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課題・解決手段

本発明は、優れたTLR4シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および/または炎症性疾患、あるいは、抗がん剤由来末梢神経障害CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害虚血再灌流障害(IRI)などの疾患の予防または治療薬として有用であり得る化合物を提供する。 本発明は、エチル6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートまたはその光学異性体に関する。

概要

背景

概要

本発明は、優れたTLR4シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および/または炎症性疾患、あるいは、抗がん剤由来末梢神経障害CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害虚血再灌流障害(IRI)などの疾患の予防または治療薬として有用であり得る化合物を提供する。 本発明は、エチル6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートまたはその光学異性体に関する。

目的

本発明は、優れたTLR4シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および/または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来の末梢神経障害(CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害、虚血再灌流障害(IRI)などの疾患の予防または治療薬として有用であり得る化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

請求項2

エチル(3S, 6R)-6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート。

請求項3

請求項1または2に記載の化合物を含有してなる医薬

請求項4

トール様受容体4阻害剤である、請求項3記載の医薬。

請求項5

自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療剤である、請求項3記載の医薬。

請求項6

抗がん剤由来末梢神経障害CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害および/または虚血再灌流障害(IRI)の予防または治療剤である、請求項3記載の医薬。

請求項7

自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項1または2に記載の化合物。

請求項8

抗がん剤由来の末梢神経障害(CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害および/または虚血再灌流障害(IRI)の予防または治療に使用するための、請求項1または2に記載の化合物。

請求項9

請求項1または2に記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるトール様受容体4阻害方法

請求項10

請求項1または2に記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療方法

請求項11

請求項1または2に記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における抗がん剤由来の末梢神経障害(CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害および/または虚血再灌流障害(IRI)の予防または治療方法。

請求項12

自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1または2に記載の化合物の使用。

請求項13

抗がん剤由来の末梢神経障害(CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害および/または虚血再灌流障害(IRI)の予防または治療剤を製造するための、請求項1または2に記載の化合物の使用。

技術分野

0001

本発明は、トール様受容体4(Toll-like receptor 4(TLR4))シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および/または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来末梢神経障害CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害虚血再灌流障害(IRI)などの疾患の予防または治療薬として有用であり得る新規環状化合物およびその用途に関するものである。

0002

(発明の背景
TLR4は当初、グラム陰性菌リポ多糖(lipopolysaccharide)を認識し自然免疫系を活性化する受容体として発見された。しかし近年、このような感染防御を担う自然免疫反応のみならず、上述の様々な疾患において産生される各種内因性リガンドをも認識し、それら疾患において中心的な役割を担う各種細胞を活性化することが明らかにされている。また、各種疾患の病変部においてTLR4の発現亢進していることや、TLR4遺伝子欠損マウス変異マウスにおいて、それら疾患モデル動物での病態発症や進行が著明に抑制されることが報告された。従って、TLR4は、自己免疫疾患および/または炎症性疾患、あるいは心疾患腎疾患肝疾患中枢神経系疾患感染性疾患悪性腫瘍セプシスセプティックショックなどの疾患において重要な役割を担うことが示唆される。
こうした疾患に加えて、臓器移植時など、虚血状態にある臓器組織血流再開することで生じる虚血再灌流障害(ischemia reperfusion injury: IRI)との関連性についても報告されている。TLR4の内因性リガンドの一つであるHigh Mobility Group Box 1(HMGB-1)が移植臓器において増加しており、さらに、遺伝的にTLR4が機能低下しているドナー由来の移植臓器はIRIに伴った機能障害に対して抵抗性を示す。こうした公知の知見から、HMGB-1に起因したTLR4シグナルがIRIにおいて重要な役割を担うことが示唆される(非特許文献1、非特許文献2)。

0003

これらのことから、TLR4シグナル阻害薬(「TLR4阻害薬」ともいう)は、自己免疫疾患および/または炎症性疾患、あるいは心疾患、腎疾患、肝疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、悪性腫瘍、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防または治療薬となりうることが期待される。

0004

特許文献1には、以下の化合物

0005

0006

[式中の各記号は、当該文献に記載の通りである。]
がTLR4シグナル阻害剤として報告されている。

0007

特許文献2には、以下の化合物:

0008

0009

[式中の各記号は、当該文献に記載の通りである。]
がTLR4シグナル阻害剤として報告されている。

0010

特許文献3および4には、以下の化合物:

