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課題・解決手段

本発明は、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤として有用な7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法、その共結晶、その共結晶の製造方法及びその共結晶を用いる7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の精製方法に関する。本発明は、例えば3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパニトリルと3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶を用いる3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリルの製造方法を提供する。

概要

背景

概要

本発明は、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤として有用な7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法、その共結晶、その共結晶の製造方法及びその共結晶を用いる7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の精製方法に関する。本発明は、例えば3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパニトリルと3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶を用いる3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリルの製造方法を提供する。

目的

本発明は、JAK阻害剤として有用な7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法、その共結晶、その共結晶の製造方法及びその共結晶を用いる7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造又は精製方法を提供する

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請求項1

3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパニトリルと3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶

請求項2

式[3a](式中、mは0.4〜0.5の任意の数字である。)で示される、請求項1に記載の共結晶。

請求項3

mが0.5である、請求項2に記載の共結晶。

請求項4

示差走査熱量測定補外開始温度が172±5℃である、請求項1から3のいずれか一項に記載の共結晶。

請求項5

CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個ピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1から4のいずれか一項に記載の共結晶。

請求項6

CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1から4のいずれか一項に記載の共結晶。

請求項7

請求項1から6のいずれか一項に記載の共結晶を用いて、式[4]の化合物又はその塩を製造する方法。

請求項8

式[1]の化合物又はその塩と式[2]の化合物を反応させることにより式[4]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項7に記載の方法。

請求項9

請求項1から6のいずれか一項に記載の共結晶を用いて、式[4]の化合物又はその塩を精製する方法。

請求項10

式[1]の化合物又はその塩と式[2]の化合物を反応させることにより式[4]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項9に記載の方法。

請求項11

式[3a](式中、mは0.4〜0.5の任意の数字である。)で示される共結晶を製造する方法であって、式[1]の化合物又はその塩と式[2]の化合物を反応させることにより式[3a]で示される共結晶を得る工程を含む方法。

請求項12

式[3a](式中、mは0.4〜0.5の任意の数字である。)で示される共結晶を製造する方法であって、式[4]の化合物又はその塩と式[5]の化合物を反応させることにより式[3a]で示される共結晶を得る工程を含む方法。

請求項13

mが0.5である、請求項11又は12に記載の方法。

請求項14

式[3a]で示される共結晶が示差走査熱量測定で172±5℃の補外開始温度を示す共結晶である、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。

請求項15

式[3a]で示される共結晶がCuKα放射を使用する粉末X線回折で回折角(2θ)4.6°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する共結晶である、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。

請求項16

式[3a]で示される共結晶がCuKα放射を使用する粉末X線回折で回折角(2θ)4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する共結晶である、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤として有用な7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法、その共結晶、その共結晶の製造方法及びその共結晶を用いる7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の精製方法に関する。

0002

JAKは、細胞質タンパク質チロシンキナーゼ族に属し、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2などが含まれる。

0003

特許文献1には、JAK阻害剤として有用な化合物A(3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパニトリル:本明細書において「化合物[4]」とも称する)が開示されている。

先行技術

0004

国際公開公報第WO2011/013785号

0005

本発明は、JAK阻害剤として有用な7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法、その共結晶、その共結晶の製造方法及びその共結晶を用いる7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造又は精製方法を提供する。

0006

本発明は、以下の態様を含む:
3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリルと3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶。

図面の簡単な説明

0007

図1は、化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(化合物[3−1])種晶示差走査熱量測定DSC曲線を示す。
図2は、化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(化合物[3−1])種晶の粉末X線回折パターン多重記録を示す。縦軸回折強度cps:counts per second)、横軸回折角2θ(°)を示す。
図3は、化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(化合物[3−1])の示差走査熱量測定(DSC)曲線を示す。
図4は、化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(化合物[3−1])の粉末X線回折パターンの多重記録を示す。縦軸に回折強度(cps:counts per second)、横軸に回折角2θ(°)を示す。
図5は、化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(化合物[3−1])のORTEP図を示す。

0008

本明細書における用語の定義は以下の通りである。

0009

式[4]



の化合物又はその塩を製造する方法において、本発明に係る3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリルと3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(例えば、化合物[3a])を用いるとは、以下のいずれかの態様を意味する:
(1)反応混合物から、式[4]の化合物を共結晶(例えば、化合物[3a])として単離すること;又は
(2)反応混合物に、予め製造した共結晶(例えば、化合物[3a])を種晶として添加した後、当該反応混合物から、式[4]の化合物を共結晶(例えば、化合物[3a])として単離すること。
式[4]の化合物又はその塩を製造する方法において、上記(1)又は(2)で単離した共結晶(例えば、化合物[3a])から、式[4]の化合物又はその塩を得ることができる。

0010

式[4]



の化合物又はその塩を精製する方法において、本発明に係る3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリルと3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(例えば、化合物[3a])を用いるとは、以下のいずれかの態様を意味する:
(1)反応混合物から、式[4]の化合物を共結晶(例えば、化合物[3a])として単離すること;
(2)式[4]の化合物又はその塩の粗生成物を共結晶(例えば、化合物[3a])に変換した後、式[4]の化合物を共結晶(例えば、化合物[3a])として単離すること;
(3)反応混合物に、予め製造した共結晶(例えば、化合物[3a])を種晶として添加した後、当該反応混合物から、式[4]の化合物を共結晶(例えば、化合物[3a])として単離すること;又は
(4)式[4]の化合物又はその塩の粗生成物を、予め製造した共結晶(例えば、化合物[3a])を種晶として添加して、共結晶(例えば、化合物[3a])に変換した後、式[4]の化合物を共結晶(例えば、化合物[3a])として単離すること。
式[4]の化合物又はその塩を精製する方法において、上記(1)〜(4)のいずれかで単離した共結晶(例えば、化合物[3a])を溶解後、結晶化を含むステップを経由して、精製された式[4]の化合物又はその塩を得ることができる。

