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課題・解決手段

本発明は、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト活性を有し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表されるアニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を提供する。

概要

背景

自己免疫疾患は、過剰な免疫反応自己の正常な細胞組織攻撃することで症状を来す疾患の総称であり、例えば、多発性硬化症乾癬関節リウマチ全身性エリテマトーデス炎症性腸疾患強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。

自己免疫疾患の発症及び進展には様々なメカニズム提唱されているが、その一つとして、ヘルパーT細胞サブセットの一つであるTh17細胞及びそれが産生する炎症性サイトカインであるIL−17が自己免疫疾患の発症及び進展において重要な役割を果たしていることが知られている(非特許文献1及び2)。

IL−17は、線維芽細胞上皮細胞血管内皮細胞マクロファージ等の種々の細胞に作用し、炎症性サイトカイン、ケモカインメタロプロテアーゼ及びその他の炎症性メディエーター誘導好中球遊走に関わっている。このため、IL−17の産生又は機能を抑制することができれば強い抗炎症作用が発揮されると考えられており、種々の自己免疫疾患を適応症とした抗IL−17抗体の臨床試験が実施されている。

近年、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体γ(以下、RORγ)が、Th17細胞の分化増殖及びIL−17の発現に必須な転写因子として機能していることが明らかとなり(非特許文献3)、RORγの発現又は機能を抑制することによって、Th17細胞の分化及び活性化並びにIL−17の産生が抑制されることが示された(非特許文献4)。

自己免疫疾患(多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス等)患者では、末梢血単核球におけるRORγ発現量が健常人と比較して高い値を示すことが報告されている(非特許文献5及び6)。RORγのノックアウトマウスでは、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル病態が抑制されることや、大腸炎等の自己免疫疾患の症状が抑制されることが報告されている(非特許文献3及び7)。

さらに、RORγが転写因子として機能するためには、RORγとコアクチベーターとの結合が必要であることが示唆されている(非特許文献8)。このため、RORγとコアクチベーターとの結合を阻害する化合物であるRORγアンタゴニストは、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として有用であると期待されている。

一方、RORγアンタゴニストとしては、これまでにN−(5−(N−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イルフェニルスルファモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド(非特許文献9)や、6−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−3−(4−シクロプロピル−5−(3−ネオペンチルシクロブチルイソオキサゾール−3−イル)−5−オキソヘキサン酸をはじめとする置換アゾール誘導体(特許文献1)や、N−(2−クロロ−2’−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド(特許文献2)、2−(4−(2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミド)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンアミド(特許文献3)、N−(3−クロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミド(特許文献4)及び2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)フェニル)アセトアミド(特許文献5)等のスルホニルベンゼン誘導体や、1−アセチル−N−(2−クロロ−2’−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペリジン−2−カルボキサミド等のビアリール誘導体(特許文献6)が報告されている。

また、3位置換N−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)アセトアミド等のアニリド構造を有する化合物としては、代謝型グルタミン酸受容体1型陽性アロステリックモジュレーターとして、N−(3−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)−3−メチルフラン−2−カルボキサミド等が報告され(非特許文献10)、3位置換N−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)フェニル)アセトアミド等のアニリド構造を有する化合物としては、線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤及び線維芽細胞増殖因子受容体2阻害剤として、N−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イソキノリン−4−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド等が報告され(特許文献7)、3位置換N−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)フェニル)アセトアミド等のアニリド構造を有する化合物としては、線維芽細胞増殖因子受容体1阻害剤及び線維芽細胞増殖因子受容体2阻害剤として、N−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イソキノリン−4−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド等が報告され(特許文献7)、3位置換N−(4−(インドリン−1−イルメチル)フェニル)アセトアミド等のアニリド構造を有する化合物としては、セリンプロテアーゼ阻害剤として、5’−アセチルアミノ−2’−(5−カルバムイミドイル−2,3−ジヒドロインドール−1−イルメチル)−ビフェニル−2−カルボン酸等が報告されているが(特許文献8)、これらの化合物のRORγに対する作用については開示も示唆もされていない。

概要

本発明は、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト活性を有し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規な化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表されるアニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を提供する。

目的

本発明は、RORγアンタゴニスト活性を有し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規な化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩。[式中、R1は、ハロゲン原子を表し、R2は、水素原子又はメチル基(該メチル基は、1個〜3個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。)を表し、mは、0又は1を表し、nは、0又は1を表し、pは、1又は2を表す。]

請求項2

R1は、フッ素原子又は塩素原子であり、R2は、水素原子又はメチル基(該メチル基は、1個〜3個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。)である、請求項1記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩。

請求項3

R1は、フッ素原子又は塩素原子であり、R2は、メチル基(該メチル基は、1個〜3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。)である、請求項1記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩。

請求項4

R1は、フッ素原子又は塩素原子であり、R2は、トリフルオロメチル基であり、nは、1であり、pは、2である、請求項1記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩。

請求項5

請求項1〜4のいずれか一項記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬

請求項6

請求項1〜4のいずれか一項記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト

請求項7

請求項1〜4のいずれか一項記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患治療剤又は予防剤

請求項8

請求項1〜4のいずれか一項記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、乾癬の治療剤又は予防剤。

技術分野

0001

本発明は、アニリド誘導体及びその医薬用途に関する。

背景技術

0002

自己免疫疾患は、過剰な免疫反応自己の正常な細胞組織攻撃することで症状を来す疾患の総称であり、例えば、多発性硬化症乾癬関節リウマチ全身性エリテマトーデス炎症性腸疾患強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。

0003

自己免疫疾患の発症及び進展には様々なメカニズム提唱されているが、その一つとして、ヘルパーT細胞サブセットの一つであるTh17細胞及びそれが産生する炎症性サイトカインであるIL−17が自己免疫疾患の発症及び進展において重要な役割を果たしていることが知られている(非特許文献1及び2)。

0004

IL−17は、線維芽細胞上皮細胞血管内皮細胞マクロファージ等の種々の細胞に作用し、炎症性サイトカイン、ケモカインメタロプロテアーゼ及びその他の炎症性メディエーター誘導好中球遊走に関わっている。このため、IL−17の産生又は機能を抑制することができれば強い抗炎症作用が発揮されると考えられており、種々の自己免疫疾患を適応症とした抗IL−17抗体の臨床試験が実施されている。

0005

近年、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体γ(以下、RORγ)が、Th17細胞の分化増殖及びIL−17の発現に必須な転写因子として機能していることが明らかとなり(非特許文献3)、RORγの発現又は機能を抑制することによって、Th17細胞の分化及び活性化並びにIL−17の産生が抑制されることが示された(非特許文献4)。

0006

自己免疫疾患(多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス等)患者では、末梢血単核球におけるRORγ発現量が健常人と比較して高い値を示すことが報告されている(非特許文献5及び6)。RORγのノックアウトマウスでは、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル病態が抑制されることや、大腸炎等の自己免疫疾患の症状が抑制されることが報告されている(非特許文献3及び7)。

0007

さらに、RORγが転写因子として機能するためには、RORγとコアクチベーターとの結合が必要であることが示唆されている(非特許文献8)。このため、RORγとコアクチベーターとの結合を阻害する化合物であるRORγアンタゴニストは、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として有用であると期待されている。

0008

一方、RORγアンタゴニストとしては、これまでにN−(5−(N−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イルフェニルスルファモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド(非特許文献9)や、6−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−3−(4−シクロプロピル−5−(3−ネオペンチルシクロブチルイソオキサゾール−3−イル)−5−オキソヘキサン酸をはじめとする置換アゾール誘導体(特許文献1)や、N−(2−クロロ−2’−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド(特許文献2)、2−(4−(2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミド)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンアミド(特許文献3)、N−(3−クロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミド(特許文献4)及び2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)フェニル)アセトアミド(特許文献5)等のスルホニルベンゼン誘導体や、1−アセチル−N−(2−クロロ−2’−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペリジン−2−カルボキサミド等のビアリール誘導体(特許文献6)が報告されている。

0009

また、3位置換N−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)アセトアミド等のアニリド構造を有する化合物としては、代謝型グルタミン酸受容体1型陽性アロステリックモジュレーターとして、N−(3−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)−3−メチルフラン−2−カルボキサミド等が報告され(非特許文献10)、3位置換N−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)フェニル)アセトアミド等のアニリド構造を有する化合物としては、線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤及び線維芽細胞増殖因子受容体2阻害剤として、N−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イソキノリン−4−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド等が報告され(特許文献7)、3位置換N−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)フェニル)アセトアミド等のアニリド構造を有する化合物としては、線維芽細胞増殖因子受容体1阻害剤及び線維芽細胞増殖因子受容体2阻害剤として、N−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イソキノリン−4−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド等が報告され(特許文献7)、3位置換N−(4−(インドリン−1−イルメチル)フェニル)アセトアミド等のアニリド構造を有する化合物としては、セリンプロテアーゼ阻害剤として、5’−アセチルアミノ−2’−(5−カルバムイミドイル−2,3−ジヒドロインドール−1−イルメチル)−ビフェニル−2−カルボン酸等が報告されているが(特許文献8)、これらの化合物のRORγに対する作用については開示も示唆もされていない。

