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技術 キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤及び抗インフルエンザ薬を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬

出願人 塩野義製薬株式会社
発明者 宍戸貴雄熨斗武志山本敦子北野光崇
出願日 2016年12月14日 (2年7ヶ月経過) 出願番号 2017-556086
公開日 2018年4月5日 (1年3ヶ月経過) 公開番号 WO2017-104691
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬 窒素含有縮合複素環(3) その他のN系縮合複素環2 Nおよび(O又はS)縮合複素環
主要キーワード 登録公報 検討実験 液化炭酸 PR基 計算処理能力 急性脳症 BTL プラチナ電極
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2018年4月5日)のものです。
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図面 (3)

課題・解決手段

A)式(I):化1(式中、Pは水素原子又はプロドラッグを形成する基;A1は、CR1AR1B、S又はO;A2は、CR2AR2B、S又はO;A3は、CR3AR3B、S又はO;A4は、それぞれ独立してCR4AR4B、S又はO;ここで、A1、A2、A3、A4、A1に隣接する窒素原子、およびA4に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子ヘテロ原子の数は、1又は2個であり;R1A及びR1Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンアルキル等;R2A及びR2Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等;R3A及びR3Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等;R4Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等;R4Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等;R3A及びR3Bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい;nは1〜2の整数;R1は、化2。)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、(B)抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を組み合わせることを特徴とする医薬は、インフルエンザの治療または予防などに有用である。

概要

背景

インフルエンザは、インフルエンザウイルスの感染に起因する急性呼吸器感染症である。日本では毎数百万人からのインフルエンザ様患者報告があり、インフルエンザは高い罹患率死亡率を伴う。乳幼児高齢者ハイリスク集団においては特に重要な疾患であり、高齢者では肺炎合併率が高く、インフルエンザによる死亡の多くが高齢者で占められている。
しかし、現在使用されているアマンタジン及びオセルタミビルなどは、耐性株の出現副作用の問題を有している。
現在、抗インフルエンザ剤を組み合わせて使用する方法は、インフルエンザウイルスの耐性化の低減、治療効果の増強及び/又は副作用の低減等を目的として検討されている。しかしながら、組み合わせに用いられる薬剤の数が限られており、必ずしも満足できる効果が得られていない。

抗インフルエンザ剤としては、ウイルス脱核過程阻害するアマンタジン(Amantadine;商品名:シンメトレル(Symmetrel))やリマンジン(Rimantadine;商品名:フルマジン(Flumadine))、ウイルスの細胞からの出芽・放出を抑制するノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミビル(Oseltamivir;商品名:タミフル(Tamiflu))、ザナミビル(Zanamivir;商品名:リレンザ(Relenza))、ペラミビル(Peramivir;商品名:ラピアクタ(Rapiacta))やラニナミビル(Laninamivir;商品名:イナビル(Inavir))、RNAポリメラーゼを阻害するファビピラビル(Favipiravir;商品名:アビガン(Avigan))が公知である。
また、インフルエンザウイルスに効果を示す様々なメカニズムに作用する化合物や抗体について、抗インフルエンザ剤の候補として研究が進められている。例えば、ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、M2タンパク阻害作用を有する化合物、PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、HA成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、re−assemble阻害作用を有する化合物、RNA干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンレセプター結合阻害作用を有する化合物、HAの膜融合阻害作用を有する化合物、NPの核移行阻害作用を有する化合物、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ(CEN)阻害作用を有する化合物、CXCR阻害作用を有する化合物、CRM1阻害作用を有する化合物、抗HA抗体等が挙げられる。

特許文献1及び2には、CEN阻害作用を有する式:




で示される化合物及びそれらのプロドラッグが記載されている。しかし、他の薬剤との併用について開示も示唆もされていない。

概要

A)式(I):化1(式中、Pは水素原子又はプロドラッグを形成する基;A1は、CR1AR1B、S又はO;A2は、CR2AR2B、S又はO;A3は、CR3AR3B、S又はO;A4は、それぞれ独立してCR4AR4B、S又はO;ここで、A1、A2、A3、A4、A1に隣接する窒素原子、およびA4に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子ヘテロ原子の数は、1又は2個であり;R1A及びR1Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンアルキル等;R2A及びR2Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等;R3A及びR3Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等;R4Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等;R4Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等;R3A及びR3Bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい;nは1〜2の整数;R1は、化2。)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、(B)抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を組み合わせることを特徴とする医薬は、インフルエンザの治療または予防などに有用である。

目的

本発明の目的は、強い抗インフルエンザウイルス活性を有し、副作用が少ないインフルエンザの治療又は予防などに有用な医薬を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

