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技術 ピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩

出願人 帝人ファーマ株式会社
発明者 水野剛志嶋田朋嘉鵜木元丸山明伸佐々木浩介横坂卓也高橋広堀江恭平酒井由里
出願日 2017年11月27日 (2年2ヶ月経過) 出願番号 2018-553005
公開日 2019年6月24日 (7ヶ月経過) 公開番号 WO2018-097297
状態 未査定
技術分野 その他のN系縮合複素環2 Nおよび(O又はS)縮合複素環 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 第4族元素を含む化合物及びその製造 触媒を使用する低分子有機合成反応
主要キーワード ステアリン酸類 遮光条 複数指 クエン酸類 背景値 クリブ 銀トリフレート 無溶媒条件下
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

本発明の目的は、優れたCDK4/6阻害活性を有する化合物を提供することである。 本発明は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。

概要

背景

細胞増殖は様々な刺激応答して起こり、細胞が増加し分裂するプロセスである。
癌をはじめとした細胞の過剰増殖により引き起こされる病態は、例えば細胞周期の進行を直接又は間接的に調節する遺伝子やタンパク質に異常が生じた結果、細胞が制御不能に陥り、過剰に細胞周期が進行することを特徴としている。したがって、細胞周期を制御することによって、細胞の過剰増殖を調節する物質は、制御不能又は望ましくない細胞増殖を特徴とする様々な病態の処置に使用することができる。
細胞周期の進行は、各周期の段階移行が高度に制御されており、多重チェックポイントが用意されている複雑なプロセスである。

サイクリン依存性キナーゼ及び関連のセリンスレオニン蛋白キナーゼは、細胞の分裂と増殖の調節において必須の機能を果たす重要な細胞内酵素である。サイクリン依存性キナーゼの触媒単位は、サイクリンとして知られる調節サブユニットにより活性化されることが知られており、哺乳類においても複数のサイクリンが同定されている(非特許文献1)。

網膜芽細胞腫タンパク質(Rb)は、細胞周期におけるG1期からS期への遷移のためのチェックポイント・タンパク質である。RbはE2F転写因子ファミリーと関連して、適切な成長刺激の非存在下ではそれらの活性を妨げる(非特許文献2及び3)。有系分裂促進物質刺激を受けて、細胞は、CDK4/6の活性化因子であるサイクリンDを新たに合成することによりS期に入り始める。一旦サイクリンDが結合したCDK4/6は、リン酸化によってRbタンパク質を非活性化する。Rbのリン酸化は、S期に必要な遺伝子の転写を指示するためにE2Fを放出する。Rbの完全な非活性化はサイクリンD−CDK4/6及びサイクリンE−CDK2の両方のリン酸化を必要とする。Rbの特定部位でのCDK4/6によるリン酸化は、サイクリンE−CDK2リン酸化の必須条件であることが示されている(非特許文献4)。したがって、サイクリンD−CDK4/6はG1期からS期を制御する重要酵素複合体である。

CDK2はサイクリンEの他に、サイクリンAとも複合体を形成することが知られており、S期以降の過程にも機能し、DNAの複製にも関与する。CDK2を阻害した場合、遺伝毒性発現を想定している報告も存在している(非特許文献5)。
サイクリンDが、CDK4/6の活性を正に制御する分子機構であることに対比して、INK4a遺伝子によりコード化されているp16は、CDK4/6の活性を選択的に負に制御することが知られている(非特許文献6)。

CDK阻害剤は、癌、心血管障害腎臓病、特定の感染症及び自己免疫疾患を含む異常細胞増殖が原因である、様々な疾患を治療するために用いることができる。それに限るものではないが、例えば関節リウマチ動脈硬化症肺線維症脳梗塞症、癌の治療にも有効であることが期待される。このような症例において、CDK阻害を介した細胞周期、細胞増殖抑制が有効であることは以下のような技術的知見から期待される。

関節リウマチにおいては滑膜細胞過増殖によるパンヌスの形成が知られており、この過増殖はモデル動物患部にp16を導入することや、CDK4/6阻害剤動物投与することによって、改善されることが報告されている(非特許文献7〜9)。また、関節リウマチ患者由来滑膜細胞においてはCDK4−サイクリンD複合体により、MMP3産生も制御されており、CDK4/6の活性を負に制御することにより、増殖だけではなく、MMP3産生が抑制されることも報告されている(非特許文献10)。
以上の点より、CDK4/6阻害剤は、関節リウマチに対して滑膜細胞増殖抑制効果とともに軟骨保護効果も期待できる。

細胞周期G1及びS期チェックポイントに関与する遺伝子を含む細胞増殖調節経路は、血管形成の後にプラーク進行、狭窄及び再狭窄に関係している。CDK阻害タンパク質p21の過剰発現は、血管形成に続いて血管平滑筋増殖及び内膜過形成を阻害することが示されている(非特許文献11〜12)。
細胞周期の制御異常は、尿細管液体で満たされた嚢胞の成長を特徴とする多発性嚢胞腎にも関係しており、CDKの小分子阻害薬を用いる治療が効果をあげている(非特許文献13)。

マウスの肺線維症のモデルにおいては、アデノウイルスベクタ−による細胞周期阻害蛋白質p21の発現誘導が有効であることが報告されている(非特許文献14)。
ラットの脳梗塞モデルにおいては、局所虚血による神経細胞死に伴いサイクリンD1/CDK4レベルが向上することが知られており、非選択的CDK阻害剤であるフラピリド−ルの投与により神経細胞死が抑制されることが報告されている(非特許文献15)。

サイクリンD−CDK4/6−INK4a−Rb経路は、癌の細胞増殖に有利となるようにいずれかの因子の異常、例えば機能的p16INK4aの欠失やサイクリンD1高発現、CDK4高発現、機能的Rbの欠失などがヒトの癌において高頻度に検出されている(非特許文献16〜18)。これらは、いずれもG1期からS期への進行を促進する方向への異常であり、この経路が癌化又は癌細胞異常増殖において重要な役割を担っていることは明らかである。

CDK4/6阻害剤は、特にCDK4/6キナーゼ活性を活性化する遺伝子に異常がある腫瘍、例えばサイクリンDの転座がある癌、サイクリンDの増幅がある癌、CDK4やCDK6の増幅又は過剰発現がある癌、p16不活性化がある癌に対して有効となり得る。また、その欠陥がサイクリンDの存在量の増加をもたらすサイクリンDの上流調節因子において遺伝子異常がある癌の治療に有用となり得、治療効果を期待することもできる。
実際、CDK4/6活性を阻害する化合物を合成する試みがなされ、当分野で多くの化合物が開示されており、乳癌をはじめとした複数の癌において臨床試験が実施されている(非特許文献19)。

神経膠腫悪性度が高い神経膠芽腫はCDK4/6阻害剤の治療効果が期待される腫瘍の1つとして知られている。神経膠芽腫由来培養細胞でCDK4/6阻害剤の増殖抑制作用が示されている。脳内病巣で作用を期待するためには、血液から血液脳関門を経た脳移行もしくは血液を介さない投与法、例えば脳内投与、脳内留置製剤や経鼻投与が必要である。血液脳関門には排出トランスポーター、例えばP糖タンパク質やBCRPにより化合物透過性が制限されている。実際に、マウス皮下もしくは頭蓋内に移植した神経膠芽腫に対して、パルボシクリブ(CDK4/6阻害剤)が皮下で増殖抑制作用を示したが頭蓋内では作用が認められないことから、パルボシクリブの血液脳関門低透過性作用発現を制限したと報告されている(非特許文献28)。

大部分の急性及び重篤放射線療法化学療法の毒性は、幹細胞及び前駆細胞への効果を通してである。CDK4/6阻害剤により休止状態になった造血幹細胞及び前駆細胞は、放射線療法や化学療法による細胞毒性から防護される。阻害剤処理が止まった後、造血幹細胞及び前駆細胞(HSPC)は、一時的休止期間から回復して、その後正常に機能するためCDK4/6阻害剤を用いた化学療法抵抗性は、著しい骨髄防護を提供すると期待される(非特許文献20)。
以上から、CDK4/6阻害剤は、関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症、癌の治療、骨髄防護に有用であり、特に、関節リウマチ、癌の治療、骨髄防護に有効であることが期待される。

CDK4阻害剤としては特許文献1及び非特許文献21が、CDK4/6を含むCDK阻害剤としては特許文献2、3及び非特許文献22〜24が、CDK4/FLT3阻害剤としては非特許文献25が、それぞれ知られている。
また、ピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体は、Mps1(TTKとしても知られているキナーゼ)の阻害作用を有することが知られているが(特許文献4)、本発明のCDK4/6阻害とは全く異なる作用である。
また、非特許文献26と非特許文献27も、ピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体について述べたものであるが、複数の化合物においてCDK2阻害活性が認められたということを報告しており、本発明の優れたCDK4/6阻害とは全く異なる方向性化合物群である。
また、特許文献5に記載のピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体は、EGFRの阻害作用を有することが知られているが、本発明のCDK4/6阻害とは全く異なる作用である。

概要

本発明の目的は、優れたCDK4/6阻害活性を有する化合物を提供することである。 本発明は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。

目的

阻害剤処理が止まった後、造血幹細胞及び前駆細胞(HSPC)は、一時的休止期間から回復して、その後正常に機能するためCDK4/6阻害剤を用いた化学療法抵抗性は、著しい骨髄防護を提供する

効果

実績

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請求項1

式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。[式中、R1は、C3−12シクロアルキル、C4−12シクロアルケニル、4〜12員のヘテロシクリル、C6−10アリール、又は、5〜10員のヘテロアリールを表し;R1におけるヘテロ原子は、それぞれの基において、酸素原子硫黄原子、及び窒素原子から、独立して1〜4個のヘテロ原子が選択され;R1は、ハロゲン、=O、−OH、−CN、−COOH、−COOR6、−R7、[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC3−6シクロアルキル、[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されている3〜10員のヘテロシクリル、[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アシル、及び[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルコキシからなる群から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;R6及びR7は、それぞれ独立に[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−6アルキルを表し;R2は、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリル、C1−8アシル、−COOR8、又は−CONR9R10を表し;R2のC1−8アルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;R2のC3−8シクロアルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、0〜1個のヒドロキシメチル、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;但し、R2は、無置換のC1−8アルキル、無置換のC3−8シクロアルキル、及びトリフルオロメチルではなく;R8、R9、及びR10は、それぞれ独立に、水素原子又はC1−8アルキルを表し;R2の4〜6員のヘテロシクリルは、フッ素原子、−OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;R2のC1−8アシル基、−COOR8、及び−CONR9R10は、フッ素原子、−OH、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;R2の−CONR9R10におけるR9とR10は、単結合、又は−O−を介して結合して、それらが結合している窒素原子を含んだ環を形成していてもよく;R2のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、4−5員環では1個の酸素原子であり、6員環では1〜2個の酸素原子であり;R3は、水素原子、C1−8アルキル、又はハロゲン原子を表し;Xは、CR11又は窒素原子を表し;R11は、水素原子、C1−6アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;R4は、−A1−A2−A3で表され;A1は、単結合、又はC1−8アルキレンを表し;A1の、任意の位置にある1〜2個のsp3炭素原子は、[−O−、−NR14−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−O−C(=O)−O−、−C(=O)−NR15−、−O−C(=O)−NR16−、−NR17−C(=O)−、−NR18−C(=O)−O−、−NR19−C(=O)−NR20−、−S(=O)p−、−S(=O)2−NR21−、−NR22−S(=O)2−、及び−NR23−S(=O)2−NR24−]からなる群から選ばれる1〜2個の構造で置き換えられていてもよく、但し、2個のsp3炭素原子が置き換えられる場合は、−O−O−、−O−NR14−、−NR14−O−、−O−CH2−O−、−O−CH2−NR14−、及び−NR14−CH2−O−という構造を形成せず;A2は、単結合、C1−7アルキレン、C3−12シクロアルキレン、C3−12シクロアルキリデン、4〜12員のヘテロシクリレン、4〜12員のヘテロクリリデン、C6−10アリーレン、又は5〜10員のヘテロアリーレンを表し;A3は、ハロゲン、−CN、−NO2、−R25、−OR26、−NR27R28、−C(=O)R29、−C(=O)−OR30、−O−C(=O)R31、−O−C(=O)−NR32R33、−C(=O)−NR34R35、−NR36−C(=O)R37、−NR38−C(=O)−OR39、−S(=O)2−R40、−S(=O)2−NR41R42、又は−NR43−S(=O)2R44を表し;但し、A2側のA1末端が、[−O−、−NR14−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−O−C(=O)−O−、−C(=O)−NR15−、−O−C(=O)−NR16−、−NR17−C(=O)−、−NR18−C(=O)−O−、−NR19−C(=O)−NR20−、−S(=O)p−、−S(=O)2−NR21−、−NR22−S(=O)2−、及び−NR23−S(=O)2−NR24−]からなる群から選ばれる構造で、且つ、A2が単結合である場合は、A3は、−R25を表し;R14、R32、R34、R36、R38、R41、及びR43は、それぞれ独立に、水素原子、C1−8アルキル、C1−8アシル、C1−8アルキルスルホニル、4〜12員のヘテロシクリル、C3−12シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキル、(C6−10アリール)C1−3アルキル、又は、(5〜10員のヘテロアリール)C1−3アルキルを表し;R15〜R31、R33、R35、R37、R39、R40、R42、及びR44は、それぞれ独立に、水素原子、C1−8アルキル、4〜12員のヘテロシクリル、C3−12シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキル、(C6−10アリール)C1−3アルキル、又は(5〜10員のヘテロアリール)C1−3アルキルを表し;A1、A2、A3、並びにA1、A2、及びA3におけるR14〜R44は、それぞれ独立に、−OH、=O、−COOH、−SO3H、−PO3H2、−CN、−NO2、ハロゲン、[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR45、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルキル、[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR46、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC3−12シクロアルキル、[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR47、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルコキシ、及び[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR49、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されている4〜12員のヘテロシクリルからなる群から選ばれる、1〜4個の置換基で置換されていてもよく;R14〜R44は、A1内、A2内、A3内、[A1とA2の間]、[A1とA3の間]、又は[A2とA3の間]で、[単結合、−O−、−NR50−、又は−S(=O)p−]を介して結合して環を形成してもよく;R11は、[A1、A2、又はA3]と、[単結合、−O−、−NR51−、又は−S(=O)p−]を介して結合して環を形成してもよく;R45〜R51は、水素原子、又は[0〜1個の−OH、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−4アルキルを表し;pは0〜2の整数を表し;A1及びA3の、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(ヘテロシクリル)アルキル、及び(ヘテロアリール)アルキル、並びに、A2の、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリリデン、ヘテロアリーレン、におけるヘテロ原子は、それぞれの基において、独立して、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から1〜4個のヘテロ原子が選択される。]

請求項2

R1は、C3−8シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、4〜8員のヘテロシクリル、フェニル、又は、5〜10員のヘテロアリールを表し;R1におけるヘテロ原子は、それぞれの基において、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から、独立して1〜4個のヘテロ原子が選択され;R1は、フッ素原子、=O、−OH、−COOH、及び[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−6アルキルからなる群から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;R2は、C1−8アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、C1−8アシル、−COOR8、又は−CONR9R10を表し;R2のC1−8アルキルは、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;但し、R2は、無置換のC1−8アルキル、及びトリフルオロメチルではなく;R8、R9、及びR10は、それぞれ独立に、水素原子又はC1−8アルキルを表し;R3は、水素原子、又はC1−8アルキルを表し;Xは、CR11又は窒素原子を表し;R11は、水素原子、又はC1−6アルキルを表し;R4は、−A1−A2−A3で表され;A1は、単結合、又はC1−4アルキレンを表し;A1の、任意の位置にある1個のsp3炭素原子は、[−O−、−NR14−、−NR17−C(=O)−、及び−NR22−S(=O)2−]からなる群から選ばれる1個の構造で置き換えられていてもよく、A2は、単結合、4〜12員のヘテロシクリレン、C6−10アリーレン、又は5〜10員のヘテロアリーレンを表し;A3は、ハロゲン、−CN、−R25、−OR26、−NR27R28、−C(=O)R29、−C(=O)−OR30、−O−C(=O)R31、−O−C(=O)−NR32R33、−C(=O)−NR34R35、−NR36−C(=O)R37、−NR38−C(=O)−OR39、−S(=O)2−R40、−S(=O)2−NR41R42、又は−NR43−S(=O)2R44を表し;但し、A2側のA1末端が、[−O−、−NR14−、−NR17−C(=O)−、又は−NR22−S(=O)2−]で、且つ、A2が単結合である場合は、A3は、−R25を表し;R14、R32、R34、R36、R38、R41、及びR43は、それぞれ独立に、水素原子、C1−8アルキル、C1−8アシル、C1−8アルキルスルホニル、4〜12員のヘテロシクリル、C3−12シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキル、(C6−10アリール)C1−3アルキル、又は、(5〜10員のヘテロアリール)C1−3アルキルを表し;R15〜R31、R33、R35、R37、R39、R40、R42、及びR44は、それぞれ独立に、水素原子、C1−8アルキル、4〜12員のヘテロシクリル、C3−12シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキル、(C6−10アリール)C1−3アルキル、又は(5〜10員のヘテロアリール)C1−3アルキルを表し;A1、A2、A3、並びにA1、A2、及びA3におけるR14〜R44は、それぞれ独立に、−OH、=O、ハロゲン、C1−6アルキルスルホニル、及び[0〜1個の−OH、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルキルからなる群から選ばれる、1〜4個の置換基で置換されていてもよく;R11とA1は、単結合を介して結合して環を形成してもよく;請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項3