0010

特開2012−236822号公報
国際公開第2013/029338号
国際公開第2017/010399号
国際公開第2015/082533号
国際公開第2015/145371号
国際公開第2017/131156号
国際公開第2014/194667号
国際公開第2004/094372号

先行技術

0011

Chenら、International Immunopharmacology、2011年、第11巻、p.536−542
Hofmannら、Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology、2016年、第16巻、p.451−457
Ivanovら、Cell、2006年、第126巻、p.1121−1133
Jetten、Nuclear Receptor Signaling、2009年、第7巻、e003
Hamzaouiら、Medical Science Monitor、2011年、第17巻、p.CR227−234
Maら、Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology、2014年、第28巻、p.1079−1086
Leppkesら、Gastroenterology、2009年、第136巻、p.257−267
Jinら、Molecular Endocrinology、2010年、第24巻、p.923−929
Soltら、Nature、2011年、第472巻、p.491−494
Garcia−Barrantesら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2016年、第26巻、p.1869−1872

発明が解決しようとする課題

0012

しかしながら、自己免疫疾患の実際の治療には、免疫系全体に対して作用するステロイド剤又は免疫抑制剤内服薬として用いられており、感染症等の重篤副作用の懸念から十分な薬効が認められる前に投与中止せざるを得ないケース臨床的に多数存在しているのが現状である。このため、自己免疫疾患の発症及び進展メカニズムにおいて重要な役割を果たしている分子を標的とした新たな医薬の開発が切望されている。

0013

そこで本発明は、RORγアンタゴニスト活性を有し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規な化合物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0014

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、RORγアンタゴニスト活性を有する新規なアニリド誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。

0015

すなわち、本発明は、下記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を提供する。



[式中、R1は、ハロゲン原子を表し、R2は、水素原子又はメチル基(該メチル基は、1個〜3個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。)を表し、mは、0又は1を表し、nは、0又は1を表し、pは、1又は2を表す。]

0016

上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体において、R1は、フッ素原子又は塩素原子であり、R2は、水素原子又はメチル基(該メチル基は、1個〜3個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。)であることが好ましい。

0017

この場合には、より高いRORγアンタゴニスト活性が期待できる。

0018

また、上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体において、R1は、フッ素原子又は塩素原子であり、R2は、メチル基(該メチル基は、1個〜3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。)であることがより好ましい。

0019

この場合には、より高いRORγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに乾癬等の自己免疫疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。

0020

また、上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体において、R1は、フッ素原子又は塩素原子であり、R2は、トリフルオロメチル基であり、nは、1であり、pは、2であることがさらに好ましい。

0021

この場合には、より高いRORγアンタゴニスト活性及びより強いIL−17産生抑制作用が期待でき、さらに乾癬等の自己免疫疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。

0022

また本発明は、上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬及びRORγアンタゴニストを提供する。

0023

上記の医薬は、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤であることが好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、乾癬の治療剤又は予防剤であることがより好ましい。

発明の効果

0024

本発明のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、RORγアンタゴニスト活性を有するため、RORγの機能を効果的に抑制でき、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。

図面の簡単な説明

0025

イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例4の化合物の抑制効果を示す図である。

0026

本発明のアニリド誘導体は、下記の一般式(I)で示されることを特徴としている。



[式中、R1は、ハロゲン原子を表し、R2は、水素原子又はメチル基(該メチル基は、1個〜3個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。)を表し、mは、0又は1を表し、nは、0又は1を表し、pは、1又は2を表す。]

0027

本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。

0028

「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

0029

「メチル基(該メチル基は、1個〜3個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。)」とは、メチル基の1個〜3個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基が挙げられる。

0030

「メチル基(該メチル基は、1個〜3個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。)」とは、メチル基の1個〜3個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基が挙げられる。

0031

「メチル基(該メチル基は、1個〜3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。)」とは、メチル基の1個〜3個の任意の水素原子が、フッ素原子で置換されていてもよい基を意味し、具体的には、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基を意味する。

0032

「一般式(I)で示されるアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩」とは、一般式(I)で示されるアニリド誘導体、一般式(I)で示されるアニリド誘導体の水和物、一般式(I)で示されるアニリド誘導体の薬理学的に許容される塩又は一般式(I)で示されるアニリド誘導体の水和物の薬理学的に許容される塩を意味する。

0033

上記のアニリド誘導体は、一般式(I)において、R1は、フッ素原子又は塩素原子であることが好ましい。

0034

R2は、水素原子又はメチル基(該メチル基は、1個〜3個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。)であることが好ましく、メチル基(該メチル基は、1個〜3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。)であることがより好ましく、トリフルオロメチル基であることがさらに好ましい。

0035

nは、1であることが好ましい。

0036

pは、2であることが好ましい。

0037

nとpの組み合わせとしては、例えば、nが1であり、pが2である組み合わせ(テトラヒドロイソキノリン環)、nが0であり、pが2である組み合わせ(インドリン環)、又は、nが1であり、pが1である組み合わせ(イソインドリン環)が挙げられる。

0038

上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体において、nが1であり、pが2である場合(テトラヒドロイソキノリン環)は、R2は、該テトラヒドロイソキノリン環の6位又は7位に置換されていることが好ましく、nが0であり、pが2である場合(インドリン環)は、R2は、該インドリン環の5位に置換されていることが好ましく、nが1であり、pが1である場合(イソインドリン環)は、R2は、該イソインドリン環の5位に置換されていることが好ましい。

0039

上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体において、上記の好ましいR1、上記の好ましいR2、上記の好ましいn、上記の好ましいpについて任意の態様を選択し、それらを組み合わせることができる。

0040

上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体の好ましい化合物の具体例を表1に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0041

0042

表1に記載される化合物は、その水和物、及び、これらの薬理学的に許容される塩並びにそれらの混合物包含する。

0043

上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体において、立体異性体が存在する場合には、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物等の混合物も上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体に包含する。

0044

「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、3次元空間での配置が異なる化合物をいい、例えば、配座異性体回転異性体互変異性体光学異性体ジアステレオマー等が挙げられる。

0045

上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体は、一つ以上の同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、15O、18O及び/又は125Iが挙げられる。

0046

上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、無機酸との塩又は有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩硫酸塩、硝酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩又はリン酸塩等が挙げられ、有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸塩マロン酸塩クエン酸塩フマル酸塩乳酸塩リンゴ酸塩コハク酸塩酒石酸塩酢酸塩トリフルオロ酢酸塩マレイン酸塩グルコン酸塩安息香酸塩アスコルビン酸塩グルタル酸塩、マンデル酸塩フタル酸塩メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩アスパラギン酸塩グルタミン酸塩又はケイ皮酸塩等が挙げられる。また、上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体の水和物の「薬理学的に許容される塩」についても同様である。

0047

上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノールエタノール若しくはn−プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド(以下、DMF)、ジメチルスルホキシド(以下、DMSO)又は水が挙げられる。

0048

上記の一般式(I)で示されるアニリド誘導体(以下、アニリド誘導体(I))は、その基本骨格置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。

0049

アニリド誘導体(I)並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出再沈殿再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。

0050

アニリド誘導体(I)が、立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの光学異性体やジアステレオマーを単一の光学活性体として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。

0051

結晶化は、公知の方法(例えば、Brittain, H.G.、「Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second Edition」、CRCPress社)又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。

0052

アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩の結晶化に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン(以下、THF)、1,4−ジオキサンジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル若しくはアニソール等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−メトキシエタノール2−エトキシエタノール、n−プロパノール、2−プロパノール2−メチル−1−プロパノールn−ブタノール2−ブタノール3−メチル−1−ブタノール、n−ペンタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール系溶媒、トルエンキシレンクメン若しくはテトラリン等の芳香族炭化水素系溶媒、DMF、N,N−ジメチルアセトアミドホルムアミド、N−メチルピロリドン、DMSO若しくはスルホラン等の非プロトン性極性溶媒アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒酢酸メチル酢酸エチル酢酸プロピル酢酸イソプロピル酢酸ブチル酢酸イソブチル若しくはギ酸エチル等のエステル系溶媒アセトンメチルエチルケトンメチルブチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒ジクロロメタンクロロホルム、1,2−ジクロロエテン、1,1,2−トリクロロエテン若しくはクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒ヘキサンペンタンヘプタンシクロヘキサン若しくはメチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒ニトロメタン等のニトロ系溶媒、ピリジン等のピリジン系溶媒酢酸若しくはギ酸等のカルボン酸系溶媒、水若しくはそれらの混合溶媒、又は、それらの溶媒とアニリド誘導体(I)と上記の薬理学的に許容される塩を形成する塩基若しくは酸を含む溶媒との混合溶媒が挙げられる。

0053

以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物アミノ基又はカルボキシル基を有する場合には、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。

0054

アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数2〜6のアルキルカルボニル基(例えば、アセチル基)、ベンゾイル基、炭素数2〜8のアルキルオキシカルボニル基(例えば、tert−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基)、炭素数7〜10のアラルキル基(例えば、ベンジル基)又はフタロイル基が挙げられる。

0055

カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数1〜6のアルキル基(例えば、メチル基、エチル基又はtert−ブチル基)又は炭素数7〜10アラルキル基(例えば、ベンジル基)が挙げられる。

0056

保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法(例えば、Greene, T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley−Interscience社)又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。

