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技術 置換プリン誘導体

出願人 大日本住友製薬株式会社
発明者 東城慎吾磯部義明井手上英司藤原広陽浦辺大輔
出願日 2017年4月25日 (2年10ヶ月経過) 出願番号 2018-514647
公開日 2019年2月28日 (1年0ヶ月経過) 公開番号 WO2017-188287
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード グリセリン酸エステル 亜硝酸イソブチル リパルプ洗浄 重水素化リチウムアルミニウム 除タンパク処理 置換プリン誘導体 検出機器 縮環基
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この項目の情報は公開日時点(2019年2月28日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、強いTLR7阻害作用を示し、自己免疫疾患治療等に有用な、式(1)表される置換プリン誘導体またはその製薬学的許容される塩に関する。[式中、R1はアルコキシ等を表し、R2はアルキル等を表し、環Q1はアリール等を表し、W1はアルキレン等を表し、環Q2は芳香族炭素環基等を表し、nは1〜4を表し、R3は水素原子等を表し、X1は単結合等を表し、W2はアルキレン等を表し、R4は水素原子等を表す]

概要

背景

自己免疫疾患とは、本来外部から侵入した病原微生物等の異物を認識し排除する役割を果たすべき自然免疫系に異常が生じ、自己細胞組織を構成する成分を異物として認識することで自己抗体自己反応性リンパ球恒常的に過剰に産生され、全身的あるいは臓器特異的にサイトカインの産生などを伴った炎症が生じ組織障害に至る疾患の総称である。

しかしながら、自己免疫疾患の中で、現在までに重篤副作用を伴わず十分な治療効果が得られているのは、関節リウマチ等のごく一部の疾患に限定されており、治療効果および安全性の高い自己免疫疾患治療剤の開発が強く望まれている。

近年、動物モデルを用いた研究から、自己免疫疾患の病態トール様受容体TLR)、特にTLR7が深く関与することが明らかになってきた(非特許文献1、2)。したがって、TLRに作用する化合物は、病原微生物や自己抗体、自己反応性のリンパ球から惹起される免疫反応に対して選択的な制御が期待でき、新しい自己免疫疾患治療薬として根本治療が期待できる。一方、近年の動物モデルを用いた研究から自己免疫疾患治療薬としては、TLR9阻害作用薬効減弱、および安全性面の問題を引き起こす可能性があることが示唆されている(非特許文献3、4)。

TLR阻害作用を有する自己免疫疾患治療剤としては、例えば、クロロキンヒドロキシクロロキン等が知られている(非特許文献5)。

概要

本発明は、強いTLR7阻害作用を示し、自己免疫疾患の治療等に有用な、式(1)表される置換プリン誘導体またはその製薬学的許容される塩に関する。[式中、R1はアルコキシ等を表し、R2はアルキル等を表し、環Q1はアリール等を表し、W1はアルキレン等を表し、環Q2は芳香族炭素環基等を表し、nは1〜4を表し、R3は水素原子等を表し、X1は単結合等を表し、W2はアルキレン等を表し、R4は水素原子等を表す]

目的

本発明の課題は、自己免疫疾患の予防および/または治療、具体的には自己免疫が関与する疾患(全身性エリテマトーデスに代表される膠原病、炎症、アレルギー喘息移植片拒絶移植片対宿主病感染症、癌)、免疫不全症疼痛または中枢神経系疾患アルツハイマーパーキンソン病に代表される神経変性疾患)の予防薬および/または治療薬を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

式(1):[式中、R1は、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基オキシ、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアミノハロゲン原子、またはヒドロキシを表し;R2は、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し; 環Q1は、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表し;W1は、単結合、または置換されていてもよいC1−4アルキレンを表し;環Q2は、C6−10芳香族炭素環基、または5員〜10員の芳香族ヘテロ環基を表し;nは、1、2、3または4を表し;R3は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し;Q2−X1−は、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−S−、Q2−(CH2)m−S(O)2−、Q2−(CH2)m−NRaS(O)2−、Q2−(CH2)m−S(O)2NRa−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、Q2−(CH2)m−NRaC(O)−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)を表し;W2は、単結合、または置換されていてもよいC1−8アルキレンを表し;R4は、水素原子、−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを表す)、−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;Rdは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを表す)、置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表す]で表される化合物、またはその製薬学的許容される塩。

請求項2

R1が、(1)C1−6アルコキシ(該基は、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ、(c)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、(d)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、(e)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、(f)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、(g)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(2)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、(3)4員〜10員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、(4)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、(5)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、(6)C1−6アルキルチオ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい))、(7)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、(8)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、(9)ハロゲン原子、または(10)ヒドロキシであり;R2が、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)であり; 環Q1が、(1)C6−10アリール(該基は、(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(d)C1−6アルキルスルホニル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(f)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、(g)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、(h)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、(i)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および(j)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(j)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;W1が、単結合、またはC1−4アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;環Q2が、C6−10芳香族炭素環基、または5員〜10員の芳香族ヘテロ環基であり;nが、1、2、3または4であり;R3が、複数ある場合はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)シアノ、(4)ヒドロキシ、(5)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、(6)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(7)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、(8)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または(9)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり;Q2−X1−が、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−S−、Q2−(CH2)m−S(O)2−、Q2−(CH2)m−NRaS(O)2−、Q2−(CH2)m−S(O)2NRa−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、Q2−(CH2)m−NRaC(O)−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)であり;W2は、単結合、またはC1−8アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;R4が、(1)水素原子、(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、モノもしくはジC1−6アルキル−アミノカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、(3)−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;Rdは、水素原子、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ、(c)シアノ、(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(f)C3−7シクロアルキル、(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(h)C1−6アルコキシカルボニル、(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、(j)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、(k)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および(l)オキソからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、請求項1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。

請求項3

R1が、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよび4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、4員〜10員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、およびC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、ハロゲン原子、またはヒドロキシである、請求項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項4

R1が、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、またはハロゲン原子である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項5

R2が、C1−6アルキルまたはアミノである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項6

環Q1が、(1)C6−10アリール(該基は、(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(d)C1−6アルキルスルホニル、(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および(f)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(f)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項7

環Q1が、(1)フェニル(該基は、(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および(d)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、(2)ピリジル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、(3)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(4)ピリダジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(5)ピラゾリル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(6)フリル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、または(7)イソキサゾリル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されていてもよい)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項8

環Q1が、(1)ピリジル(該基は、(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および(d)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項9

W1がメチレンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項10

環Q2が、ベンゼン環基、または5員もしくは6員の芳香族ヘテロ環基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項11

環Q2が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項12

R3が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはC1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項13

Q2−X1−が、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項14

X1が、単結合または−O−である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項15

W2が、単結合またはC1−3アルキレンである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項16

W2が、単結合またはメチレンである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項17

R4が、(1)水素原子、(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、(3)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、各々独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ、(c)シアノ、(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(f)C3−7シクロアルキル、(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(h)C1−6アルコキシカルボニル、(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または(j)オキソからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または、(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項18

R4が、(1)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、または(2)4員〜10員の含窒素飽和ヘテロ環基(該基は、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ、(c)シアノ、(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(f)C3−7シクロアルキル、(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項19

式(1a):[式中、R11は、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよび4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、4員〜10員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、およびC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、ハロゲン原子、またはヒドロキシを表し;R12は、C1−6アルキル、またはアミノを表し; 環Q11は、(1)C6−10アリール(該基は、(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(d)C1−6アルキルスルホニル、(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(f)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(f)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であるを表し;環Q12は、ベンゼン環基、または5員もしくは6員の芳香族ヘテロ環基を表し;R13は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;Q12−X11−は、Q12−単結合−、Q12−(CH2)m−O−、Q12−(CH2)m−C(O)−、Q12−(CH2)m−NRa−、またはQ12−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)表し;W12は、単結合またはC1−3アルキレンを表し;R14は、(1)水素原子、(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、(3)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、各々独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ、(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(d)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(e)C3−7シクロアルキル、(f)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、(g)C1−6アルコキシカルボニル、(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または(i)オキソからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または、(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)]で表される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項20

R12が、C1−4アルキルである、請求項19に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項21

R13が、水素原子またはハロゲン原子である、請求項19または20に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項22

環Q11が、(1)ピリジル(該基は、(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および(d)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)である、請求項19〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項23

