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課題・解決手段

本発明の課題は、ブロモドメイン関与する腫瘍の予防および/または治療などの処置剤としてさらに優れた抗腫瘍剤を提供すること、また、ブロモドメインが関与する疾患または状態の処置剤として有用であるブロモドメイン阻害剤を提供することである。一般式「式中、R1は、C1−6アルキル基などを示し;R2は、水素原子などを示し;R3は、ハロゲン原子などを示し;Z1、Z2およびZ3は、CHなどを示し;X1は、CONHなどを示し;環Aは、フェニル基などを示し;R4は、ハロゲン原子などを示し;mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物を含む抗腫瘍剤およびブロモドメイン阻害剤は、優れたブロモドメイン阻害活性を有し、ブロモドメインが関与する腫瘍の予防および/または治療などの処置剤として有用である。

概要

背景

ブロモドメインは、ヒストンアセチル化リジンを認識し、制御タンパク質を集めてクロマチン構造および遺伝子発現を制御する機能が知られているタンパク質ドメインである(非特許文献1)。ヒトでは約50種類のブロモドメイン含有タンパク質が存在する。ブロモドメインを含むタンパク質としては、ブロモドメイン繰り返し配列および特異的末端配列を持つbromodomain and extra−terminal(BET)ファミリータンパク質が挙げられる。BETファミリータンパク質としては、bromodomain−containing protein 2(BRD2)、BRD3、BRD4およびBRDTが知られている。これらのタンパク質は、それぞれN末端ブロモドメインであるBromodomain1(BD1)およびBromodomain2(BD2)を有する。
ヒストン(histone)は、ヒトをはじめとする多細胞生物から真菌類カビ・酵
母)に代表される単細胞生物に至るまで、真核細胞の核内に共通に存在し、ゲノムDNAとイオン結合する塩基性タンパク質である。ヒストンは、通常5種類の成分(H1、H2A、H2B、H3およびH4)からなっており、生物種を越えて高度に類似している。ヒストンはヒストンテールと呼ばれるN末端部分で、アセチル化メチル化リン酸化ユビキチン化、およびsmall ubiquitin−related modifier(SUMO)化などの修飾を受け、クロマチン構造を維持または特異的に構造変換することによって遺伝子発現、DNA複製DNA修復などの染色体DNA上で生じる反応がコントロールされている。ヒストンの翻訳後修飾後成的調節メカニズムであり、真核細胞の遺伝子調節に対して必須であると考えられている。たとえば、ヒストンのアセチル化は一対の修飾酵素(すなわちヒストンアセチル化酵素脱アセチル化酵素)によりコントロールされている。通常は脱アセチル化酵素が優位に働き、ヒストンは脱アセチル化状態に保たれているが、細胞刺激を受け活性化するとヒストンアセチル化酵素によってヒストンのリジン残基アミノ基がアセチル化され、アミノ基の正電荷中和されることによってヌクレオソーム間相互作用が緩み、転写因子リクルートされて転写が開始する。
近年、ヒストンH3またはヒストンH4がアセチル化されたアセチル化ヒストンH3またはアセチル化ヒストンH4と、BRD2、BRD3及びBRD4が相互作用していることが推定されている。これらのBETファミリータンパク質を標的とするブロモドメイン阻害剤の開発が進められており(特許文献1〜2、非特許文献1〜2)、抗腫瘍剤としての応用が進められている。

概要

本発明の課題は、ブロモドメインが関与する腫瘍の予防および/または治療などの処置剤としてさらに優れた抗腫瘍剤を提供すること、また、ブロモドメインが関与する疾患または状態の処置剤として有用であるブロモドメイン阻害剤を提供することである。一般式「式中、R1は、C1−6アルキル基などを示し;R2は、水素原子などを示し;R3は、ハロゲン原子などを示し;Z1、Z2およびZ3は、CHなどを示し;X1は、CONHなどを示し;環Aは、フェニル基などを示し;R4は、ハロゲン原子などを示し;mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物を含む抗腫瘍剤およびブロモドメイン阻害剤は、優れたブロモドメイン阻害活性を有し、ブロモドメインが関与する腫瘍の予防および/または治療などの処置剤として有用である。

目的

本発明の課題は、ブロモドメインが関与する腫瘍の予防および/または治療などの処置剤としてさらに優れた抗腫瘍剤を提供する

効果

実績

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請求項1

一般式[1]「式中、R1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;R2は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキルアミノ基または置換されていてもよい複素環式基を示し;Z1、Z2およびZ3は、同一または異なって、窒素原子または一般式CR5「式中、R5は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;X1は、(1)一般式C(=O)N(R6)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基、(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基、(3)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または(4)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基を示し;環Aは、環式炭化水素基または複素環式基を示し;m個のR4は、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基ニトロ基、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示し;mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物またはその塩を含む抗腫瘍剤

請求項2

R2が、水素原子またはC1−6アルキル基であり;Z1、Z2およびZ3が、CHである請求項1に記載の抗腫瘍剤。

請求項3

R3が、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基である請求項1または2に記載の抗腫瘍剤。

請求項4

R3が、下記のいずれかの複素環式基「式中、R9は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、*は、結合位置を示す。」である請求項1から3のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。

請求項5

環Aが、環式炭化水素基である請求項1から4のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。

請求項6

X1が、(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基、または、(4)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基である請求項1から5のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。

請求項7

化合物が、一般式[1−1]「式中、R1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;R3aは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基を示し;環A1は、環式炭化水素基を示し;R7aは、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7aは、環A1の一つの置換基R4aと一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環A1に結合し、Y1aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2a「式中、硫黄原子は環A1に結合し、Y2aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8a)−Y3a「式中、窒素原子は環A1に結合し、Y3aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8aは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;m1個のR4aは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、保護されていてもよいカルボキシル基、隣接する2つのR4aが一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、一つのR4aがR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環A1に結合し、Y1aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、または一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2a「式中、硫黄原子は環A1に結合し、Y2aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または、一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、窒素原子は環A1に結合し、Y3aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8aは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;m1は、0〜2の整数を示す。」で表わされる請求項1から5のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。

請求項8

X1が、置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基、置換されていてもよいイミダゾール−1,2−ジイル基、置換されていてもよいイミダゾール−4,5−ジイル基、置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−1,5−ジイル基、置換されていてもよい1H−ピラゾール−4,5−ジイル基、置換されていてもよいオキソピロリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいジオキソトリアゾリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいジオキソピラゾリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいオキソピラゾリン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいピリジン−2,3−ジイル基または置換されていてもよいピラジン−2,3−ジイル基である請求項1から6のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。

請求項9

化合物が、一般式[1−2]「式中、R1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;R3bは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基を示し;X1bは、置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基を示し;環A2は、環式炭化水素基を示し;m2個のR4bは、同一または異なって、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;m2は、0〜2の整数を示す。」で表される請求項1から5のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。

請求項10

化合物が、N−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド、1−エチル−4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、6−(5−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−3−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−フェニル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5−ジオン、4−クロロ−N−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド、4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、1−エチル−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドおよびN−(3,4−ジメチルフェニル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1に記載の抗腫瘍剤。

請求項11

腫瘍血液癌胸腺腫骨髄腫肝癌膵癌卵巣癌前立腺癌肺癌骨肉腫大腸癌乳癌皮膚癌または上皮性細胞癌である請求項1から10のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。

請求項12

一般式[1]「式中、R1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;R2は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい複素環式基を示し;Z1、Z2およびZ3は、同一または異なって、窒素原子または一般式CR5「式中、R5は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;X1は、(1)一般式C(=O)N(R6)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基、(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基、(3)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または(4)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基を示し;環Aは、環式炭化水素基または複素環式基を示し;m個のR4は、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示し;mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物またはその塩を含むブロモドメイン阻害剤

請求項13

ブロモドメイン阻害剤がアセチル化ヒストンブロモドメインとの結合を阻害する、請求項12に記載のブロモドメイン阻害剤。

請求項14

ブロモドメインがBETファミリータンパク質に含まれるタンパク質ドメインである、請求項12または13に記載のブロモドメイン阻害剤。

技術分野

0001

本発明は、抗腫瘍剤およびブロモドメイン阻害剤に関する。

背景技術

0002

ブロモドメインは、ヒストンアセチル化リジンを認識し、制御タンパク質を集めてクロマチン構造および遺伝子発現を制御する機能が知られているタンパク質ドメインである(非特許文献1)。ヒトでは約50種類のブロモドメイン含有タンパク質が存在する。ブロモドメインを含むタンパク質としては、ブロモドメイン繰り返し配列および特異的末端配列を持つbromodomain and extra−terminal(BET)ファミリータンパク質が挙げられる。BETファミリータンパク質としては、bromodomain−containing protein 2(BRD2)、BRD3、BRD4およびBRDTが知られている。これらのタンパク質は、それぞれN末端ブロモドメインであるBromodomain1(BD1)およびBromodomain2(BD2)を有する。
ヒストン(histone)は、ヒトをはじめとする多細胞生物から真菌類カビ・酵
母)に代表される単細胞生物に至るまで、真核細胞の核内に共通に存在し、ゲノムDNAとイオン結合する塩基性タンパク質である。ヒストンは、通常5種類の成分(H1、H2A、H2B、H3およびH4)からなっており、生物種を越えて高度に類似している。ヒストンはヒストンテールと呼ばれるN末端部分で、アセチル化メチル化リン酸化ユビキチン化、およびsmall ubiquitin−related modifier(SUMO)化などの修飾を受け、クロマチン構造を維持または特異的に構造変換することによって遺伝子発現、DNA複製DNA修復などの染色体DNA上で生じる反応がコントロールされている。ヒストンの翻訳後修飾後成的調節メカニズムであり、真核細胞の遺伝子調節に対して必須であると考えられている。たとえば、ヒストンのアセチル化は一対の修飾酵素(すなわちヒストンアセチル化酵素脱アセチル化酵素)によりコントロールされている。通常は脱アセチル化酵素が優位に働き、ヒストンは脱アセチル化状態に保たれているが、細胞刺激を受け活性化するとヒストンアセチル化酵素によってヒストンのリジン残基アミノ基がアセチル化され、アミノ基の正電荷中和されることによってヌクレオソーム間相互作用が緩み、転写因子リクルートされて転写が開始する。
近年、ヒストンH3またはヒストンH4がアセチル化されたアセチル化ヒストンH3またはアセチル化ヒストンH4と、BRD2、BRD3及びBRD4が相互作用していることが推定されている。これらのBETファミリータンパク質を標的とするブロモドメイン阻害剤の開発が進められており(特許文献1〜2、非特許文献1〜2)、抗腫瘍剤としての応用が進められている。

