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課題・解決手段

要約課題 特許文献1記載の種々の課題を解決し得る2−プロパニル4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアートの製造方法、および当該製造方法に適した新規中間体を提供すること。解決手段 本発明によれば、出発物質を変更し、メタセシス反応不斉還元反応等に改良を加えることにより、総反応収率が高く、安定的に2−プロパニル 4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアートを供給できる。

概要

背景

本発明で製造し得る二環式化合物は、FP作動活性を有し、眼疾患等の予防および/または治療剤として有用な医薬品として知られている(特許文献1参照)。なかでも、2−プロパニル4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアートは、セペタロスト(Sepetaprost;国際一般名)として公知であり、緑内障治療薬としての開発が進められている。

化合物医薬品原薬として提供するにあたり、種々の製造方法が検討されてきた。例えば、特許文献1に記載の実施例16(25)に記載の本化合物の製造方法(以下、公知製法略記することがある。)が知られている。しかしながら、公知製法には、以下の3つの課題がある。すなわち、(1)総工程数が16工程と多いこと、(2)メタセシス反応による収率が低いこと、(3)不斉還元反応において所望のジアステレオマーの収率が低いこと等の課題があることが分かった。公知製法には、このような課題があることから、本化合物を工業的生産スケールで製造するにあたり、総反応収率が低く、合成コストが高価となることが考えられた。そこで、公知製法の課題を解決した、総反応収率が高く、かつ安定的に供給可能な工業的生産スケールに適した本化合物の製造方法が望まれていた。

概要

要約課題 特許文献1記載の種々の課題を解決し得る2−プロパニル4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアートの製造方法、および当該製造方法に適した新規中間体を提供すること。解決手段 本発明によれば、出発物質を変更し、メタセシス反応、不斉還元反応等に改良を加えることにより、総反応収率が高く、安定的に2−プロパニル 4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアートを供給できる。

目的

そこで、公知製法の課題を解決した、総反応収率が高く、かつ安定的に供給可能な工業的生産スケールに適した本化合物の製造方法が望まれていた

効果

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請求項1

一般式(K)(式中、Yは−CH2−、−O−または−S−を表し、ring1は(1)ハロゲン原子、(2)CF3、(3)OCF3、(4)C1〜4アルコキシ基、(5)C1〜4アルキル基、(6)水酸基、および(7)ニトリル基からなる群から選択される1〜5個の置換基置換されていてもよい、C3〜10の炭素環または3〜10員のヘテロ環を表し、R1は水酸基またはC1〜4アルコキシ基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基を表し、Zは(1)−(CH2)m−、(2)−(CH2)n−CH=CH−、または(3)−(CH2)p−A−CH2−を表し、Aは酸素原子、または硫黄原子を表し、mは1〜6の整数を表し、nは1〜4の整数を表し、pは1〜4の整数を表す。)で示される化合物を製造する方法であって、工程(x):一般式(J)(式中、T1は(1)p−フェニルベンゾイル基、(2)メチル基、(3)トリチル基、(4)メトキシメチル基、(5)1−エトキシエチル基、(6)メトキシエトキシメチル基、(7)ベンジルオキシメチル基、(8)トリメチルシリル基、(9)トリエチルシリル基、(10)t−ブチルジメチルシリル基、(11)t−ブチルジフェニルシリル基、(12)トリイソプロピルシリル基、(13)ベンジル基、(14)p−メトキシベンジル基、(15)アセチル基、(16)ピバロイル基、(17)ベンゾイル基、(18)アリルオキシカルボニル基、(19)2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、(20)t−ブトキシカルボニル基、(21)アリル基、または(22)トシル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付すことにより、一般式(K)で示される化合物を製造する工程;を含む製造方法。

請求項2

請求項1記載の一般式(K)(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する方法であって、下記工程(ix)〜(x):工程(ix):一般式(I)(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を用いて、不斉還元反応に付すことにより、請求項1記載の一般式(J)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;工程(x):請求項1記載の一般式(J)で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付すことにより、一般式(K)で示される化合物を製造する工程;を含む製造方法。

請求項3

請求項2記載の一般式(I)で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、下記工程(vii)〜(viii):工程(vii):一般式(G)(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を用いて、酸化反応に付すことにより、一般式(H)(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する工程;工程(viii):工程(vii)で得られた一般式(H)で示される化合物と、一般式(b)(式中、R101はC1〜6アルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を用いて、有機溶媒中、または水中、もしくはその混合液中で、塩基の存在下、添加剤の存在または非存在下、反応に付すことにより、請求項2記載の一般式(I)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;を含む製造方法。

請求項4

請求項3記載の一般式(G)で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、下記工程(i)〜(vi):工程(i):一般式(A)(式中、T2は(1)p−フェニルベンゾイル基、(2)メチル基、(3)トリチル基、(4)メトキシメチル基、(5)1−エトキシエチル基、(6)メトキシエトキシメチル基、(7)ベンジルオキシメチル基、(8)トリメチルシリル基、(9)トリエチルシリル基、(10)テトラヒドロピラニル基、(11)t−ブチルジフェニルシリル基、(12)トリイソプロピルシリル基、(13)ベンジル基、(14)p−メトキシベンジル基、(15)アセチル基、(16)ピバロイル基、(17)ベンゾイル基、(18)アリルオキシカルボニル基、(19)2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、(20)t−ブトキシカルボニル基、(21)アリル基、または(22)トシル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を還元反応に付すことによって、一般式(B)(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;工程(ii):工程(i)で得られた一般式(B)で示される化合物、またはその塩を用いて、有機溶媒中、塩基の存在下、Wittig試薬を用いて反応に付し、一般式(C)(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;工程(iii):工程(ii)で得られた一般式(C)で示される化合物、またはその塩と、一般式(a)(式中、Xはハロゲン原子、トシルオキシ(TsO)基、またはメシルオキシ(MsO)基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を用いて、アルキル化反応に付し、一般式(D)(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する工程;工程(iv):工程(iii)で得られた一般式(D)で示される化合物を用いて、メタセシス反応に付すことにより、一般式(E)(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する工程;工程(v):工程(iv)で得られた一般式(E)で示される化合物を用いて、不斉還元反応に付すことにより、一般式(F)(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する工程;工程(vi):工程(v)で得られた一般式(F)で示される化合物を用いて、脱保護反応に付すことにより、請求項3記載の一般式(G)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;を含む製造方法。

請求項5

請求項1記載の一般式(K)で示される化合物を製造する方法であって、請求項4記載の工程(i)〜(vi)にしたがって、一般式(A)で示される化合物から、一般式(G)で示される化合物、またはその塩を製造し、請求項3記載の工程(vii)〜(viii)にしたがって、一般式(G)で示される化合物、またはその塩から、一般式(I)で示される化合物、またはその塩を製造し、請求項2記載の工程(ix)〜(x)にしたがって、一般式(K)で示される化合物を製造することを含む製造方法。