環Q11が、5−フルオロピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、ピリジン−3−イル、またはピリミジルである、請求項19〜22のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項24

環Q12が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、請求項19〜23のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項25

R14が、下記式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)または(16):[式中、R15は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル(該基は、1個のアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または4員〜7員の飽和ヘテロ環基を表す]で表される基である、請求項19〜24のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項26

R14が、下記式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、または(10):[式中、R15は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル(該基は、1個のアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または4員〜7員の飽和ヘテロ環基を表す]で表される基である、請求項19〜25のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項27

以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:9−({6−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メチル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−({6−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メチル)−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9−(4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9−(4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9−(4−{[(1R,4R)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、2−エトキシ−9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9−(4−{[(1S,4S)−5−プロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、9−{4−[(5R)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−4−イルメチル]ベンジル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンジル}−9H−プリン9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メトキシベンジル]−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−{[2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾニトリル、9−{[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾニトリル、9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、5−{9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ピリジン−3−カルボニトリル、9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−[4−(1−エチルピロリジン−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、3−{9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ベンゾニトリル、9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−[3−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−{[6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチルピリジン−3−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−(2−フルオロ−4−{[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−(2−フルオロ−4−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、1−(3−フルオロ−4−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン、9−[4−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、5−[9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、5−[9−(4−{[(3−エンド)−8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(4−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(5−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、5−[9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、5−[9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、5−[2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、5−(9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル)ピリジン−3−カルボニトリル、9−{[6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、5−{9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ピリジン−3−カルボニトリル、9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−{4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−(2−フルオロ−4−{[(3−エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、および9−[5−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン。

請求項28

以下の化合物群から選択される、〔1〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:1−(3−フルオロ−4−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン、9−[4−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、5−[9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、5−[9−(4−{[(3−エンド)−8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(4−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(5−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、5−[9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、5−[9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、5−[2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、5−(9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル)ピリジン−3−カルボニトリル、9−{[6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、5−{9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ピリジン−3−カルボニトリル、9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−{4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、9−(2−フルオロ−4−{[(3−エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、および9−[5−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン。

請求項29

請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬

請求項30

請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患治療剤

請求項31

請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、TLR7阻害薬

請求項32

請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、全身性エリテマトーデスループス腎炎シェーグレン症候群突発性血小板減少性紫斑病乾癬関節リウマチ多発性筋炎皮膚筋炎ベーチェット病多発性硬化症、または天疱瘡治療薬

請求項33

請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、ステロイド剤免疫抑制剤B細胞を標的とする薬剤、TLR阻害薬、およびその他の自己免疫疾患治療剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

請求項34

全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療剤を製造するための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。

請求項35

請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物投与することを含む、当該哺乳動物における全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療方法

技術分野

0001

本発明は、医薬として有用な置換プリン誘導体およびその製薬学的許容される塩、並びにそれらを有効成分とする自己免疫疾患の予防および/または治療薬に関する。

背景技術

0002

自己免疫疾患とは、本来外部から侵入した病原微生物等の異物を認識し排除する役割を果たすべき自然免疫系に異常が生じ、自己細胞組織を構成する成分を異物として認識することで自己抗体自己反応性リンパ球恒常的に過剰に産生され、全身的あるいは臓器特異的にサイトカインの産生などを伴った炎症が生じ組織障害に至る疾患の総称である。

0003

しかしながら、自己免疫疾患の中で、現在までに重篤副作用を伴わず十分な治療効果が得られているのは、関節リウマチ等のごく一部の疾患に限定されており、治療効果および安全性の高い自己免疫疾患治療剤の開発が強く望まれている。

0004

近年、動物モデルを用いた研究から、自己免疫疾患の病態トール様受容体TLR)、特にTLR7が深く関与することが明らかになってきた(非特許文献1、2)。したがって、TLRに作用する化合物は、病原微生物や自己抗体、自己反応性のリンパ球から惹起される免疫反応に対して選択的な制御が期待でき、新しい自己免疫疾患治療薬として根本治療が期待できる。一方、近年の動物モデルを用いた研究から自己免疫疾患治療薬としては、TLR9阻害作用薬効減弱、および安全性面の問題を引き起こす可能性があることが示唆されている(非特許文献3、4)。

0005

TLR阻害作用を有する自己免疫疾患治療剤としては、例えば、クロロキンヒドロキシクロロキン等が知られている(非特許文献5)。

先行技術

0006

Immunity, 2011, 35, 3-5
Arthritis & Rheumatism 2008, 58, 1107-1115
Immunity 2006, 25, 417
ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2014, 66, 694
European Journal of Immunology, 2004, 34, 2541-2550

発明が解決しようとする課題

0007

本発明の課題は、自己免疫疾患の予防および/または治療、具体的には自己免疫が関与する疾患(全身性エリテマトーデスに代表される膠原病、炎症、アレルギー喘息移植片拒絶移植片対宿主病感染症、癌)、免疫不全症疼痛または中枢神経系疾患アルツハイマーパーキンソン病に代表される神経変性疾患)の予防薬および/または治療薬を提供することである。また、TLR、特にTLR7を阻害するような化合物を見出すことで、特に自己免疫疾患の予防および/または治療にも有効な医薬品を提供することである。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下記式(1)で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明化合物」と称することもある。)が、強いTLR7阻害作用を示し、自己免疫疾患の予防および/または治療に非常に有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。

0009

すなわち本発明は、以下の通りである。

0010

〔1〕 式(1):



[式中、R1は、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基オキシ、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアミノハロゲン原子、またはヒドロキシを表し;
R2は、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し;
環Q1は、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表し;
W1は、単結合、または置換されていてもよいC1−4アルキレンを表し;
環Q2は、C6−10芳香族炭素環基、または5員〜10員の芳香族ヘテロ環基を表し;
nは、1、2、3または4を表し;
R3は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し;
Q2−X1−は、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−S−、Q2−(CH2)m−S(O)2−、Q2−(CH2)m−NRaS(O)2−、Q2−(CH2)m−S(O)2NRa−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、Q2−(CH2)m−NRaC(O)−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)を表し;
W2は、単結合、または置換されていてもよいC1−8アルキレンを表し;
R4は、水素原子、−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを表す)、−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;Rdは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを表す)、置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。

0011

〔2〕 式(1):



[式中、R1は、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、置換されていてもよい4員〜7員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアミノ、またはハロゲン原子を表し;
R2は、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し;
環Q1は、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表し;
W1は、単結合、または置換されていてもよいC1−4アルキレンを表し;
環Q2は、C6−10芳香族炭素環基、または5員〜10員の芳香族ヘテロ環基を表し;
nは、1、2、3または4を表し;
R3は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し;
Q2−X1−は、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−S−、Q2−(CH2)m−S(O)2−、Q2−(CH2)m−NRaS(O)2−、Q2−(CH2)m−S(O)2NRa−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、Q2−(CH2)m−NRaC(O)−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)を表し;
W2は、単結合、または置換されていてもよいC1−8アルキレンを表し;
R4は、水素原子、−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを表す)、−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;Rdは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを表す)、置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。

0012

〔3〕 R1が、
(1)C1−6アルコキシ(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(d)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(e)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(3)4員〜10員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(5)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルキルチオ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
(7)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(9)ハロゲン原子、または
(10)ヒドロキシ
であり;
R2が、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)であり;
環Q1が、
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(i)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(j)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(j)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
W1が、単結合、またはC1−4アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
環Q2が、C6−10芳香族炭素環基、または5員〜10員の芳香族ヘテロ環基であり;
nが、1、2、3または4であり;
R3が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(7)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(9)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり;
Q2−X1−が、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−S−、Q2−(CH2)m−S(O)2−、Q2−(CH2)m−NRaS(O)2−、Q2−(CH2)m−S(O)2NRa−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、Q2−(CH2)m−NRaC(O)−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)であり;
W2は、単結合、またはC1−8アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
R4が、
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、モノもしくはジC1−6アルキル−アミノカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;Rdは、水素原子、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(j)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(k)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(l)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。