0003

国際公開第2016/016316号パンフレット
国際公開第2009/084693号パンフレット

先行技術

0004

Panagis Fら、ネイチャーレビューズ・ドラッグディスカバリー、第13巻、337〜356頁、2014年
鈴木ら、京都府立医科大学雑誌、第124巻、839〜847頁、2015年

発明が解決しようとする課題

0005

本発明の課題は、ブロモドメインが関与する腫瘍の予防および/または治療などの処置剤としてさらに優れた抗腫瘍剤を提供することにある。また、ブロモドメインが関与する疾患または状態の処置剤として有用であるブロモドメイン阻害剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

0006

本発明者らは、上記課題に対し鋭意検討を重ねた結果、特定の構造を有する含窒素複素環化合物またはその塩が、優れたブロモドメイン阻害作用を有することを見出した。また、優れたブロモドメイン阻害作用を有する本発明の化合物は、抗腫瘍剤としても有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

0007

すなわち、本発明は、以下を提供する。
<1>
一般式[1]



「式中、
R1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい複素環式基を示し;
Z1、Z2およびZ3は、同一または異なって、窒素原子または一般式CR5「式中、R5は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;
X1は、
(1)一般式C(=O)N(R6)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基、
(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基、
(3)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または
(4)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基を示し;
環Aは、環式炭化水素基または複素環式基を示し;
m個のR4は、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基ニトロ基、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示し;
mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物(以下、化合物Aと称する)またはその塩を含む抗腫瘍剤。

0008

<2>
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基であり;
Z1、Z2およびZ3が、CHである<1>に記載の抗腫瘍剤。
<3>
R3が、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基である<1>または<2>に記載の抗腫瘍剤。
<4>
R3が、下記のいずれかの複素環式基



「式中、R9は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、*は結合位置を示す。」である<1>から<3>のいずれか1つに記載の抗腫瘍剤。
<5>
環Aが、環式炭化水素基である<1>から<4>のいずれか1つに記載の抗腫瘍剤。

0009

<6>
X1が、(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基、または、
(4)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基である
<1>から<5>のいずれか1つに記載の抗腫瘍剤。

0010

<7>
化合物が、一般式[1−1]



「式中、R1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R3aは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基を示し;
環A1は、環式炭化水素基を示し;
R7aは、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
または、R7aは、環A1の一つの置換基R4aと一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環A1に結合し、Y1aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基または一般式S(O)n−Y2a「式中、硫黄原子は環A1に結合し、Y2aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8a)−Y3a「式中、窒素原子は環A1に結合し、Y3aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8aは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;
m1個のR4aは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4aが一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環A1に結合し、Y1aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、または一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2a「式中、硫黄原子は環A1に結合し、Y2aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、窒素原子は環A1に結合し、Y3aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8aは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;
m1は、0〜2の整数を示す。」
で表わされる<1>から<5>のいずれか1つに記載の抗腫瘍剤。

0011

<8>
X1が、置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基、置換されていてもよいイミダゾール−1,2−ジイル基、置換されていてもよいイミダゾール−4,5−ジイル基、置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−1,5−ジイル基、置換されていてもよい1H−ピラゾール−4,5−ジイル基、置換されていてもよいオキソピロリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいジオキソトリアゾリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいジオキソピラゾリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいオキソピラゾリン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいピリジン−2,3−ジイル基または置換されていてもよいピラジン−2,3−ジイル基である<1>から<6>のいずれか1つに記載の抗腫瘍剤。

0012

<9>
化合物が、一般式[1−2]



[1−2]
「式中、R1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R3bは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基を示し;
X1bは、置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基を示し;
環A2は、環式炭化水素基を示し;
m2個のR4bは、同一または異なって、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
m2は、0〜2の整数を示す。」
で表される<1>から<5>のいずれか1つに記載の抗腫瘍剤。

0013

<10>
化合物が、N−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド、1−エチル−4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、6−(5−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−3−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−フェニル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5−ジオン、4−クロロ−N−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド、4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、1−エチル−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドおよびN−(3,4−ジメチルフェニル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドからなる群より選択される少なくとも1種である、<1>に記載の抗腫瘍剤。
<11>
腫瘍が血液癌胸腺腫骨髄腫肝癌膵癌卵巣癌前立腺癌肺癌骨肉腫大腸癌乳癌皮膚癌または上皮性細胞癌である<1>から<10>のいずれか1つに記載の抗腫瘍剤。

0014

<12>
化合物Aまたはその塩を含むブロモドメイン阻害剤。
<13>
ブロモドメイン阻害剤がアセチル化ヒストンとブロモドメインとの結合を阻害する、<12>に記載のブロモドメイン阻害剤。
<14>
ブロモドメインがBETファミリータンパク質に含まれるタンパク質ドメインである、<12>または<13>に記載のブロモドメイン阻害剤。
<15>
化合物Aまたはその塩を含有する、腫瘍の治療のための医薬組成物
<16>
化合物Aまたはその塩を含有する、ブロモドメインが関与する疾患の治療のための医薬組成物。
<17>
腫瘍の治療方法であって、化合物Aまたはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳動物投与する工程を含む方法。
<18>
ブロモドメインが関与する疾患の治療方法であって、化合物Aまたはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む方法。
<19>
腫瘍の治療に用いるための、化合物Aまたはその塩。
<20>
ブロモドメインが関与する疾患または症状の治療に用いるための、化合物Aまたはその塩。
<21>
腫瘍の処置のための医薬組成物の製造のための、化合物Aまたはその塩の使用。
<22>
ブロモドメインが関与する疾患の治療のための医薬組成物の製造のための化合物Aまたはその塩の使用。

発明の効果

0015

本発明の抗腫瘍剤およびブロモドメイン阻害剤は、優れたブロモドメイン阻害活性を有し、ブロモドメインが関与する腫瘍の予防および/または治療などの処置剤として有用である。

図面の簡単な説明

0016

図1は、実施例14の化合物を処理したMV4−11細胞における、c−Myc遺伝子のGAPD補正によるmRNA発現ベルを示すグラフである。
図2は、実施例14の化合物を処理したMV4−11細胞における、HXIM1遺伝子のGAPDH補正によるmRNA発現レベルを示すグラフである。
図3は、実施例14の化合物を処理したMV4−11細胞における、IL−7R遺伝子のGAPDH補正によるmRNA発現レベルを示すグラフである。
図4は、実施例14の化合物をMV4−11皮下移植がんマウスモデル静脈内投与した際の、腫瘍内におけるc−Myc遺伝子のGAPDH補正によるmRNA発現レベルを示すグラフである。
図5は、実施例14の化合物をMV4−11皮下移植担がんマウスモデルに経口投与した際の、腫瘍内におけるc−Myc遺伝子のGAPDH補正によるmRNA発現レベルを示すグラフである。

実施例

0017

本発明について以下に詳述する。
本発明において、特に断らない限り、%は質量%である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子塩素原子臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
C1−6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルイソプロピルブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキル基を意味する。
C1−3アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
C2−6アルケニル基とは、ビニルアリル、プロペニルイソプロペニルブテニルイソブテニル、1,3−ブタジエニルペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルケニル基を意味する。
C2−6アルキニル基とは、エチニルプロピニルブチニルペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルキニル基を意味する。
C3−8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのC3−8シクロアルキル基を意味する。
C4−8シクロアルケニル基とは、シクロブテニルシクロペンテニルシクロヘキセニルおよびシクロヘキサンジエニル基などのC4−8シクロアルケニル基を意味する。
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
アリールC1−6アルキル基とは、ベンジルジフェニルメチルトリチルフェネチルおよびナフチルメチル基などのアリールC1−6アルキル基を意味する。

0018

C2−5アルキレン基とは、エチリデンエチレントリメチレンプロピレンテトラメチレンおよびペンタメチレン基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−5アルキレン基を意味する。
C2−4アルキレン基とは、エチリデン、エチレン、トリメチレン、プロピレンおよびテトラメチレン基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−4アルキレン基を意味する。
C2−3アルキレン基とは、エチリデン、エチレン、トリメチレンまたはプロピレン基を意味する。
C1−3アルキレン基とは、メチレン、エチリデン、エチレン、トリメチレンまたはプロピレン基を意味する。

0019

C1−6アルコキシ基とは、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシイソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシ基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフチルオキシ基を意味する。
C1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、メトキシメチルおよび1−エトキシエチル基などのC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。
アリールC1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。

0020

C2−6アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、フロイルテノイルピロリジニルカルボニルピペリジニルカルボニルピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたはピリジニルカルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、C2−6アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
C1−6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよび1,1−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
アリールC1−6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアリールC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。

0021

C1−6アルキルアミノ基とは、メチルアミノエチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルアミノ基を意味する。
ジ(C1−6アルキル)アミノ基とは、ジメチルアミノジエチルアミノジプロピルアミノジイソプロピルアミノジブチルアミノ、ジ(tert−ブチル)アミノ、ジペンチルアミノジヘキシルアミノ、(エチル)(メチル)アミノおよび(メチル)(プロピル)アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。
アリールアミノ基とは、フェニルアミノまたはナフチルアミノ基を意味する。

0022

C1−6アルキルチオ基とは、メチルチオエチルチオおよびプロピルチオ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルチオ基を意味する。
アリールチオ基とは、フェニルチオまたはナフチルチオ基を意味する。
C1−6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニルエチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルスルホニル基を意味する。
C1−3アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−3アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
C1−6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシまたはナフタレンスルホニルオキシ基を意味する。

0023

シリル基とは、トリメチルシリルトリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。

0024

環状アミノ基とは、たとえば、アジリジニル、アゼチジニルピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリルピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニルベンゾモルホリニル、ジヒドロピリドオキサジニルおよびキヌクリジニルなどの上記環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい環状アミノ基を意味する。