0011

明細書中において、例えば式[4]の化合物を化合物[4]と記載することもある。

0012

化合物の塩は、本発明に係る化合物と形成する塩であればいかなる塩でもよく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が含まれる。
無機酸としては、例えば塩酸硝酸硫酸リン酸臭化水素酸等が挙げられる。
有機酸としては、例えばシュウ酸マロン酸マレイン酸クエン酸フマル酸テレフタル酸乳酸リンゴ酸コハク酸酒石酸酢酸トリフルオロ酢酸グルコン酸アスコルビン酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等が挙げられる。
無機塩基との塩としては、例えばナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩マグネシウム塩アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基としては、例えばメチルアミンジエチルアミントリメチルアミントリエチルアミンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンエチレンジアミントリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジンピリジンピコリンコリンシンコニンメグルミン等が挙げられる。
アミノ酸としては、例えばリジンアルギニンアスパラギン酸グルタミン酸等が挙げられる。

0013

公知の方法に従って、本発明に係る化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸又はアミノ酸とを反応させることにより、本発明の化合物の塩を得ることができる。

0014

本発明に係る化合物又はその塩は、その溶媒和物として存在する場合がある。
溶媒和物とは、本発明に係る化合物又はその塩に、溶媒分子配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば本発明に係る化合物又はその塩の水和物、エタノール和物、DMSO和物、1−プロパノール和物、2−プロパノール和物、クロロホルム和物、ジオキサン和物、アニソール和物、アセトン和物、エチレングリコール和物、ジメチルアセトアミド和物等が挙げられる。

0015

公知の方法に従って、本発明に係る化合物又はその塩の溶媒和物を得ることができる。

0016

本発明に係る化合物は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、個々の互変異性体又は異なる互変異性体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、炭素炭素二重結合を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、E体、Z体、又はE体とZ体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、シス/トランス異性体として認識すべき立体異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、シス体トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、1又はそれ以上の不斉炭素原子を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
本発明に係る化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、個々のアトロプ異性体又は異なるアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含み得る。また、本発明に係る化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。

0017

立体化学を特定せずに表記した式、化学構造又は化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体のすべてを含み得る。

0018

波線で記載された化学結合は、当該化合物が立体異性体の混合物又はいずれか一方の異性体であることを示す。例えば式[10]



の化合物は、式[10−1]と式[10−2]



の混合物又はいずれか一方の化合物であることを意味する。

0019

ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを得ることもできる。

0020

エナンチオマー混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。
例えば、エナンチオマー混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤(chiral auxiliary)として知られている化合物とを反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法により、異性体比率を高めた又は実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。この分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂反応にて除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマー混合物を直接分離して目的のエナンチオマーを得ることもできる。
あるいは、目的のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル(prochiral)な合成中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成(すなわち、不斉誘導)を行うことによっても得ることができる。

0021

絶対立体配置結晶性最終生成物又は合成中間体のX線結晶構造解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置既知である不斉中心を持つ試薬誘導化された結晶性の最終生成物又は合成中間体を用いて絶対立体配置を決定してもよい。本明細書における立体配置は、化合物[4]のクロロホルム和物の結晶のX線結晶構造解析に基づいて特定した。

0022

本発明に係る化合物は、結晶又は非晶質(アモルファス)であってもよい。

0023

本発明に係る化合物は、同位体元素(3H,14C,35S等)で標識されていてもよい。

0024

本発明に係る3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリルと3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶は、好ましくは、3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリルと3,5−ジメチルピラゾールとのモル比が2:0.8から2:1である共結晶である。より好ましいモル比は2:1である。

0025

本発明に係る式[3a]



(式中、mは0.4〜0.5の任意の数字である。)
で示される共結晶は、好ましくは、mが0.5である共結晶である。
別の好ましい態様において、式[3a]で示される共結晶は、mが0.40〜0.48、0.40〜0.46、0.40〜0.44、0.40〜0.42、0.42〜0.50、0.44〜0.50、0.46〜0.50、0.48〜0.50、0.42〜0.44、0.44〜0.46又は0.46〜0.48である共結晶である。

0026

本発明において、式[4]



の化合物又はその塩は、好ましくは、式[4]の化合物のフリー体である。

0027

本発明に係る共結晶、又は本発明に係る化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を製造する方法を以下に例示する。
各工程において、反応は溶媒中で行ってもよい。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留再結晶カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離又は精製せず次の工程に進むことができる。
本明細書において、室温とは温度を制御していない状態を示し、一つの態様として1℃から40℃を意味する。反応温度は、記載された温度±5℃、好ましくは±2℃を含むことができる。

0028

本発明に係る共結晶、又は本発明に係る化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を製造する方法を以下のスキームに例示する。具体的には化合物[3a]を経由するスキームを示す。[スキーム中、mは0.4〜0.5の任意の数字である。]

0029

以下、上に示されたスキームに記載された製造方法について、説明する。

0030

[製造方法1]式[3a]に示される共結晶の製造



[式中、mは0.4〜0.5の任意の数字である。]
式[3a]に示される共結晶は、式[1]の化合物と1−シアノアセチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾールDPCN)[2]を縮合させることにより製造することができる。式[1]の化合物は、その塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
好ましい溶媒はアセトニトリルである。
DPCN[2]は、例えば式[1]の化合物に対して0.95当量から1.2当量用いることができ、好ましくは1.1当量±0.05当量である。別の好ましい態様は1.0当量±0.05当量である。
反応温度は、例えば室温から80℃であり、好ましくは70℃から80℃である。
反応時間は、例えば0.5時間から12時間であり、好ましくは0.5時間から6時間である。
式[3a]に示される共結晶のmは、反応条件、当該共結晶の濾取条件又は乾燥条件により、0.4〜0.5の任意の数字になり得る。

