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技術 縮合複素環化合物

出願人 武田薬品工業株式会社
発明者 川北洋一小島拓人新居紀之伊藤吉輝坂内信貴坂野浩劉しん小野宏司今村圭佑今村真一
出願日 2017年4月27日 (2年10ヶ月経過) 出願番号 2018-514698
公開日 2019年2月28日 (1年0ヶ月経過) 公開番号 WO2017-188374
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 架橋環基 物理的性 過塩素酸塩類 貼付フィルム 塩素酸塩類 トリイソプロポキシボラン トリアルコキシボラン カルボジイミド系縮合剤
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図面 (1)

課題・解決手段

式[式中、各記号は本明細書中で定義した通りである。]で表される化合物またはその塩。

概要

背景

概要

式[式中、各記号は本明細書中で定義した通りである。]で表される化合物またはその塩。

目的

本発明の目的は、優れたCLK阻害作用を有し、医薬品として十分満足し得る化合物を提供する

効果

実績

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- 件
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請求項1

式(I):[式中、R1は、置換基または水素原子を示し;R2は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;R6およびR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し;環Aは、下記式(1)、(2)、(3)、(4)または(5)から選択される2環式芳香族複素環を示し、Xは、それぞれ独立して、NまたはC(R5)を示し;R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。]で表される化合物またはその塩。

請求項2

R2が、(I)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基を1ないし3個有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル基;または(II)ハロゲン化されていてもよいC7−16アラルキル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項3

環Aが、下式(1)で示される2環式芳香族複素環である、請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項4

R3が、水素原子であり;R4が、(a)C1−6アルキル基でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または(b)C1−6アルコキシ基であり;R5が、(a)C1−6アルコキシ基、または (b)1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項5

R1が、(I)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)シアノ基、(d)(i)ハロゲン原子、および(ii)ヒドロキシ基、から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;および(e)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい3ないし8員非芳香族複素環基から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;(II)(a)C1−6アルコキシ基、(b)ハロゲン原子、および(c)ヒドロキシ基から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよい、3ないし8員非芳香族複素環基;(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基を1ないし3個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基;(IV)(a)ヒドロキシ基、(b)3ないし8員非芳香族複素環基、および(c)ハロゲン化されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基を有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基、から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよい、C1−6アルコキシ基;(V)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基;または(VI)(a)(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ基、および(iii)C1−6アルコキシ基、から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基でモノ、ジ置換されていてもよいアミノ基であり;R2が、(I)(a)ハロゲン原子、(b)(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ基、および(iii)C1−6アルコキシ基から選択される1ないし7個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基、(d)C1−6アルコキシ基、(e)C1−6アルキル基−C3−10シクロアルキル基、(f)C1−6アルキル基−3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および(g)オキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし14員芳香族複素環基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル基;または(II)(a)(i)ハロゲン原子、および(ii)ヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、(b)C1−6アルコキシカルボニル基、(c)ハロゲン原子、(d)(i)ハロゲン原子、および(ii)ヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、(e)モノ−またはジ−C1−6アルキルカルバモイル基、(f)シアノ基、(g)(i)C1−6アルキル基、および(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(h)ニトロ基、および(i)カルボキシ基、から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基であり;R6およびR7が、水素原子であり;環Aが、上記式(1)、(2)、(3)または(4)から選択される2環式芳香族複素環であり;Xが、それぞれ独立して、C(R5)またはNを示し;R3が、水素原子であり;R4が、(I)水素原子、(II)ハロゲン原子、(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、または(IV)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;R5が、(I)水素原子、(II)ハロゲン原子、(III)シアノ基、(IV)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ基、(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、(d)ヒドロキシ基、および(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、(V)C1−6アルコキシ基、(VI)1ないし3個のC1−6アルコキシ基を有していてもよい、C2−6アルケニル基、(VII)C2−6アルキニル基、(VIII)シアノ−C6−14アリール基、(IX)(a)ハロゲン原子、(b)5ないし6員単環式芳香族複素環基、および(c)3ないし8員単環式非芳香族複素環基、から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を1または2個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基、(X)C1−6アルキル−カルボニル基、(XI)ヒドロキシ基、(XII)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環オキシ基、(XIII)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ基、および(c)オキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、3ないし8員単環式非芳香族複素環基、または(XIV)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である、請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項6

6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。

請求項7

1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。

請求項8

1-((5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。

請求項9

1-((5-((1R)-1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。

請求項10

請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬

請求項11

CLK阻害薬である、請求項10記載の医薬。

請求項12

癌の予防または治療薬である、請求項10記載の医薬。

請求項13

哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるCLKの阻害方法

請求項14

哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法

請求項15

癌の予防・治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項16

癌の予防・治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。

技術分野

0001

本発明は、cdc2様キナーゼ(cdc2−like kinase;以下、CLKと略す場合がある)に対する阻害作用を有する新規化合物またはその塩に関する。さらに本発明は、該化合物またはその塩を含有してなる、癌等を含むCLK関連疾患の予防または治療のための医薬に関する。

0002

[発明の背景
選択的スプライシング機構の異常な制御は、神経変性疾患筋萎縮性側索硬化症、癌など様々な疾患で報告されている。特に癌においては、異常な選択的スプライシングによって産生される癌特異的なスプライシングバリアントが癌の生存浸潤に重要な働きをしていることが明らかにされている。また、近年、骨髄異型性症候群において、SF3B1、SRSF2とU2AF1といったスプライソソーム構成因子高頻度に変異していることが明らかになった。これらは、癌において選択的スプライシング機構の制御が重要な役割を果たしていることを示している。
CLKファミリーキナーゼは、セリンスレオニンキナーゼ活性およびチロシンキナーゼ活性の両方を保持する二重特異的タンパク質キナーゼの一種であり、CLK1からCLK4までの4種のキナーゼが存在する。CLKは、SRSF1などのSRプロテインリン酸化することによって、その局在を制御し、SRプロテインによるスプライシング調整機構を制御している。CLKキナーゼ活性阻害によって選択的スプライシングを調整することで、癌の生存に必須なシグナルを阻害し、癌細胞の増殖を阻害できることが明らかとなっている。また、CLK2は乳癌において癌遺伝子として働くことが明らかにされている。したがって、CLKのキナーゼ活性の阻害は、癌の有望な治療になり得ると考えられる。

0003

特許文献1および2には、チロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物として、縮合複素環化合物が開示されている。特許文献3および4には、その他の薬理活性を有する縮合複素環化合物が開示されている。

先行技術

0004

国際公開WO00/71129号パンフレット
国際公開WO2004/009784号パンフレット
国際公開WO2014/143610号パンフレット
国際公開WO2012/003576号パンフレット

発明が解決しようとする課題

0005

本発明の目的は、優れたCLK阻害作用を有し、医薬品として十分満足し得る化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段

0006

本発明者らは、下記の式で表される化合物またはその塩が優れたCLK阻害活性を有し、癌等の予防・治療に有用であり得ることを見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。

0007

[1] 式(I):




[式中、
R1は、置換基または水素原子を示し;
R2は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し;
環Aは、下記式(1)、(2)、(3)、(4)または(5)から選択される2環式芳香族複素環を示し、




Xは、それぞれ独立して、NまたはC(R5)を示し;
R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
[2] R2が、
(I)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基を1ないし3個有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル基;または
(II)ハロゲン化されていてもよいC7−16アラルキル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[3] 環Aが、下式(1)


