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技術 6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン誘導体

出願人 あゆみ製薬株式会社
発明者 青野浩之關巖今村美和田中友美白江哲川島健二山崎裕輔山本実
出願日 2018年5月31日 (1年3ヶ月経過) 出願番号 2018-552276
公開日 2019年6月27日 (2ヶ月経過) 公開番号 WO2018-221679
状態 特許登録済
技術分野 O,S系縮合複素環 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード シールチューブ 混合晶 検量線用標準溶液 シリゲル モデル評価 再溶解液 ウシ胎子血清 ヒドラジン水
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年6月27日)のものです。
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課題・解決手段

本発明の6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン誘導体またはその塩は、BRD4阻害活性を有するため、医薬として、特にBRD4が関与する疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。

概要

背景

ブロモドメインヒストンアセチル化リジンを認識し、制御タンパク質を集めてクロマチン構造遺伝子発現を制御する機能が知られているタンパク質ドメインである。ブロモドメイン繰り返し配列および特異的末端配列を持つBET(bromodomain and extra−terminal)ファミリータンパク質としてBRD2、BRD3、BRD4、BRDTが知られており,炎症関連遺伝子発現,細胞分裂ウイルス宿主相互作用などの様々な細胞内プロセスにおいて重要な役割を果たしている。

特許文献1には、6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン誘導体が、BRD2、BRD3、及びBRD4を含むBETタンパク質として知られるタンデムブロモドメイン(BRD)を含有する転写制御因子ファミリーに対するアセチル化ヒストンH4の結合を阻害することが記載されている。

ブロモドメインタンパク阻害剤であるI−BET151が関節リウマチに有用であることが記載されている(非特許文献1)。BRD4阻害剤であるJQ1は、全身性エリテマトーデスループス腎炎乾癬増殖性疾患肝線維症肥大性心筋症ウイルス感染症避妊アルツハイマー病嚢胞性腎疾患に有用であることが報告されている(非特許文献2〜10)。BET阻害剤であるRVX−208は、II型糖尿病アテローム性動脈硬化症に有用であることが報告されている(非特許文献11及び12)。

概要

本発明の6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン誘導体またはその塩は、BRD4阻害活性を有するため、医薬として、特にBRD4が関与する疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。

目的

本発明が解決しようとする課題は、新規な6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン誘導体またはその塩を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(I):[式中、R1は、H、ハロゲン、C1−6アルキルハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシであり;R2は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシであり;R3は、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、又はビシクロペンタンであり、ここで置換アリール若しくは置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;R4は、H、非置換若しくは置換アリールC1−6アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールC1−6アルキル、非置換若しくは置換アリール−NRbC(O)−、非置換若しくは置換ヘテロアリール−NRbC(O)−、非置換若しくは置換アリールC1−6アルキル−NRbC(O)−、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールC1−6アルキル−NRbC(O)−であり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;R5は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシであり、又はヒドロキシC1−6アルコキシであり;Raは、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルであり;そしてRbは、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルである]で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、但し、以下:2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン2−エチル−9−メチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン2,9−ジメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン2,9−ジメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン2,9−ジメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン・トルエンスルホン酸塩4−((2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ベンゾニトリル2−エチル−9−メチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン2−エチル−9−メチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−(4−メトキシベンジル)−2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−(4−クロロベンジル)−2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−((2−エチル−9−メチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ベンゾニトリル2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−((2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン1−オキシド2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン3−((2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン1−オキシド6−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン2,9−ジメチル−6−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−((4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ベンゾニトリル2,9−ジメチル−6−(4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−(4−フルオロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−(4−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,9−ジメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ベンゾニトリル4−((4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ベンゾニトリル4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−((4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン1−オキシド3−((4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン1−オキシド4−(2−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(2−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)−2−エチル−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン1−オキシド4−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジフルオロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−((4−(2−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン1−オキシド2−(4−((4−(4−クロロフェニル)−2,9−ジメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)フェノキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミンを除く。

請求項2

R1が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシであり;R2が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシであり;R3が、非置換又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;R4が、非置換若しくは置換アリールC1−6アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールC1−6アルキルであり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換ピリジル、置換インドリル、又は置換チエニルであり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;R5が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、又はヒドロキシC1−6アルコキシであり;Raが、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルであり;そしてRbが、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルである、請求項1に記載の式(I)化合物又はその薬学的に許容しうる塩。

請求項3

R1が、H、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、又はヒドロキシC1−6アルキルであり;R2が、H、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、又ははヒドロキシC1−6アルキルであり;R3が、非置換又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、及び−NRbC(O)−Raからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;R4が、非置換若しくは置換フェニルC1−6アルキル、非置換若しくは置換ピリジルC1−6アルキルあり、ここで置換フェニル及び置換ピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;R5が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキル、又はヒドロキシC1−6アルキルであり;Raが、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルであり;そしてRbが、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルである請求項1又は2に記載の式(I)化合物又はその薬学的に許容しうる塩。

請求項4

R1が、C1−6アルキル又はハロC1−6アルキルであり;R2が、C1−6アルキル又はハロC1−6アルキルであり;R3が、非置換フェニルであるか、又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン及び−NRbC(O)−Raからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;R4が、非置換ピリジルC1−6アルキルであるか、又は置換ピリジルC1−6アルキルであり、置換ピリジルはハロゲンで置換されており、;R5が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、又はヒドロキシC1−6アルキルであり;Raが、C1−6アルキル又はハロC1−6アルキルであり;Rbが、Hである請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)化合物又はその薬学的に許容しうる塩。

請求項5

下記:6−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−(3−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−(2−フルオロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−(3−フルオロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−(2−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(2−メチルベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(3−メチルベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(4−メチルベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−N−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−カルボキサミド6−(3−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−フェネチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(3−フェニルプロピル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((6−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((2−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((6−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−ベンジル−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−(3−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−(2−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンN−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−カルボキサミド4−(4−クロロフェニル)−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((2−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((4−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((3−フルオロピリジン−4−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((2−フルオロピリジン−4−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((4−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(チオフェン−2−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((5−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((4−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((4−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)アニリン3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)フェノール4−(4−クロロフェニル)−6−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)−N,N−ジメチルアニリンN−(4−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド4−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−アミン4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−(3−メトキシベンジル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,9−ジメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン5−(4−クロロフェニル)−7−(4−メトキシベンジル)−10−メチル−7H−ピリド[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン(4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−9−イル)メタノール4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−9−(トリフルオロメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン2,3,9−トリメチル−4−(4−ニトロフェニル)−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンN−(4−(2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミド4−(3−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(2−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(3−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピコノニトリル4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−((2−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−((2−ニトロピリジン−3−イル)メチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−アミンN−(3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−イル)アセトアミドメチル3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピコリナート3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピコリン酸3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)−N−エチルピコリンアミド(3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−イル)メタノール4−(4−クロロフェニル)−6−((2−エトキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((2,5−ジフルオロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン4−(4−クロロフェニル)−6−((5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン6−((2−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリピン4−(4−クロフェニル)−2,3,9−トリメチル−N−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−カルボキサミド4−(2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)アニリンN−(4−(9−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミドN−(4−(2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミドN−(4−(2−(ヒドロキシメチル)−3,9−ジメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミドN−(4−(3−(ヒドロキシメチル)−2,9−ジメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミドN−(4−(6−((2−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミドN−(4−(6−((4−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミドN−(4−(6−((5−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミドN−(4−(6−((6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミド3−((4−(4−アミノフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−オール3−((4−(4−アミノフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−4−オール5−((4−(4−アミノフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−3−オール5−((4−(4−アミノフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−オール(4−(4−アミノフェニル)−2,3−ジメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−9−イル)メタノール(4−(4−アミノフェニル)−3,9−ジメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−2−イル)メタノール(4−(4−アミノフェニル)−2,9−ジメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−3−イル)メタノール2−(4−(4−アミノフェニル)−9−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−3−イル)エタン−1−オール、及びN−(4−(3−(2−ヒドロキシエチル)−9−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミドから選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。

請求項6

請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性担体を含む、医薬組成物

請求項7

BRD4に関連する疾患の治療又は予防のための、式(I):[式中、R1は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシであり;R2は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシであり;R3は、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、又はビシクロペンタンであり、ここで置換アリール若しくは置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;R4は、H、非置換若しくは置換アリールC1−6アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールC1−6アルキル、非置換若しくは置換アリール−NRbC(O)−、非置換若しくは置換ヘテロアリール−NRbC(O)−、非置換若しくは置換アリールC1−6アルキル−NRbC(O)−、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールC1−6アルキル−NRbC(O)−であり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;R5は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシであり、Raは、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルであり、そしてRbは、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルである]で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。

請求項8

自己免疫性疾患炎症性疾患増殖性疾患代謝性疾患線維性疾患心筋症ウイルス感染症疾患、又は神経変性疾患の予防及び/又は治療のための、請求項6又は7に記載の医薬組成物。

請求項9

癌、アテローム性動脈硬化症心肥大関節リウマチ、又はHIV感染症の予防及び/又は治療、或いは男性避妊のための、請求項6〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項10

癌、アテローム性動脈硬化症、又は関節リウマチの予防及び/又は治療のための、請求項6〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項11

癌の予防及び/又は治療のための、請求項6〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項12

アテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための、請求項6〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項13

関節リウマチの予防及び/又は治療のための、請求項6〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項14

技術分野

0001

本発明は、式(I):




[式中、R1〜R5は、本明細書に記載のとおりである]で示される新規6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン誘導体またはその塩に関する。本発明の式(I)で示される6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン誘導体またはその塩(以下、本発明化合物とも言う)は、BRD4阻害活性を有するため、医薬として、特にBRD4が関与する疾患の予防または治療に有用である。