0057

アニリド誘導体(I)は、例えば、スキーム1に示すように、縮合剤及び塩基存在下、アニリン誘導体(II)とフェニル酢酸誘導体(III)との縮合反応により得ることができる。



[式中、R1、R2、m、n及びpは、上記定義に同じである。]

0058

縮合反応に用いるフェニル酢酸誘導体(III)の量は、アニリン誘導体(II)に対して0.1〜10当量が好ましく、0.5〜3当量がより好ましい。

0059

縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(以下、EDC・HCl)、N,N’−カルボジイミダゾール、{{[(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン)アミノ]オキシ}−4−モルホリノメチレンジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩(以下、COMU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(以下、HATU)又はO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(以下、HBTU)が挙げられるが、HATU又はHBTUが好ましい。

0060

縮合反応に用いる縮合剤の量は、アニリン誘導体(II)に対して0.5〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。

0061

縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基水素化ナトリウム水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウムリチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。

0062

縮合反応に用いる塩基の量は、アニリン誘導体(II)に対して0.5〜10当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。

0063

縮合反応に用いるアニリン誘導体(II)は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。

0064

縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン(以下、THF)、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はDMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。

0065

縮合反応の反応温度は、0〜200℃が好ましく、20〜100℃がより好ましい。

0066

縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。

0067

縮合反応に用いるアニリン誘導体(II)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。

0068

縮合反応に用いるアニリン誘導体(II)及びフェニル酢酸誘導体(III)は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。

0069

スキーム1に示したアニリン誘導体(II)のうち、mが1であるアニリン誘導体(II−a)は、例えば、スキーム2に示すように、安息香酸誘導体(IV)の還元反応(第1工程)、続いて、第1工程で得られたベンジルアルコール誘導体(V)の酸化反応(第2工程)、続いて、第2工程で得られたベンズアルデヒド誘導体(VI)と、アミン誘導体(VII)との還元的アミノ化反応(第3工程)、続いて、金属及び酸存在下、第3工程で得られたニトロフェニル誘導体(VIII)の還元反応(第4工程)により得ることができる。



[式中、R1、R2、n及びpは、上記定義に同じである。]

0070

(第1工程)
還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム水素化ジイソブチルアルミニウム水素化ホウ素ナトリウム水素化ホウ素リチウム水素トリエチルホウ素リチウム又はボランTHF錯体が挙げられるが、ボランTHF錯体が好ましい。

0071

還元反応に用いる還元剤の量は、安息香酸誘導体(IV)に対して0.25〜100当量が好ましく、0.5〜10当量がより好ましい。

0072

還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、THF、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられるが、THF、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル又はジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましい。

0073

還元反応の反応温度は、−78℃〜100℃が好ましく、−30℃〜50℃がより好ましい。

0074

還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、10分間〜10時間が好ましい。

0075

還元反応に用いる安息香酸誘導体(IV)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。

0076

還元反応に用いる安息香酸誘導体(IV)は、フリー体であってもよいし、ナトリウム塩等の塩であっても構わない。

0077

還元反応に用いる安息香酸誘導体(IV)は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。

0078

(第2工程)
酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド、デスマーチン試薬、二酸化マンガン又は2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(以下、TEMPO)が挙げられる。

0079

酸化反応に用いる酸化剤の量は、ベンジルアルコール誘導体(V)に対して0.5〜10当量が好ましく、0.8〜5当量がより好ましい。

0080

酸化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ピリジン等の芳香族アミン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、THF若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。

0081

酸化反応の反応温度は、−78℃〜100℃が好ましく、−78℃〜60℃がより好ましい。

0082

酸化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、5分間〜72時間が好ましく、0.5〜48時間がより好ましい。

0083

酸化反応に用いるベンジルアルコール酸誘導体(V)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。

0084

(第3工程)
還元的アミノ化反応に用いるアミン誘導体(VII)の量は、ベンズアルデヒド誘導体(VI)に対して0.5〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。

0085

還元的アミノ化反応に用いるアミン誘導体(VII)は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。

0086

還元的アミノ化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられるが、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが好ましい。

0087

還元的アミノ化反応に用いる還元剤の量は、ベンズアルデヒド誘導体(VI)に対して0.5〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。

0088

還元的アミノ化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、THF、ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。

0089

還元的アミノ化反応の反応温度は、−78℃〜200℃が好ましく、−20℃〜100℃がより好ましい。

0090

還元的アミノ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、0.5〜30時間が好ましい。

0091

還元的アミノ化反応に用いるベンズアルデヒド誘導体(VI)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。

0092

還元的アミノ化反応に用いるアミン誘導体(VII)は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。

0093

(第4工程)
還元反応に用いる金属としては、例えば、鉄粉又は塩化スズ(II)が挙げられるが、鉄粉が好ましい。

0094

還元反応に用いる金属の量は、ニトロフェニル誘導体(VIII)に対して0.5〜50当量が好ましく、1〜10当量がより好ましい。

0095

還元反応に用いる酸としては、例えば、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウム水溶液が挙げられるが、酢酸又は塩化アンモニウム水溶液が好ましい。

0096

還元反応に用いる酸の量は、ニトロフェニル誘導体(VIII)に対して0.5〜50当量が好ましく、1〜10当量がより好ましい。

0097

還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、THF、ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒と、ジエチルエーテル、THF、ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒と、水との混合溶媒が好ましい。

0098

還元反応の反応温度は、0〜200℃が好ましく、50〜150℃がより好ましい。

0099

還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。

0100

還元反応に用いるニトロフェニル誘導体(VIII)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。

0101

スキーム1に示したアニリン誘導体(II)のうち、mが0であるアニリン誘導体(II−b)は、例えば、スキーム3に示すように、塩基存在下、アミン誘導体(VII)のフルオロフェニル誘導体(IX)に対する求核置換反応(第1工程)、続いて、金属及び酸存在下、第1工程で得られたニトロフェニル誘導体(X)の還元反応(第2工程)により得ることができる。



[式中、R1、R2、n及びpは、上記定義に同じである。]

0102

(第1工程)
求核置換反応に用いるアミン誘導体(VII)の量は、フルオロフェニル誘導体(IX)に対して0.5〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。

0103

求核置換反応に用いるアミン誘導体(VII)は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。

0104

求核置換反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはN−メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、tert−ブチルオキシナトリウム若しくはtert−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはN−メチルモルホリン等の有機塩基又は水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物が好ましい。

0105

求核置換反応に用いる塩基の量は、フルオロフェニル誘導体(IX)に対して0.5〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。

0106

求核置換反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、THF、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、DMF又はDMSO等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。

0107

求核置換反応の反応温度は、−78℃〜200℃が好ましく、−20℃〜160℃がより好ましい。

0108

求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。

0109

求核置換反応に用いるフルオロフェニル誘導体(IX)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。

0110

求核置換反応に用いるフルオロフェニル誘導体(IX)及びアミン誘導体(VII)は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。

0111

(第2工程)
還元反応に用いる金属としては、例えば、鉄粉又は塩化スズ(II)が挙げられるが、鉄粉が好ましい。

0112

還元反応に用いる金属の量は、ニトロフェニル誘導体(X)に対して0.5〜50当量が好ましく、1〜10当量がより好ましい。

0113

還元反応に用いる酸としては、例えば、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウム水溶液が挙げられるが、酢酸又は塩化アンモニウム水溶液が好ましい。

0114

還元反応に用いる酸の量は、ニトロフェニル誘導体(X)に対して0.5〜50当量が好ましく、1〜10当量がより好ましい。

0115

還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、THF、ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒と、ジエチルエーテル、THF、ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒と、水との混合溶媒が好ましい。

0116

還元反応の反応温度は、0〜200℃が好ましく、50〜150℃がより好ましい。

0117

還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。

0118

還元反応に用いるニトロフェニル誘導体(X)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。

0119

スキーム2及び3に示したアミン誘導体(VII)のうち、nが1であり、pが2であるテトラヒドロイソキノリン誘導体(VII−a)は、例えば、スキーム4に示すように、トリフルオロ酢酸無水物によるフェネチルアミン誘導体(XI)のトリフルオロアセチル化反応(第1工程)、続いて、パラホルムアルデヒド及び酸存在下、第1工程で得られたトリフルオロアセトアミド誘導体(XII)の環化反応(第2工程)、続いて、第2工程で得られたテトラヒドロイソキノリン誘導体(XIII)の加水分解反応(第3工程)により得ることができる。



[式中、R2は、上記定義に同じである。]

0120

(第1工程)
トリフルオロアセチル化反応に用いるトリフルオロ酢酸無水物の量は、フェネチルアミン誘導体(XI)に対して0.5〜20当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。

0121

トリフルオロアセチル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、THF、ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。

0122

トリフルオロアセチル化反応の反応温度は、−20℃〜100℃が好ましく、0〜50℃がより好ましい。

0123

トリフルオロアセチル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。

0124

トリフルオロアセチル化反応に用いるフェネチルアミン誘導体(XI)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。

0125

トリフルオロアセチル化反応に用いるフェネチルアミン誘導体(XI)は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。

0126

トリフルオロアセチル化反応に用いるフェネチルアミン誘導体(XI)は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。

0127

(第2工程)
環化反応に用いるパラホルムアルデヒドの量は、トリフルオロアセトアミド誘導体(XII)に対して0.5〜20当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。