(A)式(I):(式中、Pは水素原子又はプロドラッグを形成する基;A1は、CR1AR1B、S又はO;A2は、CR2AR2B、S又はO;A3は、CR3AR3B、S又はO;A4は、それぞれ独立してCR4AR4B、S又はO;ここで、A1、A2、A3、A4、A1に隣接する窒素原子、及びA4に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子ヘテロ原子の数は、1又は2個であり;R1A及びR1Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンアルキルハロアルキルアルキルオキシ、又はフェニル;R2A及びR2Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;R3A及びR3Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;R4Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;R4Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;R3A及びR3Bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい;nは1〜2の整数;R1は、。)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、(B)抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を組み合わせることを特徴とする医薬

請求項2

で示される基が(式中、各記号は請求項1と同意義)である請求項1記載の医薬。

請求項3

(A)が式:で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、請求項1又は2記載の医薬。

請求項4

Pが、水素原子又は以下の式から選ばれる基;a)−C(=O)−PR0、b)−C(=O)−PR1、c)−C(=O)−L−PR1、d)−C(=O)−L−O−PR1、e)−C(=O)−L−O−L−O−PR1、f)−C(=O)−L−O−C(=O)−PR1、g)−C(=O)−O−PR2、h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、i)−C(=O)−O−L−O−PR2、i’)−C(=O)−O−L−N(−K)(PR2)、j)−C(PR3)2−O−PR4、k)−C(PR3)2−O−L−O−PR4、l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、n)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−PR4、o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、p)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(PR4)2、q)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−O−PR4、r)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−N(PR4)2、s)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−L−O−PR4、t)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(−K)−C(=O)−PR4、u)−C(PR3)2−O−P(=O)(−PR5)2、v)−(C(PR3)2)p−PR6、w)−C(=N+(PR7)2)(−N(PR7)2)、x)−(C(PR3)2)q−C(=O)−O−PR2、x’)−(C(PR3)2)q−C(=O)−N(−K)−PR4、x’’)−(C(PR3)2)q−C(=O)−PR1、y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、aa)−S(=O)2−PR10、ab)−PR11、ac)−(C(PR3)2)r−O−PR12、及びad)−(C(PR3)2)t−N(−K)−PR13、(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Bで置換されていてもよいアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状の置換基群Bで置換されていてもよいアルケニレンであり、Kは、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルケニルであり、PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、PR3は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、隣接する炭素原子上の2つのPR3は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、PR4は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、PR5は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はOBnであり、PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、PR7は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、PR8及びPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、PR10は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、PR11は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Aで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、PR12は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、PR13は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、pは、2〜3の整数であり、qは、1〜2の整数であり、rは、2〜4の整数であり、tは、2〜4の整数である。置換基群A;オキソ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、スピロ環アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、置換基群B;スピロ環、及びハロゲン)である請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。

請求項5

Pが、水素原子又は以下の式から選ばれる基;a)−C(=O)−PR0、b)−C(=O)−PR1、g)−C(=O)−O−PR2、h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、i)−C(=O)−O−L−O−PR2、i’)−C(=O)−O−L−N(−K)(PR2)、l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、t)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(−K)−C(=O)−PR4、v)−(C(PR3)2)p−PR6、x)−(C(PR3)2)q−C(=O)−O−PR2、x’)−(C(PR3)2)q−C(=O)−N(−K)−PR4、x’’)−(C(PR3)2)q−C(=O)−PR1、y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、aa)−S(=O)2−PR10、ab)−PR11、ac)−(C(PR3)2)r−O−PR12、及びad)−(C(PR3)2)t−N(−K)−PR13、(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Bで置換されていてもよいアルキレンKは、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、PR3は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、隣接する炭素原子上の2つのPR3は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、PR4は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、並びにPR8及びPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、PR10は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキルであり、PR11は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Aで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、PR12は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、PR13は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、pは、2〜3の整数であり、qは、1〜2の整数であり、rは、2〜4の整数であり、tは、2〜4の整数である。置換基群A;オキソ、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、置換基群B;スピロ環)である請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。

請求項6

(A)が式:で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬。

請求項7

(B)がノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、M2タンパク阻害作用を有する化合物、PB2Cap結合阻害作用を有する化合物、HA成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、re−assemble阻害作用を有する化合物、RNA干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンレセプター結合阻害作用を有する化合物、HAの膜融合阻害作用を有する化合物、NPの核移行阻害作用を有する化合物、CXCR阻害作用を有する化合物、及びCRM1阻害作用を有する化合物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗HA抗体、である請求項1〜6のいずれかに記載の医薬。