背景技術

0002

ブロモドメインヒストンアセチル化リジンを認識し、制御タンパク質を集めてクロマチン構造遺伝子発現を制御する機能が知られているタンパク質ドメインである。ブロモドメイン繰り返し配列および特異的末端配列を持つBET(bromodomain and extra−terminal)ファミリータンパク質としてBRD2、BRD3、BRD4、BRDTが知られており,炎症関連遺伝子発現,細胞分裂ウイルス宿主相互作用などの様々な細胞内プロセスにおいて重要な役割を果たしている。

0003

特許文献1には、6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン誘導体が、BRD2、BRD3、及びBRD4を含むBETタンパク質として知られるタンデムブロモドメイン(BRD)を含有する転写制御因子ファミリーに対するアセチル化ヒストンH4の結合を阻害することが記載されている。

0004

ブロモドメインタンパク阻害剤であるI−BET151が関節リウマチに有用であることが記載されている(非特許文献1)。BRD4阻害剤であるJQ1は、全身性エリテマトーデスループス腎炎乾癬増殖性疾患肝線維症肥大性心筋症ウイルス感染症避妊アルツハイマー病嚢胞性腎疾患に有用であることが報告されている(非特許文献2〜10)。BET阻害剤であるRVX−208は、II型糖尿病アテローム性動脈硬化症に有用であることが報告されている(非特許文献11及び12)。

0005

WO2015/078928

先行技術

0006

Ann Rheum Dis. 2016 Feb;75(2):422-9.
Int Immunopharmacol. 2015 Dec;29(2):314-9.
Pharmacol Res. 2015 Sep;99:248-57.
Nature 468, 7327
Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Dec 22;112(51):15713-8.
J Mol Cell Cardiol. 2013 Oct;63:175-9.
Nucleic AcidsRes. 2013 Jan 7;41(1):277-87.
Cell. 2012 Aug 17; 150(4): 673-684.
Curr Alzheimer Res. 2016;13(9):985-95.
Hum Mol Genet. 2015 Jul 15; 24(14): 3982-3993.
Atherosclerosis. 2014 Sep;236(1)
Metabolism. 2016 Jun;65(6):904-14.

発明が解決しようとする課題

0007

本発明が解決しようとする課題は、新規な6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン誘導体またはその塩を提供することである。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは、6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン誘導体またはその塩の合成研究を行い、新規化合物を創製することに成功した。さらにその化合物の薬理作用について研究した結果、6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン誘導体またはその塩がBRD4阻害活性を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成させた。

0009

本発明は、式(I):
式(I):




[式中、
R1は、H、ハロゲン、C1−6アルキルハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシであり;
R2は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシであり;
R3は、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、又はビシクロペンタンであり、ここで置換アリール若しくは置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
R4は、H、非置換若しくは置換アリールC1−6アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールC1−6アルキル、非置換若しくは置換アリール−NRbC(O)−、非置換若しくは置換ヘテロアリール−NRbC(O)−、非置換若しくは置換アリールC1−6アルキル−NRbC(O)−、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールC1−6アルキル−NRbC(O)−であり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
R5は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、又はヒドロキシC1−6アルコキシであり;
Raは、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルであり;そして
Rbは、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルである]
の新規な化合物またはその塩(以下、「本発明化合物」ともいう)、及びBRD4が関与する疾患の予防及び/又は治療のための式(I)の化合物またはその塩の使用、式(I)の化合物またはその塩を投与するBRD4が関与する疾患のの予防及び/又は治療方法である。本発明は、式(I)の化合物またはその塩を含有する医薬及び式(I)の化合物またはその塩、それらを含む医薬を製造するための方法にも関する。

発明の効果

0010

本発明は、新規な6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン誘導体またはその塩を提供することができる。本発明化合物は、BRD4阻害活性を有し、医薬として、特にBRD4阻害が関与する疾患、すなわち、自己免疫性疾患炎症性疾患、増殖性疾患、代謝性疾患線維性疾患心筋症、ウイルス感染症疾患、神経変性疾患などの疾患の予防及び/又は治療、或いは避妊に有用である。

実施例

0011

本発明を以下に詳しく説明する。

0012

本発明において、「ハロゲン」は、フッ素塩素臭素またはヨウ素を示す。

0013

本発明において、「ヒドロキシ」は、−OH基を示す。

0014

本発明において、「アミノ」は、−NH2基を示す。

0015

本発明において、「シアノ」は、−CN基を示す。

0016

本発明において、「ニトロ」は、−NO2基を示す。

0017

本発明において、「低級アルキル」は、炭素原子数が1〜8個、好ましくは1〜6個、特に好ましくは1〜4個の直鎖または分枝アルキル基を示す。具体例として、メチルエチル、n−プロピルn−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルn−オクチルイソプロピルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。

0018

本発明において、「低級シクロアルキル」は、炭素原子数が3〜8個、好ましくは3〜6個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが挙げられる。

0019

本発明において、「アリール」は、炭素原子数が6〜14個の単環式芳香族炭化水素または2環式若しくは3環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニルナフチルアントリルフェナントリルなどが挙げられる。

0020

本発明において、「ヘテロアリール」は、N、S、又はOから選択される1、2、3、又は4つのヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香環を示す。具体例として、ピリジニルピリミジニルピリダジニルピラジニルイミダゾリルピラゾリルチアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、イソオキサゾリルテトラゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリルオキサゾリルチエニルなどが挙げられる。

0021

本発明において、ヘテロアリール基中のN−ヘテロ原子は、N+−(O−)に酸化されていることができる。

0022

本発明において、「低級アルコキシ」は、ヒドロキシ基水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシエトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキシルオキシ、n−ヘプチルオキシ、n−オクチルオキシ、イソプロポキシイソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペントキシなどが挙げられる。

0023

本発明において、「ヒドロキシ低級アルキル」という用語は、低級アルキルが上記で定義された通りであり、少なくとも1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されている基を意味する。

0024

本発明において、「ハロ低級アルキル」という用語は、低級アルキルが上記で定義された通りであり、少なくとも1つの水素原子がハロゲン原子で置換されている基を意味する。

0025

本発明において、「ヒドロキシ低級アルコキシ」という用語は、低級アルコキシが上記で定義された通りであり、少なくとも1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されている基を意味する。

0026

本発明において、「ハロ低級アルコキシ」という用語は、低級アルコキシが上記で定義された通りであり、少なくとも1つの水素原子がハロゲン原子で置換されている基を意味する。

0027

本発明において、「塩」は、薬学的に許容される得る塩であれば、特に制限はない。「塩」は、例えば、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸硝酸硫酸リン酸クエン酸ギ酸フマル酸マレイン酸酢酸コハク酸酒石酸メタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸等との塩を含む。本発明において、本発明化合物の塩は、本発明化合物と塩酸、コハク酸、フマル酸、p−トルエンスルホン酸、又はマレイン酸との塩が好ましく、本発明化合物と塩酸との塩が更に好ましい。

0028

本発明において、本発明化合物に幾何異性体および/または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明に含まれる。

0029

本発明において、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体ケト体エノール体)も本発明に含まれる。

0030

本発明において、本発明化合物に水和物および/または溶媒和物が存在する場合は、それらの水和物および/または溶媒和物も本発明に含まれる。

0031

本発明において、本発明化合物に結晶多形および/または結晶多形群(結晶多形システム)が存在する場合には、それらの結晶多形体および/または結晶多形群(結晶多形システム)も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群(結晶多形システム)とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および/または状態(尚、本状態には製剤化した状態も含む)により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形および/またはその全体を意味する。本発明において、本発明化合物に結晶多形および/または結晶多形群は、例えば、本発明化合物と塩酸、コハク酸、フマル酸、p−トルエンスルホン酸、又はマレイン酸との塩の結晶が好ましく、本発明化合物と塩酸との塩の結晶が更に好ましい。

0032

本発明において、本発明は、式(I)の化合物またはその塩の薬学的に許容される得るプロドラッグ包含する。薬学的に許容されるプロドラッグとは、可溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基などに変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Progress in Medicine、第5巻、2157−2161頁、1995年や「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻分子設計163−198に記載の基が挙げられる。

0033

本発明において、本発明化合物は、その化合物自体でプロドラッグとしての役割を果たすこともできる。

0034

本発明において、「医薬組成物」とは、医薬として利用可能な組成物を意味する。本発明の医薬組成物は、本発明化合物又はその塩及び医薬として許容される添加剤(例えば、賦形剤結合剤崩壊剤コーティング剤安定化剤矯味矯臭剤甘味料酸味料香料など)、等張化剤緩衝化剤界面活性剤、安定化剤、防腐剤pH調整剤無痛化剤)を含むことができ、必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。

0035

本発明において、「BRD4阻害剤」とは、BRD4と結合することにより、BRD4とヒストンの結合の阻害作用を有する化合物をいう。

0036

本発明において、BRD4が関与する疾患としては、BRD4阻害剤で予防および/または治療可能な疾患であれば、特に制限はない。

0037

本発明において、「BRD4が関与する疾患」としては、例えば、自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、代謝性疾患、線維性疾患、心筋症、ウイルス感染症疾患、神経変性疾患などが挙げられる。