0128

環化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸濃硫酸濃硝酸又はリン酸等が挙げられるが、酢酸及び濃硫酸の混合液が好ましい。

0129

環化反応に用いる酸の量は、トリフルオロアセトアミド誘導体(XII)に対して0.5〜100当量が好ましく、1〜50当量がより好ましい。

0130

環化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、THF、ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。

0131

環化反応の反応温度は、−20℃〜100℃が好ましく、0〜50℃がより好ましい。

0132

環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。

0133

環化反応に用いるトリフルオロアセトアミド誘導体(XII)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。

0134

(第3工程)
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化バリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。

0135

加水分解反応に用いる塩基の量は、テトラヒドロイソキノリン誘導体(XIII)に対して0.5〜50当量が好ましく、1〜20当量がより好ましい。

0136

加水分解反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、THF、ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒又はジエチルエーテル、THF、ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。

0137

加水分解反応の反応温度は、−20℃〜200℃が好ましく、0〜150℃がより好ましい。

0138

加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。

0139

加水分解反応に用いるテトラヒドロイソキノリン誘導体(XIII)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。

0140

本発明の医薬、RORγアンタゴニスト、及び、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤は、アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記の自己免疫疾患は、好ましくは、乾癬である。

0141

「RORγアンタゴニスト」とは、RORγの機能を抑制して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。

0142

「自己免疫疾患」とは、過剰な免疫反応が自己の正常な細胞や組織を攻撃することで症状を来す疾患の総称であり、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、強皮症血管炎天疱瘡類天疱瘡又は皮膚筋炎が挙げられる。また、本発明の自己免疫疾患には、ざ瘡白斑又は円形脱毛症が含まれる。

0143

アレルギー性疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、例えば、アレルギー性皮膚炎接触性皮膚炎アトピー性皮膚炎アレルギー性鼻炎花粉症)、アレルギー性結膜炎アレルギー性胃腸炎気管支喘息小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。

0144

「乾癬」とは、免疫細胞浸潤及び活性化とそれに伴う表皮肥厚を伴う皮膚の炎症性疾患である。典型的には、全身の色々な場所で赤い発疹の上に白色の鱗屑が厚く付着し、それがはがれ落ち落屑という症状が起こる。乾癬としては、例えば、性乾癬庖性乾癬、関節症性乾癬滴状乾癬乾癬性紅皮症が挙げられる。

0145

アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、RORγとコアクチベーターとの結合を阻害することにより、RORγの機能を抑制することを特徴としている。RORγは様々な疾患に関与し、また、その機能の抑制によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、RORγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤は、好ましくは、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、強皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡、皮膚筋炎、ざ瘡、白斑又は円形脱毛症の治療剤又は予防剤として用いることができ、より好ましくは、乾癬の治療剤又は予防剤として用いることができる。

0146

アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩がRORγとコアクチベーターとの結合を阻害するRORγアンタゴニスト活性を有することは、in vitro試験を用いて評価できる。in vitro試験としては、例えば、RORγとアゴニスト(例えば、コレステロール)との結合を評価する方法(国際公開第2012/158784号、国際公開第2013/018695号)や、RORγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合を評価する方法が挙げられる(国際公開第2012/064744号、国際公開第2013/018695号)。また、RORγの転写活性阻害作用は、各種レポータージーンアッセイを用いて評価することができる(国際公開第2012/158784号、国際公開第2012/064744号、国際公開第2013/018695号)。

0147

アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩がRORγの機能を抑制することは、脾臓又は末梢血等の各種臓器由来リンパ球細胞を用いて、IL−17の産生又はTh17細胞分化指標に評価することができる。IL−17産生を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞を用いて、IL−23刺激によるIL−17産生を測定する方法が挙げられる(The Journal of Biological Chemistry、2003年、第278巻、第3号、p.1910−1914)。Th17細胞分化を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞又はヒトPBMC由来のCD4陽性naive T細胞を用いて、各種サイトカイン(例えば、IL−1β、IL−6、IL−23及び/又はTGF−β)と各種抗体(例えば、抗CD3抗体、抗CD28抗体、抗IL−4抗体、抗IFN−γ抗体及び/又は抗IL−2抗体)で刺激してTh17に分化させ、IL−17産生量又はIL−17陽性細胞割合等を測定する方法が挙げられる(国際公開第2012/158784号、国際公開第2013/018695号)。

0148

アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩が自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル(Journal of Neuroscience Research、2006年、第84巻、p.1225−1234)、イミキモド誘発乾癬モデル(Journal of Immunology、2009年、第182巻、p.5836−5845)、コラーゲン関節炎モデル(Annual Review of Immunology、1984年、第2巻、p.199−218)、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル(Nature、2000年、第404巻、p.995−999)、TNBS誘発大腸炎モデル(European Journal of Pharmacology、2001年、第431巻、p.103−110)、強直性脊椎炎モデル(Arthritis Research & Therapy、2012年、第14巻、p.253−265)、実験自己免疫性ぶどう膜炎モデル(Journal of Immunology、2006年、第36巻、p.3071−3081)、強皮症モデル(Journal of Investigative Dermatology、1999年、第112巻、p.456−462)、血管炎モデル(The Journal of Clinical Investigation、2002年、第110巻、p.955−963)、天疱瘡モデル(The Journal of Clinical Investigation、2000年、第105巻、p.625−631)、類天疱瘡モデル(Experimental Dermatology、2012年、第21巻、p.901−905)、皮膚筋炎モデル(American Journal of Pathology、1985年、第120巻、p.323−325)、ざ瘡の自然発症モデル(European Journal of Dermatology、2005年、第15巻、p.459−464)、白斑モデル(Pigment Cell & Melanoma Research、2014年、第27巻、p.1075−1085)又は、円形脱毛症モデル(Journal of Investigative Dermatology、2015年、第135巻、p.2530−2532)が挙げられる。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、多発性硬化症のモデルとして一般的である。また、イミキモド誘発乾癬モデルは、乾癬のモデルとして一般的である。

0149

また、アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩がアレルギー性疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、ジニトロフルオロベンゼン(以下、DNFB)誘発アレルギー性皮膚炎モデル(Pharmacological Reports、2013年、第65巻、p.1237−1246)、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデル(Journal of Investigative Dermatology、2014年、第134巻、p.2122−2130)、卵白アルブミン誘発アレルギー性鼻炎モデル(Journal of Animal Science、2010年、第81巻、p.699−705)、IgE誘発アレルギー性結膜炎モデル(British Journal of Ophthalmology、2012年、第96巻、p.1332−1336)、アレルギー性胃腸炎モデル(Gastroenterology、1997年、第113巻、p.1560−1569)、卵白アルブミン誘発喘息モデル(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine、1997年、第156巻、p.766−775)、又は、卵白アルブミン誘発食物アレルギーモデル(Clinical & Experimental Allergy、2005年、第35巻、p.461−466)が挙げられる。DNFB誘発アレルギー性皮膚炎モデルは、アレルギー性皮膚炎のモデルとして、特に接触性皮膚炎モデルとして一般的である。また、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルは、アトピー性皮膚炎のモデルとして一般的である。

0150

アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩の自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のin vitro試験を用いて、例えば、RORγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合量の低下、又は、RORγの機能の指標であるIL−17産生量の低下を指標に評価することができる。また、多発性硬化症の治療又は予防に対する有効性は、上記の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルを用いて、例えば、多発性硬化症の特徴的指標である神経症状スコアの低下を指標に評価することができる。また、乾癬の治療又は予防に対する有効性は、上記のイミキモド誘発乾癬モデルを用いて、例えば、乾癬モデルの症状進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。また、アレルギー性皮膚炎、特に接触性皮膚炎の治療又は予防に対する有効性は、上記のDNFB誘発アレルギー性皮膚炎モデルを用いて、例えば、皮膚炎症状の進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。また、アトピー性皮膚炎の治療又は予防に対する有効性は、上記のオキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルを用いて、例えば、皮膚炎症状の進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。

0151

アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、哺乳動物(例えば、マウス、ラットハムスターウサギイヌネコサルウシヒツジ又はヒト)、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬(特に、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤)として用いることができる。アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは薬理学的に許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。上記医薬は、必要に応じて、結合剤賦形剤滑沢剤崩壊剤甘味剤安定化剤矯味剤香料着色剤流動化剤保存剤緩衝剤溶解補助剤乳化剤界面活性剤懸濁化剤希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤カプセル剤顆粒剤散剤若しくはシロップ剤等による経口剤吸入剤注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤クリーム剤若しくは貼付剤が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。

0152

結合剤としては、例えば、シロップゼラチンアラビアゴムソルビトールポリビニルクロリド又はトラガントが挙げられる。

0153

賦形剤としては、例えば、砂糖乳糖コーンスターチリン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシンが挙げられる。

0155

崩壊剤としては、例えば、でんぷん又は炭酸カルシウムが挙げられる。

0156

甘味剤としては、例えば、ブドウ糖果糖転化糖、ソルビトール、キシリトールグリセリン又は単シロップが挙げられる。

0157

上記の医薬は、アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を0.00001〜90重量%含有することが好ましく、0.01〜70重量%含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合は1日あたり0.1μg〜1g、経口剤の場合は1日あたり1μg〜10g、貼付剤の場合は1日あたり1μg〜10gが好ましく、それぞれ1回又は数回に分けて投与することができる。