0013

〔4〕 R1が、
(1)C1−6アルコキシ(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(d)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(e)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(3)4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(5)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルキルチオ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
(7)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または
(9)ハロゲン原子
であり;
R2が、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)であり;
環Q1が、
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(i)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(j)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(j)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
W1が、単結合、またはC1−4アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
環Q2が、C6−10芳香族炭素環基、または5員〜10員の芳香族ヘテロ環基であり;
nが、1、2、3または4であり;
R3が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(7)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(9)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり;
Q2−X1−が、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−S−、Q2−(CH2)m−S(O)2−、Q2−(CH2)m−NRaS(O)2−、Q2−(CH2)m−S(O)2NRa−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、Q2−(CH2)m−NRaC(O)−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)であり;
W2は、単結合、またはC1−8アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
R4が、
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、モノもしくはジC1−6アルキル−アミノカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;Rdは、水素原子、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(j)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(k)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、〔2〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。

0014

〔5〕 R1が、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよび4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、4員〜10員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、およびC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、ハロゲン原子、またはヒドロキシである、〔1〕または〔3〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔5’〕 R1が、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよび4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、およびC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、またはハロゲン原子である、〔2〕又は〔4〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0015

〔6〕 R1が、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、またはハロゲン原子である、〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0016

〔7〕 R2が、C1−6アルキルまたはアミノである、〔1〕〜〔6〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0017

〔8〕 環Q1が、
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および
(f)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(f)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0018

〔9〕 環Q1が、
(1)フェニル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および
(d)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(2)ピリジル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(3)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)ピリダジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)ピラゾリル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(6)フリル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、または
(7)イソキサゾリル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔8〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0019

〔10〕 環Q1が、
(1)ピリジル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(d)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0020

〔11〕 環Q1が、ピリジル(該基は、ハロゲン原子、シアノ、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔10〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0021

〔12〕 W1がメチレンである、〔1〕〜〔11〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0022

〔13〕 環Q2が、ベンゼン環基、または5員もしくは6員の芳香族ヘテロ環基である、〔1〕〜〔12〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0023

〔14〕 環Q2が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、〔1〕〜〔13〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0024

〔15〕 環Q2が、ピリジン環基、またはピラゾール環基である、〔1〕〜〔14〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0025

〔16〕 R3が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはC1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0026

〔17〕 R3が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはC1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔16〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0027

〔18〕 Q2−X1−が、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)である、〔1〕〜〔17〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0028

〔19〕 X1が、単結合または−O−である、〔1〕〜〔18〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0029

〔20〕 W2が、単結合またはC1−3アルキレンである、〔1〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0030

〔21〕 W2が、単結合またはメチレンである、〔1〕〜〔20〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0031

〔22〕 R4が、
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、各々独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(j)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または、
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔3〕、〔5〕〜〔21〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0032

〔23〕 R4が、
(1)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、または
(2)4員〜10員の含窒素飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔22〕のいずれか一項に記載の化合物に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0033

〔24〕 式(1a):



[式中、R11は、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよび4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、4員〜10員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、およびC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、ハロゲン原子、またはヒドロキシを表し;
R12は、C1−6アルキル、またはアミノを表し;
環Q11は、
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(f)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であるを表し;
環Q12は、ベンゼン環基、または5員もしくは6員の芳香族ヘテロ環基を表し;
R13は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
Q12−X11−は、Q12−単結合−、Q12−(CH2)m−O−、Q12−(CH2)m−C(O)−、Q12−(CH2)m−NRa−、またはQ12−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)表し;
W12は、単結合またはC1−3アルキレンを表し;
R14は、
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、各々独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(j)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または、
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)]で表される、〔1〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0034

〔25〕 式(1a):



[式中、R11は、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)を表し;
R12は、C1−6アルキル、またはアミノを表し;
環Q11は、ピリジル(該基は、ハロゲン原子、シアノ、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)を表し;
環Q12は、ベンゼン環基、または5員もしくは6員の芳香族ヘテロ環基を表し;
R13は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはC1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
X11は、単結合または−O−を表し;
W12は、単結合またはメチレンを表し;
R14は、
(1)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または
(2)4員〜10員の含窒素飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)を表す]で表される、〔1〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0035

〔26〕 R12が、C1−4アルキルである、〔24〕または〔25〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0036

〔27〕 R13が、水素原子またはハロゲン原子である、〔24〕〜〔26〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0037

〔28〕 環Q11が、
(1)ピリジル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(d)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)である、〔24〕、〔26〕および〔27〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0038

〔29〕 環Q11が、同一または異なる1〜4個のハロゲン原子で置換されたピリジルである、〔24〕〜〔28〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0039

〔30〕 環Q11が、5−フルオロピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、ピリジン−3−イル、またはピリミジルである、〔24〕、〔26〕〜〔29〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0040

〔31〕 環Q11が、5−フルオロピリジン−3−イルである、〔24〕〜〔30〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0041

〔32〕 環Q12が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、〔24〕〜〔31〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0042

〔33〕 環Q12が、ピリジン環基、またはピラゾール環基である、〔24〕〜〔32〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0043

〔34〕 R14が、下記式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)または(16):



[式中、R15は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル(該基は、1個のアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または4員〜7員の飽和ヘテロ環基を表す]で表される基である、〔24〕〜〔33〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0044

〔35〕 R14が、下記式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、または(10):



[式中、R15は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル(該基は、1個のアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または4員〜7員の飽和ヘテロ環基を表す]で表される基である、〔24〕〜〔34〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0045

〔36〕 R14が、下記式(2)、(3)、(4)、(5)または(6):



[式中、R15は、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル、または4員〜7員の飽和ヘテロ環基を表す]で表される基である、〔24〕〜〔35〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0046

〔37〕 R14が、式(2)で表される基である、〔34〕〜〔36〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0047

〔38〕 以下の化合物群から選択される、〔1〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例69:9−({6−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メチル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン
実施例71:9−({6−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メチル)−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例107:8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9−(4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、
実施例109:2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9−(4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、
実施例110:2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9−(4−{[(1R,4R)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、
実施例131:2−エトキシ−9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例132:9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例133:8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9−(4−{[(1S,4S)−5−プロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、
実施例174:9−{4−[(5R)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−4−イルメチル]ベンジル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例178:9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例262:2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンジル}−9H−プリン、
実施例372:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メトキシベンジル]−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例394、395:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−{[2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾニトリル
実施例398、399:9−{[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例400、401:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾニトリル、
実施例283:9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例286:9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例289:5−{9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ピリジン−3−カルボニトリル
実施例290:9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例291:9−[4−(1−エチルピロリジン−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例292:9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例293:9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例297:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例323:9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
実施例344:3−{9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ベンゾニトリル、
実施例377:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例386:9−[3−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例396、397:9−{[6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチルピリジン−3−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例410:9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例411:9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例414:9−(2−フルオロ−4−{[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例415:9−(2−フルオロ−4−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例416:9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例259:1−(3−フルオロ−4−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン
実施例260:9−[4−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例280:9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例282:9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例284:9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例285:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例294:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
実施例295:5−[9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例296:5−[9−(4−{[(3−エンド)−8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例303:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例304:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(4−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例305:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(5−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例308:5−[9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例309:5−[9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例310:9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例311:5−[2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例312:2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
実施例313:2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例322:5−(9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル)ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例390、391:9−{[6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例392、393:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例402、403:5−{9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例412:9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例413:9−{4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例418:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、および
実施例443:9−[5−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン。

0048

〔39〕 以下の化合物群から選択される、〔1〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例259:1−(3−フルオロ−4−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン、
実施例260:9−[4−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例280:9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例282:9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例284:9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例285:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例294:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
実施例295:5−[9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例296:5−[9−(4−{[(3−エンド)−8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例303:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例304:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(4−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例305:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(5−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例308:5−[9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例309:5−[9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例310:9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例311:5−[2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例312:2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
実施例313:2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例322:5−(9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル)ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例390、391:9−{[6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例392、393:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例402、403:5−{9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例412:9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例413:9−{4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例418:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、および
実施例443:9−[5−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン。

0049

〔40〕 〔1〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。

0050

〔41〕 〔1〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤

0051

〔42〕 〔1〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、TLR7阻害薬

0052

〔43〕 〔1〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎シェーグレン症候群突発性血小板減少性紫斑病乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎皮膚筋炎ベーチェット病多発性硬化症、または天疱瘡の治療薬。

0053

〔44〕 〔1〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、ステロイド剤免疫抑制剤B細胞を標的とする薬剤、TLR阻害薬、およびその他の自己免疫疾患治療剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