R1が、C3−12シクロアルキルを表す、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項4

R1が、4〜12員のヘテロシクリルを表す、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項5

R1が、C6−10アリール、又は、5〜10員のヘテロアリールを表す、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項6

R2が、1〜4個のフッ素原子で置換されているC1−8アルキルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項7

R2が、0〜1個の−OH、及び[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基で置換されているC1−8アルキルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項8

R2が、フッ素原子、−OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよい4〜6員のヘテロシクリルである、請求項1、3〜5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項9

R2が、フッ素原子、−OH、及びC1−8アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよい、C1−8アシル基、−COOR8、又は−CONR9R10である、請求項1、3〜5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項10

XがCR11を表す、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項11

Xが窒素原子を表す、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項12

A1が、単結合である、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項13

A1が、メチレンを表し、A1の全てのsp3炭素原子が他の構造で置き換えられていない、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項14

A1が、−O−である、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項15

XがCR11を表し;R11がC1−6アルキルを表し;A1がC1−8アルキレンを表し;A1の任意の位置にある1個のsp3炭素原子が[−NR14−、−NR17−C(=O)−、及び−NR22−S(=O)2−]からなる群から選ばれる1個の構造で置き換えられており;R11とA1が、単結合を介して結合して環を形成している、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項16

A2が、5〜9員のヘテロシクリレンを表し;A2が、−OH、=O、−COOH、−SO3H、−PO3H2、−CN、−NO2、ハロゲン、[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR45、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルキル、[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR46、及び0−6個のフッ素原子]で置換されているC3−12シクロアルキル、[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR47、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルコキシ、及び[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR49、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されている4〜12員のヘテロシクリルからなる群から選ばれる、1〜4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項17

A3が水素原子である、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項18

A3が、ハロゲン、−CN、−R25、−OR26、−NR27R28、−C(=O)R29、又は−C(=O)−OR30であり、R25〜R30が、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1−8アルキル、置換されていてもよい4〜12員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3−12シクロアルキル、置換されていてもよい(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、又は置換されていてもよい(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキルを表す、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項19

R3が水素原子である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項20

R3がC1−4アルキル、フッ素原子、又は塩素原子を表す、請求項1、3〜19のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項21

以下に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。[2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール[2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール1-[6-(ヒドロキシメチル)-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-2-オン6-(ジフルオロメチル)-N-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン[8-シクロヘキシル-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール[2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-フェニルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール[8-モルホリン-4-イル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール6-(ジフルオロメチル)-8-モルホリン-4-イル-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン[2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール[8-フェニル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール6-(ジフルオロメチル)-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン6-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン6-(ジフルオロメチル)-N-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン[8-(4-メチルフェニル)-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール[8-(2-メチルフェニル)-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール[2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-チオフェン-3-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール[8-(フラン-3-イル)-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール[8-(4-メチルフェニル)-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール[8-(2-メチルフェニル)-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール[2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-チオフェン-3-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール[8-(フラン-3-イル)-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール[8-(シクロヘキセン-1-イル)-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸1-[2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノールメチル2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキシラート1-[2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノンN,N-ジメチル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミドN-メチル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド6-(ジフルオロメチル)-8-(2-メチルフェニル)-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン6-(ジフルオロメチル)-8-(フラン-3-イル)-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン6-(メトキシメチル)-8-モルホリン-4-イル-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン[5-メチル-8-モルホリン-4-イル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール1-[8-モルホリン-4-イル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール2,2,2-トリフルオロ-1-[8-モルホリン-4-イル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール6-(1,1-ジフルオロエチル)-8-モルホリン-4-イル-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン2-[8-モルホリン-4-イル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-2-オール2-[8-モルホリン-4-イル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピロリジン-2-カルボン酸1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-3-カルボン酸1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-2-カルボン酸1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピロリジン-2-カルボン酸6-(1-メトキシエチル)-N-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン8-(1,2,3,3a,4,5,7,7a-オクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)-6-(1-メトキシエチル)-N-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン[1-[6-(1-メトキシエチル)-2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-4-イル]メタノール6-(1-メトキシエチル)-8-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン(1R)-1-[8-(アゼチジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール1-[6-[[8-(アゼチジン-1-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン(1R)-1-[2-[[6-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[6-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(アゼパン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[6-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[6-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-ピペリジン-1-イル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール1-[6-[[8-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペリジン-4-オール1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペリジン-4-オール1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペリジン-4-オール(1R)-1-[2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-4-オール1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン-2-オン1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン-2-オン1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン-2-オン(1R)-1-[8-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-[[6-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[(6-メチル-5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[(6-メチル-5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-6-メチルピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン1-[6-[[8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン(1R)-1-[2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール2-[2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール1-[6-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン2-[2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール2-[8-ピペリジン-1-イル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール2-[4-[[6-[[6-(ヒドロキシメチル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]エタノール1-[6-[[6-(ヒドロキシメチル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(3S)-3-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(3R)-3-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-4-オール[2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール[2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール2-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール2-[2-[[6-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[6-[4-(2-メチルスルホニルエチル)ピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(1R)-1-[2-[[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-[[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン2-[4-[[6-[[6-(ジフルオロメチル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]エタノール1-[6-(ジフルオロメチル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-4-オール3-[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]プロパン-1-オール(1R)-1-[2-[[5-[(3S,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]オキシピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]オキシピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-4-オール2-[2-[[6-(ヒドロキシメチル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(3R)-3-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(3S)-3-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-ピペリジン-4-イルメタノン[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]メタノン[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノン(1R)-1-[8-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン(1R)-1-[2-[[5-[[(2R)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-シクロプロピル-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール1-[6-[[8-シクロプロピル-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン(1R)-1-[2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(シクロヘキセン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(アゼパン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール(1S)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール(1R)-1-[2-[[6-(オキセタン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[6-(2-モルホリン-4-イルエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-ピペリジン-1-イル-2-[(6-ピペリジン-4-イルスルホニル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-ピペリジン-1-イル-2-[(5-ピペリジン-4-イルオキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]オキシピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(2S)-2-[8-ピペリジン-1-イル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール(2R)-2-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール(2R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-2-オール1-[6-[[6-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン(2R)-1-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-2-オール(2R)-2-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール(1R)-1-[8-(アゼチジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[6-(アゼチジン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[6-[1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-3-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-[(3S)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-[(3S)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(2S)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール(2R)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[6-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[5-[[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[5-[[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-フェニルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-フェニルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン1-[6-[[6-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン(2S)-2-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール1-[6-[[6-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン(2S)-2-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール2-[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]アセトニトリル(1R)-1-[2-[[6-(オキセタン-3-イルメチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-[(3R)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-[(3R)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[6-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-5,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(2S)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-2-オール1-[6-[[6-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン(2S)-1-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-2-オール8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキソラン-3-イル)-N-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン6-(オキソラン-3-イル)-N-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキソラン-3-イル)-N-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン6-(オキソラン-3-イル)-N-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-ピロリジン-3-イル]メタノン[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-ピペリジン-2-イル]メタノン[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-ピペリジン-3-イル]メタノン[(2R)-アゼチジン-2-イル]-[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]メタノン[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-モルホリン-2-イルメタノン(1R)-1-[2-[[6-(2-アミノエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-メチルピペリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-メチルピペリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-メチルアゼチジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-メチルアゼチジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(4-メチルモルホリン-2-イル)メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(1-メチルアゼチジン-3-イル)メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-3-イル]メタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-ピロリジン-1-イルエタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(アゼチジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-ピペリジン-1-イルエタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エタノン2-[4-[[6-[[6-(オキセタン-3-イル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]エタノール2-[4-[[6-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]エタノール[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-モルホリン-3-イルメタノンモルホリン-2-イル-[2-[[6-(オキセタン-3-イル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]メタノンモルホリン-3-イル-[2-[[6-(オキセタン-3-イル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-メチルピペリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-メチルピペリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-メチルアゼチジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-メチルアゼチジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(4-メチルモルホリン-2-イル)メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(1-メチルアゼチジン-3-イル)メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-2-イル]メタノン[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-3-イル]メタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-ピロリジン-1-イルエタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(アゼチジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-ピペリジン-1-イルエタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタノン1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エタノン4-(2-ヒドロキシエチル)-1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-6-メチルピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[2-[[6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシプロピル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン4-(2-ヒドロキシエチル)-1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン1-[6-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン-2-オン1-[6-[[8-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン-2-オン

請求項22

請求項1〜21のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物

請求項23

請求項1〜21のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、CDK4/6阻害活性を有する医薬組成物。

請求項24

請求項1〜21のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、関節リウマチ動脈硬化症肺線維症脳梗塞症、又は癌の予防薬又は治療薬

請求項25

式(II)で表されるピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体、又はその塩。[式(II)中、R2は、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリル、C1−8アシル、−COOR8、又は−CONR9R10を表し;R2のC1−8アルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;R2のC3−8シクロアルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、0〜1個のヒドロキシメチル、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;但し、R2は、無置換のC1−8アルキル、無置換のC3−8シクロアルキル、及びトリフルオロメチルではなく;R8、R9、及びR10は、それぞれ独立に、水素原子又はC1−8アルキルを表し;R2の4〜6員のヘテロシクリルは、フッ素原子、−OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;R2のC1−8アシル基、−COOR8、及び−CONR9R10は、フッ素原子、−OH、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;R2の−CONR9R10におけるR9とR10は、単結合、又は−O−を介して結合して、それらが結合している窒素原子を含んだ環を形成していてもよく;R2のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、4−5員環では1個の酸素原子であり、6員環では1〜2個の酸素原子である。但し、R2は適切な保護基で保護されていてよい。]

請求項26

式(III)で表されるピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体、又はその塩。[式(III)中、R2は、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリル、C1−8アシル、−COOR8、又は−CONR9R10を表し;R2のC1−8アルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;R2のC3−8シクロアルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、0〜1個のヒドロキシメチル、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;但し、R2は、無置換のC1−8アルキル、無置換のC3−8シクロアルキル、及びトリフルオロメチルではなく;R8、R9、及びR10は、それぞれ独立に、水素原子又はC1−8アルキルを表し;R2の4〜6員のヘテロシクリルは、フッ素原子、−OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;R2のC1−8アシル基、−COOR8、及び−CONR9R10は、フッ素原子、−OH、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;R2の−CONR9R10におけるR9とR10は、単結合、又は−O−を介して結合して、それらが結合している窒素原子を含んだ環を形成していてもよく;R2のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、4−5員環では1個の酸素原子であり、6員環では1〜2個の酸素原子であり、Zはハロゲン原子を表す。但し、R2は適切な保護基で保護されていてよい。]

請求項27

式(IV)で表されるピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体、又はその塩。[式(IV)中、R1は、C3−12シクロアルキル、C4−12シクロアルケニル、4〜12員のヘテロシクリル、C6−10アリール、又は、5〜10員のヘテロアリールを表し;R1におけるヘテロ原子は、それぞれの基において、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から、独立して1〜4個のヘテロ原子が選択され;R1は、ハロゲン、=O、−OH、−CN、−COOH、−COOR6、−R7、[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC3−6シクロアルキル、[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されている3〜10員のヘテロシクリル、[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アシル、及び[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルコキシからなる群から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;R6及びR7は、それぞれ独立に[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−6アルキルを表し;R2は、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリル、C1−8アシル、−COOR8、又は−CONR9R10を表し;R2のC1−8アルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;R2のC3−8シクロアルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、0〜1個のヒドロキシメチル、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;但し、R2は、無置換のC1−8アルキル、無置換のC3−8シクロアルキル、及びトリフルオロメチルではなく;R8、R9、及びR10は、それぞれ独立に、水素原子又はC1−8アルキルを表し;R2の4〜6員のヘテロシクリルは、フッ素原子、−OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;R2のC1−8アシル基、−COOR8、及び−CONR9R10は、フッ素原子、−OH、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;R2の−CONR9R10におけるR9とR10は、単結合、又は−O−を介して結合して、それらが結合している窒素原子を含んだ環を形成していてもよく;R2のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、4−5員環では1個の酸素原子であり、6員環では1〜2個の酸素原子であり;nは0、1、又は2を表す。但し、R1、及びR2は適切な保護基で保護されていてよい。]

技術分野

0001

本発明は、ピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関し、特に、サイクリン依存性キナーゼ4及び/又はサイクリン依存性キナーゼ6(以下、「CDK4/6」ともいう。)の阻害活性を有し、関節リウマチ動脈硬化症肺線維症脳梗塞症、又は癌の予防又は治療に有用な化合物に関する。

背景技術

0002

細胞増殖は様々な刺激応答して起こり、細胞が増加し分裂するプロセスである。
癌をはじめとした細胞の過剰増殖により引き起こされる病態は、例えば細胞周期の進行を直接又は間接的に調節する遺伝子やタンパク質に異常が生じた結果、細胞が制御不能に陥り、過剰に細胞周期が進行することを特徴としている。したがって、細胞周期を制御することによって、細胞の過剰増殖を調節する物質は、制御不能又は望ましくない細胞増殖を特徴とする様々な病態の処置に使用することができる。
細胞周期の進行は、各周期の段階移行が高度に制御されており、多重チェックポイントが用意されている複雑なプロセスである。

0003

サイクリン依存性キナーゼ及び関連のセリンスレオニン蛋白キナーゼは、細胞の分裂と増殖の調節において必須の機能を果たす重要な細胞内酵素である。サイクリン依存性キナーゼの触媒単位は、サイクリンとして知られる調節サブユニットにより活性化されることが知られており、哺乳類においても複数のサイクリンが同定されている(非特許文献1)。

0004

網膜芽細胞腫タンパク質(Rb)は、細胞周期におけるG1期からS期への遷移のためのチェックポイント・タンパク質である。RbはE2F転写因子ファミリーと関連して、適切な成長刺激の非存在下ではそれらの活性を妨げる(非特許文献2及び3)。有系分裂促進物質刺激を受けて、細胞は、CDK4/6の活性化因子であるサイクリンDを新たに合成することによりS期に入り始める。一旦サイクリンDが結合したCDK4/6は、リン酸化によってRbタンパク質を非活性化する。Rbのリン酸化は、S期に必要な遺伝子の転写を指示するためにE2Fを放出する。Rbの完全な非活性化はサイクリンD−CDK4/6及びサイクリンE−CDK2の両方のリン酸化を必要とする。Rbの特定部位でのCDK4/6によるリン酸化は、サイクリンE−CDK2リン酸化の必須条件であることが示されている(非特許文献4)。したがって、サイクリンD−CDK4/6はG1期からS期を制御する重要酵素複合体である。

0005

CDK2はサイクリンEの他に、サイクリンAとも複合体を形成することが知られており、S期以降の過程にも機能し、DNAの複製にも関与する。CDK2を阻害した場合、遺伝毒性発現を想定している報告も存在している(非特許文献5)。
サイクリンDが、CDK4/6の活性を正に制御する分子機構であることに対比して、INK4a遺伝子によりコード化されているp16は、CDK4/6の活性を選択的に負に制御することが知られている(非特許文献6)。

