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課題・解決手段

本発明は、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害作用を有する新規スルホンアミド化合物又はその塩、及びこれを有効成分として含有する医薬組成物を提 式(I)[式中、X1は、酸素原子等を示し;X2は、酸素原子を示し;X3は、−NH−を示し;X4は、水素原子等を示し;R1は、−C(R11)(R12)−等を示し;R11とR12は、同一又は異なって、水素原子等を示し;R2は、置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基等を示し;R3は、置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基等を示し;R4は、水素原子等を示す)で表される化合物又はその塩。

概要

背景

リボヌクレオチドリダクターゼ(以下、RNRともいう)は、大サブユニットM1と小サブユニットM2のヘテロオリゴマーから構成され、両者の発現酵素活性に必要とされる。RNRはリボヌクレオシド5'−ジホスフェート(以下、NDPともいう)を基質として認識し、2'−デオキシリボヌクレオシド5'−ジホスフェート(以下、dNDPともいう)へと還元する反応を触媒する。RNRはde novo dNT合成経路における律速となる酵素であることから、RNRはDNA合成及び修復に必須の役割を果たしている(非特許文献1)。
RNRの酵素活性は細胞の増殖と密接に関連しており、特に癌において酵素活性が高いという報告がある(非特許文献2)。実際に、様々なタイプの固形癌血液癌において、RNRのサブユニットの一つであるM2の過剰発現やその予後との相関が数多く報告されている(非特許文献3,4)。また、いくつかの癌種由来細胞株や非臨床モデルにおいて、RNRを阻害することによる細胞増殖阻害、in vivoでの抗腫瘍効果が報告されており(非特許文献5,6)、RNRが癌治療の重要な標的分子の1つであることが強く示唆されている。

従来、RNR阻害活性を有する化合物としては、ヒドロキシウレア(以下、HUともいう)、及び3−アミノピリジン−2−カルボキサアルデヒドチオセミカルバゾン(以下、3−APともいう)が知られている。これらの化合物は、本発明に係るスルホンアミド化合物と構造が異なる。HUは臨床で30年以上に渡って使用されてきたが、RNR阻害活性が非常に弱くその効果は限られている(非特許文献7)。また、HUの使用に対する耐性も課題とされている(非特許文献8)。他方、3−APは金属イオンキレート可能な構造を有しており、主に鉄イオンにキレートすることでRNRを阻害するとされている(非特許文献9)。しかしながら、3−APは他の様々な鉄イオン要求性タンパク質へのオフターゲット作用が示唆されており、臨床においては、低酸素症呼吸困難メトヘモグロビン血症等の副作用を引き起こすことが知られている(非特許文献10)。
そのため、より優れたRNR阻害活性及び金属イオンにキレートしない構造を有し、RNRに関連する疾患、例えば腫瘍に対して有用なRNR阻害剤の開発が強く望まれている。

一方、スルホンアミド構造を有する化合物として、非特許文献11には下記式;

(式中、Rは、CH2Phを示し、R'は、Meを示す。)
で表される化合物(4a−e)が開示されている。しかしながら、当該化合物(4a−e)は抗HIV活性を有する目的物である5−ベンジルチオ−1,3,4−オキサジアゾール誘導体を得るための製造中間体であり、非特許文献11に当該化合物(4a−e)の生理活性に関する記載はなく、また当該非特許文献11にRNR阻害活性及び抗腫瘍効果を示唆する記載はない。

概要

本発明は、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害作用を有する新規なスルホンアミド化合物又はその塩、及びこれを有効成分として含有する医薬組成物を提 式(I)[式中、X1は、酸素原子等を示し;X2は、酸素原子を示し;X3は、−NH−を示し;X4は、水素原子等を示し;R1は、−C(R11)(R12)−等を示し;R11とR12は、同一又は異なって、水素原子等を示し;R2は、置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基等を示し;R3は、置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基等を示し;R4は、水素原子等を示す)で表される化合物又はその塩。

目的

本発明の課題は、RNRを選択的に強く阻害し、抗腫瘍剤及びRNRが関与するその他の疾患の治療剤として有用な新規化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

下記式(I):[式中、X1は、酸素原子、又は硫黄原子を示し;X2は、酸素原子、又は−NH−を示し;X3は、−NH−、又は酸素原子を示し;X4は、水素原子、又はC1−C6アルキル基を示し;R1は、−C(R11)(R12)−、又は−C(=CH2)−を示し;R11とR12は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子ヒドロキシ基、又はC1−C6アルキル基を示すか、或いはそれらが結合する炭素原子一緒になって炭素数3〜8の飽和炭化水素環を形成してもよく;R2は、C6−C14芳香族炭化水素基、又は9〜10員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該R2は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和炭化水素環又は複素環を形成してもよく;R3は、C6−C14芳香族炭化水素基、又は5〜10員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該R3は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく;R4は、水素原子、又はC1−C6アルキル基を示す。(ただし、X2が酸素原子、X3が−NH−、X4が水素原子、R1が−CH2−、R2がフェニル基、R3が4−メチルフェニル基、R4が水素原子であるとき、X1は酸素原子である。)で表される化合物又はその塩。

請求項2

式(I)中、R11が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1−C6アルキル基であり、R12が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1−C6アルキル基であるか、或いはR11とR12が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3〜8の飽和炭化水素環を形成する、請求項1に記載の化合物又はその塩。

請求項3

式(I)中、X1が、酸素原子である、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。

請求項4

式(I)中、X2が、酸素原子である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項5

式(I)中、X3が、−NH−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項6

式(I)中、X4が、水素原子である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項7

式(I)中、R1が、−C(R11)(R12)−(ここで、該R11はC1−C6アルキル基、該R12は水素原子である)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項8

式(I)中、R2が、C6−C14芳香族炭化水素基、又は9〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、Rzにより置換されていてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく;R21が、ハロゲン原子、アミノカルボニル基シアノ基、Rxによって置換されていてもよいC1−C6アルキル基、Rxによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基、Rxによって置換されていてもよいC2−C6アルキニル基、Ryによって置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基、又は、Rzによって置換されていてもよい5〜10員の不飽和複素環式基であり;Rxが、ハロゲン原子、又はC6−C14芳香族炭化水素基であり;Ryが、ハロゲン原子、又はC1−C6アルコキシ基であり;Rzが、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基、含窒素飽和複素環式基、又は含窒素飽和複素環カルボニル基である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項9

式(I)中、R3が、C6−C14芳香族炭化水素基、又は5〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R3は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、Rcによって置換されていてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく;R31が、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基カルボキシル基チオアミド基、Raによって置換されていてもよいC1−C6アルキル基、Raによって置換されていてもよいアミノ基、Rbによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基、Rbによって置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、Rbによって置換されていてもよいC1−C14アシル基、Rbによって置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基、Rcによって置換されていてもよい5〜10員の不飽和複素環式基、Rd及びReによって置換されていてもよいアミノカルボニル基、又は−S(=O)2Rfであり;Raが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基、又はC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基であり;Rbが、ハロゲン原子、アミノ基、又はC1−C6アルコキシ基であり;Rcが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基、C1−C14アシルオキシ基、又はC7−C13アラルキルオキシ基であり;Rd及びReが、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、C7−C13アラルキルオキシ基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基であるか、或いはそれらが隣接する窒素原子と一緒になって、アミノ基で置換されていてもよい4〜10員の飽和若しくは不飽和の複素環式基、スピロ複素環式基又は橋かけ複素環式基を形成してもよく;Rfが、アミノ基、C1−C6アルキル基、又は4〜10員の飽和複素環式基である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項10

式(I)中、R2が、C6−C14芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する二環性の9〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分不飽和の複素環(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)を形成してもよく、R21が、ハロゲン原子、アミノカルボニル基、シアノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルキニル基(C6−C14芳香族炭化水素基によって置換されていてもよい)、C6−C14芳香族炭化水素基(ハロゲン原子及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基、含窒素飽和複素環式基及び含窒素飽和複素環カルボニル基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい)である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項11

式(I)中、R2が、C6−C14芳香族炭化水素基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基により置換されていてもよい)を形成してもよく、R21が、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基、フェニル基(ハロゲン原子及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基及びモルホリノカルボニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項12

式(I)中、R2が、C6−C10芳香族炭化水素基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数5又は6の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基により置換されていてもよい)を形成してもよく、R21が、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、又は窒素原子を1〜3個有する単環性の5又は6員の不飽和複素環式基(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項13

式(I)中、R3が、C6−C14芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R3は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基、C1−C14アシルオキシ基及びC7−C13アラルキルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分的に不飽和な複素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基、C1−C14アシルオキシ基及びC7−C13アラルキルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよく、R31が、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基及びC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、アミノ基(C1−C14アシル基によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基(アミノ基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C14アシル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C6−C14芳香族炭化水素基(ハロゲン原子、アミノ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(ハロゲン原子、オキソ基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、Rd及びReによって置換されていてもよいアミノカルボニル基(ここで、該Rd及びReは、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、C7−C13アラルキルオキシ基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基であるか、或いはそれらが隣接する窒素原子と一緒になって、アミノ基で置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の4〜10員の飽和若しくは不飽和の複素環式基、スピロ複素環式基又は橋かけ複素環式基を形成する)、又は−S(=O)2Rf(ここで、該Rfは、アミノ基、C1−C6アルキル基、又は4〜10員の飽和複素環式基である)である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項14

式(I)中、R3が、C6−C10芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R3は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分不飽和の複素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよく、R31が、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基及びC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、アミノ基(C1−C14アシル基によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基(アミノ基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C14アシル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C6−C10芳香族炭化水素基(アミノ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(C1−C6アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、(C7−C13アラルキルオキシアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、又はピペリジノスルホニル基である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項15

式(I)中、R3が、C6−C10芳香族炭化水素基(ここで、該C6−C10芳香族炭化水素基は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜6員の飽和又は部分不飽和の複素環(ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5又は6員の完全不飽和複素環式基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基によって置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、モルホリン−4−イルカルボニル基、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル基、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基及び8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)であり、R31が、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性の5又は6員の不飽和複素環式基、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、又はヒドロキシアミノカルボニル基である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項16

式(I)中、X1が、酸素原子であり、X2が、酸素原子であり、X3が、−NH−であり、X4が、水素原子であり、R1が、−C(R11)(R12)−(ここで、該R11はC1−C6アルキル基、該R12は水素原子である)であり、R2が、C6−C10芳香族炭化水素基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数5又は6の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基により置換されていてもよい)を形成してもよく、R21が、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、又は、窒素原子を1〜3個有する単環性の5又は6員の不飽和複素環式基(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)であり、R3が、C6−C10芳香族炭化水素基(ここで、該C6−C10芳香族炭化水素基は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜6員の飽和又は部分不飽和の複素環(ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の完全不飽和複素環式基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基によって置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、モルホリン−4−イルカルボニル基、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル基、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基及び8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)であり、R31が、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環式基、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、又はヒドロキシアミノカルボニル基であり、R4が、水素原子である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項17

式(I)中、X1が、酸素原子であり、X2が、酸素原子であり、X3が、−NH−であり、X4が、水素原子であり、R1が、−C(R11)(R12)−(ここで、該R11はメチル基、該R12は水素原子である)であり、R2が、フェニル基、又はナフチル基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数5又は6の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)を形成してもよく、R21が、ハロゲン原子、又はC1−C6アルキル基であり、R3が、フェニル基(ここで、該フェニル基は、R31によって置換されていてもよく、またさらにベンゼン環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、酸素原子を1又は2個有する単環性の6員の飽和又は部分不飽和の複素環(ヒドロキシ基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよい)、又はピリジル基(−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、又はピロリジン−1−イルカルボニル基によって置換されていてもよい)であり、R31が、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルコキシ基、又は−CONH2基であり、R4が、水素原子である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項18

化合物が以下の(1)〜(19)に表される化合物である請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。(1)5−ブロモ−2−(N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルプロピルスルファモイルベンズアミド(2)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド(3)5−ブロモ−2−(N−((1S,2R)−2−(2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド(4)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド(5)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(2−フルオロナフタレン−1−イル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド(6)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(3−エチル−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド(7)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(3−クロロ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド(8)5−ブロモ−2−(N−((1S,2R)−2−(3−クロロ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド(9)2−(N−((1S,2R)−2−(3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)−5−クロロベンズアミド(10)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−6−(ピロリジン−1−カルボニルピリジン−2−スルホンアミド(11)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−4−ヒドロキシ−4−メチル−d3−クロマン−8−スルホンアミド(12)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(3−クロロ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−8−スルホンアミド(13)N−((1S,2R)−2−(3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−5−クロロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−8−スルホンアミド(14)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(3−クロロ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−4−ヒドロキシ−4−メチル−d3−クロマン−8−スルホンアミド(15)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−4−ヒドロキシクロマン−8−スルホンアミド(16)3−クロロ−6−(N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)−N,N−ジメチルピコリンアミド(17)4−アミノ−2−メトキシ−N−((1S,2R)−2−(8−メチルナフタレン−1−イル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(18)4−アミノ−N−((1S,2R)−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(19)5−クロロ−2−(((1S,2R)−メチル−d3−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド

請求項19

請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分とするリボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤

請求項20

請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬

請求項21

請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物

請求項22

請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤

請求項23

請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする経口投与用の抗腫瘍剤。

請求項24

リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤を製造するための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の使用。

請求項25

医薬組成物を製造するための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の使用。

請求項26

抗腫瘍剤を製造するための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の使用。

請求項27

経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の使用。

請求項28

リボヌクレオチドリダクターゼ阻害に使用するための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項29

医薬として使用するための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項30

腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項31

経口投与して腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。

請求項32

リボヌクレオチドリダクターゼ阻害方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の有効量と投与することを含む、方法。