0031

式[3a]に示される共結晶は、例えばCuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個(例えば、少なくとも1、2または3個)のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.1°、18.6°±0.1°又は20.9°±0.1°に少なくとも一個(例えば、少なくとも1、2または3個)のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.06°、18.6°±0.06°又は20.9°±0.06°に少なくとも一個(例えば、少なくとも1、2または3個)のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
さらに、式[3a]に示される共結晶は、例えばCuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個(例えば、少なくとも1、2、3、4または5個)のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.1°、12.6°±0.1°、16.1°±0.1°、18.6°±0.1°又は20.9°±0.1°に少なくとも一個(例えば、少なくとも1、2、3、4または5個)のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.06°、12.6°±0.06°、16.1°±0.06°、18.6°±0.06°又は20.9°±0.06°に少なくとも一個(例えば、少なくとも1、2、3、4または5個)のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。

0032

式[3a]に示される共結晶は、示差走査熱量測定で172±5℃の補外開始温度を示す共結晶である。
好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、示差走査熱量測定で172±3℃の補外開始温度を示す共結晶である。
より好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、示差走査熱量測定で172±1℃の補外開始温度を示す共結晶である。
式[3a]に示される共結晶は、示差走査熱量測定で173±5℃の吸熱ピークを示す共結晶である。
好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、示差走査熱量測定で173±3℃の吸熱ピークを示す共結晶である。
より好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、示差走査熱量測定で173±1℃の吸熱ピークを示す共結晶である。

0033

[製造方法2]式[4]の化合物の製造(精製)



[式中、mは上記と同義である。]
式[4]の化合物は、式[3a]の化合物を溶解後、結晶化させることにより製造(精製)することができる。結晶化の際に、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(BHT)を加えて、製造(精製)を実施してもよい。
結晶化溶媒としては、例えば1−ブタノール、1−プロパノールが例示される。好ましい溶媒は1−ブタノールである。溶媒は、例えば式[3a]の化合物の重量に対して8.0倍量から20倍量用いることができ、好ましくは8.5倍量±0.5倍量である。
化合物[3a]を結晶化溶媒に溶解させる温度は、例えば100℃から117℃であり、好ましくは110℃±5℃である。
結晶化時間は、例えば15時間から48時間であり、好ましくは18時間から24時間である。

0034

本発明に係る共結晶、又は本発明に係る化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を製造する方法は、特許文献1の製造例6に比較して、例えば以下の利点を有しうる:
(1)反応混合液から直接単離することのできる、安定性の高い共結晶を利用することにより、抽出及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離精製工程を省くことが可能であり、さらに、化学純度の高い化合物A(化合物[4])の製造が可能であること。

0035

本発明は以下の具体的態様を含む:
項1: 3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリルと3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶。

0036

項2: 式[3a]



(式中、mは0.4〜0.5の任意の数字である。)
で示される、項1に記載の共結晶。

0037

項3: mが0.5である、項2に記載の共結晶。

0038

項4:示差走査熱量測定で補外開始温度が172±5℃である、項1から3のいずれか一項に記載の共結晶。

0039

項5: CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す、項1から4のいずれか一項に記載の共結晶。

0040

項6: CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す、項1から4のいずれか一項に記載の共結晶。

0041

項7: 項1から6のいずれか一項に記載の共結晶を用いて、式[4]



の化合物又はその塩を製造する方法。

0042

項8: 式[1]



の化合物又はその塩と式[2]



の化合物を反応させることにより式[4]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項7に記載の方法。

0043

項9: 項1から6のいずれか一項に記載の共結晶を用いて、式[4]



の化合物又はその塩を精製する方法。

0044

項10: 式[1]



の化合物又はその塩と式[2]



の化合物を反応させることにより式[4]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項9に記載の方法。

0045

項11: 式[3a]



(式中、mは0.4〜0.5の任意の数字である。)
で示される共結晶を製造する方法であって、式[1]



の化合物又はその塩と式[2]



の化合物を反応させることにより式[3a]で示される共結晶を得る工程を含む方法。

0046

項12: 式[3a]



(式中、mは0.4〜0.5の任意の数字である。)
で示される共結晶を製造する方法であって、式[4]



の化合物又はその塩と式[5]



の化合物を反応させることにより式[3a]で示される共結晶を得る工程を含む方法。

0047

項13: mが0.5である、項11又は12に記載の方法。

0048

項14: 式[3a]で示される共結晶が示差走査熱量測定で172±5℃の補外開始温度を示す共結晶である、項11から13のいずれか一項に記載の方法。

0049

項15: 式[3a]で示される共結晶がCuKα放射を使用する粉末X線回折で回折角(2θ)4.6°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する共結晶である、項11から14のいずれか一項に記載の方法。

0050

項16: 式[3a]で示される共結晶がCuKα放射を使用する粉末X線回折で回折角(2θ)4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する共結晶である、項11から14のいずれか一項に記載の方法。

0051

項17: 項7又は8に記載の方法により製造された、又は製造されうる、式[4]



の化合物又はその塩。

0052

項18: 項11又は12に記載の方法により製造された、又は製造されうる、式[3a]



(式中、mは0.4〜0.5の任意の数字である。)
で示される共結晶。

0053

項19: mが0.5である、項18に記載の共結晶。

0054

本発明に係る共結晶、又は本発明に係る化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を製造する方法を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
化合物A(化合物[4])の製造(精製)(実施例3)、化合物[6]の製造(実施例4工程4)及び化合物[20]の製造(実施例14)の結晶化過程において、結晶化促進のために、種晶を用いた。これらの化合物の結晶は、種晶を用いなくても、実施例に記載の方法に準じた方法で得ることができる。