0006

CDK阻害剤は、癌、心血管障害腎臓病、特定の感染症及び自己免疫疾患を含む異常細胞増殖が原因である、様々な疾患を治療するために用いることができる。それに限るものではないが、例えば関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症、癌の治療にも有効であることが期待される。このような症例において、CDK阻害を介した細胞周期、細胞増殖抑制が有効であることは以下のような技術的知見から期待される。

0007

関節リウマチにおいては滑膜細胞過増殖によるパンヌスの形成が知られており、この過増殖はモデル動物患部にp16を導入することや、CDK4/6阻害剤動物投与することによって、改善されることが報告されている(非特許文献7〜9)。また、関節リウマチ患者由来滑膜細胞においてはCDK4−サイクリンD複合体により、MMP3産生も制御されており、CDK4/6の活性を負に制御することにより、増殖だけではなく、MMP3産生が抑制されることも報告されている(非特許文献10)。
以上の点より、CDK4/6阻害剤は、関節リウマチに対して滑膜細胞増殖抑制効果とともに軟骨保護効果も期待できる。

0008

細胞周期G1及びS期チェックポイントに関与する遺伝子を含む細胞増殖調節経路は、血管形成の後にプラーク進行、狭窄及び再狭窄に関係している。CDK阻害タンパク質p21の過剰発現は、血管形成に続いて血管平滑筋増殖及び内膜過形成を阻害することが示されている(非特許文献11〜12)。
細胞周期の制御異常は、尿細管液体で満たされた嚢胞の成長を特徴とする多発性嚢胞腎にも関係しており、CDKの小分子阻害薬を用いる治療が効果をあげている(非特許文献13)。

0009

マウスの肺線維症のモデルにおいては、アデノウイルスベクタ−による細胞周期阻害蛋白質p21の発現誘導が有効であることが報告されている(非特許文献14)。
ラットの脳梗塞モデルにおいては、局所虚血による神経細胞死に伴いサイクリンD1/CDK4レベルが向上することが知られており、非選択的CDK阻害剤であるフラボピリド−ルの投与により神経細胞死が抑制されることが報告されている(非特許文献15)。

0010

サイクリンD−CDK4/6−INK4a−Rb経路は、癌の細胞増殖に有利となるようにいずれかの因子の異常、例えば機能的p16INK4aの欠失やサイクリンD1高発現、CDK4高発現、機能的Rbの欠失などがヒトの癌において高頻度に検出されている(非特許文献16〜18)。これらは、いずれもG1期からS期への進行を促進する方向への異常であり、この経路が癌化又は癌細胞異常増殖において重要な役割を担っていることは明らかである。

0011

CDK4/6阻害剤は、特にCDK4/6キナーゼ活性を活性化する遺伝子に異常がある腫瘍、例えばサイクリンDの転座がある癌、サイクリンDの増幅がある癌、CDK4やCDK6の増幅又は過剰発現がある癌、p16不活性化がある癌に対して有効となり得る。また、その欠陥がサイクリンDの存在量の増加をもたらすサイクリンDの上流調節因子において遺伝子異常がある癌の治療に有用となり得、治療効果を期待することもできる。
実際、CDK4/6活性を阻害する化合物を合成する試みがなされ、当分野で多くの化合物が開示されており、乳癌をはじめとした複数の癌において臨床試験が実施されている(非特許文献19)。

0012

神経膠腫悪性度が高い神経膠芽腫はCDK4/6阻害剤の治療効果が期待される腫瘍の1つとして知られている。神経膠芽腫由来培養細胞でCDK4/6阻害剤の増殖抑制作用が示されている。脳内病巣で作用を期待するためには、血液から血液脳関門を経た脳移行もしくは血液を介さない投与法、例えば脳内投与、脳内留置製剤や経鼻投与が必要である。血液脳関門には排出トランスポーター、例えばP糖タンパク質やBCRPにより化合物透過性が制限されている。実際に、マウス皮下もしくは頭蓋内に移植した神経膠芽腫に対して、パルボシクリブ(CDK4/6阻害剤)が皮下で増殖抑制作用を示したが頭蓋内では作用が認められないことから、パルボシクリブの血液脳関門低透過性作用発現を制限したと報告されている(非特許文献28)。

0013

大部分の急性及び重篤放射線療法化学療法の毒性は、幹細胞及び前駆細胞への効果を通してである。CDK4/6阻害剤により休止状態になった造血幹細胞及び前駆細胞は、放射線療法や化学療法による細胞毒性から防護される。阻害剤処理が止まった後、造血幹細胞及び前駆細胞(HSPC)は、一時的休止期間から回復して、その後正常に機能するためCDK4/6阻害剤を用いた化学療法抵抗性は、著しい骨髄防護を提供すると期待される(非特許文献20)。
以上から、CDK4/6阻害剤は、関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症、癌の治療、骨髄防護に有用であり、特に、関節リウマチ、癌の治療、骨髄防護に有効であることが期待される。

0014

CDK4阻害剤としては特許文献1及び非特許文献21が、CDK4/6を含むCDK阻害剤としては特許文献2、3及び非特許文献22〜24が、CDK4/FLT3阻害剤としては非特許文献25が、それぞれ知られている。
また、ピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体は、Mps1(TTKとしても知られているキナーゼ)の阻害作用を有することが知られているが(特許文献4)、本発明のCDK4/6阻害とは全く異なる作用である。
また、非特許文献26と非特許文献27も、ピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体について述べたものであるが、複数の化合物においてCDK2阻害活性が認められたということを報告しており、本発明の優れたCDK4/6阻害とは全く異なる方向性化合物群である。
また、特許文献5に記載のピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体は、EGFRの阻害作用を有することが知られているが、本発明のCDK4/6阻害とは全く異なる作用である。

0015

国際公開第2003/062236号
国際公開第2010/020675号
国際公開第2010/075074号
国際公開第2014/037750号
国際公開第2015/027222号

先行技術

0016

Johnson D. G. and Walker C.L., Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1999年, 39:p.295-312
Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer, 2002年, 1602(1):p.73-87
Shapiro, Journal of Clinical Oncology, 2006年; 24(11):p.1770-1783
Lundberg et al., Molecular and Cellular Biology, 1998年, 18(2):p.753-761
Andrew J. Olaharski,PLoS Computational Biology, 2009年, 5(7): e1000446.
Kamb et al., Science, 1994年, 264(5157):p.436-440
Taniguchi, K 等, Nature Medicine, 1999年, 5, p.760-767
Sekine, C 等, Journal of immunology, 2008年, 180:p.1954-1961
Hosoya, T等, Annnl Rheumatic Diseases, 2014年8月27日, Epub ahead of print
Nonomura, Y 等, Arthritis & Rheumatology, 2006年7月, 54(7):p.2074-83.
Chang, M.W.等, Journal of Clinical Investigation, 1995年, 96:p.2260
Yang, Z-Y.等, Proceedings of the National Academy of Sciences (米国) 1996年, 93:p.9905
Bukanov N.O.等, Nature, 2006年, 4444:p.949-952
American Journal Physiology: Lung Cellular and Molecular Physiology, 2004年, 286:p.L727-L733
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000年, 97, p.10254-10259,
Science, 1991年, 254, 1138-1146頁
Cancer Research, 1993年, 第53巻, p.5535-5541
Current Opinion in Cell Biology, 1996年, 8, p.805-814
Guha M, Nature Biotechnology, 2013年3月, 31(3):p.187
Johnson S, Journal of Clinical Investigation, 2010年, 120(7):p.2528-2536
Journal of Medicinal Chemistry, 2005年, 48, p.2371-2387
Journal of Medicinal Chemistry, 2000年, 43, p.4606-4616
Journal of Medicinal Chemistry, 2005年, 48, p.2388-2406
Journal of Medicinal Chemistry, 2010年, 53, p.7938-7957
Journal of Medicinal Chemistry, 2014年, 57, p.3430-3449
Organic & Biomolecular Chemistry, 2015年, 13, p.893-904
Journal of Medicinal Chemistry, 2016年, 59, p.3671-3688
J.Pharm.Exp.Ther.2015年,355,264-271

発明が解決しようとする課題

0017

本発明の目的は、優れたCDK4/6阻害活性を有する化合物を提供することである。

課題を解決するための手段

0018

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、CDK4/6阻害活性を有する、式(I)で表わされる新規なピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体を見出し、本発明を完成させた。
本発明を下記に示す。

0019

(1)式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

0020

[式中、
R1は、C3−12シクロアルキル、C4−12シクロアルケニル、4〜12員のヘテロシクリル、C6−10アリール、又は、5〜10員のヘテロアリールを表し;R1におけるヘテロ原子は、それぞれの基において、酸素原子硫黄原子、及び窒素原子から、独立して1〜4個のヘテロ原子が選択され;
R1は、ハロゲン、=O、−OH、−CN、−COOH、−COOR6、−R7、[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC3−6シクロアルキル、[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されている3〜10員のヘテロシクリル、[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アシル、及び[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルコキシからなる群から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
R6及びR7は、それぞれ独立に[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−6アルキルを表し;
R2は、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリル、C1−8アシル、−COOR8、又は−CONR9R10を表し;
R2のC1−8アルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;
R2のC3−8シクロアルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、0〜1個のヒドロキシメチル、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;
但し、R2は、無置換のC1−8アルキル、無置換のC3−8シクロアルキル、及びトリフルオロメチルではなく;
R8、R9、及びR10は、それぞれ独立に、水素原子又はC1−8アルキルを表し;
R2の4〜6員のヘテロシクリルは、フッ素原子、−OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R2のC1−8アシル基、−COOR8、及び−CONR9R10は、フッ素原子、−OH、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R2の−CONR9R10におけるR9とR10は、単結合、又は−O−を介して結合して、それらが結合している窒素原子を含んだ環を形成していてもよく;
R2のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、4−5員環では1個の酸素原子であり、6員環では1〜2個の酸素原子であり;
R3は、水素原子、C1−8アルキル、又はハロゲン原子を表し;
Xは、CR11又は窒素原子を表し;
R11は、水素原子、C1−6アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R4は、−A1−A2−A3で表され;
A1は、単結合、又はC1−8アルキレンを表し;
A1の、任意の位置にある1〜2個のsp3炭素原子は、[−O−、−NR14−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−O−C(=O)−O−、−C(=O)−NR15−、−O−C(=O)−NR16−、−NR17−C(=O)−、−NR18−C(=O)−O−、−NR19−C(=O)−NR20−、−S(=O)p−、−S(=O)2−NR21−、−NR22−S(=O)2−、及び−NR23−S(=O)2−NR24−]からなる群から選ばれる1〜2個の構造で置き換えられていてもよく、
但し、2個のsp3炭素原子が置き換えられる場合は、−O−O−、−O−NR14−、−NR14−O−、−O−CH2−O−、−O−CH2−NR14−、及び−NR14−CH2−O−という構造を形成せず;
A2は、単結合、C1−7アルキレン、C3−12シクロアルキレン、C3−12シクロアルキリデン、4〜12員のヘテロシクリレン、4〜12員のヘテロクリリデン、C6−10アリーレン、又は5〜10員のヘテロアリーレンを表し;
A3は、ハロゲン、−CN、−NO2、−R25、−OR26、−NR27R28、−C(=O)R29、−C(=O)−OR30、−O−C(=O)R31、−O−C(=O)−NR32R33、−C(=O)−NR34R35、−NR36−C(=O)R37、−NR38−C(=O)−OR39、−S(=O)2−R40、−S(=O)2−NR41R42、又は−NR43−S(=O)2R44を表し;
但し、A2側のA1末端が、[−O−、−NR14−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−O−C(=O)−O−、−C(=O)−NR15−、−O−C(=O)−NR16−、−NR17−C(=O)−、−NR18−C(=O)−O−、−NR19−C(=O)−NR20−、−S(=O)p−、−S(=O)2−NR21−、−NR22−S(=O)2−、及び−NR23−S(=O)2−NR24−]からなる群から選ばれる構造で、且つ、A2が単結合である場合は、A3は、−R25を表し;R14、R32、R34、R36、R38、R41、及びR43は、それぞれ独立に、水素原子、C1−8アルキル、C1−8アシル、C1−8アルキルスルホニル、4〜12員のヘテロシクリル、C3−12シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキル、(C6−10アリール)C1−3アルキル、又は、(5〜10員のヘテロアリール)C1−3アルキルを表し;
R15〜R31、R33、R35、R37、R39、R40、R42、及びR44は、それぞれ独立に、水素原子、C1−8アルキル、4〜12員のヘテロシクリル、C3−12シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキル、(C6−10アリール)C1−3アルキル、又は(5〜10員のヘテロアリール)C1−3アルキルを表し;
A1、A2、A3、並びにA1、A2、及びA3におけるR14〜R44は、それぞれ独立に、−OH、=O、−COOH、−SO3H、−PO3H2、−CN、−NO2、ハロゲン、[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR45、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルキル、[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR46、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC3−12シクロアルキル、[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR47、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルコキシ、及び[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR49、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されている4〜12員のヘテロシクリルからなる群から選ばれる、1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R14〜R44は、A1内、A2内、A3内、[A1とA2の間]、[A1とA3の間]、又は[A2とA3の間]で、[単結合、−O−、−NR50−、又は−S(=O)p−]を介して結合して環を形成してもよく;
R11は、[A1、A2、又はA3]と、[単結合、−O−、−NR51−、又は−S(=O)p−]を介して結合して環を形成してもよく;
R45〜R51は、水素原子、又は[0〜1個の−OH、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−4アルキルを表し;
pは0〜2の整数を表し;
A1、A2、及びA3におけるヘテロ原子は、それぞれの基において、独立して、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から1〜4個のヘテロ原子が選択される。]

0021

(2)R1は、C3−8シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、4〜8員のヘテロシクリル、フェニル、又は、5〜10員のヘテロアリールを表し;
R1におけるヘテロ原子は、それぞれの基において、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から、独立して1〜4個のヘテロ原子が選択され;
R1は、フッ素原子、=O、−OH、−COOH、及び[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−6アルキルからなる群から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、C1−8アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、C1−8アシル、−COOR8、又は−CONR9R10を表し;
R2のC1−8アルキルは、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;
但し、R2は、無置換のC1−8アルキル、及びトリフルオロメチルではなく;
R8、R9、及びR10は、それぞれ独立に、水素原子又はC1−8アルキルを表し;
R3は、水素原子、又はC1−8アルキルを表し;
Xは、CR11又は窒素原子を表し;
R11は、水素原子、又はC1−6アルキルを表し;
R4は、−A1−A2−A3で表され;
A1は、単結合、又はC1−4アルキレンを表し;
A1の、任意の位置にある1個のsp3炭素原子は、[−O−、−NR14−、−NR17−C(=O)−、及び−NR22−S(=O)2−]からなる群から選ばれる1個の構造で置き換えられていてもよく、
A2は、単結合、4〜12員のヘテロシクリレン、C6−10アリーレン、又は5〜10員のヘテロアリーレンを表し;
A3は、ハロゲン、−CN、−R25、−OR26、−NR27R28、−C(=O)R29、−C(=O)−OR30、−O−C(=O)R31、−O−C(=O)−NR32R33、−C(=O)−NR34R35、−NR36−C(=O)R37、−NR38−C(=O)−OR39、−S(=O)2−R40、−S(=O)2−NR41R42、又は−NR43−S(=O)2R44を表し;
但し、A2側のA1末端が、[−O−、−NR14−、−NR17−C(=O)−、又は−NR22−S(=O)2−]で、且つ、A2が単結合である場合は、A3は、−R25を表し;
R14、R32、R34、R36、R38、R41、及びR43は、それぞれ独立に、水素原子、C1−8アルキル、C1−8アシル、C1−8アルキルスルホニル、4〜12員のヘテロシクリル、C3−12シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキル、(C6−10アリール)C1−3アルキル、又は、(5〜10員のヘテロアリール)C1−3アルキルを表し;
R15〜R31、R33、R35、R37、R39、R40、R42、及びR44は、それぞれ独立に、水素原子、C1−8アルキル、4〜12員のヘテロシクリル、C3−12シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキル、(C6−10アリール)C1−3アルキル、又は(5〜10員のヘテロアリール)C1−3アルキルを表し;
A1、A2、A3、並びにA1、A2、及びA3におけるR14〜R44は、それぞれ独立に、−OH、=O、ハロゲン、C1−6アルキルスルホニル、及び[0〜1個の−OH、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルキルからなる群から選ばれる、1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R11とA1は、単結合を介して結合して環を形成してもよく;
A1、A2、及びA3におけるヘテロ原子は、それぞれの基において、独立して、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から1〜4個のヘテロ原子が選択される、
(1)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0022