で示される2環式芳香族複素環である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[4] R3が、水素原子であり;
R4が、(a)C1−6アルキル基でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(b)C1−6アルコキシ基であり;
R5が、(a)C1−6アルコキシ基、または
(b)1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[5] R1が、
(I)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)シアノ基
(d)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ヒドロキシ基、
から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;および
(e)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい3ないし8員非芳香族複素環基
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(II)(a)C1−6アルコキシ基、
(b)ハロゲン原子、および
(c)ヒドロキシ基
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよい、3ないし8員非芳香族複素環基;
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基を1ないし3個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基;
(IV)(a)ヒドロキシ基、
(b)3ないし8員非芳香族複素環基、および
(c)ハロゲン化されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基を有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基、
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよい、C1−6アルコキシ基;
(V)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基;または
(VI)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基、
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基でモノ、ジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R2が、
(I) (a)ハロゲン原子、
(b)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選択される1ないし7個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルキル基−C3−10シクロアルキル基、
(f)C1−6アルキル基−3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし14員芳香族複素環基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル基;または
(II)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(b)C1−6アルコキシカルボニル基
(c)ハロゲン原子、
(d)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)モノ−またはジ−C1−6アルキルカルバモイル基
(f)シアノ基、
(g)(i)C1−6アルキル基、および
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)ニトロ基、および
(i)カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
環Aが、上記式(1)、(2)、(3)または(4)から選択される2環式芳香族複素環であり;
Xが、それぞれ独立して、C(R5)またはNを示し;
R3が、水素原子であり;
R4が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子、
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、または
(IV)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R5が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子、
(III)シアノ基、
(IV)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、
(d)ヒドロキシ基、および
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基
から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(V)C1−6アルコキシ基、
(VI)1ないし3個のC1−6アルコキシ基を有していてもよい、C2−6アルケニル基
(VII)C2−6アルキニル基
(VIII)シアノ−C6−14アリール基
(IX)(a)ハロゲン原子、
(b)5ないし6員単環式芳香族複素環基、および
(c)3ないし8員単環式非芳香族複素環基、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を1または2個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基、
(X)C1−6アルキル−カルボニル基、
(XI)ヒドロキシ基、
(XII)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環オキシ基
(XIII)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、3ないし8員単環式非芳香族複素環基、または
(XIV)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[6] 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
[7] 1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
[8] 1-((5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
[9] 1-((5-((1R)-1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
[10] 上記[1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[11] CLK阻害薬である、上記[10]記載の医薬。
[12] 癌の予防または治療薬である、上記[10]記載の医薬。
[13]哺乳動物に対し、上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるCLKの阻害方法
[14] 哺乳動物に対し、上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法
[15] 癌の予防・治療に使用するための、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[16] 癌の予防・治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。

発明の効果

0008

化合物(I)は、優れたCLK阻害作用を有し得、癌等の予防・治療に有用となり得る。

0009

(発明の詳細な説明)
以下、本発明化合物、これらの製造方法および用途について詳細に説明する。

0010

以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素塩素臭素ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルネオペンチル、1−エチルプロピルヘキシルイソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチルトリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチルテトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2—ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニルシクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジルフェネチルナフチルメチルフェニルプロピルが挙げられる。

0011

本明細書中、「C1−6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシプロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオエチルチオプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチルプロパノイルブタノイル、2−メチルプロパノイルペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイルヘキサノイルヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチルトリフルオロアセチルトリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチルフェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイルイソニコチノイルテノイルフロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。

0012

本明細書中、「モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイルエチルカルバモイルジメチルカルバモイルジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニルエチルスルホニルプロピルスルホニルイソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。

0013

本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル(SH)基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。

0014

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシプロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノエチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノジメチルアミノジエチルアミノジプロピルアミノジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノプロパノイルアミノブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノエトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノトルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。

0015

「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。

0016

本明細書中、「芳香族複素環基」(「5ないし14員芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリルピロリル、イミダゾリルピラゾリルチアゾリルイソチアゾリルオキサゾリルイソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニルピリミジニルピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルトリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニルチエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニルインドリル、イソインドリル、1H−インダゾリルプリニル、イソキノリル、キノリルフタラジニル、ナフチリジニルキノキサリニルキナゾリニルシンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。

0017

本明細書中、「非芳香族複素環基」(「3ないし14員非芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニルオキセタニルチエタニルテトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニルオキサゾリジニルピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルテトラヒドロピリジニルジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。

0018

本明細書中、「7ないし10員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

0019

本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員芳香族複素環基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニルシクロヘキサンカルボニルシクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。

0020

本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノシクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。

0021

本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。

0022

本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。

0023

本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。

0024

本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシプロピオニルオキシブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。

0025

本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。

0026

本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基およびC7−16アラルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキレン基」としては、例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(C2H5)−、−CH(C3H7)−、−CH(CH(CH3)2)−、−(CH(CH3))2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−CH2−CH2−が挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニレン基」としては、例えば、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH=CH−C(CH3)2−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH=CH−が挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニレン基」としては、例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−、−C(CH3)2−C≡C−、−C≡C−C(CH3)2−、−CH2−C≡C−CH2−、−CH2−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−、−C≡C−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C≡C−が挙げられる。

0027

本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、C6−14芳香族炭化水素環、C3−10シクロアルカン、C3−10シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼンナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペンシクロブテンシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンシクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。

0028

本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェンフランピロールイミダゾールピラゾールチアゾールイソチアゾールオキサゾールイソオキサゾール、ピリジン、ピラジンピリミジンピリダジン、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、トリアゾールテトラゾール、トリアジンなどの5ないし6員単環式芳香族複素環;
ベンゾチオフェンベンゾフランベンゾイミダゾールベンゾオキサゾールベンゾイソオキサゾールベンゾチアゾールベンゾイソチアゾールベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾールプリンイソキノリンキノリンフタラジンナフチリジンキノキサリンキナゾリンシンノリンカルバゾール、β−カルボリンフェナントリジンアクリジンフェナジンフェノチアジンフェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。

0029

本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジンオキシランチイランアゼチジンオキセタンチエタンテトラヒドロチオフェンテトラヒドロフランピロリンピロリジンイミダゾリンイミダゾリジンオキサゾリンオキサゾリジンピラゾリンピラゾリジンチアゾリンチアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジンピペラジンテトラヒドロピリジンジヒドロピリジン、ジヒドロチオピランテトラヒドロピリミジンテトラヒドロピリダジン、ジヒドロピランテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリンチオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパンアゼピン、アゾカンジアゾカン、オキセパンなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環;
ジヒドロベンゾフランジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリンテトラヒドロキノリン、4H−キノリジンインドリンイソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリンテトラヒドロシンノリンテトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。

0030

本明細書中、「炭素原子を介する基」とは、結合手が炭素原子上にある基を意味し、例えば、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシ基、置換基を有していてもよいイミドイル基、置換基を有していてもよいアミジノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基などが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素原子を介する複素環基」の「炭素原子を介する複素環基」としては、前記「複素環基」中、結合手が炭素原子上にある複素環基が挙げられる。
「炭素原子を介するアシル基」としては、前記「アシル基」中、結合手が炭素原子上にあるアシル基が挙げられ、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員芳香族複素環基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基等が挙げられる。

0031

本明細書中、「窒素原子を介する基」とは、結合手が窒素原子上にある基を意味し、例えば、(1)ニトロ基、(2)上記の「炭素原子を介する基」を1または2個有していてもよいアミノ基、(3)「硫黄原子を介する基」を1または2個有していてもよいアミノ基、(4)置換基を有していてもよい窒素原子を介する複素環基が挙げられる。

0032

本明細書中、「酸素原子を介する基」とは、結合手が酸素原子上にある基を意味し、例えば、上記の「炭素原子を介する基」を1個有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。

0033

本明細書中、「硫黄原子を介する基」とは、結合手が硫黄原子上にある基を意味し、例えば、上記の「炭素原子を介する基」または「窒素原子を介する基」を1個有していてもよいスルファニル基が挙げられ、該基は酸化されていてもよい。