0025

環式炭化水素基とは、C3−8シクロアルキル基、C4−8シクロアルケニル基またはアリール基を意味する。

0026

単環の含窒素複素環式基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、オキソピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、イミダゾリニル、ジヒドロオキソイミダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラジニルピリダジニルピリミジニル、トリアゾリジニル、ジオキソトリアゾリジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、オキセタニルテトラヒドロフリル、オキソテトラヒドロフリル、フリルテトラヒドロピラニル、オキソテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、テトラヒドロチエニル、オキソテトラヒドロチエニルまたはチエニル基を意味する。
単環の含窒素酸素複素環式基とは、オキサゾリルイソオキサゾリル、オキソイソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリルイソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1−オキシドチオモルホリニルおよび1,1−ジオキシドチオモルホリニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。

0027

二環式含窒素複素環式基とは、インドリニル、オキソインドリニル、インドリル、イソインドリニル、オキソイソインドリニル、イソインドリル、ピロロピリジニル、インダゾリルベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノリニル、オキソテトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、オキソジヒドロキノリニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキソオクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキナゾリニルシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソテトラヒドロキノキサリニル、ヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルプリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式含酸素複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、オキソクロマニル、クロメニル、イソクロマニル、オキソイソクロマニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾジオキサニルおよび1,4−ベンゾジオキサニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
二環式含硫黄複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式含窒素・酸素複素環式基とは、ジヒドロベンゾオキサゾリル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、オキソベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、オキソジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル、オキソジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式含窒素・硫黄複素環式基とは、ジヒドロベンゾチアゾリル、オキソジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。

0028

複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式複素環式基を意味する。

0029

C3−8シクロアルカンとは、シクロプロパンシクロブタンシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンを意味する。
C4−8シクロアルケンとは、シクロブテンシクロペンテンシクロペンタジエンシクロヘキセンシクロヘキサジエンおよびシクロヘプテンなどのC4−8シクロアルケンを意味する。
環式炭化水素とは、C3−8シクロアルカン、C4−8シクロアルケン、ベンゼンまたはナフタレンを意味する。

0030

含窒素複素環とは、アゼチジンピロリジン、オキソピロリジン、ピロリンピロール、ピペリジン、オキソピペリジンテトラヒドロピリジンジヒドロピリジン、オキソジヒドロピリジン、ピリジン、ホモピペリジン、オクタヒドロアゾシンイミダゾリジンオキソイミダゾリジンイミダゾリン、ジヒドロオキソイミダゾール、イミダゾール、ピラゾリジン、ジオキソピラゾリジン、ピラゾリン、オキソピラゾリン、ピラゾール、ピペラジンホモピペラジン、ピラジン、ピリダジンピリミジン、トリアゾリジン、ジオキソトリアゾリジン、トリアゾール、テトラゾール、1H−ベンズイミダゾールおよびキノキサリンなどの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む含窒素複素環を意味する。
含酸素複素環とは、オキセタンテトラヒドロフラン、オキソテトラヒドロフラン、フランテトラヒドロピラン、オキソテトラヒドロピラン、ジヒドロピランまたはピランを意味する。
含硫黄複素環とは、テトラヒドロチオフェン、オキソテトラヒドロチオフェンまたはチオフェンを意味する。
含窒素・酸素複素環とは、オキサゾールイソオキサゾール、オキソイソオキサゾール、オキサジアゾールおよびモルホリンなどの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環を意味する。
含窒素・硫黄複素環とは、チアゾールイソチアゾールチアジアゾールチオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンおよび1,1−ジオキシドチオモルホリンなどの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環を意味する。
複素環とは、含窒素複素環、含酸素複素環、含硫黄複素環、含窒素・酸素複素環または含窒素・硫黄複素環を意味する。

0031

隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる2価の環式炭化水素基とは、シクロプロパン−1,2−ジイル、シクロブタン−1,2−ジイル、シクロブテン−1,2−ジイル、シクロペンタン−1,2−ジイル、シクロペンテン−1,2−ジイル、シクロペンタジエン−1,2−ジイル、シクロヘキサン−1,2−ジイル、シクロヘキセン−1,2−ジイル、シクロヘキサジエン−1,2−ジイル、シクロヘプタン−1,2−ジイル、シクロヘプテン−1,2−ジイル、シクロオクタン−1,2−ジイル、ベンゼン−1,2−ジイル、ナフタレン−1,2−ジイルおよびナフタレン−2,3−ジイルなどの、環式炭化水素から隣接する2つの原子に結合する2つの水素原子を除いてできる基を意味する。

0032

隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる2価の複素環式基とは、アゼチジン−1,2−ジイル、ピロリジン−1,2−ジイル、オキソピロリジン−1,2−ジイル、オキソピロリジン−3,4−ジイル、ピロリン−3,4−ジイル、ピロール−3,4−ジイル、ピペリジン−2,3−ジイル、ピペリジン−3,4−ジイル、オキソピペリジン−2,3−ジイル、テトラヒドロピリジン−1,2−ジイル、テトラヒドロピリジン−2,3−ジイル、テトラヒドロピリジン−3,4−ジイル、ジヒドロピリジン−2,3−ジイル、ジヒドロピリジン−3,4−ジイル、ジヒドロピリジン−1,2−ジイル、オキソジヒドロピリジン−1,2−ジイル、ピリジン−2,3−ジイル、ピリジン−3,4−ジイル、ホモピペリジン−2,3−ジイル、ホモピペリジン−3,4−ジイル、オクタヒドロアゾシン−2,3−ジイル、イミダゾリジン−1,5−ジイル、オキソイミダゾリジン−1,5−ジイル、1,2−ジヒドロイミダゾール−3,4−ジイル、4,5−ジヒドロイミダゾール−1,2−ジイル、ジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル、2H−イミダゾール−4,5−ジイル、イミダゾール−1,2−ジイル、イミダゾール−1,5−ジイル、イミダゾール−4,5−ジイル、ピラゾリジン−1,2−ジイル、ジオキソピラゾリジン−1,2−ジイル、ピラゾリン−1,2−ジイル、オキソピラゾリン−1,2−ジイル、ピラゾリン−1,5−ジイル、1H−ピラゾール−3,4−ジイル、1H−ピラゾール−4,5−ジイル、1H−ピラゾール−1,5−ジイル、ピペラジン−1,2−ジイル、ピペラジン−2,3−ジイル、ホモピペラジン−1,2−ジイル、ホモピペラジン−2,3−ジイル、ピラジン−2,3−ジイル、ピリダジン−3,4−ジイル、ピリミジン−4,5−ジイル、1,2,4−トリアゾリジン−1,2−ジイル、ジオキソトリアゾリジン−1,2−ジイル、1,2,3−トリアゾール−1,5−ジイル、1,2,4−トリアゾール−1,5−ジイル、1,2,4−トリアゾール−3,4−ジイル、テトラゾール−1,5−ジイル、1H−ベンズイミダゾール−1,2−ジイル、キノキサリン−2,3−ジイル、オキセタン−2,3−ジイル、テトラヒドロフラン−2,3−ジイル、オキソテトラヒドロフラン−2,3−ジイル、フラン−2,3−ジイル、テトラヒドロピラン−2,3−ジイル、オキソテトラヒドロピラン−2,3−ジイル、ジヒドロピラン−2,3−ジイル、ピラン−2,3−ジイル、テトラヒドロチオフェン−2,3−ジイル、オキソテトラヒドロチオフェン−2,3−ジイル、チオフェン−3,4−ジイル、オキサゾール−4,5−ジイル、イソオキサゾール−3,4−ジイル、ジヒドロオキソイソオキサゾール−3,4−ジイル、1,2,3−オキサジアゾール−4,5−ジイル、モルホリン−2,3−ジイル、モルホリン−3,4−ジイル、チアゾール−4,5−ジイル、イソチアゾール−4,5−ジイル、1,2,3−チアジアゾール−4,5−ジイル、チオモルホリン−2,3−ジイル、1−オキシドチオモルホリン−2,3−ジイル、1,1−ジオキシドチオモルホリン−2,3−ジイルなどの、オキソ基で置換されていてもよい、複素環から隣接する2つの原子に結合する2つの水素原子を除いてできる基を意味する。

0033

脱離基とは、ハロゲン原子、C1−6アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を意味する。C1−6アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

0034

置換基群A:ハロゲン原子、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、オキソ基。

0035

置換基群B:ハロゲン原子、アシル基、置換基群Cから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換基群Cから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基群Cから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換基群Cから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Cから選択される一つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、オキソ基。

0036

置換基群C:ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基。

0037

ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・インオーガニック・シンセシス(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第17〜471頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンドサンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、C1−6アルキル基、アリールC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリールC1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフリル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

0038

カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル保護基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第686〜836頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、C1−6アルキル基、アリールC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アリールC1−6アルコキシC1−6アルキル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

0039

アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第895〜1193頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリールC1−6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

0040

脂肪族炭化水素類とは、ペンタンヘキサンヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはエチルシクロヘキサンを意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタンクロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテルジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンアニソールエチレングリコールジメチルエーテルジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
アルコール類とは、メタノールエタノールプロパノール2−プロパノールブタノール、2−メチル−2−プロパノール、エチレングリコールプロピレングリコールまたはジエチレングリコールを意味する。
ケトン類とは、アセトン2−ブタノンまたは4−メチル−2−ペンタノンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル酢酸エチル酢酸プロピル酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。

0042

本発明は、一般式[1]で表される化合物またはその塩を含む抗腫瘍剤およびブロモドメイン阻害剤である。

0043

本発明において腫瘍(tumor)とは、良性腫瘍(benign tumor)、悪性腫瘍(malignant tumor)、癌またはがん(cancer)などを含む概念である。
本発明において抗腫瘍剤とは、好ましくは抗悪性腫瘍剤であり、制癌剤または抗がん剤などを含む概念である。本発明の抗腫瘍剤は、癌を予防および/または治療する目的で、癌腫縮小もしくは消滅させるかまたは癌腫を増大させない効果を有するものである。
予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制(維持または遅延)などを意味する。
処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
処置剤とは、各種疾患に対して予防または治療などの目的で供せられる物質を意味する。
処置の対象は、その処置の必要のあるヒトまたは非ヒト動物を含む。