0158

上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。

0159

以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。

0160

参考例及び実施例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。以下の参考例及び実施例中の「室温」は通常約10℃〜約35℃を示す。%は、収率についてはmol/mol%を、カラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積%を、その他については特に断らない限り重量%を示す。NMRデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、400MHNMRスペクトルは、JNM−AL400型核磁気共鳴装置日本電子社)又はJNM−ECS400型核磁気共鳴装置(日本電子社)を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ(単位:ppm)で表し、シグナルはそれぞれs(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、sept(七重線)、m(多重線)、br(幅広)、dd(二重二重線)、dt(二重三重線)、ddd(二重二重二重線)、dq(二重四重線)、td(三重二重線)、tt(三重三重線)で表した。水酸基やアミノ基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。ESI−MSスペクトルは、Agilent Technologies 1200 Series、G6130A(AgilentTechnology社)を用いて測定した。シリカゲルはシリカゲル60(メルク社)を用い、アミンシリカゲルはアミンシリカゲルDM1020(富士シリシア化学社)を用い、クロマトグラフィーはYFLC W−prep2XY(山善社)を用いた。

0161

(参考例1)2−クロロ−4−ニトロベンズアルデヒドの合成:



2−クロロ−4−ニトロ安息香酸(10.0g,49.6mmol)をTHF(99.2mL)に溶解し、ボランTHF錯体−THF溶液(0.95M,62.7mL,59.5mmol)を0℃で加え、室温に昇温した。50℃で2時間撹拌した後、反応液を1M塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をクロロホルム(99.2mL)に溶解し、二酸化マンガン(32.3g,372mmol)を室温で加えた。50℃で24時間撹拌した後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物(以下、参考例1の化合物)(8.37g,45.1mmol,91%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J=8.2Hz,1H),8.23(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),8.36(d,J=1.8Hz,1H),10.55(s,1H).

0162

(参考例2)2−フルオロ−4−ニトロベンズアルデヒドの合成:



2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸(1.00g,5.40mmol)をTHF(10.1mL)に溶解し、ボランTHF錯体−THF溶液(0.90M,9.00mL,8.10mmol)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン(15.2mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15.2mL)、臭化カリウム(0.181g,1.52mmol)、TEMPO(0.0048g,0.030mmol)及び6重量%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(1.89mL)を0℃で加えた。同温度で3時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn−ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜90/10)で精製し、表題化合物(以下、参考例2の化合物)(0.128g,0.757mmol,14%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07−8.11(m,2H),8.14−8.17(m,1H),10.45(s,1H).

0163

(参考例3)2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メチルフェネチル)アセトアミドの合成:



2−(4−メチルフェニル)エチルアミン(0.532mL,3.70mmol)をジクロロメタン(12.3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(0.575mL,4.07mmol)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜85/15)で精製し、表題化合物(以下、参考例3の化合物)(0.525g,2.27mmol,61%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.34(s,3H),2.85(t,J=6.9Hz,2H),3.60(q,J=6.6Hz,2H),6.28(brs,1H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),7.15(d,J=7.8Hz,2H).
ESI−MS:m/z=232(M+H)+.

0164

(参考例4)2,2,2−トリフルオロ−1−(7−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エタン−1−オンの合成:



濃硫酸(0.454mL)及び酢酸(2.27mL)の混合液に、参考例3の化合物(0.525g,2.27mmol)及びパラホルムアルデヒド(0.102g,3.41mmol)を0℃で加えた。室温で36時間撹拌した後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜80/20)で精製し、表題化合物(以下、参考例4の化合物)(0.335g,1.38mmol,61%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(s,3H),2.91(q,J=5.8Hz,2H),3.83(t,J=5.9Hz,1.3H),3.87(t,J=6.2Hz,0.7H),4.71(s,0.7H),4.76(s,1.3H),6.95(d,J=11.9Hz,1H),7.06(d,J=10.1Hz,2H).

0165

(参考例5)7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成:



参考例4の化合物(0.335g,1.38mmol)をエタノール(4.17mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.79mL)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物(以下、参考例5の化合物)(0.185g,1.26mmol,91%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.29(s,3H),2.75(t,J=5.7Hz,2H),3.12(t,J=5.9Hz,2H),3.98(s,2H),6.83(s,1H),6.95(d,J=7.3Hz,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H).
ESI−MS:m/z=148(M+H)+.

0166

(参考例6)2−(2−クロロ−4−ニトロベンジル)−7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成:



参考例5の化合物(0.184g,1.25mmol)をジクロロメタン(3.75mL)に溶解し、参考例1の化合物(0.230g,1.25mmol)及び酢酸(0.0354mL)を室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.393g,1.86mmol)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜85/15)で精製し、表題化合物(以下、参考例6の化合物)(0.349g,1.01mmol,89%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.29(s,3H),2.81(t,J=5.9Hz,2H),2.91(t,J=5.7Hz,2H),3.69(s,2H),3.85(s,2H),6.83(s,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H).
ESI−MS:m/z=317(M+H)+.

0167

(参考例7)3−クロロ−4−((7−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)アニリンの合成:



参考例6の化合物(0.335g,1.06mmol)をTHF(1.06mL)に溶解し、エタノール(1.06mL)、蒸留水(1.06mL)、鉄粉(0.295g,5.29mmol)及び酢酸(0.303mL,5.29mmol)を室温で加えた。50℃で2時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜65/35)で精製し、表題化合物(以下、参考例7の化合物)(0.271g,0.945mmol,89%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.27(s,3H),2.76(t,J=5.7Hz,2H),2.85(t,J=5.7Hz,2H),3.63(s,2H),3.68(s,4H),6.56(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.71(d,J=2.3Hz,1H),6.82(s,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.99(d,J=7.2Hz,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H).
ESI−MS:m/z=287(M+H)+.

0168

(参考例8)2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)酢酸エチルの合成:



4−メルカプトフェニル酢酸(15.0g,89.2mmol)をDMF(111mL)に溶解し、炭酸カリウム(49.3g,357mmol)及びブロモエタン(20.0mL,268mmol)を0℃で加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物ををジクロロメタン(297mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(46.2g,267mmol)を0℃で加えた。室温で16時間撹拌した後、反応液を濾過し、濾液を1M水酸化ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサン/酢酸エチルで再沈殿し、表題化合物(以下、参考例8の化合物)(18.2g,71.1mmol,80%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29(t,J=7.4Hz,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),3.12(q,J=7.4Hz,2H),3.72(s,2H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.87(d,J=8.2Hz,2H).

0169

(参考例9)2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)酢酸の合成:



参考例8の化合物(18.2g,71.1mmol)をエタノール(131mL)及び蒸留水(131mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(10.8g,270mmol)を0℃で加えた。室温で14時間撹拌した後、反応液に濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(以下、参考例9の化合物)(15.1g,66.0mmol,93%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−D6)δ:1.09(t,J=7.5Hz,3H),3.28(q,J=7.5Hz,2H),3.74(s,2H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.82(d,J=8.6Hz,2H).

0170

(実施例1)N−(3−クロロ−4−((7−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)フェニル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの合成:



参考例7の化合物(0.0400g,0.139mmol)及び参考例9の化合物(0.0382g,0.167mmol)をDMF(0.465mL)に溶解し、HATU(0.0636g,0.167mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.0365mL,0.209mmol)を室温で加えた。同温度で2時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜25/75)で精製し、表題化合物(以下、実施例1の化合物)(0.0375g,0.0754mmol,54%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(t,J=7.5Hz,3H),2.27(s,3H),2.76(t,J=5.7Hz,2H),2.85(t,J=5.9Hz,2H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.63(s,2H),3.73(s,2H),3.81(s,2H),6.81(s,1H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,2H).
ESI−MS:m/z=497(M+H)+.

0171

(参考例10)2,2,2−トリフルオロ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェネチル)アセトアミドの合成:



2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミン(1.68mL,10.6mmol)をジクロロメタン(35.2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(1.64mL,11.6mmol)を0℃で加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜75/25)で精製し、表題化合物(以下、参考例10の化合物)(2.60g,9.12mmol,86%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.97(t,J=7.1Hz,2H),3.65(q,J=6.7Hz,2H),6.30(brs,1H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),7.60(d,J=8.2Hz,2H).
ESI−MS:m/z=284(M−H)−.

0172

(参考例11)2,2,2−トリフルオロ−1−(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エタン−1−オンの合成:



濃硫酸(6.54mL)及び酢酸(5.02mL)の混合液に、参考例10の化合物(1.00g,3.51mmol)及びパラホルムアルデヒド(0.158g,5.26mmol)を0℃で加えた。室温で17時間撹拌した後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜75/25)で精製し、表題化合物(以下、参考例11の化合物)(0.961g,3.23mmol,92%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.00−3.04(m,2H),3.88(t,J=5.7Hz,1.3H),3.93(t,J=6.2Hz,0.7Hz),4.81(s,0.7H),4.85(s,1.3H),7.31(t,J=9.1Hz,1H),7.42(d,J=11.4Hz,1H),7.49(t,J=9.4Hz,1H).