0011

0012

[式中の各記号は、当該文献に記載の通りである。]
がTLR4シグナル阻害剤として報告されている。
また、本特許出願人はTLR4シグナル阻害剤として、特許文献5に以下の化合物:

0013

0014

[式中の各記号は、当該文献に記載の通りである。]
特許文献6に以下の化合物:

0015

0016

[式中の各記号は、当該文献に記載の通りである。]を報告している。

0017

Liver Transpl. 2008 Oct, 14(10), 1517-25
J. Hepatol. 2010 Jul 53(1), 67-72

先行技術

0018

国際公開第99/46242号
国際公開第2001/010826号
国際公開第2007/032362号
特開2008-260760号公報
米国特許出願15/148210号
国際特許出願PCT/JP2016/63628号

発明が解決しようとする課題

0019

本発明は、優れたTLR4シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および/または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来の末梢神経障害(CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害、虚血再灌流障害(IRI)などの疾患の予防または治療薬として有用であり得る化合物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0020

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、エチル6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(以下、「本発明化合物」と略称することもある。)またはその光学異性体が、優れたTLR4シグナル阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

0021

すなわち、本発明は、以下の通りである。

0022

[1]エチル6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートまたはその光学異性体。
[2] cis-エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートまたはその光学異性体。
[3] エチル (3S,6R)-6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート。
[4] 上記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物を含有してなる医薬
[5]トール様受容体4阻害剤である上記[4]記載の医薬。
[6]自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療剤である上記[4]記載の医薬。
[7]抗がん剤由来の末梢神経障害(CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害および/または虚血再灌流障害(IRI)の予防または治療剤である上記[4]記載の医薬。
[8] 自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物。
[9] 抗がん剤由来の末梢神経障害(CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害および/または虚血再灌流障害(IRI)の予防または治療に使用するための、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物。
[10] 上記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるトール様受容体4阻害方法
[11] 上記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療方法
[12] 上記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における抗がん剤由来の末梢神経障害(CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害および/または虚血再灌流障害(IRI)の予防または治療方法。
[13] 自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物の使用。
[14] 抗がん剤由来の末梢神経障害(CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害および/または虚血再灌流障害(IRI)の予防または治療剤を製造するための、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物の使用。

発明の効果

0023

本発明化合物は、TLR4シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および/または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来の末梢神経障害(CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害、虚血再灌流障害(IRI)などの疾患の予防または治療薬として有用であり得る。

0024

(発明の詳細な説明)
以下に、本発明について詳細に説明する。

0025

本発明化合物は、エチル6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートである。
本発明化合物は、ジアステレオマー混合物であってもよいが、とりわけ、cis-エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートが好ましく、エチル (3S,6R)-6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートがより好ましい。

0026

[製造方法]
本発明化合物は、例えば、実施例記載の方法で製造できる。

0027

本発明化合物が、光学異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知合成手法、分離手法(例えば、濃縮溶媒抽出カラムクロマトグラフィー再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。

0028

光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。

0029

本発明化合物は、結晶であってもよい。
本発明化合物の結晶は、本発明化合物に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。

0030

本発明化合物の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現等)にも優れることが期待され、医薬として有用であり得る。

0031

本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的酸化還元加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物の水酸基アシル化アルキル化りん酸化、ほう酸化された化合物(例、本発明化合物の水酸基がアセチル化パルミトイル化プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。

0032

本発明化合物は、水和物、非水和物溶媒和物無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素(例、3H、14C、35S、125I等)等で標識された化合物も、本発明化合物に包含される。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、本発明化合物に包含される。
本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本発明化合物は、PETトレーサーとして用いてもよい。