(3)R1が、C3−12シクロアルキルを表す、(1)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(4)R1が、4〜12員のヘテロシクリルを表す、(1)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(5)R1が、C6−10アリール、又は、5〜10員のヘテロアリールを表す、(1)に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(6)R2が、1〜4個のフッ素原子で置換されているC1−8アルキルである、(1)〜(5)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(7)R2が、0〜1個の−OH、及び[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基で置換されているC1−8アルキルである、(1)〜(5)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(8)R2が、フッ素原子、−OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよい4〜6員のヘテロシクリルである、(1)、(3)〜(5)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(9)R2が、フッ素原子、−OH、及びC1−8アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよい、C1−8アシル基、−COOR8、又は−CONR9R10である、(1)、(3)〜(5)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(10)XがCR11を表す、(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(11)Xが窒素原子を表す、(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(12)A1が、単結合である、(1)〜(11)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(13)A1が、メチレンを表し、
A1の全てのsp3炭素原子が他の構造で置き換えられていない、(1)〜(11)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(14)A1が、−O−である、(1)〜(11)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(15)XがCR11を表し;
R11がC1−6アルキルを表し;
A1がC1−8アルキレンを表し;
A1の任意の位置にある1個のsp3炭素原子が[−NR14−、−NR17−C(=O)−、及び−NR22−S(=O)2−]からなる群から選ばれる1個の構造で置き換えられており;
R11とA1が、単結合を介して結合して環を形成している、(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(16)A2が、5〜9員のヘテロシクリレンを表し;
A2が、−OH、=O、−COOH、−SO3H、−PO3H2、−CN、−NO2、ハロゲン、[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR45、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルキル、[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR46、及び0−6個のフッ素原子]で置換されているC3−12シクロアルキル、[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR47、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルコキシ、及び[0〜2個の−OH、0〜2個の−OR49、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されている4〜12員のヘテロシクリルからなる群から選ばれる、1〜4個の置換基で置換されていてもよい、(1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(17)A3が水素原子である、(1)〜(16)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(18)A3が、ハロゲン、−CN、−R25、−OR26、−NR27R28、−C(=O)R29、又は−C(=O)−OR30であり、R25〜R30が、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1−8アルキル、置換されていてもよい4〜12員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC3−12シクロアルキル、置換されていてもよい(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、又は置換されていてもよい(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキルを表す、(1)〜(16)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(19)R3が水素原子である、(1)〜(18)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(20)R3がC1−4アルキル、フッ素原子、又は塩素原子を表す、(1)、(3)〜(19)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0023

(21)以下に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
[2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
1-[6-(ヒドロキシメチル)-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-2-オン
6-(ジフルオロメチル)-N-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
[8-シクロヘキシル-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
[2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-フェニルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
[8-モルホリン-4-イル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
6-(ジフルオロメチル)-8-モルホリン-4-イル-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
[2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
[8-フェニル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
6-(ジフルオロメチル)-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
6-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
6-(ジフルオロメチル)-N-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
[8-(4-メチルフェニル)-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
[8-(2-メチルフェニル)-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
[2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-チオフェン-3-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
[8-(フラン-3-イル)-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
[8-(4-メチルフェニル)-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
[8-(2-メチルフェニル)-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
[2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-チオフェン-3-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
[8-(フラン-3-イル)-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
[8-(シクロヘキセン-1-イル)-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸
1-[2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
メチル2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキシラート
1-[2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノン
N,N-ジメチル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
N-メチル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
6-(ジフルオロメチル)-8-(2-メチルフェニル)-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
6-(ジフルオロメチル)-8-(フラン-3-イル)-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
6-(メトキシメチル)-8-モルホリン-4-イル-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
[5-メチル-8-モルホリン-4-イル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
1-[8-モルホリン-4-イル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール
2,2,2-トリフルオロ-1-[8-モルホリン-4-イル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
6-(1,1-ジフルオロエチル)-8-モルホリン-4-イル-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
2-[8-モルホリン-4-イル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-2-オール
2-[8-モルホリン-4-イル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピロリジン-2-カルボン酸
1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-3-カルボン酸
1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-2-カルボン酸
1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピロリジン-2-カルボン酸
6-(1-メトキシエチル)-N-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
8-(1,2,3,3a,4,5,7,7a-オクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)-6-(1-メトキシエチル)-N-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
[1-[6-(1-メトキシエチル)-2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-4-イル]メタノール
6-(1-メトキシエチル)-8-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
(1R)-1-[8-(アゼチジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[[8-(アゼチジン-1-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[2-[[6-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(アゼパン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-ピペリジン-1-イル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[[8-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペリジン-4-オール
1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペリジン-4-オール
1-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペリジン-4-オール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[[5-[[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-4-オール
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン-2-オン
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン-2-オン
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン-2-オン
(1R)-1-[8-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-[[6-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[(6-メチル-5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[(6-メチル-5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-6-メチルピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン
1-[6-[[8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
2-[2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
2-[2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
2-[8-ピペリジン-1-イル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
2-[4-[[6-[[6-(ヒドロキシメチル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]エタノール
1-[6-[[6-(ヒドロキシメチル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(3S)-3-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(3R)-3-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-4-オール
[2-[(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
[2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
2-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
2-[2-[[6-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-[4-(2-メチルスルホニルエチル)ピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピロリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン
4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン
(1R)-1-[2-[[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-[[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-6-[(1R)-1-メトキシエチル]-N-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン
2-[4-[[6-[[6-(ジフルオロメチル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]エタノール
1-[6-(ジフルオロメチル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-4-オール
3-[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]プロパン-1-オール
(1R)-1-[2-[[5-[(3S,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]オキシピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]オキシピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル]ピペリジン-4-オール
2-[2-[[6-(ヒドロキシメチル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(3R)-3-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[(3S)-3-メチルピロリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-モルホリン-4-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール
[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-ピペリジン-4-イルメタノン
[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]メタノン
[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノン
(1R)-1-[8-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン
(1R)-1-[2-[[5-[[(2R)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-シクロプロピル-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[[8-シクロプロピル-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[2-[[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(シクロヘキセン-1-イル)-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(アゼパン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール
(1S)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール
(1R)-1-[2-[[6-(オキセタン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-(2-モルホリン-4-イルエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-ピペリジン-1-イル-2-[(6-ピペリジン-4-イルスルホニル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-ピペリジン-1-イル-2-[(5-ピペリジン-4-イルオキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]オキシピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(2S)-2-[8-ピペリジン-1-イル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール
(2R)-2-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール
(2R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-2-オール
1-[6-[[6-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
(2R)-1-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-2-オール
(2R)-2-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール
(1R)-1-[8-(アゼチジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-(アゼチジン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-[1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-3-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-[(3S)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-[(3S)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(2S)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール
(2R)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール
(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[6-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[5-[[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[5-[[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-フェニルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-フェニルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
1-[6-[[6-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
(2S)-2-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール
1-[6-[[6-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
(2S)-2-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-オール
2-[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]アセトニトリル
(1R)-1-[2-[[6-(オキセタン-3-イルメチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-[(3R)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-2-[[5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-[(3R)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-5,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(2S)-1-[2-[[5-[[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-2-オール
1-[6-[[6-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
(2S)-1-[2-[[6-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-2-オール
8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキソラン-3-イル)-N-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
6-(オキソラン-3-イル)-N-[5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキソラン-3-イル)-N-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
6-(オキソラン-3-イル)-N-(6-ピペラジン-1-イルピリダジン-3-イル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-ピロリジン-3-イル]メタノン
[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-ピペリジン-2-イル]メタノン
[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-ピペリジン-3-イル]メタノン
[(2R)-アゼチジン-2-イル]-[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]メタノン
[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-モルホリン-2-イルメタノン
(1R)-1-[2-[[6-(2-アミノエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-メチルピペリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-メチルピペリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-メチルアゼチジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-メチルアゼチジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(4-メチルモルホリン-2-イル)メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(1-メチルアゼチジン-3-イル)メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-3-イル]メタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-ピロリジン-1-イルエタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(アゼチジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-ピペリジン-1-イルエタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エタノン
2-[4-[[6-[[6-(オキセタン-3-イル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]エタノール
2-[4-[[6-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]エタノール
[2-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-モルホリン-3-イルメタノン
モルホリン-2-イル-[2-[[6-(オキセタン-3-イル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]メタノン
モルホリン-3-イル-[2-[[6-(オキセタン-3-イル)-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-メチルピペリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-メチルピペリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-メチルアゼチジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-メチルアゼチジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(4-メチルモルホリン-2-イル)メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-(1-メチルアゼチジン-3-イル)メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(3S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2R)-1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[(2S)-1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-2-イル]メタノン
[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-[1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-3-イル]メタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-ピロリジン-1-イルエタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(アゼチジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-ピペリジン-1-イルエタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタノン
1-[2-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-(オキセタン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エタノン
4-(2-ヒドロキシエチル)-1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン
(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-6-メチルピリジン-2-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[2-[[6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
(1R)-1-[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-[[6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル]エタノール
1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシプロピル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン
4-(2-ヒドロキシエチル)-1-[6-[[6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-8-ピペリジン-1-イルピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン
1-[6-[[8-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン-2-オン
1-[6-[[8-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン-2-オン

0024

(22)(1)〜(21)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物
(23)(1)〜(21)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、CDK4/6阻害活性を有する医薬組成物。
(24)(1)〜(21)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症、又は癌の予防薬又は治療薬
(25)式(II)で表されるピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体、又はその塩。



[式(II)中、R2は、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリル、C1−8アシル、−COOR8、又は−CONR9R10を表し;
R2のC1−8アルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;
R2のC3−8シクロアルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、0〜1個のヒドロキシメチル、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;
但し、R2は、無置換のC1−8アルキル、無置換のC3−8シクロアルキル、及びトリフルオロメチルではなく;
R8、R9、及びR10は、それぞれ独立に、水素原子又はC1−8アルキルを表し;
R2の4〜6員のヘテロシクリルは、フッ素原子、−OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R2のC1−8アシル基、−COOR8、及び−CONR9R10は、フッ素原子、−OH、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R2の−CONR9R10におけるR9とR10は、単結合、又は−O−を介して結合して、それらが結合している窒素原子を含んだ環を形成していてもよく;
R2のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、4−5員環では1個の酸素原子であり、6員環では1〜2個の酸素原子である。但し、R2は適切な保護基で保護されていてよい。]
(26)式(III)で表されるピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体、又はその塩。



[式(III)中、R2は、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリル、C1−8アシル、−COOR8、又は−CONR9R10を表し;
R2のC1−8アルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;
R2のC3−8シクロアルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、0〜1個のヒドロキシメチル、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;
但し、R2は、無置換のC1−8アルキル、無置換のC3−8シクロアルキル、及びトリフルオロメチルではなく;
R8、R9、及びR10は、それぞれ独立に、水素原子又はC1−8アルキルを表し;
R2の4〜6員のヘテロシクリルは、フッ素原子、−OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R2のC1−8アシル基、−COOR8、及び−CONR9R10は、フッ素原子、−OH、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R2の−CONR9R10におけるR9とR10は、単結合、又は−O−を介して結合して、それらが結合している窒素原子を含んだ環を形成していてもよく;
R2のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、4−5員環では1個の酸素原子であり、6員環では1〜2個の酸素原子であり、
Zはハロゲン原子を表す。但し、R2は適切な保護基で保護されていてよい。]
(27)式(IV)で表されるピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体、又はその塩。



[式(IV)中、R1は、C3−12シクロアルキル、C4−12シクロアルケニル、4〜12員のヘテロシクリル、C6−10アリール、又は、5〜10員のヘテロアリールを表し;R1におけるヘテロ原子は、それぞれの基において、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から、独立して1〜4個のヘテロ原子が選択され;
R1は、ハロゲン、=O、−OH、−CN、−COOH、−COOR6、−R7、[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC3−6シクロアルキル、[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されている3〜10員のヘテロシクリル、[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アシル、及び[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−8アルコキシからなる群から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
R6及びR7は、それぞれ独立に[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC1−6アルキルを表し;
R2は、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリル、C1−8アシル、−COOR8、又は−CONR9R10を表し;
R2のC1−8アルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;
R2のC3−8シクロアルキルは、それぞれ独立に、0〜1個の−OH、[0〜1個の−OH、0〜1個のC1−4アルコキシ基、及び0〜3個のフッ素原子]で置換されている0〜2個のC1−8アルコキシ基、0〜1個のヒドロキシメチル、並びに0〜5個のフッ素原子で置換されており;
但し、R2は、無置換のC1−8アルキル、無置換のC3−8シクロアルキル、及びトリフルオロメチルではなく;
R8、R9、及びR10は、それぞれ独立に、水素原子又はC1−8アルキルを表し;
R2の4〜6員のヘテロシクリルは、フッ素原子、−OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R2のC1−8アシル基、−COOR8、及び−CONR9R10は、フッ素原子、−OH、及びC1−4アルコキシからなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R2の−CONR9R10におけるR9とR10は、単結合、又は−O−を介して結合して、それらが結合している窒素原子を含んだ環を形成していてもよく;
R2のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、4−5員環では1個の酸素原子であり、6員環では1〜2個の酸素原子であり;
nは0、1、又は2を表す。但し、R1、及びR2は適切な保護基で保護されていてよい。]

発明の効果

0025

本発明の化合物は、優れたCDK4/6阻害活性を有し、関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症、又は癌の予防薬又は治療薬として有用である。

0026

本発明の一般式(I)で示される化合物の各構造(基)については、次のように表記される。「基」の表記については、括弧を使った標記については、例えば(シクロアルキル)アルキルは、シクロアルキル基アルキル基に結合したもののことで、アルキル基側が他の構造に結合する側になることを意味する。同様に(ヘテロシクリル)アルキルは、ヘテロシクリル基がアルキル基に結合したもののことで、アルキル基側が他の構造に結合する側になることを意味する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形「a」、「an」、及び「the」の表現がある場合は、文脈が明らかに示さない限り、その複数形の概念をも含むことに留意されたい。

0027

また、本発明における、例えば「[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC3−6シクロアルキル」は、0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子の置換基で置換されていることを意味する。例えば、2個の−OH、1個のC1−8アルコキシ及び3個のフッ素原子で置換されているC3−6シクロアルキル、2個のC1−8アルコキシ及び4個のフッ素原子で置換されているC3−6シクロアルキル、及び1個の−OHで置換されているC3−6シクロアルキル等を意味し、全てゼロの数値となる場合は全く置換されていないC3−6シクロアルキルを意味する。また、置換基の数は化学的に可能な数を意味する。例えば、「0〜6個のフッ素原子で置換されているC1アルキル」は、「0〜3個までのフッ素原子で置換されているC1アルキル」を意味する。

0028

「C1−8」は、炭素数が1〜8個であることを意味し、「C1−6」であれば、「C1−8」の説明のうち、炭素数が1〜6個のものであることを意味する。同様に、「5〜10員」は炭素5〜10個で構成された構造を意味するが、そのうち「5〜6員」は「5〜10員」の説明のうち、「5〜6員」のものを意味する。

0029

下記に本明細書におけるそれぞれの基の意味を説明するが、それぞれの例示として挙げられた基に限定されるものではない。
本発明におけるアルキルとは、アルカンの任意の炭素原子から1個の水素原子を除去した1価の基を意味する。
本発明におけるアルキレンとは、アルカンの任意の炭素原子から2個の水素原子を除去した2価の基を意味する。
本発明におけるアルカンとは、飽和脂肪族炭化水素を意味する。

0030

本発明における「C1−8アルキル」は、炭素数1〜8個を有する直鎖、又は分枝状の炭素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチルイソペンチル、1,2−ジメチルプロピルn−ヘキシルイソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、イソヘプチルn−オクチル、及びイソオクチル等が挙げられる。

0031

本発明における「C1−8アルキレン」のアルカンは、炭素数1〜8個を有する直鎖、又は分枝状の炭素鎖を意味し、例えば、メタンエタン、プロパン、n−ブタン2−メチルプロパンn−ペンタン、2,2−ジメチルプロパンn−ヘキサン、2−メチルペンタン3−メチルペンタン、2,2−ジメチルブタン、2,3−ジメチルブタン、n−ヘプタン、2,2−ジメチルヘキサン、2,3−ジメチルヘキサン、n−オクタン、及び2−メチルヘプタン等が挙げられる。