0055

ここで、本明細書で用いられる略号の意味を以下に示す。
SR−MDOP:4−[(3S,4R)−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]−オクタン−6−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
化合物A(化合物[4]):3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリル
S−BAPO:(S)−2−(ベンジルアミノプロパン−1−オール
S−BBMO:(S)−N−ベンジル−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)グリシン酸tert−ブチル
R−BCAB:(R)−N−ベンジル−N−(2−クロロプロピル)グリシン酸tert−ブチル
S−MABB:(3S)−1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸tert−ブチル
S−MABB−HC:(3S)−1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩
S−MACB−HC:(3S)−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩
S−ZMAB:2−(tert−ブチル)(3S)−3−メチルアゼチジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル
RS−ZMBB:2−(tert−ブチル)(2R,3S)−2−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−3−メチルアゼチジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル
RS−ZMAA:(2R,3S)−1−((ベンジルオキシカルボニル)−2−(カルボキシメチル)−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸
RS−ZMAA−DN・2H2O:(2R,3S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−2−(カルボキシメチル)−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸二ナトリウム塩二水和物
RS−ZMOO:(2R,3S)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸ベンジル
RS−ZMSS:(2R,3S)−3−メチル−2−(2−((メチルスルホニルオキシエチル)−2−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸ベンジル
SR−ZMDB:(3S,4R)−6−ベンジル−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボン酸ベンジル
SR−MDOZ:(3S,4R)−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボン酸ベンジル
SR−MDOZ−OX:(3S,4R)−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボン酸ベンジルシュウ酸塩
SR−MDPZ:ベンジル−(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボキシラート
BHT:2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール
DPCN:1−シアノアセチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール
CPPY:4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
TBBA:ブロモ酢酸tert−ブチルエステル
PTFE:ポリテトラフルオロエチレン

0056

本実施例で用いた測定装置及び測定条件を以下に示す。

0057

1H−NMRスペクトルはCDCl3、DMSO−d6、又は重水中テトラメチルシラン内部標準として測定し、全δ値をppmで示す。なお、特に記述のない限り、400MHzのNMR装置で測定した。
実施例中の記号は次のような意味である。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
dq:ダブルカルテット(double quartet)
ddd:ダブルダブルダブレット(double double doublet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
m:マルチプレット(multiplet)
J:カップリング定数(coupling constant)

0058

粉末X線回折法により、試料X線回折パターンを測定した。
測定機器:X’Pert Pro(スペクトリス社)
測定条件:対陰極:銅
X線管球管電流管電圧:45kV、40mA
試料の回転速度 :毎回1秒
入射側のソーラースリット:0.02rad
入射側の縦発散スリット:15mm
入射側の発散スリット :自動、照射幅15mm
入射側の散乱スリット:1°
受光側のフィルタニッケルフィルタ
受光側のソーラースリット :0.02rad
受光側の発散スリット :自動、照射幅15mm
検出器:X’Celerator
検出器のモード :スキャニング
検出器の有効幅:2.122°
走査軸ゴニオ
走査モード:連続
走査範囲:3°から60°
単位ステップあたりの時間 :10秒

0059

元素分析により、試料中の炭素、水素及び窒素の重量%を求めた。

0060

試料溶液3回の測定値平均値を試料中のイオン含量とした。
測定機器:イオンクロマトグラフLC−20システム島津製作所社)
測定条件:電気伝導度検出器SHIMADZU CDD−10A VP
陰イオン分析用カラムSHIMADZU SHIM−PAC IC−A3
陽イオン分析カラムSHIMADZU SHIM−PAC IC−C1

0061

試料中の水分含量は、カールフィッシャー法で測定した。
測定機器:電量滴定水分測定装置CA−06型(三菱化学株式会社)
測定条件:サンプル量:約20mg
試薬:陽極液アクアミクロンAX(エーピーアイコポレーション
陰極液アクアミクロンCXU(エーピーアイコーポレーション)

0062

[実施例1]化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(化合物[3−1])の製造(種晶)



窒素雰囲気下、化合物A(化合物[4])(70.0g,226mmol)及び3,5−ジメチルピラゾール[5](21.7g,226mmol)にアセトニトリル(490mL)を加え、80℃に加熱し溶解した。65℃で2時間撹拌し、結晶の析出を確認した後、徐々に室温まで冷却した。氷冷下で2時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、得られた固体を氷冷したアセトニトリル(140mL)で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(化合物[3−1])(75.3g,210mmol)を収率93.1%で得た。
合成した化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)のNMR、元素分析と示差走査熱量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.98 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.2 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.4 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
元素分析:C 61.9wt%, H 6.1wt%, N 27.2wt% (理論値C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.4wt%)
示差走査熱量測定:
示差走査熱量測定装置DSC−60A(島津製作所社製)を用いて、昇温速度5℃/分(アルミニウム密閉パン)で測定した。測定により得られたDSC曲線図1に示した。DSC曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、100.26J/gであり、吸熱温度は、173.66℃であり、補外開始温度は、172.36℃であった。得られたスペクトル図1に示す。

0063

合成した化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)について、粉末X線回折法で回折角2θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図2に示す。
図2の各ピークは以下の表のとおりである。

0064

[実施例2]化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(化合物[3−1])の製造



窒素雰囲気下、SR−MDOP[1](800g,3.29mol)にアセトニトリル(8.0L)を添加した後、DPCN[2](563g,3.45mol)のアセトニトリル(4.8L)溶液を75℃にて滴下した。使用した滴下ロートをアセトニトリル(0.8L)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を75℃にて1.5時間撹拌した後、反応混合液を8.0Lまで減圧濃縮した。65℃にて実施例1で合成した化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(化合物[3−1])(80mg)を添加し、65℃で2時間撹拌した後、氷冷下2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を氷冷したアセトニトリル(2.4L)で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(化合物[3−1])(1070g,2.99mol)を収率90.8%で得た。
合成した化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)のNMR、元素分析と示差走査熱量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.99 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.1 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 7.9, 6.1 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
元素分析:C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.2wt% (理論値C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.4wt%)
示差走査熱量測定:
示差走査熱量測定装置DSC−60A(島津製作所社製)を用いて、昇温速度5℃/分(アルミニウム製密閉パン)で測定した。測定により得られたDSC曲線を図3に示した。DSC曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、78.02J/gであり、吸熱温度は、173.81℃であり、補外開始温度は、172.02℃であった。得られたスペクトルを図3に示す。

0065

合成した化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)について、粉末X線回折法で回折角2θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図4に示す。
図4の各ピークは以下の表のとおりである。

0066

実施例2と同様の方法により、化合物A(化合物[4])と3,5−ジメチルピラゾールとのモル比が2:0.842〜2:0.864(具体的には、2:0.842、2:0.848、2:0.856、2:0.862及び2:0.864)の共結晶が得られた。