0173

(参考例12)7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成:



参考例11の化合物(0.400g,1.35mmol)をエタノール(4.08mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.70mL)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物(以下、参考例12の化合物)(0.251g,1.25mmol,93%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.85(t,J=5.7Hz,2H),3.16(t,J=5.9Hz,2H),4.06(s,2H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H).
ESI−MS:m/z=202(M+H)+.

0174

(参考例13)2−(2−クロロ−4−ニトロベンジル)−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成:



参考例12の化合物(10.0g,49.7mmol)をジクロロメタン(148mL)に溶解し、参考例1の化合物(9.04g,49.7mmol)及び酢酸(1.40mL)を室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(15.5g,73.1mmol)を0℃で加えた。室温で14時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサン/酢酸エチルで再沈殿し、表題化合物(以下、参考例13の化合物)(12.9g,34.8mmol,70%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.85(t,J=5.7Hz,2H),3.00(t,J=5.5Hz,2H),3.76(s,2H),3.88(s,2H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),8.13(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.27(d,J=2.3Hz,1H).
ESI−MS:m/z=371(M+H)+.

0175

(参考例14)3−クロロ−4−((7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)アニリンの合成:



参考例13の化合物(15.6g,42.1mmol)をTHF(42.1mL)に溶解し、エタノール(42.1mL)、蒸留水(42.1mL)、鉄粉(11.8g,210mmol)及び酢酸(12.0mL,210mmol)を室温で加えた。50℃で1.5時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜70/30)で精製し、表題化合物(以下、参考例14の化合物)(13.9g,40.8mmol,97%)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.94(t,J=5.7Hz,2H),3.70(d,J=2.7Hz,6H),6.57(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.26(s,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H).
ESI−MS:m/z=341(M+H)+.

0176

(実施例2)N−(3−クロロ−4−((7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)フェニル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの合成:



参考例7の化合物の代わりに参考例14の化合物を用いて、それ以外は実施例1と同様の手順により、表題化合物(以下、実施例2の化合物)(0.0475g,0.0862mmol,65%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29(t,J=7.5Hz,3H),2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.94(t,J=5.7Hz,2H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.71(s,2H),3.77(s,2H),3.81(s,2H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.31(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.41(brs,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,2H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,2H).
ESI−MS:m/z=551(M+H)+.

0177

(参考例15)2−(2−フルオロ−4−ニトロベンジル)−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成:



参考例1の化合物の代わりに参考例2の化合物を、参考例5の化合物の代わりに参考例12の化合物を用いて、それ以外は参考例6と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例15の化合物)(0.126g,0.356mmol,79%)を薄褐色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.82(t,J=5.9Hz,2H),2.98(t,J=5.7Hz,2H),3.73(s,2H),3.85(s,2H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.95(dd,J=9.6,2.3Hz,1H),8.04(dd,J=8.5,1.6Hz,1H).
ESI−MS:m/z=355(M+H)+.

0178

(参考例16)3−フルオロ−4−((7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)アニリンの合成:



参考例6の化合物の代わりに参考例15の化合物を用いて、それ以外は参考例7と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例16の化合物)(0.0695g,0.214mmol,61%)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.77(t,J=5.9Hz,2H),2.93(t,J=5.7Hz,2H),3.66(s,4H),3.75(brs,2H),6.39(dd,J=11.9,2.3Hz,1H),6.44(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.15(t,J=8.2Hz,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.35(dd,J=8.2,1.4Hz,1H).
ESI−MS:m/z=325(M+H)+.

0179

(実施例3)2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−N−(3−フルオロ−4−((7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)フェニル)アセトアミドの合成:



参考例7の化合物の代わりに参考例16の化合物を用いて、それ以外は実施例1と同様の手順により、表題化合物(以下、実施例3の化合物)(0.0326g,0.0610mmol,66%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(t,J=7.3Hz,3H),2.77(t,J=5.9Hz,2H),2.93(t,J=5.7Hz,2H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.66(s,2H),3.71(s,2H),3.82(s,2H),7.06(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),7.24(s,1H),7.35−7.39(m,2H),7.51(dd,J=11.7,2.1Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.92(d,J=8.2Hz,2H).
ESI−MS:m/z=535(M+H)+.

0180

(参考例17)2,2,2−トリフルオロ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)アセトアミドの合成:



2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミン(1.67mL,10.6mmol)をジクロロメタン(35.2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(1.64mL,11.6mmol)を0℃で加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜75/25)で精製し、表題化合物(以下、参考例17の化合物)(2.52g,8.83mmol,84%)を薄黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.97(t,J=7.1Hz,2H),3.65(q,J=6.7Hz,2H),6.31(brs,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.54(d,J=7.8Hz,1H).
ESI−MS:m/z=284(M−H)−.

0181

(参考例18)2,2,2−トリフルオロ−1−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エタン−1−オンの合成:



濃硫酸(6.54mL)及び酢酸(5.02mL)の混合液に、参考例17の化合物(1.00g,3.51mmol)及びパラホルムアルデヒド(0.158g,5.26mmol)を0℃で加えた。室温で17時間撹拌した後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜75/25)で精製し、表題化合物(以下、参考例18の化合物)(0.502g,1.69mmol,48%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.02(q,J=6.1Hz,2H),3.88(t,J=5.9Hz,1.3H),3.93(t,J=6.2Hz,0.7Hz),4.80(s,0.7H),4.85(s,1.3H),7.23−7.30(m,1H),7.45(d,J=9.6Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H).

0182

(参考例19)6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成:



参考例18の化合物(0.300g,1.01mmol)をエタノール(3.06mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.78mL)を0℃で加えた。室温で7時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物(以下、参考例19の化合物)(0.185g,0.920mmol,91%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.85(t,J=5.9Hz,2H),3.16(t,J=5.9Hz,2H),4.05(s,2H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H).
ESI−MS:m/z=202(M+H)+.

0183

(参考例20)2−(2−クロロ−4−ニトロベンジル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成:



参考例19の化合物(7.50g,37.3mmol)をジクロロメタン(113mL)に溶解し、参考例1の化合物(6.92g,37.3mmol)及び酢酸(1.07mL)を室温で加えた。室温で15分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(11.9g,55.9mmol)を0℃で加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜85/15)で精製し、表題化合物(以下、参考例20の化合物)(12.1g,32.5mmol,87%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.85(t,J=5.7Hz,2H),3.00(t,J=5.7Hz,2H),3.77(s,2H),3.88(s,2H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),8.13(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)8.27(d,J=2.3Hz,1H).
ESI−MS:m/z=371(M+H)+.

0184

(参考例21)3−クロロ−4−((6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)アニリンの合成:



参考例20の化合物(11.5g,31.0mmol)をTHF(38.8mL)に溶解し、エタノール(38.8mL)、蒸留水(38.8mL)、鉄粉(8.66g,155mmol)及び酢酸(8.88mL,155mmol)を室温で加えた。50℃で2.5時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜70/30)で精製し、表題化合物(以下、参考例21の化合物)(10.6g,40.8mmol,定量的)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.93(t,J=5.7Hz,2H),3.70(s,6H),6.57(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),7.10(d,J=7.3Hz,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.35(s,1H).
ESI−MS:m/z=341(M+H)+.

0185

(実施例4)N−(3−クロロ−4−((6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)フェニル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの合成:



参考例21の化合物(8.00g,23.5mmol)及び参考例9の化合物(5.41g,23.7mmol)をDMF(78.0mL)に溶解し、HATU(10.7g,28.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(6.15mL,35.2mmol)を室温で加えた。同温度で26時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル/エタノール(体積比4:1)で再結晶した。混合物を濾過後、ジエチルエーテルで洗い込みをした。得られた結晶を真空乾燥して、表題化合物(以下、実施例4の化合物)(9.73g,17.6mmol,75%)を白色結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(t,J=7.5Hz,3H),2.80(t,J=5.9Hz,2H),2.94(t,J=6.2Hz,2H),3.13(q,J=7.3Hz,2H),3.70(s,2H),3.76(s,2H),3.82(s,2H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.29(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H).
ESI−MS:m/z=551(M+H)+.

0186

(参考例22)1−(2−クロロ−4−ニトロベンジル)インドリンの合成:



参考例5の化合物の代わりにインドリンを用いて、それ以外は参考例6と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例22の化合物)(0.406g,1.41mmol,84%)を褐色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.09(t,J=8.2Hz,2H),3.49(t,J=8.2Hz,2H),4.39(s,2H),6.33(d,J=7.8Hz,1H),6.74(td,J=7.3,0.9Hz,1H),7.05(td,J=7.8,1.4Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.29(d,J=2.3Hz,1H).
ESI−MS:m/z=289(M+H)+.

0187

(参考例23)3−クロロ−4−(インドリン−1−イルメチル)アニリンの合成:



参考例6の化合物の代わりに参考例22の化合物を用いて、それ以外は参考例7と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例23の化合物)(0.139g,0.537mmol,52%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.98(t,J=8.2Hz,2H),3.36(t,J=8.2Hz,2H),3.69(brs,2H),4.23(s,2H),6.50(d,J=7.8Hz,1H),6.54(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),6.66(td,J=7.3,0.9Hz,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),7.05(td,J=7.8,1.4Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H).
ESI−MS:m/z=259(M+H)+.