0032

本発明におけるシクロアルキルとは、シクロアルカンの任意の炭素原子から1個の水素原子を除去した1価の基を意味する。
本発明におけるシクロアルケニルとは、シクロアルケンの任意の炭素原子から1個の水素原子を除去した1価の基を意味する。
本発明におけるシクロアルキレンとは、シクロアルカンの任意の二つの異なる炭素原子から2個の水素原子を除去した2価の基を意味する。
本発明におけるシクロアルキリデンとは、シクロアルカンの一つの炭素原子から2個の水素原子を除去した2価の基を意味する。
本発明におけるシクロアルカンとは、脂環式炭化水素を意味する。

0033

本発明における「C3−12シクロアルキル」、本発明における「C3−12シクロアルキレン」、及び本発明における「C3−12シクロアルキリデン」のシクロアルカンは、単環式又は多環式の3〜12員の脂肪族炭化水素環を意味し、具体的には、シクロプロパンシクロブタンシクロペンタンシクロヘキサンシクロヘプタンシクロオクタンスピロ[3.3]ヘプタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、及びアダマンタン等が挙げられる。
本発明における「C4−12シクロアルケニル」のシクロアルケンは、単環式又は多環式の4〜12員の脂肪族炭化水素環を意味し、具体的には、シクロブテンシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンシクロオクテン、スピロ[3.3]ヘプテン、及びビシクロ[2.2.2]オクテン等が挙げられる。

0034

本発明におけるヘテロシクリルとは、ヘテロサイクルの任意の炭素原子又は窒素原子から1個の水素原子を除去した1価の基を意味する。
本発明におけるヘテロシクリレンとは、ヘテロサイクルの任意の二つの異なる炭素原子又は窒素原子から2個の水素原子を除去した2価の基を意味する。
本発明におけるヘテロシクリリデンとは、ヘテロサイクルの一つの炭素原子から2個の水素原子を除去した2価の基を意味する。
本発明におけるヘテロサイクルとは、硫黄原子、窒素原子、及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいる環であって、環の一部、又はすべてが脂肪族である環を意味する。

0035

本発明における「4〜12員のヘテロシクリル」、本発明における「4〜12員のヘテロシクリレン」、及び本発明における「4〜12員のヘテロシクリリデン」のヘテロサイクルは、「4〜12員のヘテロシクロアルカン」、「4〜12員のヘテロシクロアルカン」に不飽和結合を有するもの、ヘテロシクロアルカンの一部にヘテロアレーン又はアレーンが結合して全体として4〜12員の環であるもの、シクロアルカンの一部にヘテロアレーンが結合して全体として4〜12員の環であるもの、4〜12員のヘテロ原子を含んで且つスピロ構造を有する環であるもの、及び4〜12員のヘテロ原子を含んで且つ架橋構造を有する環であるもの、を意味する。「4〜12員のヘテロシクロアルカン」とは、単環式又は多環式の脂肪族炭化水素環であって、硫黄原子、窒素原子、及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含んでいる、4〜12員の環状のヘテロアルカンを意味する。「4〜12員のヘテロシクロアルカン」は、具体的には、アジリジンチイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタンテトラヒドロフランテトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾリジンピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピランテトラヒドロチオフェン、1,4−ジアゼパン、オキセパン、等が挙げられる。「スピロ構造」とは、二つの環構造(シクロアルカンもしくはヘテロシクロアルカン)が1つの炭素原子を共有している化合物であり、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン、4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン、等が挙げられる。「架橋構造」とは、二つの環構造(シクロアルカンもしくはヘテロシクロアルカン)が2つもしくはそれ以上の炭素原子、窒素原子、もしくは酸素原子を共有している化合物であり、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール、等が挙げられる。

0036

本発明におけるアリールとは、アレーンの任意の炭素原子から1個の水素原子を除去した1価の基を意味する。
本発明におけるアリーレンとは、アレーンの任意の炭素原子から2個の水素原子を除去した2価の基を意味する。
本発明におけるアレーンとは、芳香族炭化水素を意味する。
本発明における「C6−10アリール」、及び本発明における「C6−10アリーレン」のアレーンは、炭素数6〜10個の芳香族炭化水素環を意味し、具体的には、ベンゼンナフタレン等が挙げられる。

0037

本発明におけるヘテロアリールとは、ヘテロアレーンの任意の炭素原子又は窒素原子から1個の水素原子を除去した1価の基を意味する。
本発明におけるヘテロアリーレンとは、ヘテロアレーンの任意の炭素原子又は窒素原子から2個の水素原子を除去した2価の基を意味する。
本発明におけるヘテロアレーンとは、硫黄原子、窒素原子、及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいる芳香族複素環を意味する。
本発明における「5〜10員のヘテロアリール」、及び本発明における「5〜10員のヘテロアリーレン」のヘテロアレーンは、硫黄原子、窒素原子、及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含んでいる、5〜10員の芳香族複素環を意味し、具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾールピラゾールトリアゾールテトラゾールチアゾールオキサゾールイソキサゾールオキサジアゾールチアジアゾールイソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリンイソキノリンベンゾフランベンゾチオフェンインドールインダゾール、及びベンゾイミダゾール、等が挙げられる。

0038

本発明における「(4〜12員のヘテロシクリル)C1−6アルキル」は、4〜12員のヘテロシクリルが、C1−6アルキルに結合し、C1−6アルキルが他の構造に結合するものを意味する。具体的には、上記の4〜12員のヘテロシクリルの具体例とC1−6アルキルの具体例が結合しているものが挙げられる。
本発明における「(C6−10アリール)C1−6アルキル」は、C6−10アリールがC1−6アルキルに結合し、C1−6アルキルが他の構造に結合するものを意味し、具体的には、上記のC6−10アリールの具体例とC1−6アルキルの具体例が結合しているものが挙げられる。
本発明における「(5〜10員のヘテロアリール)C1−6アルキル」は、5〜10員のヘテロアリールがC1−6アルキルに結合し、C1−6アルキルが他の構造に結合するものを意味する。具体的には、上記の5〜10員のヘテロアリールの具体例とC1−6アルキルの具体例が結合しているものが挙げられる。

0039

本発明における「C1−8アルキルスルホニル」は、C1−8アルキルがスルホニル(−S(=O)2−)に結合し、スルホニルが他の構造に結合するものを意味する。
本発明における「C1−8アシル」は、C1−7アルキルがカルボニル(−CO−)に結合し、カルボニルが他の構造に結合するものを意味する。
本発明における「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
本発明における「C1−8アルコキシ」は、炭素数1〜8個を有する直鎖、分枝状、又は環状のアルコキシを意味し、具体的には、メトキシエトキシ、n−プロポキシイソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、2−メチルブトキシ、n−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシシクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、スピロ[3.3]ヘプチルオキシ、及びビシクロ[2.2.2]オクチルオキシ等が挙げられる。

0040

R1における「C3−12シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ[3.3]ヘプチル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.2]オクチル、又はアダマンチルが好ましい。
R1における「C4−12シクロアルケニル」は、シクロペンテニルシクロヘキセニル、又はシクロヘプテニルが好ましい。
R1における「4〜12員のヘテロシクリル」におけるヘテロサイクルは、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、又はオキセパンが好ましい。

0041

R1における「C6−10アリール」は、フェニルが好ましい。
R1における「5〜10員のヘテロアリール」は、フラニルピラゾリル、又はチエニルが好ましい。
R1の置換基における「ハロゲン」は、フッ素原子又は塩素原子が好ましい。
R1の置換基における「−COOR6」は、−COOH、又は−COOCH3が好ましい。

0042

R1の置換基における「R7」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、1,1−ジメチル−2−メトキシエチル、1−メチル‐2−メトキシエチル、1−メチル−2−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、又は1−メチル−2,2,2−トリフルオロエチルが好ましい。

0043

R1の置換基における「[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されているC3−6シクロアルキル」は、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、又は4−イソプロポキシシクロヘキシルが好ましい。
R1の置換基における[0〜2個の−OH、0〜2個のC1−8アルコキシ、及び0〜6個のフッ素原子]で置換されている3〜10員のヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は2,2−ジメチルテトラヒドロラニルが好ましい。
R1全体としては、以下の構造が好ましい。

0044

0045

R2における「C1−8アルキル」は、メチル、エチル、又はn−プロピルが好ましく、置換基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、又はフッ素原子が好ましい。
R2における「C3−8シクロアルキル」は、シクロプロピルが好ましく、置換基はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、又はフッ素原子が好ましい。
R2における「4〜6員のヘテロシクリル」は、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルが好ましい。
R2における「C1−8アシル」は、アセチルが好ましい。
R2における「−COOR8」は、−COOH、又は−COOCH3が好ましい。
R2における「−CONR9R10」は、−CON(CH3)2が好ましい。
R2の−CONR9R10におけるR9とR10は、単結合、又は−O−を介して結合して、それらが結合している窒素原子を含んだ環を形成していてもよい、とは、例えば、以下の構造が挙げられる。



R2全体としては、以下の構造が好ましい。

0046

0047

R3における「C1−8アルキル」は、メチルが好ましい。
R3における「ハロゲン」は、フッ素原子、又は塩素原子が好ましい。
R3全体としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチルが好ましい。
R11は、水素原子、メチル、エチル、又はシクロプロピルが好ましい。

0048

A1における「C1−8アルキレン」は、メチレン、エチレン、又はn−プロピレンが好ましい。
A1の、任意の位置にある1〜2個のsp3炭素原子を置き換えた構造としては、−O−、−OCH2−,−OCH2CH2−,−OCH2CH2CH2−,−CH2O−,−CH2OCH2−,−CH2OCH2CH2−,−CH2CO−,−COCH2−,−CH2CH2CO−,−COCH2CH2−,−CH2COCH2−,−CH2COCH2CH2−,−NR14−、−NR14CH2−,−CH2NR14−,−NR14CH2CH2−,−CH2NR14CH2−,−CH2CH2NR14−が好ましい。
R11が、A1と単結合を介して結合して環を形成する場合、A1は、任意の位置にある1個のsp3炭素原子を[−NR14−、又は−C(=O)−NR15−]からなる群から選ばれる1個の構造で置き換えた構造が好ましく、A1は、−CH2NR14−,−C(=O)NR15−、−CH2−NR17−C(=O)−、又は−CH2−NR22−S(=O)2−が好ましい。

0049

A2における「C1−7アルキレン」は、メチレン、エチレン、又はn−プロピレンが好ましい。
A2における「C3−12シクロアルキレン」は、シクロプロピレンシクロブチレン、シクロペンチレン、又はシクロヘキシレンが好ましい。
A2における「C3−12シクロアルキリデン」は、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、又はシクロヘキシリデンが好ましい。
A2における「4〜12員のヘテロシクリレン」におけるヘテロサイクルは、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジアゼパン、オキセパン、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン、4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン、又はオクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロールが好ましい。

0050

A2における「4〜12員のヘテロシクリリデン」におけるヘテロサイクルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、又はオキセパンが好ましい。
A2における「C6−10アリーレン」は、フェニレンが好ましい。
A2における「5〜10員のヘテロアリーレン」におけるヘテロアレーンは、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、又はベンゾイミダゾールが好ましい。

0051

A3における「ハロゲン」は、フッ素原子、又は塩素原子が好ましい。
A3における「−R25」は、水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルが好ましい。−R25が置換基で置換されている場合は、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−プロピル、2−ヒドロキシ−1−プロピル、1−ヒドロキシ−2−プロピル、1−ヒドロキシ−2−メチル−2−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−1−プロピル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、カルボキシメチル、1−カルボキシエチル、2−カルボキシエチル、2−カルボキシ−2−プロピル、又はシアノメチルが好ましい。
A3における「−OR26」は、−OH、メトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシが好ましい。
A3における「−NR27R28」は、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、又はモルホリン−1−イルが好ましい。

0052

A3における「−C(=O)R29」は、アセチル、テトラヒドロフラン−2−カルボニル、テトラヒドロフラン−3−カルボニル、ピロリジン−2−カルボニル、ピロリジン−3−カルボニル、ピペリジン−2−カルボニル、ピペリジン−3−カルボニル、ピペリジン−4−カルボニル、ピコリノイルニコチノイル、又はイソニコチノイルが好ましい。−C(=O)R29が置換基で置換されている場合は、ヒドロキシアセチルが好ましい。
A3における「−C(=O)−OR30」は、−COOH、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、又はイソプロポキシカルボニルが好ましい。
A3における「−O−C(=O)R31」は、アセトキシが好ましい。
A3における「−O−C(=O)−NR32R33」は、((ジメチルアミノ)カルボニル)オキシ、((ピロリジン−1−イル)カルボニル)オキシ、((ピペリジン−1−イル)カルボニル)オキシ、((モルホリン−1−イル)カルボニル)オキシ、又は((ピペラジン−1−イル)カルボニル)オキシが好ましい。
A3における「−C(=O)−NR34R35」は、アミノカルボニル別称カルバモイル)、(メチルアミノ)カルボニル、(ジメチルアミノ)カルボニル、(ピロリジン−1−イル)カルボニル、(ピペリジン−1−イル)カルボニル、(モルホリン−1−イル)カルボニル、又は(ピペラジン−1−イル)カルボニルが好ましい。
A3における「−NR36−C(=O)R37」は、(アセチル)アミノ、(ヒドロキシアセチル)アミノ、(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)アミノ、(テトラヒドロフラン−3−カルボニル)アミノ、2−オキソピロリジン−1−イル、又は3−オキソモルホリノが好ましい。

0053

A3における「−NR38−C(=O)−OR39」は、(メトキシカルボニル)アミノ、(メトキシカルボニル)(メチル)アミノ、又は(2−オキソ)オキサゾリジン−3−イルが好ましい。
A3における「−S(=O)2−R40」は、メタンスルホニルエチルスルホニル、(ピロリジン−3−イル)スルホニル、(ピペリジン−3−イル)スルホニル、又は(ピペリジン−4−イル)スルホニルが好ましい。
A3における「−S(=O)2−NR41R42」は、(ジメチルアミノ)スルホニル、(ピロリジン−1−イル)スルホニル、(ピペリジン−1−イル)スルホニル、(モルホリン−1−イル)スルホニル、又は(ピペラジン−1−イル)スルホニルが好ましい。
A3における「−NR43−S(=O)2R44」は、メタンスルホニルアミノ、(メタンスルホニル)(メチル)アミノ、1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル、1,1−ジオキシド−1,2,5−チアアジナン−2−イル、又は3,3−ジオキシド−1,3,4−オキサチアジナン−4−イルが好ましい。

0054

A1、A2、A3におけるR14〜R44は、A1内、A2内、A3内、[A1とA2の間]、[A1とA3の間]、又は[A2とA3の間]で、[単結合、−O−、−NR50−、又は−S(=O)p−]を介して結合して環を形成してもよい、とは、例えば、以下の構造が挙げられる。

0055

R11は、[A1、A2、又はA3]と、[単結合、−O−、−NR51−、又は−S(=O)p−]を介して結合して環を形成してもよい、とは、例えば、以下の構造が挙げられる。

0056

上記の構造の全体としては、以下の構造が好ましい。

0057

0058

式(I)で表される化合物においては、上記の選択肢を有する各基の定義及び好ましい基、又は好ましい基同士を互いに組み合わせたものは、また好ましい化合物である。
本発明におけるR1、R2、及びR4における−OHの適切な保護基としては、アセチル、ベンゾイル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルベンジル、4−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、(メトキシ)メチル、又は2−(トリメチルシリルエトキシメチル等が挙げられる。
本発明におけるR1、及びR4におけるアミノ、アルキルアミノ、及び含窒素ヘテロアリールのNHの適切な保護基としては、tert−ブトキシカルボニルベンジルオキシカルボニル、ベンジル、4−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、トリフルオロアセチル、又は2−(トリメチルシリル)エトキシメチル等が挙げられる。