請求項6

T1がp−フェニルベンゾイル基である請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法。

請求項7

T2がベンジル基である請求項4〜6のいずれか1項に記載の製造方法。

請求項8

一般式(K)で示される化合物が、2−プロパニル4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアートである請求項1、2、5、6、および7のいずれか1項に記載の製造方法。

請求項9

(3aR,4S,5R,6aS)−4−[(ベンジルオキシメチル]−2−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−5−イル4−ビフェニルカルボキシラート

請求項10

(1R,2S,3R,4S)−3−アリル−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−ヒドロキシシクロペンチル4−ビフェニルカルボキシラート。

請求項11

2−プロパニル5−(ブロモメチル)−5−ヘキセノアート

請求項12

(1R,2S,3R,4S)−3−アリル−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−{[2−メチレン−6−オキソ−6−(2−プロパニルオキシ)ヘキシル]オキシ}シクロペンチル4−ビフェニルカルボキシラート。

請求項13

(5aR,6S,7R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]−5,5a,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル4−ビフェニルカルボキシラート。

請求項14

(3S,5aR,6S,7R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル4−ビフェニルカルボキシラート。

請求項15

(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−オキソ−1−ブテン−1−イル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル4−ビフェニルカルボキシラート。

請求項16

(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル4−ビフェニルカルボキシラート。

技術分野

0001

本発明は、医薬品の製造中間体または医薬品原薬として有用な、後記する一般式(K)で示される二環式化合物の製造方法に関する。とりわけ、2−プロパニル4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアート(以下、本化合物略記することがある。)を、工業的生産スケールであっても反応収率良く提供できる製造方法に関する。

背景技術

0002

本発明で製造し得る二環式化合物は、FP作動活性を有し、眼疾患等の予防および/または治療剤として有用な医薬品として知られている(特許文献1参照)。なかでも、2−プロパニル4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアートは、セペタロスト(Sepetaprost;国際一般名)として公知であり、緑内障治療薬としての開発が進められている。

0003

本化合物を医薬品原薬として提供するにあたり、種々の製造方法が検討されてきた。例えば、特許文献1に記載の実施例16(25)に記載の本化合物の製造方法(以下、公知製法と略記することがある。)が知られている。しかしながら、公知製法には、以下の3つの課題がある。すなわち、(1)総工程数が16工程と多いこと、(2)メタセシス反応による収率が低いこと、(3)不斉還元反応において所望のジアステレオマーの収率が低いこと等の課題があることが分かった。公知製法には、このような課題があることから、本化合物を工業的生産スケールで製造するにあたり、総反応収率が低く、合成コストが高価となることが考えられた。そこで、公知製法の課題を解決した、総反応収率が高く、かつ安定的に供給可能な工業的生産スケールに適した本化合物の製造方法が望まれていた。

先行技術

0004

国際公開第2011/013651号パンフレット

発明が解決しようとする課題

0005

本発明の課題は、公知製法の種々の課題を解決し、かつ工業的生産スケールに適した一般式(K)で示される化合物、とりわけ本化合物の製造方法、および当該製造方法に適した新規中間体を提供することにある。

課題を解決するための手段

0006

本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、出発物質を変更し、メタセシス反応、不斉還元反応等に改良を加えることにより、驚くべきことにこれらの課題を解決した一般式(K)で示される化合物の製造方法を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
[1] 一般式(K)

0007

0008

(式中、Yは−CH2−、−O−または−S−を表し、ring1は(1)ハロゲン原子、(2)CF3、(3)OCF3、(4)C1〜4アルコキシ基、(5)C1〜4アルキル基、(6)水酸基、および(7)ニトリル基からなる群から選択される1〜5個の置換基置換されていてもよい、C3〜10の炭素環または3〜10員のヘテロ環を表し、R1は水酸基またはC1〜4アルコキシ基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基を表し、Zは(1)−(CH2)m−、(2)−(CH2)n−CH=CH−、または(3)−(CH2)p−A−CH2−を表し、Aは酸素原子、または硫黄原子を表し、mは1〜6の整数を表し、nは1〜4の整数を表し、pは1〜4の整数を表す。)で示される化合物を製造する方法であって、工程(x):一般式(J)

0009

0010

(式中、T1は(1)p−フェニルベンゾイル基、(2)メチル基、(3)トリチル基、(4)メトキシメチル基、(5)1−エトキシエチル基、(6)メトキシエトキシメチル基、(7)ベンジルオキシメチル基、(8)トリメチルシリル基、(9)トリエチルシリル基、(10)t−ブチルジメチルシリル基、(11)t−ブチルジフェニルシリル基、(12)トリイソプロピルシリル基、(13)ベンジル基、(14)p−メトキシベンジル基、(15)アセチル基、(16)ピバロイル基、(17)ベンゾイル基、(18)アリルオキシカルボニル基、(19)2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、(20)t−ブトキシカルボニル基、(21)アリル基、または(22)トシル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付すことにより、一般式(K)で示される化合物を製造する工程;
を含む製造方法、
[2] 前記[1]記載の一般式(K)

0011

0012

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する方法であって、下記工程(ix)〜(x):
工程(ix):一般式(I)

0013

0014

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を用いて、不斉還元反応に付すことにより、前記[1]記載の一般式(J)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;
工程(x):前記[1]記載の一般式(J)で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付すことにより、一般式(K)で示される化合物を製造する工程;
を含む製造方法、
[3] 前記[2]記載の一般式(I)で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、下記工程(vii)〜(viii):
工程(vii):一般式(G)

0015

0016

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を用いて、酸化反応に付すことにより、一般式(H)

0017

0018

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する工程;
工程(viii):工程(vii)で得られた一般式(H)で示される化合物と、一般式(b)

0019

0020

(式中、R101はC1〜6アルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を用いて、有機溶媒中、または水中、もしくはその混合液中で、塩基の存在下、添加剤の存在または非存在下、反応に付すことにより、前記[2]記載の一般式(I)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;
を含む製造方法、
[4] 前記[3]記載の一般式(G)で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、下記工程(i)〜(vi):
工程(i):一般式(A)

0021

0022

(式中、T2は(1)p−フェニルベンゾイル基、(2)メチル基、(3)トリチル基、(4)メトキシメチル基、(5)1−エトキシエチル基、(6)メトキシエトキシメチル基、(7)ベンジルオキシメチル基、(8)トリメチルシリル基、(9)トリエチルシリル基、(10)テトラヒドロピラニル基、(11)t−ブチルジフェニルシリル基、(12)トリイソプロピルシリル基、(13)ベンジル基、(14)p−メトキシベンジル基、(15)アセチル基、(16)ピバロイル基、(17)ベンゾイル基、(18)アリルオキシカルボニル基、(19)2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、(20)t−ブトキシカルボニル基、(21)アリル基、または(22)トシル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を還元反応に付すことによって、一般式(B)