0054

〔45〕全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療剤を製造するための、〔1〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。

0055

〔46〕 〔1〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物投与することを含む、当該哺乳動物における全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療方法

発明の効果

0056

本発明化合物は、優れたTLR7阻害活性を示す。加えて、本発明化合物のうち好ましい態様においては、経口投与時生物学的利用率バイオアベイラビリティー)が高い。したがって、本発明化合物は、経口投与可能な自己免疫疾患の予防および/または治療剤として有用である。

0057

以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「C1−6」等と表記する場合もある。具体的には、「C1−6アルキル」なる表記は、炭素数1から6のアルキル基同義である。

0058

「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子塩素原子臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。

0059

「C1−6アルキル」は、炭素数1〜6個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「C1−4アルキル基」である。「C1−6アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルネオペンチル、1−エチルプロピルヘキシルイソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられる。

0060

「C3−7シクロアルキル」は、3員〜7員の単環式の飽和または部分不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「C3−6シクロアルキル」である。「C3−7シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロペンテニルシクロヘキセニル等が挙げられる。

0061

「C1−8アルキレン」は、炭素数1〜8個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の飽和炭化水素基、または炭素数3〜8個を有する環状構造を含む二価の飽和炭化水素基を意味する。
直鎖状もしくは分枝状「C1−8アルキレン」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレントリメチレンテトラメチレン、1−メチルメチレン、1−エチルメチレン、1−プロピルメチレン、1−メチルエチレン、2−メチルエチレン、1−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
環状構造を含む「C3−8アルキレン」の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。

0062

「C1−6アルコキシ」の「C1−6アルキル」部分は、前記「C1−6アルキル」と同義である。好ましくは、「C1−4アルコキシ」である。「C1−6アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。

0063

「C3−7シクロアルコキシ」は、「C3−7シクロアルキルオキシ」と同義であり、「C3−7シクロアルキル」部分は、前記「C3−7シクロアルキル」と同義である。「C3−7シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。

0064

「C1−6アルキルチオ」の「C1−6アルキル」部分は、前記「C1−6アルキル」と同義である。好ましくは、「C1−4アルキルチオ」である。「C1−6アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオエチルチオプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ等が挙げられる。

0065

「C1−6アルキルカルボニル」の「C1−6アルキル」部分は、前記「C1−6アルキル」と同義である。好ましくは、「C1−4アルキルカルボニル」である。「C1−6アルキルカルボニル」の具体例としては、例えば、メチルカルボニルアセチル)、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニルまたはヘキシルカルボニル等が挙げられる。

0066

「C1−6アルキルスルホニル」の「C1−6アルキル」部分は、前記「C1−6アルキル」と同義である。好ましくは、「C1−4アルキルスルホニル」である。「C1−6アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル(メシル)、エチルスルホニルプロピルスルホニルイソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。

0067

「C6−10アリール」は、炭素数6〜10個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「C6アリール」(フェニル)である。「C6−10アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチル等が挙げられる。

0068

前記「C6−10アリール」には、フェニルと5員〜7員の窒素原子硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって1個以上(例えば1〜4個)含有する環、または5員〜7員の飽和炭化水素環シクロペンタン、またはシクロヘキサン)と縮環した基も包含される。但し、芳香族環非芳香族環とが縮環する多環式「C6−10アリール基」の場合には、芳香族環のみが「基」の結合手を有する。
該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。下記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。

0069

環Q2における「C6−10芳香族炭素環基」とは、炭素数6〜10個を有する芳香族炭素環基を意味する。好ましくは、ベンゼン環基(フェニレン)である。

0070

前記「C6−10芳香族炭素環基」には、ベンゼン環と5員〜7員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって1個以上(例えば1〜4個)含有する環、または5員〜7員の飽和炭化水素環(シクロペンタン、シクロヘキサン、またはシクロヘプタン)と縮環した基も包含される。
ここにおいて、W1は、芳香族環のみに結合する。X1およびR3については、芳香族環または非芳香族環における置換可能な位置で結合することができる。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

0071

「5員〜10員のヘテロアリール」としては、例えば、5員〜10員の単環式もしくは二環式の芳香族ヘテロ環基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を1個以上(例えば1〜4個)含有する。二環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環(ベンゼン、ピリジン等)または非芳香族環(シクロヘキサン、ピペリジン等)とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

0072

前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式



のヘテロアリールの場合には、2−ピリジル、3-ピリジルまたは4−ピリジルであることを意味する。

0073

また、「ヘテロアリール」が二環式の基である場合において、例えば、下記式



で表される場合には、1−ベンゾイミダゾリル、または2−ベンゾイミダゾリルの他に、4−、5−、6−または7−ベンゾイミダゾリルであってもよい。

0074

但し、芳香族環と非芳香族環(シクロヘキサン、ピペリジン等)とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香族環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式



で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が2−、3−、または4−位で結合することを意味する。

0075

環Q2における「5員〜10員の芳香族ヘテロ環基」とは、例えば、5員〜10員の単環式もしくは二環式の芳香族ヘテロ環基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を1個以上(例えば1〜4個)含有する。二環式の芳香族ヘテロ環には、前記単環式の芳香族ヘテロ環と芳香族環(ベンゼン、ピリジン等)または非芳香族環(シクロヘキサン、ピペリジン等)とが縮環したものも含む。

0076

「5員〜10員の芳香族ヘテロ環基」が、単環式の芳香族ヘテロ環と、芳香族環または非芳香族環とが縮環した芳香族ヘテロ環基である場合、W1は、芳香族環のみに結合する。X1およびR3については、芳香族環または非芳香族環における置換可能な位置で結合することができる。

0077

「4員〜10員の飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を1〜3個有する4員〜10員の単環式もしくは多環式の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該ヘテロ環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和ヘテロ環基であり、さらに好ましくは5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基である。具体的には、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルテトラヒドロフリルアゼチジニルピロリジニルイミダゾリジニルピペリジニルピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンミニル、オキサゾリジニルチアゾリジニル、オキソオキサリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル、または5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル等が挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子および窒素原子のいずれであってもよい。

0078

「4員〜10員の含窒素飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子を1〜3個含み、任意に酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を1〜2個有する4員〜10員の単環式もしくは多環式の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該環は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソオキサゾリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、または2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル等が挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子および窒素原子のいずれであってもよい。

0079

「4員〜10員の含窒素飽和ヘテロ環基」には、「4員〜10員の含窒素飽和ヘテロ環基」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和縮環基、飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表される「基」等が挙げられる。

0080

「置換されていてもよいC1−6アルキル」、「置換されていてもよいC1−6アルコキシ」、「置換されていてもよいC1−6アルキルチオ」、「置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいC1−6アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル」、「置換されていてもよいC1−4アルキレン」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。

0081

「置換されていてもよいC6−10アリール」、「置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール」、「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル」、「置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環基−オキシ」における置換基としては、例えば、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または
(i)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(j)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(k)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(l)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(m)フェノキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(n)ヒドロキシ、
(o)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)等が挙げられる。

0082

別の態様として、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいアミノカルボニル」における置換基としては、例えば、C1−6アルキル等が挙げられる。

0083

別の態様として、「置換されていてもよいC1−6アルキル」、「置換されていてもよいC1−6アルキルチオ」、「置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいC1−6アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル」、「置換されていてもよいC1−4アルキレン」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。

0084

別の態様として、「置換されていてもよいC1−6アルコキシ」、「置換されていてもよいC6−10アリール」、「置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール」、「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル」、「置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環基−オキシ」における置換基としては、例えば、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または
(i)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(j)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(k)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(l)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(m)フェノキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(n)ヒドロキシ、
(o)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(p)C1−6アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)等が挙げられる。

0085

式(1)で表される本発明化合物の中でも、R1、R2、R3、R4、W1、W2、X1、環Q1、および環Q2で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。対応するR11、R12、R13、R14、W12、X11、環Q11、および環Q12の好ましい態様についても、以下の記載に準じるものとする。

0086

R1として好ましくは、
(1)C1−6アルコキシ(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(d)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(e)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(3)4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(5)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルキルチオ(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
(7)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(9)ハロゲン原子または
(10)ヒドロキシ
が挙げられる。