0067

[実施例3]化合物A(化合物[4])の製造(精製)



窒素雰囲気下、化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(化合物[3−1])(2.00kg,5.88mol)、BHT(60g)及び1−ブタノール(16L)を混合し、110℃にて溶解させた。85℃に冷却後、予め調製した化合物A(化合物[4])の結晶(200mg)を添加し、85℃にて2時間撹拌した後、徐々に室温まで冷却し、室温にて3時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を1−ブタノール(4L)及び酢酸エチル(4L)で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物A(化合物[4])(1.63kg,5.27mol)を収率94.4%で得た。
同じ方法で合成した化合物A(化合物[4])のNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.58 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.6 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10-3.94 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 18.7 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+

0068

[実施例4]S−MABB−HC(化合物[6])の製造

0069

工程1



窒素雰囲気下、水(175mL)にS−BAPO[7](35.0g,212mmol)を室温で添加した。この懸濁液にトルエン(53mL)および炭酸カリウム(32.2g,233mmol)を室温にて添加した。この溶液にTBBA(434.4g,223mmol)を室温にて滴下し、使用した滴下ロートをトルエン(17mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を65℃にて21時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合液にトルエン(105mL)を加え撹拌した後、有機層分取した。得られた有機層を水(175mL)で洗浄後、水層を排出し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン(105mL)を加えて濃縮する操作を3回繰り返した後、S−BBMO[8]のトルエン溶液(74.0g,212mmol相当)を得た。得られたS−BBMOのトルエン溶液を収率100%として次工程に用いた。
同じ方法で合成したS−BBMO粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.36-7.13 (5H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.72 (2H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.47-3.38 (1H, m), 3.30-3.08 (3H, m), 2.79 (1H, sext, J = 6.8 Hz), 1.35 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS: m/z = 280 [M+H]+

0070

工程2



窒素雰囲気下、S−BBMO[8]のトルエン溶液(74.0g,212mmol)にトルエン(200mL)、テトラヒドロフラン(35mL)およびトリエチルアミン(25.7g,254mmol)を室温にて順次添加した。この混合液メタンスルホニルクロリド(26.7g,233mmol)を0℃にて滴下し、使用した滴下ロートをトルエン(10mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を室温にて2時間撹拌し、更に65℃にて22時間撹拌した後に室温まで冷却した。反応混合液に重曹水(105mL)を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水(105mL)で洗浄後、水層を排出し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン(105mL)を加え濃縮する操作を3回繰り返した後、R−BCAB[9]のトルエン溶液(75.3g,212mmol相当)を得た。得られたR−BCABのトルエン溶液を収率100%として次工程に用いた。
同じ方法で合成したR−BCAB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.11 (5H, m), 4.24-4.11 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.24 (2H, d, J = 3.6 Hz), 2.98-2.78 (2H, m), 1.46-1.37 (12H, m).
MS: m/z = 298 [M+H]+

0071

工程3



窒素雰囲気下、R−BCAB[9]のトルエン溶液(75.3g,212mmol)にテトラヒドロフラン(88.0mL)および1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(42.0mL)を室温にて添加した。この溶液にリチウムビストリメチルシリルアミド/テトラヒドロフラン溶液(195mL,233mmol)を0℃にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン(17.0mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を0℃にて1時間撹拌した後、室温まで加温した。反応混合液に水(175mL)及びトルエン(175mL)を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を塩化アンモニウム水溶液(175mL)および水(175mL)で順次洗浄後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣に酢酸エチル(175mL)を加えて濃縮する操作を3回繰り返し、S−MABB[10]の酢酸エチル溶液(66.5g,212mmol相当)を得た。得られたS−MABBの酢酸エチル溶液を収率100%として次工程に用いた。
同じ方法で合成したS−MABB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.25 (10H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 1.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.30-3.17 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 6.2, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 2.65-2.55 (1H, m), 2.48-2.40 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H]+

0072

工程4



窒素雰囲気下、S−MABB[10]の酢酸エチル溶液(66.5g,212mmol相当)に酢酸エチル(175mL)及び活性炭(3.5g)を加え、室温にて2時間撹拌した。活性炭を濾過にて除き、濾過残渣を酢酸エチル(175mL)で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。この溶液に本法と同じ方法で予め調整したS−MABB−HCの結晶(17.5mg)を0℃にて添加した後、0℃にて4M塩酸酢酸エチル溶液(53.0mL,212mmol)を滴下した。反応混合液を0℃にて17時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、得られた固体を酢酸エチル(70mL)で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでS−MABB−HC[6](48.3g,162mmol)を収率76.4%で得た。
同じ方法で合成したS−MABB−HCのNMR、MS及びCl含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.08 (1H, br s), 10.94 (1H, br s), 7.52-7.42 (10H, m), 5.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.90 (1H, br s), 4.45-4.10 (5H, m), 3.92-3.49 (3H, br m), 3.10-2.73 (2H, br m), 1.35 (9H, s), 1.29 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H-HCl]+
Cl含量(イオンクロマトグラフィー):11.9%(理論値:11.9%)

0073

[実施例5]S−MACB−HC(化合物[11])の製造



窒素雰囲気下、S−MABB−HC[6](5.0g,16.8mmol)のメタノール(15.0mL)溶液に5%パラジウム炭素(川研ファインケミカル社製PHタイプ,54.1%含水,1.0g)を室温で添加した。反応容器を水素で置換し、水素ガス圧0.4MPaで室温にて12時間撹拌した後、反応容器を窒素で置換し、5%パラジウム炭素を濾過で除去した。反応容器と5%パラジウム炭素をメタノール(10mL)で洗浄した。洗浄液を濾液に添加し、S−MACB−HC[11]のメタノール溶液(24.8g,16.8mmol相当)を得た。得られたS−MACB−HCのメタノール溶液を収率100%として次工程に用いた。
同じ方法で合成したS−MACB−HC粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.60 (br s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.0, 8.4 Hz), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 9.6, 8.4 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.0, 6.0 Hz), 3.15-3.03 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 172 [M+H]+ (フリー体)