0023

0024

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;
工程(ii):工程(i)で得られた一般式(B)で示される化合物、またはその塩を用いて、有機溶媒中、塩基の存在下、Wittig試薬を用いて反応に付し、一般式(C)

0025

0026

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;
工程(iii):工程(ii)で得られた一般式(C)で示される化合物、またはその塩と、一般式(a)

0027

0028

(式中、Xはハロゲン原子、トシルオキシ(TsO)基、またはメシルオキシ(MsO)基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を用いて、アルキル化反応に付し、一般式(D)

0029

0030

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する工程;
工程(iv):工程(iii)で得られた一般式(D)で示される化合物を用いて、メタセシス反応に付すことにより、一般式(E)

0031

0032

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する工程;
工程(v):工程(iv)で得られた一般式(E)で示される化合物を用いて、不斉還元反応に付すことにより、一般式(F)

0033

0034

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する工程;
工程(vi):工程(v)で得られた一般式(F)で示される化合物を用いて、脱保護反応に付すことにより、前記[3]記載の一般式(G)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;
を含む製造方法、
[5] 前記[1]記載の一般式(K)で示される化合物を製造する方法であって、前記[4]記載の工程(i)〜(vi)にしたがって、一般式(A)で示される化合物から、一般式(G)で示される化合物、またはその塩を製造し、前記[3]記載の工程(vii)〜(viii)にしたがって、一般式(G)で示される化合物、またはその塩から、一般式(I)で示される化合物、またはその塩を製造し、前記[2]記載の工程(ix)〜(x)にしたがって、一般式(K)で示される化合物を製造することを含む製造方法、
[6] T1がp−フェニルベンゾイル基である前記[1]〜[5]のいずれか1つに記載の製造方法、
[7] T2がベンジル基である前記[4]〜[6]のいずれか1つに記載の製造方法、
[8] 一般式(K)で示される化合物が、2−プロパニル4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアートである前記[1]、[2]、[5]、[6]および[7]のいずれか1つに記載の製造方法、
[9] (3aR,4S,5R,6aS)−4−[(ベンジルオキシメチル]−2−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−5−イル 4−ビフェニルカルボキシラート
[10] (1R,2S,3R,4S)−3−アリル−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−ヒドロキシシクロペンチル4−ビフェニルカルボキシラート、
[11] 2−プロパニル 5−(ブロモメチル)−5−ヘキセノアート
[12] (1R,2S,3R,4S)−3−アリル−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−{[2−メチレン−6−オキソ−6−(2−プロパニルオキシ)ヘキシル]オキシ}シクロペンチル4−ビフェニルカルボキシラート、
[13] (5aR,6S,7R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]−5,5a,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル 4−ビフェニルカルボキシラート、
[14] (3S,5aR,6S,7R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル 4−ビフェニルカルボキシラート、
[15] (3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−オキソ−1−ブテン−1−イル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル 4−ビフェニルカルボキシラート、および
[16] (3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル 4−ビフェニルカルボキシラート等に関する。

発明の効果

0035

本発明によれば、出発物質を変更し、メタセシス反応、不斉還元反応等に改良を加えることにより、総工程数を短縮させ、総反応収率が高く、安定的に本化合物を供給できることから、本発明は医薬品原薬である本化合物の工業生産性の観点から極めて有用な製造方法となる。

0036

以下、本発明を詳細に説明する。

0037

本発明において、C1〜6アルキル基とは、メチル、エチルプロピルイソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の直鎖状または分岐鎖状のC1〜6アルキル基を意味する。

0038

本発明において、C1〜4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の直鎖状または分岐鎖状のC1〜4アルキル基を意味する。

0039

本発明において、C1〜4アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシイソプロポキシブトキシイソブチルオキシ、tert−ブトキシ等の直鎖状または分岐鎖状のC1〜4アルコキシ基を意味する。

0040

本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素塩素臭素ヨウ素を意味する。

0041

本発明において、C3〜10の炭素環とは、C3〜10の単環または二環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパンシクロブタンシクロペンタンシクロヘキサンシクロヘプタンシクロオクタンシクロノナン、シクロデカンシクロペンテンシクロヘキセンシクロヘプテンシクロオクテンシクロペンタジエンシクロヘキサジエンシクロヘプタジエンシクロオクタジエンベンゼンペンタレンパーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、パーヒドロインダン、ナフタレンジヒドロナフタレンテトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン等が挙げられる。

0042

本発明において、C3〜7の炭素環とは、C3〜7の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン等が挙げられる。

0043

本発明において、3〜10員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい3〜10員の単環または二環式複素環を意味し、例えば、ピロールイミダゾールトリアゾールテトラゾールピラゾールピリジンピラジンピリミジンピリダジンアゼピンジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェンチオピランチエピンオキサゾールイソオキサゾールチアゾールイソチアゾールフラザンオキサジアゾールオキサジンオキサジアジンオキサゼピンオキサジアゼピンチアジアゾールチアジンチアジアジンチアゼピンチアジアゼピン、アジリジンアゼチジンピロリンピロリジンイミダゾリンイミダゾリジントリアゾリントリアゾリジンテトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリンピラゾリジンジヒドロピリジンテトラヒドロピリジンピペリジンジヒドロピラジンテトラヒドロピラジン、ピペラジンジヒドロピリミジンテトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジンテトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシランオキセタンジヒドロフランテトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイランチエタンジヒドロチオフェンテトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾールテトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリンチオモルホリンオキサチアン、ジオキソランジオキサンジチオランジチアンインドールイソインドールインドリジンベンゾフランイソベンゾフランベンゾチオフェンイソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾールキノリンイソキノリンキノリジンプリンフタラジンプテリジンナフチリジンキノキサリンキナゾリンシンノリンピロロピリジン、ベンゾオキサゾールベンゾチアゾールベンゾイミダゾールクロメンインドリンイソインドリンジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリンテトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリンテトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリンテトラヒドロキノキサリンパーヒドロキノキサリンジヒドロキナゾリンテトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロロピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾールが挙げられる。

0044

本発明において、Aにおける硫黄原子は、−S−のほかに、酸化されている硫黄原子、すなわち−SO−または−SO2−を包含する。

0045

本発明において、本化合物とは、下記式

0046

0047

で示される化合物、2−プロパニル4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアートを意味する。
本発明において、工程(i)とは、一般式(A)

0048

0049

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を還元反応に付すことによって、一般式(B)

0050

0051

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。

0052

工程(i)における還元反応は、例えば、有機溶媒(例えば、トルエンエタノール、テトラヒドロフラン、ヘキサン塩化メチレン等)中、還元剤(例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)、水素化アルミニウムリチウム水素化ホウ素ナトリウム等)を用いて、−78〜80℃で行われる。ここで、有機溶媒として好ましくは、テトラヒドロフランが挙げられ、還元剤として好ましくはDIBALが挙げられる。

0053

本発明において、工程(ii)とは、工程(i)で得られた一般式(B)で示される化合物、またはその塩を用いて、有機溶媒中、塩基の存在下、Wittig試薬を用いて反応に付し、一般式(C)