0188

(実施例5)N−(3−クロロ−4−(インドリン−1−イルメチル)フェニル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの合成:



参考例7の化合物の代わりに参考例23の化合物を用いて、それ以外は実施例1と同様の手順により、表題化合物(以下、実施例5の化合物)(0.0406g,0.0866mmol,75%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(t,J=7.3Hz,3H),3.01(t,J=8.2Hz,2H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.39(t,J=8.2Hz,2H),3.81(s,2H),4.28(s,2H),6.41(d,J=7.8Hz,1H),6.68(t,J=7.3Hz,1H),7.03(t,J=7.5Hz,1H),7.11(d,J=7.3Hz,1H),7.18(brs,1H),7.23(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,2H).
ESI−MS:m/z=469(M+H)+.

0189

(参考例24)1−(2−クロロ−4−ニトロベンジル)−5−メチルインドリンの合成:



参考例5の化合物の代わりに5−メチルインドリンを用いて、それ以外は参考例6と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例24の化合物)(0.407g,1.34mmol,90%)を褐色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.26(s,3H),3.04(t,J=8.0Hz,2H),3.44(t,J=8.2Hz,2H),4.34(s,2H),6.24(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.99(s,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),8.09(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.28(d,J=2.3Hz,1H).
ESI−MS:m/z=303(M+H)+.

0190

(参考例25)3−クロロ−4−((5−メチルインドリン−1−イル)メチル)アニリンの合成:



参考例6の化合物の代わりに参考例24の化合物を用いて、それ以外は参考例7と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例25の化合物)(0.307g,1.13mmol,85%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.24(s,3H),2.93(t,J=8.4Hz,2H),3.32(t,J=8.2Hz,2H),3.68(brs,2H),4.18(s,2H),6.41(d,J=7.7Hz,1H),6.54(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),6.93(s,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H).
ESI−MS:m/z=273(M+H)+.

0191

(実施例6)N−(3−クロロ−4−((5−メチルインドリン−1−イル)メチル)フェニル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの合成:



参考例7の化合物の代わりに参考例25の化合物を用いて、それ以外は実施例1と同様の手順により、表題化合物(以下、実施例6の化合物)(0.0303g,0.0627mmol,57%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(t,J=7.3Hz,3H),2.25(s,3H),2.96(t,J=8.2Hz,2H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.35(t,J=8.2Hz,2H),3.81(s,2H),4.23(s,2H),6.32(d,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.94(s,1H),7.14(s,1H),7.23(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,2H).
ESI−MS:m/z=483(M+H)+.

0192

(参考例26)2−(2−クロロ−4−ニトロベンジル)イソインドリンの合成:



参考例5の化合物の代わりにイソインドリンを用いて、それ以外は参考例6と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例26の化合物)(0.431g,1.49mmol,89%)を褐色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.05(s,4H),4.12(s,2H),7.22(s,4H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),8.14(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.27(d,J=2.3Hz,1H).
ESI−MS:m/z=289(M+H)+.

0193

(参考例27)3−クロロ−4−(イソインドリン−2−イルメチル)アニリンの合成:



参考例6の化合物の代わりに参考例26の化合物を用いて、それ以外は参考例7と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例27の化合物)(0.181g,0.700mmol,67%)を褐色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.92(s,2H),3.97(s,4H),6.58(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),7.17(s,4H),7.28(d,J=8.7Hz,1H).
ESI−MS:m/z=259(M+H)+.

0194

(実施例7)N−(3−クロロ−4−(イソインドリン−2−イルメチル)フェニル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの合成:



参考例7の化合物の代わりに参考例27の化合物を用いて、それ以外は実施例1と同様の手順により、表題化合物(以下、実施例7の化合物)(0.0233g,0.0497mmol,43%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(t,J=7.5Hz,3H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.82(s,2H),3.98(s,4H),3.99(s,2H),7.18(s,5H),7.31(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.93(d,J=8.2Hz,2H).
ESI−MS:m/z=469(M+H)+.

0195

(参考例28)2−(2−クロロ−4−ニトロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)イソインドリンの合成:



参考例5の化合物の代わりに5−(トリフルオロメチル)イソインドリンを用いて、それ以外は参考例6と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例28の化合物)(0.106g,0.297mmol,79%)を褐色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.09(s,4H),4.13(s,2H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),8.15(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),8.28(d,J=2.3Hz,1H).
ESI−MS:m/z=357(M+H)+.

0196

(参考例29)3−クロロ−4−((5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)メチル)アニリンの合成:



参考例6の化合物の代わりに参考例28の化合物を用いて、それ以外は参考例7と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例29の化合物)(0.0568g,0.174mmol,59%)を褐色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.71(s,2H),3.93(s,2H),4.00(s,4H),6.58(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.27(d,J=7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H).
ESI−MS:m/z=327(M+H)+.

0197

(実施例8)N−(3−クロロ−4−((5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの合成:



参考例7の化合物の代わりに参考例29の化合物を用いて、それ以外は実施例1と同様の手順により、表題化合物(以下、実施例8の化合物)(0.0115g,0.0214mmol,25%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(t,J=7.5Hz,3H),3.13(q,J=7.3Hz,2H),3.82(s,2H),4.00(s,2H),4.01(s,4H),7.19(brs,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),7.32(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.43−7.48(m,3H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H).
ESI−MS:m/z=537(M+H)+.

0198

(参考例30)2−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成:



1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(1.00g,5.89mmol)をDMSO(11.8mL)に溶解し、3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(1.04g,5.89mmol)及びN−メチルモルホリン(1.19g,11.8mmol)を室温で加えた。110℃で16時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5)で精製し、表題化合物(以下、参考例30の化合物)(1.05g,3.64mmol,62%)を黄褐色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.07(t,J=5.7Hz,2H),3.62(t,J=5.7Hz,2H),4.43(s,2H),7.13(t,J=6.8Hz,2H),7.21−7.27(m,3H),8.11(td,J=5.7,2.7Hz,1H),8.29(d,J=2.5Hz,1H).
ESI−MS:m/z=289(M+H)+.

0199

(参考例31)3−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリンの合成:



参考例6の化合物の代わりに参考例30の化合物を用いて、それ以外は参考例7と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例31の化合物)(0.872g,3.37mmol,97%)を薄赤色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.00(t,J=5.7Hz,2H),3.27(t,J=5.9Hz,2H),3.55(s,2H),4.17(s,2H),6.56(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),7.09−7.11(m,1H),7.15−7.20(m,3H).
ESI−MS:m/z=259(M+H)+.

0200

(実施例9)N−(3−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの合成:



参考例7の化合物の代わりに参考例31の化合物を用いて、それ以外は実施例1と同様の手順により、表題化合物(以下、実施例9の化合物)(0.0537g,0.114mmol,59%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29(t,J=7.5Hz,3H),3.00(t,J=5.7Hz,2H),3.12(q,J=7.4Hz,2H),3.35(t,J=5.9Hz,2H),3.79(s,2H),4.22(s,2H),7.05(d,J=9.1Hz,1H),7.07−7.10(m,1H),7.15−7.18(m,3H),7.30(s,1H),7.33(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.60(d,J=2.7Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,2H).
ESI−MS:m/z=469(M+H)+.

0201

(参考例32)3−クロロ−4−(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリンの合成:



7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.500g,2.10mmol)をDMSO(10.5mL)に溶解し、3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(0.369g,2.10mmol)及びN−メチルモルホリン(0.426g,4.21mmol)を室温で加えた。110℃で16時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をTHF(7.01mL)に溶解し、エタノール(7.01mL)、蒸留水(7.01mL)、鉄粉(0.313g,5.61mmol)及び酢酸(0.802mL,14.0mmol)を室温で加えた。70℃で3時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、表題化合物(以下、参考例32の化合物)(0.389g,1.19mmol,57%)を橙赤色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.03(t,J=5.4Hz,2H),3.25(t,J=5.7Hz,2H),3.57(s,2H),4.15(s,2H),6.54(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.76(d,J=2.7Hz,1H),6.92(t,J=4.1Hz,1H),7.24(t,J=4.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.40(d,J=7.7Hz,1H).
ESI−MS:m/z=327(M+H)+.

0202

(実施例10)N−(3−クロロ−4−(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの合成:



参考例7の化合物の代わりに参考例32の化合物を用いて、それ以外は実施例1と同様の手順により、表題化合物(以下、実施例10の化合物)(0.0571g,0.106mmol,69%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(t,J=7.5Hz,3H),3.06(t,J=5.4Hz,2H),3.13(q,J=7.4Hz,2H),3.35(t,J=5.9Hz,2H),3.80(s,2H),4.25(s,2H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=6.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.33−7.35(m,2H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,2H).
ESI−MS:m/z=537(M+H)+.

0203

(参考例33)2−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成:



1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を用いて、それ以外は参考例30と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例33の化合物)(1.10g,3.08mmol,85%)を黄褐色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.13(t,J=5.9Hz,2H),3.61(t,J=5.7Hz,2H),4.45(s,2H),7.13(t,J=8.7Hz,1H),7.24−7.27(m,1H),7.45−7.47(m,2H),8.13(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.30(d,J=2.7Hz,1H).
ESI−MS:m/z=357(M+H)+.

0204

(参考例34)3−クロロ−4−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリンの合成:



参考例6の化合物の代わりに参考例33の化合物を用いて、それ以外は参考例7と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例34の化合物)(0.940g,2.88mmol,99%)を黄褐色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.05(t,J=5.7Hz,2H),3.28(t,J=5.7Hz,2H),3.58(s,2H),4.19(s,2H),6.57(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.79(d,J=2.7Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.38−7.42(m,2H).
ESI−MS:m/z=327(M+H)+.