0087

R1としてより好ましくは、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、またはハロゲン原子であり;更に好ましくは、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)であり;更に好ましくは、C1−6アルコキシ(該基はC1−6アルコキシで置換されていてもよい)である。

0088

R1の別の態様として、
(1)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよび4員〜10員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(2)4員〜10員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、およびC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(3)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(5)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(6)ハロゲン原子、または
(7)ヒドロキシ
が挙げられる。

0089

R2として好ましくは、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)が挙げられる。より好ましくはC1−6アルキルまたはアミノであり;更に好ましくはC1−4アルキルである。

0090

R3として好ましくは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(7)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(9)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)
が挙げられる。

0091

R3としてより好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはC1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり;更に好ましくは、水素原子、またはハロゲン原子であり;更に好ましくは、水素原子またはフッ素原子である。

0092

R3の別の態様として、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはヒドロキシが挙げられる。

0093

R4として好ましくは、
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、モノもしくはジC1−6アルキル−アミノカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;Rdは、水素原子、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(j)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(k)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(l)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
が挙げられる。

0094

R4としてより好ましくは、
(1)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、または
(2)4員〜10員の含窒素飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である。

0095

R4として更に好ましくは、下記式(2)、(3)、(4)、(5)、または(6):



[式中、R15は、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル、または4員〜7員の飽和ヘテロ環基を表す]で表される基であり;更に好ましくは、式(2)で表される基である。

0096

R4の別の態様として、
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、各々独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(j)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または、
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
が挙げられる。

0097

R4の別の態様として、下記式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)または(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)または(16):



[式中、R15は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル(該基は、1個のアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または4員〜7員の飽和ヘテロ環基を表す]で表される基が挙げられる。

0098

R4の別の態様として、下記式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、または(10):



[式中、R15は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル(該基は、1個のアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または4員〜7員の飽和ヘテロ環基を表す]で表される基が挙げられる。

0099

W1として好ましくは、単結合、またはC1−4アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)が挙げられる。より好ましくはC1−4アルキレンであり;更に好ましくはメチレンである。

0100

W2として好ましくは、単結合、またはC1−4アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)が挙げられる。より好ましくは、単結合、またはメチレンであり;更に好ましくは単結合である。

0101

W2の別の態様として、単結合またはC1−3アルキレンが挙げられる。

0102

X1として好ましくは、単結合、−(CH2)m−O−、−(CH2)m−S−、−(CH2)m−S(O)2−、−(CH2)m−NRaS(O)2−、−(CH2)m−S(O)2NRa−、−(CH2)m−C(O)−、−(CH2)m−NRa−、−(CH2)m−NRaC(O)−、または−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)が挙げられる。より好ましくは、単結合、または−O−であり;更に好ましくは単結合である。

0103

X1の別の態様として、単結合、−(CH2)m−O−、−(CH2)m−C(O)−、−(CH2)m−NRa−、または−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)が挙げられる。

0104

環Q1として好ましくは、
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または
(i)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(j)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、前記(1)の(a)〜(j)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
が挙げられる。

0105

環Q1としてより好ましくは、ピリジル(該基は、ハロゲン原子、シアノ、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;更に好ましくは、同一または異なる1〜4個のハロゲン原子で置換されているピリジルであり;更に好ましくは、5−フルオロピリジン−3−イルである。

0106

環Q1の別の態様として、
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(f)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
が挙げられる。

0107

環Q1の別の態様として、
(1)ピリジル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(d)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
が挙げられる。

0108

環Q1の別の態様として、
(1)ピリジル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(b)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
が挙げられる。

0109

環Q1の別の態様として、5−フルオロピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、ピリジン−3−イル、またはピリミジル、が挙げられる。

0110

環Q2として好ましくは、ベンゼン環基、または5員もしくは6員の芳香族ヘテロ環基が挙げられる。より好ましくは、フェニレン、ピリジンジイル、またはピラゾールジイルであり;更に好ましくはピリジンジイル、またはピラゾールジイルである。

0111

環Q2の別の態様として、ピリジンジイル、ピラゾールジイル、イソオキサゾールジイルまたはベンゼンジイルが挙げられる。

0112

環Q2の別の態様として、ピリジンジイル、ピラゾールジイル、またはベンゼンジイルが挙げられる。

0113

式(1)の化合物の一つの態様として、以下が挙げられる。
R1が、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)であり;
R2が、C1−6アルキルまたはアミノであり;
環Q1が、
(1)ピリジル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(d)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)であり;
環Q2が、ピリジンジイル、ピラゾールジイル、またはベンゼンジイルであり;
R3が、水素原子またはフッ素原子であり;
X1が、単結合、または−O−であり;
W1が、メチレンであり;
W2が、単結合、またはメチレンであり;
R4が、下記式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)または(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)または(16):



[式中、R15は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル(該基は、1個のアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または4員〜7員の飽和ヘテロ環基を表す]で表される基である化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0114

本発明化合物は、水和物および/または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
式(1)で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩臭化水素酸塩硫酸塩、リン酸塩硝酸塩等の無機酸塩;および酢酸塩プロピオン酸塩シュウ酸塩コハク酸塩乳酸塩リンゴ酸塩酒石酸塩クエン酸塩マレイン酸塩フマル酸塩メタンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。

0115

式(1)で表される化合物(1)は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式(1)で表される化合物の互変異性体も包含する。

0116

式(1)で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式(1)で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。
また、式(1)で表される化合物のいずれか1つ又は2つ以上の1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も式(1)で表される化合物に包含される。

0117

以下に、本発明における式(1)で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。

0118

製造法
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物(1)の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。

0119

下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。

0120

保護基としては、例えば、文献(T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999))等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、tert−ブトキシカルボニルベンジルオキシカルボニルジメチルホルムアミド、p−トルエンスルホニル、o−ニトロベンゼンスルホニル、テトラヒドロピラニル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル等を、アルデヒド基の保護基としては、例えば、ジアルキルアセタール環状アルキルアセタール等を、カルボキシル基の保護基としては、例えば、tert−ブチルエステルオルトエステル、酸アミド等をそれぞれ挙げることができる。

0121

保護基の導入及び脱離は、有機合成化学常用される方法(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)に記載されている方法等)またはそれに準じた方法により行うことができる。

0122

製造法1
式(1−6)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。



[式中、R1、環Q1、W1は、前記〔1〕と同義であり;R2aは、置換されていてもよいアミノを表し;環Q3は、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表し;Aは、ボロン酸ボロン酸エステル、BF3K、またはBF3Naを表し;HalaおよびHalbは、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し;Lは脱離基(例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基(例えば、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基等)等)を表す。]

0123

工程1−1:化合物(1−3)の製造工程
化合物(1−3)は、化合物(1−1)を公知の合成法(例えば、EP1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, (2010)等)と類似の方法で化合物(1−2)と反応することにより得ることができる。化合物(1−1)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、EP1550662, (2005), EP1728792, (2006)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されものを用いることができる。化合物(1−2)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、EP1550662, (2005), EP1728792, 2006等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。

0124

工程1−2:化合物(1−4)の製造工程
化合物(1−4)は、化合物(1−3)を公知の合成法(例えば、EP1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, (2010)等)と類似の方法でハロゲン化することにより製造される。

0125

工程1−3:化合物(1−6)の製造工程
化合物(1−6)は、化合物(1−4)を、不活性溶媒中で塩基パラジウム触媒、必要に応じてホスフィン配位子の存在下、化合物(1−5)と反応させることにより得ることができる。化合物(1−5)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、Journal of Organic Chemistry 7508 (1995), Angewandte Chemie International Edition 928 (2008)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。

0126

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフランテトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒トルエンキシレン等の芳香族炭化水素アセトニトリルプロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノンジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;水等のプロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

0127

パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムビス(t−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等の0価触媒;ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド酢酸パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム・ジクロリド等の2価触媒が挙げられる。好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウムである。

0128

ホスフィン配位子の具体例としては、例えば、o−トリルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、4’、6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル等の単座配位型の配位子;1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、2,2‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル等の二座配位型の配位子が挙げられる。

0130

反応温度は、特に限定されないが、室温から用いる溶媒沸点までの間の温度、好ましくは60℃〜140℃、もしくはマイクロ波照射下80℃〜140℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分〜24時間である。

