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技術 グルカゴン様ペプチド−1受容体作用増強活性を有する化合物

出願人 味の素株式会社
発明者 藤井友博大角幸治北島誠司北原吉朗
出願日 2017年3月30日 (3年7ヶ月経過) 出願番号 2018-509412
公開日 2019年2月14日 (1年9ヶ月経過) 公開番号 WO2017-170826
状態 未査定
技術分野 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 N,O含有複素環式化合物 ピリジン系化合物 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 トリアゾール系化合物 フラン系化合物 インドール系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造 硫黄原子を含む複素環式化合物
主要キーワード 架橋環基 MR剤 血糖変動 PETトレーサー 芳香族含窒素複素環 科学研究 アクリル酸系高分子 食欲抑制作用
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年2月14日)のものです。
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図面 (5)

課題・解決手段

本発明は、糖尿病および肥満症、ならびにそれらに関連する疾患の予防または治療に有用な化合物を提供することを目的とする。本発明は、式(I):[式中、各記号は、本明細書で定義した通りである。]で表される化合物またはその塩を含有するグルカゴン様ペプチド−1受容体作用増強剤に関する。

概要

背景

GLP−1は、食物摂取後、小腸下部のL細胞から放出されるインクレチンホルモンである。GLP−1は、膵臓β細胞からグルコース依存的にインスリン分泌を促進し、膵臓β細胞量を増大する作用を示す。GLP−1は、また、胃内容物排出速度を減少させ、満腹感亢進する作用も示す。一方、GLP−1は、ジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)により急激に分解され、不活性化される。それ故、GLP−1受容体作動薬やDPP−4阻害薬は、抗糖尿病薬または抗肥満剤として有用である。

しかし、メタボリック症候群患者は、GLP−1分泌不全である場合が多く、DPP−4阻害によって十分な臨床効果が得られない可能性がある。また、GLP−1受容体作動薬は抗糖尿病薬または抗肥満剤として有用であるが、ペプチド製剤であるため注射剤であり、コンプライアンスは低い。

非特許文献1には、GLP−1受容体作用を増強させる化合物として、(4−(3−ベンジルオキシフェニル)−2−エチルスルフィニル−6−(トリフルオロメチルピリミジン(BETP)が開示されている。

本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、特許文献1および2に開示されている。しかし、いずれの文献にも、それらがGLP−1受容体作用増強剤であることは記載されていない。

概要

本発明は、糖尿病および肥満症、ならびにそれらに関連する疾患の予防または治療に有用な化合物を提供することを目的とする。本発明は、式(I):[式中、各記号は、本明細書で定義した通りである。]で表される化合物またはその塩を含有するグルカゴン様ペプチド−1受容体作用増強剤に関する。

目的

本発明の目的は、経口摂取により、分泌不全によるGLP−1欠乏状態を改善することが可能な糖尿病および肥満症、ならびにそれらに関連する疾患の予防または治療剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
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請求項1

式(I):[式中、Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し; Bは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示し;Lは、結合手または置換されていてもよいC1−6アルキレン基を示し;R1は、水素原子ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;R2およびR3は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいC1−10アルキル基を示し;Qは、酸素原子または硫黄原子を示し;R4およびR5は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子もしくは置換されていてもよいC1−6アルキル基を示すか、またはR4およびR5は、それらが結合する炭素原子一緒になって環を形成し;nは、1〜6の整数を示し;ならびにMは、置換されていてもよいC1−12アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい複素環基を示す。但し、3−(3−(3−(フェニルスルホンアミドフェニルウレイド)−4−(トリメチルアンモニオブタン酸エステルを除く。]で表される化合物またはその塩。

請求項2

Aが、それぞれさらに置換されていてもよい、C6−14アリール基あるいは5または6員の単環式芳香族複素環基であり、Lが、結合手またはメチレン基であり、Qが、酸素原子であり、R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、ならびにnが、1または2である、請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項3

Aが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし5個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、4ないし7員の単環式非芳香族複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基であり、Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−3アルキレンジオキシ基、および4ないし7員の単環式非芳香族複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、Lが、結合手またはメチレン基であり、R1が、水素原子、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子;カルボキシ基;ヒドロキシ基;またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、Qが、酸素原子であり、R4が、水素原子であり、R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および置換されていてもよい芳香環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、nが、1であり、ならびにMが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項4

Aが、ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびシアノ基からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基、あるいは、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および4ないし7員の単環式非芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基であり、Bが、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、および4ないし7員の単環式非芳香族複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、Lが、結合手であり、R1が、水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基で置換されたC1−6アルキル基であり、R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、Qが、酸素原子であり、R4が、水素原子であり、R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および置換されていてもよい芳香環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、nが、1であり、ならびにMが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;置換されていてもよいC1−8アルキル基およびC3−10シクロアルキル基からなる群より選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;または置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項5

Aが、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり、Lが、結合手であり、R1が、水素原子であり、R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−10アルキル基であり、Qが、酸素原子であり、R4が、水素原子であり、R5が、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、C1−6アルキルチオ基、5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基、および8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、nが、1であり、ならびにMが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサジアゾリル基、または置換されていてもよいテトラゾリル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項6

Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり、Lが、結合手であり、R1が、水素原子であり、R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−10アルキル基であり、Qが、酸素原子であり、R4が、水素原子であり、R5が、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、C1−6アルキルチオ基、5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基、および8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、nが、1であり、ならびにMが、C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、または置換されていてもよいオキサジアゾリル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項7

基−N(R2)−が、基−N(R1)−の結合位置に対してパラ位でBに結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

請求項8

請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有するグルカゴン様ペプチド−1受容体作用増強剤

請求項9

請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、ならびに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物

請求項10

糖尿病肥満症および/またはそれらの合併症の予防または治療剤である、請求項9記載の医薬組成物。

請求項11

ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤インスリン分泌促進剤α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤ナトリウムグルコース共役輸送体−2阻害剤、グルカゴン様ペプチド−1受容体作動薬、およびリパーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも1種の薬剤をさらに含有してなる、請求項10記載の医薬組成物。

技術分野

0001

本発明は、グルカゴン様ペプチド−1(以下、「GLP−1」と称することもある。)受容体作用増強活性を有する化合物に関する。本発明は、また、該化合物を含有する、糖尿病および肥満症、ならびにそれらに関連する疾患の予防または治療に有用な医薬組成物(予防または治療剤)に関する。