0054

0055

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。

0056

工程(ii)における有機溶媒としては、例えば、無水トルエンジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。
工程(ii)における塩基としては、例えば、リチウムヘキサメチルジシラザンLHMDS)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、ブチルリチウム、tert−ブトキシカリウム水素化ナトリウム等が挙げられ、tert−ブトキシカリウムが好ましい。
工程(ii)におけるWittig試薬としては、例えば、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等が挙げられる。
本発明において、工程(iii)とは、工程(ii)で得られた一般式(C)で示される化合物、またはその塩と、一般式(a)

0057

0058

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を用いて、アルキル化反応に付し、一般式(D)

0059

0060

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する工程を意味する。

0061

工程(iii)におけるアルキル化反応は公知であり、例えば、一般式(C)で示される化合物、またはその塩と、一般式(a)で示される化合物を用いて、有機溶媒(例えば、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノンDMPU)、N−メチルピロリドン(NMP)、ヘキサメチルリン酸トリアミドジメチルホルムアミド等)中、塩基(例えば、tert−ブトキシナトリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、ナトリウムヘキサメチルジシラザン等)を用いて、−78〜80℃で行われる。ここで、有機溶媒として好ましくは、DMPUが挙げられ、塩基として好ましくはtert−ブトキシナトリウムが挙げられる。

0062

本発明において、工程(iv)とは、工程(iii)で得られた一般式(D)で示される化合物を用いて、メタセシス反応に付すことにより、一般式(E)

0063

0064

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する工程を意味する。

0065

工程(iv)におけるメタセシス反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン等)中、メタセシス触媒(例えば、2,6−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデンモルビデニウム(VI)ビス(tert−ブトキシド)、2,6−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデンモルビデニウム(VI)ビス(ヘキサフルオロtert−ブトキシド)、ユミコアM2(商品名)等)を用いて、20〜110℃の温度で行なわれる。ここで、有機溶媒として好ましくは、トルエンが挙げられ、メタセシス触媒として好ましくは、ユミコアM2が挙げられる。

0066

本発明において、工程(v)とは、工程(iv)で得られた一般式(E)で示される化合物を用いて、不斉還元反応に付すことにより、一般式(F)

0067

0068

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する工程を意味する。

0069

工程(v)における不斉還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メタノール等)中、イリジウム触媒(例えば、ビス(シクロオクタジエン)イリジウム(I)(テトラキス−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボラート)等)および配位子(例えば、(S,S)−(4,5−ジヒドロ−4−イソプロピル−2−オキサゾリル)−2−[ジ(1−ナフチルホスフィノフェロセン等)を用いて、20〜80℃の温度で行なわれる。ここで、有機溶媒として好ましくは、塩化メチレンが挙げられ、イリジウム触媒と配位子の組み合わせとして好ましくは、テトラキス−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボラート)および(S,S)−(4,5−ジヒドロ−4−イソプロピル−2−オキサゾリル)−2−[ジ(1−ナフチル)ホスフィノ]フェロセンの組み合わせが挙げられる。

0070

本発明において、工程(vi)とは、工程(v)で得られた一般式(F)で示される化合物を用いて、脱保護反応に付すことにより、一般式(G)

0071

0072

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。

0073

工程(vi)における水酸基の脱保護反応は公知であり、例えば、
(1)塩基性条件下における脱保護反応、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。

0074

これらの方法を具体的に説明すると、
(1)塩基性条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属水酸化物水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム水酸化カルシウム等)、アルカリ金属のアルコキシドナトリウムメトキシドナトリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド等)、または炭酸塩炭酸ナトリウム炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜80℃の温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタンクロロホルム、ジオキサン、酢酸エチルアニソール等)中、有機酸酢酸トリフルオロ酢酸メタンスルホン酸、p−トシル酸等)、または無機酸(塩酸硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、0〜100℃の温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(例えば、エーテル系(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(例えば、メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(例えば、ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(例えば、アセトンメチルエチルケトン等)、ニトリル系(例えば、アセトニトリル等)、アミド系(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(例えば、パラジウム炭素パラジウム黒水酸化パラジウム−炭素、酸化白金ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃で行なわれる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒(酢酸、pH4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、0〜40℃の温度で行なわれる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等)、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬(水素トリブチルスズ、トリエチルシランジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等)、有機酸(酢酸、ギ酸2−エチルヘキサン酸等)および/または有機酸塩(2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム等)の存在下、ホスフィン系試薬(トリフェニルホスフィン等)の存在下または非存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。

0075

工程(vi)において、T2がベンジル基のとき、溶媒として酢酸イソプロピル、触媒としてパラジウム−炭素を用い、加圧下の水素雰囲気下における脱保護反応が好ましい。
また、上記以外にも、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。

0076

本発明において、工程(vii)とは、工程(vi)で得られた一般式(G)で示される化合物、またはその塩を用いて、酸化反応に付すことにより、一般式(H)

0077

0078

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する工程を意味する。

0079

工程(vii)における酸化反応は公知であり、例えば、溶媒(例えば、有機溶媒(例えば、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等)、水またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、活性化剤(例えば、ジイミド化合物(例えば、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩ジシクロヘキシルカルボジイミド等)および酸(例えば、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等)の組み合わせ、または三酸化硫黄ピリジン錯体塩化オキサリル等)および酸化剤(例えば、ジメチルスルホキシド等)の組み合わせ、または活性化剤(例えば、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシラジカル、2−ヒドロキシ−2−アザアダマンタン等)および酸化剤(例えば、次亜塩素酸ナトリウム水溶液トリクロロイソシアヌル酸等)の組み合わせ等の存在下、アルコール化合物と−78〜80℃で反応させることにより行なわれる。ここで、工程(vii)における酸化反応としては、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩とジクロロ酢酸の組み合わせに、酸化剤としてジメチルスルホキシドを組み合わせて使用することが好ましい。

0080

本発明において、工程(viii)とは、工程(vii)で得られた一般式(H)で示される化合物と、一般式(b)

0081

0082

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を用いて、有機溶媒中、または水中、もしくはその混合液中で、塩基の存在下、添加剤の存在または非存在下、反応に付すことにより、一般式(I)

0083

0084

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。

0085

工程(viii)における有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、アセトニトリル、エタノール、塩化メチレン、イソプロパノール等が挙げられる。工程(viii)において、有機溶媒と水の混合液が好ましく、テトラヒドロフラン、イソプロパノールおよび水の混合液がより好ましい。

0086

工程(viii)における塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、三級アミン(例えば、トリエチルアミン等)等が挙げられ、トリエチルアミンおよびその添加剤として塩化リチウムの組み合わせが好ましい。

0087

本発明において、工程(ix)とは、工程(viii)で得られた一般式(I)で示される化合物、またはその塩を用いて、不斉還元反応に付すことにより、一般式(J)