0039

本発明において、増殖性疾患は、例えば、癌、特に腎細胞癌神経膠芽細胞腫横紋筋肉腫悪性黒色腫類表皮癌肺癌腎癌膵管癌乳腺癌乳癌乳管癌、膵癌子宮頸癌扁平上皮癌急性リンパ性白血病結腸直腸腺癌髄芽腫結腸腺癌、前立腺癌結腸癌移行上皮癌白血病慢性骨髄性白血病骨肉腫非小細胞肺癌小細胞肺癌卵巣癌卵巣奇形種、膀胱乳頭腫神経芽細胞腫大細胞型免疫芽球性リンパ腫、Tリンパ芽球性リンパ腫甲状腺癌星状細胞種、多形性神経膠芽細胞腫、上皮性癌、NUT正中線癌、肝臓癌肝細胞癌が挙げられ、好ましくは腎細胞癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、肺癌、膵管癌、乳癌、乳管癌、膵癌、子宮頸癌、扁平上皮癌、急性リンパ性白血病、結腸直腸腺癌、髄芽腫、結腸腺癌、前立腺癌、結腸癌、移行上皮癌、白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、卵巣奇形種、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、Tリンパ芽球性リンパ腫、甲状腺癌、上皮性癌、NUT正中線癌であり、より好ましくは腎細胞癌、膵管癌、乳管癌、膵癌、子宮頸癌、急性リンパ性白血病、結腸直腸腺癌、白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣癌、卵巣奇形種、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、Tリンパ芽球性リンパ腫、甲状腺癌、上皮性癌、NUT正中線癌であり、更により好ましくは乳管癌、急性リンパ性白血病、白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣奇形種、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、Tリンパ芽球性リンパ腫、NUT正中線癌である。

0040

本発明において、癌は、例えば、腎癌、特に腎細胞癌である。

0041

本発明において、癌は、例えば、肺癌、特に非小細胞肺癌、小細胞肺癌である。

0042

本発明において、癌は、例えば、膵癌、特に膵管癌である。

0043

本発明において、癌は、例えば、肝臓癌、特に肝細胞癌である。

0044

本発明において、癌は、例えば、結腸癌、結腸直腸腺癌、結腸腺癌、特に結腸直腸腺癌、である。

0045

本発明において、癌は、例えば、乳癌、乳腺癌、乳管癌、特に乳管癌である。

0046

本発明において、癌は、例えば、子宮頸癌、卵巣癌、卵巣奇形種、特に卵巣奇形種である。

0047

本発明において、癌は、例えば、前立腺癌、膀胱乳頭腫である。

0048

本発明において、癌は、例えば、横紋筋肉腫、骨肉腫である。

0049

本発明において、癌は、例えば、上皮性癌、類表皮癌、扁平上皮癌、移行上皮癌、悪性黒色腫、特に上皮性癌である。

0050

本発明において、癌は、例えば、神経芽細胞腫、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞種、髄芽腫である。

0051

本発明において、癌は、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、Tリンパ芽球性リンパ腫である。

0052

本発明において、癌は、例えば、甲状腺癌である。

0053

本発明において、癌は、例えば、NUT正中線癌である。

0054

本発明において、代謝性疾患は、例えば、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満肝脂肪症骨粗鬆症、II型糖尿病、アミロイドーシス痛風偽痛風が挙げられる。

0055

本発明において、線維性疾患は、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症骨髄線維症嚢胞性線維症瘢痕形成心筋線維症、術後狭窄が挙げられる。

0056

本発明において、心筋症は、例えば、肥大型心筋症、拡張型心筋症糖尿病性心筋症、心サルコイドーシス、心アミロイドーシス、虚血性心筋症が挙げられる。

0057

本発明において、ウイルス感染症は、例えば、ヒト免疫不全ウイルスヒトパピローマウイルスヘルペスウイルスエプスタインバールウイルス、B型肝炎ウイルスC型肝炎ウイルスによる感染症が挙げられる。

0058

本発明において、避妊は、例えば、男性の避妊が挙げられる。

0059

本発明において、神経変性疾患は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病筋萎縮性側索硬化症ハンチントン病緑内障が挙げられる。

0060

本発明において、嚢胞性腎疾患は、例えば、先天性嚢胞後天性腎嚢胞、単純性腎嚢胞、傍腎孟嚢胞、多房性腎嚢胞が挙げられる。

0061

本発明において、「治療剤」とは、疾病の治療の為に使用する薬剤を意味する。また、本発明でいう「予防剤」とは、疾病の予防の為に使用する薬剤を意味する。

0062

(A)本発明の一態様として、式(I)の化合物またはその塩において、各基が以下に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
式(I):




において、
(a1)R1が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシである;及び/又は
(a2)R2が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシである;及び/又は
(a3)R3が、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、又はビシクロペンタンであり、ここで置換アリール若しくは置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(a4)R4が、H、非置換若しくは置換アリールC1−6アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールC1−6アルキル、非置換若しくは置換アリール−NRbC(O)−、非置換若しくは置換ヘテロアリール−NRbC(O)−、非置換若しくは置換アリールC1−6アルキル−NRbC(O)−、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールC1−6アルキル−NRbC(O)−であり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(a5)R5が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ又はヒドロキシC1−6アルコキシである、及び/又は
(a6)Raが、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルである、及び/又は
(a7)Rbが、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルである
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(a1)〜(a7)の各組合せからなる化合物またはその塩である。

0063

(B)本発明の一態様として、式(I)の化合物またはその塩において、各基が以下に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
前記式(I)において、
(b1)R1が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシである;及び/又は
(b2)R2が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシである;及び/又は
(b3)R3が、非置換又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(b4)R4が、非置換若しくは置換アリールC1−6アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールC1−6アルキルであり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換ピリジル、置換インドリル、又は置換チエニルであり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(b5)R5が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、又はヒドロキシC1−6アルコキシである;及び/又は
(b6)Raが、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルである;及び/又は
(b7)Rbが、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルである、
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(b1)〜(b7)の各組合せからなる化合物またはその塩である。

0064

(C)本発明の一態様として、式(I)の化合物またはその塩において、各基が以下に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
前記式(I)において、
(c1)R1が、H、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、又はヒドロキシC1−6アルキルである;及び/又は
(c2)R2が、H、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、又はヒドロキシC1−6アルキルである;及び/又は
(c3)R3が、非置換又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、及び−NRbC(O)−Raより選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(c4)R4が、非置換若しくは置換フェニルC1−6アルキル、非置換若しくは置換ピリジルC1−6アルキルあり、ここで置換フェニル及び置換ピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(c5)R5が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、又はヒドロキシC1−6アルキルである;及び/又は
(c6)Raが、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルである;及び/又は
(c7)Rbが、H、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルである
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(c1)〜(c7)の各組合せからなる化合物またはその塩である。

0065

(D)本発明の一態様として、式(I)の化合物またはその塩において、各基が以下に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
前記式(I)において、
(d1)R1が、C1−6アルキル又はハロC1−6アルキルである;及び/又は
(d2)R2が、C1−6アルキル又はハロC1−6アルキルである;及び/又は
(d3)R3が、非置換フェニルであるか、又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン及び−NRbC(O)−Raからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(d4)R4が、非置換ピリジルC1−6アルキルであるか、又は置換ピリジルC1−6アルキルであり、置換ピリジルはハロゲンで置換されている;及び/又は
(d5)R5が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、又はヒドロキシC1−6アルキルである;及び/又は
(d6)Raが、C1−6アルキル又はハロC1−6アルキルである;及び/又は
(d7)Rbが、Hである
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(d1)〜(d7)の各組合せからなる化合物またはその塩である(好ましくは、
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(2−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン、及び
4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
ではない)。

0066

(E)本発明の一態様として、式(I)の化合物またはその塩において、
(e−1)R1がHであり、かつR2がHであるか、
(e−2)R1がHであり、かつR2がC1−6アルキルであるか、
(e−3)R1がC1−6アルキルであり、かつR2がHであるか、
(e−4)R1がHであり、かつR2がヒドロキシC1−6アルキルであるか、又は
(e−5)R1がヒドロキシC1−6アルキルであり、かつR2がHである、
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(e1)〜(e5)の各組合せからなる化合物またはその塩である。

0067

(F)本発明の一態様として、式(I)の化合物またはその塩において、
(f−1)R3が、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、又はビシクロペンタンであり、ここで置換アリール若しくは置換ヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されているか、
(f−2)R3が、フェニル若しくは置換フェニル、又はピリジル若しくは置換ピリジルであり、ここで置換フェニル若しくは置換ピリジルは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノアセチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、及びハロC1−6アルコキシからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されているか、
(f−3)R3が、フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−アミノフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、又は4−アセチルアミノフェニルである、或いは
(f−4)R3が、4−アミノフェニル又は4−アセチルアミノフェニルである、
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(f−1)〜(f−4)の各組合せからなる化合物またはその塩である。

0068

(G)本発明の一態様として、式(I)の化合物またはその塩において、
(g−1)R4が、置換ヘテロアリールC1−6アルキル、置換ヘテロアリール−NRbC(O)−、置換ヘテロアリールC1−6アルキル−NRbC(O)−であり、ここでヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、−NRaRb、−OC(O)−Ra、−NRbC(O)−Ra、−C(O)−ORa、及び−C(O)−NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されているか、
(g−2)R4が、フェニルC1−6アルキル若しくは置換フェニルC1−6アルキル、又はピリジルC1−6アルキル若しくは置換ピリジルC1−6アルキルであり、ここで置換フェニル若しくは置換ピリジルは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、及びハロC1−6アルコキシからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されているか、
(g−3)R4が、ベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、2−クロロベンジル、3−クロロベンジル、2−メチルベンジル、3−メチルベンジル、4−メチルベンジル、4−(tert−ブチル)ベンジル、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、4−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−メトキシベンジル、又は4−メトキシベンジルであるか、或いは
(g−4)R4が、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、(2−フルオロピリジン−4−イル)メチル、(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル、(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル、(3−フルオロピリジン−4−イル)メチル、(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル、(6−フルオロピリジン−2−イル)メチル、(6−フルオロピリジン−3−イル)メチル、(2−クロロピリジン−3−イル)メチル、(3−クロロピリジン−2−イル)メチル、(4−クロロピリジン−2−イル)メチル、(4−クロロピリジン−3−イル)メチル、(5−クロロピリジン−2−イル)メチル、(5−クロロピリジン−3−イル)メチル、(6−クロロピリジン−3−イル)メチル、(2−ブロモピリジン−3−イル)メチル、(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル、(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル、(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル、(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル、(2−アミノピリジン3−イル)メチル、(2−アミノピリジン−4−イル)メチル、(2−ニトロピリジン−3−イル)メチル、(2−メトキシピリジン−3−イル)メチル、(3−メトキシピリジン−2−イル)メチル、(4−メトキシピリジン−3−イル)メチル、(4−メトキシピリジン−2−イル)メチル、(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル、(2−エトキシピリジン−3−イル)メチル、(2−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル)メチル、(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル、(2,5−ジフルオロピリジン−3−イル)メチル、(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル、(2−アセチルアミノピリジン−3−イル)メチル、又は(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)メチルである、
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(g−1)〜(g−4)の各組合せからなる化合物またはその塩である。