0034

以下、式(I)中の各記号の定義について詳述する。

0035

R1は、好ましくは、
(I)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)シアノ基、
(d)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(ii)ヒドロキシ基、
から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ);および
(e)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)を有していてもよい3ないし8員非芳香族複素環基(特に、アゼチジニル)
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル);
(II)(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(b)ハロゲン原子(特に、フッ素)、および
(c)ヒドロキシ基
から選択される1ないし5個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよい、3ないし8員非芳香族複素環基(特に、アゼチジニル、ピロリジニル);
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル)を1ないし3個(特に、1個)有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、オキサゾリル));
(IV)(a)ヒドロキシ基、
(b)3ないし8員非芳香族複素環基(特に、テトラヒドロフラニル)、および
(c)ハロゲン化されていてもよい1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル)を有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル)、
から選択される1ないし5個(特に、1個)の置換基を有していてもよい、C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ);
(V)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル);または
(VI)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
から選択される1ないし5個(特に、1ないし3個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソブチル)でモノ、ジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基である。

0036

R1は、より好ましくは、
(I)(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)および
(b)ヒドロキシ基、
から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル);
(II)3ないし14員非芳香族複素環基(特に、アゼチジニル);
(III)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ);または
(IV)アミノ基
から選択される置換基である。

0037

R1は、1ないし3個(好ましくは、1個)のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル)である。

0038

R2は、好ましくは、
(I) (a)ハロゲン原子(特に、フッ素、塩素)、
(b)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選択される1ないし7個(特に、1ないし5個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、プロピル)、
(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に、2,2−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル(特に、3,3−ジフルオロシクロブチル)、フルオロシクロブチル(特に、1−フルオロシクロブチル)、フルオロシクロプロピル)、
(d)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(e)C1−6アルキル基−C3−10シクロアルキル基(特に、メチル−シクロプロピル)、
(f)C1−6アルキル基−3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、メチル−オキセタニル)、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基を有していてもよい5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル(好ましくは、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、フリル))を1ないし3個(特に、1個)有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル);または
(II)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、イソプロピル)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、メトキシカルボニル)、
(c)ハロゲン原子(特に、フッ素、塩素)、
(d)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ)、
(e)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(特に、メチルカルバモイル)、
(f)シアノ基、
(g)(i)C1−6アルキル基(特に、メチル)、および
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、tert−ブトキシ−カルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ(特に、モノ)置換されていてもよいアミノ基、
(h)ニトロ基、および
(i)カルボキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基(特に、ベンジル)である。

0039

R2は、より好ましくは、
(I) (a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、ジフルオロエチル(特に、1,1−ジフルオロエチル)、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、1−フルオロイソプロピル、1−フルオロエチル)、および
(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に、2,2−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル(特に、3,3−ジフルオロシクロブチル)、フルオロシクロブチル(特に、1−フルオロシクロブチル)、フルオロシクロプロピル)、
から選ばれる1ないし3個(好ましくは、1個)の置換基を有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル(好ましくは、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有していてもよい、C1−6アルキル基(特に、メチル);または
(II)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素、塩素)、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、トリフルオロメチル)、および
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは、1ないし2個)の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基(特に、ベンジル)
である。

0040

R2は、さらに好ましくは、
(I)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロイソプロピル、フルオロエチル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル);または
(II)ハロゲン化されていてもよいC7−16アラルキル基(特に、ジフルオロベンジル(好ましくは、3,5−ジフルオロベンジル))である。
R2は一層さらに好ましくは、
ハロゲン化されたC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロイソプロピル、フルオロエチル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有する5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有するC1−6アルキル基(特に、メチル)
である。

0041

R6は、好ましくは、水素原子である。

0042

R7は、好ましくは、水素原子である。

0043

R6およびR7は、好ましくは、ともに水素原子である。

0044

環Aは、好ましくは、上記式(1)、(2)、(3)または(4)から選択される2環式芳香族複素環である。

0045

環Aは、より好ましくは、上記式(1)で表される2環式芳香族複素環である。

0046

R3、R4およびR5の好ましい例としては特に、
R3が、水素原子であり;
R4が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ)、または
(IV)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R5が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素)、
(III)シアノ基、
(IV)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ−エトキシ)、
(d)ヒドロキシ基、および
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(特に、2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)
から選ばれる1ないし5個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(V)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(VI)1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)を有していてもよい、C2−6アルケニル基(特に、1−プロペニル、エテニル)、
(VII)C2−6アルキニル基(特に、エチニル)、
(VIII)シアノ−C6−14アリール基(特に、シアノ−フェニル)、
(IX)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、ピリジル)、および
(c)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、モルホリニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル)を1または2個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル))、
(X)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(XI)ヒドロキシ基、
(XII)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、メチルピラゾリルオキシ)、
(XIII)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ジヒドロピラニル(好ましくは、3,6−ジヒドロピラニル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、または
(XIV)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(特に、2,2−ジフルオロエチルアミノ)
である。

0047

R3、R4およびR5の好ましい例としてはさらに、
1)環Aが、上記式(1)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子またはC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ)であり、
R5は、水素原子であるか;
2)環Aが、上記式(2)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R5は、
(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素)、
(III)シアノ基、
(IV)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ−エトキシ)、
(d)ヒドロキシ基、および
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(特に、2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)
から選ばれる1ないし5個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(V)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(VI)1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)を有していてもよい、C2−6アルケニル基(特に、1−プロペニル、エテニル)、
(VII)C2−6アルキニル基(特に、エチニル)、
(VIII)シアノ−C6−14アリール基(特に、シアノ−フェニル)、
(IX)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、ピリジル)、および
(c)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、モルホリニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル)を1または2個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル))、
(X)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(XI)ヒドロキシ基、
(XII)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、メチルピラゾリルオキシ)、
(XIII)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ジヒドロピラニル(好ましくは、3,6−ジヒドロピラニル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、または
(XIV)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(特に、2,2−ジフルオロエチルアミノ)
であるか;
3)環Aが、上記式(3)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、
(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ)、または
(IV)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R5は、水素原子であるか;
4)環Aが、上記式(4)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子またはC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5は、水素原子
である。

0048

R3、R4およびR5のより好ましい例としては特に、
R3が、水素原子であり;
R4が、(a)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり;
R5が、(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、または
(b)1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、エチル)
である。

0049

R3、R4およびR5のより好ましい例としてはさらに、
1)環Aが、上記式(1)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R4が、C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5が、水素原子であるか;
2)環Aが、上記式(2)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R5が、(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、または
(b)1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、エチル)であるか;
3)環Aが、上記式(3)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R4が、(a)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5が、水素原子であるか;または
4)環Aが、上記式(4)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R4が、水素原子またはC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5が、水素原子
である。

0050

さらに好ましくは、環Aは、下式(1)で示される2環式芳香族複素環であり




Xは、Nであり、
R3は、水素原子であり、
R4は、C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)である。