0044

本発明の抗腫瘍剤は、適応される腫瘍の種類を問わない。具体例としては、血液癌、胸腺腫、骨髄腫、肝癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、大腸癌、乳癌、皮膚癌または上皮性細胞癌を挙げることができ、好ましくは血液癌、胸腺腫、子宮癌、肺癌、大腸癌または膵臓癌が挙げられ、さらに好ましくは血液癌または胸腺腫が挙げられる。本発明において血液癌とはリンパ腫白血病を含むものであり、好ましい例としては急性骨髄性白血病が挙げられる。

0045

本発明の抗腫瘍剤およびブロモドメイン阻害剤は、アセチル化ヒストンとタンパク質中のブロモドメインとの結合を阻害すると推定される。
ブロモドメインと、アセチル化タンパク質との結合を阻害する化合物、より具体的には、アセチル化リジン残基の結合を阻害する化合物が見出されている。このような化合物は、本明細書中で「ブロモドメイン阻害剤」と称される。
本発明においてはヒストンH3またはヒストンH4がアセチル化されたアセチル化ヒストンH3またはアセチル化ヒストンH4とブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物を用いることが好ましい。ブロモドメイン含有タンパク質は、BETファミリーに属するタンパク質であることが好ましい。BETファミリータンパク質はヒト由来以外にも、ハエ由来イースト菌由来のタンパク質などが知られているが、本発明においてはヒト由来のBETファミリータンパク質とアセチル化ヒストンとの結合を阻害すると推定される化合物を用いることが望ましい。ヒト由来のBETファミリータンパク質の具体例としては、BRD2、BRD3、BRD4またはBRDTを挙げることができ、BRD2、BRD3またはBRD4を好ましい例として挙げることができる。

0046

また本発明は、上記の化合物Aまたはその塩を含有する、腫瘍の治療のための医薬組成物およびブロモドメインが関与する疾患の治療のための医薬組成物を提供する。
本発明のさらに別の観点からは、上記の医薬組成物の製造のための化合物Aまたはその塩の使用;腫瘍の治療方法であって、上記化合物Aまたはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む方法;ブロモドメインが関与する疾患の治療方法であって、上記化合物Aまたはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む方法が提供される。

0047

ブロモドメインが関与する疾患とは、ブロモドメインを阻害することにより予防または治療が可能なあらゆる疾患を意味する。
ブロモドメインが関与する疾患としては、たとえば、腫瘍が挙げられる。その腫瘍としては、たとえば、血液癌、胸腺腫、骨髄腫、肝癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、大腸癌、乳癌、皮膚癌または上皮性細胞癌が挙げられる。
本発明は、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療において有用性を有すると考えられているが、腫瘍への適応が好ましい。

0048

本発明において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
一般式[1]



R1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R1のC1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R1が、C1−6アルキル基である化合物が好ましく、C1−3アルキル基である化合物がより好ましく、エチル基である化合物がさらに好ましい。

0049

R2は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R2のC1−6アルキル基は、置換基群Bから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R2が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子またはC1−6アルキル基である化合物がより好ましく、水素原子である化合物がさらに好ましい。

0050

R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい複素環式基である。
R3のC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基、C4−8シクロアルケニル基、アリール基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基および複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R3が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい複素環式基である化合物が好ましい。
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基である化合物がより好ましい。
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基である化合物がさらに好ましい。
R3が、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基である化合物がよりさらに好ましい。
R3が、置換されていてもよい複素環式基である化合物が特に好ましい。
R3が、下記式



「式中、R9および*は、上記と同様な意味を有する。」で表される複素環式基である化合物が最も好ましい。
R9は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R9のC1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R9が、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物が好ましい。
R9が、置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物がより好ましい。
R9が、置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物がさらに好ましい。

0051

Z1、Z2およびZ3は、同一または異なって、窒素原子または一般式CR5「式中、R5は、上記と同様な意味を有する。」で表される基である。
Z1、Z2およびZ3が、一般式CR5「式中、R5は、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、CHである化合物がより好ましい。

0052

R5は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R5のC1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R5が、水素原子またはハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。

0053

X1は、(1)一般式C(=O)N(R6)「式中、R6は、上記と同様な意味を有する。」で表される基、(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、R7は、上記と同様な意味を有する。」で表される基、(3)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または(4)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基である。
X1の隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の環式炭化水素基および隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

0054

X1が、(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、R7は、上記と同様な意味を有する。」で表される基、または、(4)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基である化合物が好ましい。

0055

R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、Y1は上記と同様な意味を有する。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、Y2およびnは上記と同様な意味を有する。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、Y3およびR8は、上記と同様な意味を有する。」で表される基である。
R7のC1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R7が環Aの一つの置換基R4と一緒になって形成するC2−4アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R7が、アミノ保護基もしくは置換されていてもよいC1−6アルキル基、または、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一般式O−Y1a「式中、Y1aは上記と同様な意味を有する。」で表される基もしくは一般式S(O)n−Y2a「式中、Y2aおよびnは上記と同様な意味を有する。」で表される基もしくは一般式N(R8a)−Y3a「式中、Y3aおよびR8aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましい。
R7が、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基もしくは一般式N(R8a)−Y3a「式中、Y3aおよびR8aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましい。
R7が、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基である化合物がさらに好ましい。
R7が、ヒドロキシル基、アリール基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物がよりさらに好ましい。

0056

Y1は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y1のC1−3アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Y1が、C1−3アルキレン基である化合物が好ましく、エチレン基である化合物がより好ましい。
Y1aは、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y1aのC1−3アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Y1aが、C1−3アルキレン基である化合物が好ましく、エチレン基である化合物がより好ましい。

0057

Y2は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y2のC1−3アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Y2が、C1−3アルキレン基である化合物が好ましく、エチレン基である化合物がより好ましい。
Y2aは、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y2aのC1−3アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Y2aが、C1−3アルキレン基である化合物が好ましく、エチレン基である化合物がより好ましい。

0058

Y3は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y3のC1−3アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Y3が、C1−3アルキレン基である化合物が好ましく、エチレン基である化合物がより好ましい。
Y3aは、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y3aのC1−3アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Y3aが、C1−3アルキレン基である化合物が好ましく、エチレン基である化合物がより好ましい。
nは、0〜2の整数である。
nが、0または2である化合物が好ましく、0である化合物がより好ましい。

0059

R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基である。
R8のC1−6アルキル基およびアリール基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R8が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
R8aは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R8aのC1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R8aが、水素原子またはC1−3アルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。

0060

別の態様として、X1が、一般式N(R7)C(=O)「式中、R7は、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましい。
X1が、一般式N(R7a)C(=O)「式中、R7aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましい。
R7およびR7aの好ましい範囲は、一般式[1]で表わされる化合物のR7の範囲と同様である。

0061

別の態様として、X1が、隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基である化合物が好ましい。
X1が、置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基、置換されていてもよいイミダゾール−1,2−ジイル基、置換されていてもよいイミダゾール−4,5−ジイル基、置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−1,5−ジイル基、置換されていてもよい1H−ピラゾール−4,5−ジイル基、置換されていてもよいオキソピロリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいジオキソトリアゾリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいジオキソピラゾリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいオキソピラゾリン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいピリジン−2,3−ジイル基または置換されていてもよいピラジン−2,3−ジイル基である化合物がより好ましい。
X1が、置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基である化合物がさらに好ましい。
X1のジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基、イミダゾール−1,2−ジイル基、イミダゾール−4,5−ジイル基、1,2,4−トリアゾール−1,5−ジイル基、1H−ピラゾール−4,5−ジイル基、オキソピロリジン−1,2−ジイル基、ジオキソトリアゾリジン−1,2−ジイル基、ジオキソピラゾリジン−1,2−ジイル基、オキソピラゾリン−1,2−ジイル基、ピリジン−2,3−ジイル基およびピラジン−2,3−ジイル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

0062

さらに、別の態様として、X1が、一般式C(=O)N(R6)「式中、R6は、上記と同様な意味を有する。」で表される基、または、隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の環式炭化水素基である化合物が好ましい。

0063

環Aは、環式炭化水素基または複素環式基である。
環Aが、環式炭化水素基である化合物が好ましく、アリール基である化合物がより好ましく、フェニル基である化合物がさらに好ましい。

0064

m個のR4は、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基である。ここで、隣接する2つのR4は、一緒になって、置換されていてもよいC2−5アルキレン基を形成してもよく、さらに、一つのR4は、R7と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、Y1は、上記と同様な意味を有する。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、Y2およびnは、上記と同様な意味を有する。」で表される基または一般式N(R8)−Y3「式中、Y3およびR8は、上記と同様な意味を有する。」で表される基を形成してもよい。

0065

R4のC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C4−8シクロアルケニル基、アリール基、C1−6アルコキシ基、アリールオキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、アリールアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、C1−6アルキルチオ基、アリールチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
隣接する2つのR4が一緒になって形成するC2−5アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R4が、R7と一緒になって形成するC2−4アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

0066

m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、Y1aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2a「式中、Y2aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、R8aおよびY3aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましい。

0067

m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、R8aおよびY3aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましい。

0068

m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、R8aおよびY3aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がさらに好ましい。

0069

mは、0〜5の整数である。
mが、0〜2の整数である化合物が好ましい。

0070

別の態様として、化合物が一般式[1−1]



「式中、R1、R3a、R4a、R7a、A1およびm1は、上記と同様な意味を有する。」で表わされる化合物が好ましい。

0071

R1の好ましい範囲は、一般式[1]で表わされる化合物のR1の範囲と同様である。

0072

R3aは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基である。
R3aのC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基および複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R3aが、置換されていてもよい複素環式基である化合物が好ましい。
R3aが、下記式



「式中、R9および*は、上記と同様な意味を有する。」で表される複素環式基である化合物がより好ましい。
R9は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R9の好ましい範囲は、一般式[1]で表わされる化合物のR9の範囲と同様である。