背景技術

0002

GLP−1は、食物摂取後、小腸下部のL細胞から放出されるインクレチンホルモンである。GLP−1は、膵臓β細胞からグルコース依存的にインスリン分泌を促進し、膵臓β細胞量を増大する作用を示す。GLP−1は、また、胃内容物排出速度を減少させ、満腹感亢進する作用も示す。一方、GLP−1は、ジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)により急激に分解され、不活性化される。それ故、GLP−1受容体作動薬やDPP−4阻害薬は、抗糖尿病薬または抗肥満剤として有用である。

0003

しかし、メタボリック症候群患者は、GLP−1分泌不全である場合が多く、DPP−4阻害によって十分な臨床効果が得られない可能性がある。また、GLP−1受容体作動薬は抗糖尿病薬または抗肥満剤として有用であるが、ペプチド製剤であるため注射剤であり、コンプライアンスは低い。

0004

非特許文献1には、GLP−1受容体作用を増強させる化合物として、(4−(3−ベンジルオキシフェニル)−2−エチルスルフィニル−6−(トリフルオロメチルピリミジン(BETP)が開示されている。

0005

本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、特許文献1および2に開示されている。しかし、いずれの文献にも、それらがGLP−1受容体作用増強剤であることは記載されていない。

0006

国際公開第2008/109991号
国際公開第2008/113760号

先行技術

0007

Molecular Pharmacology, vol.82, p.281-290 (2012)

発明が解決しようとする課題

0008

本発明の目的は、経口摂取により、分泌不全によるGLP−1欠乏状態を改善することが可能な糖尿病および肥満症、ならびにそれらに関連する疾患の予防または治療剤を提供することである。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、以下の式(I)で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(I)」または「本発明化合物」と称することもある。)が、優れたGLP−1受容体作用増強活性を有し、糖尿病および/または肥満症の予防または治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]式(I):

0010

0011

[式中、
Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し;
Bは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示し;
Lは、結合手または置換されていてもよいC1−6アルキレン基を示し;
R1は、水素原子ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいC1−10アルキル基を示し;Qは、酸素原子または硫黄原子を示し;
R4およびR5は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子もしくは置換されていてもよいC1−6アルキル基を示すか、またはR4およびR5は、それらが結合する炭素原子一緒になって環を形成し;
nは、1〜6の整数を示し;ならびに
Mは、置換されていてもよいC1−12アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい複素環基を示す。但し、3−(3−(3−(フェニルスルホンアミドフェニルウレイド)−4−(トリメチルアンモニオブタン酸エステルを除く。]
で表される化合物またはその塩;
[2]Aが、それぞれさらに置換されていてもよい、C6−14アリール基あるいは5または6員の単環式芳香族複素環基であり、
Lが、結合手またはメチレン基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、ならびに
nが、1または2である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[3]Aが、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基であり、
Lが、結合手またはメチレン基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、ならびに
nが、1または2である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[4]Aが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし5個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、4ないし7員の単環式非芳香族複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基であり、
Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−3アルキレンジオキシ基、および4ないし7員の単環式非芳香族複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手またはメチレン基であり、
R1が、水素原子、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子;カルボキシ基;ヒドロキシ基;またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および置換されていてもよい芳香環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[5]Aが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし5個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子;カルボキシ基;ヒドロキシ基;またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよい芳香環基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[6]Aが、ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびシアノ基からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基、あるいは、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および4ないし7員の単環式非芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基であり、
Bが、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、および4ないし7員の単環式非芳香族複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基で置換されたC1−6アルキル基であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および置換されていてもよい芳香環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;置換されていてもよいC1−8アルキル基、およびC3−10シクロアルキル基からなる群より選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;または置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[7]Aが、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよい芳香環基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサジアゾリル基、または置換されていてもよいテトラゾリル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[8]Aが、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、C1−6アルキルチオ基、5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基、および8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサジアゾリル基、または置換されていてもよいテトラゾリル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[9]Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、C1−6アルキルチオ基、5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基、および8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、または置換されていてもよいオキサジアゾリル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[10]Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいフェニル基、および置換されていてもよい芳香族複素環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、C1−12アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよいオキサジアゾリル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[11]基−N(R2)−が、基−N(R1)−の結合位置に対してパラ位でBに結合する、上記[1]〜[10]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[12]上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有するグルカゴン様ペプチド−1受容体作用増強剤;
[13]上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩、ならびに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物;
[14]糖尿病、肥満症および/またはそれらの合併症の予防または治療剤である、上記[13]記載の医薬組成物;
[15]ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤インスリン分泌促進剤α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤ナトリウム・グルコース共役輸送体−2阻害剤、グルカゴン様ペプチド−1受容体作動薬およびリパーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも1種の薬剤をさらに含有してなる、上記[14]記載の医薬組成物;
等に関する。

発明の効果

0012

本発明によれば、優れたGLP−1受容体作用増強活性を有し、幅広い患者群に適用可能、且つ経口投与可能な糖尿病および/または肥満症の予防または治療剤が提供される。

図面の簡単な説明

0013

図1は、単離ラットランゲルハンス島を用いた本発明化合物のGLP−1によるグルコース応答性インスリン分泌促進作用の結果を示す。
図2Aは、糖尿病モデルマウスを用いた本発明化合物の血糖上昇抑制作用の結果を示す。
図2Bは、糖尿病モデルマウスを用いたグルコース投与後180分間の本発明化合物の血糖AUC値の抑制作用の結果を示す。
図3は、糖尿病モデルマウスを用いた本発明化合物の摂食抑制効果の結果を示す。

0014

以下、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子塩素原子臭素原子およびヨウ素原子を意味する。

0015

本明細書中の「C1−6アルキル(基)」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルネオペンチル、1−エチルプロピルヘキシルイソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜6個のアルキル基を意味する。

0016

本明細書中の「C1−10アルキル(基)」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチルオクチル、ノニルデシル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜10個のアルキル基を意味する。

0017

本明細書中の「C1−12アルキル(基)」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルドデシル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜12個のアルキル基を意味する。

0018

本明細書中の「C1−6アルキレン(基)」は、特に断りのない限り、メチレンエチレンプロピレンブチレン、ペンチレンネオペンチレン、ヘキシレン等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜6個のアルキレン基を意味する。

0019

本明細書中の「C2−6アルケニル(基)」は、特に断りのない限り、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数2〜6個のアルケニル基を意味する。

0020

本明細書中の「C2−10アルケニル(基)」としては、特に断りのない限り、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数2〜10個のアルケニル基を意味する。