0088

0089

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。

0090

工程(ix)における不斉還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、THF、DME、トルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジオキサン等)中、不斉還元剤(例えば、クロロビス(2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ボラン等)、または不斉補助剤と還元剤の組み合わせ((R)−2−メチル−CBSオキサザボロリジン水素化ホウ素テトラヒドロフラン錯体またはボランジメチルスルフィド錯体、(S)−(−)−ビナフトールと水素化アルミニウムリチウム等)を用いて、−100〜50℃の温度で行なわれる。ここで、有機溶媒としては、トルエンが好ましく、不斉還元剤として、クロロビス(2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ボランが好ましい。

0091

本発明において、工程(x)とは、工程(ix)で得られた一般式(J)で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付すことにより、一般式(K)

0092

0093

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を製造する工程を意味する。

0094

工程(x)における水酸基の脱保護反応は公知であり、工程(vi)に記載と同様に脱保護反応を行うことができる。

0095

工程(x)において、T1がp−フェニルベンゾイル基のとき、アルカリ金属のアルコキシドとしてリチウムイソプロポキシド、有機溶媒としてTHF、イソプロパノールを用いた塩基性条件下における脱保護反応が好ましい。

0096

本発明の製造方法とは、上記した工程(i)〜(x)のうち、一つまたは連続する二つ以上の工程を実施することにより、本化合物またはその任意の製造中間体化合物を製造するあらゆる方法を包含するが、特に以下の製造方法を含むものとする。
(1)上記の一般式(A)で示される化合物を用いて、上記の工程(i)→工程(ii)→工程(iii)→工程(iv)→工程(v)→工程(vi)を順に実施することにより、一般式(G)で示される化合物、またはその塩を製造する方法。
(2)上記の一般式(G)で示される化合物、またはその塩を用いて、上記の工程(vii)→工程(viii)を順に実施することにより、一般式(I)で示される化合物、またはその塩を製造する方法。
(3)上記の一般式(I)で示される化合物、またはその塩を用いて、上記の工程(ix)→工程(x)を順に実施することにより、本化合物を含む一般式(K)で示される化合物を製造する方法。
(4)上記の一般式(A)で示される化合物を用いて、上記の工程(i)〜(x)を順に実施することにより、本化合物を含む一般式(K)で示される化合物を製造する方法。

0097

ここで、一般式(B)、(C)、(G)、(I)および(J)で示される任意の製造中間体化合物は、必要に応じて、常法にしたがって塩に変換してもよい。

0098

本発明において、出発原料として用いる一般式(A)で示される化合物、一般式(a)または一般式(b)で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。

0099

本発明において、T1としては、p−フェニルベンゾイル基が好ましい。
本発明において、T2としては、ベンジル基が好ましい。
本発明において、T1とT2は異なる保護基であることが好ましい。
本発明において、ring1としては、C3〜7の炭素環が好ましく、ベンゼン、またはシクロヘキサン環がより好ましい。ここで、ring1の置換基としては、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、CF3、OCF3またはハロゲン原子が好ましく、C1〜4アルキル基、CF3、OCF3またはハロゲン原子がより好ましい。
本発明において、各工程で製造できる中間体はいずれも好ましく、一般式(B)で示される化合物、一般式(C)で示される化合物、一般式(a)で示される化合物、一般式(D)で示される化合物、一般式(E)で示される化合物、一般式(F)で示される化合物、一般式(I)で示される化合物、一般式(J)で示される化合物がより好ましい。一般式(B)で示される化合物としては、(3aR,4S,5R,6aS)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−5−イル4−ビフェニルカルボキシラートが好ましい。一般式(C)で示される化合物としては、(1R,2S,3R,4S)−3−アリル−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−ヒドロキシシクロペンチル4−ビフェニルカルボキシラートが好ましい。一般式(a)で示される化合物としては、2−プロパニル5−(ブロモメチル)−5−ヘキセノアートが好ましい。一般式(D)で示される化合物としては、(1R,2S,3R,4S)−3−アリル−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−{[2−メチレン−6−オキソ−6−(2−プロパニルオキシ)ヘキシル]オキシ}シクロペンチル4−ビフェニルカルボキシラートが好ましい。一般式(E)で示される化合物としては、(5aR,6S,7R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]−5,5a,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル 4−ビフェニルカルボキシラートが好ましい。一般式(F)で示される化合物としては、(3S,5aR,6S,7R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル 4−ビフェニルカルボキシラートが好ましい。一般式(I)で示される化合物としては、(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−オキソ−1−ブテン−1−イル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル 4−ビフェニルカルボキシラートが好ましい。一般式(J)で示される化合物としては、(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル 4−ビフェニルカルボキシラートが好ましい。また、一般式(K)で示される化合物としては、2−プロパニル 4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアートが好ましい。

0100

本発明の製造方法は、上記した本化合物に限定されることなく、例えば、特許文献1に記載の実施例にも適用することができる。例えば、特許文献1に記載の実施例16(1)〜16(4)、実施例16(9)〜16(42)、実施例18(1)〜18(4)、実施例28、実施例28(1)〜28(17)、実施例31、実施例40、実施例46、実施例48(1)〜48(2)、および実施例97は、本発明の一般式(K)で示される化合物に含まれることから、当業者にとって明らかなように、当該化合物群についても本発明の製造方法を適用することができる。

0101

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号:

0102

0103

紙面の向こう側(すなわちα−配置)に結合していることを表し、記号:

0104

0105

は紙面の手前側(すなわちβ−配置)に結合していることを表し、
記号

0106

0107

はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。

0108

本発明において、塩としては、薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウムマグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミンジメチルアミン、シクロペンチルアミンベンジルアミンフェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミンジエタノールアミントリス(ヒドロキシメチルアミノメタン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、酸付加物塩(無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩硝酸塩等)、有機酸塩(酢酸塩トリフルオロ酢酸塩乳酸塩酒石酸塩シュウ酸塩フマル酸塩マレイン酸塩安息香酸塩クエン酸塩メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩トルエンスルホン酸塩イセチオン酸塩グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等が挙げられる。

0109

以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0110

クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
NMRデータは特に記載しない限り、1H−NMRのデータである。
NMRの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Advanced Chemistry Development社のACD/Name(登録商標)を用いるか、または、IUPAC命名法に準じて命名したものである。

0111

実施例1:2−プロパニル5−({[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}メチル)−5−ヘキセノアート