0051

化合物(I)の好適な具体例としては、以下が挙げられる:
化合物(A):
式(I)において、
R1が、
(I)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)シアノ基、
(d)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(ii)ヒドロキシ基、
から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ);および
(e)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)を有していてもよい3ないし8員非芳香族複素環基(特に、アゼチジニル)
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル);
(II)(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(b)ハロゲン原子(特に、フッ素)、および
(c)ヒドロキシ基
から選択される1ないし5個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよい、3ないし8員非芳香族複素環基(特に、アゼチジニル、ピロリジニル);
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル)を1ないし3個(特に、1個)有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、オキサゾリル));
(IV)(a)ヒドロキシ基、
(b)3ないし8員非芳香族複素環基(特に、テトラヒドロフラニル)、および
(c)ハロゲン化されていてもよい1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル)を有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル)、
から選択される1ないし5個(特に、1個)の置換基を有していてもよい、C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ);
(V)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル);または
(VI)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
から選択される1ないし5個(特に、1ないし3個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソブチル)でモノ、ジ置換されていてもよいアミノ基
であり;
R2が、
(I) (a)ハロゲン原子(特に、フッ素、塩素)、
(b)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選択される1ないし7個(特に、1ないし5個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、プロピル)、
(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に、2,2−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル(特に、3,3−ジフルオロシクロブチル)、フルオロシクロブチル(特に、1−フルオロシクロブチル)、フルオロシクロプロピル)、
(d)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(e)C1−6アルキル基−C3−10シクロアルキル基(特に、メチル−シクロプロピル)、
(f)C1−6アルキル基−3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、メチル−オキセタニル)、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基を有していてもよい5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル(好ましくは、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、フリル))を1ないし3個(特に、1個)有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル);または
(II)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、イソプロピル)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、メトキシカルボニル)、
(c)ハロゲン原子(特に、フッ素、塩素)、
(d)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ)、
(e)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(特に、メチルカルバモイル)、
(f)シアノ基、
(g)(i)C1−6アルキル基(特に、メチル)、および
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、tert−ブトキシ−カルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ(特に、モノ)置換されていてもよいアミノ基、
(h)ニトロ基、および
(i)カルボキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基(特に、ベンジル)であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
環Aが、上記式(1)、(2)、(3)または(4)から選択される2環式芳香族複素環であり;
Xが、それぞれ独立して、NまたはC(R5)を示し;
R3が、水素原子であり;
R4が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ)、または
(IV)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R5が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素)、
(III)シアノ基、
(IV)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ−エトキシ)、
(d)ヒドロキシ基、および
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(特に、2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)
から選ばれる1ないし5個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(V)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(VI)1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)を有していてもよい、C2−6アルケニル基(特に、1−プロペニル、エテニル)、
(VII)C2−6アルキニル基(特に、エチニル)、
(VIII)シアノ−C6−14アリール基(特に、シアノ−フェニル)、
(IX)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、ピリジル)、および
(c)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、モルホリニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル)を1または2個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル))、
(X)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(XI)ヒドロキシ基、
(XII)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、メチルピラゾリルオキシ)、
(XIII)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ジヒドロピラニル(好ましくは、3,6−ジヒドロピラニル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、または
(XIV)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(特に、2,2−ジフルオロエチルアミノ)
である、化合物またはその塩。

0052

化合物(A’):
1)環Aが、上記式(1)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子またはC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ)であり、
R5は、水素原子であるか;
2)環Aが、上記式(2)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R5は、
(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素)、
(III)シアノ基、
(IV)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ−エトキシ)、
(d)ヒドロキシ基、および
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(特に、2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)
から選ばれる1ないし5個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(V)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(VI)1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)を有していてもよい、C2−6アルケニル基(特に、1−プロペニル、エテニル)、
(VII)C2−6アルキニル基(特に、エチニル)、
(VIII)シアノ−C6−14アリール基(特に、シアノ−フェニル)、
(IX)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、ピリジル)、および
(c)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、モルホリニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル)を1または2個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル))、
(X)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(XI)ヒドロキシ基、
(XII)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、メチルピラゾリルオキシ)、
(XIII)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ジヒドロピラニル(好ましくは、3,6−ジヒドロピラニル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、または
(XIV)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(特に、2,2−ジフルオロエチルアミノ)
であるか;
3)環Aが、上記式(3)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、
(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ)、または
(IV)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R5は、水素原子であるか;
4)環Aが、上記式(4)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子またはC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5は、水素原子である
化合物(A)。

0053

化合物(B):
R1が、
(I)(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)および
(b)ヒドロキシ基、
から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル);
(II)3ないし14員非芳香族複素環基(特に、アゼチジニル);
(III)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ);または
(IV)アミノ基
であり;
R2が、
(I) (a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、ジフルオロエチル(特に、1,1−ジフルオロエチル)、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、1−フルオロイソプロピル、1−フルオロエチル)、および
(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に、2,2−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル(特に、3,3−ジフルオロシクロブチル)、フルオロシクロブチル(特に、1−フルオロシクロブチル)、フルオロシクロプロピル)、
から選ばれる1ないし3個(好ましくは、1個)の置換基を有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル(好ましくは、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有していてもよい、C1−6アルキル基(特に、メチル);または
(II)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素、塩素)、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、トリフルオロメチル)、および
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは、1ないし2個)の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基(特に、ベンジル)であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、(a)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり;
R5が、(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、または
(b)1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、エチル)である
化合物(A)。

0054

化合物(B’):
1)環Aが、上記式(1)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R4が、C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5が、水素原子であるか;
2)環Aが、上記式(2)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R5が、(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、または
(b)1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、エチル)であるか;
3)環Aが、上記式(3)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R4が、(a)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5が、水素原子であるか;または
4)環Aが、上記式(4)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R4が、水素原子またはC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5が、水素原子である
化合物(B)。

0055

化合物(C):
R1が、1ないし3個(好ましくは、1個)のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル)であり;
R2が、
(I)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロイソプロピル、フルオロエチル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル);または
(II)ハロゲン化されていてもよいC7−16アラルキル基(特に、ジフルオロベンジル(好ましくは、3,5−ジフルオロベンジル))
であり;
環Aが、下式(1)で示される2環式芳香族複素環であり





Xが、Nであり;
R3が、水素原子であり;
R4が、C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
である化合物(B)。
化合物(C)のうち、R2がハロゲン化されたC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロイソプロピル、フルオロエチル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有する5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有するC1−6アルキル基(特に、メチル)であるものは、より好ましい。

0056

化合物(I)における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩カリウム塩等のアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩アルミニウム塩アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミントリエチルアミン、ピリジン、ピコリンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミントロメタミン[トリス(ヒドロキシメチルメチルアミン]、tert−ブチルアミンシクロヘキシルアミンベンジルアミンジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸臭化水素酸硝酸硫酸リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸酢酸トリフルオロ酢酸フタル酸フマル酸シュウ酸酒石酸マレイン酸クエン酸コハク酸リンゴ酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニンリジンオルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸グルタミン酸との塩が挙げられる。

0057

本発明化合物の製造法について以下に説明する。

0058

以下の製造方法における各工程で用いられた原料試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。

0059

各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。

0060

各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮晶出再結晶蒸留溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および/または精製することができる。

0061

各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。

0062

各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分〜48時間、好ましくは10分〜8時間である。

0063

各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−78℃〜300℃、好ましくは−78℃〜150℃である。

0064

各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常1気圧〜20気圧、好ましくは1気圧〜3気圧である。

0065

各工程の反応において、例えば、Biotage社製InitiatorなどのMicrowave合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜300℃、好ましくは50℃〜250℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分〜48時間、好ましくは1分〜8時間である。

0066

各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して0.5当量〜20当量、好ましくは0.8当量〜5当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して0.001当量〜1当量、好ましくは0.01当量〜0.2当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。

0067

各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類メタノールエタノール、tert−ブチルアルコール2−メトキシエタノールなど;
エーテル類ジエチルエーテルジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類クロロベンゼントルエンキシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン四塩化炭素など;
ニトリル類アセトニトリルなど;
スルホキシド類ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類酢酸エチルなど;
ケトン類アセトンメチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

0068

各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類:水酸化ナトリウム水酸化マグネシウム炭酸ナトリウム炭酸カルシウム炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類ナトリウムエトキシドカリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミドリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。

0069

各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体ヨウ化亜鉛無水塩化アルミニウム無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。

0070

各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第5版実験化学講座、13巻〜19巻(日本化学会編);新実験化学講座、14巻〜15巻(日本化学会編);精密有機化学改訂第2版(L. F. Tietze,Th. Eicher、江堂);改訂有機人名反応 そのしくみとポイント(東郷秀雄著、講談社);ORGANICSYNHESESCollective Volume I〜VII(John Wiley & SonsInc);Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著、OXFORD UNIVERSITY出版);Comprehensive Heterocyclic Chemistry III、Vol.1〜Vol.14(エルゼビアジャパン株式会社);人名反応に学ぶ有機合成戦略(富岡清監訳、化学同人発行);コンプリヘンシブ・オーガニックトランスフォーメーションズ(VCH Publishers Inc.)1989年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。