請求項33

腫瘍の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の有効量と投与することを含む、方法。

技術分野

0001

本発明は、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害作用を有する新規スルホンアミド化合物又はその塩、及びこれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。

背景技術

0002

リボヌクレオチドリダクターゼ(以下、RNRともいう)は、大サブユニットM1と小サブユニットM2のヘテロオリゴマーから構成され、両者の発現酵素活性に必要とされる。RNRはリボヌクレオシド5'−ジホスフェート(以下、NDPともいう)を基質として認識し、2'−デオキシリボヌクレオシド5'−ジホスフェート(以下、dNDPともいう)へと還元する反応を触媒する。RNRはde novo dNT合成経路における律速となる酵素であることから、RNRはDNA合成及び修復に必須の役割を果たしている(非特許文献1)。
RNRの酵素活性は細胞の増殖と密接に関連しており、特に癌において酵素活性が高いという報告がある(非特許文献2)。実際に、様々なタイプの固形癌血液癌において、RNRのサブユニットの一つであるM2の過剰発現やその予後との相関が数多く報告されている(非特許文献3,4)。また、いくつかの癌種由来細胞株や非臨床モデルにおいて、RNRを阻害することによる細胞増殖阻害、in vivoでの抗腫瘍効果が報告されており(非特許文献5,6)、RNRが癌治療の重要な標的分子の1つであることが強く示唆されている。

0003

従来、RNR阻害活性を有する化合物としては、ヒドロキシウレア(以下、HUともいう)、及び3−アミノピリジン−2−カルボキサアルデヒドチオセミカルバゾン(以下、3−APともいう)が知られている。これらの化合物は、本発明に係るスルホンアミド化合物と構造が異なる。HUは臨床で30年以上に渡って使用されてきたが、RNR阻害活性が非常に弱くその効果は限られている(非特許文献7)。また、HUの使用に対する耐性も課題とされている(非特許文献8)。他方、3−APは金属イオンキレート可能な構造を有しており、主に鉄イオンにキレートすることでRNRを阻害するとされている(非特許文献9)。しかしながら、3−APは他の様々な鉄イオン要求性タンパク質へのオフターゲット作用が示唆されており、臨床においては、低酸素症呼吸困難メトヘモグロビン血症等の副作用を引き起こすことが知られている(非特許文献10)。
そのため、より優れたRNR阻害活性及び金属イオンにキレートしない構造を有し、RNRに関連する疾患、例えば腫瘍に対して有用なRNR阻害剤の開発が強く望まれている。

0004

一方、スルホンアミド構造を有する化合物として、非特許文献11には下記式;

0005

0006

(式中、Rは、CH2Phを示し、R'は、Meを示す。)
で表される化合物(4a−e)が開示されている。しかしながら、当該化合物(4a−e)は抗HIV活性を有する目的物である5−ベンジルチオ−1,3,4−オキサジアゾール誘導体を得るための製造中間体であり、非特許文献11に当該化合物(4a−e)の生理活性に関する記載はなく、また当該非特許文献11にRNR阻害活性及び抗腫瘍効果を示唆する記載はない。

先行技術

0007

Annu.Rev.Biochem.67,71−98. (1998)
J.Biol.Chem.245,5228−5233.(1970)
Nat.Commun.5,3128 doi:10.1038/ncomms4128(2014)
Clin.Sci.124,567−578.(2013)
Expert.Opin.Ther.Targets 17,1423−1437(2013)
Biochem.Pharmacol.59,983−991(2000)
Biochem.Pharmacol.78,1178−1185 (2009)
Cancer Res.54,3686−3691 (1994)
Pharmacol.Rev.57,547−583 (2005)
Future Oncol.8,145−150 (2012)
J.Enzym.Inhib.Med.Chem.26,5,668−680(2011)

発明が解決しようとする課題

0008

本発明の課題は、RNRを選択的に強く阻害し、抗腫瘍剤及びRNRが関与するその他の疾患の治療剤として有用な新規化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式(I)で表されるスルホンアミド構造を有する化合物群が、優れたRNR阻害活性を有し、抗腫瘍剤等として有用であることを見出し、本発明を完成した。

0010

本発明は、次の〔1〕〜〔33〕を提供するものである。
〔1〕
下記式(I):

0011

0012

[式中、
X1は、酸素原子、又は硫黄原子を示し;
X2は、酸素原子、又は−NH−を示し;
X3は、−NH−、又は酸素原子を示し;
X4は、水素原子、又はC1−C6アルキル基を示し;
R1は、−C(R11)(R12)−、又は−C(=CH2)−を示し;
R11とR12は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子ヒドロキシ基、又はC1−C6アルキル基を示すか、
或いはそれらが結合する炭素原子一緒になって炭素数3〜8の飽和炭化水素環を形成してもよく;
R2は、C6−C14芳香族炭化水素基、又は9〜10員の完全不飽和複素環式基を示し、
ここで、該R2は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和炭化水素環又は複素環を形成してもよく;
R3は、C6−C14芳香族炭化水素基、又は5〜10員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該R3は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく;
R4は、水素原子、又はC1−C6アルキル基を示す。
(ただし、X2が酸素原子、X3が−NH−、X4が水素原子、R1が−CH2−、R2がフェニル基、R3が4−メチルフェニル基、R4が水素原子であるとき、X1は酸素原子である。
)で表される化合物又はその塩。
〔2〕
式(I)中、R11が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1−C6アルキル基であり、R12が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1−C6アルキル基であるか、或いはR11とR12が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3〜8の飽和炭化水素環を形成する、〔1〕に記載の化合物又はその塩。
〔3〕
式(I)中、X1が、酸素原子である、〔1〕又は〔2〕記載の化合物又はその塩。
〔4〕
式(I)中、X2が、酸素原子である、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔5〕
式(I)中、X3が、−NH−である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔6〕
式(I)中、X4が、水素原子である、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔7〕
式(I)中、R1が、−C(R11)(R12)−(ここで、該R11はC1−C6アルキル基、該R12は水素原子である)である、〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔8〕
式(I)中、R2が、C6−C14芳香族炭化水素基、又は9〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、Rzにより置換されていてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく;
R21が、ハロゲン原子、アミノカルボニル基シアノ基、Rxによって置換されていてもよいC1−C6アルキル基、Rxによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基、Rxによって置換されていてもよいC2−C6アルキニル基、Ryによって置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基、又は、Rzによって置換されていてもよい5〜10員の不飽和複素環式基であり;
Rxが、ハロゲン原子、又はC6−C14芳香族炭化水素基であり;
Ryが、ハロゲン原子、又はC1−C6アルコキシ基であり;
Rzが、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基、含窒素飽和複素環式基、又は含窒素飽和複素環カルボニル基である、〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔9〕
式(I)中、R3が、C6−C14芳香族炭化水素基、又は5〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R3は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、Rcによって置換されていてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく;
R31が、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基カルボキシル基チオアミド基、Raによって置換されていてもよいC1−C6アルキル基、Raによって置換されていてもよいアミノ基、Rbによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基、Rbによって置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、Rbによって置換されていてもよいC1−C14アシル基、Rbによって置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基、Rcによって置換されていてもよい5〜10員の不飽和複素環式基、Rd及びReによって置換されていてもよいアミノカルボニル基、又は−S(=O)2Rfであり;
Raが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基、又はC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基であり;
Rbが、ハロゲン原子、アミノ基、又はC1−C6アルコキシ基であり;
Rcが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基、C1−C14アシルオキシ基、又はC7−C13アラルキルオキシ基であり;
Rd及びReが、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、C7−C13アラルキルオキシ基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基であるか、
或いはそれらが隣接する窒素原子と一緒になって、アミノ基で置換されていてもよい4〜10員の飽和若しくは不飽和の複素環式基、スピロ複素環式基又は橋かけ複素環式基を形成してもよく;
Rfが、アミノ基、C1−C6アルキル基、又は4〜10員の飽和複素環式基である、〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔10〕
式(I)中、R2が、C6−C14芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する二環性の9〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分不飽和の複素環(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)を形成してもよく、
R21が、ハロゲン原子、アミノカルボニル基、シアノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルキニル基(C6−C14芳香族炭化水素基によって置換されていてもよい)、C6−C14芳香族炭化水素基(ハロゲン原子及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基、含窒素飽和複素環式基及び含窒素飽和複素環カルボニル基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔11〕
式(I)中、R2が、C6−C14芳香族炭化水素基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基により置換されていてもよい)を形成してもよく、
R21が、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基、フェニル基(ハロゲン原子及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基及びモルホリノカルボニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔12〕
式(I)中、R2が、C6−C10芳香族炭化水素基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数5又は6の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基により置換されていてもよい)を形成してもよく、
R21が、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、又は窒素原子を1〜3個有する単環性の5又は6員の不飽和複素環式基(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔11〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔13〕
式(I)中、R3が、C6−C14芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R3は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基、C1−C14アシルオキシ基及びC7−C13アラルキルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分的に不飽和な複素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基、C1−C14アシルオキシ基及びC7−C13アラルキルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよく、
R31が、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基及びC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、アミノ基(C1−C14アシル基によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基(アミノ基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C14アシル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C6−C14芳香族炭化水素基(ハロゲン原子、アミノ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(ハロゲン原子、オキソ基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、Rd及びReによって置換されていてもよいアミノカルボニル基(ここで、該Rd及びReは、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、C7−C13アラルキルオキシ基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基であるか、
或いはそれらが隣接する窒素原子と一緒になって、アミノ基で置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の4〜10員の飽和若しくは不飽和の複素環式基、スピロ複素環式基又は橋かけ複素環式基を形成する)、又は−S(=O)2Rf(ここで、該Rfは、アミノ基、C1−C6アルキル基、又は4〜10員の飽和複素環式基である)である、〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔14〕
式(I)中、R3が、C6−C10芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R3は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分不飽和の複素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよく、
R31が、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C14アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基及びC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、アミノ基、C3−C6シクロアルキル基(アミノ基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C14アシル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C6−C10芳香族炭化水素基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(C1−C6アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、(C7−C13アラルキルオキシアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、又はピペリジノスルホニル基である、〔1〕〜〔13〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔15〕
式(I)中、R3が、C6−C10芳香族炭化水素基(ここで、該C6−C10芳香族炭化水素基は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜6員の飽和又は部分不飽和の複素環(ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5又は6員の完全不飽和複素環式基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基によって置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、モルホリン−4−イルカルボニル基、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル基、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基及び8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)であり、
R31が、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性の5又は6員の不飽和複素環式基、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、又はヒドロキシアミノカルボニル基である、〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔16〕
式(I)中、
X1が、酸素原子であり、
X2が、酸素原子であり、
X3が、−NH−であり、
X4が、水素原子であり、
R1が、−C(R11)(R12)−(ここで、該R11はC1−C6アルキル基、該R12は水素原子である)であり、
R2が、C6−C10芳香族炭化水素基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数5又は6の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基により置換されていてもよい)を形成してもよく、
R21が、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、又は、窒素原子を1〜3個有する単環性の5又は6員の不飽和複素環式基(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)であり、
R3が、C6−C10芳香族炭化水素基(ここで、該C6−C10芳香族炭化水素基は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜6員の飽和又は部分不飽和の複素環(ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の完全不飽和複素環式基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基によって置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、モルホリン−4−イルカルボニル基、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル基、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基及び8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)であり、
R31が、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環式基、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、又はヒドロキシアミノカルボニル基であり、
R4が、水素原子である、〔1〕〜〔15〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔17〕
式(I)中、
X1が、酸素原子であり、
X2が、酸素原子であり、
X3が、−NH−であり、
X4が、水素原子であり、
R1が、−C(R11)(R12)−(ここで、該R11はメチル基、該R12は水素原子である)であり、
R2が、フェニル基、又はナフチル基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数5又は6の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)を形成してもよく、
R21が、ハロゲン原子、又はC1−C6アルキル基であり、
R3が、フェニル基(ここで、該フェニル基は、R31によって置換されていてもよく、またベンゼン環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、酸素原子を1又は2個有する単環性の6員の飽和又は部分不飽和の複素環(ヒドロキシ基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよい)、又はピリジル基(−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、又はピロリジン−1−イルカルボニル基によって置換されていてもよい)であり、
R31が、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルコキシ基、又は−CONH2基であり、
R4が、水素原子である、〔1〕〜〔16〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔18〕
化合物が以下の(1)〜(19)に表される化合物である〔1〕〜〔17〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
(1)5−ブロモ−2−(N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルプロピルスルファモイルベンズアミド
(2)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(3)5−ブロモ−2−(N−((1S,2R)−2−(2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(4)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(5)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(2−フルオロナフタレン−1−イル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(6)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(3−エチル−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(7)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(3−クロロ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(8)5−ブロモ−2−(N−((1S,2R)−2−(3−クロロ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(9)2−(N−((1S,2R)−2−(3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)−5−クロロベンズアミド
(10)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−6−(ピロリジン−1−カルボニルピリジン−2−スルホンアミド
(11)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−4−ヒドロキシ−4−メチル−d3−クロマン−8−スルホンアミド
(12)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(3−クロロ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−8−スルホンアミド
(13)N−((1S,2R)−2−(3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−5−クロロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−8−スルホンアミド
(14)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(3−クロロ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−4−ヒドロキシ−4−メチル−d3−クロマン−8−スルホンアミド
(15)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−4−ヒドロキシクロマン−8−スルホンアミド
(16)3−クロロ−6−(N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)−N,N−ジメチルピコリンアミド
(17)4−アミノ−2−メトキシ−N−((1S,2R)−2−(8−メチルナフタレン−1−イル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド
(18)4−アミノ−N−((1S,2R)−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド
(19)5−クロロ−2−(((1S,2R)−メチル−d3−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
〔19〕
〔1〕〜〔16〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とするリボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤
〔20〕
〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する医薬
〔21〕
〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔22〕
〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
〔23〕
〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする経口投与用の抗腫瘍剤。
〔24〕
リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤を製造するための〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
〔25〕
医薬組成物を製造するための〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
〔26〕
抗腫瘍剤を製造するための〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
〔27〕
経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
〔28〕
リボヌクレオチドリダクターゼ阻害に使用するための〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔29〕
医薬として使用するための〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔30〕
腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔31〕
経口投与して腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔32〕
リボヌクレオチドリダクターゼ阻害方法であって、それを必要とする対象に、〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量と投与することを含む、方法。
〔33〕
腫瘍の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、〔1〕〜〔18〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量と投与することを含む、方法。