0074

[実施例6]S−ZMAB(化合物[12])の製造



窒素雰囲気下、S−MACB−HC[11]のメタノール溶液(24.8g,16.8mmol相当)にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.8g,36.9mmol)を室温にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン(2.5mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液にクロロギ酸ベンジルエステル(3.0g,17.6mmol)を0℃にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン(2.5mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を0℃にて1時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた濃縮残渣にトルエン(25.0mL)及びクエン酸水(25.0mL)を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を重曹水(25.0mL)及び水(25.0mL)で順次洗浄し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン(15.0mL)を加えて濃縮する操作を2回繰り返した。濃縮終了後、S−ZMAB[12]のトルエン溶液(6.9g,16.8mmol相当)を得た。得られたS−ZMABのトルエン溶液を収率100%として次工程に用いた。
同じ方法で合成したS−ZMAB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (m, 10H), 5.16-5.04 (m, 4H), 4.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.04 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 7.6, 7.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 8.0, 5.2 Hz), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.43 (br s, 18H), 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 328 [M+Na]+

0075

[実施例7]RS−ZMBB(化合物[13])の製造



窒素雰囲気下、S−ZMAB[12]のトルエン溶液(6.9g,16.8mmol)にテトラヒドロフラン(15.0mL)を室温にて添加した。この溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド/テトラヒドロフラン溶液(14.7mL,17.6mmol)を−70℃にて滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン(2.5mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を−70℃にて6時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(2.5mL)で希釈したTBBA(3.4g,17.6mmol)を−70℃にて滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン(2.5mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を−70℃にて1時間撹拌した後、室温に加温し、塩化アンモニウム水(25mL)及びトルエン(25mL)を添加して撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層をクエン酸水(25mL)で2回、重曹水(25mL)、水(25mL)で順次洗浄した後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にアセトニトリル(15mL)を加え、再度濃縮する操作を3回繰り返した。この濃縮残渣にアセトニトリル(15mL)及び活性炭(0.25g)を加え、室温にて2時間撹拌した。活性炭を濾過にて除き、反応容器と濾過残渣をアセトニトリル(10mL)で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去し、RS−ZMBB[13]のアセトニトリル溶液(13.2g,16.8mmol相当)を得た。得られたRS−ZMBBのアセトニトリル溶液を収率100%として次工程に用いた。
同じ方法で合成したRS−ZMBB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.38-7.29 (m, 5H), 5.09-4.96 (m, 2H), 3.91 (t, 0.4H, J = 8.0 Hz), 3.79 (t, 0.6H, J = 8.0 Hz), 3.55 (t, 0.4H, J = 7.2 Hz), 3.46 (t, 0.6H, J = 7.5 Hz), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.38 (br s, 9H), 1.37 (br s, 3.6H), 1.34 (br s, 5.4H), 1.12-1.09 (m, 3H).
MS: m/z = 420 [M+H]+

0076

[実施例8]RS−ZMAA−DN・2H2O(化合物[14])の製造



窒素雰囲気下、RS−ZMBB[13]のアセトニトリル溶液(13.2g,16.8mmol相当)にアセトニトリル(15mL)を室温にて添加した。この溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(6.4g,33.6mmol)を室温にて添加した。反応混合液を50℃にて12時間撹拌した後、室温まで冷却し、水(7.5mL)を滴下した。この反応混合液を0℃まで冷却した後、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液(17.6mL,70.5mmol)を滴下した。室温にて1時間撹拌した後、アセトニトリル(75mL)を室温にて滴下し、3時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をアセトニトリル:水=4:1混合溶液(10mL)及びアセトニトリル(10mL)で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでRS−ZMAA−DN・2H2O[14](5.2g,13.4mmol)を収率85.4%で得た。
同じ方法で合成したRS−ZMAA−DN・2H2OのNMR、MS、Na含量及び水分含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32-7.22 (m, 5H), 4.97 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 352 [M+H]+ (無水物)
Na含量(イオンクロマトグラフィー):13.3%(水分含量補正後)(理論値;13.1%)
水分含量(カール・フィッシャー法):9.8%(理論値;9.3%)

0077

[実施例9]RS−ZMAA(化合物[15])の製造



1mol/L塩酸(180mL)にRS−ZMAA−DN・2H2O[14](30g,77.5mmol)及びアセトニトリル(60mL)を加え、室温にて約15分撹拌した。この反応混合液に酢酸エチル(240mL)を添加し更に撹拌した後、有機層を分取した。有機層を10%食塩水(60mL)で2回洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム(6g)を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣を酢酸エチル(60mL)で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、減圧下にて溶媒を留去した。この濃縮残渣にテトラヒドロフラン(240mL)を加え、減圧濃縮する操作を3回繰り返した。この濃縮残渣にテトラヒドロフラン(60mL)を加え、RS−ZMAA[15]のテトラヒドロフラン溶液を得た。得られたRS−ZMAAのテトラヒドロフラン溶液を収率100%として次工程に用いた。
同じ方法で合成したRS−ZMAAを濃縮し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.06-4.94 (m, 2H), 3.86 (dt, 1H, J = 48.4, 7.9 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 37.9, 7.4 Hz), 3.16-3.02 (br m, 1H), 2.91-2.77 (br m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 308 [M+H]+