0131

工程1−4:化合物(1−6)の製造工程
化合物(1−6)は、化合物(1−3)を、不活性溶媒中で塩基と銅試薬、パラジウム触媒の存在下、化合物(1−7)と反応させることによっても得ることができる。化合物(1−7)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、Synlett 461 (2004), Journal of Organic Chemistry 5867 (2007)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。

0132

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはN,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノンである。

0133

銅試薬の具体例としては、例えば、塩化銅臭化銅ヨウ化銅酢酸銅等が挙げられる。好ましくはヨウ化銅、酢酸銅である。
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム、水酸化パラジウム炭素、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。好ましくは酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムである。

0134

塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基;ジイソプロピルアミンジイソブチルアミン、ピペリジン等の有機塩基が挙げられる。好ましくは炭酸セシウムである。

0135

反応温度は、特に限定されないが、室温から用いる溶媒の沸点までの間の温度もしくはマイクロ波照射下の50℃〜180℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から24時間である。

0136

製造法2
式(2−12)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。



[式中、環Q1、W1は、前記〔1〕と同義であり;R1bは、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し;R1cは、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシを表し;R2bは、置換されていてもよいC1−6アルキル、または置換されていてもよいC3−7シクロアルキルを表し;環Q3は、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表し;HalaおよびHalbは、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し;Lは脱離基(例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基(例えば、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基等)等)を表す。]

0137

工程2−1:化合物(2−2)の製造工程
化合物(2−2)は、化合物(2−1)を、不活性溶媒中で塩基の存在下、アンモニアと反応させることにより得ることができる。化合物(2−1)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO2014127816, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4879, (2006)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。

0138

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;クロロホルムジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;水、メタノールエタノールイソプロパノール等のプロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、メタノールである。

0139

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミンジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。

0140

反応温度は、特に限定されないが、通常−78℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは−78℃〜0℃である。反応時間は、通常30分〜6時間である。

0141

工程2−2:化合物(2−4)の製造工程
化合物(2−4)は、化合物(2−2)を、不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物(2−3)と反応させることにより得ることができる。化合物(2−3)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO200874752, WO200616178等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。

0142

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノール、1−ブタノール等のプロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、プロトン性極性溶媒である。

0143

塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムメトキシドナトリウムエトキシドナトリウム、ナトリウム1−プロポキシド等の金属アルコキシド水素化ナトリウム等の金属ヒドリド等が挙げられる。

0144

反応温度は、特に限定されないが、通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは−20℃〜20℃である。反応時間は、通常30分〜12時間である。

0145

工程2−3:化合物(2−5)の製造工程
化合物(2−5)は、化合物(2−4)を、不活性溶媒中で塩基の存在下、二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより得ることができる。

0146

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンである。

0147

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンとN,N−ジメチルアミノピリジンの併用である。

0148

本反応で副生成物として生成したジBoc体は、化合物(2−4)の消失を確認後、反応系中へ金属アルコキシドを加えることによって化合物(2−5)へ変換することができる。金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム、ナトリウム1−プロポキシド等が用いられる。

0149

反応温度は、特に限定されないが、通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は、通常1〜24時間である。

0150

工程2−4:化合物(2−8)の製造工程
化合物(2−8)は、化合物(2−5)を用い、不活性溶媒中で、光延試薬ホスフィン試薬の存在下、化合物(2−6)とを反応させることにより得ることができる。また、化合物(2−8)は、化合物(2−5)と化合物(2−7)を用い、工程1−1に記載の方法に準じても製造される。化合物(2−6)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO200644454, WO201428669等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物(2−7)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、US2013/1503254, EP1679308, (2006)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。

0151

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタンおよびこれらの混合溶媒等である。

0152

光延試薬の具体例としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジシクロヘキシル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸tert−ブチル、アゾジカルボン酸ビス(2—メトキシエチル)、1,1‘−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)等が挙げられる。

0153

ホスフィン試薬の具体例としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィントリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が挙げられる。好ましくはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンである。

0154

反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から用いる溶媒の沸点までの間の範囲から選択される。好ましくは0℃〜60℃である。反応時間は、通常5分〜72時間である。

0155

工程2−5:化合物(2−9)の製造工程
化合物(2−9)は、化合物(2−8)を、不活性溶媒中で酸と反応させることにより得ることができる。

0156

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;酢酸メチル酢酸エチル等のエステル系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタンである。

0157

酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸;トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。

0158

反応温度は、特に限定されないが、通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは0℃〜60℃である。反応時間は、通常30分〜24時間である。

0159

工程2−6:化合物(2−10)の製造工程
化合物(2−10)は、化合物(2−9)のニトロ基還元することにより得ることができる。例えば、亜鉛、鉄、スズ等の金属または塩化スズ(III)等の金属塩を用いた酸性条件下での還元;亜ジチオン酸ナトリウム等の硫化物を用いた還元;水素雰囲気下でパラジウム/炭素、ラネーニッケル/炭素、酸化白金/炭素、ロジウム/炭素等の金属触媒を用いた接触還元等が適応できる。

0160

金属または金属塩を用いた還元反応では、金属または金属塩の使用量は化合物(2−9)の1モルに対して、通常1モル〜100モル、好ましくは2モル〜20モルである。また、酸の使用量は、化合物(2−9)の1モルに対して、通常1モル〜100モル、好ましくは1モル〜20モルである。還元反応は、不活性溶媒中で行われる。例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒;水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、特に限定されないが、通常0℃〜100℃までの範囲から選択される。反応時間は、通常30分間〜12時間である。

0161

本反応は必要に応じて酸の存在下で行うことができる。酸としては、例えば、ギ酸酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩化アンモニウム等の無機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物(2−9)の1モルに対し、0.1モル以上である。

0162

接触還元反応では、金属触媒の使用量は化合物(2−9)に対して通常0.1〜1000重量%、好ましくは1〜100重量%である。本反応は、不活性溶媒中で行われる。例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒;水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。水素圧は通常約1〜約100気圧、好ましくは約1〜約5気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常0℃〜120℃、好ましくは20℃〜80℃である。反応時間は、通常30分〜72時間、好ましくは1時間〜24時間である。

0163

本反応は必要に応じて酸触媒の存在下で行うことができる。酸触媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸;硫酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物(2−9)の1モルに対し、0.1モル以上である。

0164

工程2−7:化合物(2−12)の製造工程
化合物(2−12)は、化合物(2−10)を、不活性溶媒中で酸化剤の存在下、化合物(2−11)と反応させることにより得ることができる。化合物(2−11)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、US200619965, Journal of Medicinal Chemistry, 3680, (2003)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。

0165

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、エタノール、イソプロパノールである。

0166

酸化剤の具体例としては、例えば、塩化鉄(III)、オキソン等が挙げられる。

0167

反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は、通常30分〜24時間である。

0168

製造法3
式(2−9)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によっても製造される。



[式中、W1は前記〔1〕と同義であり;R1bは、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し;R2bは、置換されていてもよいC1−6アルキル、または置換されていてもよいC3−7シクロアルキルを表し;環Q3は、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表し;HalaおよびHalbは、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。]

0169

工程3−1:化合物(3−2)の製造工程
化合物(3−2)は、化合物(2−1)を、不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物(3−1)と反応させることにより得ることができる。化合物(2−1)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO201514993, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 3720, (2014)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。

0170

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドである。

0171

塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、炭酸カリウムである。

0172

反応温度は、特に限定されないが、通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは0℃〜60℃である。反応時間は、通常30分〜72時間である。

0173

工程3−2:化合物(2−9)の製造工程
化合物(2−9)は、化合物(3−2)と化合物(2−3)を用い、工程2−2に記載の方法に準じて製造される。

0174

製造法4
式(1)で表される化合物のうち、式(4−5)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。



[式中、R1、環Q1、W1は、前記〔1〕と同義であり;R2bは、置換されていてもよいC1−6アルキル、または置換されていてもよいC3−7シクロアルキルを表し;環Q3は、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表し;Halaは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。]

0175

工程4−1:化合物(4−2)の製造工程
化合物(4−2)は、化合物(4−1)を、不活性溶媒中で、必要に応じて添加剤の存在下、亜硝酸エステルまたは亜硝酸ナトリウムハロゲン化物とを反応させることにより得ることができる。化合物(4−1)は、製造法1に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。