0033

本発明化合物は、優れたTLR4シグナル阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用であり得る。
したがって、本発明におけるTLR4シグナル阻害物質は、哺乳動物(例えば、マウスラットハムスターウサギネコイヌウシヒツジサル、ヒト等)に対して、例えば、自己免疫疾患および/または炎症性疾患、あるいは感染性疾患、心疾患、中枢神経系疾患、免疫機能低下症などの疾患、例えば重症セプシスを含むセプシス、セプティックショック、敗血症エンドトキシンショックエキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群(SIRS)、代償性抗炎症反応症候群CARS)、熱傷外傷手術合併症心不全、ショック、低血圧リウマチ関節炎骨関節炎胃炎潰瘍性大腸炎消化性潰瘍ストレス性胃潰瘍クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後拒絶反応、虚血再灌流障害(IRI)、肝障害(急性肝障害(ALI)、ACLF)、急性微小血管塞栓、ショック性血管塞栓(播種性血管内血液凝固DIC)など)、虚血性脳障害動脈硬化悪性貧血ファンコニ貧血症鎌形赤血球貧血病、膵炎ネフローゼ症候群、急性および慢性腎障害腎炎腎不全インシュリン依存性糖尿病インシュリン非依存性糖尿病肝性ポルフィリン症アルコール中毒パーキンソン病慢性白血病急性白血病腫瘍骨髄腫幼児および成人性呼吸窮迫症候群慢性閉塞性肺疾患痴呆アルツハイマー病多発性硬化症視神経脊髄炎ビタミンE欠乏性老化サンバーン筋ジストロフィー心筋炎心筋症心筋梗塞心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症肺炎肝炎乾癬疼痛白内障インフルエンザ感染症マラリアヒト免疫不全ウイルスHIV感染症放射線障害火傷高カルシウム血症硬直性脊椎炎骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症骨折、急性バクテリア髄膜炎ヘリコバクターピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核全身性真菌感染症単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、気管支喘息アトピー性皮膚炎アレルギー性鼻炎逆流性食道炎発熱高コレステロール血症高グリセリド血症高脂血症糖尿病性合併症糖尿病性腎症糖尿病性神経障害糖尿病性網膜症痛風胃アトニー痔疾全身性エリテマトーデス脊髄損傷不眠症統合失調症癲癇肝硬変肝不全不安定狭心症、心弁膜症透析による血小板減少症または低血圧症急性虚血性脳卒中急性期脳血栓症癌転移膀胱癌乳癌子宮頸部癌大腸癌胃癌卵巣癌前立腺癌小細胞肺癌非小細胞肺癌悪性黒色腫ホジキン病、非ホジキンリンパ腫抗癌剤免疫抑制剤投与による副作用、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症肺線維症自己免疫性溶血性貧血、髄膜炎、炎症性肺疾患(例、珪肺肺サルコイドーシス肺結核)、子宮内膜症悪液質(例、感染による悪液質、癌性悪液質後天性免疫不全症候群による悪液質)、癌性疼痛アジソン病、炎症による急性痛慢性炎症に伴う痛み、術後痛切開創の痛み、深部痛内臓痛、術後慢性痛など)、筋肉痛(慢性痛疾患に伴う筋肉痛、肩こりなど)、関節痛歯痛顎関節痛、頭痛偏頭痛緊張型頭痛、発熱に伴う頭痛、高血圧に伴う頭痛)、内臓痛(心臓痛狭心痛腹痛腎臓の痛み、尿管の痛み、膀胱の痛み)、産婦人科領域の痛み(中間痛月経困難陣痛)、神経因性疼痛(椎間板ヘルニア神経根痛帯状疱疹後神経痛三叉神経痛腰痛など)、抗癌剤(タキサン系抗癌剤(例、パクリタキセルタキソール)、ドセタキセル)、ビンカアルカロイド系抗癌剤(例、ビンクリスチンビンブラスチン)、白金製剤(例、シスプラチンカルボプラチンオキサリプラチン)、分子標的薬(例、ボルテゾミブ) など)由来の末梢神経障害(CIPN)とそれに伴う神経症状(抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)(痺れおよび/または疼痛(例、筋肉痛、神経痛)などの感覚異常))、反射性交感神経性萎縮症、複雑局所痛症候群、下垂体膿瘍甲状腺炎腹膜炎結節性紅斑)、アレルギー性結膜炎花粉症金属アレルギー滲出性中耳炎メニエール病接触皮膚炎アナフィラキシー蕁麻疹重症筋無力症シェーグレン症候群、バセドー病、白血球異常、腎尿細管間質障害(繊維化した病態を含む)、急性冠状動脈症候群粥状硬化大動脈瘤心臓アナフィラキシー、深部静脈血栓症眼科疾患(例、翼状片カタルドライアイなど)、食物アレルギー、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍胃酸過多、手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍、肥満症浮腫肉芽種、アトピー性脊髄炎神経線維腫鼻粘膜過敏症変形性関節症強皮症などの予防または治療剤としても使用し得る。また、本発明のTLR4シグナル阻害物質は、体外受精の効率化に使用し得る。