発明の効果

0013

本発明によれば、RNR阻害剤として有用な上記式(I)で表される新規スルホンアミド化合物又はその塩が提供される。
本発明化合物又はその塩は、優れたRNR阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示す。従って、本発明化合物又はその塩は、抗腫瘍剤及びRNRが関与するその他の疾患の治療剤として有用である。

図面の簡単な説明

0014

本発明に係る化合物による相対腫瘍体積(Relative tumor volume;以下「RTV」ともいう)の経日的推移を示す図である。
本発明に係る化合物によるRTVの経日的推移を示す図である。
本発明に係る化合物によるRTVの経日的推移を示す図である。
本発明に係る化合物によるRTVの経日的推移を示す図である。

0015

本発明の上記式(I)で表される化合物は、スルホンアミド構造を有する化合物であり、前記先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。

0016

本明細書における基の記載において「CA−CB」とは、炭素数がA〜Bの基であることを示す。例えば、「C1−C6アルキル基」は炭素数1〜6のアルキル基を示す。また「A〜B員」とは、環を構成する原子数環員数)がA〜Bであることを示す。例えば、「5〜10員不飽和複素環式基」とは、環員数が5〜10である不飽和複素環式基を意味する。

0017

本願明細書において「置換基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、チオアミド基、C1−C6アルキル基、C2−C6アルキニル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基、不飽和複素環式基、飽和複素環式基、含窒素飽和複素環式基、含窒素飽和複素環カルボニル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C14アシルオキシ基、C7−C13アラルキルオキシ基等が挙げられる。

0018

本願明細書において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子塩素原子臭素原子ヨウ素原子が挙げられる。

0019

本願明細書において「C1−C6アルキル基」は、炭素数1〜6の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基イソプロピル基n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。

0020

本願明細書において「C2−C6アルキニル基」は、炭素数2〜6の直鎖状又は分枝鎖状の、三重結合を少なくとも1個有する不飽和炭化水素基であり、例えば、エチニル基、1−又は2−プロピニル基、1−、2−又は3−ブチニル基、1−メチル−2−プロピニル基等が挙げられる。

0021

本願明細書において「C3−C6シクロアルキル基」は、炭素数3〜6の環状の飽和炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル基シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

0022

本願明細書において「C1−C6アルコキシ基」は、炭素数1〜6の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が結合したオキシ基であり、例えば、メトキシ基エトキシ基プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

0023

本願明細書において「C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基」は、C1−C6アルコキシ基の水素原子がC1−C6アルコキシ基で置換された基であり、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシメトキシ基等が挙げられる。

0024

本願明細書において「ハロゲノC1−C6アルキル基」は、C1−C6アルキル基の1個又は2個以上の水素原子がハロゲン原子で置換された基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基トリクロロメチル基フルオロエチル基、1,1,1−トリフルオロエチル基、モノフルオロ−n−プロピル基、パーフルオロ−n−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基等が挙げられる。

0025

本願明細書において「C6−C14芳香族炭化水素基」は、炭素数6〜14の芳香族性を有する単環性又は多環性の炭化水素基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基フェナントリル基フルオレニル基等が挙げられる。

0026

本明細書において「不飽和複素環式基」は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1個以上(好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個)有する、単環性又は多環性の不飽和複素環式基である。不飽和複素環式基には、完全に不飽和な複素環式基(完全不飽和複素環式基)と、一部、部分的に不飽和な複素環式基(部分不飽和複素環式基)がある。
完全不飽和複素環式基として、例えば、ピロリル基イミダゾリル基ピラゾリル基トリアゾリル基、テトラゾリル基フラニル基フリル基)、オキサゾリル基イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チオフェニル基チエニル基)、チアゾリル基イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基(ピリジル基)、ピリミジニル基ピリミジル基)、ピラジニル基(ピラジル基)、ピリダジニル基インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基ベンズピラゾール基)、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、アザインドリル基、ピロロピリジニル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、ピロロピリミジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチオフェニル基(ベンゾチエニル基)、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾフラニル基(ベンゾフリル基)、キノリル基イソキノリル基キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。

0027

部分不飽和複素環式基として、例えば、ジヒドロピラニル基、ジヒドロトリアゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロキナゾリニル基、インドリニル基、テトラヒドロイソキノリル基、メチレンジオキシフェニル基エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロピリドオキサジニル基等が挙げられる。

0028

本明細書において「飽和複素環式基」は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1個以上(好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個)有する、単環性又は多環性の完全飽和の複素環式基であり、具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基等が挙げられる。

0029

本明細書において「含窒素飽和複素環式基」は、1個以上の窒素原子を有し、任意に窒素原子以外のヘテロ原子を有する飽和複素環式基であり、例えば、モルホリノ基が挙げられる。

0030

本願明細書において「含窒素飽和複素環カルボニル基」は、含窒素飽和複素環式基が結合したカルボニル基であり、例えば、モルホリノカルボニル基が挙げられる。

0031

本明細書において「C1−C14アシル基」は、水素原子、C1−C6アルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基又は不飽和複素環式基が結合したカルボニル基であり、例えば、ホルミル基アセチル基プロパノイル基、ブタノイル基等の(C1−C6アルキル)カルボニル基;シクロプロパノイル基、シクロブタノイル基等の(C3−C6シクロアルキル)カルボニル基;ベンゾイル基ナフチルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基等の(C6−C13)アリールカルボニル基が挙げられる。

0032

本明細書において「C1−C14アシルアミノ基」は、1個又は2個の水素原子がC1−C14アシル基で置換されたアミノ基であり、例えば、アセチルアミノ基プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、シクロプロパノイルアミノ基等が挙げられる。

0033

本明細書において「C2−C7アルコキシカルボニル基」は、C1−C6アルコキシ基が結合したカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

0034

本明細書において「C1−C14アシルオキシ基」は、例えば、ホルミルオキシ基;メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、n−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、n−ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、tert−ブチルカルボニルオキシ基、n−ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基等の(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ基;シクロプロパノイルオキシ基、シクロブタノイルオキシ基等の(C3−C6シクロアルキル)カルボニルオキシ基;フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基、フルオレニルカルボニルオキシ基等の(C6−C13アリール)カルボニルオキシ基が挙げられる。

0035

本明細書において「C7−C13アラルキルオキシ基」は、1個の水素原子がアリール基で置換されたアルキルオキシ基であり、例えば、ベンジルオキシ基フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基フルオレニルメチルオキシ基等が挙げられる。

0036

本明細書において「飽和又は部分不飽和の炭化水素環」は、単環性又は多環性の飽和又は部分的に不飽和な炭化水素環であり、例えば、シクロプロパン環シクロブタン環、シクロペンタン環シクロヘキサン環シクロヘプタン環、シクロオクタン環、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環シクロヘプテン環、シクロオクタジエン環等が挙げられる。

0037

本明細書において「飽和又は部分不飽和の複素環」は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を有する、単環性又は多環性の飽和又は部分的に不飽和な複素環であり、例えば、オキシラン環アゼチジン環、ピロリジン環イミダゾリジン環、ピペリジン環ピペラジン環、モルホリン環テトラヒドロフラン環テトラヒドロピラン環ジオキサン環、テトラヒドロチオフェン環、ジヒドロピラン環、ジヒドロフラン環等が挙げられる。

0038

本明細書において「スピロ複素環式基」は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子とスピロ炭素原子を有する飽和又は不飽和のスピロ複素環式基であり、例えば、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル基、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル基等が挙げられる。

0039

本明細書において「橋かけ複素環式基」は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子と2個の橋頭炭素を有する二環以上の橋かけ複素環式基であり、例えば、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基等が挙げられる。

0040

本明細書の式(I)で表される化合物において、X1は、酸素原子、又は硫黄原子である。X1は、好ましくは酸素原子である。

0041

本明細書の式(I)で表される化合物において、X2は、酸素原子、又は−NH−である。X2は、好ましくは酸素原子である。

0042

本明細書の式(I)で表される化合物において、X3は、−NH−、又は酸素原子である。X3は、好ましくは−NH−である。

0043

式(I)で表される化合物において、X4は、水素原子、又はC1−C6アルキル基である。
X4で示される「C1−C6アルキル基」は、好ましくはC1−C3アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
X4は、好ましくは水素原子、又はメチル基であり、より好ましくは水素原子である。

0044

式(I)で表される化合物において、R1は、−C(R11)(R12)−、又は−C(=CH2)−である。
−C(R11)(R12)−におけるR11とR12は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1−C6アルキル基であるか、
或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3〜8の飽和炭化水素環を形成する。
R11とR12で示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
R11とR12で示される「C1−C6アルキル基」は、好ましくはC1−C3アルキル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基であり、より好ましくはメチル基である。
R11とR12が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「炭素数3〜8の飽和炭化水素環」は、好ましくは炭素数3〜6の単環性の飽和炭化水素環であり、より好ましくはシクロプロパン環である。
好ましくは、R11は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1−C6アルキル基であり、R12は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1−C6アルキル基であるか、或いはR11とR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3〜8の飽和炭化水素環を形成する。より好ましくはR11はC1−C6アルキル基、R12は水素原子であり、特に好ましくはR11はメチル基、R12は水素原子である。
R1は、好ましくは−C(R11)(R12)−であり、R11は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1−C6アルキル基であり、R12は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1−C6アルキル基であるか、或いはR11とR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3〜8の飽和炭化水素環を形成する。より好ましくは、−C(R11)(R12)−であり、R11はC1−C6アルキル基、R12は水素原子である。特に好ましくは、−CH(CH3)−である。

0045

式(I)で表される化合物において、R2は、C6−C14芳香族炭化水素基、又は9〜10員の完全不飽和複素環式基である。
R2で示される「C6−C14芳香族炭化水素基」は、好ましくはC6−C10芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基、又はナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。
また、R2で示される「9〜10員の完全不飽和複素環式基」は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する二環性の9〜10員の完全不飽和複素環式基であり、より好ましくは窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜2個有する二環性の9〜10員の完全不飽和複素環式基であり、より好ましくはベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基である。

0046

式(I)で表される化合物において、R2は、無置換であってもよく、置換基を有していてもよい。また、R2は、芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよい。
R2が置換基を有する場合、当該置換基の置換位置は特に限定されないが、例えば、R2がフェニル基の場合、好ましくは2、3、5、又は6位である。また、置換基の数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1〜4個であり、より好ましくは1〜4個、或いは1〜3個である。置換基の数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
式(I)で表される化合物において、好ましくは、R2は、前記の「置換基」によって置換されていてもよく、より好ましくは、R2は、R21によって置換されていてもよい。また、好ましくは、R2は、芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、Rzにより置換されていてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよい。
R2に置換し得る基R21は、ハロゲン原子、アミノカルボニル基、シアノ基、Rxによって置換されていてもよいC1−C6アルキル基、Rxによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基、Rxによって置換されていてもよいC2−C6アルキニル基、Ryによって置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基、又は、Rzによって置換されていてもよい5〜10員の不飽和複素環式基である。
R21の置換位置は特に限定されないが、例えば、R2がフェニル基の場合、好ましくは2、3、5、又は6位である。また、置換基R21の数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1〜4個であり、より好ましくは1〜4個、或いは1〜3個である。置換基R21の数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0047

R21で示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子である。

0048

R21で示される「Rxによって置換されていてもよいC1−C6アルキル基」における「C1−C6アルキル基」は、好ましくはC1−C3アルキル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基である。
R21で示される「Rxによって置換されていてもよいC1−C6アルキル基」における置換基Rxは、ハロゲン原子、又はC6−C14芳香族炭化水素基である。当該置換基Rxは、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。C1−C6アルキル基に置換するRxの数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1〜3個である。置換基Rxの数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0049

R21で示される「Rxによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基」における「C3−C6シクロアルキル基」は、好ましくはシクロプロピル基である。
R21で示される「Rxによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基」における置換基Rxは、前記のとおりハロゲン原子、又はC6−C14芳香族炭化水素基であり、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。C3−C6シクロアルキル基に置換するRxの数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1個であり、より好ましくは0個である。置換基Rxの数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0050

R21で示される「Rxによって置換されていてもよいC2−C6アルキニル基」における「C2−C6アルキニル基」は、好ましくはC2−C4アルキニル基であり、より好ましくはエチニル基である。
R21で示される「Rxによって置換されていてもよいC2−C6アルキニル基」における置換基Rxは、前記のとおりハロゲン原子、又はC6−C14芳香族炭化水素基であり、好ましくはC6−C14芳香族炭化水素基であり、より好ましくはC6−C10芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基である。
C2−C6アルキニル基に置換するRxの数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1個であり、より好ましくは1個である。置換基Rxの数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0051