0073

R7aは、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R7aの1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R7aが、置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物が好ましい。
R7aが、ヒドロキシル基、アリール基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物がより好ましい。

0074

環A1は、環式炭化水素基である。
環A1が、アリール基である化合物が好ましく、フェニル基である化合物がより好ましい。

0075

m1個のR4aは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4aが一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環A1に結合し、Y1aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2a「式中、硫黄原子は環A1に結合し、Y2aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、窒素原子は環A1に結合し、R8aおよびY3aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である。
R4aのC1−3アルキル基、カルバモイル基およびC1−3アルキルスルホニル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
m1個のR4aは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4aが一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、R8aおよびY3aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましい。
m1個のR4aは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4aが一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基である化合物がより好ましい。

0076

R8aは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R8aのC1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R8aが、水素原子またはC1−6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
m1は、0〜2の整数である。

0077

Y1aの好ましい範囲は、一般式[1]で表わされる化合物のY1aの範囲と同様である。
Y2aの好ましい範囲は、一般式[1]で表わされる化合物のY2aの範囲と同様である。
Y3aの好ましい範囲は、一般式[1]で表わされる化合物のY3aの範囲と同様である。
nの好ましい範囲は、一般式[1]で表わされる化合物のnの範囲と同様である。

0078

別の態様として、化合物が一般式[1−2]



「式中、R1、R3b、R4b、X1b、A2およびm2は、上記と同様な意味を有する。」で表わされる化合物が好ましい。

0079

R1の好ましい範囲は、一般式[1]で表わされる化合物のR1の範囲と同様である。

0080

R3bは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基である。
R3bのC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基および複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R3bの好ましい範囲は、一般式[1−1]で表わされる化合物のR3aの範囲と同様である。

0081

X1bは、置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基である。
X1bのジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
X1bが、下記式



「式中、R10は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基を示し、R11は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基を示し、*は結合位置を示す。」で表される置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基である化合物が好ましい。
R10のC1−6アルキル基、アリール基および複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R10が、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基である化合物がより好ましく、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物がさらに好ましく、水素原子である化合物がよりさらに好ましい。
R11のC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、アリール基および複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R11が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物がより好ましく、水素原子である化合物がさらに好ましい。
R10が、水素原子であり、R11が、水素原子である化合物が、特に好ましい。

0082

環A2は、環式炭化水素基である。
環A2が、アリール基である化合物が好ましく、フェニル基である化合物がより好ましい。

0083

本発明中の好ましい化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。

0084

N−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド、1−エチル−4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、6−(5−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−3−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−フェニル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5−ジオン、4−クロロ−N−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド、4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、1−エチル−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(3,4−ジメチルフェニル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド。

0085

N−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド、1−エチル−4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、6−(5−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−3−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−フェニル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5−ジオンおよび4−クロロ−N−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミドから選択される少なくとも1種の化合物またはその塩であることがより好ましく、
6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、6−(5−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オンおよび1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−3−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オンから選択される少なくとも1種の化合物またはその塩であることが特に好ましい。

0086

一般式[1]で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。

0088

酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N、N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、4−メチルモルホリン、ジエチルアミンジシクロヘキシルアミンプロカインジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミンおよびN、N'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。

0089

上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
一般式[1]で表される化合物において、異性体(たとえば、光学異性体幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。

0090

次に本発明化合物の製造方法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造方法にしたがって製造することができる。

0091

[製造方法1]



「式中、L1は、ヒドロキシル基または脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、R6、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、上記と同様な意味を有する。」

0092

(1−1)L1がヒドロキシル基である場合
一般式[3]で表される化合物として、たとえば、p−クロロ安息香酸などが知られている。
一般式[1a]で表される化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式[2]で表される化合物に一般式[3]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびアミド類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。

0093

この反応に使用される縮合剤としては、たとえば、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミドDIC)、N,N’−ジ−(tert−ブチル)カルボジイミド、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(tert−ブチル)−N’−エチルカルボジイミド(BEC)、N−シクロヘキシル−N’−(2−モルホリノエチル)カルボジイミド(CMC)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)などのカルボジイミド類;1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)および1,1’−カルボニルジ(1,2,4−トリアゾール)(CDT)などのイミダゾリウム類;ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類;2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン;O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HBTU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HBPyU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(ペンタメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HBPipU)、O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HCTU)、O−(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HDBTU)、O−(2−オキソ−1(2H)ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(TPTU)、O−((エトキシカルボニル)シアメチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HOTU)、O−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TOTU)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HSTU)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボラート(TSTU)ジピロリジノ(N−スクシンイミジルオキシ)カルベニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HSPyU)およびS−(1−オキシド−2−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルチオウロニウムテトラフルオロボラート(TOTT)などのウロニウム類が挙げられる。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類が挙げられ、EDCがより好ましい。
縮合剤の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。

0094

縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、添加剤を加えることが好ましい。
添加剤としては、たとえば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)およびエチル(ヒドロキシイミノシアノアセタートが挙げられ、HOBTおよびエチル (ヒドロキシイミノ)シアノアセタートが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。

0095

この反応に使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、オキサリルクロリド塩化アセチルおよびトリフルオロアセチルクロリドなどのカルボン酸ハロゲン化物類;塩化メタンスルホニルおよび塩化トシルなどのスルホン酸ハロゲン化物類;クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類が挙げられる。
一般式[3]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0096

(1−2)L1が脱離基である場合
一般式[3]で表される化合物として、たとえば、p−クロロ安息香酸クロリドなどが知られている。
一般式[1a]で表される化合物は、塩基の存在下、一般式[2]で表される化合物に一般式[3]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類およびエステル類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。

0097

この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリンおよびピリジンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリンおよびピリジンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
一般式[3]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0098

[製造方法2]



「式中、R6Aは、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;L2は、脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、L1、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、上記と同様な意味を有する。」

0099

<第1工程>
一般式[1b]で表される化合物は、一般式[4]で表される化合物に一般式[3]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。

0100

<第2工程>
一般式[5]で表される化合物として、たとえば、ヨウ化メチルなどが知られている。
一般式[1c]で表される化合物は、塩基の存在下、一般式[1b]で表される化合物に一般式[5]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびアミド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[1b]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。

0101

この反応に使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基;水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、水素化ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。
塩基の使用量は、特に限定されないが、一般式[1b]で表される化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
一般式[5]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[1b]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0102

[製造方法3]



「式中、L3は、ヒドロキシル基または脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、R7、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、上記と同様な意味を有する。」

0103

一般式[7]で表される化合物として、たとえば、N−メチルアニリンなどが知られている。
一般式[1d]で表される化合物は、一般式[6]で表される化合物に一般式[7]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。

0104

[製造方法4]



「式中、R7Aは、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;L4は、脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、L3、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、上記と同様な意味を有する。」

0105

<第1工程>
一般式[1e]で表される化合物は、一般式[6]で表される化合物に一般式[8]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。

0106

<第2工程>
一般式[9]で表される化合物として、たとえば、ヨウ化メチルなどが知られている。
一般式[1f]で表される化合物は、一般式[1e]で表される化合物に一般式[9]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法2<第2工程>に準じて行えばよい。

0107

[製造方法5]



「式中、Raは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;Rbは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、RaおよびRbは、一緒になって、置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し;L5は、脱離基を示し;X1Aは、隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基を示し;R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、上記と同様な意味を有する。」

0108

一般式[11]で表される化合物として、たとえば、2−ビフェニルホウ酸などが知られている。
一般式[1g]で表される化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[10]で表される化合物に一般式[11]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類および水の混合溶媒並びにエーテル類および水の混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[10]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。

0109

この反応に使用されるパラジウム触媒としては、パラジウム炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩;クロロ(2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)(2−(2−アミノエチル)フェニル)パラジウム(II);テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム(II)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)ジクロリド、(E)−ジ(μ−アセタート)ビス(o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル)ジパラジウム(II)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス(アセタート)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)およびポリマー担持ジ(アセタート)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)などのポリマー担持有機パラジウム錯体などが挙げられ、有機パラジウム錯体が好ましい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.2倍モルであればよい。

0110

この反応において所望により使用されるリガンドとしては、たとえば、トリメチルホスフィンおよびトリ−tert−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類;トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類;トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類トリメチルホスファイトトリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類;トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類;1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類;トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミンおよびトリブチルアミンなどのアミン類;1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル;2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル;2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル;2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル;4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン;ならびに2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニルが挙げられる。
リガンドの使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.02〜0.5倍モルであればよい。

0111

この反応において所望により用いられる塩基としては、無機塩基および有機塩基が挙げられ、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基が好ましい。
塩基の使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。
一般式[11]で表される化合物の使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、通常、不活性気体(たとえば、窒素および/またはアルゴン雰囲気下、0〜160℃、好ましくは、20〜120℃で、1分間〜96時間実施すればよい。

0112

[製造方法6]



「式中、L6は、脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、X1A、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、上記と同様な意味を有する。」

0113

一般式[1h]で表される化合物は、一般式[12]で表される化合物に一般式[13]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法5に準じて行えばよい。

0114

[製造方法7]



「式中、R3Aは、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい環状アミノ基を示し;L7は、脱離基を示し;R1、R2、R4、X1、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、上記と同様な意味を有する。」

0115

一般式[15]で表される化合物として、たとえば、モルホリンなどが知られている。
一般式[1i]で表される化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式[14]で表される化合物に一般式[15]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびアミド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[14]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[14]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
一般式[15]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[14]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0116

次に、本発明化合物の製造原料の製造方法について説明する。

0117

[製造方法A]



「式中、R3Bは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基を示し;Rcは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;Rdは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、RcおよびRdは、一緒になって、置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し;L8は、脱離基を示し;L9は、脱離基を示し;R1、R2、Z1、Z2およびZ3は、上記と同様な意味を有する。」

0118

<第1工程>
一般式[S1]で表される化合物として、たとえば、4−クロロ−6−ニトロキノリン−2(1H)−オンなどが知られている。
一般式[S2]で表される化合物として、たとえば、ヨウ化エチルなどが知られている。
一般式[S3]で表される化合物は、塩基の存在下、一般式[S1]で表される化合物に一般式[S2]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S1]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、炭酸セシウムがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式[S1]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
一般式[S2]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[S1]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0119