0071

各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社2007年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著);Thieme社2004年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J.Kocienski著)などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基フェノール性水酸基保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテルベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネートチオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光ヒドラジンフェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムテトラブチルアンモニウムフルオリド酢酸パラジウムトリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。

0072

各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム水素トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類;ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類ラネーニッケルラネーコバルト;水素;ギ酸;トリエチルシランなどが挙げられる。炭素炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウムカーボンやLindlar触媒などの触媒を用いる方法がある。

0073

各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、m−クロ過安息香酸(mCPBA)、過酸化水素、tert−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類;過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬;二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬;四酢酸鉛などの鉛類;クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬;N−ブロモスクシンイミドNBS)などのハロゲン化合物類;酸素;オゾン;三酸化硫黄・ピリジン錯体四酸化オスミウム二酸化セレン;2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンDDQ)などが挙げられる。

0074

各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリルAIBN)などのアゾ化合物;4−4’−アゾビス−4−シアノペンタン酸(ACPA)などの水溶性ラジカル開始剤;空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素;過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、1,1,2,2−テトラフェニルジシランジフェニルシランヨウ化サマリウムなどが挙げられる。

0075

各工程において、Wittig反応を行う場合、使用されるWittig試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩強塩基を反応させることで調製することができる。

0076

各工程において、Horner−Emmons反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類;アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。

0077

各工程において、Friedel−Crafts反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤(例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など)との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。

0078

各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤(例、アミン類、イミダゾールなど)と塩基(例、有機塩基類など)が用いられる。

0079

各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核1,4−付加反応(Michael付加反応)、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。

0080

各工程において、Grignard反応を行う場合、Grignard試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類;メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Grignard試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。

0081

各工程において、Knoevenagel縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物(例、マロン酸マロン酸ジエチルマロノニトリルなど)および塩基(例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類)が用いられる。

0082

各工程において、Vilsmeier−Haack反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルアミド誘導体(例、N,N−ジメチルホルムアミドなど)が用いられる。

0083

各工程において、アルコール類、アルキルハライド類スルホン酸エステル類アジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジドDPPA)、トリメチルシリルアジドアジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。

0084

各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの1級アミン;ジメチルアミンなどの2級アミンなどが挙げられる。

0085

各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類(例、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)など)およびトリフェニルホスフィンが用いられる。

0086

各工程において、エステル化反応アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体;酸無水物、活性エステル体硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸活性化剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクライド−n−ハイドレートDMT−MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU);硫酸;あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。

0087

各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム化合物;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル化合物塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム化合物コバルト化合物酸化銅ヨウ化銅(I)などの銅化合物白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。

0088

各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson試薬)などの1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。

0089

各工程において、Wohl−Ziegler反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、N−ヨードコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド(NBS)、N−クロロコハク酸イミドNCS)、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。

0090

各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、48%臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような2段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。

0091

各工程において、Arbuzov反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類;トリエチルホスファイトやトリ(イソプロピル)ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。

0092

各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリドメタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。

0093

各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、tert−ブチルエステル酸加水分解反応を行う場合、副生するtert−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。

0094

各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドアルミナポリリン酸などが挙げられる。

0095

各工程において、アルキル化反応を行う場合、アルキル化剤としては、置換されてもよいハロゲン化アルキル(例:ヨードメタン)または置換されても良いC1-6アルキルスルホニルオキシ基を脱離基として有する置換されてもよいアルキルまたは、C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基を有する置換されてもよいアルキル等が挙げられる。また、用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。反応を活性化する目的でヨウ化ナトリウムや、テトラブチルアンモニウムヨージド(TBAI)等の4級アンモニウム塩等の添加剤をさらに反応に加えてもよい。

0096

各工程において、アシル化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体、活性エステル体、エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、酸無水物(例、無水酢酸)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド−n−ハイドレート(DMT−MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤;ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU);硫酸;あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。

0097

各工程において、芳香族化合物のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、N−ブロモコハク酸イミド(NBS)、N−ヨードコハク酸イミド(NIS)、N−クロロコハク酸イミド(NCS)、1,3−ジヨード−5,5’−ジメチルヒダントイン(DIH)、ジブロモイソシアヌル酸(DBI)、N−ブロモフタルイミド、N−ヨードフタルイミド、N−クロロフタルイミド、N−ブロモサッカリン、N−ヨードサッカリン、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロマイド、臭素、ヨウ素、塩素などが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。

0098

各工程において、ニトロ基の還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、還元鉄、亜鉛、スズなどの金属粉末を用いるべシャン還元法、パラジウム−カーボンや白金−カーボンニッケルなどの触媒を用いる接触還元法がある。

0099

各工程において、カップリング反応を行う場合、配位子を反応系中に加えてもよく、これらの配位子としては、例えば、ホスフィン配位子[例、トリフェニルホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−tert−ブチルホスフィントリシクロヘキシルホスフィン、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン]、アミン配位子(N,N’−ジメチルエチレンジアミン、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン、trans−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン、1,10−フェナントロリン、4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン等)、ジケトン配位子(2−アセチルシクロヘキサノン、2−イソブチリルヘキサノン、2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン等)、サリチルアルドキシムプロリンが挙げられる。

0100

各工程において、イミダゾール環構築反応を行う場合、使用される試薬としては、オルトカルボン酸エステル(例、オルト酢酸トリメチル)、N,N−ジメチルカルボン酸アミドジアルキルアセタール(例、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール)、イミデートエステル(例、アセトイミド酸メチル)、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体、活性エステル体、エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸を用いる場合の活性化剤としては、プロピルホスホン酸無水物(Cyclic Trimer)、酸無水物(例、無水酢酸)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド−n−ハイドレート(DMT−MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤;ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU);硫酸;あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、酸、塩基などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。あるいは活性化されたカルボン酸類またはカルボン酸を用いる場合は、カルボン酸アミドで単離の後、酸または塩基と反応させるような2段階の反応を経てイミダゾール体を合成する方法を用いてもよい。

0101

各工程において、アルキン合成反応を行う場合、使用される試薬としては、α-ジアゾホスホネート化合物セイファース・ギルバート試薬、大平・ベストマン試薬(例、(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル))などが挙げられるまた、用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。

0102

各工程において、カルボニル基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどが挙げられる。反応を活性化する目的でN,N−ジメチルホルムアミドを反応に加えてもよい。

0103

各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、求核剤として、アルコール類、チオール類およびその塩を用いることもできる。

0104

以下に、化合物(I)の製造方法について、反応式を含め、より具体的に説明する。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
また、以下の各種製造方法において用いられる原料化合物は、特に記載のない限り、自体公知の方法により製造することができる。

0105

化合物(I)は下記式(Id)で表される化合物またはその塩と同意義である。




[式中、X1、X2、X3、X4およびX5は以下のいずれかの組合せを示し、
(X1、X2、X3、X4、X5)=
(CH、N、C、CR4、N)(この組合せで示される化合物を化合物A1と称することがある)、
(CH、N、C、N、CR5)(この組合せで示される化合物を化合物A2と称することがある)、
(CH、N、C、CR4、CR5)(この組合せで示される化合物を化合物A3と称することがある)、
(N、N、C、CR4、CR5)(この組合せで示される化合物を化合物A4と称することがある)、
(CH、C、N、CR4、N)(この組合せで示される化合物を化合物A5と称することがある)、
(N、C、N、CR4、N)(この組合せで示される化合物を化合物A6と称することがある)、
(CH、C、N、CR4、CR5)(この組合せで示される化合物を化合物A7と称することがある);
各記号は前記と同意義を示す。]