0021

本明細書中の「C2−6アルキニル(基)」は、特に断りのない限り、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数2〜6個のアルキニル基を意味する。

0022

本明細書中の「C1−6アルコキシ(基)」は、特に断りのない限り、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜6個のアルコキシ基を意味する。

0023

本明細書中の「C1−12アルコキシ−カルボニル(基)」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニルデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜12個のアルコキシがカルボニル基に結合した基を意味する。

0024

本明細書中の「C1−6アルキルチオ(基)」は、特に断りのない限り、メチルチオエチルチオプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜6個のアルキルチオ基を意味する。

0025

Aで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、例えば、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C4−10シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、複素環基等が挙げられ、それぞれ置換可能な位置に1個以上の同一または異なる置換基を有していてもよい。

0026

本明細書中の「C3−10シクロアルキル(基)」としては、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチル等が挙げられる。

0027

本明細書中の「C3−10シクロアルケニル(基)」は、例えば、シクロプロペニル(例、2−シクロプロペン−1−イル)、シクロブテニル(例、2−シクロブテン−1−イル)、シクロペンテニル(例、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル)、シクロヘキセニル(例、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル)等が挙げられる。

0028

本明細書中の「C4−10シクロアルカジエニル(基)」としては、例えば、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等が挙げられる。

0029

本明細書中の「C6−14アリール(基)」としては、例えば、フェニル、ナフチルアントリルフェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。また、「C6−14アリール(基)」は他の環と縮合していてもよく、例えば、フルオレニルジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。中でも、C6−10アリール基が好ましく、フェニルが特に好ましい。

0030

本明細書中の「C7−16アラルキル(基)」としては、例えば、ベンジルフェネチルナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。中でも、C7−10アラルキル基が好ましく、ベンジル基が特に好ましい。

0031

本明細書中の「複素環(基)」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中の「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の単環式芳香族複素環(例、ピロールイミダゾールピラゾールピラジンピリジン、ピリミジン等)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。

0032

芳香族複素環基の好適な例としては、
フリルチエニルピリジルピリミジニルピリダジニルピラジニルピロリル、イミダゾリルピラゾリルチアゾリルイソチアゾリルオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルトリアジニル等の5または6員の単環式芳香族複素環基;
キノリルイソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリルベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルベンズイミダゾリルベンゾトリアゾリル、インドリルインダゾリルカルバゾリルピロロピラジニル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニル、ピリドピリジル、チエノピリジル等の8ないし14員の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。

0033

本明細書中の「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基、ならびに7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の単環式芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン等)、1個の硫黄原子を含む5員の単環式芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。

0034

非芳香族複素環基の好適な例としては、
アゼチジニルピロリジニルピペリジルモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルヘキサメチレンミニル、オキサゾリジニルチアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリルピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル等の4ないし7員の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾフラニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロフタラジニル等の9ないし14員の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。

0035

本明細書中、「7ないし10員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。

0036

本明細書中の「芳香環(基)」としては、前記したC6−14アリール基および芳香族複素環基が挙げられる。

0037

本明細書中の「置換されていてもよいアミノ(基)」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、複素環基、アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。

0038

本明細書中の「置換されていてもよいアミノ(基)」の置換基として例示した「アシル基」としては、例えば、直鎖または分岐鎖状のC1−12アルカノイル基、C7−13アロイル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C3−10シクロアルキル−カルボニル基、C3−10シクロアルキルオキシ−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、C6−10アリールオキシ−カルボニル基、複素環カルボニル基、カルバモイル基(−CONH2)、モノ若しくはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ若しくはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基、モノ若しくはジ−複素環カルバモイル基、C1−12アルキルスルホニル基、C6−10アリールスルホニル基複素環スルホニル基、チオカルバモイル基(−CSNH2)、モノ若しくはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基、モノ若しくはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基、スルファモイル基(−S(O)2NH2)、モノ若しくはジ−C1−6アルキルスルファモイル基、モノ若しくはジ−C3−10シクロアルキルスルファモイル基等が挙げられ、これらはそれぞれ、さらにC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基、C4−8シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基オキソ基等で置換されていてもよい。

0039

「アシル基」の好適な例としては、置換されていてもよいC1−6アルカノイル基(例、ホルミルアセチルトリフルオロアセチル、n−プロピオニル、イソプロピオニル、n−ブチリルイソブチリル、ピバロイル、バレリル、ヘキサノイル等)、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等)、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等)、置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC7−13アロイル基(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等)、置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、1−ナフチルメチルオキシカルボニル、2−ナフチルメチルオキシカルボニル等)、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル等)、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニルトリフルオロメタンスルホニル等)、置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニルトルエンスルホニル等)、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)スルファモイル基(例、ジメチルスルファモイル等)、置換されていてもよい複素環カルボニル基(例、ピロリジルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピリジルカルボニル等)、置換されていてもよい複素環スルホニル基(例、ピロリジルスルホニル、ピペリジルスルホニル、モルホリニルスルホニル等)等が挙げられる。

0040

式(I)中のAで表される前記「環状基」として例示したC3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C4−10シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基および複素環基は、置換可能な位置に1ないし5個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキル基;
(3) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(4)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基;
(5) (a)ハロゲン原子、および
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(6)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)カルボキシ基;
(9)ヒドロキシ基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基
(12)ハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基
(13)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイルオキシ基
(14) (a)ハロゲン原子、および
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アロイル基;
(15)スルファニル(SH)基;
(16)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(17)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ等);
(18)ハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ等);
(19)シアノ基;
(20)ニトロ基;
(21)ハロゲン原子;
(22)C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシエチレンジオキシ等);
(23)トリC1−6アルキルシリル基
(24)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル等の単環式非芳香族含窒素複素環基);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

0041

式(I)中のBで表されるベンゼン環は、置換可能な位置に1ないし4個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記した「環状基」における置換基として例示した基等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

0042

式(I)中のL、R1、R2およびR3の各定義中の「置換されていてもよいC1−6アルキル基」、「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」、「置換されていてもよいC1−10アルキル基」および「置換されていてもよいC1−10アルコキシ基」における置換されていてもよい「置換基」としては、例えば、
(1)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(2) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e) (i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(3)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(4)カルボキシ基;
(5)ヒドロキシ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(8) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(9)シアノ基;
(10)ハロゲン原子;
(11)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