<第2工程>
一般式[S4]で表される化合物として、たとえば、シクロプロピルホウ酸などが知られている。
一般式[S5]で表される化合物は、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[S3]で表される化合物に一般式[S4]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法5に準じて行えばよい。

0120

<第3工程>
一般式[4]で表される化合物は、一般式[S5]で表される化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。この反応は、リチャードC.ラロック(Richard C. Larock)ら、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、第2版、第823〜827頁、1999年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、金属触媒を用いる接触水素添加反応および鉄または亜鉛などの金属を用いる還元反応などが挙げられる。

0121

一般式[S5]で表される化合物を接触水素添加反応に付す場合、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、ケトン類、エステル類、酢酸およびピリジンが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される金属触媒としては、たとえば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジウム塩;ラネーニッケルなどのニッケル金属;ならびに酸化白金などの白金塩などが挙げられる。
金属触媒の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して0.001〜5倍量(w/w)、好ましくは、0.01〜1倍量(w/w)である。
水素源としては、たとえば、水素;ギ酸;ギ酸ナトリウムギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩;シクロヘキセン;ならびにシクロヘキサジエンなどが挙げられる。
水素源の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して2〜100倍モルであればよく、好ましくは、2〜10倍モルである。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。

0122

一般式[S5]で表される化合物を金属を用いる還元反応に付す場合、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、ケトン類およびエステル類が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に用いられる金属としては、たとえば、鉄、亜鉛、スズおよび塩化スズ(II)などが挙げられる。
金属の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルである。
この反応において所望により用いられる酸としては、たとえば、塩化水素臭化水素、酢酸および塩化アンモニウムなどが挙げられる。
酸の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して0.001〜100倍量(v/w)であればよく、好ましくは、0.01〜20倍量(v/w)である。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。

0123

[製造方法B]



「式中、Reは、カルボキシル保護基を示し;R1、R2、R3B、Rc、Rd、L5、L8、Z1、Z2およびZ3は、上記と同様な意味を有する。」

0124

<第1工程>
一般式[S6]で表される化合物として、たとえば、N−エチル−4−ヨードアニリンなどが知られている。
一般式[S7]で表される化合物として、たとえば、3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピオン酸などが知られている。
一般式[S8]で表される化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式[S6]で表される化合物に一般式[S7]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。

0125

<第2工程>
一般式[S9]で表される化合物は、一般式[S8]で表される化合物に脱水剤を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S8]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる脱水剤しては、たとえば、五酸化二リン五塩化リン塩化ホスホリルおよび塩化チオニルなどが挙げられる。
脱水剤の使用量は、一般式[S8]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0126

<第3工程>
L8が、たとえば、ハロゲン原子の場合、一般式[S10]で表される化合物は、一般式[S9]で表される化合物にハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S9]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられるハロゲン化剤しては、たとえば、オキシ塩化リン、塩化ホスホリルおよび塩化チオニルなどが挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、一般式[S9]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。また、ハロゲン化剤を溶媒として使用してもよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0127

<第4工程>
一般式[S11]で表される化合物は、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式[S10]で表される化合物にギ酸ナトリウムを反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S10]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基しては、たとえば、有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[S10]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に使用されるパラジウム触媒としては、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩;クロロ(2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)(2−(2−アミノエチル)フェニル)パラジウム(II);テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、(E)−ジ(μ−アセタート)ビス(o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル)ジパラジウム(II)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス(アセタート)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)およびポリマー担持ジ(アセタート)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)などのポリマー担持有機パラジウム錯体などが挙げられ、有機パラジウム錯体が好ましい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式[S10]で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.2倍モルであればよい。
ギ酸ナトリウムの使用量は、一般式[S10]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0128

<第5工程>
一般式[S4]で表される化合物として、たとえば、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートなどが知られている。
一般式[6a]で表される化合物は、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[S11]で表される化合物に一般式[S4]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法5に準じて行えばよい。

0129

上記した製造方法で使用される化合物において、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
上記した製造方法で使用される化合物において、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上記した製造方法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化還元転位、置換、ハロゲン化脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、他の化合物に誘導することができる。

0130

一般式[1]で表される化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤カプセル剤散剤シロップ剤顆粒剤丸剤懸濁剤乳剤液剤粉体製剤坐剤点眼剤点鼻剤点耳剤貼付剤軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口(たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など)投与により、1日、0.01〜1000mg/kgを1回から数回に分割して投与すればよい。

0131

医薬組成物とは、有効成分である本発明の化合物またはその塩以外に、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合した組成物を意味する。

0132

次に、本発明を参考例、実施例および試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0133

特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ISOLERA(Biotage社)または中圧液体クロマトグラフFLC−Wprep2XY.N(山善株式会社)を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNA
KP−Sil Cartridge(Biotage社)、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005(山善株式会社)を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KP−NH Cartridge(Biotage社)を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。たとえば、「ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−50:50」は、100%ヘキサン/0%酢酸エチルの溶離液を最終的に50%ヘキサン/50%酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。

0134

フロー水素化反応装置は、H-Cube(ThalesNano社)を使用した。
マイクロウェーブ装置は、Initiator+またはInitiator Sixty(いずれもBiotage社)を使用した。
MSスペクトルは、ACQUITY SQD LC/MS System(Waters社、イオン化法ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法)、M−8000型(日立製作所、イオン化法:ESI法)、LCMS−2010EV島津製作所、イオン化法:ESIとAPCI(Atomospheric Pressure ChemicalIonization、大気圧化学イオン化)を同時に行うイオン化法)またはJMS−T100LP(DART)(JEOL社、イオン化法:DART(Direct Analysis in Real Time、リアルタイム直接分析)法)を用いて測定した。
NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300(Bruker社)またはJNM−AL400型(JEOL社)を用いて測定し、全δ値をppmで示した。

0135

NMR測定における略号は、以下の意味を有する。
s:シングレット
brs:ブロードシングレット
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
t:トリプレット
q:クアルテット
quint:クインテット
m:マルチプレット
DMSO-D6:重ジメチルスルホキシド

0136

参考例および実施例における略号は、以下の意味を有する。
Bn:ベンジル
Me:メチル

0137

参考例1



4−クロロ−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン18.5gのN,N−ジメチルアセトアミド150mL懸濁液に、40〜50℃で炭酸セシウム53.8gを加えた。反応混合物氷冷下、ヨウ化エチル7.91mLを加えた後、室温で3時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。固形物をろ取し、水で洗浄し、微褐色固体を得た。得られた固体に酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン8.88gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.3Hz),4.39(2H,q,J=7.3Hz),7.01(1H,s),7.51(1H,d,J=9.9Hz),8.48(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),8.94(1H,d,J=2.6Hz).

0138

参考例2



4−クロロ−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン5.17g、シクロプロピルホウ酸一水和物4.26g、炭酸ナトリウム10.9g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.44g、エチレングリコールジメチルエーテル50mLおよび水5.0mLの混合物を、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン4.81gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.79-0.87(2H,m),1.15-1.24(2H,m),1.37(3H,t,J=7.3Hz),2.11-2.23(1H,m),4.37(2H,q,J=7.1Hz),6.54(1H,s),7.47(1H,d,J=9.2Hz),8.42(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),9.00(1H,d,J=2.6Hz).

0139

参考例3



4−シクロプロピル−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン4.8g、塩化アンモニウム0.68g、鉄粉3.91g、エタノール48mLおよび水9.6mLの混合物を、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。ろ滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。ろ液洗液を併せ、有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の6−アミノ−4−シクロプロピル−1−エチルキノリン−2(1H)−オン3.92gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.71-0.79(2H,m),0.99-1.08(2H,m),1.33(3H,t,J=7.3Hz),1.96-2.08(1H,m),3.74(2H,brs),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.42(1H,s),6.99(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.23(1H,d,J=9.2Hz),7.38(1H,d,J=2.6Hz).

0140

参考例4



4−クロロ−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン2.0g、N,N−ジメチルアセトアミド10mLおよびモルホリン3.46mLの混合物を、外温130〜140℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン2.29gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.3Hz),3.10-3.18(4H,m),3.95-4.03(4H,m),4.36(2H,q,J=7.0Hz),6.27(1H,s),7.46(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),8.71(1H,d,J=2.6Hz).

0141

参考例5



1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン2.27g、塩化アンモニウム0.26g、鉄粉1.46g、エタノール20mLおよび水4.0mLの混合物を、3時間20分間加熱還流した。反応混合物にジオキサン20mLおよび酢酸エチル20mLを加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩静置した後に、1時間加熱還流した。反応混合物にクロロホルム100mLを加え、1時間加熱還流した。反応混合物に、塩化アンモニウム0.26gおよび鉄粉0.73gを加え、5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ滓をクロロホルムおよび水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の6−アミノ−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン1.76gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),3.04-3.12(4H,m),3.71(2H,brs),3.89-3.96(4H,m),4.29(2H,q,J=7.0Hz),6.18(1H,s),6.96(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),7.09(1H,d,J=3.3Hz),7.24(1H,d,J=9.2Hz).

0142

参考例6



6−アミノ−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン0.7gのジクロロメタン14mL溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール0.46gを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に室温でトリエチルアミン0.54mLを加えた。反応混合物に氷冷下、2−アミノ−1−フェニルエタノン塩酸塩0.48gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の1−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−3−(2−オキソ−2−フェニルエチルウレア0.86gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=6.9Hz),3.10-3.17(4H,m),3.89-3.97(4H,m),4.32(2H,q,J=7.0Hz),4.86(2H,d,J=4.0Hz),5.93-6.01(1H,m),6.22(1H,s),6.98(1H,s),7.34(1H,d,J=9.2Hz),7.42-7.56(3H,m),7.59-7.68(1H,m),7.96-8.03(3H,m).

0143

参考例7



N−エチルアニリン5mLのジクロロメタン50mLおよびメタノール25mL溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム6.7gを加えた後、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーダート13.8gを加えた。室温で30分間攪拌した後、反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、微褐色固体のN−エチル−4−ヨードアニリン9.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=6.9Hz),3.12(2H,q,J=7.0Hz),3.60(1H,brs),6.34-6.42(2H,m),7.37-7.45(2H,m).