0034

ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。

0035

本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法等)に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤糖衣錠フィルムコーティング錠舌下錠口腔内崩壊錠バッカル錠等を含む)、丸剤散剤顆粒剤カプセル剤ソフトカプセル剤マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤シロップ剤液剤臓器保存用液・灌流液を含む)、乳剤懸濁剤放出制御製剤(例、速放性製剤徐放性製剤徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤経皮吸収型製剤クリーム剤軟膏剤ローション剤貼付剤坐剤(例、肛門坐剤膣坐剤)、ペレット経鼻剤、経剤(吸入剤)、点眼剤等として、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位病巣等)に安全に投与し得る。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約0.01重量%〜約100重量%である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、抗がん剤由来の末梢神経障害(CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害および/または虚血再灌流障害(IRI)の患者(体重約60kg)に対し、経口剤として、1日当たり、有効成分(本発明化合物)として約0.01mg/kg体重〜約500mg/kg体重、好ましくは約0.1mg/kg体重〜約50mg/kg体重、さらに好ましくは約1mg/kg体重〜約30mg/kg体重を、1日1回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質を含み得、例えば、固形製剤における賦形剤滑沢剤結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤溶解補助剤懸濁化剤等張化剤緩衝剤および無痛化剤を用い得る。更に必要に応じ、通常の防腐剤抗酸化剤着色剤甘味剤吸着剤湿潤剤等の添加物を適宜、適量用い得る。
本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、本発明化合物の種類と含量、剤形薬物放出持続時間、投与対象動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物)、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100mgの本発明化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。

0036

賦形剤としては、例えば、乳糖白糖、D-マンニトールデンプンコーンスターチ結晶セルロース軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムタルクコロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリンヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖ゼラチンメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルボキシメチルセルロースカルシウムカルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水アルコールプロピレングリコールマクロゴールゴマ油トウモロコシ油オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジルエタノールトリスアミノメタンコレステロールトリエタノールアミン炭酸ナトリウムクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミンラウリル硫酸ナトリウムラウリルアミノプロピオン酸レシチン塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムモノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

0037

等張化剤としては、例えば、ブドウ糖D-ソルビトール塩化ナトリウムグリセリン、D-マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩酢酸塩炭酸塩クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールデヒドロ酢酸ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩アスコルビン酸、α-トコフェロール等が挙げられる。

0038

各種疾患の予防または治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に使用し得る。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用し得る医薬を「本発明の併用剤」と称する。

0039

本発明化合物は他の薬物と併用して使用し得る。そのような併用薬としては、例えば、抗菌薬抗真菌薬非ステロイド性抗炎症薬ステロイド薬抗凝血薬抗血小板薬血栓溶解薬免疫調節薬抗原虫薬鎮咳・去たん薬、鎮静薬麻酔薬麻薬拮抗薬抗潰瘍薬高脂血症治療薬動脈硬化症治療薬、HDL増加薬、不安定プラーク安定化薬、心筋保護薬甲状腺機能低下症治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、利尿薬高血圧治療薬心不全治療薬筋弛緩薬抗てんかん薬強心薬血管拡張薬血管収縮薬不整脈治療薬、糖尿病治療薬昇圧薬精神安定薬抗精神病薬アルツハイマー病治療薬抗パーキンソン薬筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬、神経栄養因子抗うつ薬統合失調症治療薬、抗がん剤、ビタミン薬、ビタミン誘導体関節炎治療薬、抗リウマチ薬抗アレルギー薬抗喘息薬アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬頻尿尿失禁治療薬、タンパク質分解薬、タンパク質分解酵素阻害薬、抗SIDS薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、炎症性メディエーター産生抑制薬抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター産生抑制薬、α1アドレナリン作動薬制吐剤メトヘモグロビン上昇防止剤などが挙げられ、なかでも抗がん剤、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、制吐剤、メトヘモグロビン上昇防止剤などが好ましい。具体的には以下のものが挙げられる。