0176

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;水等のプロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンである。

0177

添加剤の具体例としては、例えば、塩化トリメチルシラン、臭化トリメチルシランヨウ化トリメチルシラン等のハロゲン化トリアルキルシランが挙げられる。

0178

亜硝酸エステルの具体例としては、例えば、亜硝酸エチル亜硝酸イソプロピル、亜硝酸イソアミル、亜硝酸tert−ブチル、亜硝酸イソブチル等が挙げられる。

0179

ハロゲン化物の具体例としては、例えば、塩化銅、臭化銅、ヨウ化カリウム等の金属ハロゲン化物塩化テトラエチルアンモニウム臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム塩化ベンジルトリエチルアンモニウム臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム臭化テトラブチルアンモニウムヨウ化テトラブチルアンモニウム等の有機ハロゲン化物が挙げられる。好ましくはハロゲン化ベンジルトリエチルアンモニウムである。

0180

反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは20℃〜80℃である。反応時間は、通常30分〜24時間である。

0181

工程4−2:化合物(4−5)の製造工程
化合物(4−5)は、化合物(4−2)を、不活性溶媒中でパラジウム触媒、必要に応じてホスフィン配位子の存在下、化合物(4−3)または化合物(4−4)と反応させることにより得ることができる。化合物(4−3)および化合物(4−4)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO200624493, WO200883070等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。

0182

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフランである。

0183

パラジウム触媒の具体例としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(t−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等の0価触媒;ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム・ジクロリド等の2価触媒が挙げられる。好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはビス(t−ブチルホスフィン)パラジウムである。

0184

ホスフィン配位子の具体例としては、例えば、o−トリルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、4’、6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル等の単座配位型の配位子;1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル等の二座配位型の配位子が挙げられる。

0185

反応温度は、特に限定されないが、通常−20℃から用いる溶媒の沸点までの間の温度、好ましくは0℃〜60℃の範囲から選択される。反応時間は、通常5分〜24時間、好ましくは5分〜6時間である。

0186

製造法5
式(1)で表される化合物のうち、式(5−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。



[式中、R1、R2、R3、環Q2、W1、W2、nは、前記〔1〕と同義であり;RXは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表し;R4bは、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基を表し;Rfは、置換スルホニル基(例えば、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基等)等)を表し;Lは脱離基(例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基(例えば、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基等)等)を表す。]

0187

工程5−1:化合物(5−2)の製造工程
化合物(5−2)は、化合物(5−1)を、不活性溶媒中で、塩基と反応させることにより得ることができる。化合物(5−1)は、製造法1に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。なお、RXが、水素原子、またはハロゲン原子の化合物は、製造法1における中間体として使用することができる。

0188

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒;メタノール、エタノール、水等のプロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドである。

0189

塩基の具体例としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドカリウムtert−ブトキシド、リチウムトリメチルシリルオキシド、ナトリウムトリメチルシリルオキシド、カリウムトリメチルシリルオキシド等の有機塩基が挙げられる。好ましくはカリウムトリメチルシリルオキシドである。

0190

反応温度は、特に限定されないが、通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは0℃〜60℃である。反応時間は、通常30分〜48時間である。

0191

工程5−2:化合物(5−4)の製造工程
化合物(5−4)は、化合物(5−2)と化合物(5−3)を用い、工程1−1に記載の方法に準じて製造される。化合物(5−3)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO201364919, WO200952065等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。なお、R2がアミノ基である場合、本工程を行う前に、該アミノ基を、反応促進剤の存在下ジメチルホルムアミドと反応させることにより、N,N−ジメチルイミドホルムアミドへと変換して保護し、本工程の反応を行った後、塩基性条件化で脱保護を行うことにより、化合物(5−4)へと導くこともできる。

0192

製造法6
式(1)で表される化合物のうち、式(6−2)、(6−5)、(6−6)、(6−7)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。



[式中、R1、R2、R3、環Q2、W1、nは、前記〔1〕と同義であり;RXは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表し;Rc、RdおよびRfは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキルを表すか;RcおよびRdは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環を形成していてもよく、Lは脱離基(例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基(例えば、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基等)等)を表す。]

0193

工程6−1:化合物(6−2)の製造工程
化合物(6−2)は、化合物(6−1)を、不活性溶媒中でヒドリド還元剤と反応させることにより得ることができる。化合物(6−1)は、製造法1に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。なお、RXが、水素原子、またはハロゲン原子の化合物は、製造法1における中間体として使用することができる。

0194

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

0195

ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム水素化ホウ素リチウム水素化リチウムアルミニウムシアノ水素化ホウ素ナトリウム水素トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシアルミニウムナトリウム重水素化ホウ素リチウム、重水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化リチウムアルミニウムである。

0196

反応温度は、特に限定されないが、通常−78℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは−20℃〜20℃である。反応時間は、通常5分〜24時間である。

0197

工程6−2:化合物(6−3)の製造工程
化合物(6−3)は、Lが置換スルホニル基である場合、化合物(6−2)を、不活性溶媒中で塩基の存在下、塩化スルホニルと反応させることにより得ることができる。Lがハロゲンである場合、化合物(6−2)を、不活性溶媒中でハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。

0198

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンである。

0199

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンである。

0200

塩化置換スルホニルの具体例としては、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化モノクロロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、塩化o−ニトロベンゼンスルホニル、塩化p−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。好ましくは塩化メタンスルホニルである。

0201

ハロゲン化剤の具体例としては、例えば、塩化チオニル二塩化オキサリル三臭化リン等が挙げられる。好ましくは塩化チオニル、三臭化リンである。

0202

反応温度は、特に限定されないが、通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは0℃〜60℃である。反応時間は、通常5分〜24時間である。

0203

工程6−3:化合物(6−5)の製造工程
化合物(6−5)は、化合物(6−3)を、不活性溶媒中で塩基と必要に応じてハロゲン化物の存在下、(6−4)と反応させることにより得ることができる。化合物(6−4)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO20073965, US2010216812等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。

0204

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドである。

0205

塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。

0206

ハロゲン化物の具体例としては、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等の有機ハロゲン化物;ヨウ化カリウム、臭化カリウムヨウ化ナトリウム臭化ナトリウム等の無機ハロゲン化物が挙げられる。

0207

反応温度は、特に限定されないが、通常−20℃から用いた溶媒または化合物(6−4の沸点までの範囲から選択される。好ましくは0℃〜120℃である。反応時間は、通常30分〜72時間である。

0208

工程6−4:化合物(6−6)の製造工程
化合物(6−6)は、化合物(6−2)を、不活性溶媒中で酸化剤と必要に応じて塩基の存在下、反応させることにより得ることができる。

0209

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

0210

酸化剤の具体例としては、例えば二酸化マンガン、ピリジン−三酸化硫黄錯体、Dess−Martin試薬等が挙げられる。

0211

塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。

0212

反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。このましくは0℃〜20℃である。反応時間は、通常30分〜72時間である。

0213

工程6−5:化合物(6−5)の製造工程
化合物(6−5)は、化合物(6−6)を、不活性溶媒中で、水素化ホウ素化合物と必要に応じて酸の存在下、化合物(6−4)とを反応させることによっても得ることができる。

0214

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、水等のプロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノールである。

0215

酸の具体例としては、例えば、ギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸;塩酸等の鉱酸が挙げられる。

0216

水素化ホウ素化合物の具体例としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。

0217

反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は、通常30分から72時間である。

0218

工程6−6:化合物(6−7)の製造工程
化合物(6−7)は、化合物(6−1)を、縮合剤を用い、必要に応じて塩基と添加剤の存在下、不活性溶媒中、化合物(6−4)と反応させることにより製造される。

0219

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはN,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノンである。

0220

縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル-3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−1−イル−トリス(ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホニルジアミド、N,N−カルボニルジミイダゾール、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。

0221

添加剤の具体例としては、例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。

0222

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基;ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

0223

反応温度は、特に限定されないが、通常約−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は、通常10分から48時間である。

0224

製造法7
式(1)で表される化合物のうち、式(7−3)および(7−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。