0043

式(I)中のR4およびR5の各定義中の「置換されていてもよいC1−6アルキル基」における置換されていてもよい「置換基」としては、例えば、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等);
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、ならびに
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

0044

式(I)中のR4およびR5の定義中の「R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって」形成し得る環としては、例えば、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基等が挙げられる。該環における置換されていてもよい「置換基」としては、前記したR4およびR5の各定義中の「置換されていてもよいC1−6アルキル基」における置換基と同様の基、および
(1)ハロゲン原子、
(2)カルボキシ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(5)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(6)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(7)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。

0045

式(I)中のMの定義中の「置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基」における置換されていてもよい「置換基」としては、例えば、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)シアノ基;
(5)スルファニル(SH)基;
(6) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(8) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチル等);
(11) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基、ナフチル基等);
(12)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

0046

式(I)中のMの定義中の「置換されていてもよいカルバモイル基」における置換されていてもよい「置換基」としては、例えば、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(g)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(iv) ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基
(h)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(i)シアノ基、
(j)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)カルボキシ基、
(III)ヒドロキシ基、
(IV)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(V)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VI)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)(I)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(III)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(IV)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(V)ハロゲン原子およびC1−6アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(VI)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(III)カルボキシ基、および
(IV)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(v)カルボキシ基、
(vi)ヒドロキシ基、
(vii)ハロゲン原子、
(viii)スルファニル(SH)基、および
(ix)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基、ナフチル基等)、ならびに
(k)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)カルボキシ基、
(III)ヒドロキシ基、
(IV)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(V)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VI)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)(I)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(III)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(IV)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(V)ハロゲン原子およびC1−6アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(VI)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(III)カルボキシ基、および
(IV)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(v)カルボキシ基、
(vi)ヒドロキシ基、
(vii)ハロゲン原子、
(viii)スルファニル(SH)基、および
(ix)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、チエニル基フリル基、等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。当該カルバモイル基は、前記置換されていてもよいC1−12アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよいカルバモイル基」がジ置換の場合、2個の置換基は、それらが結合するカルバモイル窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし7員の非芳香族含窒素複素環複素環(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル等)を形成してもよい。その場合の置換されていてもよい「置換基」としては、前記したMの定義中の「置換されていてもよいカルバモイル基」における置換されていてもよい「置換基」と同様のものが挙げられる。

0047

式(I)中のMの定義中の「置換されていてもよい複素環基」における置換されていてもよい「置換基」としては、例えば、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(f)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキル基;
(3) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(4) (a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(5)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(6)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(7)カルボキシ基;
(8)ヒドロキシ基;
(9)ハロゲン原子、
(10)スルファニル(SH)基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ基;
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
以下、式(I)の各置換基について説明する。

0048

式(I)におけるAは、さらに置換されていてもよい環状基を示す。

0049

Aで示される「さらに置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、例えば、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C4−10シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、複素環基等が挙げられ、それぞれ置換可能な位置に前記した置換基を有していてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。さらに置換されていてもよい「置換基」としては、前記Aにおける置換されていてもよい「置換基」として例示した置換基等が挙げられる。

0050

Aは、好ましくは、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基である。

0051

Aの好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(9)C1−3アルキレンジオキシ基;
から選ばれる置換基で、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基
である。

0052

Aは、より好ましくは、さらに置換されていてもよいフェニル基である。

0053

Aのより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子;
(2)カルボキシ基;
(3)ヒドロキシ基;
(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
で、さらに置換されていてもよいフェニル基である。

0054

Aは、さらに好ましくは、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基(例、4−tert−ブチルフェニル、4−プロピルフェニル、4−メチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−エチルフェニル等)であり、中でも4−tert−ブチルフェニルが特に好ましい。

0055

Aの別の好ましい態様は、さらに置換されていてもよい複素環基である。

0056

Aの別の好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(10)C1−3アルキレンジオキシ基;
から選ばれる置換基で、さらに置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基)
である。

0057

Aの別のより好適な態様は、同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基である。

0058

Aの別のより好適な具体例は、1ないし3個の、
(1)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;または
(2)4ないし7員の単環式非芳香族含窒素複素環基
で、さらに置換されていてもよいピリジル基(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)である。

0059

Aの別の特に好適な態様は、n−ヘキシルアミノ基または4−モルホリニル基で置換されたピリジル基(例、2−n−ヘキシルアミノピリジン−3−イル、2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル等)である。

0060

式(I)におけるBは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。

0061

Bの好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル(SH)基;
(4) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(8)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環
である。

0062

Bのより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子等);および
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環である。

0063

Bは、さらなる置換基を有さないベンゼン環が特に好ましい。

0064

Bの別の好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル(SH)基;
(4) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(8)C1−3アルキレンジオキシ基; ならびに
(9)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環
である。

0065

Bの別のより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子等);
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等);および
(3)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環である。

0066

式(I)におけるBに結合する基−N(R2)−の位置は、特に限定されないが、基−N(R1)−の結合位置に対して、好ましくは、メタ位またはパラ位の位置でBに結合し、より好ましくは、パラ位の位置でBに結合する。

0067

式(I)におけるLは、結合手または置換されていてもよいC1−6アルキレン基を示す。

0068

Lは、好ましくは、結合手またはメチレン基であり、より好ましくは、結合手である。

0069

式(I)におけるR1は、水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。置換されていてもよい「置換基」としては、前記R1における置換されていてもよい「置換基」として例示した置換基等が挙げられる。

0070

R1は、好ましくは、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基で置換されたC1−6アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子である。

0071

式(I)におけるQは、酸素原子または硫黄原子を示す。

0072

Qは、好ましくは、酸素原子である。

0073

式(I)におけるR2およびR3は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいC1−10アルキル基を示す。置換されていてもよい「置換基」としては、前記R2およびR3における置換されていてもよい「置換基」として例示した置換基等が挙げられる。

0074

R2およびR3は、好ましくは、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはカルボキシ基で置換されていてもよいC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル、カルボキシメチル等)であり、特に好ましくは、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)である。

0075

式(I)におけるR4およびR5は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、もしくは置換されていてもよいC1−6アルキル基を示すか、またはR4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていても良い環(例、C3−10シクロアルキル基等)を形成する。置換されていてもよい「置換基」としては、前記R4およびR5における置換されていてもよい「置換基」として例示した置換基等が挙げられる。

0076

R4およびR5は、好ましくは、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換され
ていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。