0040

(1)抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾールスルフィソキサゾールスルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジンスルファジアジン銀など。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸ピペミド酸三水和物エノキサシンノルフロキサシンオフロキサシントシル酸トスフロキサシン塩酸シプロフロキサシン塩酸ロメフロキサシンスパルフロキサシンフレロキサシンなど。
(iii)抗結核薬
イソニアジドエタンブトール塩酸エタンブトール)、パラアミノサリチル酸パラアミノサリチル酸カルシウム)、ピラジナミドエチオナミドプロチオナミドリファンピシン硫酸ストレプトマイシン硫酸カナマイシンサイクロセリンなど。
(iv)抗酸菌症治療薬
ジアミノジフェニルスルホンリファンピシリンなど。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジンアシクロビル、ビタラビンガンシクロビルなど。
(vi)抗HIV薬
ジドブジンジダノシンザルシタビン硫酸インジナビルエタノール付加物リトナビルなど。
(vii)抗スピロヘータ
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリンアンピシリンピペラシリンゲンタマイシンジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシンアミカシンフラジオマイシンシソマイシンテトラサイクリンオキシテトラサイクリンロリテトラサイクリンドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリンセファロチンセファピリンセファロリジンセファクロルセファレキシンセフロキサジンセファドロキシルセファマンドールセフロキシムセフォチアム、セフォチアムヘキセチルセフロキシムアキセチルセフジニルセフジトレンピボキシルセフタジジムセフピラミドセフスロジンセフメノキシムセフポドキシムプロキセチルセフピロムセフォゾプランセフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾールセフミノクスセフォキシチンセフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフセファゾリンセフォタキシムセフォペラゾンセフチゾキシムモキサラクタムチエナマイシンスルファゼシン、アズトレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビンランカジン類〔ジャーナルオブアンチバイオティックス(J.Antibiotics), 38, 877-885 (1985)〕など。

0044

(5)抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIIIダルテパリンナトリウムワルファリンカリウムアルガトロバンガベキサート、クエン酸ナトリウムなど。

0046

(7)血栓溶解薬
チソキナーゼウロキナーゼストレプトキナーゼなど。

0052

(13)麻薬拮抗薬
レバロルファンナロルフィンナロキソンまたはその塩など。

0055

(16)動脈硬化症治療薬
MMP阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬(Avasimibe, Eflucimibeなど)、apoAIMilanoとその類似物質スカベンジャー受容体阻害薬、15-リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホリパーゼA2阻害薬、ABCA1活性化薬、LXRリガンド、スフィンゴミエリナーゼ阻害薬、パラオキソナーゼ活性化薬、エストロジェン受容体作動薬など。

0056

(17)HDL増加薬
スクワレン合成酵素阻害薬、CETP阻害薬、LPL活性化薬など。

0057

(18)不安定プラーク安定化薬
MMP阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬、リピドリッチ・プラーク退縮剤など。

0058

(19)心筋保護薬
心臓ATP-K用口薬、エンドセリン拮抗薬ウロテンシン拮抗薬など。

0059

(20)甲状腺機能低下症治療薬
乾燥甲状腺(チレオイド)、レボチロキシンナトリウムチラージンS)、リオチロニンナトリウムサイロニンチロミン)など。

0060

(21)ネフローゼ症候群治療薬
プレドニゾロン(プレドニン)、コハク酸プレドニゾロンナトリウム(水溶性プレドニン)、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム(ソル・メドロール)、ベタメタゾン(リンデロン)など。

0063

(24)高血圧治療薬
(i)交感神経抑制薬
α2刺激薬(例、クロニジングアナベンズグアンファシンメチルドパなど)、神経節遮断薬(例、ヘキサメトニウムトリメタファンなど)、シナプス前遮断剤(例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノセルピナート、レシナミンレセルピンシロシンゴピンなど)、ニューロン遮断薬(例、ベタニジングアネチジンなど)、α1遮断薬(例、ブナゾシンドキサゾシンプラゾシンテラゾシンウラピジルなど)、β遮断薬(例、プロプラノロールナドロールチモロールニプラジロールブニトロロールインデノロールペンブトロールカルテオロールカルベジロールピンドロールアセブトロールアテノロールビソプロロールメトプロロールラベタロールアモスラロールアロチノロールなど)など。
(ii)血管拡張薬
カルシウムチャンネル拮抗薬(例、マニジピン、ニカルジピンニルバジピンニソルジピンニトレンジピンベニジピンアムロジピンアラニジピンなど)、フタラジン誘導体(例、ブドララジンカドララジンエカラジンヒドララジントドララジンなど)など。
(iii)ACE阻害薬
アラセプリルカプトプリルシラザプリルデラプリルエナラプリル、リジノプリルテモカプリルトランドラプリルキナプリルイミダプリルベナゼプリル、ベリンドプリルなど。
(iv)AII拮抗薬
ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタンテルミサルタンイルベサルタンフォサルタンなど。
(v)利尿薬(例えば前述の利尿薬など)