0112

0113

亜鉛粉末(131g)をジメチルアセトアミド(934g)に懸濁し、ヨウ素(28.3g)を加え、室温で撹拌した。70℃に加熱し、4−ブロモ酪酸イソプロピル(234g)(ザ・ジャーナルオブオーガニックケミストリー(The Journal of Organic Chemistry)、第70巻、1227−1236ページ、2005年参照)を加えてジメチルアセトアミド(51g)で洗いこんだ。2時間撹拌後、室温まで冷却し、[(2−ブロモ−2−プロペン−1−イル)オキシ](ジメチル)(2−メチル−2−プロパニル)シラン(168g)(オーガニック・レターズ(Organic Letters)、第18巻、1904−1907ページ、2016年参照)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4.7g)を加えてジメチルアセトアミド(51g)で洗いこんだ。50℃で12時間撹拌後、塩化アンモニウム(115g)と水(504g)の混合物に上記の反応液を加えた。不溶物セライトろ過し、残さを酢酸イソプロピル(252g)で洗浄した。ろ液をメチルtert−ブチルエーテル(以下、MTBEと略記)(65g)で抽出し、有機層に酢酸イソプロピル(126g)を加えて水(128g)で2回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(218g)を得た。
TLC:Rf 0.60(ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 5.06-5.04、5.04-4.96、4.83、4.06、2.28、2.07-2.02、1.82-1.72、1.23、0.91、0.07。

0114

実施例2:2−プロパニル5−(ヒドロキシメチル)−5−ヘキセノアート

0115

0116

実施例1で製造した化合物(217g)をイソプロパノール(282g)に溶解し、2M塩酸(36mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水(130g)、炭酸水素ナトリウム(7g)、MTBE(65g)、ヘプタン(65g)を加えて分液した。有機層を水(130g)、18%食塩水(120g)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(71.8g)を得た。
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 5.06-5.04、5.04-4.94、4.90-4.88、4.09、2.30、2.11、1.80、1.53、1.23。

0117

実施例3:2−プロパニル5−(ブロモメチル)−5−ヘキセノアート

0118

0119

実施例2で製造した化合物(20g)、トリエチルアミン(13g)をトルエン(160g)に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド(12.9g)を滴下した。30分間撹拌後、水(50g)を加えて分液し、有機層を水(50g)、18%食塩水(25g)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して2−プロパニル5−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}−5−ヘキセノアートを含むろ液を得た。そのろ液に臭化リチウム(11.2g)を加え、室温で15時間撹拌した。水(50g)を加えて分液し、有機層を水(30g)、18%食塩水(25g)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、残さを減圧蒸留によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(18.7g)を得た。
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=6:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 5.19、5.05-4.97、3.96、2.33-2.23、1.86-1.75、1.24。

0120

実施例A:2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロペンタン−1−オン
シクロペンタノン(50g)(CAS登録番号:120−92−3)を反応容器に入れ、内温を5℃以下に冷却し、炭酸カリウム(12.2g)を加えた。続いて同温度でホルマリン(28%溶液)(119.7g)を1時間以上かけて滴下し、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(250mL)で3回抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(21.9g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 4.27-4.19、2.71-2.59、1.92-1.83、1.83-1.71。

0121

実施例B:(2−オキソシクロペンタン−1,1−ジイル)ビス(メチレン)ジメタンスルホナート
酢酸エチル(110mL)と実施例Aで製造した化合物(21.9g)を反応容器に入れ、内温を10℃以下に冷却し、トリエチルアミン(33.4g)を添加した。続いて同温度で塩化メタンスルホニル(37.8g)を1時間かけて滴下し、30分撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム(2.2g)の水(66mL)溶液を入れ、酢酸エチル(110mL)で抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(39.1g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 4.24、4.21, 3.93、3.39、2.20、2.09-1.99。

0122

実施例C:2,2−ビス(ブロモメチル)シクロペンタン−1−オン
メチルエチルケトン(196mL)と実施例Bで製造した化合物(39.1g)を反応容器に入れ、続いて臭化リチウム(45.8g)を加え、内温80〜90℃に昇温し5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(156mL)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(29.3g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 3.51、3.47、2.38、2.27、2.04。

0123

実施例3−1:2−プロパニル5−(ブロモメチル)−5−ヘキセノアート
イソプロピルアルコール(146mL)と実施例Cで製造した化合物(29.2g)を反応容器に入れ、内温を10℃以下に冷却した。続いてtert−ブトキシカリウム(30.3g)のイソプロピルアルコール(292mL)溶液を1時間かけて滴下した。同温度で30分撹拌し、酢酸(13.0g)を滴下し、トルエン(204mL)で希釈した。反応液を水(146mL)、炭酸水素ナトリウム(18.1g)の水(146mL)溶液で洗浄し、続いて水(146mL)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さを減圧蒸留し、標題化合物(25.0g)を得た。

0124

実施例D:2−プロパニル6−ヒドロキシヘキサノアート

0125

0126

イソプロピルアルコール(150mL)を反応容器に入れ、内温を10℃以下に冷却し、硫酸(0.26g)を加えた。続いて同温度でε−カプロラクトン(30g)(CAS登録番号:502−44−3)のイソプロピルアルコール(150mL)溶液を1時間30分かけて滴下した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、減圧下濃縮した。得られた残さを減圧蒸留し、以下の物性値を有する標題化合物(26.3g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 5.01、3.63、2.29、1.70-1.52、1.45-1.35、1.23。

0127

実施例E:2−プロパニル6−オキソヘキサノアート

0128

0129

ジクロロメタン(25mL)、水(25mL)と実施例Dで製造した化合物(5.0g)を反応容器に入れ内温5℃以下に冷却した。続いて臭素カリウム(45.3mg)、炭酸水素ナトリウム(1.2g)と2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(345.1mg)を加えた。同温で次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素4.8%)(153.6g)を30分かけて滴下した。反応液の有機層を分取し、水層をジクロロメタン(50mL)で2回抽出した。得られた有機層を合わせ水(50mL)で洗浄し減圧下濃縮した。得られた残さを減圧蒸留し、以下の物性値を有する標題化合物(2.5g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 9.78、5.01、2.54-2.40、2.34-2.24、2.30、1.67、1.23。

0130

実施例2−1:2−プロパニル5−(ヒドロキシメチル)−5−ヘキセノアート
イソプロピルアルコール(2mL)、実施例Eで製造した化合物(1.0g)、ホルマリン(37%溶液)(0.47g)とジエチルアミン塩酸塩(63mg)を反応容器に入れ、内温を50℃まで昇温し1時間撹拌した。同温でジエチルアミン塩酸塩(573mg)を加え4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し水(10mL)を入れ、MTBE(10mL)で2回抽出した。得られた有機層を水(10mL)で洗浄し、減圧下濃縮して2−プロパニル 5−ホルミル−5−ヘキセノアートを含む残さを得た。その残さにTHF(1mL)を加え、内温5℃以下に冷却した。同温で水素化ホウ素ナトリウム(219.4mg)を加え、メタノール(1mL)を滴下した。同温で30分撹拌した後、水(5mL)を加え、酢酸エチル(5mL)で3回抽出した。有機層を合わせ減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(368.1mg)を得た。

0131

実施例3−2:2−プロパニル5−(ブロモメチル)−5−ヘキセノアート
実施例2で製造した化合物の代わりに実施例2−1で製造した化合物を用いて、実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、標題化合物を得た。