0069

(H)本発明の一態様として、式(I)の化合物またはその塩において、
R3が、非置換フェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、又は4−メトキシフェニルであり、かつR4が、非置換ピリジル−3−イルメチル、非置換ピリジル−4−イルメチル、4−フルオロベンジル、4−メトキシベンジル、4−シアノベンジル、3,4−ジクロロベンジル、又は3,4−ジフルオロベンジルである、
化合物またはその塩を除く。

0070

(J)本発明の一態様として、式(I)の化合物またはその塩において、以下:
2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
2−エチル−9−メチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
2,9−ジメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
2,9−ジメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
2,9−ジメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン・トルエンスルホン酸塩
4−((2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ベンゾニトリル
2−エチル−9−メチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
2−エチル−9−メチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−(4−メトキシベンジル)−2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−(4−クロロベンジル)−2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−((2−エチル−9−メチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ベンゾニトリル
2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−((2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン 1−オキシド
2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
3−((2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン 1−オキシド
6−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−2,9−ジメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
2,9−ジメチル−6−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−((4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ベンゾニトリル
2,9−ジメチル−6−(4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−フルオロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−(4−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,9−ジメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−6−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ベンゾニトリル
4−((4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ベンゾニトリル
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−((4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン 1−オキシド
3−((4−(4−クロロフェニル)−2−エチル−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン 1−オキシド
4−(2−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(2−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)−2−エチル−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン 1−オキシド
4−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジフルオロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−((4−(2−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン 1−オキシド
2−(4−((4−(4−クロロフェニル)−2,9−ジメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)フェノキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミン
から選択される化合物を除く。

0071

本発明の一態様として、式(I)の化合物またはその塩において、上記(A)〜(J)の各組合せからなる化合物またはその塩である。

0072

本発明の一態様として、下記の化合物またはその塩が挙げられる。
6−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−(3−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−(2−フルオロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−(3−フルオロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−(2−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(2−メチルベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(3−メチルベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(4−メチルベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−N−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−カルボキサミド
6−(3−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−フェネチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(3−フェニルプロピル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((6−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((2−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((6−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−ベンジル−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−(3−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−(2−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
N−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−カルボキサミド
4−(4−クロロフェニル)−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((2−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((4−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((3−フルオロピリジン−4−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((2−フルオロピリジン−4−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((4−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(チオフェン−2−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((5−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((4−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((4−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)アニリン
3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)フェノール
4−(4−クロロフェニル)−6−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)−N,N−ジメチルアニリン
N−(4−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
4−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−アミン
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−(3−メトキシベンジル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,9−ジメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
5−(4−クロロフェニル)−7−(4−メトキシベンジル)−10−メチル−7H−ピリド[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
(4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−9−イル)メタノール
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジメチル−9−(トリフルオロメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9−トリメチル−4−(4−ニトロフェニル)−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
N−(4−(2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミド
4−(3−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(2−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(3−メトキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピコノニトリル
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−((2−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−((2−ニトロピリジン−3−イル)メチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−アミン
N−(3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
メチル 3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピコリナート
3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピコリン酸
3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)−N−エチルピコリンアミド
(3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−イル)メタノール
4−(4−クロロフェニル)−6−((2−エトキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((2,5−ジフルオロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
4−(4−クロロフェニル)−6−((5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン
6−((2−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリピン
4−(4−クロフェニル)−2,3,9−トリメチル−N−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−カルボキサミド
4−(2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)アニリン
N−(4−(9−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(2−(ヒドロキシメチル)−3,9−ジメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(3−(ヒドロキシメチル)−2,9−ジメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(6−((2−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(6−((4−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(6−((5−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(6−((6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミド
3−((4−(4−アミノフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−オール
3−((4−(4−アミノフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−4−オール
5−((4−(4−アミノフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−3−オール
5−((4−(4−アミノフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−オール
(4−(4−アミノフェニル)−2,3−ジメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−9−イル)メタノール
(4−(4−アミノフェニル)−3,9−ジメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−2−イル)メタノール
(4−(4−アミノフェニル)−2,9−ジメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−3−イル)メタノール
2−(4−(4−アミノフェニル)−9−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−3−イル)エタン−1−オール
N−(4−(3−(2−ヒドロキシエチル)−9−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−4−イル)フェニル)アセトアミド

0073

本発明の式(I)の化合物及びその塩は、当該技術分野において公知の方法により調製することができる。

0074

本発明の式(I)の化合物の調製は、連続的又は収束的な合成経路において行うことができる。本発明の式(I)の化合物の合成は、下記スキームに示される。反応及び得られた生成物の精製のために必要とされる方法は、当該技術分野において公知の方法である。

0075

本発明の式(I)の化合物は、以下の方法により、実施例の方法により、又は類似する方法により製造することができる。個々の反応工程(Step)に適した反応条件は、当業者に公知である。反応の順序は、スキームに表されたものに限定されないが、出発原料及びその各反応性により決まる。反応工程(Step)の順序は、自由に変更することができる。出発原料は、市販されているか、又は、以下に与えられる方法に類似する方法により、実施例の方法により、もしくは当技術分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。

0076

スキーム1




メタノール中、式1−1の化合物と硫酸を使用して、式1−2の化合物を得ることができる。溶媒中、式1−2の化合物、CH3CN、及び塩基を使用して、式1−3の化合物を得ることができる。溶媒中、式1−3の化合物、式1−4の化合物、硫黄、塩基を使用して、式1−5の化合物を得ることができる。式1−1〜式1−5中、R1〜R3は前記のとおりである。

0077

スキーム2




メタノール中、のヒドラジン水和液に、式2−1の化合物及び塩酸を使用して、式2−2の化合物を得ることができる。式2−1〜式2−2中、R4は前記のとおりである。

0078

スキーム3




溶媒中、式3−1の化合物(前記式1−5の化合物)及びCSCl2を使用して、式3−2の化合物を得ることができる。溶媒中、式3−2の化合物、式3−3の化合物(前記式2−2の化合物)、及び塩基を使用して、式3−4の化合物を得ることができる。溶媒中、式3−4の化合物及び酸を使用して、式3−5の化合物得ることができる。式3−5の化合物、ヨウ化メチル、及び塩基を使用して、式3−6の化合物を得ることができる。溶媒中、式3−6の化合物及び式3−7の化合物を使用して、式3−8の化合物を得ることができる。式3−1〜式3−8中、R1〜R5は前記のとおりである。

0079

スキーム4




溶媒中、式4−1の化合物、式4−2の化合物、塩基を使用して、式4−3の化合物を得ることができる。式4−1〜式4−3中、R1〜R5は前記のとおりである。

0080

前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術を使用して、前述した塩、水和物または溶媒和物の形態とすることもできる。

0081

本発明化合物の医薬としての有用性見出すために、下記の薬理試験を実施した。なお、文献公知の化合物についても同様のアッセイを実施して本発明化合物の試験結果と比較することにより、本発明化合物が医薬として特に有用であることが確認された。

0082

本発明化合物のBRD4阻害活性を評価するために、増幅発光近接ホモニアアッセイ法によるBRD4−H4KAc4結合アッセイを実施した。本発明化合物は、BRD4結合活性を示した。

0083

本発明化合物は、BRD4阻害作用を有することから、特に、BRD4阻害剤として有用であり、BRD4阻害剤が有効とされる疾患、特に自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、代謝性疾患、線維性疾患、心筋症、ウイルス感染症疾患、神経変性疾患の予防及び/又は治療、或いは避妊に有用である。

0084

本発明の一態様として、本発明化合物を含むBRD4阻害が関与する疾患の予防剤及び/又は治療剤が挙げられる。

0085

本発明の一態様として、本発明化合物を含むBRD4阻害が関与する疾患の予防及び/又は治療用の医薬組成物が挙げられる。

0086

本発明の一態様として、BRD4阻害が関与する疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明化合物が挙げられる。

0087

本発明の一態様として、BRD4阻害が関与する疾患の予防及び/又は治療用の医薬の製造における本発明化合物の使用が挙げられる。

0088

本発明の一態様として、治療有効量の本発明化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、BRD4阻害が関与する疾患の予防及び/又は治療方法が挙げられる。

0089

本発明化合物は、経口でも、非経口でも投与することができる。投与形態としては、経口投与静脈内投与筋肉内投与、関節内投与、経鼻投与吸入投与経皮投与などが挙げられる。好ましくは非経口の投与形態であり、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、経鼻投与、吸入投与、経皮投与などが挙げられる。

0090

本発明化合物の投与剤型としては、錠剤カプセル剤顆粒剤散剤、腸溶剤注射剤点眼剤坐剤経皮吸収製剤軟膏剤エアゾール剤吸入剤含む)などが挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。

0091

例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤は、乳糖マンニトールデンプン結晶セルロース軽質無水ケイ酸炭酸カルシウムリン酸水素カルシウムなどの賦形剤、ステアリン酸ステアリン酸マグネシウムタルクなどの滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースクエン酸カルシウムなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴールシリコーン樹脂などのコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチルベンジルアルコールなどの安定化剤、甘味料、酸味料、香料などの矯味矯臭剤などを必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。