0077

R4およびR5のより好ましい態様としては、
R4は、水素原子であり、且つR5は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。

0078

R4およびR5のさらに好ましい態様としては、
R4は、水素原子であり、且つR5は、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);ならびに
(4)8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)である。

0079

R4およびR5の別の好ましい態様としては、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。

0080

R4およびR5の別のより好ましい態様としては、
R4は、水素原子であり、且つR5は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。

0081

R4およびR5の別のさらに好ましい態様としては、
R4は、水素原子であり、且つR5は、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);
(4)5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基(例、ピリジル基等);ならびに
(5) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)である。

0082

式(I)におけるnは、1〜6の整数を示す。

0083

nは、好ましくは、1である。

0084

式(I)におけるMは、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよい複素環基を示す。置換されていてもよい「置換基」としては、前記Mにおける置換されていてもよい「置換基」として例示した置換基等が挙げられる。

0085

Mは、好ましくは、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル基等);
(2) (a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)シアノ基、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(vi) (I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(vii)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル等);または
(3) (a)C1−6アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基である。

0086

Mは、より好ましくは、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;
(2)(a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(iv)5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル等);または
(3)(a)C1−4アルキル基;
(b)スルファニル(SH)基;ならびに
(c) (i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等)である。

0087

Mは、さらに好ましくは、
C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル等)、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい5員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、オキサジアゾリル基)(例、3−(4−プロピルオキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル、3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル等)である。

0088

Mの別の好ましい態様としては、
(1) (a)C3−10シクロアルキル基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)シアノ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(g)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(h)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基; ならびに
(2)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル、3−メチルチオプロピルカルバモイル、5−t−ブチルチオペンチル、3−メトキシプロピルカルバモイル等)
である。

0089

Mの別のより好ましい態様としては、
(1)(a)C3−10シクロアルキル基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルキルチオ基
(d)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(e)5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ならびに
(2)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル、3−メチルチオプロピルカルバモイル、5−t−ブチルチオペンチル、3−メトキシプロピルカルバモイル等)である。

0090

以下に、好適な化合物(I)を示す。

0091

[化合物(I)−A]
式(I)において、
Aが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i) ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(9)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる同一または異なる1ないし5個の置換基で、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル基)であり;
Bが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル(SH)基;
(4) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(8)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
Lが、結合手またはメチレン基であり;
R1が、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり;
R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、ならびに
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル基等);
(2) (a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)シアノ基、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(vi)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(vii)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;または
(3) (a)C1−6アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基である、化合物(I)。

0092

[化合物(I)−B]
式(I)において、
Aが、
(1)ハロゲン原子;
(2)カルボキシ基;
(3)ヒドロキシ基;
(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基
でさらに置換されていてもよいフェニル基であり;
Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子等);および
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等)
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;
(2)(a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii) (I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(iv)5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル等);または
(3)(a)C1−4アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等)である、化合物(I)。

0093

[化合物(I)−C]
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);ならびに
(4) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、C1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル等)である、化合物(I)。

0094

[化合物(I)−D]
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり、
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);ならびに
(4) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル等)である、化合物(I)。

0095

[化合物(I)−E]
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり、
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);ならびに
(4) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい5員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等であり、より好ましくは、オキサジアゾリル基である。)(例、3−(4−プロピルオキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル、3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル等)
である、化合物(I)。

0096

別の好適な化合物(I)としては、以下の化合物が挙げられる。

0097

[化合物(I)−A’]
式(I)において、
Aが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e) (i) ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(9)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる同一または異なる1ないし5個の置換基で、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル基) 、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)(a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e) (i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(10)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる置換基で、さらに置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル基)であり;
Bが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル(SH)基;
(4) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(8)C1−3アルキレンジオキシ基; ならびに
(9)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
Lが、結合手またはメチレン基であり;
R1が、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり;
R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換され
ていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル基等);
(2) (a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)シアノ基、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(vii)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(viii)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;または
(3) (a)C1−6アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基である、化合物(I)。

0098

[化合物(I)−B’]
式(I)において、
Aが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
で、さらに置換されていてもよいフェニル基;あるいは
(2) 1ないし3個の、
(a)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、n−ヘキシルアミノ)、または
(b)4ないし7員の単環式非芳香族含窒素複素環基(例、4−モルホリニル)
で、さらに置換されていてもよいピリジル基(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)であり;
Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子等);
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等);および
(3)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基で置換されたC1−6アルキル基であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル、カルボキシメチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;
(2)(a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)C1−6アルキルチオ基
(iv) (I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(v) 5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル、3−メチルチオプロピルカルバモイル、5−t−ブチルチオペンチル、3−メトキシプロピルカルバモイル等);または
(3)(a)C1−4アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等)である、化合物(I)。

0099

[化合物(I)−C’]
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);
(4)5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基(例、ピリジル基等);ならびに
(5)8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、C1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル等)である、化合物(I)。

0100

[化合物(I)−D’]
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);
(4)5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基(例、ピリジル基等);ならびに
(5)8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル等)である、化合物(I)。

0101

[化合物(I)−E’]
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);
(4)5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基(例、ピリジル基等);ならびに
(5)8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい5員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等であり、より好ましくは、オキサジアゾリル基である。)(例、3−(4−プロピルオキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル、3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル等)
である、化合物(I)。

0102

化合物(I)の具体例としては、例えば、実施例1〜114の化合物が挙げられる。

0103

化合物(I)が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。

0104

無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩カリウム塩などのアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩バリウム塩などのアルカリ土類金属塩アルミニウム塩などが挙げられる。

0105

有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミントリエチルアミン、ピリジン、ピコリンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。

0106

無機酸との塩の好適な例としては、塩酸臭化水素酸硝酸硫酸リン酸などとの塩が挙げられる。

0108

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニンリジンオルニチンなどとの塩が挙げられる。

0109

酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

0110

これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。

0111

化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。

0112

化合物(I)は溶媒和物(例えば、水和物等)および無溶媒和物(例えば、非水和物等)をその範囲内に包含する。

0113

化合物(I)は、同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)等で標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサーPETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。

0114

本発明による化合物(I)が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物(I)に含まれる。

0115

本発明化合物の製造法について以下に説明する。

0116

以下の製造方法における各工程で用いられた原料試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。

0117

各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。

0118

各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮晶出再結晶蒸留溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および/または精製することができる。