0132

実施例4:(3aR,4S,5R,6aS)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−5−イル4−ビフェニルカルボキシラート

0133

0134

(3aR,4S,5R,6aS)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−オキソヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−5−イル4−フェニルベンゾアート(70.0g)(CAS登録番号:31752−98−4)(Shanghai Julong Pharmaceutical R&D Co. Ltd.)のTHF(350mL)溶液を−65℃に冷却し、1M水素化イソブチルアルミニウムトルエン溶液(190mL)を−55℃以下で加え、THF(35mL)で洗い込んだ。−65℃で1時間撹拌した。別の反応容器で酒石酸カリウムナトリウム四水和物(178g)を水(280mL)に溶解させ、酢酸エチル(350mL)を加えた。上記反応混合物を40℃以下で加え、THF(35mL)で洗い込んだ。30℃で1時間撹拌後、分液した。有機層を20%食塩水(140mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、残さを酢酸エチル(210mL)とヘプタン(210mL)の混液に懸濁させ、室温で30分間撹拌した。得られた結晶をろ取し、酢酸エチル(70mL)とヘプタン(70mL)の混液で洗浄した。50℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物(63.7g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 8.05,7.65-7.60,7.49-7.45,7.41-7.38,7.32-7.24,5.72,5.33,4.80,4.52,3.52,2.78,2.55,2.48,2.35,2.24,2.16-2.06。

0135

実施例5:(1R,2S,3R,4S)−3−アリル−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−ヒドロキシシクロペンチル4−ビフェニルカルボキシラート

0136

0137

tert−ブトキシカリウム(16.3g)のTHF(550mL)溶液に臭化メチルトリフェニルホスホニウム(63.9g)を加えてTHF(61mL)で洗い込んだ。実施例4で製造した化合物(61.4g)のTHF(370mL)溶液を−15℃以下で加えて1時間撹拌した。別の反応容器に0.5M塩酸(250mL)と酢酸エチル(210mL)を入れ、上記反応混合物を30℃以下で加えて酢酸エチル(31mL)で洗い込んだ。分液し、有機層を5%重曹水(250mL)と20%食塩水(120mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=8:1)によって精製した。得られた固体にメタノール(490mL)を加えて40℃で15分間撹拌した。ろ過し、40℃のメタノール(430mL)でかけ洗いした。ろ液を室温に冷却後、水(61mL)を加えた。種晶を加えて結晶を析出させ、水(550mL)を加えて室温で1時間熟成した。得られた結晶をろ取し、メタノール(180mL)と水(120mL)の混液で洗浄した。60℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物(57.1g)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 8.09,7.68-7.60,7.48-7.44,7.42-7.37,7.35-7.24,5.89,5.41,5.13,5.03,4.58,4.50,4.29,3.75,3.56,2.42-2.26,2.02-1.93,1.69。

0138

実施例6:(1R,2S,3R,4S)−3−アリル−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−{[2−メチレン−6−オキソ−6−(2−プロパニルオキシ)ヘキシル]オキシ}シクロペンチル4−ビフェニルカルボキシラート

0139

0140

実施例5で製造した化合物(70.0g)の1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(以下、DMPUと略記)(280mL)溶液に、実施例3(ここで実施例3−1または実施例3−2で製造した化合物を用いてもよい)で製造した化合物(78.8g)を加えてDMPU(70mL)で洗い込んだ。−25℃に冷却し、tert−ブトキシナトリウム(38.0g)のDMPU(280mL)溶液を加えて1時間撹拌した。別の反応容器に1M塩酸(350mL)とMTBE(560mL)を入れ、上記反応混合物を30℃以下で加えてMTBE(70mL)で洗い込んだ。分液し、水層をMTBE(350mL)で再抽出した。有機層をあわせてMTBE(70mL)で洗い込み、5%重曹水(140mL)と20%食塩水(140mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=20:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(91.4g)を得た。
TLC:Rf 0.47(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 8.09,7.65-7.61,7.48-7.37,7.31-7.25,5.84,5.40,5.10-4.87,4.58,4.49,3.96,3.88,3.78-3.70,3.56,2.46,2.35,2.26-1.97,1.76,1.19。

0141

実施例7:(5aR,6S,7R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]−5,5a,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル4−ビフェニルカルボキシラート

0142

0143

実施例6で製造した化合物(66.0g)のトルエン(450mL)溶液にユミコアM2(商品名)(513mg)(CAS登録番号:536724−67−1)を加えてトルエン(13mL)で洗い込んだ。80℃で加熱して1時間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=20:1→10:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(53.6g)を得た。
TLC:Rf 0.57(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 8.08,7.65-7.61,7.49-7.37,7.28-7.20,5.50,5.19,5.01,4.50,4.38,4.15-4.02,3.52,2.75-2.63,2.37,2.26,2.20,2.04,1.92-1.83,1.74-1.66,1.23。

0144

実施例8:(3S,5aR,6S,7R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル4−ビフェニルカルボキシラート

0145

0146

ビス(シクロオクタジエン)イリジウム(I)(テトラキス−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボラート)(3.37g)(CAS登録番号:666826−16−0)と(S,S)−(4,5−ジヒドロ−4−イソプロピル−2−オキサゾリル)−2−[ジ(1−ナフチル)ホスフィノ]フェロセン(1.77g)(CAS登録番号:950201−43−1)を塩化メチレン(410mL)に溶解させ、室温で30分間撹拌した。実施例7で製造した化合物(51.4g)の塩化メチレン(51mL)溶液を室温で加え、塩化メチレン(51mL)で洗い込んだ。5気圧の水素加圧下、室温で3時間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=9:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(50.1g)を得た。
TLC:Rf 0.57(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 8.07,7.65-7.61,7.49-7.38,7.24-7.21,5.17,5.00,4.49,4.10-3.99,3.53,2.97,2.69,2.25,2.16,2.04,1.98-1.76,1.73-1.59,1.23,1.19-1.03。

0147

実施例9:(3S,5aR,6S,7R,8aS)−6−(ヒドロキシメチル)−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル4−ビフェニルカルボキシラート

0148

0149

実施例8で製造した化合物(14.7g)の酢酸イソプロピル(74mL)溶液に20%水酸化パラジウム−炭素(含水率50%、1.47g)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をろ過し、酢酸イソプロピル(15mL)で洗浄した。ろ液の溶媒を留去し、得られた残さに酢酸イソプロピル(22mL)を加え、35℃に加熱して溶解させた。ヘプタン(74mL)を加えて結晶を析出させ、室温に冷却して30分間熟成した。得られた結晶をろ取し、0℃のヘプタン(29mL)で洗浄した。ろ液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=3:1)によって精製し、上記結晶とあわせた。得られた化合物にMTBE(47.6g)を加えて35℃で溶解させた。ヘプタン(95.2mL)と種晶を加え、結晶を析出させた。0℃に冷却して30分間熟成した。得られた結晶をろ取し、0℃のヘプタン(23.8mL)で洗浄した。40℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物(9.72g)を得た。
TLC:Rf 0.29(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 8.09,7.67-7.60,7.46,7.39,5.14,4.99,4.07-4.01,3.68,3.57,2.97,2.60,2.55,2.24,2.08-1.81,1.73-1.51,1.22,1.19-1.01。