0059

本発明の式(I)で表される化合物は必要に応じて医学上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸臭化水素酸ヨウ化水素酸硫酸硝酸リン酸炭酸等の無機酸との塩;ギ酸酢酸プロピオン酸トリフルオロ酢酸フタル酸シュウ酸マロン酸コハク酸フマル酸マレイン酸乳酸リンゴ酸酒石酸クエン酸安息香酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p‐トルエンスルホン酸等の有機酸との塩;リジンアルギニンオルニチングルタミン酸アスパラギン酸等のアミノ酸との塩;ナトリウムカリウムリチウム等のアルカリ金属との塩;カルシウムマグネシウム等のアルカリ土類金属との塩;アルミニウム亜鉛、鉄等の金属との塩;メチルアミンエチルアミン、t−オクチルアミンジエチルアミントリメチルアミントリエチルアミンエチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンシクロヘキシルアミンジシクロヘキシルアミンN−メチルグルカミントリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩;アンモニウム塩等が挙げられる。

0060

本発明には、式(I)で表される化合物の、一つ、又はそれ以上の原子が、安定同位体、及び放射性同位体で置換された化合物も含まれる。
本発明には、式(I)で表される化合物の、立体異性体ラセミ体、及び可能なすべての光学活性体も含まれる。また、発明の化合物は、各置換基の組み合わせによって互変異性体を生じる場合があり、このような互変異性体も本発明の化合物に含まれる。

0061

以下に一般式(I)で表される本発明化合物の代表的な合成法を説明する。
本発明の化合物は、下記の方法によって合成することができる。なお、各式中、R1、R2、R3、R4、は式(I)の定義のとおりである。また、化学式中に記載の、条件としての試薬又は溶媒等は、本文にも記載のとおり例示にすぎない。各置換基は、必要に応じて、適切な保護基で保護されていてもよく、適切な段階において脱保護を行ってよい(参考文献:PROTECTIVEGROUPSin ORGANICSYNHESIS,4TH EDITION、John Wiley&Sons,Inc.)。本文中又は表における置換基、試薬、及び溶媒の略号はそれぞれ以下のことを表す。
Me:メチル
Et:エチル
Ph:フェニル
Boc:tert‐ブトキシカルボニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
NMP:N−メチルピロリドン
FA:トリフルオロ酢酸
BS:tert−ブチルジメチルシリル
BINAP:2,2’−ビスジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
TBDPS:tert−ブチルジフェニルシリル
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
AH:リチウムアルミニウムヒドリド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
Ac:アセチル
Ms:メシル
WSC:water−soluble carbodiimide (1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド
m−CPBAメタクロロ過安息香酸
AST:diethylaminosulfur trifluoride
dba:ジベンジリデンアセトン
DIBAL−H:ジイソブチルアルミニウムヒドリド
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート

0062

1)化合物I−eの合成

0063

化合物I−eで表される化合物は既知化合物であるので、当業者に知られた方法で合成できる。例えば、上記の工程で合成できる。

0064

2)化合物I−eから化合物I−fの合成

0065

化合物I−eを、適当なパラジウム触媒(例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム)の存在下、適当な銅触媒(例えば、ヨウ化銅(I))の存在下、適当な塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、適当な有機溶媒(例えば、THF、DMF)中、0℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、R2−C≡CHで表わされる末端アルキン誘導体と反応させることで、化合物I−fが得られる。

0066

3)化合物I−fから化合物I−hの合成

0067

化合物I−fを、適当な塩基(例えば、酢酸ナトリウム)の存在下又は非存在下、適当な有機溶媒(例えば、エタノール)中、0℃から溶媒が加熱還流する条件下で、ヒドロキシルアミン又はその塩と反応させることでヒドロキシイミン化を行った後、適当な酸、又は塩基(例えば、銀トリフレート炭酸カリウム)と反応させることで化合物I−hが得られる。

0068

4)化合物I−hから化合物I−iの合成

0069

化合物I−hを、適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中又は無溶媒条件下、0℃から140℃の温度範囲で、適当なハロゲン化剤(例えば、塩化チオニル)と反応させることで、化合物I−iが得られる。

0070

5)化合物I−iから化合物I−jの合成

0071

R1−Yが環状二級アミン誘導体である場合は、化合物I−iを、適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム)の存在下又は非存在下、適当な有機溶媒(例えば、THF、1,4−ジオキサン)中又は無溶媒条件下、0℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、R1−Yで表される環状二級アミン誘導体と反応させることで、化合物I−jが得られる。
R1−Yがホウ酸誘導体などの有機金属試薬である場合は、化合物I−iを、適当な触媒(例えば、酢酸パラジウム塩化パラジウム)の存在下、適当なリガンド(例えば、トリフェニルホスフィン、BINAP、dppf)の存在下又は非存在下、適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム)の存在下又は非存在下、適当な有機溶媒(例えば、THF、1,4−ジオキサン)中、0℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、R1−Yで表されるホウ酸誘導体などの有機金属試薬と反応させることで、化合物I−jが得られる。
更に、この段階で、R2を目的の構造に応じて当業者に知られた方法を用いて変換することができる。

0072

6)化合物I−jから化合物I−kの合成

0073

化合物I−jを、適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、水)中、0℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、適切な酸化剤(例えば、オキソン(R)、m−クロ過安息香酸)と反応させることで、化合物I−kが得られる。

0074

7)化合物I−j、又は化合物I−kから化合物I−lの合成

0075

化合物I−j、又は化合物I−kを、適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン)中で、0℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、適切なハロゲン化剤(例えば、N−クロロスクシンイミド)と反応させることで、化合物I−lが得られる。更に、この段階で、R3を目的の構造に応じて当業者に知られた方法を用いて変換することができる。
なお、化合物I−lにおいてq=0である場合、引き続いて、6)の方法に従って硫黄原子の酸化反応を行うことができる。

0076

8)化合物I−lから化合物I−mの合成

0077

化合物I−lを、適当な有機溶媒(例えば、NMP、THF、トルエン)中又は無溶媒条件下、適当な塩基(例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン)の存在下又は非存在下、0℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、R4−(Xを含む含窒素ヘテロアリール)−NH2で表されるアミン誘導体と反応させることで、化合物I−mが得られる。
なお、化合物I−m中のR1、R2、及びR4が適切な保護基で保護されている場合は、当業者に周知の方法で脱保護を行うことができる。例えば、適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、メタノール、THF)中又は無溶媒条件下、0℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、適切な脱保護試剤(例えば、保護基がBoc基であればTFA、塩化水素、保護基がベンゾイル基であれば水酸化リチウム、保護基がCbz基であればPd/C存在下で水素)と反応させることで、脱保護を行うことができる。(参考図書:Green’s Protective Groups in Organic Synthesis,4版、John Wiley & Sons Inc.)
化合物I−mが複数の保護基で保護されている場合は、化合物I−mの構造に合わせて適切な順番で脱保護することが可能である。
また、下記9)〜13)に示した反応は、それぞれの反応条件に合わせて、化合物I−m中のR1、R2、及びR4が適切に保護された形で行われるものとし、それぞれの反応を行った後、適切な方法で脱保護することが可能である。

0078

9)化合物I−mから化合物I−nの合成

0079

R4の中に一級、又は二級アミン構造を有する化合物I−mを、適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、NMP、THF)中、適当な酸(三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体)、又は適当な塩基(例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン)の存在下又は非存在下、0℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、置換されていてもよいエポキシドと反応させることで、化合物I−nが得られる。

0080

10)化合物I−mから化合物I−oの合成

0081

R4の中に一級、又は二級のアミン構造を有する化合物I−mを、適当な有機溶媒(例えば、NMP、THF、ピリジン)中、適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン)の存在下又は非存在下、0℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、カルボン酸塩化物カルボン酸無水物、又はカルボン酸及び縮合剤と反応させることで、化合物I−oが得られる。本式において、Rは、水素原子、C1−8アルキル、4〜12員のヘテロシクリル、C3−12シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキル、(C6−10アリール)C1−3アルキル、又は(5〜10員のヘテロアリール)C1−3アルキルを表す。

0082

11)化合物I−mから化合物I−pの合成

0083

R4の中に一級、又は二級のアミン構造を有する化合物I−mを、適当な有機溶媒(例えば、NMP、THF、ピリジン)中、適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン)の存在下又は非存在下、0℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、スルホン酸塩化物と反応させることで、化合物I−pが得られる。本式において、Rは、C1−8アルキル、4〜12員のヘテロシクリル、C3−12シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキル、(C6−10アリール)C1−3アルキル、又は(5〜10員のヘテロアリール)C1−3アルキルを表す。

0084

12)化合物I−mから化合物I−qの合成

0085

R4の中に一級、又は二級のアミン構造を有する化合物I−mを、適当な有機溶媒(例えば、NMP、メタノール)中、適当な酸(例えば、酢酸)の存在下、室温から溶媒が加熱還流する温度範囲で、置換されていてもよいケトン、又は置換されていてもよいアルデヒド及び適当な還元剤(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムシアノ水素化ホウ素ナトリウム)と反応させることで、化合物I−qが得られる。本式において、Ra、Rbは、これらが結合した−CHを含めた−CHRaRb全体として、C1−8アルキル、4〜12員のヘテロシクリル、C3−12シクロアルキル、(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキル、(C6−10アリール)C1−3アルキル、又は(5〜10員のヘテロアリール)C1−3アルキルを表す。

0086

13)化合物I−mから化合物I−rの合成

0087

R4の中に一級、又は二級のアミン構造を有する化合物I−mを、適当な有機溶媒(例えば、NMP、THF、ピリジン)中、適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン)の存在下又は非存在下、0℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、ハロゲン原子、又はスルホニルオキシ基などの脱離基が結合した化合物と反応させることで、化合物I−rが得られる。本式において、Rは、C1−8アルキル、4〜12員のヘテロシクリル、C3−12シクロアルキル、(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキル、(C6−10アリール)C1−3アルキル、又は(5〜10員のヘテロアリール)C1−3アルキルを表す。

0088

14)化合物I−mから化合物I−sの合成

0089

R4の中に一級、又は二級のアミン構造を有する化合物I−mを、適当な有機溶媒(例えば、メタノール、THF)中、0℃から溶媒が加熱還流する温度範囲で、マイケル受容体構造を持つ化合物と反応させることで、化合物I−sが得られる。本式において、Ra、Rb、及びRcは、これらが結合した−C−CH−構造を含めた−CRaRb−CHRc−全体として、C1−8アルキル、4〜12員のヘテロシクリル、C3−12シクロアルキル、(4〜12員のヘテロシクリル)C1−3アルキル、(C3−12シクロアルキル)C1−3アルキル、(C6−10アリール)C1−3アルキル、又は(5〜10員のヘテロアリール)C1−3アルキルを表す。

0090

本発明の化合物は、CDK4/6阻害活性を有するため、CDK4/6を介する疾患の予防又は治療に有用である。具体的には、関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症、癌の治療、骨髄防護に有用であり、特に、関節リウマチ、癌の治療、骨髄防護に有効である。

0091

また、本発明の化合物は他のキナーゼと比較してCDK4/6阻害活性について選択性を有することは好ましい。例えばCDK2阻害活性と乖離することは好ましい。CDK2阻害はDNAの複製にも関与するため、乖離することによって、遺伝毒性の発現する懸念を低減するという効果が期待される。本発明の化合物においては、CDK2よりもCDK4を選択的に阻害するものが好ましい。
本発明の有効成分は、固形製剤半固形製剤、及び液状製剤等のいずれの剤形経口剤及び非経口剤注射剤経皮剤点眼剤坐剤経鼻剤、及び吸入剤等)のいずれの適用製剤であっても使用することができる。

0092

本発明の有効成分を含有する製剤は、通常製剤化に用いられる添加剤を用いて調製される。それら添加剤としては、固形製剤の場合、乳糖白糖ブドウ糖トウモロコシデンプンバレイショデンプン結晶セルロース軽質無水ケイ酸合成ケイ酸アルミニウムメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びリン酸水素カルシウム等の賦形剤;結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン等の結合剤デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムクロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチトリム等の崩壊剤タルク、及びステアリン酸類等の滑沢剤;ヒドロキシメチルプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びエチルセルロース等のコーティング剤着色剤;半固形製剤の場合、白色ワセリン等の基剤、液状製剤の場合、エタノール等の溶剤、エタノール等の溶解補助剤パラオキシ安息香酸エステル類等の保存剤、ブドウ糖等の等張化剤クエン酸類等の緩衝剤L−アスコルビン酸等の抗酸化剤EDTA等のキレート剤、及びポリソルベート80等の懸濁化剤乳化剤、等を挙げることができる。
本発明の有効成分の投与量は、通常1〜1000mg/日程度であり、投与回数は通常1〜3回/日である。

0093

本発明を以下、具体的な実施例に基づいて説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
単離された新規化合物の構造は、1H−NMR及び/又は電子スプレイ源を備えた単一四重極装置(single quadrupole instrumentation)を用いる質量分析、その他適切な分析法により確認した。
1H‐NMRスペクトル(400MHz、DMSO−d6、CD3OD、またはCDCl3)については、その化学シフト(δ:ppm)およびカップリング定数(J:Hz)を示す。なお、以下の略号はそれぞれ次のものを表す。s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、brs=broad singlet、m=multiplet。質量分析の結果については、(M+H)+、すなわち化合物の分子質量(M)にプロトン(H+)が付加した値として観測された測定値を示す。

0094

[参考例1]
5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸の合成

0095

0096

2−メチル−2−シューチオウレア硫酸塩(324g、1.16mol)の水溶液(2.5L)にムコブロモ酸(300g、1.16mol)を室温で添加した。この懸濁液を撹拌しながら0℃に冷却し、トリエチルアミン(486mL、3.49mol)を4時間かけて滴下した。反応溶液終夜撹拌し、シリカゲルTLCで反応の完結を確認した後、反応溶液を濃塩酸(約250mL)で酸性にした。生じた黄色の固体を濾取し、水(500mL)で2回洗浄した後、ジエチルエーテル(500mL)で2回洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、表題化合物(160g、収率55%)を得た。

0097

[参考例2]
メチル5−ブロモ−2−メチルチオピリミジン−4−カルボキシレートの合成

0098

0099

5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(110g、0.44mol)のメタノール溶液(1.1L)を撹拌しながら0℃に冷却し、塩化チオニル(50mL、0.66mol)を滴下した。反応溶液をゆっくりと加熱し、加熱還流下で4時間反応させた。反応の完結をLC/MSとTLCで確認し、反応溶液を室温で冷却した。揮発成分を減圧下で留去し、残差酢酸エチル(1L)に溶解させ、10%炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で3回、飽和食塩水(200mL)で2回洗浄し、得られた有機相無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗体シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(88g、収率75%)を得た。

0100

[参考例3]
5−ブロモ−2−メチルチオピリミジン−4−カルバルデヒドと(5−ブロモ−2−メチルチオピリミジン−4−イル)メトキシメタノールの混合物の合成

0101

0102

メチル5−ブロモ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−カルボキシレート(25g、95mmol)のTHF溶液(375mL)を窒素雰囲気下で−78℃に冷却、撹拌した。この溶液にDIBAL−H(84mL、143mmol、1.7Mトルエン溶液)を滴下し、−78℃で4時間撹拌し、反応の完結をTLCで確認後、−78℃でメタノールを滴下して反応を停止させ、反応溶液をゆっくりと0℃まで昇温させた。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して吸引濾過した。濾液を飽和食塩水(200mL)で2回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体を濾別した。濾液を濃縮することで、表題化合物の混合物(25g、粗体)を得た。この粗体は更に精製することなく次の反応に用いた。

0103

[参考例4]
tert−ブチル4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成

0104

0105

5−ブロモ−2−ニトロピリジン(203g、1.37mol)、ピペラジン(153g、1.77mol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(25.2g、0.068mol)、炭酸カリウム(207g、1.50mol)を、ジメチルスルホキシド(2.6L)中、80℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、反応溶液を水(7L)中に注ぎ込み、生じた固体を濾取した。得られた固体をジクロロメタン(1L×2回)で洗浄し、乾燥させた。濾液については、クロロホルムで抽出(2L×7回、)し、得られた有機相を水(2L)で洗浄し、続いて飽和食塩水(2L)で洗浄し、減圧下で濃縮して固体を得た。得られた固体を混合し、さらに精製することなく次の反応に用いた。

0106

固体(490g)をTHF(2L)と水(500mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム(119g、1.42mol)を添加した。この懸濁液にジ−tert−ブチルジカルボキシレート(262g、1.2mol)を添加して、室温で3時間撹拌した。反応溶液減圧下で濃縮し、残渣を水(1L)で希釈し、ジクロロメタン(1L×3回)で抽出し、得られた有機相を混合した後、水(1L)で洗浄した。この水相をジクロロメタン(300mL)で抽出した。得られた有機相を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
固体を濾別し、減圧下で濃縮した。生じた固体を酢酸エチル(2L)に懸濁させ、60℃に加温し、60℃で固体を濾別した。得られた固体を減圧下で乾燥させることで、表題化合物(191g、収率62%)を得た。
APCI−MS(M+H)+ 309.1、C14H20N4O4=308.15
1H−NMRδ(400MHz,CDCl3):8.16(d,J=9Hz,1H),8.11(d,J=3Hz,1H),7.19(dd,J=9.3Hz,1H),3.64−3.61(m,4H),3.45−3.42(m,4H),1.47(s,9H).