0106

以下では、上記式(Id)で表される化合物またはその塩の製造法を説明する。
[製造法A−1]
上記式A5〜A7で表される化合物(下記式中、Iaで表される化合物)またはその塩、および上記式A1〜A4で表される化合物(下記式中、Ibで表される化合物)は化合物(IIa)より以下の方法で製造することができる。

0107

0108

[式中、V1およびV2は、同一または異なって、脱離基(例えば、水素、アルカリ金属(例、リチウム、ナトリウム)、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、置換されていてもよいアシル−オキシ基(例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ)、置換されていてもよいC1−6アルコキシスルホニルオキシ基(例、メトキシスルホニルオキシ)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル−オキシ基(例、メタンスルホニルオキシエタンスルホニルオキシトリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシトリフラート))、置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル−オキシ基(例、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ)およびニトロ基から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ))を示し;
Uは、ボリル基(例、




等)、置換されていてもよいC1-6アルキルスタニル基(例、トリブチルスタニル等)、置換されていてもよいC2-6アルケニルスタニル基、または置換されていてもよいC1-6アルキニルスタニル基を示し、
その他の各記号は前記と同意義を示す。]

0109

Uがボリル基である化合物(IV)は、化合物(IIa)のボリル化反応によって製造することができる。上記ボリル化反応には、以下に記す浦−石山−ハートウィホウ素化反応およびトランスメタル化反応を用いる方法が含まれ、各反応を用いることによりUがボリル基である化合物(IV)を製造することができる。

0110

i)宮浦−石山−ハートウィグホウ素化反応を用いる方法
化合物(IIa)およびボリル化剤を金属触媒および塩基存在下で反応(具体的には、宮浦−石山−ハートウィグホウ素化反応)させることにより、Uがボリル基である化合物(IV)を製造することができる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行うことが好ましい。本反応は、配位子の存在下で行ってもよく、さらにマイクロ波照射下で行ってもよい。
ボリル化剤の具体例としては、ビスピナコレートジボロンピナコールボランが挙げられる。上記、金属触媒の具体例としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム化合物;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル化合物;塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム化合物;コバルト化合物;酸化銅、ヨウ化銅(I)などの銅化合物;白金化合物;イリジウム化合物が挙げられる。上記、配位子の具体例としては、ホスフィン配位子[例、トリフェニルホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロへキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン]、アミン配位子(N,N’−ジメチルエチレンジアミン、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン、trans−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン、1,10−フェナントロリン、4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン等)、ジケトン配位子(2−アセチルシクロヘキサノン、2−イソブチリルヘキサノン、2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン等)、サリチルアルドキシム、プロリンが挙げられる。

0111

ii)トランスメタル化反応を用いる方法
化合物(IIa)を有機金属試薬(例、有機リチウム類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、イソプロピルマグネシウムクロリド)の存在下、ボリル化剤と反応(具体的には、トランスメタル化反応)させることにより、Uがボリル基である化合物(IV)を製造することができる。上記ボリル化剤の具体例としては、トリアルコキシボラン(例、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボラン)が挙げられる。

0112

Uが置換されていてもよいC1-6アルキルスタニル基(例、トリブチルスタニル等)、置換されていてもよいC2-6アルケニルスタニル基、または置換されていてもよいC1-6アルキニルスタニル基である化合物(IV)は、化合物(IIa)のスタニル化反応によって製造することができる。本反応は、化合物(IIa)を有機金属試薬(例、有機リチウム類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類)の存在下、スタニル化剤と反応させることによって行われる。スタニル化剤の具体例としては、トリメチルスズクロライドトリフェニルスズクロライド、トリメチルスズアセテートジメチルスズジクロライド、ジブチルスズジクロライド、ジメチルスズジアセテート、ジブチルスズジアセテート等が挙げられる。

0113

[製造法A−2]
化合物(Id)は、化合物(Id)に含まれる化合物(Ic)より以下の方法で製造することもできる。

0114

[式中、V3はハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を示し;
その他の各記号は前記と同意義を示す。]

0115

[製造法A−3]
化合物(Id)は、化合物(Id)に含まれる化合物(Ie)より以下の方法で製造することもできる。

0116

0117

[製造法A−4]
前記式A1またはA3〜A7で表される化合物(下記式中、Iiで表される化合物)またはその塩は、化合物(Ii)に含まれる化合物(Ig)より以下の方法で製造することができる。

0118

[式中、V4は、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を示し;
その他の各記号は前記と同意義を示す。]

0119

化合物(Ih)は、化合物(Ig)のメトキシ基のハロゲン化反応によって製造することができる。本反応は、カルボニル基のハロゲン化反応と同様に行うことができる。

0120

[製造法A−5]
前記式A2〜A4またはA7で表される化合物(下記式中、Id’で表される化合物)またはその塩は、化合物(Id’)に含まれる化合物(Ij)より以下の方法で製造することができる。

0121

[式中、V5はハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を示し;
その他の各記号は前記と同意義を示す。]

0122

[製造法A−6]
化合物(Id’)に含まれる化合物(Il)は、化合物(Id’)に含まれる化合物(Ik)より以下の方法で製造することができる。




[式中、記号は前記と同意義を示す。]

0123

[製造法A−7]
化合物(Id’)に含まれる(Io)、(Iq)および(Ir)は、化合物(Id’)に含まれる化合物(Im)より以下の方法で製造することができる。




[式中、P1は、水酸基の保護基を示し;
R5aは、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基または酸素原子を介する基を示し;
R5bは、炭素原子を介する基を示し;
その他の各記号は前記と同意義を示す。]

0124

化合物(Ir)は、化合物(Ip)のフッ素化反応によって製造することができる。本反応は、自体公知の方法[例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 33(1), 142-6(1990)、Journal of Medicinal Chemistry, 55(21), 9346-9361(2012)、Journal of Medicinal Chemistry, 50(15), 3427-3430(2007)、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(16), 4753-4756(2010)、Journal of Medicinal Chemistry, 50(20), 5024-5033(2007)、Tetrahedron, 65(33), 6611-6625(2009)、Synlett, (14), 2111-2114(2008)、Organic Process Research & Development, 14(2), 393-404(2010)、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(2), 297-313(2015)]またはこれらに準ずる方法に従って行うことができる。

0125

[製造法B−1]
前記 [製造法A−1]で使用される化合物(IIa)は、以下の方法で製造することができる。

0126

[式中、R2aは、置換されても良い芳香環、置換されても良い芳香族へテロ環、または置換されても良い非芳香族へテロ環を示し;
その他の各記号は前記と同意義を示す。]

0127

化合物(IIa)は、化合物(IX)の脱水環化反応により製造することができる。本反応は、加熱して行うことも可能である。さらに、本反応は、酸(例:無機酸類、有機酸類、ルイス酸など)または塩基(例:有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類など)の存在下に加熱して行うこともできる。

0128

化合物(V)は、市販品として入手可能であるか、または自体公知の方法で製造される。

0129

[製造法B−2]
前記 [製造法A−1]で使用される化合物(IIa)は、化合物(VI)より以下の方法で製造することができる。

0130

[式中、V6はハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を示し;
その他の各記号は前記と同意義を示す。]

0131

化合物(X)は、化合物(VI)のカルボニル化試薬による環化反応により製造することができる。上記カルボニル化試薬としては、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール、ジホスゲントリホスゲン、クロロギ酸フェニル等が挙げられる。反応は、塩基存在下に行うこともできる。上記塩基としては、有機塩基類、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。

0132

化合物(XI)は、化合物(VI)のチオカルボニル化試薬による環化反応により製造することができる。上記チオカルボニル化試薬としては、二硫化炭素チオ尿素、エチルキサンタート、チオホスゲン、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール等が挙げられる。本反応は塩基存在下に行うこともできる。上記塩基としては、有機塩基類、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。

0133

化合物(IIc)は、化合物(XI)のチオカルボニル基のハロゲン化反応によって製造することができる。本反応は、カルボニル基のハロゲン化反応と同様に行うことができる。