0150

実施例10:(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−ホルミル−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル4−ビフェニルカルボキシラート

0151

0152

実施例9で製造した化合物(49.5g)に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(57.6g)、酢酸イソプロピル(240mL)およびジメチルスルホキシド(250mL)を加えて10℃に冷却した。ジクロロ酢酸(12.9g)を10℃以下で加え、10℃で2時間撹拌した。別の反応容器に1M塩酸(250mL)を入れ、上記の反応混合物を30℃以下で加えた。分液し、有機層を5%重曹水(250mL)と20%食塩水(250mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、残さにイソプロパノール(250mL)を加えて加熱し、50℃で溶解させた。0℃に冷却して結晶を析出させ、水(250mL)を加えた。室温で30分間熟成し、得られた結晶をろ取した。イソプロパノール(75mL)と水(75mL)の混液で洗浄し、室温で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物(46.3g)を得た。
TLC:Rf 0.59(ヘキサン:アセトン=3:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 9.75,8.08,7.67-7.61,7.47,7.39,5.35,5.00,4.13-4.04,2.99,2.81,2.71,2.38,2.25,2.02,1.97-1.89,1.81,1.74-1.53,1.23,1.19-1.04。

0153

実施例11:(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−オキソ−1−ブテン−1−イル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル 4−ビフェニルカルボキシラート

0154

0155

THF(400mL)、イソプロパノール(80mL)および水(20mL)を混合して溶液Aとした。[3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−オキソプロピルホスホン酸ジメチル(41.4g)(CAS登録番号:1402924−07−5)に溶液A(300mL)を加え、5℃以下で塩化リチウム(5.97g)とトリエチルアミン(14.2g)を加えた。実施例10で製造した化合物(46.3g)の溶液A溶液(100mL)を10℃以下で加え、溶液A(50mL)で洗い込んだ。室温で2時間撹拌した。別の反応容器に酢酸イソプロピル(200mL)と1M塩酸(100mL)を入れ、上記の反応混合物を30℃以下で加えて酢酸イソプロピル(50mL)で洗い込んだ。分液し、有機層を5%重曹水(100mL)と20%食塩水(100mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸イソプロピル=85:15→75:25)によって精製した。得られた化合物にイソプロパノール(855mL)を加えて加熱し、60℃で溶解させた。30℃以下に冷却して結晶を析出させ、2時間熟成した。得られた結晶をろ取し、イソプロパノール(170mL)で洗浄した。室温で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物(43.0g)を得た。
TLC:Rf 0.55(ヘキサン:アセトン=3:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 8.04,7.62,7.47,7.40,7.01-6.92,6.59-6.55,6.44,5.09,5.01,4.74,4.11-4.06,2.97,2.84,2.71,2.25,2.00-1.47,1.23,1.20-1.01。

0156

実施例12:(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−3−[4−オキソ−4−(2−プロパニルオキシ)ブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−7−イル 4−ビフェニルカルボキシラート

0157

0158

クロロビス(2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ボラン(57.6%ヘプタン溶液、89.5g)(CAS登録番号:85116−37−6)にトルエン(269mL)を加えて−50℃に冷却し、実施例11で製造した化合物(42.0g)のトルエン(126mL)溶液を−50℃で加えてトルエン(42mL)で洗い込んだ。−50℃で5.5時間撹拌し、イソプロパノール(42mL)、2,6−ジ−tert−ブチル−p−クレゾール(1.40g)のトルエン(8.4mL)溶液を順次加えた。0℃に昇温した後、リン酸(22.0g)の水(168mL)溶液を20℃以下で加えた。トルエン(84mL)を加えて分液し、有機層を5%重曹水(210mL)と20%食塩水(210mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸イソプロピル=6:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(40.0g)を得た。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 8.07,7.65-7.60,7.49-7.45,7.39,6.97,6.64-6.53,5.78,5.63,5.08-4.97,4.51,4.10-4.03,3.90,3.83,2.97,2.77,2.54,2.37,2.25,2.02,1.96-1.45,1.23,1.09-1.01。

0159

実施例13:2−プロパニル4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアート

0160

0161

リチウムイソプロポキシド(7.97g)のイソプロパノール(240mL)懸濁液に室温で実施例12で製造した化合物(40.0g)のTHF(120mL)溶液を加え、THF(12mL)で洗い込んだ。45℃で3.5時間撹拌後、室温に冷却した。30℃以下で1M塩酸(216mL)と酢酸イソプロピル(360mL)を加えて分液し、有機層を5%重曹水(120mL)と20%食塩水(120mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸イソプロピル=40:60→34:66→0:100)によって精製した。得られた化合物を酢酸イソプロピル(46.3mL)に溶解させ、ろ過した。酢酸イソプロピル(4.9mL)で2回洗浄した。ろ液を60℃に加熱し、ヘプタン(236mL)を加えた。40℃に冷却し、種晶を加えて結晶を析出させた。さらにヘプタン(59mL)を加えて室温に冷却し、1時間熟成した。得られた結晶をろ取し、酢酸イソプロピル(19.7mL)とヘプタン(98.5mL)の混液で洗浄した。45℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物(16.2g)を得た。
TLC:Rf 0.54(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.92-1.18, 1.21, 1.34-1.82, 1.82-1.96, 2.03-2.18, 2.23, 2.28, 2.41-2.54, 2.78, 2.84-2.98, 3.62-3.80, 3.86-4.11, 4.47-4.61, 4.89-5.07, 5.54-5.76, 6.54-6.66, 6.66-6.76, 6.93-7.05。

実施例

0162

上記した実施例によれば、本化合物の総収率は例えば、出発物質(3aR,4S,5R,6aS)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−オキソヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−5−イル4−フェニルベンゾアートが70gのとき、約18%であった。これに対し、公知製法によれば、本化合物の総収率は例えば、出発物質(3aR,4S,5R,6aS)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オンが20gのとき、約0.058%であった。また、本発明の実施例8における所望のジアステレオマー(具体的には、実施例8に記載の化合物において、3位の不斉炭素原子(いわゆるプロスタグランジン骨格におけるα鎖が結合する炭素原子)がS配置の化合物)の収率が約90%であったのに対し、公知製法の対応する実施例9→実施例10においては所望のジアステレオマーの収率が約60%であった。したがって、本発明の製造方法は、公知製法に比べて総収率も高く、安定的に本化合物を供給できることが明らかとなった。

0163

本発明によれば、総反応収率が高く、安定的に本化合物を供給できることから、本発明は工業生産的スケールにおいても使用できる、本化合物の有用な製造方法となり得る。

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