R21で示される「Ryによって置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基」における「C6−C14芳香族炭化水素基」は、好ましくはC6−C10芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基である。
R21で示される「Ryによって置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基」における置換基Ryは、ハロゲン原子、又はC1−C6アルコキシ基である。
Ryで示されるハロゲン原子は、好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。また、Ryで示されるC1−C6アルコキシ基は、好ましくはC1−C3アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。R21で示される「Ryによって置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基」における置換基Ryは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又はC1−C3アルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、又はメトキシ基である。C6−C14芳香族炭化水素基に置換するRyの数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1個又は2個である。置換基Ryの数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0052

R21で示される「Rzによって置換されていてもよい5〜10員の不飽和複素環式基」における「5〜10員の不飽和複素環式基」は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の完全に又は部分的に不飽和な複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基であり、さらに好ましくは窒素原子又は酸素原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環式基である。好ましくは、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、オキサゾリル基、ジヒドロピリドオキサジニル基であり、より好ましくは、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、オキサゾリル基、ジヒドロピリドオキサジニル基であり、より好ましくはピラゾリル基である。
R21で示される「Rzによって置換されていてもよい5〜10員の不飽和複素環式基」における置換基Rzは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基、含窒素飽和複素環式基、又は含窒素飽和複素環カルボニル基である。
Rzで示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。
Rzで示される「C1−C6アルキル基」は、好ましくはC1−C3アルキル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基である。
Rzで示される「ハロゲノC1−C6アルキル基」は、好ましくはハロゲノC1−C3アルキル基であり、より好ましくはジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基である。
Rzで示される「C3−C6シクロアルキル基」は、好ましくはシクロプロピル基、又はシクロブチル基である。
Rzで示される「C1−C6アルコキシ基」は、好ましくはC1−C3アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
Rzで示される「C6−C14芳香族炭化水素基」は、好ましくはフェニル基である。
Rzで示される「含窒素飽和複素環式基」は、好ましくはモルホリノ基、又はピペリジニル基である。
Rzで示される「含窒素飽和複素環カルボニル基」は、好ましくはモルホリノカルボニル基である。
「Rzによって置換されていてもよい5〜10員の不飽和複素環式基」における置換基Rzは、好ましくはハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、フェニル基、モルホリノ基、ピペリジニル基、又はモルホリノカルボニル基であり、より好ましくはC1−C6アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。5〜10員の不飽和複素環式基に置換するRzの数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは好ましくは1又は2個である。置換基Rzの数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0053

R2に置換し得る基R21は、好ましくは、ハロゲン原子、アミノカルボニル基、シアノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルキニル基(C6−C14芳香族炭化水素基によって置換されていてもよい)、C6−C14芳香族炭化水素基(ハロゲン原子及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基、含窒素飽和複素環式基及び含窒素飽和複素環カルボニル基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい)である。
より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基、フェニル基(ハロゲン原子及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基及びモルホリノカルボニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)である。
より好ましくは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、又は窒素原子を1〜3個有する単環性の5又は6員の不飽和複素環式基(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)である。
より好ましくは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基である。

0054

式(I)で表される化合物において、R2に置換する基が2つ以上で、R2の芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「置換基を有していてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」は当該環、例えばベンゼン環に縮合する環である。「置換基を有していてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」における「4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」は、好ましくは炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分不飽和の複素環であり、より好ましくは炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環であり、より好ましくは炭素数4〜6の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜6員の飽和又は部分不飽和の複素環であり、さらに好ましくは炭素数5又は6の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環であり、より好ましくは炭素数5の単環性の飽和炭化水素環である。
「Rzにより置換されていてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」における置換基Rzは、前記のとおりハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基、含窒素飽和複素環式基、又は含窒素飽和複素環カルボニル基であり、好ましくはC1−C6アルキル基であり、より好ましくはC1−C3アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環に置換するRzの数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1個であり、より好ましくは0個、すなわち無置換である。置換基Rzの数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0055

「Rzにより置換基されていてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」は、好ましくは、Rzにより置換基されていてもよい炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分不飽和の複素環であり、より好ましくは、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分不飽和の複素環(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)であり、より好ましくは、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)であり、より好ましくは、炭素数5又は6の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基により置換されていてもよい)である。

0056

式(I)で表される化合物において、R2の芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合に形成される縮合環は、例えば、ジヒドロインデン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロベンゾフラン環等を挙げることができる。

0057

式(I)で表される化合物において、R2は、好ましくはC6−C14芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する二環性の9〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分不飽和の複素環(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)を形成してもよく;
R21は、ハロゲン原子、アミノカルボニル基、シアノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルキニル基(C6−C14芳香族炭化水素基によって置換されていてもよい)、C6−C14芳香族炭化水素基(ハロゲン原子及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基、含窒素飽和複素環式基及び含窒素飽和複素環カルボニル基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい)である。

0058

式(I)で表される化合物において、R2は、より好ましくはC6−C14芳香族炭化水素基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基により置換されていてもよい)を形成してもよく;
R21は、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基、フェニル基(ハロゲン原子及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基及びモルホリノカルボニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)である。

0059

また、式(I)で表される化合物において、R2は、さらに好ましくはC6−C10芳香族炭化水素基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数5又は6の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基により置換されていてもよい)を形成してもよく;
R21は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、又は窒素原子を1〜3個有する単環性の5又は6員の不飽和複素環式基(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)である。

0060

また、式(I)で表される化合物において、R2は、特に好ましくはフェニル基又はナフチル基(ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい);インダニル基(2,3−ジヒドロ−1H−インデニル基);又はテトラヒドロナフチル基である。

0061

式(I)で表される化合物において、R3は、C6−C14芳香族炭化水素基、又は5〜10員の完全不飽和複素環式基である。
R3で示される「C6−C14芳香族炭化水素基」は、好ましくはC6−C10芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基、又はナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。

0062

R3で示される「5〜10員の完全不飽和複素環式基」は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の完全不飽和複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜7員の完全不飽和複素環式基であり、特に好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の完全不飽和複素環式基である。好ましくは、イミダゾリル基、ピリジル基、チオフェニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イソキサゾリル基、キノリル基であり、より好ましくはイミダゾリル基、ピリジル基、チオフェニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、キノリル基であり、より好ましくは、ピリジル基、チオフェニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基であり、より好ましくはピリジル基である。

0063

式(I)で表される化合物において、R3は、無置換であってもよく、置換基を有していてもよい。また、R3は、芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよい。
R3が置換基を有する場合、当該置換基の置換位置は特に限定されない。また、置換基の数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1〜4個であり、さらに好ましくは1〜4個であり、さらに好ましくは1〜3個である。置換基の数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
式(I)で表される化合物において、好ましくは、R3は、前記の「置換基」によって置換されていてもよく、より好ましくは、R3は、R31によって置換されていてもよい。また、好ましくは、R3は、芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、Rcによって置換されていてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよい。
R3に置換し得る基R31は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、Raによって置換されていてもよいC1−C6アルキル基、Raによって置換されていてもよいアミノ基、Rbによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基、Rbによって置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、Rbによって置換されていてもよいC1−C14アシル基、Rbによって置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基、Rcによって置換されていてもよい5〜10員の不飽和複素環式基、Rd及びReによって置換されていてもよいアミノカルボニル基、又は−S(=O)2Rfである。
置換基R31の数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1〜4個であり、さらに好ましくは1〜4個であり、、さらに好ましくは1〜3個である。置換基R31の数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0064

R31で示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、より好ましくは塩素原子、又は臭素原子である。

0065

R31で示される「Raによって置換されていてもよいC1−C6アルキル基」における「C1−C6アルキル基」は、好ましくはC1−C3アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
R31で示される「Raによって置換されていてもよいC1−C6アルキル基」における置換基Raは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基、又はC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基である。
Raで示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子である。
Raで示される「C1−C14アシル基」は、好ましくはアセチル基である。
Raで示される「C1−C14アシルオキシ基」は、好ましくはアセチルオキシ基である。
Raで示される「C2−C6アルキニル基」は、好ましくはエチニル基、1−プロピニル基である。
Raで示される「C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基」は、好ましくはメトキシメトキシ基である。
R31で示される「Raによって置換されていてもよいC1−C6アルキル基」における置換基Raは、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基、又はC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子、又はヒドロキシ基である。C1−C6アルキル基に置換するRaの数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1個又は2個以上である。置換基Raの数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0066

R31で示される「Raによって置換されていてもよいアミノ基」における置換基Raは、前記のとおりハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基、又はC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基であり、好ましくはC1−C14アシル基であり、より好ましくはアセチル基である。
アミノ基に置換するRaの数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1個であり、より好ましくは0個である。

0067

R31で示される「Rbによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基」における「C3−C6シクロアルキル基」は、好ましくはシクロプロピル基である。
R31で示される「Rbによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基」における置換基Rbは、ハロゲン原子、アミノ基、又はC1−C6アルコキシ基である。
当該Rbで示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子である。
当該Rbで示される「C1−C6アルコキシ基」は、好ましくはC1−C3アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
R31で示される「Rbによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基」における置換基Rbは、好ましくはアミノ基である。C3−C6シクロアルキル基に置換するRbの数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1個である。置換基Rbの数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0068

R31で示される「Rbによって置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基」における「C1−C6アルコキシ基」は、好ましくはC1−C3アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
R31で示される「Rbによって置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基」における置換基Rbは、前記のとおりハロゲン原子、アミノ基、又はC1−C6アルコキシ基であり、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。C1−C6アルコキシ基に置換するRbの数は特に限定されないが、0個、すなわち無置換であるか、或いは1個又は2個である。置換基Rbの数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0069

R31で示される「C2−C7アルコキシカルボニル基」は、好ましくはC2−C4アルコキシカルボニル基であり、より好ましくはメトキシカルボニル基である。

0070

R31で示される「Rbによって置換されていてもよいC1−C14アシル基」における「C1−C14アシル基」は、好ましくはアセチル基である。
R31で示される「Rbによって置換されていてもよいC1−C14アシル基」における置換基Rbは、前記のとおりハロゲン原子、アミノ基、又はC1−C6アルコキシ基であり、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。C1−C14アシル基に置換するRbの数は特に限定されないが、0個、すなわち無置換であるか、或いは1〜3個である。置換基Rbの数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0071

R31で示される「チオアミド基」は、好ましくは−C(=S)−NH2である。

0072

R31で示される「Rbによって置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基」における「C6−C14芳香族炭化水素基」は、好ましくはC6−C10芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基である。
R31で示される「Rbによって置換されていてもよいC6−C14芳香族炭化水素基」における置換基Rbは、前記のとおりハロゲン原子、アミノ基、又はC1−C6アルコキシ基であり、好ましくはハロゲン原子、C1−C3アルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。C6−C14芳香族炭化水素基に置換するRbの数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1個である。置換基Rbの数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0073

R31で示される「Rcによって置換されていてもよい5〜10員の不飽和複素環式基」における「5〜10員の不飽和複素環式基」は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性又は二環性の5〜10員の完全に又は部分的に不飽和な複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環式基である。好ましくはピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基が挙げられ、好ましくはピラゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、2,3−ジヒドロ−1,3,4−オキサアゾリル基である。
R31で示される「1又は2以上のRcによって置換されていてもよい5〜10員の不飽和複素環式基」における置換基Rcは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基、C1−C14アシルオキシ基、又はC7−C13アラルキルオキシ基である。
Rcで示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子である。
Rcで示される「ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基」は、好ましくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C3アルキル基であり、より好ましくはメチル基、ヒドロキシエチル基である。
Rcで示される「ハロゲノC1−C6アルキル基」は、好ましくはハロゲノC1−C3アルキル基であり、より好ましくはトリフルオロメチル基、ジフルオロエチル基である。
Rcで示される「C1−C14アシル基」は、好ましくはアセチル基、シクロプロパノイル基である。
Rcで示される「C1−C14アシルアミノ基」は、好ましくはアセチルアミノ基である。
Rcで示される「C1−C14アシルオキシ基」は、好ましくはアセチルオキシ基である。
Rcで示される「C7−C13アラルキルオキシ基」は、好ましくはベンジルオキシ基である。
R31で示される「Rcによって置換されていてもよい5〜10員の不飽和複素環式基」における置換基Rcは、好ましくはハロゲン原子、C1−C6アルキル基、又はオキソ基であり、より好ましくはC1−C6アルキル基、又はオキソ基であり、より好ましくはC1−C6アルキル基である。5〜10員の不飽和複素環式基に置換するRcの数は特に限定されないが、好ましくは0個、すなわち無置換であるか、或いは1又は2個以上であり、より好ましくは0個である。置換基Rcの数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0074