0119

各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。

0120

各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著);Thieme社2004年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J.Kocienski著)などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。

0121

化合物(I)が、光学異性体立体異性体位置異性体回転異性体を含有する場合には、自体公知の合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)によりそれぞれを単品として得ることができる。

0122

光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。

0123

化合物(I)が結晶である場合、結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。

0124

本発明の化合物(I)の製造法の例として、代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。

0125

化合物(I)は、下記の反応式1で示される方法またはそれに準じた方法等により製造することができる。
反応式1

0126

0127

(式中、Yは、イミダゾリン−1−イル基または4−ニトロフェノキシ基を示し、その他の各記号は前記と同義を示す。)
化合物(1A)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で、化合物(2A)または化合物(2B)と反応させることにより生成する中間体(X)に、化合物(1B)を反応させることにより、化合物(I)を製造することができる。
化合物(2A)または化合物(2B)の使用量は、化合物(1A)1モルに対して、通常1〜1.5モル、好ましくは1〜1.2モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。化合物(2B)を使用する場合は、触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンを併用するのが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(1A)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは2〜5モルである。
N,N−ジメチルアミノピリジンを併用する場合の使用量は、化合物(1A)1モルに対して、通常0.01〜0.2モル、好ましくは0.1モルである。
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒クロロホルムジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
化合物(1B)の使用量は、化合物(1A)1モルに対して、通常1〜4モル、好ましくは1〜2.5モルである。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜48時間である。

0128

原料化合物である化合物(1A)および化合物(1B)は、後述する反応式2〜6に記載の方法またはそれらに準じて、あるいは自体公知の方法により製造することができる。
(原料合成1:化合物(1A)の製造法1)
反応式2

0129

0130

(式中、PG1は、保護基(例、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等)を示し、Y1は、脱離基(例、ハロゲン原子等)を示し、その他の各記号は前記と同義を示す。)

0131

(工程1)
本工程は、化合物(1A−1)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で、化合物(1A−2)と反応させることにより化合物(1A’)を製造する工程である。
化合物(1A−2)の使用量は、化合物(1A−1)1モルに対して、通常1〜1.2モル、好ましくは1モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。必要に応じて、触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンを併用してもよい。
塩基の使用量は、化合物(1A−1)1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1.2〜2モルである。
N,N−ジメチルアミノピリジンを併用する場合の使用量は、化合物(1A−1)1モルに対して、通常0.01〜0.2モル、好ましくは0.1モルである。
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜24時間である。

0132

(工程2)
本工程は、化合物(1A’)のアミノ基の保護基(PG1)を除去することにより化合物(1A)を製造する工程である。
脱保護反応は、前述のWiley−Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)を参照して実施することができる。具体的には、例えば、PG1がtert−ブトキシカルボニル基を示す場合は塩酸やトリフロオロ酢酸のようなプロトン酸を用いる方法や三フッ化ホウ素四塩化スズのようなルイス酸を用いる方法等により除去することが可能である。

0133

(原料合成2:化合物(1A)の製造法2)
反応式3

0134

0135

(式中、Y2は、脱離基(例、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、アルキルスルホニルオキシ基(例、メタンスルホニルオキシトリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、アリールスルホニルオキシ基(例、p−トルエンスルホニルオキシ等)等)を示し、その他の各記号は前記と同義を示す。)

0136

本工程は、化合物(1A’’)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で、化合物(1A−3)と反応させることにより化合物(1A)を製造する工程である。
化合物(1A−3)の使用量は、化合物(1A’’)1モルに対して、通常1〜1.2モル、好ましくは1モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム炭酸ナトリウム水酸化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(1A’’)1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1〜1.5モルである。
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトン等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜48時間である。

0137

(原料合成3:化合物(1A’’)の製造法)
反応式4

0138

0139

(式中の各記号は前記と同義を示す。)

0140

(工程1)
本工程は、化合物(1A−4)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で、化合物(1A−2)と反応させることにより化合物(1A−5)を製造する工程である。
化合物(1A−2)の使用量は、化合物(1A−4)1モルに対して、通常1〜1.2モル、好ましくは1モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。必要に応じて、触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンを併用してもよい。
塩基の使用量は、化合物(1A−4)1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1.2〜2モルである。
N,N−ジメチルアミノピリジンを併用する場合の使用量は、化合物(1A−4)1モルに対して、通常0.01〜0.2モル、好ましくは0.1モルである。
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜24時間である。

0141

(工程2)
本工程は、化合物(1A−5)のニトロ基を還元することにより化合物(1A’’)を製造する工程である。
化合物(1A−5)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、金属触媒存在下、常圧または加圧(1.0〜10気圧)の水素雰囲気下で還元することにより、化合物(1A’’)を製造することができる。
金属触媒としては、パラジウム炭素水酸化パラジウム/炭素等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物(1A−5)1モルに対して、通常0.05〜1モル、好ましく0.2モルである。
溶媒としては、メタノールエタノール等のアルコール系溶媒;酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜48時間である。

0142

(原料合成4:化合物(I−1)(式(I)中のMが置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基である化合物(I))および化合物(I−2)(式(I)中のMがカルボキシ基である化合物(I))の製造法)
反応式5

0143

0144

(式中、R6は、置換されていてもよいC1−12アルコキシ基を示し、その他の各記号は前記と同義を示す。)

0145

(工程1)
前記した反応式1の化合物(1B)に代えて化合物(1C)を用いた以外は、反応式1に記載の化合物(1A)から化合物(I)の製造と同様の方法により、化合物(1A)から化合物(I−1)を製造することができる。
化合物(1C)は、市販品にて入手できるか、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

0146

(工程2)
本工程は、化合物(I−1)を加水分解反応に付することにより化合物(I−2)を製造する工程である。
化合物(I−1)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基存在下で反応させることにより、化合物(I−2)を製造することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(I−1)1モルに対して、通常1.0〜10モル、好ましくは1.5モルである。
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン;それらと水との混合溶媒系等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜100℃、好ましくは15℃〜80℃である。
反応時間は通常2〜48時間である。

0147

(原料合成5:化合物(I−3)の製造法)
反応式6

0148

0149

(式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、同一または異なって、置換されていてもよいC1−12アルキル基または置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基を示し、その他の各記号は前記と同義を示す。)