0144

参考例8



N−エチル−4−ヨードアニリン9.8g、3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピオン酸7.0gおよびジクロロメタン50mLの混合物に、水冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩8.38gを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン6.1mLおよびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン5.34gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピオン酸1.75gおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩4.2gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および1mol/L塩酸で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体のtert−ブチル3−(エチル(4−ヨードフェニル)アミノ)−3−オキソプロパノアート8.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t,J=7.3Hz),1.42(9H,s),3.07(2H,s),3.75(2H,q,J=7.0Hz),6.94-7.01(2H,m),7.71-7.79(2H,m).

0145

参考例9



メタンスルホン酸40mLに、室温でtert−ブチル3−(エチル(4−ヨードフェニル)アミノ)−3−オキソプロパノアート8.1gを加えた。得られた混合物に、五酸化二リン5.91gを加えた後、外温50〜60℃で30分間攪拌した。反応混合物を昇温し、外温100〜110℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に加えた。固形物をろ取し、水で洗浄し、微褐色固体の1−エチル−4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン6.55gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.14(3H,t,J=7.3Hz),4.17(2H,q,J=7.0Hz),5.86(1H,s),7.36(1H,d,J=9.2Hz),7.88(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.14(1H,d,J=2.0Hz),11.56(1H,brs).

0146

参考例10



オキシ塩化リン25mLに1−エチル−4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン6.5gを室温で加え、外温90〜100℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を水に加えた。得られた混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル]で精製した。得られた残留物にジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン4.87gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=7.3Hz),4.25(2H,q,J=7.0Hz),6.98(1H,s),7.52(1H,d,J=9.2Hz),8.01(1H,dd,J=9.2,2.0Hz),8.19(1H,d,J=2.0Hz).

0147

参考例11



4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン1.48g、ギ酸ナトリウム0.9g、塩化リチウム0.56g、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.51mL、無水酢酸0.86mL、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)0.12gおよびN,N−ジメチルアセトアミド10mLの混合物を、窒素雰囲気下、外温90℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ滓を5mol/L水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、6mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加えた。固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸1.06gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.23(3H,t,J=7.3Hz),4.31(2H,q,J=7.0Hz),7.06(1H,s),7.80(1H,d,J=9.2Hz),8.22(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.51(1H,d,J=2.0Hz),13.27(1H,brs).

0148

参考例12



4−クロロ−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン10.1g、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル8.07g、リン酸三カリウム17.38g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.28g、ジオキサン225mLおよび水90mLの混合物を窒素雰囲気下、3時間10分間加熱還流した。反応混合物にビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.28gを加え、30分間加熱還流した。反応混合物にビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.28gを加え、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の1−エチル−6−ニトロ−4−(プロプ−1−エン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン10.19gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.14-2.19(3H,m),4.40(2H,q,J=7.2Hz),5.13-5.18(1H,m),5.49-5.53(1H,m),6.66(1H,s),7.48(1H,d,J=9.3Hz),8.40(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),8.64(1H,d,J=2.7Hz).

0149

参考例13



1−エチル−6−ニトロ−4−(プロプ−1−エン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン5.0gのメタノール450mLおよびジオキサン50mL溶液に、10%パラジウム−炭素2.5gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、黄色泡状物質の6−アミノ−1−エチル−4−(プロパン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン3.86gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(6H,d,J=6.8Hz),1.27-1.38(3H,m),3.23-3.35(1H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),6.63(1H,s),6.98(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.10(1H,d,J=2.4Hz),7.23-7.30(1H,m).

0150

参考例14



4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸1.01gのN,N−ジメチルホルムアミド5mL懸濁液に、炭酸カリウム0.83gおよびベンジルクロリド0.51mLを加え、外温80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−70:30]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のベンジル4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラート1.09gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),5.43(2H,s),6.93(1H,s),7.34-7.52(6H,m),8.30(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.75(1H,d,J=2.0Hz).

0151

参考例15



ベンジル4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラート1.09g、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート1.18g、リン酸三カリウム1.36g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)68mg、ジオキサン23mLおよび水9mLの混合物を窒素雰囲気下、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=70:30−60:40]で精製し、黄色油状物のベンジル 4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラートを得た。
得られたベンジル 4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラートのギ酸4mL溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液2.5mLを加え、外温80℃で1時間30分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液に反応混合物および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−70:30]で精製し、淡褐色固体のベンジル 1−エチル−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラート1.17gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.45(3H,s),2.42-2.53(2H,m),2.71(2H,t,J=5.6Hz),3.13-3.21(2H,m),4.37(2H,q,J=7.2Hz),5.39(2H,s),5.80-5.87(1H,m),6.58(1H,s),7.33-7.50(6H,m),8.21(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.45(1H,d,J=2.0Hz).

0152

参考例16



ベンジル1−エチル−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラート118mgのメタノール20mL溶液に、10%パラジウム−炭素118mgを加え、水素雰囲気下、室温で3時間15分間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸62mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ:1.12(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.85(2H,m),2.01-2.12(2H,m),2.81(3H,s),3.13-3.23(2H,m),3.24-3.34(1H,m),3.48-3.57(2H,m),4.13(2H,q,J=7.3Hz),6.41(1H,s),7.51(1H,d,J=9.0Hz),7.98(1H,d,J=9.0Hz),8.25(1H,s).

0153

参考例17



4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン0.39g、N,N−ジメチルアセトアミド2.0mLおよびモルホリン0.51mLの混合物を、封管中、外温130〜140℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の1−エチル−6−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン0.33gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),3.04-3.13(4H,m),3.90-3.99(4H,m),4.28(2H,q,J=7.3Hz),6.18(1H,s),7.14(1H,d,J=9.2Hz),7.79(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),8.10(1H,d,J=8.9Hz).

0154

参考例18



1−エチル−6−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン0.25g、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド53mg、酢酸カリウム0.19g、ビス(ピナコラートジボロン0.17gおよびジオキサン3.0mLの混合物を、窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−0:100]で精製し、微褐色油状物の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン66mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.45(15H,m),3.05-3.22(4H,m),3.90-4.05(4H,m),4.25-4.41(2H,m),6.14-6.22(1H,m),7.33-7.43(1H,m,),7.89-8.00(1H,m),8.23-8.33(1H,m).

0155

参考例19



6−アミノ−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン1.0gのジクロロメタン10mL溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール0.65gを加え、外温40〜50℃で2時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、トリエチルアミン0.76mLおよび2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エタノン塩酸塩0.84gを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の1−(2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル)−3−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ウレア0.74gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.17(3H,t,J=7.0Hz),3.01-3.08(4H,m),3.79-3.86(4H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz),4.70(2H,d,J=5.1Hz),5.99(1H,s),6.50(1H,t,J=5.2Hz),7.47(1H,d,J=9.3Hz),7.56(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),7.61-7.67(2H,m),8.01-8.07(3H,m),9.07(1H,s).

0156

参考例20



4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン11.14g、tert−ブチル1−フェニルヒドラジンカルボキシラート7.93g、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート581mg、酢酸パラジウム375mg、炭酸セシウム16.32gおよびトルエン160mLの混合物を、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−60:40)で精製し、黄色固体のtert−ブチル 2−(4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート6.01gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.43(9H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.58(1H,s),6.87(1H,s),7.13-7.20(2H,m),7.29-7.39(3H,m),7.45(1H,d,J=2.7Hz),7.54-7.60(2H,m).

0157

参考例21



tert−ブチル2−(4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート690mg、シクロプロピルホウ酸172mg、リン酸三カリウム1.06g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)35mg、ジオキサン12mLおよび水4.0mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、140℃で5分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=60:40−40:60)で精製し、淡黄色固体のtert−ブチル 2−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート527mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.67-0.73(2H,m),0.94-1.01(2H,m),1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.41(9H,s),1.90-2.00(1H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.44(1H,d,J=0.98Hz),6.56(1H,s),7.08-7.19(2H,m),7.25-7.39(3H,m),7.52(1H,d,J=2.4Hz),7.57-7.63(2H,m).

0158

参考例22



tert−ブチル2−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート200mgおよび20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液2mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、140℃で2分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−(2−フェニルヒドラジニル)キノリン−2(1H)−オン115mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.62-0.69(2H,m),0.87-0.95(2H,m),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.90-2.00(1H,m),4.18(2H,q,J=7.0Hz),6.20(1H,s),6.65(1H,t,J=7.2Hz),6.74-6.81(2H,m),7.08-7.15(3H,m),7.41(1H,d,J=9.3Hz),7.45(1H,d,J=2.4Hz),7.69-7.77(2H,m).

0159

参考例23



4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸4.0gのテトラヒドロフラン25mL懸濁液に、室温で、オキサリルクロリド2.6mLおよびN,N−ジメチルホルムアミド10μLを加え、3時間攪拌した。28%アンモニウム水溶液に、氷冷下、反応混合物および水100mLを加えた。固形物をろ取し、水で洗浄し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド3.70gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),7.02(1H,s),7.52(1H,brs),7.76(1H,d,J=9.0Hz),8.22(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.25(1H,brs),8.50(1H,d,J=2.2Hz).

0160

参考例24



4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド2.0gおよび1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルエタンアミン10mLの混合物を、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の4−クロロ−N−((1E)−1−(ジメチルアミノ)エチリデン)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド2.13gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),2.31(3H,s),3.16(3H,s),3.19(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),7.00(1H,s),7.72(1H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.64(1H,d,J=2.0Hz).

0161

参考例25



6−アミノ−4−シクロプロピル−1−エチルキノリン−2(1H)−オン0.50gのアセトニトリル9mL溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物1.25gを加え、氷冷下ヨウ化カリウム0.91gおよび亜硝酸ナトリウム0.30gの水溶液1.3mLを添加し、10分間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、1%チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチル加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=70:30−40:60]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン0.31gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.75-0.79(2H,m),1.07-1.12(2H,m),1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.01-2.08(1H,m),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.43(1H,d,J=1.2Hz),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,2.0Hz), 8.38(1H,d,J=2.0Hz).