R31で示される「Rd及びReによって置換されていてもよいアミノカルボニル基」は、具体的には、次の基(II)で表される。

0075

0076

基RdとReは、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、C7−C13アラルキルオキシ基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基であるか、或いはそれらが隣接する窒素原子と一緒になって、アミノ基で置換されていてもよい4〜10員の飽和若しくは不飽和の複素環式基、スピロ複素環式基又は橋かけ複素環式基を形成する。
Rd又はReで示される「C7−C13アラルキルオキシ基」は、好ましくはベンジルオキシ基である。
Rd又はReで示される「ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基」は、好ましくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C3アルキル基であり、より好ましくはメチル基、ヒドロキシエチル基である。
Rd又はReが、これらが隣接する窒素原子と一緒になって形成する「アミノ基で置換されていてもよい4〜10員の飽和の複素環式基」における「飽和の複素環式基」は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の4〜10員の飽和複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の飽和複素環式基であり、特に好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基である。
Rd又はReが、これらが隣接する窒素原子と一緒になって形成する「アミノ基で置換されていてもよい4〜10員の飽和若しくは不飽和の複素環式基」における「不飽和の複素環式基」は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環式基であり、特に好ましくはピロリル基である。
Rd又はReが、これらが隣接する窒素原子と一緒になって形成する「スピロ複素環式基」は、好ましくはモノスピロ複素環式基であり、より好ましくはオキソアザスピロノナニルカルバモイル基、アザスピロオクタニルカルバモイル基である。
Rd又はReが、これらが隣接する窒素原子と一緒になって形成する「橋かけ複素環式基」は、好ましくは二環系橋かけ複素環式基であり、より好ましくはオキソアザビシクロオクタニルカルバモイル基である。
R31で示される「Rd及びReによって置換されていてもよいアミノカルボニル基」における置換基Rd及びReは、好ましくは同一又は異なって、ヒドロキシ基、又はC1−C6アルキル基であるか、
或いはそれらが隣接する窒素原子と一緒になって、アミノ基で置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の飽和複素環式基、モノスピロ複素環式基又は二環系橋かけ複素環式基を形成する、である。
R31で示される「Rd及びReによって置換されていてもよいアミノカルボニル基」は、好ましくは−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、(C7−C13アラルキル)オキシアミノカルボニル基、又は環状アミノカルボニル基であり、より好ましくは−CONH2基、(モノ又はジC1−C3アルキル)アミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、ベンジルオキシアミノカルボニル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、ピペリジン−1−イルカルボニル基、ピペラジン−1−イルカルボニル基、モルホリン−4−イルカルボニル基、アゼチジン−1−イルカルボニル基、オキソアザビシクロオクタニルカルボニル基、オキソアザスピロノナニルカルボニル基、アザスピロオクタニルカルボニル基、であり、特に好ましくは−CONH2基、ジメチルアミノカルボニル基、又はピロリジン−1−イルカルボニル基である。

0077

R31で示される「−S(=O)2Rf」におけるRfは、アミノ基、C1−C6アルキル基、又は4〜10員の飽和複素環式基である。
Rfで示されるC1−C6アルキル基は、好ましくはC1−C3アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
Rfで示される4〜10員の飽和複素環式基は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の4〜10員の飽和複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の飽和複素環式基であり、特に好ましくはピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基である。
R31で示される「−S(=O)2Rf」は、好ましくはアミノスルホニル基、メチルスルホニル基、又はピペリジノスルホニル基である。

0078

R3に置換し得る基R31は、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基及びC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、アミノ基(C1−C14アシル基によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基(アミノ基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C14アシル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C6−C14芳香族炭化水素基(ハロゲン原子、アミノ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(ハロゲン原子、オキソ基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、Rd及びReによって置換されていてもよいアミノカルボニル基(ここで、Rd及びReは、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、C7−C13アラルキルオキシ基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基であるか、或いはそれらが隣接する窒素原子と一緒になって、アミノ基で置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の4〜10員の飽和若しくは不飽和の複素環式基、スピロ複素環式基又は橋かけ複素環式基を形成する)、又は−S(=O)2Rf(ここで、該Rfは、アミノ基、C1−C6アルキル基、又は4〜10員の飽和複素環式基である)である。
より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C14アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基及びC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、アミノ基、C3−C6シクロアルキル基(アミノ基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C14アシル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C6−C10芳香族炭化水素基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(C1−C6アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、(C7−C13アラルキル)オキシアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、又はピペリジノスルホニル基である。
より好ましくは、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性の5又は6員の不飽和複素環式基、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、又はヒドロキシアミノカルボニル基である。
より好ましくは、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルコキシ基、又は−CONH2基である。

0079

式(I)で表される化合物において、R3に置換する基が2つ以上で、R3の芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「置換基を有していてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」は当該環、例えばベンゼン環に縮合する環である。「置換基を有していてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」における「4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」は、好ましくは炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分的に不飽和な複素環であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜6員の飽和又は部分不飽和の複素環であり、さらに好ましくは酸素原子を1又は2個有する単環性の6員の飽和又は部分不飽和の複素環である。
「Rcによって置換されていてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」における置換基Rcは、前記のとおりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基、C1−C14アシルオキシ基、又はC7−C13アラルキルオキシ基であり、好ましくはヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルオキシ基であり、より好ましくはヒドロキシ基、又はC1−C6アルキル基である。飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環に置換するRcの数は特に限定されないが、好ましくは1〜3個である。置換基Rcの数が2個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。

0080

「Rcによって置換されていてもよい4〜8員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」は、好ましくは、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基、C1−C14アシルオキシ基及びC7−C13アラルキルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分的に不飽和な複素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基、C1−C14アシルオキシ基及びC7−C13アラルキルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)である。
より好ましくは、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分不飽和の複素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)である。
より好ましくは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜6員の飽和又は部分不飽和の複素環(ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)である。
より好ましくは、酸素原子を1又は2個有する単環性の6員の飽和又は部分不飽和の複素環(ヒドロキシ基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)である。

0081

式(I)で表される化合物において、R3の芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合に形成される縮合環は、例えば、クロマン環、ジヒドロベンゾオキサジン環、ジヒドロインデン環、インドリン環テトラヒドロキノキサリン環、ジヒドロベンゾジオキサイン環、テトラヒドロナフタレン環、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、ジヒドロベンゾチオフェン環イソインドリン環ジヒドロイソベンゾフラン環、ジヒドロベンゾイミダゾール環等を挙げることができる。

0082

式(I)で表される化合物において、R3は、好ましくはC6−C14芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R3は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基、C1−C14アシルオキシ基及びC7−C13アラルキルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分的に不飽和な複素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基、C1−C14アシルオキシ基及びC7−C13アラルキルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよく;
R31は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基及びC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、アミノ基(C1−C14アシル基によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基(アミノ基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C14アシル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C6−C14芳香族炭化水素基(ハロゲン原子、アミノ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(ハロゲン原子、オキソ基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、Rd及びReによって置換されていてもよいアミノカルボニル基(ここで、Rd及びReは、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、C7−C13アラルキルオキシ基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基であるか、
或いはそれらが隣接する窒素原子と一緒になって、アミノ基で置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の4〜10員の飽和若しくは不飽和の複素環式基、スピロ複素環式基又は橋かけ複素環式基を形成する)、又は−S(=O)2Rf(ここで、該Rfは、アミノ基、C1−C6アルキル基、又は4〜10員の飽和複素環式基である)である。

0083

式(I)で表される化合物において、R3は、より好ましくはC6−C10芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R3は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分不飽和の複素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよく;
R31は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C14アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基及びC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、アミノ基、C3−C6シクロアルキル基(アミノ基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C14アシル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C6−C10芳香族炭化水素基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(C1−C6アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、(C7−C13アラルキル)オキシアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、又はピペリジノスルホニル基である。

0084

式(I)で表される化合物において、R3は、さらに好ましくはC6−C10芳香族炭化水素基(ここで、該C6−C10芳香族炭化水素基は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜6員の飽和又は部分不飽和の複素環(ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の完全不飽和複素環式基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基によって置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、モルホリン−4−イルカルボニル基、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル基、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基及び8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)であり、;
R31は、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性の5又は6員の不飽和複素環式基、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、又はヒドロキシアミノカルボニル基である。

0085

また、式(I)で表される化合物において、R3は、特に好ましくはフェニル基(ここで、該フェニル基は、R31によって置換されていてもよく、またさらにベンゼン環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、酸素原子を1又は2個有する単環性の6員の飽和又は部分不飽和の複素環(ヒドロキシ基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよい)、又はピリジル基(−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、又はピロリジン−1−イルカルボニル基によって置換されていてもよい)であり、;
R31は、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルコキシ基、又は−CONH2基である。

0086

式(I)で表される化合物において、R4は、水素原子、又はC1−C6アルキル基である。
R4で示される「C1−C6アルキル基」は、好ましくはC1−C3アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
R4は、好ましくは水素原子、又はメチル基であり、より好ましくは水素原子である。

0087

式(I)で表される本発明化合物において、好適な化合物は以下のものが挙げられる。
式(I)中、
X1が、酸素原子、又は硫黄原子であり、
X2が、酸素原子であり、
X3が、−NH−であり、
X4が、水素原子、又はメチル基であり、
R1が、−C(R11)(R12)−(ここで、該R11とR12は、同一又は異なって、水素原子、又はC1−C6アルキル基である)であり、
R2が、C6−C14芳香族炭化水素基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基により置換されていてもよい)を形成してもよく、
R21が、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C3−C6シクロアルキル基、フェニル基(ハロゲン原子及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるから選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基及びモルホリノカルボニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)であり、
R3が、C6−C10芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該R3は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数4〜8の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜8員の飽和又は部分不飽和の複素環(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよく、
R31が、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C14アシルオキシ基、C2−C6アルキニル基及びC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、アミノ基、C3−C6シクロアルキル基(アミノ基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C14アシル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、C6−C10芳香族炭化水素基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環式基(C1−C6アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、(C7−C13アラルキル)オキシアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、又はピペリジノスルホニル基であり、
R4が、水素原子である、化合物又はその塩。

0088

また、式(I)で表される本発明化合物において、より好適な化合物は以下のものが挙げられる。
式(I)中、
X1が、酸素原子であり、
X2が、酸素原子であり、
X3が、−NH−であり、
X4が、水素原子であり、
R1が、−C(R11)(R12)−(ここで、該R11はC1−C6アルキル基、該R12は水素原子である)であり、
R2が、C6−C10芳香族炭化水素基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数5又は6の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基により置換されていてもよい)を形成してもよく、
R21が、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、又は、窒素原子を1〜3個有する単環性の5又は6員の不飽和複素環式基(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)であり、
R3が、C6−C10芳香族炭化水素基(ここで、該C6−C10芳香族炭化水素基は、R31によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の4〜6員の飽和又は部分不飽和の複素環(ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C14アシルアミノ基及びC1−C14アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよい)、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の完全不飽和複素環式基(ハロゲン原子、ヒドロキシ基によって置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、モルホリン−4−イルカルボニル基、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル基、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基及び8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)であり、
R31が、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキル基(ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環式基、−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、又はヒドロキシアミノカルボニル基であり、
R4が、水素原子である、化合物又はその塩。

0089

式(I)で表される本発明化合物において、さらに好適な化合物は以下のものが挙げられる。
式(I)中、
X1が、酸素原子であり、
X2が、酸素原子であり、
X3が、−NH−であり、
X4が、水素原子であり、
R1が、−C(R11)(R12)−(ここで、該R11はメチル基、該R12は水素原子である)であり、
R2が、フェニル基、又はナフチル基であり、ここで、該R2は、R21によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数5又は6の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環(C1−C6アルキル基によって置換されていてもよい)を形成してもよく、
R21が、ハロゲン原子、又はC1−C6アルキル基であり、
R3が、フェニル基(ここで、該フェニル基は、R31によって置換されていてもよく、またさらにベンゼン環の隣接する炭素原子上に2つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、酸素原子を1又は2個有する単環性の6員の飽和又は部分不飽和の複素環(ヒドロキシ基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい)を形成してもよい)、又はピリジル基(−CONH2基、(モノ又はジC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、又はピロリジン−1−イルカルボニル基によって置換されていてもよい)であり、
R31が、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルコキシ基、又は−CONH2基であり、
R4が、水素原子である、化合物又はその塩。

0090

特に好適な本発明化合物としては、以下のものが挙げられる。
(1)5−ブロモ−2−(N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(2)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(3)5−ブロモ−2−(N−((1S,2R)−2−(2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(4)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(5)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(2−フルオロナフタレン−1−イル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(6)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(3−エチル−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(7)5−クロロ−2−(N−((1S,2R)−2−(3−クロロ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(8)5−ブロモ−2−(N−((1S,2R)−2−(3−クロロ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド
(9)2−(N−((1S,2R)−2−(3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)−5−クロロベンズアミド
(10)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−6−(ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド
(11)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−4−ヒドロキシ−4−メチル−d3−クロマン−8−スルホンアミド
(12)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(3−クロロ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−8−スルホンアミド
(13)N−((1S,2R)−2−(3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−5−クロロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−8−スルホンアミド
(14)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(3−クロロ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−4−ヒドロキシ−4−メチル−d3−クロマン−8−スルホンアミド
(15)5−クロロ−N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−4−ヒドロキシクロマン−8−スルホンアミド
(16)3−クロロ−6−(N−((1S,2R)−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)−N,N−ジメチルピコリンアミド
(17)4−アミノ−2−メトキシ−N−((1S,2R)−2−(8−メチルナフタレン−1−イル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド
(18)4−アミノ−N−((1S,2R)−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド
(19)5−クロロ−2−(((1S,2R)−メチル−d3−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)スルファモイル)ベンズアミド

0091

次に、本発明に係る化合物の製造方法について例を挙げて説明する。本発明の式(I)で表される化合物は、例えば、下記の製造法により製造することができる。ただしこれに限定されるものではない。

0092

0093

〔式中、L1は、脱離基を示す。その他の記号は前記と同義である。〕

0094

[A−1]
本工程では、一般式(1)で表される化合物を、R11MgHalで表されるGrignard試薬などの有機金属試薬(3)と反応させることで、一般式(4)で表される化合物を製造できる。
Halはハロゲン原子を示す。

Grignard試薬(3)の使用量は、化合物(1)に対して、0.8〜20当量であり、好ましくは1.0〜10当量である。反応温度は、−80℃〜100℃であり、好ましくは−78℃〜50℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.1〜3時間である。

0095

本工程では、一般式(1)で表される化合物をGrignard試薬(3)の代わりに通常公知の還元剤と反応させることによって、一般式(4)R11=Hで表される化合物についても製造できる。
用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム水素化ホウ素リチウム水素化リチウムアルミニウム水素ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−t−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(以下DIBAL−H)等が例示され、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、エーテル類ジエチルエーテルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、アルコール類メタノールエタノール等)、水等が例示され、好ましくはメタノールである。
還元剤の使用量は、化合物(1)に対して、0.8〜10当量であり、好ましくは1〜5当量である。
反応温度は0℃〜溶媒沸点温度であり、好ましくは0〜40℃である。反応時間は、0.05〜24時間であり、好ましくは0.2〜2時間である。このようにして得られる一般式(4)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