0064

(25)心不全治療薬
強心薬(例、ジギトキシンジゴキシンメチルジゴキシンラナトシドCプロスシラリジンなど)、α、β刺激薬(例、エピネフリンノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドパミンドカルパミン、ドブタミンデノパミンなど)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、アムリノンミルリノン、塩酸オルプリノンなど)、カルシウムチャンネル感受性増強薬(例、ピモベンタンなど)、硝酸薬(例、ニトログリセリン硝酸イソソルビドなど)、ACE阻害薬(例えば前述のACE阻害薬など)、利尿薬(例えば前述の利尿薬など)、カルペリチド、ユビデカレノンベスナリノンアミノフィリンなど。

0067

(28)強心薬
アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G-ストロファンチンなど。

0068

(29)血管拡張薬
オキシフェドリンジルチアゼムトラゾリンヘキソベンジンバメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど。

0069

(30)血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。

0070

(31)不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬(例、キニジンプロカインアミドジソピラミドアジマリンシベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントインメキシレチンプロパフェノンフレカイニドピルジカイニド、フェニトインなど)、
(ii)β遮断薬(例、プロプラノロール、アルプレノロールブフェトロールオクスプレノロール、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチノロールなど)、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬(例、アミオダロンなど)、
(iv)カルシウムチェンネル遮断薬(例、ベラパミル、ジルチアゼムなど)など。

0071

(32)昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G-ストロファンチンなど。

0077

(38)筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬
リルゾールメカセルミン、ガバペンチンなど。

0079

(40)統合失調症治療薬
オランザピンリスペリドンクエチアピンイロペリドンなど。

0081

(42)ビタミン薬
(i)ビタミンA類ビタミンA1ビタミンA2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンD類ビタミンD1、D2、D3、D4およびD5
(iii)ビタミンE類:α-トコフェロール、β-トコフェロールγ-トコフェロール、δ-トコフェロール、ニコチン酸dl-α-トコフェロール
(iv)ビタミンK類:ビタミンK1、K2、K3およびK4
(v)葉酸(ビタミンM)
(vi)ビタミンB類ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6およびビタミンB12
(vii)ビオチンビタミンH)など。

0082

(43)ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、アスコルビン酸、5,6-トランス-コレカルシフェロール、2,5-ヒドロキシコレカルシフェロール、1-α-ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンD3誘導体、5,6-トランス-エルゴカルシフェロール等のビタミンD2誘導体など。

0084

(45)抗喘息薬
塩酸イソプレナリン硫酸サルブタモール塩酸プロカテロール硫酸テルブタリン塩酸トリメトキノール塩酸ツロブテロール硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプラトロピウム臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウムテオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ベクロメタゾンなど。

0085

(46)アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。

0086

(47)アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン酒石酸アリメマジンフマル酸クレマスチン塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど。

0087

(48)頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。

0088

(49)抗セプシス薬
rBPI-21(バクテリシダパーミアビリティインクリージングプロテイン)、BI-51017(アンチトロンビンIII)、SC-59735(rTFPI)、r-PAFアセチルヒドラーゼ、LY-203638(r-活性化プロテインC)、抗TNF-α抗体、抗CD14抗体、CytoFabアルカリフォスファターゼLPS不活性化剤)等のペプチド性化合物、JTE-607、エリトラン、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046(sivelestat)、GW-273629、RWJ-67657、GR-270773、NOX-100、GR-270773、NOX-100、INO-1001等の非ペプチド性化合物など。

0089

(50)冠動脈バイパス術後の予後改善
エリトランなど。

0091

(52)メトヘモグロビン上昇防止剤
メチレンブルー、アスコルビン酸など。

0092

(53)抗サイトカイン
(I)タンパク質製剤
(i)TNF阻害薬
エタナーセプトインフリキシマブアダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体など。
(ii)インターロイキン-1阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体など。
(iii)インターロイキン-6阻害薬
トシリズマブ(抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体など。
(iv)インターロイキン-10薬
インターロイキン-10など。
(v)インターロイキン-12/23阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ(抗インターロイキン-12/23抗体)など。
(vi)インターロイキン-17阻害薬
セクキヌマブ、イクセツマブ、ブロダルマブなど。
(II)非タンパク質製剤
(i)MAPK阻害薬
BMS-582949など。
(ii)遺伝子調節
NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬など。
(iii)サイトカイン産生抑制薬
イグラチモドテトミラストなど。
(iv)TNF-α変換酵素阻害薬
(v)インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765など。
(vi)インターロイキン-6拮抗薬
HMPL-004など。
(vii)インターロイキン-8阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、セファレキシンなど。
(viii)ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬(CCX-282, CCX-025)、MCP-1拮抗薬など。
(ix)インターロイキン-2受容体拮抗薬
デニロイキンディフチトックスなど。
(x)Therapeutic vaccines
TNF-αワクチンなど。
(xi)遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
(xii)アンチセンス化合物
ISIS-104838など。