0078

[実施例10]RS−ZMOO(化合物[16])の製造



窒素雰囲気下、RS−ZMAA[15]のテトラヒドロフラン溶液(25.8mmol相当)にテトラヒドロフラン(50mL)を加え、0℃から5℃でボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体(4.40g)を滴下した。テトラヒドロフラン(5mL)で滴下ロートを洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液に、0℃から5℃で1.2mol/Lボランテトラヒドロフラン錯体(43.0mL)を滴下し、0℃から5℃で約30分間撹拌した後、室温にて更に終夜撹拌した。反応混合液に1.2mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体(21.1mL)を0℃から5℃で滴下し、室温にて終夜撹拌した。撹拌後、反応混合液に0℃から15℃で水(40mL)を滴下した。反応混合液に0℃から15℃にて重曹(5.42g)を添加し、容器に付着した重曹を水(10mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を室温で2時間撹拌した後、トルエン(50mL)を加えて更に撹拌した。有機層を分取した。得られた有機層を10%食塩水20mLで1回、5%重曹水(20mL)と10%食塩水(20mL)の混合溶液で3回、5%硫酸水素カリウム水溶液(10mL)と10%食塩水(10mL)の混合溶液で1回、10%食塩水(20mL)で2回、順次洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム(8.9g)を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣をトルエン(20mL)で洗浄した。この洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン(80mL)を加え、減圧濃縮し、トルエン(15mL)を加え、RS−ZMOO[16]のトルエン溶液を得た。得られたRS−ZMOOのトルエン溶液を収率100%として次工程に用いた。
同じ方法で合成したRS−ZMOOを濃縮し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.15-4.01 (br m, 2H), 3.83-3.73 (br m, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 8.3, 6.4 Hz), 2.59-2.50 (br m, 1H), 2.46-2.40 (br m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 280 [M+H]+

0079

[実施例11]RS−ZMSS(化合物[17])の製造



窒素雰囲気下、RS−ZMOO[16]のトルエン溶液(23.7mmol相当)にトルエン(55mL)を加え、トリエチルアミン(5.27g)を−10℃から10℃で滴下し、滴下ロートをトルエン(1.8mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液に、メタンスルホニルクロリド(5.69g)を−10℃から10℃で滴下し、滴下ロートをトルエン(1.8mL)にて洗浄し、洗浄液を反応混合液に合わせた。反応混合液を0℃から10℃で約2時間撹拌後、0℃から20℃で水(28mL)を滴下した。反応混合液を0℃から20℃で約30分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を10%食塩水(18mL)で2回洗浄した。得られた有機層に硫酸マグネシウム(2.75g)を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣をトルエン(18mL)で洗浄した。洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。この濃縮残渣に、約18mLになるようにトルエンを添加し、RS−ZMSS[17]のトルエン溶液を得た。得られたRS−ZMSSのトルエン溶液を収率100%として次工程に用いた。
同じ方法で合成したRS−ZMSSを濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.27 (br m, 5H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.58-4.22 (br m, 4H), 3.84 (dt, 1H, J = 45.6, 8.1 Hz), 3.48-3.33 (br m, 1H), 3.17-3.10 (m, 6H), 2.81-2.74 (br m, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H)
MS: m/z = 436 [M+H]+

0080

[実施例12]SR−ZMDB(化合物[18])の製造



窒素雰囲気下、RS−ZMSS[17]のトルエン溶液(23.7mmol相当)にトルエン(55mL)を加え、室温でベンジルアミン(17.8g)を滴下し、滴下ロートをトルエン(9.2mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液を、室温で約1時間、55℃から65℃で約3時間、次いで70℃から80℃で約6時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、10%NaCl(28mL)を滴下し、室温で約30分間撹拌した。反応混合液にトルエン(37mL)を添加した後撹拌し、有機層を分取した。得られた有機層を10%食塩水(18mL)と酢酸(2.84g)の溶液で2回、10%食塩水(11mL)で1回、順次洗浄した。減圧下にて残渣が半量になるまで有機層の溶媒を留去した後、濃縮残渣に室温で無水酢酸(1.45g)を加えて約3時間撹拌した。反応混合液に硫酸水素カリウム(3.87g)と水(92mL)の溶液を室温で滴下し、撹拌した後、水層を分取した。得られた水層をトルエン(18mL)で洗浄した後、室温にてトルエン(73mL)と重曹(6.56g)を順次添加し撹拌した。有機層を分取し、得られた有機層を10%食塩水(11mL)で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム(2.75g)を添加して撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過した。濾過残渣をトルエン(18mL)にて洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン(44mL)を加え、SR−ZMDB[18]のトルエン溶液を得た。SR−ZMDBのトルエン溶液を収率100%として次工程へ用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.35-7.20 (m, 10H), 5.08 (d, 2H, J = 23.6 Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.9 Hz), 3.73-3.42 (br m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 19.7, 9.5 Hz), 2.79 (dt, 1H, J = 69.6, 6.1 Hz), 2.57-2.32 (br m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 351 [M+H]+

0081

[実施例13]SR−MDOZ(化合物[19])の製造



窒素雰囲気下、クロロギ酸1−クロロエチル(3.72g)とトルエン(28mL)の溶液に0℃から10℃でSR−ZMDB[18]のトルエン溶液(23.7mmol相当)を滴下し、滴下ロートをトルエン(4.6mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液に、0℃から10℃でトリエチルアミン(718mg)を添加し、15℃から25℃で約2時間撹拌した後、メチルアルコール(46mL)を加え、50℃から60℃で更に約2時間撹拌した。減圧下にて、残渣が約37mL以下になるまで、反応混合液の溶媒を留去した。濃縮残渣に15℃から20℃で2mol/L塩酸水(46mL)を滴下し撹拌した後、水層を分取した。得られた水層をトルエン(28mL)で2回洗浄した。水層に20%食塩水(46mL)とテトラヒドロフラン(92mL)を添加した後、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18mL)を0℃から10℃で滴下した。反応混合液から有機層を分取し、得られた有機層を20%食塩水(18mL)で2回洗浄した後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン(92mL)を加えて減圧濃縮する操作を2回行った。濃縮残渣にテトラヒドロフラン(92mL)を添加し溶解し、硫酸マグネシウム(2.75g)を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過した。濾過残渣をテトラヒドロフラン(28mL)で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。この濃縮残渣はテトラヒドロフランで約20mLになるように容量を調製し、SR−MDOZ[19]のテトラヒドロフラン溶液(正味量4.01g,15.4mol)を収率65.0%で得た。
同じ方法で合成したSR−MDOZを濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.28 (m, 5H), 5.08 (dd, 2H, J = 16.8, 12.8 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 17.1, 8.3 Hz), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.24 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 54.9, 12.4 Hz), 2.87-2.57 (m, 3H), 2.47-2.27 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]+