0096

[A−2]
本工程では、一般式(2)で表される化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、一般式(4)で表される化合物を製造できる。
用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、アルコール類(メタノール、エタノール、2−プロパノール、tert−ブタノールエチレングリコール等)、水等が例示され、好ましくはメタノールもしくはエタノールである。
還元剤の使用量は、化合物(2)に対して、0.8〜10当量であり、好ましくは1〜5当量である。
反応温度は、0℃〜溶媒の沸点温度であり、好ましくは0〜40℃である。反応時間は、0.05〜24時間であり、好ましくは0.2〜2時間である。このようにして得られる一般式(4)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

0097

[A−3]
本工程では、一般式(4)で表される化合物を、ハロゲン化剤又はハロゲン化スルホニル炭化水素類と反応させることで、一般式(5)で表される化合物を製造できる。
L1で示される脱離基は、例えば、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、p−トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基が挙げられる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ハロゲン炭化水素類(ジクロロメタンクロロホルム、1,2−ジクロロエタン四塩化炭素等)、芳香族炭化水素類ベンゼントルエンキシレン、ピリジン等)が例示され、好ましくはエーテル類である。
用いるハロゲン化剤としては、塩化チオニル塩化オキサリル五塩化リン三塩化リン臭化チオニル三臭化リン等が挙げられる。好ましくは、塩化チオニル、三臭化リンである。ハロゲン化スルホニル炭化水素類としては、メタンスルホニルクロリドエタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリドフェニルスルホニルクロリド等が挙げられる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ハロゲン炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン等)が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
ハロゲン化剤又はハロゲン化スルホニル炭化水素類の使用量は、化合物(4)に対して、0.3当量〜20当量、好ましくは0.3当量〜4当量である。
反応温度は、−20℃〜100℃、好ましくは、0℃〜100℃である。反応時間は、通常0.01時間〜200時間、好ましくは0.5時間〜24時間である。このようにして得られる一般式(5)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

0098

0099

〔式中の記号は前記と同義である。〕

0100

[B−1]
本工程では、一般式(1)又は(5)で表される化合物と容易に入手可能な化合物(6)で表される化合物を塩基存在下反応させることで、一般式(7)で表されるニッケル錯体を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ハロゲン炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、脂肪族炭化水素類ヘキサンペンタンシクロヘキサン等)、ニトリル類アセトニトリルプロピオニトリル等)、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミド(以下、DMFともいう)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン等の有機溶媒あるいはそれらの混合物が例示され、好ましくはDMFである。
用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミンジイソプロピルエチルアミンN−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジンコリジン等の有機アミン類炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸セシウムリン酸ナトリウムリン酸カリウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム等のアルカリ金属塩ナトリウムメトキシドナトリウムエトキシドナトリウムtert−ブトキシドカリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド系の強塩基、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン等のヘキサメチルジシラザン系の強塩基等が例示され、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム tert−ブトキシド等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物(6)に対して、通常0.1〜100当量、好ましくは1〜20当量である。
化合物(1)又は(5)の使用量は、化合物(6)に対して、0.5〜10当量であり、好ましくは1〜5当量である。
反応温度は−80〜50℃であり、好ましくは−60〜40℃である。反応時間は0.2〜24時間であり、好ましくは0.5〜6時間である。上記製造方法において反応を行う圧力は、特に限定されず、例えば約0.1〜10気圧とすることができる。このようにして得られる一般式(7)で表されるニッケル錯体は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

0101

[B−2]
本工程では、一般式(7)で表されるニッケル錯体又はその塩と酸を反応させることにより、一般式(8)で表されるアミノ酸を製造することができる。
用いる酸としては特に限定されず、公知の酸であればよい。酸としては、無機酸であってもよく、有機酸であってもよい。無機酸としては、例えば塩酸硝酸硫酸過塩素酸等の無機酸等が挙げられる。有機酸としては、例えば酢酸トリフルオロ酢酸メタンスルホン酸トリフルオロメタンスルホン酸シュウ酸プロピオン酸酪酸吉草酸等が挙げられる。塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸が好ましく、塩酸、メタンスルホン酸がより好ましい。
酸の使用量は、特に限定されないが、一般式(7)で表されるニッケル錯体に対し、通常0.1〜50当量とすることができ、0.3〜10当量とすることが好ましい。
用いる溶媒はアルコールが好ましく、メタノール、エタノールを用いることがより好ましい。
反応温度としては、通常0℃〜100℃であればよく、40〜80℃であることが好ましい。反応時間としては、通常0.1〜72時間であればよく、0.1〜10時間であることが好ましい。上記製造方法において反応を行う圧力は、特に限定されず、例えば0.1〜10気圧とすることができる。このようにして得られる一般式(8)で表されるアミノ酸は、後述する公知の分離精製手段もしくは保護と脱保護の変換を行うことにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

0102

0103

〔式中の記号は前記と同義である。〕

0104

[C−1]
本工程では、一般式(9)で表される化合物と通常公知の還元剤を用いて一般式(10)で表される化合物を製造できる。
還元剤としては、水素化トリ(エトキシ)アルミニウムリチウム、水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素リチウム、DIBAL−H等が挙げられ、DIBAL−Hが好ましい。
還元剤の使用量は、化合物 (9)に対して、通常1〜10当量、好ましくは2.0〜10当量である。
用いる溶媒としては、エーテル系溶媒(テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等)、非プロトン性極性溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等)、ハロゲン系溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム等)、芳香族炭化水素系溶媒(トルエン、キシレン等)やそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンである。
反応温度は−100℃〜50℃であり 、好ましくは−100〜10℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜5時間である。
上記製造方法において反応を行う圧力は、特に限定されず、例えば約0.1〜10気圧とすることができる。
このようにして得られる一般式(10)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
なお一般式(9)で表される化合物は、文献記載の方法(国際公開WO2011/071565号公報)に準じる方法、あるいは参考例・実施例に記載の方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより、製造することができる。

0105

[C−2]
本工程では、上記一般式(10)で示される化合物とシアン化剤及びアンモニアと反応させることで、上記一般式(11)で示される化合物を製造できる。
用いるシアン化剤としては、例えば、シアン化水素、金属シアニドシアンヒドリン化合物シアン化アシル、ハロゲン化シアンなどが挙げられる。金属シアニドには、例えば、シアン化ナトリウムシアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物シアン化カルシウムなどのアルカリ土類金属のシアン化物;シアン化銅などの遷移金属のシアン化物などが含まれる。好ましくは、シアン化カリウムである。
本工程で用いるアンモニアとしては、アンモニアガス液体アンモニア又はアンモニア水溶液の何れでも使用可能であるが、複雑な反応装置を要さない点でアンモニア水溶液が望ましい。
用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、エーテル系溶媒(テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等)、非プロトン性極性溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等)、ハロゲン系溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム等)、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒(メタノール、エタノールなど)、水やそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、水とメタノールの混合溶媒である。
用いるシアン化剤の使用量は、化合物 (10)に対して、通常1〜10当量、好ましくは2.0〜5.0当量である。反応に使用するアンモニア量としては、化合物(10)に対し、1.5〜10当量とすることが好ましく、1.8〜2.5当量とすることがより好ましい。 また必要に応じて塩化アンモニウムを加える。使用量に関しては化合物(10)に対して、通常0.2〜2.0当量、好ましくは0.1〜0.5当量である。
反応温度は−100℃〜100℃であり 、好ましくは0〜60℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜5時間である。上記製造方法において反応を行う圧力は、特に限定されず、例えば約0.1〜10気圧とすることができる。このようにして得られる一般式(11)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

0106

[C−3]
本工程では、上記一般式(11)で示される化合物を[B−2]と同様の方法により、上記一般式(12)で示される化合物を製造することができる。このようにして得られる一般式(12)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。以下、一般式(8)と(12)で示される化合物の後工程について一般式(12)を例に挙げて説明する。
また、本工程において、R1およびR2は保護・脱保護もしくは本発明に該当する構造に変換することができる。

0107

0108

〔式中、L2は、脱離基を示す。その他の記号は前記と同義である。〕

0109

[D−1]
本工程では、一般式(12)で表されるアミノ酸を一般式(13)で表されるスルホン酸ハライドと、塩基存在下反応させることで一般式 (14) で表されるカルボン酸を製造できる。
用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ハロゲン炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等)、ニトリル類(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、アミド類(DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン等)の有機溶媒、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基及びアミン当量数はそれぞれ0.5〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。
スルホン酸ハライドの使用量としては、一般式(12)で表される化合物により適宜設定されるものであり、特に限定されないが、一般式(12)で表される化合物に対して、通常、1.0〜5.0当量程度とするのが好ましく、1.0〜2.5当量程度とするのがより好ましい。
反応温度としては、一般式(12)で表される化合物により適宜設定されるものであり、特に限定されないが、例えば、−20〜70℃であり、0〜40℃とするのが好ましい。反応時間は通常、0.1〜24時間であり、好ましくは、0.2〜6.0時間である。このようにして得られる一般式(14)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
なお一般式(13)で表される化合物は、文献記載の方法(Tetrahedoron Lett.51,418−421(2010))に準じる方法、あるいは参考例・実施例に記載の方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより、製造することができる。

0110

[D-2]
本工程では、一般式(14)で表されるカルボン酸を縮合剤及びヒドラジンと反応させることにより、一般式(15)で表される化合物を製造できる。あるいは適切な保護基を有するヒドラジン誘導体を、一般式(14)で表されるカルボン酸に対し同様にして反応させた後、保護基を脱離させる反応を行なうことにより製造することもできる。
縮合剤としては、例えば1,1'−カルボニルジイミダゾール(以下、CDI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などが挙げられ、好ましくはCDIである。
用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、例えばエーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ハロゲン炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等)、ニトリル類(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、アミド類(DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン等の有機溶媒があげられ、これらは単独で又は混合して用いることができる。
縮合剤の使用量は、一般式(14)で表される化合物に対して、通常、1〜50当量であり、1〜5量程度とするのが好ましい。ヒドラジンの使用量は、一般式(14)で表される化合物に対して、通常、1〜100当量であり、1〜5当量程度とするのが好ましい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンジアザビシクロウンデセン等の有機塩基類があげられる。
反応温度は、−20〜80℃であり、0〜40℃とするのが好ましい。反応時間は通常、0.05〜24時間であり、好ましくは、0.05〜6時間とするのがより好ましい。このようにして得られる一般式(15)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

0111

[D-3]
本工程では、一般式で表される化合物(15)を、アシル化剤と作用させることにより環化を行い、本発明の一般式で表される化合物(16)を製造できる。
アシル化剤としては、例えばクロロギ酸イソブチル、CDI、ホスゲントリホスゲンなどが挙げられ、好ましくはCDIである。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基等があげられる。
アシル化剤の使用量は、一般式(15)で表される化合物に対して、通常、1〜50当量程度とするのが好ましく、1〜5当量程度とするのがより好ましい。
用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、例えばエーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ハロゲン炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等)、ニトリル類(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、アミド類(DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン等)の有機溶媒があげられ、これらは単独で又は混合して用いることができる。
反応温度は、−20〜80℃であり、0〜50℃とするのが好ましい。反応時間は通常、0.5〜24時間であり、好ましくは、0.5〜8時間である。このようにして得られる本発明の一般式(16)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製することができる。
なお、本発明の一般式(16)で表される化合物は、先に一般式(12)で表されるアミノ酸のアミノ基を1)通常公知の適切な保護基で保護、2)[D−2]と同様の方法でカルボン酸部位をオキサジアゾロン環に変換、3)通常公知の方法で脱保護、4)[D−1]と同様の方法でスルホンアミド化することによっても合成できる。

0112

0113

〔式中、記号は前記と同義である。〕

0114

[E−1]
本工程では、一般式(15)で表される化合物を、二硫化炭素と反応させることで、本発明の一般式(17)で表される化合物を製造できる。
本反応に使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミン等の有機アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド等金属アミド類等が挙げられ、好ましくは水酸化カリウムである。
塩基の使用量は、一般式(15)で表される化合物に対して、通常1〜20当量、好ましくは1〜5当量である。二硫化炭素の使用量は、一般式(15)で表される化合物に対して、通常1〜20当量、好ましくは1〜5当量である。
用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール)、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ハロゲン炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等)、アミド類(DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン等の有機溶媒、水等が挙げられ、これらは単独で又は混合して用いることができる。
反応温度は、0〜150℃であり、20〜100℃とするのが好ましい。反応時間は通常、0.5〜24時間であり、好ましくは、1.0〜12時間である。このようにして得られる本発明の一般式(17)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製することができる。

0115

0116

〔式中、記号は前記と同義である。〕

0117

[F−1]
本工程では、一般式(14)で表される化合物を、チオセミカルバジド縮合反応させると同時に環化させることで、本発明の一般式(18)で表される化合物を製造できる。
縮合剤としては、例えばCDI、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などが挙げられ、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩である。
用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、例えばエーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ハロゲン炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等)、ニトリル類(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、アミド類(DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン等の有機溶媒があげられ、これらは単独で又は混合して用いることができる。
縮合剤の使用量は、一般式(14)で表される化合物に対して、通常、1.0〜50当量であり、1〜5当量程度とするのが好ましい。チオセミカルバジドの使用量は、一般式(14)で表される化合物に対して、通常、1〜100当量であり、1.0〜5.0当量程度とするのが好ましい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基類があげられる。
反応温度は、−20〜180℃であり、0〜100℃とするのが好ましい。反応時間は通常、0.05〜24時間であり、好ましくは、0.05〜6時間とするのがより好ましい。このようにして得られる本発明の一般式(18)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製することができる。