0205

(実施例11)N−(3−クロロ−4−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの合成:



参考例7の化合物の代わりに参考例34の化合物を用いて、それ以外は実施例1と同様の手順により、表題化合物(以下、実施例11の化合物)(0.0820g,0.153mmol,定量的)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29(t,J=7.3Hz,3H),3.05(t,J=5.7Hz,2H),3.12(q,J=7.5Hz,2H),3.34(t,J=5.7Hz,2H),3.78(s,2H),4.24(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.54(s,1H),7.62(d,J=2.7Hz,1H),7.85(d,J=8.2Hz,2H).
ESI−MS:m/z=537(M+H)+.

0206

(参考例35)2−(2−クロロ−4−ニトロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成:



参考例5の化合物の代わりに1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを用いて、それ以外は参考例6と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例35の化合物)(0.370g,1.22mmol,81%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.83(t,J=5.7Hz,2H),2.96(t,J=5.7Hz,2H),3.73(s,2H),3.86(s,2H),7.00−7.02(m,1H),7.11−7.17(m,3H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),8.11(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H).
ESI−MS:m/z=303(M+H)+.

0207

(参考例36)3−クロロ−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)アニリンの合成:



参考例6の化合物の代わりに参考例35の化合物を用いて、それ以外は参考例7と同様の手順により、表題化合物(以下、参考例36の化合物)(0.306g,1.12mmol,92%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.78(t,J=5.9Hz,2H),2.89(t,J=5.9Hz,2H),3.67(brs,4H),3.69(s,2H),6.57(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),6.98−7.01(m,1H),7.07−7.12(m,3H),7.28(d,J=8.2Hz,1H).
ESI−MS:m/z=273(M+H)+.

0208

(実施例12)N−(3−クロロ−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)フェニル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの合成:



参考例7の化合物の代わりに参考例36の化合物を用いて、それ以外は実施例1と同様の手順により、表題化合物(以下、実施例12の化合物)(0.0293g,0.0607mmol,55%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(t,J=7.5Hz,3H),2.78(t,J=5.7Hz,2H),2.90(t,J=5.7Hz,2H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.68(s,2H),3.75(s,2H),3.81(s,2H),6.97−7.00(m,1H),7.09−7.14(m,3H),7.18(s,1H),7.26−7.29(m,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,2H).
ESI−MS:m/z=483(M+H)+.

0209

(実施例13)RORγ−コアクチベーター結合阻害作用:
RORγのリガンド結合ドメイン(以下、RORγ−LBD)とコアクチベーターとの結合に対する、アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩の阻害作用を、時間分解蛍光エネルギー移動(TR−FRET)を利用したinvitrogen社のLanthaScreenTM TR−FRET Retinoid−Related Orphan Receptor (ROR) gamma Coactivator Assayキットを用いて評価した。

0210

被験化合物はDMSOに溶解した後、5mmol/L DTT含有TR−FRET Coregulator Buffer D(invitogen社)でDMSO最終濃度が1%となるように希釈して使用した。384ウェル黒色プレート(Corning社)の各ウェルに、上記バッファーで希釈した4nmol/LのGST融合RORγ−LBD(invitogen社)及び被験化合物を添加した。なお、被験化合物非添加かつGST融合RORγ−LBD非添加(バックグラウンド)、及び、被験化合物非添加かつGST融合RORγ−LBD添加(コントロール)のウェルを設けた。次に、上記バッファーで希釈した150nmol/LのFlurescein標識TRAP220/DRIP−2(invitogen社)と、32nmol/Lのテルビウム標識抗GST抗体(invitogen社)を各ウェルに添加した。プレートを室温で16〜24時間インキュベートした後、各ウェルについて320nmで励起したときの495nm及び520nmの蛍光を測定し、Ratio(520nmの蛍光値/495nmの蛍光値)を算出した。

0211

被験化合物添加時のFold change(被験化合物添加時のRatio/バックグラウンドのRatio)、コントロールのFold change(コントロールのRatio/バックグラウンドのRatio)、及び、バックグラウンドのFold change(バックグラウンドのRatio/バックグラウンドのRatio)を算出した後、RORγ−LBDとコアクチベーターとの結合阻害率(以下、RORγ−コアクチベーター結合阻害率)(%)を下式1から算出した。

RORγ−コアクチベーター結合阻害率(%)=(1−((被験化合物添加時のFold change)−(バックグラウンドのFold change))/((コントロールのFold change)−(バックグラウンドのFold change)))×100・・・式1

0212

被験化合物33μmol/LでのRORγ−コアクチベーター結合阻害率(%)を表2に示す。

0213

0214

この結果から、アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、RORγ−LBDとコアクチベーターとの結合を著しく阻害することが明らかとなった。

0215

(実施例14)マウス脾細胞におけるIL−17産生抑制作用:
マウス脾細胞を用いて、IL−23刺激によるIL−17産生に対するアニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩の抑制作用を、The Journal of Biological Chemistry、2003年、第278巻、3号、p.1910−1914に記載の方法を一部改変して評価した。

0216

C57BL/6Jマウス(雄、8〜26週齢)(日本チャールス・リバー株式会社)の脾臓から単一細胞浮遊液を調製し、Histopaque−1083(Sigma社)を用いて脾細胞を調製した。培養培地はRPMI1640培地(Gibco社)に10%FBS(Gibco社)、50U/mLペニシリン・50μg/mLストレプトマイシン(Gibco社)、50μmol/L2−メルカプトエタノール(Gibco社)及び100U/mL ヒトIL−2(株式会社細胞科学研究所)を添加して使用した。被験化合物はDMSOに溶解した後、培養培地でDMSOの最終濃度が0.1%となるように希釈して使用した。96ウェル平底プレート(コーニング社)のウェルに、培養培地で調製した脾細胞(3×105個/ウェル)を播種し、被験化合物及び10ng/mLのヒトIL−23(R&D systems社)を加えて、37℃、5%CO2の条件下で3日間培養した。なお、ヒトIL−23非添加かつ被験化合物非添加、及び、ヒトIL−23添加かつ被験化合物非添加のウェルを設けた。培養終了後、培養上清採取して上清中のIL−17産生量をELISA法(R&D systems社)により定量した。

0217

IL−17産生抑制率(%)は下式2から算出した。

IL−17産生抑制率(%)=(1−((IL−23添加かつ被験化合物添加時のIL−17産生量)−(IL−23非添加かつ被験化合物非添加時のIL−17産生量))/((IL−23添加かつ被験化合物非添加時のIL−17産生量)−(IL−23非添加かつ被験化合物非添加時のIL−17産生量)))×100・・・式2

0218

被験化合物5μmol/LでのIL−17産生抑制率(%)を表3に示す。

0219

0220

被験化合物0.3μmol/LでのIL−17産生抑制率(%)を表4に示す。

0221

0222

これらの結果から、アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、IL−17産生を抑制することが明らかとなった。

0223

(実施例15)イミキモド誘発マウス乾癬モデルに対する症状抑制効果:
耳介の厚みの増加を症状悪化の指標として、イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおけるアニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩の作用を評価した。イミキモド誘発マウス乾癬モデルは、Schaperらの方法(The Journal of Dermatological Science、2013年、第71巻、第1号、p.29−36)を一部改変して作製した。

0224

BALB/c系マウス(雄、7週齢)(日本チャールス・リバー株式会社)を、予備飼育の後、8週齢で使用した。乾癬様症状を誘発する為、イミキモド初回投与日(以下、誘発日)から誘発後7日目までの8日間、ベセルクリーム5%を1日1回、マウス左右耳介の外側に各5mg塗布した(イミキモド投与量0.5mg/body/day)。

0225

誘発後3日目から誘発後7日目までの5日間、マウスに被験化合物を10mg/kgの用量で1日1回投与した。被験化合物として、実施例4の化合物を用いた。なお、実施例4の化合物は、0.5w/v%メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。マウスに実施例4の化合物を投与した群を、実施例4の化合物投与群とした。溶媒投与群には、各被験化合物の溶媒(0.5w/v%メチルセルロース溶液)を同様に投与した。

0226

誘発日のイミキモド投与前(誘発前)の左右の耳介の厚みと、誘発後8日目の左右の耳介の厚みを、デジタルマイクメーター(ミツトヨ社)を用いて測定した。左右の耳介の厚みの平均値を耳介厚とし、その変化(誘発後8日目の耳介厚−誘発前の耳介厚)を薬効評価の指標とした。

0227

結果を図1に示す。縦軸は耳介厚の変化(mm)(平均値±標準誤差、n=6)を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例4の化合物」は、実施例4の化合物投与群を示す。*印は溶媒投与群との比較(Studentのt検定)で統計学的に有意であることを示す(*:P<0.05)。

0228

イミキモド誘発により、溶媒投与群の誘発後8日目の耳介厚は、誘発前の耳介厚に対して0.26mm増加した。この耳介厚の増加は、実施例4の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。

実施例

0229

この結果から、アニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、乾癬に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。

0230

本発明のアニリド誘導体(I)若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、優れたRORγアンタゴニスト活性を有するため、RORγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として利用することができる。特に、乾癬等の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。

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