0092

また、注射剤などの非経口剤は、塩化ナトリウム濃グリセリンプロピレングリコールポリエチレングリコール塩化カリウムソルビトール、マンニトールなどのなど等張化剤、リン酸ナトリウムリン酸水素ナトリウム酢酸ナトリウム、クエン酸,氷酢酸トロメタモールなどの緩衝化剤、ポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシ40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60などの界面活性剤、クエン酸ナトリウムエデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニウムパラベン塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル安息香酸ナトリウムクロロブタノールなどの防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム炭酸ナトリウム炭酸水素ナトリウムなどのpH調整剤、ベンジルアルコールなどの無痛化剤などを必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。

0093

本発明化合物の投与量は、症状、年齢剤型などにより適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤では通常1日当たり0.01〜1000mg、好ましくは1〜100mgを1回または数回に分けて投与することができる。

0094

以下に本発明化合物の製造例、薬理試験および製剤例を示す。これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

0095

[製造例]
中間体1の合成

0096

Step−A:メチル4−クロロ安息香酸塩の合成(化合物A)

0097

メタノール(12L)中の化合物1(1.25kg、8012mmol)の撹拌溶液に、濃硫酸(700mL、1314mmol)を0℃で加え、そして90℃で12時間加熱した。次に、反応液を室温で冷えるにまかせ、そして溶媒を減圧下で留去した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル(4回)で抽出し、有機層を分離し、重炭酸塩溶液及びブライン洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を与え、化合物A(1.3kg,95.58%)を得た。

0098

1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 3.94 (s, 3H);LCMS:171.1 (M+1).

0099

Step−B:3−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロパニトリルの合成(化合物B)

0100

乾燥CH3CN(14.5g、35mmol)及び乾燥テトラヒドロフラン(300mL)の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(220mL、441mmol、2M溶液テトラヒドロフラン中)を−78℃で加え、そして同じ温度で1時間、窒素雰囲気下で撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)中の化合物A(50g、29.4mmol)を滴下して加え、そして同じ温度で30分間撹拌した。次に、反応液を室温で冷えるにまかせ、塩化アンモニウム溶液クエンチした。沈殿した固体濾過し、水、エーテル及びペンタンで洗浄し、乾燥させて、化合物B(0.7g、63.1%)を得た。同じバッチを50gx20のスケールで繰り返した。

0101

1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ7.89 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 4.02 (s, 2H);LCMS: 180.1 (M+1).

0102

Step−C:(2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノンの合成(中間体1)

0103

エタノール(300mL)中の化合物B(50g,280mmol)の撹拌溶液に、硫黄(8.9g、280mmol)、モルホリン(24.3g、280mmol)及びブタン−2−オン(20g、280mmol)を加え、そして反応液を12時間加熱還流した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、溶媒を減圧下で留去した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル(4回)で抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をIPA及びn−ペンタンでトリチュレートして精製し純粋な化合物1を得た。残りの粗化合物を、20%酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル100−200メッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1(0.51g、45.9%)を得た。同じバッチを100g及び600gのスケールで繰り返した。

0104

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.93 (d, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.4 -7.38 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.42 (s, 3H);LCMS: 266.05 (M+1).

0105

中間体Cの合成

0106

Step−D:(4−メトキシベンジル)ヒドラジン塩酸塩の合成(中間体C)

0107

メタノール(5mL)中のヒドラジン水和物(3.19mL、63.8mmol)の撹拌溶液に、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(1g、6.38mmol)を0℃で加え、そして室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を減圧下で留去して、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗化合物をジオキサン(5mL)中に取り込み、4.0Mジオキサン塩酸(2mL)を加え、そして室温で3時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、化合物C(1g、80%)を得た。同じバッチを1g、50g、100g及び350gのスケールで繰り返した。

0108

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.68 (brs, 2H), 7.38 (dd, 2H), 6.85 (dd, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).

0109

実施例1〜26の化合物の合成スキーム

0110

Step−1:(4−クロロフェニル)(2−イソチオシアナート−4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)メタノンの合成(中間体2)

0111

水(100mL)中のチオホスゲン(25mL、326mmol)の撹拌溶液に、ジクロメタン(150mL)中の中間体1(50g、188.6mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタン(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去して、粗中間体2を得た。粗生成物を次のStep(52g,粗)に使用した。同じバッチを150gx3のスケールで繰り返した。

0112

LCMS: 307.15 (M+1).

0113

Step−2:N−(3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−1−(4−メトキシベンジル)ヒドラジン−1−カルボチオアミドの合成(中間体3)

0114

メタノール(350mL)中の化合物C(40g、212.7mmol)の混合物に、トリエチルアミン(100mL)を0℃で加えた。テトラヒドロフラン(350mL)中の化合物2(52g、169.9mmol)を同じ温度で滴下して加えた。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を減圧下で留去して、粗化合物3を得た。粗生成物を次のStepに使用した(88g、粗)。

0115

LCMS: 191.15 (M+1).

0116

Step−3:5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−6,7−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオンの合成(中間体4)

0117

エタノール(100mL)中の化合物3(88g、463mmol)の撹拌溶液に、p−トルエンスルホン酸(15g、87.2mmol)を加え、そして反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を濃縮した。粗生成物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を40%酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル100−200メッシュのカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物4(16g、19%,Step−1からStep−3の総収率)を得た。

0118

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.64- 7.60 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 6.85 (dd, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (dt, J = 3.8, 2.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.08- 1.06 (m, 2H);LCMS: 443.25 (M+1).

0119

Step−4:5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−6,7−ジメチル−2−(メチルチオ)−3H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピンの合成(中間体5)

0120

アセトン(110mL)中の化合物4(10g、22.6mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(31g、224.6mmol)及びヨウ化メチル(3.8g、26.76mmol)を加え、そして反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を濾過し、そしてアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で留去して、そして酢酸エチルで希釈した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を次のStepに使用した(10.3g、粗)。同じバッチを50g及び130gのスケールで繰り返した。

0121

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.4 (s, 3H);LCMS: 457.15 (M+1).

0122

Step−5:4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例2の化合物)

0123

n−ブタノール(30mL)中の化合物5(10.3g、22.5mmol)の撹拌溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.42g、2.25mmol)及びアセチルヒドラジン(3.35g、45.1mmol)を加え、そして反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を減圧下で留去した。粗生成物をエーテルで洗浄して精製し、実施例2の化合物(4.5g、43%)を得た。

0124

同じバッチを50g及び130gのスケールで繰り返した。

0125

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.50 (dt, J = 3.8, 2.0 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 3H);LCMS: 464.40 (M+1);HPLC: 95.12%.

0126

Step−6:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例1の化合物)

0127

アニソール(15mL)中の実施例2の化合物(30g、64.6mmol)の撹拌溶液に、臭化水素(150mL,47%水溶液)及び酢酸(30mL)を加え、そして反応混合物を55℃で10時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物をエーテル及びペンタンでの洗浄を繰り返すことで精製して、実施例1の化合物(51.1g、76.8%)を得た。

0128

1H NMR(400MHz,メタノール-d4): δ 7.50 - 7.38 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H);LCMS: 344.15 (M+1);HPLC: 95.60%.

0129

カップリング反応一般手順
Step−7:

0130

DMF中の実施例1の化合物(1eq.)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(3eq.)を0℃で加え、そして15分間撹拌した。R−X化合物(1.2eq.)を加え、そして反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を分取TLC/カラムクロマトグラフィー/分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。

0131

実施例3
Step−7:6−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例3の化合物)

0132

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び(ブロモメチルベンゼンを使用して合成した(60mg、31.7%)。

0133

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 7H), 5.15 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.54 (s, 3H);LCMS: 434.15 (M+1);HPLC: 97.39%.

0134

実施例4
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例4の化合物)

0135

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び3−(ブロモメチル)ピリジンを使用して合成した(75mg、39.5%)。

0136

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 5.03 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 3H);LCMS: 435.15 (M+1);HPLC: 99.64%.

0137

実施例5
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例5の化合物)

0138

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び2−(ブロモメチル)ピリジンを使用して合成した(78mg,40%)。

0139

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.64 - 8.57 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 5H), 5.28 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);LCMS: 435.15 (M+1);HPLC: 98.10%.

0140

実施例6
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−(3−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例6の化合物)

0141

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゼン化合物を使用して合成した(80mg,70%)。

0142

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.20 (m, 5H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);LCMS: 464.15 (M+1);HPLC: 96.46 %.

0143

実施例7
Step−7:6−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例7の化合物)

0144

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−4−(tert−ブチル)ベンゼンを使用して合成した(60mg,28.0%)。

0145

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.26 (m, 8H), 5.15 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.32 (s, 9H);LCMS: 490.20 (M+1);HPLC: 99.55%.

0146

実施例8
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−(2−フルオロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例8の化合物)

0147

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼンを使用して合成した(47mg,72.3%)。

0148

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.3 Hz, 5H), 7.19 - 7.01 (m, 2H), 5.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).LCMS: 452.20 (M+1);HPLC: 97.11%.

0149

実施例9
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−(3−フルオロベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例9の化合物)

0150

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンを使用して合成した(16mg,24.4%)。

0151

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.25 (dq, J= 23.7, 8.1, 7.6 Hz, 6H), 7.11 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H);LCMS: 452.20 (M+1);HPLC: 98.11%.

0152

実施例10
Step−7:6−(2−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例10の化合物)

0153

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンを使用して合成した(18mg,26.4%)。

0154

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 7H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 5.08 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);LCMS: 468.15 (M+1);HPLC: 99.34%.

0155

実施例11
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(2−メチルベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例11の化合物)

0156

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンを使用して合成した(21mg,32.2%)。

0157

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 7H), 5.14 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (d, J = 9.0 Hz, 6H), 1.53 (s, 3H);LCMS: 448.25 (M+1);HPLC: 99.6%.