0118

0119

〔式中、記号は前記と同義である。〕

0120

[G−1]
本工程では、一般式(14)で表されるカルボン酸を縮合剤及びアンモニアと反応させることにより、一般式(19)で表される化合物を製造できる。
縮合剤としては、例えば1,1'−カルボニルジイミダゾール(以下、CDI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などが挙げられ、好ましくはCDIである。
用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、例えばエーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ハロゲン炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等)、ニトリル類(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、アミド類(DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン等の有機溶媒があげられ、これらは単独で又は混合して用いることができる。
縮合剤の使用量は、一般式(14)で表される化合物に対して、通常、1〜50当量であり、1〜5当量程度とするのが好ましい。アンモニアは水溶液もしくは塩酸塩を用い、その使用量は、一般式(14)で表される化合物に対して、通常、1〜100当量であり、1.0〜5.0当量程度とするのが好ましい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基類があげられる。
反応温度は、−20〜80℃であり、0〜40℃とするのが好ましい。反応時間は通常、0.05〜24時間であり、好ましくは、0.05〜6時間とするのがより好ましい。このようにして得られる一般式(19)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

0121

[G−2]
本工程では、一般式(19)で表されるアミド化合物から、一般式(20)で表されるニトリル化合物を製造できる。
脱水剤としては、例えば塩化オキザリル、塩化チオニル、シアヌル酸クロリドなどが挙げられ、好ましくはシアヌル酸クロリドである。
用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、例えばエーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ハロゲン炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等)、ニトリル類(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、アミド類(DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン等の有機溶媒があげられ、これらは単独で又は混合して用いることができる。
脱水剤の使用量は、一般式(19)で表される化合物に対して、通常、1〜50当量である。
反応温度は、−20〜80℃であり、0〜40℃とするのが好ましい。反応時間は通常、0.05〜24時間であり、好ましくは、0.05〜3時間とするのがより好ましい。このようにして得られる一般式(20)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

0122

[G−3]
本工程では、一般式(20)で表されるニトリルから、ヒドロキシアミンを付加して得られるアミドオキシム化合物に、アシル化剤を作用させた後、加熱による環化反応を行い、一般式(21)で表される化合物を製造できる。
アミドオキシム体を得る反応で用いるヒドロキシアミンの使用量は、一般式(20)で表される化合物に対して、通常、1〜50当量である。
用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、例えばエーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ハロゲン炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等)、ニトリル類(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、アミド類(DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン等の有機溶媒があげられ、これらは単独で又は混合して用いることができる。
反応温度は、−20〜100℃であり、0〜60℃とするのが好ましい。反応時間は通常、0.05〜3日間であり、好ましくは、0.05〜12時間とするのがより好ましい。このようにして得られるアミドオキシム化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
アミドオキシム体に対するアシル化剤としては、例えばクロロギ酸2−エチルヘキシル、CDI、ホスゲン、トリホスゲンなどが挙げられ、好ましくはクロロギ酸 2−エチルヘキシルである。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基等があげられる。
アシル化剤の使用量は、アミドオキシム化合物に対して、通常、1〜50当量程度とするのが好ましく、1〜3当量程度とするのがより好ましい。
用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、例えばエーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ハロゲン炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等)、ニトリル類(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、アミド類(DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン等)の有機溶媒があげられ、これらは単独で又は混合して用いることができ、反応途中で置換してもよい。
アシル化剤との反応温度は、−20〜80℃であり、0〜40℃とするのが好ましい。反応時間は通常、0.5〜24時間であり、好ましくは、0.5〜3時間である。また、得られたアシル体に対する環化反応の反応温度は、0〜150℃であり、0〜120℃とするのが好ましい。反応時間は通常、0.5〜24時間であり、好ましくは、0.5〜12時間である。このようにして得られる本発明の一般式(21)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製することができる。

0123

本発明の式(I)で表される化合物及びその中間体は、例えば、再結晶晶出蒸留カラムクロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により単離精製できる。本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の方法でその薬理学的に許容される塩の形成が可能であり、また、相互に変換可能である。

0124

本発明化合物は、光学異性体立体異性体互変異性体回転異性体が存在する場合はいずれの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体及びラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知合成手法、分離手法(濃縮溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。本発明化合物において、例えばX1=酸素原子、X2=酸素原子、X3=NHの場合、以下に示す互変異性体が存在するが、いずれの異性体も本発明に含有される。

0125

0126

本発明化合物又はその塩は、無晶形アモルファス)であっても、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。
結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
また、本発明化合物又はその塩は、溶媒和物(例えば、水和物等)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素(例えば、重水素、3H、14C、35S、125I等)等で標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。

0127

本発明化合物又はその塩のプロドラッグも本発明に包含されるが、当該プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。

0128

本発明化合物の塩とは、薬学的に許容される塩を意味する。

0129

本発明化合物又はその塩は、RNRに対して阻害活性を有する。本発明化合物又はその塩は、その優れたRNR阻害活性及び金属イオンにキレートしない構造により、鉄イオン要求性タンパク質へのオフターゲット作用に基づく副作用を引き起こすこと無く、RNRが関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。「RNRが関与する疾患」とは、RNRの機能を欠失、抑制及び/又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解緩和、及び/又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、悪性腫瘍が例示できる。対象となる悪性腫瘍は、特に制限はされないが、頭頚部癌消化器癌食道癌胃癌十二指腸癌、肝臓癌胆道癌胆嚢胆管癌等)、膵臓癌結腸直腸癌結腸癌直腸癌等)等)、肺癌非小細胞肺癌小細胞肺癌中皮腫等)、乳癌生殖器癌(卵巣癌子宮癌子宮頚癌子宮体癌等)等)、泌尿器癌(腎癌膀胱癌前立腺癌精巣腫瘍等)、造血器腫瘍白血病悪性リンパ腫多発性骨髄腫等)、骨・軟部腫瘍、皮膚癌脳腫瘍等が挙げられる。
本明細書において「RNR」は、ヒト又は非ヒトのRNRを含み、好ましくはヒトRNRである。
従って、本発明は、本発明化合物又はその塩を有効成分として含有するRNR阻害剤を提供する。また、本発明は、本発明化合物又はその塩の、RNR阻害剤の製造のための使用を提供する。また、本発明は、本発明化合物又はその塩のRNR阻害剤としての使用を提供する。また、本発明は、RNR阻害剤として使用するための本発明化合物又はその塩を提供する。

0130

さらに別の実施形態において、本発明は、本発明化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬を提供する。また、本発明は、本発明化合物又はその塩の、医薬の製造のための使用を提供する。また、本発明は、本発明化合物又はその塩の医薬としての使用を提供する。また、本発明は、医薬として使用するための本発明化合物又はその塩を提供する。

0131

さらに別の実施形態において、本発明は、本発明化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
好ましい実施形態において、上記医薬又は医薬組成物は、RNRに関与する疾患の治療剤であり、より好ましい実施形態において、上記医薬又は医薬組成物は、抗腫瘍剤である。

0132

さらに別の実施形態において、本発明は、本発明化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、RNR活性抑制方法を提供する。また、本発明は、本発明化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、RNRに関与する疾患の治療方法を提供する。好ましい実施形態において、RNRに関与する疾患の治療方法は腫瘍の治療方法である。当該治療方法において、対象としては、当該方法を必要とするヒト又は非ヒト動物が挙げられる。

0133

本発明化合物又はその塩を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的に許容される担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤注射剤坐剤軟膏剤貼付剤等のいずれでもよい。本発明化合物又はその塩は優れた経口吸収性を有するので、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者公知慣用製剤方法により製造できる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤結合剤崩壊剤滑沢剤着色剤液状製剤における溶剤溶解補助剤懸濁化剤等張化剤緩衝剤無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤抗酸化剤、着色剤、甘味剤、矯味・矯臭剤安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。

0134

薬学的に許容される担体及び製剤添加物としては、一般的に、例えば、賦形剤としては、乳糖白糖塩化ナトリウムブドウ糖デンプン炭酸カルシウムカオリン微結晶セルロース珪酸等が挙げられ;結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップブドウ糖液デンプン液ゼラチン液カルボキシメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルスターチメチルセルロースエチルセルロースシェラックリン酸カルシウムポリビニルピロリドン等が挙げられ;崩壊剤としては、乾燥デンプンアルギン酸ナトリウムカンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられ;滑沢剤としては、精製タルクステアリン酸塩ホウ砂ポリエチレングリコール等が挙げられ;着色剤としては、酸化チタン酸化鉄等が挙げられ;矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸酒石酸等が挙げられる。

0135

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤被覆錠剤顆粒剤散剤カプセル剤等を製造することができる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。

0136

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では0.05〜1000mg、注射剤では約0.01〜500mg、坐剤では1〜1000mgとするのが望ましい。

0137

また、上記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人(体重50kg)1日あたり0.05〜5000mg、好ましくは0.1〜2000mgとすればよく、これを1日1回又は2〜3回程度に分けて投与するのが好ましい。

0138

以下に実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、バイオタージ製SNAP−ULTRA(登録商標)Silicaプレパックドカラム又は、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはバイオタージ製SNAP KP−C18−HS(登録商標)Silicaプレパックドカラムを用いた。逆相分HPLCカラムクロマトグラフィーは下記条件にて実施した。インジェクション量グラジエントは適宜設定して実施した。
カラム:YMC−Actus Triart C18,30×50mm,5μm
UV検出:254nm
カラム流速:40mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1.0mL
グラジエント:水/アセトニトリル(10〜90%)
NMRスペクトルは、AL400(400MHz;日本電子(JEOL))、Mercury400(400MHz;アジレント・テクノロジー)を使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてNMR溶媒を用いて測定し、全δ値をppmで示した。また、LCMスペクトルはWaters製ACQUITY SQD(四重極型)を用いて下記条件にて測定した。
カラム:Waters製ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18,2.1×50mm,1.7μm
MS検出:ESI negative
UV検出:254及び280nm
カラム流速:0.5mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1μL
グラジエント(table 1)
Time(min) Water Acetonitrile
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 STOP
略号の意味を以下に示す。
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブルダブレット
dt:ダブル トリプレット
td:トリプルダブレット
tt:トリプル トリプレット
ddd:ダブル ダブル ダブレット
ddt:ダブル ダブル トリプレット
dtd:ダブル トリプル ダブレット
tdd:トリプル ダブル ダブレット
m:マルチプレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
CDI:1,1'−カルボニルジイミダゾール
AST:三フッ化 N,N−ジエチルアミノ硫黄
DIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
WSC = EDCI= 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt = 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール

0139

参考例A1 2−(1−ブロモエチル)−1−フルオロ−3,4−ジメチルベンゼン

0140

0141

(工程1)1−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)エタノール
6−フルオロ−2,3−ジメチルベンズアルデヒド(22.0g)のTHF溶液(300mL)に臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(3.0M,70mL)を0℃で滴下後、反応液を室温で1時間撹拌した。氷浴下、飽和塩アンモニウム水溶液(150mL)を滴下し、酢酸エチル(200mL)を加え、分層した。有機層を塩酸(1M,200mL)、水(200mL)及び飽和食塩水(200mL)で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで1−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)エタノール(23.7g)を得た。

0142

(工程2)
上記工程1で得られた1−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)エタノール(23.7g)のクロロホルム溶液(120mL)に、三臭化リン(26.5mL)を0℃で滴下し、反応液を0℃で30分間撹拌した。反応液を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1L)に加えた。混合液にクロロホルム(500mL)を加えた後、分層し、有機層を水(200mL)及び飽和食塩水(200mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで標記化合物(29.5g)を得た。

0143

参考例A2〜A41
参考例A1工程1,2と同様にして、出発物質であるアルデヒドと臭化メチルマグネシウムと反応させた後、三臭化リンと反応させることにより、次に示す参考例A2〜A41の化合物を得た。ただし、参考例A40及びA41の化合物については、臭化メチルマグネシウムの代わりに、それぞれ臭化エチルマグネシウム及びヨウ化メチル−d3−マグネシウムを用い、同様の手順で製造した。

0144

0145

0146

0147

参考例B1 2−(1−ブロモエチル)−4−エチル−1−フルオロ−3−メチルベンゼン

0148

0149

(工程1)2−ブロモ−3−エチル−6−フルオロベンズアルデヒド
2−ブロモ−1−エチル−4−フルオロベンゼン(14.4g)のTHF溶液(150mL)に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液(1.5M、54mL)を滴下した。反応液を30分間撹拌後、DMF(6.5mL)を加え、さらに20分間撹拌した。反応液に水(50mL)、塩酸(6M,50mL)を順次滴下し、ヘキサン(100mL)で2回抽出した。合一した有機層を飽和食塩水(50mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することで、2−ブロモ−3−エチル−6−フルオロベンズアルデヒド(14.5g)を得た。

0150

(工程2)3−エチル−6−フルオロ−2−メチルベンズアルデヒド
上記工程1で得られた2−ブロモ−3−エチル−6−フルオロベンズアルデヒド(14.5g)の1,4−ジオキサン溶液(200mL)に、水(90mL)、リン酸三カリウム(32.0g)、メチルボロン酸(6.4g)、ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(1.75g)を加え、反応液を110℃で2時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、ヘキサン(90mL)を加えた後、さらに2時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、残渣をヘキサンで洗浄後、濾液を分層した。有機層を飽和食塩水(100mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで3−エチル−6−フルオロ−2−メチルベンズアルデヒド(8.4g)を得た。