0107

[参考例5]
tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成

0108

0109

参考例4で得られたtert−ブチル4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(83g、269mmol)をParr Shacker中でメタノール(1.3L)に溶解させ、ラネーニッケル(15g、50%水懸濁液)を添加した。反応溶液を水素雰囲気下(50psi)で5時間撹拌した。反応溶液をセライトパッドに通して固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル(120mL)に懸濁させて4時間撹拌し、ヘプタンを加えて0℃で45分間冷却した。固体を濾別し、減圧下で乾燥させることで、表題化合物(62.5g、収率83%)を得た。
ESI−MS(M+H)+ 279、C14H22N4O2=278.17

0110

以下の中間体A−1〜A−5は、参考例4及び5の方法に従い、対応するハロピリジン誘導体及びアミン誘導体を用い、必要に応じて適切な保護、脱保護の反応を行うことにより合成した。

0111

0112

[参考例6]
6−アミノピリジン−3−カルバルデヒドの合成

0113

0114

6−アミノピリジン−3−カルボニトリル(1.9g、16mmol)をTHF(160mL)に溶解させ、撹拌しながら−78℃に冷却した。この溶液に−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(106.5mL、1.5Mトルエン溶液)をゆっくりと滴下し、撹拌しながら20℃まで昇温した後、2時間撹拌を継続した。反応溶液に氷水(100mL)を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン(50mL)で3回抽出した。得られた有機相を混合した後、食塩水(100mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、表題化合物の粗体(1.7g)を得た。この粗体はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。

0115

[参考例7]
tert−ブチル4−[(6−アミノピリジン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレートの合成

0116

0117

参考例6で合成した6−アミノピリジン−3−カルバルデヒドの粗体(1.7g、13.9mmol)とtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(3.2g、17.2mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、室温で8時間撹拌した。この反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.84g、40.9mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応の進行はLC/MSで追跡し、反応終了後飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。得られた有機相を混合し、食塩水(100mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、表題化合物(3.3g、収率81%)を得た。

0118

[参考例8]
1−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチルピペラジンの合成

0119

0120

2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(1.62g、10mmol)、1−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン(3.87g、10.5mmol)、炭酸カリウム(4.15g、30mmol)、及びヨウ化ナトリウム(150mg、1.0mmol)に、DMF(33.3mL)を添加した。この反応溶液を、60℃で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル(80mL)で2回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物(3.26g、収率66%)を得た。

0121

[参考例9]
5−((4−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−アミンの合成

0122

0123

参考例8で合成した1−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチルピペラジン(3.26g、6.6mmol)、ベンゾフェノンイミン(1.33mL、7.92mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(302mg、0.33mmol)、BINAP(411mg、0.66mmol)、及びtert−ブトキシナトリウム(1.27g、13.2mmol)にトルエン(33mL)を添加し、窒素雰囲気下、120℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温で冷却し、反応溶液をセライトパッドで濾過し、セライトパッドを酢酸エチル(80mL)で洗浄した。濾液を水で洗浄し、更に飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をTHF(66mL)に溶解させ、クエン酸水溶液(16mL、2.0mol/L)を添加した。反応溶液を室温で終夜撹拌した。この反応溶液を、強酸性陽イオン交換樹脂充填したカラムに通すことで目的物吸着させ、この樹脂をメタノールで洗浄した後、アンモニア(2.0mol/L、メタノール溶液)を流すことで目的物を溶出させた。得られた溶出液を濃縮して表題化合物(1.17g、収率37%)を得た。

0124

以下の中間体B−1〜B−12は、参考例6及び7、あるいは参考例8及び9のいずれかの方法又は組み合わせの方法に従い、対応するアルデヒド誘導体、又は対応するアルキルハライド誘導体、及び対応するアミン誘導体を用い、必要に応じて適切な保護、脱保護の反応を行うことにより合成した。

0125

0126

[参考例10]
tert−ブチル4−(6−ニトロピリジン−3−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレートの合成

0127

0128

WO2012/031004に記載の方法を参考に、2−ニトロ−5−ブロモピリジン(1.01g、5.0mmol)、tert−ブチル2−オキソ−4−ピペラジンカルボキシレート(1.00g、5.0mmol)と炭酸セシウム(3.26g、10.0mmol)を1,4−ジオキサンに懸濁させ、30分間窒素ガスバブリングさせた。この懸濁液に、Xantphos(246mg、0.43mmol)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(229mg、0.25mmol)を添加し、加熱還流下で2時間撹拌した。反応溶液を室温で冷却した後、水と酢酸エチルを加え、セライトを通して濾過した。濾液の有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、固体を濾別し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.08g、収率67%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.67(1H,d,J=2.4Hz),8.32(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,dd,J=8.8,2.4 Hz),4.33(2H,s),3.93−3.83(4H,m),1.51(9H,s).

0129

[参考例11]
tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレートの合成

0130

0131

参考例10で得られた化合物を(1.08g、3.34mmol)をエタノール(45mL)とTHF(22mL)に溶解させた。この溶液にパラジウム炭素(108mg)を加え、水素雰囲気下で24時間撹拌した。反応溶液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.928g、収率95%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 7.99 (1H,d,J=2.4Hz),7.38(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.53(1H,d,J=8.8Hz),4.50(2H,brs),4.24(2H,s),3.78(2H,t,J=5.1Hz),3.67(2H,t,J=5.4Hz),1.50(9H,s).

0132

以下の中間体C−1〜C−6は、参考例13及び14の方法に従い、対応するハロピリジン誘導体、及び対応するアミド誘導体を用い、必要に応じて適切な保護、脱保護の反応を行うことにより合成した。

0133

[参考例12]
tert−ブチルtrans−3−フルオロ−4−((6−ニトロピリジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成

0134

0135

水素化ナトリウム(48mg、1.2mmol)をTHF(2mL)に懸濁させ、tert−ブチルtrans−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(263mg、1.2mmol)のTHF溶液(2mL)を添加して、室温で1時間撹拌した。この懸濁液に、5−フルオロ−2−ニトロピリジン(142mg、1.0mmol)のTHF溶液(1mL)を室温で加えた後、室温で終夜撹拌した。反応はLC/MSで追跡し、反応終了後、反応溶液に水(10mL)を入れることで反応を停止させ、酢酸エチル(10mL)で3回抽出した。得られた有機相を混合し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物(310mg、収率91%)を得た。

0136

[参考例13]
tert−ブチルtrans−4−((6−アミノピリジン−3−イル)オキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートの合成

0137

0138

参考例12で得られたtert−ブチルtrans−3−フルオロ−4−((6−ニトロピリジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(310mg、0.908mmol)をTHF(9mL)とメタノール(9mL)に溶解させた。この溶液に、塩化アンモニウム(486mg、9.08mmol)と亜鉛末(594mg、9.08mmol)を添加して、室温で1時間撹拌した。反応溶液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を添加し、水相をジクロロメタン(30mL)で2回抽出した。得られた有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物の粗体を得た。得られた粗体は精製することなく次の反応に用いた。

0139

以下の中間体D−1〜D−3は、参考例15及び16の方法に従い、対応するハロピリジン誘導体、及び対応するアルコール誘導体を用い、必要に応じて適切な保護、脱保護の反応を行うことにより合成した。

0140

0141

[参考例14]
tert−ブチル4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成

0142

0143

3,6−ジクロロピリダジン(5.01g、33.6mmol)とtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(6.88g、37.0mmol)をDMF(50mL)に溶解させ、トリエチルアミン(11.7mL、50.4mmol)を添加して、80℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加えた後、ジクロロメタンとメタノールの95:5混合溶液(50mL)で3回抽出した。混合した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗体をジエチルエーテルで洗浄することで、表題化合物(7.0g、収率70%)を得た。

0144

[参考例15]
tert−ブチル4−(6−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成

0145

0146

参考例14で得られたtert−ブチル4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(59.8mg、0.20mmol)、ベンゾフェノンイミン(43.5mg、0.24mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9.2mg、0.010mmol)、BINAP(12.5mg、0.020mmol)と炭酸セシウム(130.3mg、0.40mmol)をトルエン(1.0mL)に懸濁させ、100℃で終夜撹拌した。室温で冷却した後、反応溶液をセライトを通して濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(67mg、収率76%)を得た。

0147

[参考例16]
tert−ブチル4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成

0148

0149

参考例15で得られたtert−ブチル4−(6−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(67mg、0.151mmol)をTHF(0.76mL)に溶解させ、クエン酸水溶液(0.378mL、0.755mmol、2mol/L)を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えて中和し、酢酸エチル(5mL)で2回抽出した。有機相を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗体をtert−ブチルメチルエーテル(5mL)で洗浄することで、表題化合物(30mg、収率71%)を得た。

0150

以下の中間体E−1、及びE−2は、参考例17〜19のいずれかの方法又は組み合わせの方法に従い、対応するハロヘテロアリール誘導体、及び対応するアミン誘導体を用い、必要に応じて適切な保護、脱保護の反応を行うことにより合成した。

0151

[参考例17]
中間体F−1は、参考例9の方法に従い、tert−ブチル2−クロロ−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボキシレートに、Pd触媒存在下、ベンゾフェノンイミン、tert−ブトキシナトリウムを反応させ、脱保護することで合成した。

0152

0153

[実施例1]
3−(4−ホルミル−2−メチルチオピリミジン−5−イル)−2−プロピニルベンゾエートの合成

0154

0155

Pd(PhCN)2Cl2(2.4g、6.4mmol)、ヨウ化銅(0.82g、4.3mmol)と[(t−Bu)3P]HBF4(4g、13.9mmol)の1,4−ジオキサン溶液(55mL)を脱気アルゴン置換し、ジイソプロピルアミン(18.5mL、128.8mmol)を室温で添加した。この反応溶液を室温で5分間撹拌し、参考例3に記載の5−ブロモ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−カルバルデヒドと(5−ブロモ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)メトキシメタノールの混合物(25g、粗体)とプロパルギルベンゾエート(20g、128.8mmol)の1,4−ジオキサン溶液(55mL)をゆっくりと滴下した後、反応溶液を室温で5時間撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応が完結したら、反応混合物を酢酸エチル(1L)で希釈し、セライトを通して吸引濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗体をそのまま次の反応に使用した。

0156

[実施例2]
6−((ベンゾイルオキシ)メチル)−2−(メチルチオ)ピリド[3,4−d]ピリミジン7−オキシド(Int−1)の合成

0157

0158

実施例1で合成した3−(4−ホルミル−2−メチルチオピリミジン−5−イル)−2−プロピニルベンゾエートの粗体をエタノール(500mL)に溶解させ、室温で塩酸ヒドロキシルアミン(8.3g、120mmol)と酢酸ナトリウム(10g、120mmol)を添加した。この反応溶液を室温で6時間撹拌した後、エタノール(1L)で希釈し、炭酸カリウム(27.8g、200mmol)を加えた後、50℃で3時間撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応が完結したら、反応溶液をセライトを通して吸引濾過し、酢酸エチルでセライトを洗浄した。得られた濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(5.0g、収率16%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 9.46 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.13 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (2H, t, J = 7.7 Hz), 5.54 (2H, s), 2.62 (3H, s).
LC/MS:(M+H)+=328.2、C16H13N3O3S=327.07

0159

以下に記載の化合物Int−2〜Int−9は、実施例1〜2に記載の方法に従って合成した。

0160

0161

[実施例3]
8−クロロ−2−メチルチオピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イルベンゾエート(Int−10)の合成

0162

0163

実施例2で合成した6−((ベンゾイルオキシ)メチル)−2−(メチルチオ)ピリド[3,4−d]ピリミジン7−オキシド(5.0g、15.3mmol)をジクロロメタン(60mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液に0℃で塩化チオニル(25mL、343mmol)を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCで追跡し、反応が完結したら反応溶液を減圧下で濃縮し、更にトルエン(20mL)との共沸を2回行うことで塩化チオニルを留去した。得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィーで粗精製し、表題化合物(2.75g、収率52%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 9.64 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.13-8.06 (2H, m), 7.75-7.68 (1H, m), 7.59 (2H, t, J = 7.7 Hz), 5.56 (2H, s), 2.69 (3H, s).
LC/MS:(M+H)+=346.0、C16H12ClN3O2S=345.03

0164

以下に記載の化合物Int−11〜Int−19は、実施例3に記載の方法に従って合成した。

0165

0166

[実施例4]
(R)−1−(2−(メチルチオ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエート(Int−20)の合成

0167

0168

実施例1〜3に記載の方法に従って合成した(R)−1−(8−クロロ−2−(メチルチオ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエート(Int−2、720mg、2.0mmol)、及びピペリジン(2.0mL)を1,4−ジオキサン(6.0mL)中、100℃で終夜撹拌した。反応の進行をTLCで追跡し、反応終了後、反応溶液を室温まで冷却した。反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)を添加し、酢酸エチル(40mL)で3回抽出した。得られた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物(808mg、収率99%)を得た。
LC/MS:(M+H)+=409.2、C22H24N4O2S=408.16

0169

[実施例5]
(R)−1−(2−(メチルチオ)−8−フェニルピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエート(Int−21)の合成

0170

0171

実施例1〜3に記載の方法に従って合成した(R)−1−(8−クロロ−2−(メチルチオ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエート(Int−2、290mg、0.80mmol)、フェニルホウ酸(150mg、1.2mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(55mg、0.048mmol)に、1,4−ジオキサン(2.7mL)と飽和炭酸ナトリウム水溶液(1.67mL)を添加し、窒素雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、反応溶液を室温まで冷却した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、そのまま次の反応に用いた。

0172

[実施例6]
(2−(メチルチオ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノールの合成



実施例1〜4に記載の方法に従って合成した(2−(メチルチオ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メチルベンゾエート(1.3g)を、メタノール(30mL)、THF(30mL)及び水(20mL)に溶解させ、氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(8.2mL、2mol/L)を滴下した。反応溶液を室温で15時間撹拌した。反応の進行はLC/MSで追跡し、反応終了後、反応溶液を濃縮した。残渣に氷水を加え、塩酸(1mol/L)を滴下することでpHを5〜6とした後、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を減圧下で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物(0.96g)を得た。
LC/MS:(M+H)+=291.0、C14H18N4OS=290.12
1H−NMR(CDCl3):δ 9.32 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.40 (brs, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.89 (brs, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.67 (brs, 6H).

0173

[実施例7]
2−(メチルチオ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルバルデヒドの合成



実施例6で合成した(2−(メチルチオ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノール(0.20g、0.689mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解させ、0℃で撹拌した。アルゴン雰囲気下、この溶液にデス−マーチンペルヨージナン(1.02g、2.0mmol)を0℃で添加し、反応溶液を室温で15時間撹拌した。反応はTLCとLC/MSで追跡し、反応終了後、反応溶液を水で希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液(1mol/L)を加えてpHを7〜8に調整し、ジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機相を混合し、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物(0.19g)を得た。
LC/MS:(M+H)+=289.2、C14H16N4OS=288.10
1H−NMR(CDCl3):δ 9.89 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.02 (brs, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.71 (brs, 6H).

0174

[実施例8]
6−(ジフルオロメチル)−2−(メチルチオ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン(Int−22)の合成



実施例7で合成した2−(メチルチオ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(0.19g、0.66mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解させ、0℃で撹拌した。アルゴン雰囲気下、この溶液にDAST(0.85mL、3.92mmol)を0℃で添加し、反応溶液を室温で12時間撹拌した。反応はTLCとLC/MSで追跡し、反応溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機相を混合し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物(65mg、三段階収率32%)を得た。
LC/MS:(M+H)+=311.4、C14H16F2N4S=310.11
1H−NMR(CDCl3):δ 9.40 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.85 (t, J = 55Hz, 1H), 3.99 (brs, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.70 (brs, 6H).