0093

(54)インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007など。

0094

鬱薬(例、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、デシプラミンドキセピンノルトリプチリンデュロキセチンミルナシプランフルオキセチンパロキセチンセルトラリンシタロプラムなど)。
抗痙攣薬(例、カルバマゼピン、プレガバリン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェニトイン、バルプロ酸など)。
麻薬(例、モルヒネ、オキシコドンフェンタニルメタドンコデイントラマドールなど)。

0095

(55)その他
ヒドロキシカム、ダイアセリンメゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。

0096

併用に際しては、本発明化合物と併用薬物投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与)等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。

0097

本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。

0098

投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、抗がん剤由来の末梢神経障害(CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害および/または虚血再灌流障害(IRI)の患者(体重約60kg)に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり本発明化合物として約0.1mg/kg体重〜約30mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重〜20mg/kg体重を、1日1回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、本発明化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物)、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100mgの本発明化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。

0099

併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分〜1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。

0100

本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
HPLC(高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
MS:マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-:分子イオンピーク
N: 規定
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI: Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF:テトラヒドロフラン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
mCPBA: m-クロロ過安息香酸
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセ
tert-BuOK:カリウムtert-ブトキシド
DIEA: N-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン

0101

1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D) における試料濃度(c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.) は、計算値(Calcd) と実測値 (Found) を記載した。

0102

実施例1

0103

0104

(工程A)
1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼン(16.3 g)のアセトニトリル(150 mL)溶液に室温でチオ酢酸カリウム(8.35 g)を加え、同温で終夜撹拌した。溶媒減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液飽和食塩水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してS-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)エタンチオアート(15.6 g)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.20 (1H, td, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.7, 6.2 Hz).

0105

(工程B)
炭酸ジエチル(189 g)、tert-BuOK (216 g)、THF(900 mL)の混合物加熱還流しながら、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(100 g)のTHF(300 mL)溶液を加え、同温で5時間撹拌した。固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を水(100 mL)に溶解し、氷冷下で水(50 mL)と酢酸(50 mL)の混合液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を、水(2回)、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルを用いてろ過した。ろ液減圧下濃縮し、エチル8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(101 g)を淡橙色油状物として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.13-1.21 (3H, m), 1.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.33-2.42 (4H, m), 3.86-3.99 (6H, m), 12.14 (1H, s).

0106

(工程C)
エチル8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(115 g)、DIEA(106 mL)、トルエン(1008 mL)の混合物に−78 ℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(124 mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し室温で30分間撹拌した後、有機溶媒のおよそ半分の量を減圧下で留去し、得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してエチル 8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(181 g)を得た。
MS: [M+H]+361.0.

0107

(工程D)
エチル8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(10.0 g)、S-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)エタンチオアート(6.68 g)、メタノール(100 mL)の混合物に窒素雰囲気下、氷冷下で炭酸カリウム(2.69 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(400 mL)を加え、生じた固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン=1/4の混合液で洗浄し、エチル 8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(7.76 g)を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.60 (2H, s), 2.67-2.83 (2H, m), 3.93-4.08 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.95 (1H, td, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).

0108

(工程E)
エチル8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(7.76 g)のTHF(80 mL)溶液に氷冷下で6N塩酸(66.9 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(300 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。生じた固体をろ取し、酢酸エチル/ヘキサン=1/4の混合液で洗浄した。得られた固体をアセトニトリルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過し、減圧下で濃縮してエチル 2-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-5-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(6.38 g)を白色固体として得た。
MS: [M-H]-340.9.

0109

(工程F)
エチル2-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-5-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(30.0 g)とトルエン(300 mL)の混合物に氷冷下でDBU(1.31 mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を0.1N塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(25.9 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08-2.20 (1H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.38-2.51 (1H, m), 2.91 (1H, ddd, J = 17.4, 13.8, 5.1 Hz), 3.99 (2H, s), 4.03 (1H, t, J = 3.2 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.99 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 5.9 Hz).