0151

(工程3)
参考例A1工程1,2の方法に準じ、上記工程2で得られた3−エチル−6−フルオロ−2−メチルベンズアルデヒド(8.4g)を用い、同様の操作を行うことで標記化合物を得た。

0152

参考例B2〜B6
参考例B1工程1、2及び参考例A1工程1,2の方法に準じて、次に示す参考例B2〜B5の化合物を合成した。また、参考例B1工程1、参考例A1工程1,2の方法に準じて、参考例B6の化合物を合成した。

0153

0154

参考例C1 7−(1−クロロエチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン

0155

0156

1−(3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)エタノン(1.0g)のメタノール溶液(5.0mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(261mg)を加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。反応液を水(10mL)に加えた後、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。合一した有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(5.0mL)に溶解し、室温にて塩化チオニル(2.0mL)を加え、反応液を50℃にて30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。合一した有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮することで標記化合物(1.1g)を得た。

0157

参考例C2〜C4
参考例C1の方法に準じて、次に示す参考例C2〜C4の化合物を合成した。

0158

0159

参考例D1 (2S,3R)−2−アミノ−3−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)ブタン酸

0160

0161

(S)−2−[o−[(N−ベンジルプロリル)アミノ]フェニル]−ベンジリデンアミノアセテート(2−)−N,N,N−ニッケル(II)(14.5g)のDMF溶液(50mL)に参考例A1で得られた2−(1−ブロモエチル)−1−フルオロ−3,4−ジメチルベンゼン(14.0g)のDMF溶液(50mL)を滴下し、0℃で水酸化カリウム(16.3g)を加え、1時間同温度で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を加え分層し、水層を酢酸エチル(50mL)で2回抽出した。合一した有機層を水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をメタノール(120mL)に溶解し、塩酸(3M,90mL)を加え、80℃で45分間撹拌した。メタノールを減圧留去し、残渣にクロロホルム(50mL)及び水(50mL)を加えた。水層をクロロホルム(50mL)で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/水)で精製することで、標記化合物(2.0g)を得た。
1H NMR(CD3OD) δ: 7.03 (dd, J=8.2, 5.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=11.7, 8.4 Hz, 1H), 3.74-3.87 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 3H)

0162

参考例D2〜D58
参考例A2〜A41、参考例B1〜B6、及び参考例C1〜C4で得られたアルキル化剤と(S)−2−[o−[(N−ベンジルプロリル)アミノ]フェニル]−ベンジリデンアミノ−アセテート(2−)−N,N,N−ニッケル(II)を反応させた後、酸加水分解により、次に示す参考例D2〜D58の化合物を製造した。ただし、参考例D56の化合物については、出発物質として、6−フルオロ−2,3−ジメチルベンズアルデヒドを用い、また、参考例D57,58の化合物は(S)−2−[o−[(N−ベンジルプロリル)アミノ]フェニル]−ベンジリデンアミノ−アセテート(2−)−N,N,N−ニッケル(II)の代わりに(R)−2−[o−[(N−ベンジルプロリル)アミノ]フェニル]−ベンジリデンアミノ−アセテート(2−)−N,N,N−ニッケル(II)を用い、同様の手順で製造した。

0163

0164

0165

0166

0167

0168

参考例D59 2−アミノ−3−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−3−メチルブタン酸・一塩酸塩

0169

0170

(工程1)2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−2−メチルプロパナール
2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(700mg)をジクロロメタン(35mL)に溶解し、−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.0M,10mL)を加え、反応液を同温度で1時間撹拌した。反応液にメタノール(5.0mL)、セライト(20g)を順次加え、室温で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、ヘキサン/酢酸エチル=1/1(30mL)で洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−2−メチルプロパナール(400mg)を得た。

0171

(工程2)2−アミノ−3−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−3−メチルブタノニトリル
上記工程1で得られた2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−2−メチルプロパナール(400mg)をメタノール(7.0mL)、水(10ml)に溶解し、28%アンモニア水(280μL)、シアン化カリウム(130mg)、塩化アンモニウム(110mg)を加え、反応液を70℃で12時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5.0mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで2−アミノ−3−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−3−メチルブタノニトリル(380mg)を得た。

0172

(工程3)
上記工程2で得られた2−アミノ−3−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−3−メチルブタノニトリル(380mg)を塩酸(12M,5.0mL)に溶解し、反応液を100℃で12時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮することで標記化合物(300mg)を得た。

0173

参考例D60 2−アミノ−2−(1−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)シクロプロピル)酢酸・一塩酸塩

0174

0175

参考例D59の方法に準じて、2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの代わりに、1−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)シクロプロパンカルボニトリルを用いて合成した。

0176

参考例D61 2−アミノ−3−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−3−ブテン酸・一塩酸塩

0177

0178

(工程1)2−(6−フルオロ−2,3−ジメチル)−2−ヒドロキシ−プロパンニトリル
1−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)エタノン(1.3g)のジクロロメタン(20mL)溶液に、ヨウ化亜鉛(480mg)、トリメチルシリルシアニド(2.0mL)を加え、反応液を室温で12時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液(2M,10mL)を加え、酢酸エチル/ヘキサン=1/1(20mL)で抽出した。有機層を塩酸(2M,20mL)、飽和食塩水(20mL)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで2−(6−フルオロ−2,3−ジメチル)−2−ヒドロキシ−プロパンニトリル(1.4g)を得た。

0179

(工程2)2−フルオロ−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)プロパンニトリル
上記工程1で得られた2−(6−フルオロ−2,3−ジメチル)−2−ヒドロキシ−プロパンニトリル(170mg)のジクロロメタン(5.0mL)溶液に、DAST(150μL)を加え、反応液を室温で12時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル/ヘキサン=1/1(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで2−フルオロ−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)プロパンニトリル(100mg)を得た。

0180

(工程3)2−アミノ−3−フルオロ−3−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−ブタンニトリル
上記工程2で得られた2−フルオロ−2−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)プロパンニトリルから、参考例D59工程1〜2の方法に準じて2−アミノ−3−フルオロ−3−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−ブタンニトリルを得た。
(工程4)2−アミノ−3−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−3−ブテン酸・一塩酸塩
上記工程3で得られた2−アミノ−3−フルオロ−3−(6−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−ブタンニトリル(460mg)を塩酸(12M,3.0mL)に溶解し、100℃で12時間撹拌した。室温まで冷却し、減圧下濃縮することで標記化合物を得た。

0181

参考例E1 5−クロロ−8−(クロロスルホニル)−4−メチル−d3−クロマン−4−イルアセテート

0182

0183

(工程1)8−ブロモ−5−クロロ−4−メチルクロマン−4−オール
ヨウ化メチル−d3−マグネシウムのジエチルエチルエーテル溶液(1.0M,63mL)にTHF(50mL)を加え、8−ブロモ−5−クロロクロマン−4−オン(7.5g)のTHF(50mL)溶液を室温で滴下した。反応液を同温度で10分間撹拌した後、氷浴下、塩酸(1M,50mL)をゆっくり滴下し、酢酸エチル(50mL)を加え、分層した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、合一した有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで8−ブロモ−5−クロロ−4−メチルクロマン−4−オール(7.7g)を得た。

0184

(工程2)8−ブロモ−5−クロロ−4−メチル−d3−クロマン−4−イルアセテート
上記工程1で得られた8−ブロモ−5−クロロ−4−メチルクロマン−4−オール(7.7g)の無水酢酸溶液(100mL)にトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)(340mg)のアセトニトリル(12mL)溶液を−40℃で滴下し、反応液を同温度で30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、酢酸エチル(100mL)を順次加え、分層した。水層を酢酸エチル(100mL)で抽出し、合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で2回、飽和食塩水(100mL)で1回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで8−ブロモ−5−クロロ−4−メチル−d3−クロマン−4−イル アセテート(8.9g)を得た。

0185

(工程3)8−(ベンジルチオ)−5−クロロ−4−メチル−d3−クロマン−4−イルアセテート
上記工程2で得られた8−ブロモ−5−クロロ−4−メチル−d3−クロマン−4−イル アセテート(6.7g)の1,4−ジオキサン(70mL)溶液に、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(600mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(480mg)、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(7.2mL)、ベンジルメルカプタン(2.8mL)を加え、反応液を90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、セライト濾過した。残渣をヘキサン(50mL)で洗浄後、濾液に水(50mL)を加え分層した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで8−(ベンジルチオ)−5−クロロ−4−メチル−d3−クロマン−4−イル アセテート(6.3g)を得た。

0186

(工程4)
上記工程3で得られた8−(ベンジルチオ)−5−クロロ−4−メチル−d3−クロマン−4−イルアセテート(6.3g)のアセトニトリル(100mL)溶液に、0℃にて水(3.0mL)、酢酸(4.3mL)、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(7.2g)をそれぞれ加え、反応液を同温度で30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70mL)、酢酸エチル(70mL)を加え、分層した。水層を酢酸エチル(70mL)で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水(70mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで標記化合物(5.3g)を得た。

0187

参考例E5 5−クロロ−8−(クロロスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イルアセテート

0188

0189

(工程1)8−ブロモ−5−クロロ−4−(トリフルオロメチル)クロマン−4−オール
8−ブロモ−5−クロロ−クロマノン−4−オン(398.2mg)のTHF(4mL)溶液に、フッ化セシウム(340.2mg)およびトリフルオロメチルトリメチルシラン(0.68mL)を室温で加え、反応液を4時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加え酢酸エチル/ヘキサン=1/1(15mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで8−ブロモ−5−クロロ−4−(トリフルオロメチル)クロマノン−4−オール(139.2mg)を得た。
(工程2)
上記工程1で得られた8−ブロモ−5−クロロ−4−(トリフルオロメチル)クロマン−4−オールから、参考例E1工程2〜4の方法に準じて標記化合物を得た。

0190

参考例E6
参考例E5工程1及び2の方法に準じて、参考例E6の化合物を合成した。参考例E2〜E4及びE7〜E34
参考例E1工程1〜4の方法に準じて、参考例E2〜E4の化合物を合成した。参考例E1工程3、4の方法に準じて、参考例E7〜32の化合物を合成した。参考例E1工程2〜4の方法に準じて、参考例E33、E34の化合物を合成した。参考例E2〜E4及びE7〜34の化合物及び出発物質を以下の表に記載した。

0191

0192

0193

0194

参考例E35 5−クロロ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−スルホニルクロリド

0195

0196

(工程1)メチル6−(ベンジルチオ)−3−クロロピコリネート
参考例E1工程3の方法に準じて、メチル6−ブロモ−3−クロロピコリネートからメチル 6−(ベンジルチオ)−3−クロロピコリネートを得た。

0197

(工程2)6−(ベンジルチオ)−3−クロロピコリン酸
上記工程1で得られたメチル6−(ベンジルチオ)−3−クロロピコリネート(1.0g)をTHF(5.0mL),水(1.0ml)に溶解し、水酸化リチウム(165mg)を加え、反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を塩酸(1M,10mL)に加え、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することで6−(ベンジルチオ)−3−クロロピコリン酸(920mg)を得た。

0198

(工程3)(6−(ベンジルチオ)−3−クロロピリジン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
上記工程2で得られた6−(ベンジルチオ)−3−クロロピコリン酸(100mg)をDMF(2.5mL)に溶解し、CDI(116mg)を加え、反応液を室温で10分間撹拌した後、トリエチルアミン(150μL)、ピロリジン(60μL)を加え、反応液を50℃で12時間撹拌した。反応液を水(20mL)に加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで(6−(ベンジルチオ)−3−クロロピリジン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(105mg)を得た。

0199

(工程4)
上記工程3で得られた(6−(ベンジルチオ)−3−クロロピリジン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノンから参考例E1工程4の方法に準じて標記化合物を得た。

0200

参考例E36〜E43
参考例E35工程2で得られる6−(ベンジルチオ)−3−クロロピコリン酸から参考例E35工程3,E1工程4の方法に準じて、次に示す参考例E36〜E43の化合物を合成した。

0201

0202

参考例E44 1−(6−クロロ−3−(クロロスルホニル)−2−メトキシフェニル)エチルアセテート

0203

0204

(工程1)3−ブロモ−6−クロロ−2−メトキシベンズアルデヒド
参考例B1工程1の方法に準じて、1−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシベンゼンから3−ブロモ−6−クロロ−2−メトキシベンズアルデヒドを得た。

0205

(工程2)1−(3−ブロモ−6−クロロ−2−メトキシフェニル)エタノール
上記工程1で得られた3−ブロモ−6−クロロ−2−メトキシベンズアルデヒドから参考例A1工程1の方法に準じて、1−(3−ブロモ−6−クロロ−2−メトキシフェニル)エタノールを得た。

0206

(工程3)1−(3−ブロモ−6−クロロ−2−メトキシフェニル)エチルアセテート
上記工程2で得られた1−(3−ブロモ−6−クロロ−2−メトキシフェニル)エタノール(1.9g)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.0mL)、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(100mg)、無水酢酸(1.2mL)を順次加え、反応液を室温で30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで1−(3−ブロモ−6−クロロ−2−メトキシフェニル)エチルアセテート(2.2g)を得た。

0207

(工程4)
上記工程3で得られた1−(3−ブロモ−6−クロロ−2−メトキシフェニル)エチルアセテートから参考例E1工程3、4の方法に準じて標記化合物を得た。

0208

参考例E45 1−(5−クロロ −2−(クロロスルホニル)−3−メトキシピリジン−4−イル)エチルアセテート

0209

0210

参考例B1工程1、参考例A1工程1、参考例E44工程3及び参考例E1工程3,4の方法にそれぞれ準じて、1−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−5−クロロ−3−メトキシピリジンを用いることで、標記化合物を得た。

0211

参考例E46 2−(6−クロロ−3−(クロロスルホニル)−2−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアセテート

0212

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