0150

本工程は、化合物(I−2)と化合物(1D)を塩基および縮合添加剤の存在下、縮合剤により縮合させることにより化合物(I−3)を製造する工程である。
縮合剤としては、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(WSC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩(EDC・HCl)、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBop)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1−[ビスジメチルアミノ)メチレン]−5−クロロ−1H−ベンゾトリアゾリウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HCTU)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボレートHBTU)等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、化合物(I−2)1モルに対して、通常1〜10モル使用することができ、好ましくは1〜5モルである。
縮合添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(HOCt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)等が挙げられるが、好ましくは、1-ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)である。
縮合添加剤の使用量は、化合物(I−2)1モルに対して、好ましくは0.05〜1.5モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(I−2)1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1.5モルである。
溶媒としては、例えば、トルエンキシレン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等が好ましい。
反応温度は、通常−10〜30℃、好ましくは0℃〜20℃であり、反応時間は、通常1〜30時間である。

0151

(原料合成6:式(I)のQが硫黄原子である化合物の製造法)

0152

本工程は、前記原料化合物、中間体または生成物(式(I)の化合物)のQが酸素原子である化合物を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でLawesson試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアホスフェタン−2,4−ジスルフィド)と反応させることにより、Qが硫黄原子である化合物を製造する工程である。
Lawesson試薬の使用量は、Qが酸素原子である化合物1モルに対して、好ましくは約1〜約10モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトニトリル等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−80〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。

0153

本発明化合物は、毒性(例、急性毒性慢性毒性遺伝毒性生殖毒性、心毒性薬物相互作用癌原性等)が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物(例、ヒト、マウス、ラット、ウサギイヌネコウシウマブタサル等)に対して、後述する各種疾患の予防・治療剤、または診断薬等として用いることができる。

0154

ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤滑沢剤結合剤崩壊剤液状製剤における溶剤溶解補助剤懸濁化剤等張化剤緩衝剤無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤抗酸化剤着色剤甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。

0156

滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムタルクコロイドシリカが挙げられる。

0157

結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロースカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドンが挙げられる。

0158

崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムクロスカルメロースナトリウムカルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

0160

溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタンコレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムサリチル酸ナトリウム酢酸ナトリウムが挙げられる。

0161

懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウムラウリルアミノプロピオン酸レシチン塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムモノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。

0162

等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウムグリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。

0163

緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩酢酸塩炭酸塩クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。

0164

防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールデヒドロ酢酸ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩アスコルビン酸塩等が挙げられる。

0165

着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩等)、天然色素(例、β−カロチンクロロフィルベンガラ等)が挙げられる。

0166

甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウムグリチルリチン酸二カリウムアスパルテームステビア等が挙げられる。

0167

前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤糖衣錠フィルムコーティング錠舌下錠口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤ソフトカプセルマイクロカプセルを含む)、顆粒剤散剤トローチ剤シロップ剤乳剤懸濁剤フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム)等の経口剤;および注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等)、外用剤(例、経皮製剤軟膏剤等)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤等)、ペレット経鼻剤、経剤(吸入剤)、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的(例、局所、直腸、静脈投与)に安全に投与できる。

0168

これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。

0169

医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。

0170

なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約0.1〜100重量%である。

0171

経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。

0172

コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。

0173

糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。

0174

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートアミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子;プルラン等の多糖類が挙げられる。

0175

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートカルボキシメチルエチルセルロース酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕等のアクリル酸系高分子セラック等の天然物が挙げられる。

0176

徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。

0177

上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。

0178

本発明化合物は、優れたグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)受容体作用増強活性を有しているので、例えば、糖尿病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病肥満型糖尿病等)の予防・治療剤;高脂血症(例、高トリグリセリド血症高コレステロール血症、低HDL血症食後高脂血症等)の予防・治療剤;インスリン抵抗性改善剤;インスリン感受性増強剤耐糖能不全[IGT(Impaired Glucose Tolerance)]の予防・治療剤;耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤;および肥満の予防・治療剤として有用である。

0179

本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症[例、神経障害腎症網膜症白内障大血管障害骨減少症糖尿病性高浸透圧昏睡感染症(例、呼吸器感染症尿路感染症消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等)、糖尿病性壊疽口腔乾燥症聴覚の低下、脳血管障害末梢血行障害等]、肥満、脂肪肝インスリン抵抗性症候群シンドロームX、メタボリックシンドローム高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、内臓肥満症候群等の予防・治療剤としても用いることができる。

0180

本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人糖尿病患者に経口投与する場合、通常1回量として約0.005ないし300mg/kg体重、好ましくは0.01ないし10mg/kg体重であり、さらに好ましくは0.025ないし5mg/kg体重であり、この量を1日1回ないし3回投与するのが望ましい。

0181

本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤降圧剤、抗肥満剤、利尿剤化学療法剤免疫療法剤抗血栓剤骨粗鬆症治療剤抗痴呆剤勃起不全改善剤尿失禁頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤(以下、併用薬剤略記する)と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子蛋白ポリペプチド、抗体、核酸アンチセンス核酸、siRNA、shRNAを含む)であるか、あるいはワクチン等であってもよい。

0182

本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。

0183

併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01以上100重量部未満用いればよい。

0184

なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS−1)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは、塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくは、マレイン酸塩)、テサグリタザール(Tesaglitazar)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)、ムラグリタザール(Muraglitazar)、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921等)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボースアカルボースミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例、メトホルミンブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマル酸塩コハク酸塩等)等)、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミドグリベンクラミドグリクラジドクロルプロパミドトラザミドアセトヘキサミドグリクロピラミドグリメピリド、グリピザイドグリブゾール等)、レパグリニドナテグリニドミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物等]、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(例、アログリプチン(Alogliptin)またはその塩(好ましくは、安息香酸塩)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021等)、β3アゴニスト(例、AJ-9677等)、GPR40アゴニスト、GLP−1受容体作動薬[例、GLP-1、GLP-1MR剤NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131等]、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド等)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム等)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤グルカゴン拮抗剤等)、ナトリウム・グルコース共役輸送体−2(SGLT−2)阻害剤(例、カナグリフロジン、T-1095等)、GLP−1アナログ(例、リラグルチド等)、リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット等)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498等)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868等)、レプチン抵抗性改善薬ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬(例、Ro-28-1675等)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide)等が挙げられる。