0134

[製造法B−3]
前記 [製造法A−1]で使用される化合物(IIa)に含まれる化合物(IIe)、化合物(IIh)、化合物(IIk)および化合物(IIl)は以下の方法で製造することができる。

0135

[式中、R2bおよびR2dは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子または炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示し;
R2cは、炭素原子を介する基を示し;
その他の各記号は前記と同意義を示す。]

0136

化合物(IId)は、化合物(IIf)のシアノ基のアミジン化反応により製造することができる。本反応は、自体公知の方法[例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(19), 5735-5738(2010)、Tetrahedron, 45(20), 6511-18(1989)、Journal of Organic Chemistry, 53(5), 1085-7(1988)、European Journal of Medicinal Chemistry, 16(2), 175-9(1981)、Journal of Medicinal Chemistry, 33(4), 1230-41(1990)、European Journal of Medicinal Chemistry, 60, 395-409(2013)、Journal of Organic Chemistry, 69(20), 6572-6589(2004)、Journal of Labelled Compoundsand Radiopharmaceuticals, 56(14), 722-725(2013)、European Journal of Medicinal Chemistry, 103, 29-43(2015)、European Journal of Organic Chemistry, 2014(17), 3614-3621(2014)、Journal of the American Chemical Society, 107(9), 2743-8(1985)]またはこれらに準ずる方法に従って行うことができる。

0137

化合物(IIi)は、化合物(IIf)のシアノ基をヒドロキシアミジン化試薬存在下にヒドロキシアミジン化反応に供することにより製造することができる。上記ヒドロキシアミジン化試薬としては、ヒドロキシアミンまたはその塩類等が挙げられる。本反応は、酸または塩基存在下に行うことができる。上記酸としては、無機酸類、有機酸類、ルイス酸などが挙げられる。上記塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。

0138

化合物(IIg)は、化合物(IIf)のシアノ基をチオアミド化試薬存在下にチオアミド化反応に供することにより製造することができる。上記チオアミド化試薬としては、五硫化リン硫化水素、2,4−ビス(4−メトキシフェニル−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lowesson試薬)、及びジアルキルジチオホスフェート(例:ジチオりん酸 O,O'-ジエチル)などが挙げられる。

0139

化合物(IIe)は、化合物(IId)を試薬の存在下にピナーピリミジン合成反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、1,3-ジカルボニル化合物、α,β−不飽和カルボニル化合物などが挙げられる。本反応は塩基存在下に行うことができる。上記塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。

0140

化合物(IIh)は、化合物(IIg)を試薬の存在下に1,2,4−チアジアゾール環構築反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、N,N−ジアルキルカルボン酸アミドジアルキルアセタール類(例、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール)およびヒドロキシアミン誘導体(例、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸)などが挙げられる。本反応は、化合物(IIg)にN,N−ジアルキルカルボン酸アミド ジアルキルアセタール類を反応させてN-(ジアルキルアミノメチレン)チオカルボニル体を単離した後、単離したN-(ジアルキルアミノメチレン)チオカルボニル体をヒドロキシアミン誘導体と反応させるような2段階の反応で行うこともできる。

0141

化合物(IIl)は、化合物(IIi)を試薬の存在下に1,2,4−オキサジアゾール環構築反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体、活性エステル体、エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類などが挙げられる。活性化されたカルボン酸を得る際の活性化剤としては、プロピルホスホン酸無水物(Cyclic Trimer)、酸無水物(例、無水酢酸)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド−n−ハイドレート(DMT−MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤;ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU);硫酸;あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。上記活性剤に、さらに1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、酸、塩基などの添加剤を加えて反応を行うこともできる。

0142

[製造法B−4]
前記 [製造法A−1]で使用される化合物(IIa)に含まれる化合物(IIo)、化合物(IIq)は、化合物(IIa)に含まれる化合物(IIm)より以下の方法で製造することができる。

0143

[式中、P2は、カルボキシル基の保護基を示し、
その他の各記号は前記と同意義を示す。]

0144

化合物(IIo)は、化合物(IIn)のカルボキシル基を試薬の存在下に1,2,4−オキサジアゾール環化反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、ヒドロキシアミジン類(例、N-ヒドロキシアセトアミジン)などが挙げられる。上記反応時に使用するカルボン酸の活性化剤としては、プロピルホスホン酸無水物(Cyclic Trimer)、酸無水物(例、無水酢酸)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド−n−ハイドレート(DMT−MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤;ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU);硫酸;あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。上記活性剤に、さらに1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、酸、塩基などの添加剤を加えて反応を行うこともできる。

0145

化合物(IIq)は、化合物(IIn)のカルボキシル基を試薬の存在下に1,3,4−オキサジアゾール環化反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、ヒドラジド類(例、アセトヒドラジド)などが挙げられる。上記反応時に使用するカルボン酸の活性化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、プロピルホスホン酸無水物(Cyclic Trimer)、酸無水物(例、無水酢酸)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド−n−ハイドレート(DMT−MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤;ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU);硫酸;あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。上記活性剤に、さらに1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、酸、塩基などの添加剤を加えて反応を行うこともできる。
本反応は、N,N'-ジアシルヒドラジンを単離した後、単離したN,N'-ジアシルヒドラジンをスルホン化剤(例、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物)または脱水剤(例、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸)存在下に脱水反応に供するような2段階の反応を経て行うこともできる。

0146

化合物(IIq)は、化合物(IIp)のヒドラジド基を試薬の存在下に1,3,4−オキサジアゾール環化反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体、活性エステル体、エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類などが挙げられる。カルボン酸を用いる場合のカルボン酸の活性化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、プロピルホスホン酸無水物(Cyclic Trimer)、酸無水物(例、無水酢酸)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド−n−ハイドレート(DMT−MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤;ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU);硫酸;あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。これらの活性化剤に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、酸、塩基などの添加剤をさらに加えて反応を行うこともできる。
本反応は、N,N'-ジアシルヒドラジンでを単離の後、単離したN,N'-ジアシルヒドラジンをスルホン化剤(例、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物)または脱水剤(例、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸)の存在下に脱水反応に供するような2段階の反応を経て行うこともできる。

0147

化合物(IIr)は、化合物(IIp)のヒドラジド基を試薬の存在下に1,3,4−チアジアゾール環化反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、チオカルボニル化試薬(例、五硫化二リン、2,4−ビス(4−メトキシフェニル−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lowesson試薬)および酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体、活性エステル体、エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸を用いる場合の活性化剤としては、化合物(IIq)を化合物(IIp)から製造する際に使用可能なカルボン酸の活性化剤として挙げたものと同様のものが挙げられる。

0148

[製造法C−1]
[製造法A−1]で使用する化合物(IIIa)は、以下の方法で製造することができる。




[式中、各記号は前記と同意義を示す。]

0149

化合物(IIIa)は、化合物(IIIb)のボリル化反応またはスタニル化反応により製造することができる。それら反応の方法は[製造法A−1]に記載した方法と同様である。

0150

化合物(IIIb)は、市販品として入手可能であるか、または自体公知の方法で製造される。

0151

このようにして得られた化合物(I)の置換基を、自体公知の手段を適用して変換(すなわち、置換基の導入や官能基変換)することにより、化合物(I)に含まれる別の化合物またはその塩を製造することもできる。
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)やハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル−オキシ基[例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(トリフラート)]のメチル基シクロプロピル基ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

0152

このようにして得られた化合物(I)の置換基を、自体公知の手段を適用して変換(すなわち、置換基の導入や官能基変換)することにより、化合物(I)に含まれる別の化合物またはその塩を製造することもできる。
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)やハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル−オキシ基[例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(トリフラート)]のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

0153

化合物(I)が、光学異性体立体異性体位置異性体回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶)によりそれぞれを単品として得ることができる。

0154

化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造し得る。
また、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質(例、構造、融点融解熱吸湿性、安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造し得る。
化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサーPETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。