[式中、R1、R2、R3、環Q2、W1、nは、前記〔1〕と同義であり;RXは、水素原子、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表し;Halaは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し;Aは、ボロン酸、ボロン酸エステル、BF3K、またはBF3Naを表し;Q4は、置換されていてもよい4員〜10員の部分不飽和の炭素環基、または置換されていてもよい4員〜10員の部分不飽和のヘテロ環基を表し;Q5は、C4−10シクロアルキル、または置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基を表す。]

0225

工程7−1:化合物(7−3)の製造工程
化合物(7−3)は、化合物(7−1)と化合物(7−2)を用い、工程1−3に記載の方法に準じて製造される。化合物(7−2)は、市販品としてまたは化合物(1−5)の合成法に準じた公知の合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物(7−1)は、製造法1に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。なお、RXが、水素原子、またはハロゲン原子の化合物は、製造法1における中間体として使用することができる。

0226

工程7−2:化合物(7−4)の製造工程
化合物(7−4)は、化合物(7−3)を不活性溶媒中で、水素雰囲気下、金属触媒を用いた接触還元することにより得ることができる。

0227

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

0228

金属触媒の具体例としては、例えば、パラジウム/炭素、水酸化パラジウム/炭素、ラネーニッケル、酸化白金/炭素、ロジウム/炭素等が挙げられる。好ましくはパラジウム/炭素、水酸化パラジウム/炭素である。金属触媒の使用量は化合物(7−3)に対して通常0.1〜1000重量%、好ましくは1から100重量%である。

0229

本反応は必要に応じて酸の存在下で行うことができる。酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物(7−3)の1モルに対し、0.1モル以上である。

0230

水素圧は通常約1〜約100気圧、好ましくは約1〜約5気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常0℃〜120℃、好ましくは20℃〜80℃である。反応時間は、通常30分〜72時間、好ましくは1時間〜24時間である。

0231

製造法8
式(1)で表される化合物のうち、式(8−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。



[式中、R1、R3、環Q1、W1、W2、nは、前記〔1〕と同義であり;R2bは、置換されていてもよいC1−6アルキル、または置換されていてもよいC3−7シクロアルキルを表し;R4bは、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基を表し;Lは、脱離基(例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基(例えば、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基等)等)を表す。]

0232

化合物(8−4)は、化合物(8−1)を、不活性溶媒中で、光延試薬とホスフィン試薬、あるいは角田試薬の存在下、化合物(8−2)とを反応させることにより得ることができる。化合物(8−2)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えばUS2003220341, US2003229092等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物(8−1)は、製造法2に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。

0233

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等である。

0234

光延試薬の具体例としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジシクロヘキシル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸tert−ブチル、アゾジカルボン酸ビス(2—メトキシエチル)、1,1‘−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)等が挙げられる。

0235

ホスフィン試薬の具体例としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が挙げられる。好ましくはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンである。

0236

角田試薬の具体例としては、(シアノメチレン)トリブチルホスホラン、(シアノメチレン)トリメチルホスホラン等が挙げられる。好ましくは(シアノメチレン)トリブチルホスホランである。

0237

反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から用いる溶媒の沸点までの間の範囲から選択される。好ましくは20℃〜100℃である。反応時間は、通常10分〜72時間である。

0238

化合物(8−4)は、化合物(8−1)と化合物(8−3)を用い、工程5−2に記載の方法に準じても製造される。化合物(8−3)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO200620415, WO2007102883等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。

0239

製造法9
式(9−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。



[式中、環Q1、W1は、前記〔1〕と同義であり;R1bは、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し;R2bは、置換されていてもよいC1−6アルキル、または置換されていてもよいC3−7シクロアルキルを表し;環Q3は、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表す。]

0240

工程9−1:化合物(9−3)の製造工程
化合物(9−3)は、化合物(9−1)と化合物(9−2)を用い、工程6−6に記載の方法に準じて製造される。化合物(9−2)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO200870150, WO200870150等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物(9−1)は、製造法2に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。

0241

工程9−2:化合物(9−4)の製造工程
化合物(9−4)は、化合物(9−3)を必要に応じて添加剤の存在下、不活性溶媒中で、シリル化剤と反応させることにより製造される。

0242

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

0243

添加剤の具体例としては、例えば、1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルウレア、N−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン、ビス(トリメチルシリル)アミン、ピリジン、N,N−ジメチル−4−ピリジン、ピリジン等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。

0244

シリル化剤の具体例としては、例えば、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミドトリメチルクロロシラン等が挙げられる。好ましくはN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミドである。

0245

反応温度は、特に限定されないが、通常約−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは20℃〜120℃である。反応時間は、通常10分から48時間である。

0246

製造法10
式(10−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。



[式中、R3、環Q2、W1、W2、nは、前記〔1〕と同義であり;R1bは、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し;R2bは、置換されていてもよいC1−6アルキル、または置換されていてもよいC3−7シクロアルキルを表し;R4bは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基を表し;Rfは、置換スルホニル基(例えば、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基等)等)を表す。]

0247

工程10−1:化合物(10−2)の製造工程
化合物(10−2)は、化合物(10−1)を、不活性溶媒中で、塩基と反応させることにより得ることができる。化合物(10−1)は、製造法2に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。

0248

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、水等のプロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールである。

0249

塩基の具体例としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムトリメチルシリルオキシド、ナトリウムトリメチルシリルオキシド、カリウムトリメチルシリルオキシド等の有機塩基が挙げられる。好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。

0250

反応温度は、特に限定されないが、通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは−20℃〜60℃である。反応時間は、通常30分〜48時間である。

0251

工程10−2:化合物(10−4)の製造工程
化合物(10−4)は、化合物(10−2)と化合物(10−3)を用い、製造法8に記載の方法に準じて製造される。化合物(10−3)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えばUS2003220341, US2003229092等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。

0252

製造法11
式(11−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。



[式中、R3、環Q2、W1、nは、前記〔1〕と同義であり;R1bは、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し;R2bは、置換されていてもよいC1−6アルキル、または置換されていてもよいC3−7シクロアルキルを表し;Halaは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し;Aは、ボロン酸、ボロン酸エステル、BF3K、またはBF3Naを表し;Q4は、置換されていてもよい4員〜10員の部分不飽和の炭素環基、または置換されていてもよい4員〜10員の部分不飽和のヘテロ環基を表し;Q5は、C4−10シクロアルキル、または置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基を表す。]

0253

工程11−1:化合物(11−3)の製造工程
化合物(11−3)は、化合物(11−1)を、工程7−1に記載の方法に準じて製造される。化合物(11−2)は、市販品としてまたは化合物(1−5)の合成法に準じた公知の合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物(11−1)は、製造法2または製造法3に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。

0254

工程11−2:化合物(11−4)の製造工程
化合物(11−4)は、化合物(11−3)を、工程7−2に記載の方法に準じて製造される。

0255

製造法12
式(12−5)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。



[式中、R3、環Q2、W1、nは、前記〔1〕と同義であり;R1bは、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し;R2bは、置換されていてもよいC1−6アルキル、または置換されていてもよいC3−7シクロアルキルを表し;RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキルを表すか;RcおよびRdは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環を形成していてもよい。]

0256

工程12−1:化合物(12−3)の製造工程
化合物(12−3)は、化合物(12−1)を、工程6−5に記載の方法に準じて製造される。化合物(12−2)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO20073965, US2010216812等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物(12−1)は、製造法2に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。

0257

工程12−2:化合物(12−4)の製造工程
化合物(12−4)は、化合物(12−3)を、工程2−5に記載の方法に準じて製造される。

0258

工程12−3:化合物(12−5)の製造工程
化合物(12−5)は、化合物(12−4)を、工程2−6に記載の方法に準じて製造される。

0259

製造法13
式(13−2)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。



[式中、環Q1、W1は、前記〔1〕と同義であり;R1dは、置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し;R2bは、置換されていてもよいC1−6アルキル、または置換されていてもよいC3−7シクロアルキルを表し;環Q3は、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表す。]

0260

工程13−1:化合物(13−2)の製造工程
化合物(13−2)は、化合物(13−1)を、不活性溶媒中で酸と反応させることにより得ることができる。

0261

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、水等のプロトン性極性溶媒;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

0262

酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。

0263

反応温度は、特に限定されないが、通常20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは20℃〜60℃である。反応時間は、通常30分〜24時間である。

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