0082

[実施例14]SR−MDOZ−OX(化合物[20])の製造



窒素雰囲気下、シュウ酸(761mg)をテトラヒドロフラン(40mL)で溶解し、室温でSR−MDOZ[19]のテトラヒドロフラン溶液(3.84mmol相当)を滴下した。この溶液に室温で本法と同じ方法で予め調整したSR−MDOZ−OXの結晶(1mg)を添加し、室温で約3.5時間撹拌し、結晶を析出させた。このスラリー液にSR−MDOZのテトラヒドロフラン溶液(3.84mmol)を室温で滴下し、室温で約1時間撹拌した。このスラリー液を加熱し、50℃から60℃で約2時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。このスラリー液を濾過し、湿結晶をテトラヒドロフラン(10mL)にて洗浄し、減圧乾燥後、SR−MDOZ−OX[20](2.32g,6.62mol)を収率86.2%で得た。
同じ方法で合成したSR−MDOZ−OXのNMR、MS及び元素分析測定を行なった。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.30 (m, 5H), 5.15-5.01 (m, 2H), 3.92 (dt, 1H, J = 43.5, 8.4 Hz), 3.48-3.12 (br m, 5H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]+
元素分析:C 58.4wt%, H 6.4wt%, N 7.9%wt% (理論値C 58.3wt%, H 6.3wt%, N 8.0wt%)

0083

[実施例15]SR−MDPZ(化合物[21])の製造



窒素雰囲気下、SR−MDOZ−OX[20](12.0g,34.2mmol)にエタノール(36mL)を添加し、次いで水(72mL)、CPPY(5.36g,34.9mmol)及びK3PO4(21.8g,103mmol)を順次添加した。反応混合液を80℃にて5時間撹拌した後、40℃まで冷却し、40℃にてトルエン(120mL)を添加し、有機層を分取した。得られた有機層を20%炭酸カリウム水溶液(48mL)で洗浄した後、さらに水(48mL)で2回洗浄した。次いで減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にtert−ブタノール(60mL)を加えて濃縮する操作を3回繰り返した。濃縮残渣にtert−ブタノール(36mL)を加え、SR−MDPZ[21]のtert−ブタノール溶液(61.1g,34.2mmol相当)を得た。得られたSR−MDPZのtert−ブタノール溶液を収率100%として次工程に用いた。
同じ方法で合成したSR−MDPZを酢酸エチルとn−ヘプタン混合溶媒により固体として取得し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.41-7.26 (br m, 3H), 7.22-7.08 (br m, 3H), 6.64-6.51 (br m, 1H), 5.07-4.91 (br m, 2H), 4.09-3.67 (br m, 5H), 3.47-3.32 (br m, 1H), 2.67-2.55 (br m, 2H), 2.21-2.15 (br m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 378 [M+H]+

0084

[実施例16]SR−MDOP(化合物[1])の製造



窒素雰囲気下、SR−MDPZ[21]のtert−ブタノール溶液(34.2mmol相当)にギ酸アンモニウム(10.8g,171mmol)、水(60mL)及び10%パラジウム炭素(川研ファインケミカル社製 Mタイプ,52.6%含水,1.20g)を添加した。反応混合液を40℃にて13時間撹拌した後、室温まで冷却し、不溶物を濾過で除去した。反応容器と不溶物をtert−ブタノール(24mL)で洗浄し、洗浄液と濾液に8M水酸化ナトリウム水溶液(25.7mL,205mmol)と塩化ナトリウム(13.2g)を添加した。反応混合液を50℃にて2時間撹拌した後、トルエン(84mL)を室温にて加え、有機層を分取した。得られた有機層を20%食塩水(60mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを添加し撹拌した後、硫酸ナトリウムを濾過した。濾過残渣をトルエン:tert−ブタノール=1:1混合溶液(48mL)で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン(60mL)を添加し、50℃にて2時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣に再度トルエン(60mL)を加えて濃縮した。濃縮残渣にトルエン(48mL)を加え、室温にて1時間、次いで氷冷下にて1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をトルエン(24mL)で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、SR−MDOP[1](7.07g,29.1mmol)を収率84.8%で得た。
同じ方法で合成したSR−MDOPのNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.57 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.92-3.59 (br m, 4H), 3.49 (dd, 1H, J = 8.3, 7.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 7.2, 6.1 Hz), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.12-2.01 (br m, 2H), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 244 [M+H]+

実施例

0085

[実施例17]単結晶X線構造解析
化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(化合物[3−1])の単結晶を調製し、X線構造解析を実施した。
(単結晶調製法
化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(10mg)にアセトニトリル(1mL)を加え、70℃にて2時間加熱した。得られた溶液をメンブランフィルター(PTFE,13mmφ)を通してろ過した。そのろ液を室温4日間静置することで単結晶を得た。
ビームラインBL2S1(放射光施設:あいちシンクトロンセンタ—)にて、X線回折データを取得した。
(測定条件)
波長:0.74998Å
ビームサイズ:100 μmφ
カメラ長:90 mm
オフセット:70 mm(垂直方向
振動角:2°
測角範囲:180°
測定温度:100K(-173.15℃)
以下のデータ解析プログラム解析した結果を以下の表に示す。
(データ解析プログラム)
データ測定、回折データ処理:XDS
結晶構造解析:SHELX97
構造精密化手法:Full-matrix least-squares on F2




化合物A(化合物[4])と3,5−ジメチルピラゾール間の水素結合により、得られた単結晶が共結晶であることが確認された。得られた化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)のORTEP図を図5に示す。

0086

本発明に係る化合物A(化合物[4])と3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(例えば、化合物[3a])は、化合物A(化合物[4])の製造に有用である。本発明は、当該共結晶を良好な化学純度で安定的に製造する方法を提供する。また、本発明は、化合物A(化合物[4])を良好な化学純度で安定的に製造する方法を提供する。さらに、本発明に係る製造方法は、当該共結晶を反応混合液から直接単離することができることから工業的な大量合成法として有用である。

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