0155

化合物(I)はプロドラッグであってもよい。
化合物(I)のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。

0156

化合物(I)のプロドラッグとしては、例えば、
(1)化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化エトキシカルボニル化、tert−ブトキシカルボニル化、アセチル化シクロプロピルカルボニル化された化合物等);
(2)化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);
(3)化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);
が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造し得る。

0157

また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。

0158

化合物(I)またはそのプロドラッグ(本明細書中、これらをまとめて「本発明化合物」と略記することがある)は、CLK阻害活性を有し、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤として有用であり得る。
本発明化合物は、CLKに対する選択的な阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、排泄)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素阻害作用)、安全性(例、急性毒性慢性毒性遺伝毒性生殖毒性、心臓毒性癌原性中枢毒性)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れているので、医薬として有用であり得る。
本発明化合物は、SCD1以外のSCDファミリーのサブタイプに対する阻害活性が低いことから、正常細胞への毒性が軽減された、癌の予防・治療剤として有用であり得る。
従って、本発明化合物は、哺乳動物(例、マウスラットハムスターウサギネコイヌウシヒツジサル、ヒト)に対して、過剰(異常)なCLK作用を阻害するために用いることができる。
本発明化合物は、CLKにより影響される可能性のある疾患(本明細書中、「CLK関連疾患」と略記することがある)、例えば、癌[例、大腸癌(例、結腸癌直腸癌肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例、非小細胞肺癌小細胞肺癌悪性中皮腫)、中皮腫膵臓癌(例、膵管癌内分泌腫瘍)、咽頭癌喉頭癌、食道癌胃癌(例、乳頭腺癌粘液性腺癌腺扁平上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌性腺外胚細胞腫瘍卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、精巣腫瘍前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌ホルモン非依存性前立腺癌去勢療法抵抗性前立腺癌)、肝臓癌(例、肝細胞癌原発性肝癌肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌(例、淡明細胞型腎細胞癌)、腎盂尿管移行上皮癌)、子宮癌(例、子宮頚部癌子宮体部癌子宮肉腫)、妊娠性絨毛癌脳腫瘍(例、髄芽細胞腫神経膠腫松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫)、網膜芽細胞腫皮膚癌(例、基底細胞腫悪性黒色腫)、肉腫(例、横紋筋肉腫平滑筋肉腫軟部肉腫紡錘細胞肉腫)、悪性骨腫瘍膀胱癌血液癌(例、多発性骨髄腫白血病(例、急性骨髄性白血病)、悪性リンパ腫ホジキン病慢性骨髄増殖性疾患)、原発不明癌]の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤前癌病変(例、骨髄異型性症候群)の治療剤等の医薬として用いられ得る。
特に、本発明化合物は、骨髄異型性症候群、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、乳癌の医薬として用いられ得る。
別異の観点から本発明化合物は、
(i)スプライシングに異常がある癌(例えば、骨髄異型性症候群、急性骨髄性白血病、リンパ腫肺がんすい臓癌、乳癌、メラノーマ膀胱がん頭頸部がん)、
(ii)Myc (具体的には、c-Myc、N-MycまたはL-Myc) が活性化した癌(例えば、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、肺がん)、および
(iii)CLK高発現癌(例えば、乳癌、多発性骨髄腫)
の予防または治療剤、増殖阻害剤、転移抑制剤として有用であり得る。

0159

本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物(好ましくは、ヒト)に経口的または非経口的に投与され得る。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(例、糖衣錠フィルムコーティング錠舌下錠バッカル錠口腔内速崩錠)、丸剤顆粒剤散剤カプセル剤(例、ソフトカプセル剤マイクロカプセル剤)、シロップ剤乳剤懸濁剤フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤点滴剤経皮剤(例、イオントフォレシス経皮剤)、坐剤軟膏剤経鼻剤、経剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤徐放性製剤(例、徐放性マイクロカプセル)などの放出制御製剤であってもよい。

0160

本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法(例、日本薬局方に記載の方法)により製造され得る。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤結合剤崩壊剤滑沢剤甘味剤界面活性剤懸濁化剤乳化剤着色剤保存剤芳香剤矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。

0161

例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造され得、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造され得る。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造され得る。

0162

賦形剤の例としては、乳糖白糖ブドウ糖デンプン蔗糖微結晶セルロースカンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖転化糖ソルビトールキシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウムポリソルベート80ソルビタンモノ脂肪酸エステルステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムメチルセルロースベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。

0163

例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプン)、崩壊剤(例、デンプン、炭酸カルシウム)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000)を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造され得る。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエチルセルロースヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコールツイーン80、プルロニックF68、セルロースアセテートフタレートヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートオイドラギットローム社製、ドイツ、メタアクリル酸アクリル酸共重合体)および色素(例、ベンガラ二酸化チタン)が用いられ得る。

0164

前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。

0165

かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液(例、D−ソルビトール、D−マンニトール、塩化ナトリウム)等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール(例、エタノール)、ポリアルコール(例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤(例、ポリソルベート80、HCO−50)を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジルベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤(例、リン酸緩衝液酢酸ナトリウム緩衝液)、無痛化剤(例、塩化ベンザルコニウム塩酸プロカイン)、安定剤(例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール)、保存剤(例、ベンジルアルコール、フェノール)等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプル充填され得る。

0166

本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約0.01ないし約100重量%、好ましくは約2ないし約85重量%、さらに好ましくは約5ないし約70重量%である。

0167

本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約1ないし約99.9重量%、好ましくは約10ないし約90重量%である。

0168

本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用し得る。本発明化合物の1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人(体重約60kg)1日当りの投与量は、本発明化合物として約1ないし約1000mg、好ましくは約3ないし約300mg、さらに好ましくは約10ないし約200mgであり、これらを1回または2ないし3回に分けて投与し得る。

0169

本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤(例、注射剤)の形で投与する。本発明化合物の1回投与量は、投与対象対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重1kgあたり約0.01ないし約100mg、好ましくは約0.01ないし約50mg、より好ましくは約0.01ないし約20mgの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。

0170

本発明化合物は、他の薬物と併用して用いられ得る。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いられ得る。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。

0171

「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロールジエチルスチルベストロールクロロトリアニセン酢酸メドロキシプロゲステロン酢酸メゲストロール酢酸クロルマジノン酢酸シプロテロンダナゾールアリルエストレノールゲストリノン、メパルトリシンラロキシフェンオルロキシフェンレボルメロキシフェン抗エストロゲン(例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン)、ピル製剤、メピチオスタンテストラクトン、アミノグルテチイミド、LH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリンブセレリン酢酸リュープロレリン)、ドロロキシフェンエピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオールアロマターゼ阻害薬(例、塩酸ファドロゾールアナストロゾールレトロゾールエキセメスタン、ボロゾール、フォメスタン)、抗アンドロゲン(例、フルタミドビカルタミドニルタミド、エンザルタミド)、5α−レダクターゼ阻害薬(例、フィナステリド、エプリステリドデュタステリド)、副腎皮質ホルモン系薬剤(例、デキサメタゾンプレドニゾロンベタメタゾントリアムシノロン)、アンドロゲン合成阻害薬(例、アビラテロン)、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤(例、リアロゾール)、甲状腺ホルモン、およびそれらのDDS(Drug Delivery System)製剤が用いられ得る。

0172

「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤抗癌性抗生物質植物由来抗癌剤が用いられ得る。

0174

「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシドチオイノシンメトトレキサートペメトレキセドエノシタビンシタラビンシタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5−FU系薬剤(例、フルオロウラシルテガフール、UFT、ドキシフルリジンカルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン)、アミノプテリンネルザラビンロイコボリンカルシウムタブイドブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビンゲムシタビンヒドロキシカルバミドペントスタチンピリトレシム、イドキシウリジンミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのDDS製剤が用いられ得る。

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