0158

実施例12
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(3−メチルベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例12の化合物)

0159

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−3−メチルベンゼンを使用して合成した(25mg,38.4%)。

0160

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 25.3, 6.4 Hz, 7H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.36 (dd, J = 13.0, 3.6 Hz, 6H), 1.59 (d, J = 3.6 Hz, 3H);LCMS: 448.25 (M+1);HPLC: 99.94%.

0161

実施例13
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(4−メチルベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例13の化合物)

0162

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼンを使用して合成した(14mg,20.8%)。

0163

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.35 - 7.22 (m, 6H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.54 (s, 3H);LCMS: 448.15 (M+1);HPLC: 95.82%.

0164

実施例14
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例14の化合物)

0165

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して合成した(14g,18.6%)。

0166

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.89 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (s, 3H);LCMS: 502 (M+1);HPLC: 99.89%.

0167

実施例15
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−N−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−カルボキサミド(実施例15の化合物)

0168

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及びフェニルカルバミン酸ブロミドを使用して合成した(16mg,23.1%)。

0169

1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (s, 3H);LCMS: 463 (M+1);HPLC: 98.09%.

0170

実施例16
Step−7:6−(3−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例16の化合物)

0171

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼンを使用して合成した(24mg,35%)。

0172

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.42 - 7.21 (m, 4H), 5.15 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);LCMS: 468.10 (M+1);HPLC: 96.82%.

0173

Step−7:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例17の化合物)
実施例17

0174

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン化合物を使用して合成した(20mg,27%)。

0175

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.21 (m, 5H), 5.39 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);LCMS: 502 (M+1);HPLC: 96.39%.

0176

実施例18
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例18の化合物)

0177

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して合成した(26mg,36%)。

0178

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 4H), 5.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);LCMS: 502.35 (M+1);HPLC: 95.8%.

0179

実施例19
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−フェネチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例19の化合物)

0180

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び(2−ブロモエチル)ベンゼンを使用して合成した(24mg,36%)。

0181

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 7.15 (m, 6H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.62 (s, 3H);LCMS: 448.30 (M+1);HPLC: 94.1%.

0182

実施例20
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(3−フェニルプロピル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例20)

0183

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び(3−ブロモプロピル)ベンゼンを使用して合成した(18mg,27%)。

0184

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.45 - 7.31 (m, 4H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 9.3, 8.9 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H);LCMS: 462.35 (M+1);HPLC: 99.26%.

0185

実施例21
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((6−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例21の化合物)

0186

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び2−(ブロモメチル)−6−フルオロピリジンを使用して合成した(23mg,35%)。

0187

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.75 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, J = 8.7 Hz, 5H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.23 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (d, J = 12.3 Hz, 1H);LCMS: 453.20 (M+1);HPLC: 94.16%.

0188

実施例22
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例22の化合物)

0189

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び2−(ブロモメチル)−5−フルオロピリジンを使用して合成した(20mg,30%)。

0190

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 6H), 5.25 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (s, 3H);LCMS: 453.15 (M+1);HPLC: 90.33%.

0191

実施例23
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例23の化合物)

0192

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び2−(ブロモメチル)−3−フルオロピリジンを使用して合成した(24mg,36.8%)。

0193

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.27 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 5.25 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (s, 3H);LCMS: 453.15 (M+1);HPLC: 99%.

0194

実施例24
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例24の化合物)

0195

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び2−(ブロモメチル)−3−クロロピリジンを使用して合成した(17mg,25%)。

0196

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (d, J = 14.0 Hz, 3H);LCMS: 469.25 (M+1);HPLC: 98.16%.

0197

実施例25
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((2−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例25の化合物)

0198

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び3−(ブロモメチル)−2−フルオロピリジンを使用して合成した(15mg,23%)。

0199

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.17 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);LCMS: 453.15 (M+1);HPLC: 95.18%.

0200

実施例26
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((6−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例26の化合物)

0201

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び5−(ブロモメチル)−2−フルオロピリジンを使用して合成した(14mg,21.3%)。

0202

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.54 (s, 3H);LCMS: 453.20 (M+1);HPLC: 95.84%.

0203

実施例27〜33の化合物の合成スキーム

0204

Step−1:(2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)(フェニル)メタノンの合成(中間体2)

0205

エタノール(50mL)中の化合物1(15g、104mmol)の撹拌溶液に、硫黄(3.3g、104mmol)、モルホリン(9g、104mmol)及びブタン−2−オン(7g、104mmol)を加え、そして反応液を12時間加熱還流した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、溶媒を減圧下で留去した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル(4回)で抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を20%酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル100−200メッシュのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1(14g、58.5%)を得た。

0206

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.59 - 7.38 (m, 5H), 6.42 - 6.25 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.54 (s, 3H);LCMS: 232.1 (M+1).

0207

Step−2:(2−イソチオシアナート−4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)(フェニル)メタノンの合成(中間体3)

0208

水(5mL)中のチオホスゲン(1mL、12.97mmol)の撹拌溶液に、ジクロメタン(5mL)中の化合物2(2g、8.6mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタン(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去して、粗中間体3(2g、粗)を得た。粗生成物を次のStepに使用した。同じバッチを6gのスケールで繰り返した。

0209

LCMS: 274.15 (M+1).

0210

Step−3:N−(3−ベンゾイル−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−1−(4−メトキシベンジル)ヒドラジン−1−カルボチオアミドの合成(中間体4)

0211

メタノール(5mL)中の化合物C(1.55g、8.8mmol)の混合物に、トリエチルアミン(1.2mL、8.8mmol)を0℃で加えた。テトラヒドロフラン(5mL)中の化合物3(2g、7.3mmol)を同じ温度で反応混合物に加えた。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物反応混合物を減圧下で留去して、粗中間体4を得た。粗生成物を次のStepに使用した(2g、粗)。同じバッチを6gのスケールで繰り返した。

0212

LCMS: 426.4 (M+1).

0213

Step−4:3−(4−メトキシベンジル)−6,7−ジメチル−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン−2−チオンの合成(中間体5)

0214

エタノール(20mL)中の中間体4(2g、4.7mmol)の撹拌溶液に、p−トルエンスルホン酸(50mg、触媒量)を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を15%酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル100−200メッシュのカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体5(0.8g、42%)を得た。同じバッチを6gのスケールで繰り返した。

0215

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 5H), 7.16 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.38 - 5.21 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);LCMS: 408.25 (M+1).

0216

Step−5:3−(4−メトキシベンジル)−6,7−ジメチル−2−(メチルチオ)−5−フェニル−3H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピンの合成(中間体6)

0217

アセトン(15mL)中の中間体5(0.8g、1.97mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(2.71g、19.7mmol)およびヨウ化メチル(0.15mL、2.36mmol)を加え、そして反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後反応混合物を濾過し、そしてアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で留去して、そして酢酸エチルで希釈した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を10%酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル100−200メッシュのカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体6(0.62g、74.8%)を得た。同じバッチを3.5gのスケールで繰り返した。

0218

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.59 - 7.18 (m, 7H), 6.82 (d, 2H), 4.95-4.40 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);LCMS: 422.4 (M+1).

0219

実施例28
Step−6:6−(4−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例28の化合物)

0220

n−ブタノール(5mL)中の中間体6(0.62g、1.47mmol)の撹拌溶液に、p−トルエンスルホン酸(28mg、0.147mmol)及びアセチルヒドラジン(0.218g、2.94mmol)を加え、そして反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を減圧下で留去した。粗生成物をエーテルで洗浄して精製し、実施例28の化合物(0.31g、49%)を得た。同じバッチを3gのスケールで繰り返した。

0221

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.52 - 7.28 (m, 7H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 4.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.44 (s, 3H);LCMS: 430.15 (M+1);HPLC: 97.87%.

0222

実施例27
Step−7:2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例27の化合物)

0223

アニソール(1mL、9.25mmol)中の実施例28の化合物(0.31g、0.7mmol)の撹拌溶液に、酢酸中の臭化水素(3mL、47%)を加え、そして反応混合物を50℃で12時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物をエーテル及びペンタンでの洗浄を繰り返すことで精製して、実施例27の化合物(0.13g、58.2%)を得た。

0224

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 3H);LCMS: 310.05 (M+1);HPLC: 98.9%.

0225

Step−8:カップリング反応の一般手順

0226

DMF中の実施例27の化合物(1eq.)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(3eq.)を0℃で加え、そして15分間撹拌した。R−X化合物(1.2eq)を加え、そして反応混合物を同じ温度で1〜2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を分取TLC/カラムクロマトグラフィー/分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。

0227

実施例29
Step−8:6−ベンジル−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例29の化合物)

0228

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例27の化合物及び(ブロモメチル)ベンゼン化合物を使用して合成した(81mg、52.3%)。

0229

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.51 - 7.23 (m, 10H), 5.01 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.44 (s, 3H);LCMS: 400.15(M+1);HPLC: 97.59%.

0230

実施例30
Step−8:2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例30の化合物)

0231

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例27の化合物及び3−(ブロモメチル)ピリジンを使用して合成した(80mg、51.5%)。

0232

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.25 (m, 6H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.43 (s, 3H);LCMS: 401.15 (M+1);HPLC: 96.69%.

0233

実施例31
Step−8:2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例31の化合物)

0234

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例27の化合物及び2−(ブロモメチル)ピリジンを使用して合成した(110mg、70.7%)。

0235

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.58 - 8.51 (m, 1H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 7H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.47 (s, 3H);LCMS: 401.15 (M+1);HPLC: 99.69%.

0236

実施例32
Step−8:2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン(実施例32の化合物)

0237

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例27の化合物及び4−(ブロモメチル)ピリジンを使用して合成した(30mg、23.2%)。

0238

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.33 (m, 5H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 5.03 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 3H);LCMS: 401.15(M+1);HPLC: 99.29%.