0162

参考例26



参考例18と同様の方法により、4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オンから4−クロロ−1−エチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),1.38(12H,s),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.88(1H,s),7.39(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),8.46(1H,d,J=1.5Hz).

0163

参考例27



4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン334mg、エチニルベンゼン112mg、ヨウ化銅(I)2mg、トリフェニルホスフィン5mg、ジクロロパラジウム2mg、トリエチルアミン0.42mLおよびテトラヒドロフラン5mLの混合物を、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水および1mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、褐色固体の4−クロロ−1−エチル−6−(フェニルエチニル)キノリン−2(1H)−オン160mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.92(1H,s),7.35-7.42(4H,m),7.55-7.60(2H,m),7.76(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.20(1H,d,J=2.0Hz).

0164

参考例28



4−クロロ−1−エチル−6−(フェニルエチニル)キノリン−2(1H)−オン154mg、シクロプロピルホウ酸52mg、リン酸三カリウム318mg、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)11mg、ジオキサン3mLおよび水1mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、140℃で15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル、水および2mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−60:40]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−(フェニルエチニル)キノリン−2(1H)−オン100mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.77-0.83(2H,m),1.08-1.16(2H,m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),2.08-2.19(1H,m),4.35(2H,q,J=7.2Hz),6.45-6.49(1H,m),7.34-7.42(4H,m),7.55-7.61(2H,m),7.71(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),8.27(1H,d,J=2.0Hz).

0165

参考例29



4−シクロプロピル−1−エチル−6−(フェニルエチニル)キノリン−2(1H)−オン31mg、硫酸マグネシウム24mg、過マンガン酸カリウム19mg、炭酸水素ナトリウム5mg、アセトン3mLおよび水1.7mLの混合物を、室温で20分間攪拌した。反応混合物に過マンガン酸カリウム43mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム30mgおよび10%硫酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。ろ滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=60:40−30:70]で精製し、1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン20mgを得た。1H-NMR(CDCl3)δ:0.74-0.80(2H,m),1.05-1.12(2H,m),1.35(3H,t,J=7.1Hz),2.07-2.16(1H,m),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.46-6.49(1H,m),7.46(1H,d,J=9.0Hz),7.54(2H,t,J=7.9Hz),7.69(1H,t,J=7.4Hz),8.02(2H,dd,J=8.3,1.2Hz),8.14(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.77(1H,d,J=2.0Hz).

0166

参考例30



4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸503mg、8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン639mg、リン酸三カリウム849mg、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)42mg、ジオキサン12mLおよび水4mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、140℃で5分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。水層を分取し、酢酸エチルで2回洗浄した。水層に6mol/L塩酸を加えpH2.0に調整し、テトラヒドロフランを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸590mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.85(2H,t,J=6.2Hz),2.39-2.56(4H,m),3.94-4.00(4H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz),5.71-5.76(1H,m),6.41(1H,s),7.69(1H,d,J=9.0Hz),8.11(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.26(1H,d,J=2.2Hz),13.02(1H,brs).

0167

参考例31



4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸583mg、ジオキサン20mLおよびメタノール100mLの混合物に、20%水酸化パラジウム−炭素291mgを加え、水素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸502mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.0Hz),1.60-1.93(8H,m),3.10-3.25(1H,m),3.87-3.96(4H,m),4.29(2H,q,J=6.9Hz),6.46-6.51(1H,m),7.66-7.73(1H,m),8.13(1H,dd,J=8.7Hz,1.6Hz),8.45(1H,d,J=1.5Hz),13.06(1H,brs).

0168

参考例32



4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸250mgのテトラヒドロフラン10mL懸濁液に、室温で濃塩酸1.0mLを加え、4時間攪拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体の1−エチル−2−オキソ−4−(4−オキソシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸182mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.83-2.00(2H,m),2.09-2.19(2H,m),2.26-2.37(2H,m),2.71-2.83(2H,m),3.67-3.77(1H,m),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.58-6.62(1H,m),7.73(1H,d,J=9.0Hz),8.16(1H,dd,J=8.9Hz,1.8Hz),8.57(1H,d,J=2.0Hz).

0169

実施例1



6−アミノ−4−シクロプロピル−1−エチルキノリン−2(1H)−オン1.2gのピリジン6mL懸濁液に、ベンゾイルクロリド0.73mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体のN−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド1.75gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.75-0.84(2H,m),1.02-1.11(2H,m),1.20(3H,t,J=6.9Hz),2.09-2.21(1H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.32(1H,s),7.44-7.66(4H,m),7.91-8.09(3H,m),8.65(1H,d,J=2.0Hz),10.45(1H,s).

0170

実施例2



N−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド1.75gのN,N−ジメチルアセトアミド15mL溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム0.25gを加え、10分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、ヨウ化メチル0.43mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整し、固形物をろ取した。ろ液の有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物およびろ取した固形物に、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよび水を加え、固形物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体のN−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド1.45gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.48-0.57(2H,m),0.86-0.95(2H,m),1.13(3H,t,J=6.9Hz),1.93-2.06(1H,m),3.44(3H,s),4.19(2H,q,J=6.8Hz),6.24(1H,s),7.16-7.33(5H,m),7.46-7.58(2H,m),7.76-7.81(1H,m).

0171

実施例3



1−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−3−(2−オキソ−2−フェニルエチル)ウレア0.86gのジオキサン5.0mL懸濁液に、室温で濃塩酸5.0mLを加え、2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、固形物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン0.72gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=7.3Hz),2.54-2.65(4H,m),3.44-3.53(4H,m),4.17-4.29(2H,m),5.98(1H,s),6.87(1H,d,J=2.6Hz),7.05-7.12(2H,m),7.14-7.31(4H,m),7.59-7.68(2H,m),10.57-10.63(1H,m).

0172

実施例4



4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸3.0gのテトラヒドロフラン30mL懸濁液に、室温で、オキサリルクロリド1.25mLおよびN,N−ジメチルホルムアミド10μLを加え、2時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、N−メチルアニリン1.55mLおよびトリエチルアミン1.81mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−20:80]で精製した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド2.01gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=6.9Hz),3.55(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),6.81(1H,s),7.07-7.13(2H,m),7.15-7.32(4H,m),7.65(1H,dd,J=9.2,2.0Hz),7.94(1H,d,J=2.0Hz).

0173

実施例5



4−クロロ−1−エチル−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド2.0g、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート2.18g、炭酸ナトリウム1.24g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.21g、エチレングリコールジメチルエーテル20mLおよび水4.0mLの混合物を、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製し、微褐色泡状物質のtert−ブチル 4−(1−エチル−6−(メチル(フェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート2.9gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=6.9Hz),1.56(9H,s),1.94-2.14(2H,m),3.53(3H,s),3.57(2H,t,J=5.6Hz),3.99-4.06(2H,m),4.30(2H,q,J=7.0Hz),5.42(1H,brs),6.41(1H,s),6.99-7.07(2H,m),7.10-7.19(1H,m),7.22-7.33(3H,m),7.35-7.41(1H,m),7.77(1H,dd,J=9.2,2.0Hz).

0174

実施例6



tert−ブチル4−(1−エチル−6−(メチル(フェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート1.47g、5%パラジウム−炭素0.44g、ギ酸アンモニウム0.29gおよびメタノール15mLの混合物を、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、5%パラジウム−炭素0.44g、ギ酸アンモニウム0.29gおよびメタノール15mLを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体のtert−ブチル 4−(1−エチル−6−(メチル(フェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート1.26gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.40-1.58(4H,m),1.50(9H,s),2.62-2.85(3H,m),3.56(3H,s),4.15-4.34(4H,m),6.49(1H,s),7.04-7.11(2H,m),7.12-7.20(1H,m),7.23-7.33(3H,m),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.73(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).

0175

実施例7



tert−ブチル4−(1−エチル−6−(メチル(フェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート1.26gのジクロロメタン5mLおよびトリフルオロ酢酸5mLの混合物を、室温で30分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、さらにクロロホルムで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の1−エチル−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−4−(ピペリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド1.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.55-1.67(4H,m),2.67-2.90(3H,m),3.22-3.34(2H,m),3.56(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),6.55(1H,s),7.05-7.20(3H,m),7.22-7.32(3H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).

0176

実施例8



1−エチル−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−4−(ピペリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド1.0gのアセトン15mLおよびテトラヒドロフラン8mLの懸濁液に、炭酸カリウム0.71gおよびヨウ化エチル0.25mLを加え、室温で30分間攪拌した後、外温40℃で2時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム0.24gおよびヨウ化エチル82μLを加え、外温40℃で1時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の1−エチル−4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド0.76gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.05(3H,t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=7.3Hz),1.31-1.52(4H,m),1.92-2.06(2H,m),2.40(2H,q,J=7.0Hz),2.47-2.63(1H,m),2.86-2.98(2H,m),3.43(3H,s),4.20(2H,q,J=7.0Hz),6.36(1H,s),7.10-7.32(5H,m),7.50-7.58(2H,m),7.73(1H,dd,J=8.9,1.7Hz).

0177

実施例9



実施例4と同様の方法により、4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸から4−クロロ−6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチルキノリン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.10(2H,quint,J=6.6Hz),2.88(2H,t,J=6.6Hz),3.96(2H,t,J=6.7Hz),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.83-6.90(2H,m),7.00-7.06(1H,m),7.18-7.28(2H,m),7.56(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.09(1H,d,J=2.2Hz).

0178

実施例10



4−クロロ−6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチルキノリン−2(1H)−オン64mg、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン47mg、炭酸ナトリウム55mg、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)12.3mg、エチレングリコールジメチルエーテル2mLおよび水0.2mLの混合物を、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製し、微褐色泡状物質の6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン62mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=6.9Hz),2.05-2.18(4H,m),2.41(3H,s),2.45-2.55(2H,m),2.87(2H,t,J=6.6Hz),2.94-3.02(2H,m),3.95(2H,t,J=6.6Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),5.29-5.36(1H,m),6.47(1H,s),6.54(1H,d,J=7.9Hz),6.80-6.89(1H,m),6.94-7.02(1H,m),7.18(1H,d,J=7.3Hz),7.35(1H,d,J=9.2Hz),7.49(1H,d,J=2.0Hz),7.77(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).

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