0185

糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT−112、ラニレスタット(AS−3201))、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT−3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール))、PKC阻害剤(例、ルボキシスタリンメシレート(ruboxistaurin mesylate)等)、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、N−フェナシチアゾリウムブロマイド(ALT766)、EXO−226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チアプリドメキシレチン等)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190等)、アポトーシスシグナルレギュレティングキナーゼ−1(ASK−1)阻害薬等が挙げられる。

0186

高脂血症治療剤としては、HMG−CoA還元酵素阻害剤(例、セリバスタチン、プラバスタチンシンバスタチンロバスタチンアトルバスタチンフルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチンピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩)等)、スクアレン合成酵素阻害剤(例、ラパキスタット(lapaquistat)またはその塩(好ましくは、酢酸塩))、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラートクロフィブラートシムフィブラート、クリノフィブラート等)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe)等)、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン等)、プロブコールニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)等)等が挙げられる。

0187

降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリルエナラプリルデラプリル等)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタンシレキセチルロサルタンエプロサルタンバルサンタン、テルミサルタンイルベサルタンオルメサルタンメドキソミル、タソサルタン、1−{[2’−(2,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−2−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸等)、カルシウムチャネルブロッカー(例、マニジピンニフェジピンニカルジピンアムロジピン、エホニジピン等)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L−27152、AL0671、NIP−121等)、クロニジン等が挙げられる。

0188

抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミンフェンフルラミンフェンテルミンシブトラミンアンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドールフェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックスMCH受容体拮抗薬(例、SB−568849;SNAP−7941;WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物等);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP−422935等);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR−141716、SR−147778等);グレリン拮抗薬;11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT−3498等)等)、リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、セティリスタット(cetilistat)(ATL−962)等)、β3アゴニスト(例、AJ−9677等)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプトFPL−15849等)、摂食抑制薬(例、P−57等)等が挙げられる。

0190

化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート5−フルオロウラシルおよびその誘導体等)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシンアドリアマイシン等)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチンビンデシンタキソール等)、シスプラチンカルボプラチンエトポシド等が挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。

0191

免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナンシゾフィランクレスチン等)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロンインターロイキンIL)等)、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子エリスロポエチン等)等が挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12等のインターロイキンが好ましい。

0192

抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウムヘパリンカルシウムダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)等)、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(aragatroban)等)、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)等)、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)等)等が挙げられる。

0193

骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)等が挙げられる。

0194

抗痴呆剤としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン(apomorphine)、クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン)等が挙げられる。

0195

また、併用薬剤としては、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン等)、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート等)、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン等)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体等も挙げられる。

0196

さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬(例、Y−128、VX−853、prosaptide等)、抗うつ薬(例、デシプラミンアミトリプチリンイミプラミン等)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン等)、抗不整脈薬(例、メキシレチン等)、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT−594等)、エンドセリン受容体拮抗薬(例、ABT−627等)、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル等)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ等)、GABA受容体作動薬(例、ギャバペンチン等)、α2受容体作動薬(例、クロニジン等)、局所鎮痛薬(例、カプサイシン等)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン等)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン等)、ミダゾラムケトコナゾール等も挙げられる。

0197

併用薬剤は、好ましくは、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害薬、インスリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、ナトリウム・グルコース共役輸送体−2阻害剤、GLP−1受容体作動薬、リパーゼ阻害薬等である。
上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。

0198

本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤は、通常の投与量よりも低減できる。従って、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。

0199

以下に、実施例、製造例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
本実施例で用いる装置、試薬等は、特に断りのない限り、当該技術分野で通常実施されている方法に従って容易に入手又は調製可能か、あるいは商業的に入手可能なものである。
以下の実施例中の「室温」は、通常約10℃ないし約25℃を示す。また、標題化合物における%は、収率を示す。

0200

実施例1:(2R)−2−({4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバモイルアミノ)−3−(4−クロロフェニル)−N−(2−エチルヘキシル)プロパンアミド(化合物1)の合成

0201

0202

(工程1)N−(4−アミノフェニル)−4−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドの合成
N−(4−アミノフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(2.23g、10.7mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液にピリジン(1.30mL、16.1mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.131g、1.07mmol)および塩化4−tert−ブチルベンゼンスルホニル(2.49g、10.7mmol)を加えて一晩撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(10mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチル)にて精製してN−{4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(3.38g、8.35mmol、78%)を得た。得られた化合物にジクロロメタン(15mL)とトリフルオロ酢酸(15mL)を加え、一晩撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出することにより標題化合物(2.51g、8.25mmol、98%)を得た。

0203

(工程2)(2R)−2−({4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバモイルアミノ)−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸の合成
工程1で得られたN−(4−アミノフェニル)−4−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド(0.213g、0.701mmol)のジクロロメタン(7.0mL)溶液にトリエチルアミン(0.489mL、3.51mmol)およびカルボニルジイミダゾール(0.136g、0.841mmol)を加えて1時間撹拌した。反応混合物に、4−クロロ−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(0.386g、1.54mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(2.0mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣にテトラヒドロフラン(3.5mL)および1N水酸化ナトリウム溶液(3.5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水層に1N塩酸を加え、pH2以下に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤濾別後、溶媒を留去し標題化合物(0.174g、0.328mmol、47%)を得た。

0204

(工程3)(2R)−2−({4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバモイルアミノ)−3−(4−クロロフェニル)−N−(2−エチルヘキシル)プロパンアミドの合成
工程2で得られた(2R)−2−({4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバモイルアミノ)−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸(33.4mg、0.0630mmol)のDMF(1.2mL)溶液に、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)塩酸塩(24.2g、0.126mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾ−ル(1.72mg、0.0126mmol)、トリエチルアミン(26.2mL、0.189mmol)および2−エチルヘキサン−1−アミン(20.6mL、0.126mmol)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(1.2mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(22.4mg、0.0349mmol、55%)を得た。
MS (ESI) m/z 642 (M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.29 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.78 (dd, J= 13.7, 7.5 Hz, 1H), 1.34-1.07 (m, 18H), 0.87-0.74 (m, 6H).

0205

実施例1の方法に準じて、それぞれ対応する原料を使用して、実施例2〜61および89を製造した。なお、対応する原料は市販品を使用するか、あるいは自体公知の方法あるいは下記製造例1の方法に準じて製造した。

0206

実施例2:(2R)−3−フェニル−2−{[4−(p−トリルスルホニルアミノ)フェニル]カルバモイルアミノ}プロパン酸tert−ブチル(化合物62)の合成

0207

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