0175

[実施例9]
2−(メチルチオ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イルカボン酸の合成



実施例7で合成した2−(メチルチオ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(50mg、0.173mmol)をtert−ブタノール(7.5mL)に溶解させ、2−メチル−2−ブテン(0.3mL、3.47mmol)を添加した。この溶液に、NaClO2(157mg、1.74mmol)とリン酸二水素ナトリウム(162mg、1.04mmol)の水溶液(2.5mL)を室温で添加した。反応溶液を、室温で16時間撹拌した。反応はTLCで追跡し、反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解させ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮することで、表題化合物の粗体(50mg)を得た。
LC/MS:(M+H)+=305.2、C14H16N4O2S=304.10

0176

[実施例10]
メチル2−(メチルチオ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イルカルボキシレート(Int−23)の合成



実施例9を二回実施することで合成した2−(メチルチオ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イルカルボン酸の粗体(100mg)をメタノール(1.5mL)に溶解させ、塩化チオニル(0.8mL)を0℃で添加した。この反応溶液を、室温で16時間撹拌した。反応はTLCで追跡し、反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加えて希釈した後、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、pHを8に調整した。水相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、水で洗浄し、更に飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物(50mg、収率48%)を得た。
LC/MS:(M+H)+=319.2、C15H18N4O2S=318.12

0177

[実施例11]
(5−ブロモ−2−(メチルチオ)−8−モルホリノピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メチルベンゾエートの合成



実施例1〜4に記載の方法に従って合成した(2−(メチルチオ)−8−モルホリノピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メチル ベンゾエート(2.0g、5.05mmol)を、アセトニトリル(40mL)に溶解させ、N−ブロモスクシンイミド(0.989g、5.56mmol)を0℃で添加し、0℃で1時間撹拌した。反応はLC/MSとTLCで追跡し、反応終了後、反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物(2.0g、収率83%)を得た。
LC/MS:(M+H)+=474.8&477.0、C20H19BrN4O3S=474.04&476.03

0178

[実施例11]
(5−メチル−2−(メチルチオ)−8−モルホリノピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メチルベンゾエート(Int−24)の合成



実施例10で合成した(5−ブロモ−2−(メチルチオ)−8−モルホリノピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メチル ベンゾエート(2.0g、4.21mmol)を、1,4−ジオキサン(50mL)に溶解させた。この溶液に、炭酸カリウム(1.16g、8.42mmol)、2,4,6−トリメチルボロキシン(2.64g、21.05mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.438g、0.379mmol)を室温で添加し、110℃で16時間撹拌した。反応はLC/MSとTLCで追跡し、反応終了後、反応溶液を室温で冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物(1.0g、収率58%)を得た。
LC/MS:(M+H)+=411.2、C21H22N4O3S=410.14

0179

以下に記載の化合物Int−25〜Int−43は、実施例4〜11に記載の方法に従って合成した。

0180

0181

[実施例12]
(R)−1−(2−(メチルスルフィニル)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエート(Int−44)の合成

0182

0183

実施例4で合成した(R)−1−(2−(メチルチオ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエート(Int−20、808mg、1.98mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この反応溶液に、m−クロロ過安息香酸(488mg、1.98mmol)を0℃添加し、室温で1時間撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加えて希釈し、ジクロロメタン(30mL)で3回抽出した。得られた有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物の粗体を得た。得られた粗体は精製することなく次の反応に用いた。
LC/MS:(M+H)+=441.2、C22H24N4O4S=440.52

0184

[実施例13]
(1R)−1−(2−(メチルスルフィニル)−8−フェニルピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエート(Int−45)の合成

0185

0186

実施例5で合成した(R)−1−(2−(メチルチオ)−8−フェニルピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエート(Int−21)の粗体をジクロロメタン(7.1mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液にm−クロロ過安息香酸(184mg、0.745mmol)を添加し、0℃で20分間撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、反応溶液をセライト濾過した。セライトを大過剰の酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物の粗体(172mg、二段階収率58%)を得た。
LC/MS:(M+H)+=418.2、C23H19N3O3S=417.11

0187

[実施例14]
6−(ジフルオロメチル)−2−(メチルスルホニル)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン(Int−46)の合成

0188

0189

実施例8で合成した6−(ジフルオロメチル)−2−(メチルチオ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン(Int−22、195mg、0.63mmol)を、THF(10mL)と水(3mL)に溶解させ、0℃でオキソン(R)(967mg、1.572mmol)を添加し、室温で5時間撹拌した。反応の進行をTLCで追跡し、反応終了後、反応溶液を水で希釈し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機相を混合し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物の粗体(120mg)を得た。この粗体は、更に精製することなく次の反応に用いた。
LC/MS:(M+H)+=343.2、C14H16F2N4O2S=342.10

0190

以下に記載の化合物Int−45〜Int−71は、実施例12〜14に記載の方法に従って合成した。

0191

0192

[実施例15]
(R)−tert−ブチル4−(6−((6−(1−(ベンゾイルオキシ)エチル)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレートの合成

0193

0194

実施例14に記載の方法で合成した(R)−1−(2−(メチルスルホニル)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエート(Int−48、110.9mg、0.252mmol)と、参考例10〜11の方法に従って合成したtert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(C−3、154.3mg、0.504mmol)にトルエン(0.63mL)を添加し、120℃で4日間撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、室温まで冷却した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物(19.3mg、収率11.5%)を得た。
LC/MS:(M+H)+=667.4、C36H42N8O5=666.77

0195

[実施例16]
(R)−1−(2−((5−(7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエートの合成

0196

0197

実施例15で得られた(R)−tert−ブチル4−(6−((6−(1−(ベンゾイルオキシ)エチル)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(19.3mg)をジクロロメタン(1.0mL)とTFA(1.0mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗体は精製することなく次の反応に用いた。

0198

[実施例17]
(R)−4−(6−((6−(1−(ヒドロキシエチル)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−1,4−ジアゼパン−5−オン(化合物89)の合成

0199

0200

実施例16で得られた(R)−1−(2−((5−(7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエートの粗体を、メタノール(1.0mL)とTHF(1.0mL)に溶解させた。この溶液に炭酸カリウム(12.3mg、0.089mmol)を添加し、室温で撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗体を分取HPLC(アセトニトリル/水/TFA系)で精製した。目的物を含むフラクションを強酸性陽イオン交換樹脂(SCX)のカラムに通すことで、目的物を樹脂に吸着させた。このSCXカラムをジクロロメタンで洗浄した。更に、アンモニア(2mol/L、メタノール溶液)をSCXカラムに流すことで、目的物を溶出させた。得られた溶出液を減圧下で濃縮することで、表題化合物(13.6mg)を得た。
LC/MS:(M+H)+=463.3、C24H30N8O2=462.55

0201

[実施例18]
(R)−1−(2−((6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エタノール(化合物123)の合成

0202

0203

実施例14に記載の方法に従って合成した(R)−1−(2−(メチルスルホニル)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエート(Int−48、44mg、0.10mmol)と、参考例15〜17の方法に従って合成した6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−アミン(E−2、38.7mg、0.20mmol)にトルエン(0.25mL)を添加し、120℃で終夜撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、室温まで冷却した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで粗体を得た。得られた粗体は精製することなく次の反応に用いた。
得られた粗体をメタノール(1.0mL)とTHF(1.0mL)に溶解させた。この溶液に水酸化リチウム水溶液(0.075mL、3.0mmol、4mol/L)を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗体を分取HPLC(アセトニトリル/水/TFA系)で精製した。目的物を含むフラクションを強酸性陽イオン交換樹脂(SCX)のカラムに通すことで、目的物を樹脂に吸着させた。このSCXカラムをメタノールで洗浄した。更に、アンモニア(2mol/L、メタノール溶液)をSCXカラムに流すことで、目的物を溶出させた。得られた溶出液を減圧下で濃縮することで、表題化合物(20.7mg)を得た。
LC/MS:(M+H)+=450.3、C23H31N9O=449.55

0204

[実施例19]
(R)−1−(2−((6−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エタノール(化合物114)の合成

0205

0206

実施例15〜17に記載の方法で合成した(R)−1−(2−((6−(ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エタノール(13.6mg、0.0312mmol)をクロロホルム(0.31mL)に溶解させ、2−(メチルスルホニル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(9.6mg、0.0344mmol)とN−エチルジイソプロピルアミン(6.1μL、0.0344mmol)を添加した後、反応溶液を80℃で終夜撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、反応溶液を室温に戻し、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、目的物を含むフラクションを強酸性陽イオン交換樹脂(SCX)のカラムに通すことで、目的物を樹脂に吸着させた。このSCXカラムをメタノールで洗浄した後、アンモニア(2mol/L、メタノール溶液)で目的物を溶出させた。得られた溶出液を減圧下で濃縮することで、表題化合物(8.6mg、収率51%)を得た。
LC/MS:(M+H)+=542.3、C25H35N9O3S=541.26
1H−NMR(CDCl3)δ: 9.08(1H,s),8.60(1H,d,J=9.6Hz),8.42(1H,brs),7.06(1H,d,J=9.6Hz),6.93(1H,s),4.83(1H,m),3.98(1H,m),3.82(4H,m),3.61(4H,m),3.20(2H,t,J=6.4Hz),3.05(3H,s),2.95(2H,t,J=6.4Hz),2.68(4H,m),1.85−1.52(6H,m),1.51(3H,d,J=6.4Hz).

0207

[実施例20]
(R)−1−(8−(ピペリジン−1−イル)−2−((6−(ピペリジン−4−イルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エタノール(化合物163)の合成

0208

0209

実施例15、及び16に記載の方法に従って合成した(R)−1−(8−(ピペリジン−1−イル)−2−((5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエート(51mg、0.10mmol)を、ジクロロメタン(1mL)とトリエチルアミン(21μL、0.012mmol)に溶解させ、tert−ブチル4−(クロロスルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(34.1mg、0.12mmol)を0℃で添加した後、室温で終夜撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10m)を添加して反応を停止させ、ジクロロメタン(10mL)で3回抽出した。得られた有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミン修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製した。得られた粗体は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
得られた粗体をジクロロメタン(3mL)とTFA(1mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10m)を添加して反応を停止させ、ジクロロメタン(10mL)で3回抽出した。得られた有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミン修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製した。得られた粗体は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
得られた粗体を、メタノール(2.0mL)とTHF(2.0mL)に溶解させ、炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)を添加し、室温で5時間撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、水(10m)を添加した後、ジクロロメタン(10mL)で3回抽出した。得られた有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製した。目的物を含むフラクションを強酸性陽イオン交換樹脂(SCX)のカラムに通すことで、目的物を樹脂に吸着させた。このSCXカラムをメタノールで洗浄した後、アンモニア(2mol/L、メタノール溶液)で目的物を溶出させた。得られた溶出液を減圧下で濃縮することで、表題化合物(38.4mg、収率70%)を得た。
LC/MS:(M+H)+=553.3、C27H36N8O3S=552.26
1H−NMR(DMSO−d6)δ: 10.12(1H,s),9.31(1H,s),8.27(1H,d,J=8.2Hz),7.63(1H,d,J=8.7Hz),),7.25(1H,s),5.27(1H,d,J=4.1Hz),4.70−4.60(1H,m),4.46(2H,s),3.84−3.68(4H,m),3.64(2H,t,J=5.9Hz),2.99(2H,d,J=11.9Hz),2.87(2H,t,J=5.5Hz),2.50−2.39(2H,m),1.91−1.81(2H,m),1.77−1.60(6H,m),1.56−1.42(2H,m),1.38(3H,d,J=6.9Hz).

0210

[実施例21]
(S)−1−(4−((6−((6−((R)−1−ヒドロキシエチル)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール(化合物183)の合成

0211

0212

実施例15、及び16に記載の方法に従って合成した(R)−1−(2−((5−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−8−(ピペラジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチルベンゾエート(72mg、0.13mmol)をメタノール(1mL)に溶解させ、(S)−プロピレンオキシド(7.6mg、0.13mmol)を添加した後、反応溶液を55℃で終夜撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製した。得られた粗体は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
得られた粗体を、メタノール(1.0mL)とTHF(1.0mL)に溶解させ、水酸化リチウム水溶液(0.2mL、0.80mmol、4mol/L)を添加し、室温で撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、目的物を含むフラクションを強酸性陽イオン交換樹脂(SCX)のカラムに通すことで、目的物を樹脂に吸着させた。このSCXカラムをメタノールで洗浄した後、アンモニア(2mol/L、メタノール溶液)で目的物を溶出させた。得られた溶出液を減圧下で濃縮することで、表題化合物(30.6mg、収率62%)を得た。
LC/MS:(M+H)+=507.4、C27H38N8O2=506.31

0213

[実施例22]
2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(化合物23)の合成

0214

0215

実施例15に記載の方法に従って合成したメチル2−((5−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(100mg、0.182mmol)を、メタノール(5mL)、THF(4mL)、及び水(1mL)に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(23mg、0.546mmol)を0℃で添加した。反応溶液を、室温で16時間撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮することで粗体(100mg)を得た。得られた粗体は精製することなく次の反応に用いた。
得られた粗体のうち一部(15mg、0.028mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させ、HCl/1,4−ジオキサン溶液(0.5mL、4mol/L)を0℃で添加した。反応溶液を、0℃で1時間撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮することで、表題化合物のHCl塩(10mg)を得た。
LC/MS:(M+H)+=435.3、C22H26N8O2=434.22

0216

[実施例23]
N,N−ジメチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(化合物27)の合成

0217

0218

実施例22に記載の方法に従ってメチル2−((5−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(100mg、0.182mmol)と、水酸化リチウム一水和物(23mg、0.546mmol)を反応させることで得られた粗体の一部(50mg、0.0936mmol)を、THF(2mL)に溶解させた。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.280mmol)とHATU(53mg、0.140mmol)を、0℃で添加した。この反応溶液を、0℃で15分間撹拌した後、ジメチルアミン/THF溶液(0.25mL、2mol/L)を加えた。反応溶液を、室温で16時間撹拌した。反応の進行はLC/MSで追跡した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮することで粗体(50mg)を得た。得られた粗体は精製することなく次の反応に用いた。
得られた粗体を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させ、HCl/1,4−ジオキサン溶液(0.5mL、4mol/L)を0℃で添加した。反応溶液を、0℃で1時間撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製することで、表題化合物(2.0mg)を得た。
LC/MS:(M+H)+=462.41、C24H31N9O=461.27

0219

[実施例24]
tert−ブチル4−(6−((6−ホルミル−8−モルホリノピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成

0220

0221

実施例15に記載の方法従って合成したtert−ブチル4−(6−((6−((ベンゾイルオキシ)メチル)−8−モルホリノピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(300mg、0.256mmol)をTHF(2mL)に溶解させ、マグネシウムメトキシド(25mL、7〜8%メタノール溶液)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCで追跡し、反応終了後、反応溶液を濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、メタノール/ジクロロメタン混合溶媒(1:9、75mL)で3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮することで粗体(270mg)を得た。得られた粗体は精製することなく次の反応に用いた。
得られた粗体(270mg)を酢酸エチル(30mL)に溶解させ、2−ヨードキシ安息香酸(162mg、0.576mmol)を室温で加えた。この反応溶液を60℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCで追跡し、反応終了後、反応溶液を濾過した。濾液を水で洗浄し、更に飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物の粗体(130mg、収率48%)を得た。
LC/MS:(M+H)+=521.0、C26H32N8O4=520.25

0222

[実施例25]
2,2,2−トリフルオロ−1−(8−モルホリノ−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エタノール(化合物35)の合成

0223

0224

実施例24で合成したtert−ブチル4−(6−((6−ホルミル−8−モルホリノピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの粗体(25mg、0.048mmol)を、THF(0.5mL)に溶解させ、0℃で冷却した。この溶液に、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(23μL0.143mmol)を0℃で加え、続いて触媒量のテトラブチルアンモニウムフルオリド(1滴)を0℃で加えた後、0℃で2時間撹拌した。反応の進行はLC/MSで追跡し、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく次の反応に用いた。
残渣をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、HCl/1,4−ジオキサン溶液(0.2mL、4mol/L)を0℃で添加した。反応溶液を0℃で30分撹拌した。反応の進行をLC/MSで追跡し、反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、得られたフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチル(75mL)で2回抽出した。得られた有機相を混合し、減圧下で濃縮することで、表題化合物(6.0mg、収率25%)を得た。
LC/MS:(M+H)+=491.39、C22H25F3N8O2=490.21

0225

[実施例26]
以下の化合物1〜337は、実施例15〜25に記載の合成法に従い、必要に応じて適切に脱保護を行うことで合成した。

0226

0227

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