0239

実施例33




Step−8:6−(3−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−4−フェニル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例33の化合物)

0240

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例27の化合物及び1−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゼン化合物を使用して合成した(66mg、39.6%)。

0241

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.52 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 4.99 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 3H);LCMS: 430.10 (M+1);HPLC: 99.77%.

0242

実施例34〜43の化合物の合成

0243

実施例34
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−(2−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例34の化合物)

0244

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−2−メトキシベンゼンを使用して合成した(35mg,52%)。

0245

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.20 (m, 6H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.58 (s, 3H);LCMS: 464.15 (M+1);HPLC: 99.46%.

0246

実施例35
Step−7:N−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−カルボキサミド(実施例35の化合物)

0247

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及びベンジルカルバ酸ブロミドを使用して合成した(14g,20%)。

0248

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.47 - 7.14 (m, 9H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.60 (s, 3H);LCMS: 477.25 (M+1);HPLC: 85%.

0249

実施例36
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例36の化合物)

0250

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び2−(ブロモメチル)−5−クロロピリジンを使用して合成した(15mg,18.5%)。

0251

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 4H), 5.25 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);LCMS: 453.15 (M+1);HPLC: 88.2%.

0252

実施例37
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例37の化合物)

0253

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び5−(ブロモメチル)−2−クロロピリジンを使用して合成した(16mg,23%)。

0254

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 5.08 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H);LCMS: 469.05 (M+1);HPLC: 88.4%.

0255

実施例38
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((2−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例38の化合物)

0256

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び3−(ブロモメチル)−2−クロロピリジンを使用して合成した(21mg,30%)。

0257

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.32 (dd, J = 4.7, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 5.27 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);LCMS: 469.15 (M+1);HPLC: 90.36%.

0258

実施例39
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例39の化合物)

0259

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び3−(ブロモメチル)−5−クロロピリジンを使用して合成した(12mg,17%)。

0260

1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 4H), 5.10 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.59 (s, 3H);LCMS: 469.15 (M+1);HPLC: 97.2%.

0261

実施例40
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((4−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例40の化合物)

0262

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び2−(ブロモメチル)−4−クロロピリジンを使用して合成した(20mg,29%)。

0263

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.43 - 7.18 (m, 3H), 5.15 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (s, 3H);LCMS: 469.15 (M+1);HPLC: 95.93%.

0264

実施例41
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((3−フルオロピリジン−4−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例41の化合物)

0265

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び4−(ブロモメチル)−3−フルオロピリジンを使用して合成した(18mg,27.2%)。

0266

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.70 (dd, J = 17.1, 7.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (d, J = 2.4 Hz, 3H);LCMS: 453.15 (M+1);HPLC: 95.33%.

0267

実施例42
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((2−フルオロピリジン−4−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例42の化合物)

0268

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び4−(ブロモメチル)−2−フルオロピリジンを使用して合成した(45mg,68.2%)。

0269

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 5.11 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (s, 3H);LCMS: 453.10 (M+1);HPLC: 88.36%.

0270

実施例43
Step−7:4−(4−クロロフェニル)−6−((4−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例43の化合物)

0271

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び3−(ブロモメチル)−4−クロロピリジンを使用して合成した(45mg,65.8%)。

0272

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 5.17 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 3H);LCMS: 433.15 (M+1);HPLC: 96.82%.

0273

実施例44の化合物の合成スキーム




Step−1:6−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン(実施例44の化合物)

0274

撹拌したDMF中(2mL)の実施例1の化合物(100mg、0.29mmol)の溶液に、0℃でNaH(32mg、0.87mmol)を加えて15分間撹拌した。3−(2−ブロモエチル)−1H−インドール化合物(73mg、0.34mmol)を加え、そして反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈して、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を分取TLCで精製して目的生成物を得た(22mg、20%)。

0275

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 5H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 27.3, 8.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 1.0 Hz, 3H);LCMS: 487.1 (M+1);HPLC: 98.48%.

0276

実施例45〜57の化合物の合成

0277

カップリング反応の一般方法
撹拌したDMF中の実施例1の化合物(1eq.)溶液にNaH(3eq.)を0℃で加えて、そして15分間撹拌した。R−X化合物(1.2eq)を加えて、そして反応混合を同じ温度で1〜2時間撹拌した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈して、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、そして減圧下で留去した。粗生成物を分取TLC/カラムクロマトグラフィー/分取HPLCで精製して目的生成物を得た。

0278

実施例45
Step−1:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(チオフェン−2−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例45の化合物)

0279

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び2−(ブロモメチル)チオフェンを使用して合成した(29mg、46%)。

0280

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.34 - 8.22 (m, 2H), 7.59 - 7.43 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.22 (s, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 1H);LCMS: 497.20 (M+1);HPLC: 90.5%.

0281

実施例46
Step−1:4−(4−クロロフェニル)−6−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例46の化合物)

0282

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び2−(ブロモメチル)−6−メトキシピリジンを使用して合成した(20mg、29%)。

0283

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.67 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.41 - 7.27 (m, 4H), 6.89 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 2.56 (s, 5H), 2.37 (s, 5H), 1.52 (s, 5H), 1.23 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 1H);LCMS: 465.2 (M+1);HPLC: 98.67%.

0284

実施例47
Step−1:4−(4−クロロフェニル)−6−((5−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例47の化合物)

0285

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び2−(ブロモメチル)−5−メトキシピリジンを使用して合成した(45mg、66%)。

0286

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 5.03 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.54 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 0.87 - 0.77 (m, 1H);LCMS: 465.25 (M+1);HPLC: 99.86%.

0287

実施例48
Step−1:4−(4−クロロフェニル)−6−((4−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例48の化合物)

0288

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び2−(ブロモメチル)−4−メトキシピリジンを使用して合成した(26mg、39%)。

0289

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.31 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 5.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (s, 3H);LCMS: 465.25 (M+1);HPLC: 99.86%.

0290

実施例49
Step−1:4−(4−クロロフェニル)−6−((2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例49の化合物)

0291

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び3−(ブロモメチル)−2−メトキシピリジンを使用して合成した(34mg、58%)。

0292

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.10 (dd, J= 5.0, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 4.98 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 0.90 - 0.78 (m, 1H);LCMS: 465.2 (M+1);HPLC: 90.37%.

0293

実施例50
Step−1:4−(4−クロロフェニル)−6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例50の化合物)

0294

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び5−(ブロモメチル)−2−メトキシピリジンを使用して合成した(25mg、48%)。

0295

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.22 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.59 - 2.46 (m, 4H), 2.43 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.90 - 0.73 (m, 1H);LCMS: 465.3 (M+1);HPLC: 86.09%.

0296

実施例51
Step−1:4−(4−クロロフェニル)−6−((4−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン(実施例51の化合物)

0297

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び3−(ブロモメチル)−4−メトキシピリジンを使用して合成した(35mg、67%)。

0298

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 16.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.55 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.35 (s, 5H), 1.46 (s, 7H), 1.37 (s, 2H), 1.22 (s, 1H), 0.80 (q, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H);LCMS: 465.1 (M+1);HPLC: 99.77%.

0299

実施例52
Step−1B:4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−(3−ニトロベンジル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(化合物2B)

0300

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び1−(ブロモメチル)−3−ニトロベンゼン化合物(210mg)を使用して合成した。

0301

LC-MS:479.1(M+1)

0302

Step−2B:3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)アニリンの合成(実施例52の化合物)

0303

撹拌したエタノール中(5mL)の化合物2B(100mg、0.20mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(56mg、1.0mmol)及び鉄粉末(17.5mg、0.32mmol)を加えた。反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をエーテル及びペンタンでトリチュレートして精製し純粋な化合物を得た(45mg、48%)。

0304

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.87 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (s, 3H); LC-MS: 449.3 (M+1);HPLC: 98.37%.

0305

実施例53
Step−1A:4−(4−クロロフェニル)−6−(3−メトキシベンジル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(化合物1A)

0306

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び3−(ブロモメチル)フェノール化合物(200mg)を使用して合成した。

0307

LC−MS:465.1(M+1)

0308

Step−2A:3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)フェノールの合成(実施例53の化合物)

0309

撹拌したジクロロメタン中(10mL)の化合物1A(75mg、0.161mmol)の溶液に、0℃でBBr3(ジクロロメタン中1.0M)(2.4mL、0.242mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応はTLCでモニターして、出発原料が消費されなかったので再度BBr3(0.5mL、ジクロロメタン中1.0M)を加えた。反応混合物を再度室温で2時間撹拌した。反応混合物を水を使用してクエンチした。有機層を分離して、そして減圧下で濃縮して粗実施例53の化合物を得た。粗化合物を分取TLCで精製して純粋な実施例53の化合物(20mg、40%)を得た。

0310

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 4.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (s, 3H); LC-MS: 450.2 (M+1);HPLC: 96.09%.

0311

実施例54
Step−1:4−(4−クロロフェニル)−6−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例54の化合物)

0312

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び2−(ブロモメチル)−3−メトキシピリジン化合物を使用して合成した(32mg、67%)。

0313

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.06 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 1H);LCMS: 465.3 (M+1);HPLC: 97.84%.

0314

実施例55
Step−1:3−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)−N,N−ジメチルアニリンの合成(実施例55の化合物)

0315

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及び3−(ブロモメチル)−N,N−ジメチルアニリンを使用して合成した(25mg、36%)。

0316

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); LC-MS: 477.2 (M+1);HPLC: 93.11%.

0317

実施例56
Step−1:N−(4−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−イル)アセトアミドの合成(実施例56の化合物)

0318

標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例1の化合物及びN−(4−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミドを使用して合成した(206mg、7%)。

0319

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); LC-MS: 492.3 (M+1);HPLC: 93.89%.