0110

(工程G)
エチル6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(7.0 g)、塩化セリウム(III)(6.04 g)、エタノール(100 mL)の混合物に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(0.77 g)を加え、同温で1時間撹拌した。同温で反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を併せ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、cis-エチル6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(7.1 g)を無色油状物として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.77-1.95 (3H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 3.74 (1H, brs), 3.95 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25-4.37 (1H, m), 6.79 (1H, brs), 6.92-7.01 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).

0111

(工程H)
cis-エチル6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(3.03 g)、アセトニトリル(24 mL)、DMF(6 mL)の混合物に氷冷下でmCPBA(4.84 g, 72%)を加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル=1/1の混合液で洗浄してcis-エチル6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(2.12 g)を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.74-2.05 (3H, m), 2.06-2.23 (1H, m), 2.41-2.56 (1H, m), 4.18-4.46 (4H, m), 4.61 (2H, s), 7.05 (1H, td, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.25 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 5.9 Hz).

0112

(工程I)
cis-エチル6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(2.14 g)をHPLC(カラム:CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=50/50、流速:80 mL/min、カラム温度: 30 ℃)にて分取した。第1ピーク画分を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、エチル (3S,6R)-6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(0.73 g)を白色固体として得た。絶対立体配置X線結晶構造解析により決定した。
光学純度>99.9%ee(分析条件カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=30/70、流速:1.0 mL/min、カラム温度:30 ℃);[α]D25+43.2 (c 0.312, CH3OH);
mp 155-156 ℃;
Anal. Calcd for C16H18ClFO5S: C, 51.00; H, 4.81. Found: C, 50.95; H, 5.04.

0113

試験例1NO産生に対する抑制効果
TLR4を抑制する活性は、マウスマクロファージ系細胞株RAW264.7を用いて、リポポリサッカライド(LPS)の添加で産生されるNOに対する被検化合物(実施例1の化合物)による抑制率で測定した。細胞が2×106個/mlになるよう非働化牛胎児血清10%添加RPMI-1640培地フェノールレッドフリー)で調製し、384穴プレートへ1穴あたりに細胞が6×104個/30μL になるよう播種した。そして、37℃、5%CO2/95% air下で一晩培養した。DMSOに溶解した被検化合物を、RPMI-1640培地により200倍希釈して500nMの化合物濃度になるように調製した。調製した被検化合物を細胞に10μL(最終濃度10nM)加え、LPS(シグマ)とマウスインターフェロンガンマ和光純薬)を、それぞれ終濃度で1.25 ng/ml、0.2 ng/mlとなるように10μL添加した。さらに一晩培養後、培養上清中の亜硝酸イオン(NOの安定代謝物)濃度を測定し、NO産生の指標とした。亜硝酸イオン濃度は、培養上清20μLに0.2N HClに溶解した20μg/mL 2,3-ジアミノナフタレン(DAN)を10μL添加し、室温で10分間インキュベーションした後、0.5N NaOHを10μL添加し、460nm(励起波長355nm)の蛍光値プレートリーダーEnVision(パーキンエルマー)で測定することにより定量した。NO産生阻害率(%)は、刺激剤添加条件の値を100%阻害コントロールとし、化合物無添加条件の値を0%阻害のコントロールとして算出した。その結果を表1に示す。

0114

0115

試験例2安全性試験
本発明化合物の安全性は、例えば、以下の方法により確認することができる。化合物3用量を、各群雌雄各2例のラットに尾静脈より単回静脈内投与投与速度:1 mL/分)し、動物の生死、一般状態及び体重を検査する。観察期間は投与後1週間とし、対照群には媒体を同様に投与する。

0116

製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物30 mg
2)微粉末セルロース10 mg
3)乳糖19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセル充填する。

0117

製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物30 g
2)乳糖50 g
3)トウモロコシデンプン15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム44 g
5)ステアリン酸マグネシウム1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。

0118

本発明化合物は、TLR4シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および/または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来の末梢神経障害(CIPN)、抗がん剤由来の神経因性疼痛(CINP)、肝障害、虚血再灌流障害(IRI)などの疾患の予防または治療薬として有用であり得る。

0119

本出願は、日本国で2016年9月9日に出願された特願2016−176545号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

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