0320

実施例57
Step−1A:4−((4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン−6−イル)メチル)ピリジン−2−アミンの合成(実施例57の化合物)

0321

撹拌したメタノール:H2O中(3mL、10:1)の実施例56の化合物(50mg、0.101mmol)にNaOH(24mg、0.61mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして水で希釈して、そしてジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。有機層を分離して、そして濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取TLCで精製して実施例57の化合物(15mg、30%)を得た。

0322

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); LC-MS: 450.2 (M+1);HPLC: 99.19%.

0323

実施例58、60〜64の合成スキーム

0324

Step−1:(2−アミノチオフェン−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノン(中間体1)の合成

0325

SM−1(1g、5.58mmol)のエタノール(5mL)中の溶液に、ジエチルアミン(0.6mL)及びSM−2(424mg、2.79mmol)を加え、そして50℃で6時間撹拌した。反応完了後、黄色の沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、そして高減圧下で乾燥させて、中間体1(750mg)を得た。

0326

Yield: 58 %, 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 6.28 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 8.37 (brs, 2H) and LC-MS (M+1): 238.03

0327

Step−2:(4−クロロフェニル)(2−イソチオシアナートチオフェン−3−イル)メタノン(中間体2)の合成

0328

チオホスゲン(0.3mL、3.82mmol)の水(10mL)中の溶液に、中間体1(700mg、2.94mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液を0℃で加え、そして同温度で1時間、そして室温で4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物(中間体2)をLC−MSで確認して、更なる精製なしで次のStepに使用した。LC−MS(M+1):280.04。

0329

Step−3:中間体3の合成(中間体3a〜3f)
撹拌した中間体2(1当量)のテトラヒドロフラン(15mL)中の溶液に、対応するヒドラジン誘導体SM−3(1当量)を加え、0℃で1時間そして室温で4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をヘキサンでトリチュレートして中間体3(中間体3a〜3f)を得た。

0330

中間体3a:N−(3−(4−クロベンゾイル)チオフェン−2−イル)−1−(4−メトキシベンジル)ヒドラジン−1−カルボチオアミド

0331

Yield: 80 %, 1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 3.74 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.87-6.97 (m, 3H), 7.06 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H) and LC-MS (M+1): 432.15.

0332

中間体3b:1−ベンジル−N−(3−(4−クロベンゾイル)チオフェン−2−イル)ヒドラジンカルボチオアミド

0333

上記中間体は精製なしで次のStepに使用された。

0334

中間体3c:N−(3−(4−クロロベンゾイル)チオフェン−2−イル)−1−(ピリジン−3−イルメチル)ヒドラジンカルボチオアミド

0335

Yield: 71 %, 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 5.34 (s, 2H), 6.91 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.83, 4.89 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.96 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 403.20.

0336

中間体3d:N−(3−(4−クロロベンゾイル)チオフェン−2−イル)−1−(ピリジン−2−イルメチル)ヒドラジンカルボチオアミド

0337

Yield: 37 %, 1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 5.42 (s, 2H), 6.89 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.80 (td, J = 7.61, 1.65 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.03 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 403.20.

0338

中間体3e:N−(3−(4−クロベンゾイル)チオフェン−2−イル)−1−(ピリジン−4−イルメチル)ヒドラジンカルボチオアミド

0339

Yield: 77 %, 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 5.39 (s, 2H), 6.92 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.62 (d, J = 5.38 Hz, 2H) and LC-MS (M+1): 403.20.

0340

中間体3f:N−(3−(4−クロロベンゾイル)チオフェン−2−イル)−1−(3−メトキシベンジル)ヒドラジンカルボチオアミド

0341

上記中間体をLC−MS(M+1):432.22で確認し、そして更なる精製なしで次のStepに使用した。

0342

Step−4:中間体4の合成(中間体4a〜4f)
撹拌した中間体3(中間体3a〜3f)(1当量)のエタノール(20mL)中の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.1当量)を加え、そして100℃で16時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル:ヘキサンで溶出させた)で精製して中間体4(中間体4a〜4f)を得た。

0343

中間体4a:5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−1H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン−2(3H)−チオン

0344

Yield: 56 %, 1H NMR(300MHz,DMSO-d6): δ 3.71 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.64 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.77-6.94 (m, 3H), 7.08-7.20 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 11.17 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 414.18.

0345

中間体4b:3−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−1H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン−2(3H)−チオン

0346

上記中間体は、更なる精製なしで次のStepに使用した。

0347

中間体4c:5−(4−クロロフェニル)−3−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン−2(3H)−チオン

0348

Yield: 48 %, 1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 5.16 (s, 2H), 6.67 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.70, 4.77 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.57 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 11.36 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 385.11

0349

中間体4d:5−(4−クロロフェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン−2(3H)−チオン

0350

Yield: 50 %, 1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 5.23 (s, 2H), 6.67 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 7.14-7.35 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.56-7.67 (m, 1H), 7.73 (td, J = 7.68, 1.46 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 385.04

0351

中間体4e:5−(4−クロロフェニル)−3−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン−2(3H)−チオン

0352

Yield: 20 %, 1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 5.18 (s, 2H), 6.71 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.56-7.79 (m, 2H), 8.50 (brs, 2H), 11.41 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 385.20.

0353

中間体4f:5−(4−クロロフェニル)−3−(3−メトキシベンジル)−1H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン−2(3H)−チオン

0354

Yield: 41%, 1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 3.64 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.69 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 6.75-6.92 (m, 3H), 7.16-7.29 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 11.24 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 414.18.

0355

Step−5:中間体5の合成(中間体5a〜5f)
撹拌した中間体4(中間体4a〜4f)(1当量)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に、NaH(2当量)を0℃で加えて、そして室温で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(1.2当量)を同温度で加え、そして室温で1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル:ヘキサンで溶出させた)で精製して中間体5(中間体5a〜5f)を得た。

0356

中間体5a:5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−(メチルチオ)−3H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン

0357

Yield: 88 %, 1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 2.49 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H) and LC-MS (M+1): 428.19.

0358

中間体5b:3−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−2−(メチルチオ)−3H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン

0359

Yield: 90 %, 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 2.49 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.71 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.30-7.39 (m, 4H), 7.44-7.50 (m, 2H) and LC-MS (M+1): 398.20.

0360

中間体5c:5−(4−クロロフェニル)−2−(メチルチオ)−3−(ピリジン−3−イルメチル)−3H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン

0361

Yield: 85 %, 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.59 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 4H), 7.71 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.67 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 399.21.

0362

中間体5d:5−(4−クロロフェニル)−2−(メチルチオ)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−3H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン

0363

Yield: 64 %, 1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2.49 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.74 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.76 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.40 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 399.17.

0364

中間体5e:5−(4−クロロフェニル)−2−(メチルチオ)−3−(ピリジン−4−イルメチル)−3H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン

0365

Yield: 58 %, 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.65 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 8.55 (brs, 2H) and LC-MS (M+1): 399.02

0366

中間体5f:5−(4−クロロフェニル)−3−(3−メトキシベンジル)−2−(メチルチオ)−3H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゼピン

0367

Yield: 66 %, 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.74 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.34, 1.47 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.31 Hz, 2H) and LC-MS (M +1): 428.15.

0368

Step−6:実施例58、60〜64の化合物の合成
撹拌した中間体5(中間体5a〜5f)(1当量)のエタノール(20mL)中の溶液に、酢酸ヒドラジド(5当量)、p−トルエンスルホン酸(0.1当量)を加えて、そして100℃16時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル:ヘキサン)で精製して実施例58及び60〜64の化合物を得た。更に、実施例60の化合物より、実施例59の化合物を合成した。

0369

実施例58の化合物:4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン

0370

Yield: 20 %, 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.84 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.38 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 436.22

0371

実施例60の化合物:6−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン

0372

Yield: 30 %, 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.85 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.25-7.44 (m, 7H), 7.47-7.51(m, 2H), 7.61 (d, J = 5.85 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 406.09.

0373

実施例61の化合物:4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン

0374

Yield: 19 %, 1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.85 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.62 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 4.75, 1.46 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.46 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 407.00.

0375

実施例62の化合物:4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン

0376

Yield: 10 %, 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.65 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.77 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.30 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.91 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 407.27.

0377

実施例63の化合物:4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン

0378

Yield: 16 %, 1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2.57 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 6.89 (d, J=5.85 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.64 (d, J=5.48 Hz, 1H), 8.51-8.55 (m, 2H) and LC-MS (M+1): 407.11.

0379

実施例64の化合物:4−(4−クロロフェニル)−6−(3−メトキシベンジル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピン

0380

Yield: 41 %, 1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.62 (d, J=5.85 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 436.22.

0381

実施例59の化合物:4−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6H−チエノ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,2,4]トリアゼピンの合成

0382

撹拌した実施例60の化合物(300mg、0.74mmol)のTFA(3mL)中の溶液に、H2SO4(3mL)を加え、そして室温で18時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/ジクロロメタンで溶出させた)精製して実施例59の化合物(200mg、LC−MS:92%)を得た。それを更に分取HPLCで精製して、淡黄色の固体として実施例59の化合物(85mg、収率:36%)を得た。

0383

Yield: 36 %, 1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2.52 (s, 3H), 6.77 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.51 (s, 3H), 7.57 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 316.08.

0384

実施例65の化合物の合成スキーム

0385

Step−1:(2−アミノ−5−メチルチオフェン−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノン(中間体1)の合成

0386

SM−1(5g、27.93mmol)のエタノール(50mL)中の溶液に、硫黄(890mg、27.93mmol)、プロパンアルデヒド(1.62mg、27.93mmol)及びジエチルアミン(7.75mL、55.85mmol)を加え、そして70℃で6時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(20%酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、2.2gの中間体1を得た。

0387

Yield: 31 %, 1H NMR(300MHz,DMSO-d6): δ 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.9 (brs, 2H), 6.4 (s, 1H), 2.2 (s, 3H) and LC-MS (M+H): 252.07.

0388

Step−2:(4−クロロフェニル)(2−イソチオシアナート−5−メチルチオフェン−3−イル)メタノン(中間体2)の合成

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