請求項8

(B)がオセルタミビルザナミビルペラミビルラニナミビルファビピラビル、アマンジン、フルマジン、VX−787、MHAA4549A、TCN−032、VIS−410、CR−8020、CR−6261、CT−P27、及びMEDI−8852からなる群より選択される少なくとも1つの化合物である請求項7記載の医薬。

請求項9

(A)と(B)が併用して投与される請求項1〜8のいずれかに記載の医薬。

請求項10

配合剤である請求項1〜8のいずれかに記載の医薬。

請求項11

インフルエンザの治療又は予防のために用いられる、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬。

請求項12

請求項1記載の式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体の抗インフルエンザ作用増強剤

請求項13

抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を含有する、請求項1記載の式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。

請求項14

請求項1記載の式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体と併用するための医薬。

請求項15

抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を有効成分として含む、請求項1記載の式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。

請求項16

(A)キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物または(B−2)PB2Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を組み合わせることを特徴とする医薬。

請求項17

キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または(B−2)PB2Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、の抗インフルエンザ作用増強剤。

請求項18

(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または(B−2)PB2Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を含有する、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。

請求項19

キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または(B−2)PB2Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、と併用するための医薬。

請求項20

(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または(B−2)PB2Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を有効成分として含む、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。

請求項21

(A)式(I):(式中、Pは水素原子又はプロドラッグを形成する基;A1は、CR1AR1B、S又はO;A2は、CR2AR2B、S又はO;A3は、CR3AR3B、S又はO;A4は、それぞれ独立してCR4AR4B、S又はO;ここで、A1、A2、A3、A4、A1に隣接する窒素原子、及びA4に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、1又は2個であり;R1A及びR1Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;R2A及びR2Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;R3A及びR3Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;R4Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニルR4Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;R3A及びR3Bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい;nは1〜2の整数;R1は、。)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、(B)抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を組み合わせて、その治療有効量をインフルエンザの治療を必要とする個体に投与する工程を含む、インフルエンザの治療方法

請求項22

インフルエンザを治療するための、(A)式(I):(式中、Pは水素原子又はプロドラッグを形成する基;A1は、CR1AR1B、S又はO;A2は、CR2AR2B、S又はO;A3は、CR3AR3B、S又はO;A4は、それぞれ独立してCR4AR4B、S又はO;ここで、A1、A2、A3、A4、A1に隣接する窒素原子、及びA4に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、1又は2個であり;R1A及びR1Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;R2A及びR2Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;R3A及びR3Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;R4Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニルR4Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;R3A及びR3Bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい;nは1〜2の整数;R1は、。)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、(B)抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を組み合わせることを特徴とする医薬。

技術分野

0001

本発明は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する化合物、そのプロドラッグ、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、少なくとも1つの抗インフルエンザ活性を有する化合物、又はその製薬上許容される塩、抗インフルエンザ作用を有する抗体を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬に関する。

背景技術

0002

インフルエンザは、インフルエンザウイルスの感染に起因する急性呼吸器感染症である。日本では毎数百万人からのインフルエンザ様患者報告があり、インフルエンザは高い罹患率死亡率を伴う。乳幼児高齢者ハイリスク集団においては特に重要な疾患であり、高齢者では肺炎合併率が高く、インフルエンザによる死亡の多くが高齢者で占められている。
しかし、現在使用されているアマンタジン及びオセルタミビルなどは、耐性株の出現副作用の問題を有している。
現在、抗インフルエンザ剤を組み合わせて使用する方法は、インフルエンザウイルスの耐性化の低減、治療効果の増強及び/又は副作用の低減等を目的として検討されている。しかしながら、組み合わせに用いられる薬剤の数が限られており、必ずしも満足できる効果が得られていない。

0003

抗インフルエンザ剤としては、ウイルス脱核過程阻害するアマンタジン(Amantadine;商品名:シンメトレル(Symmetrel))やリマンジン(Rimantadine;商品名:フルマジン(Flumadine))、ウイルスの細胞からの出芽・放出を抑制するノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミビル(Oseltamivir;商品名:タミフル(Tamiflu))、ザナミビル(Zanamivir;商品名:リレンザ(Relenza))、ペラミビル(Peramivir;商品名:ラピアクタ(Rapiacta))やラニナミビル(Laninamivir;商品名:イナビル(Inavir))、RNAポリメラーゼを阻害するファビピラビル(Favipiravir;商品名:アビガン(Avigan))が公知である。
また、インフルエンザウイルスに効果を示す様々なメカニズムに作用する化合物や抗体について、抗インフルエンザ剤の候補として研究が進められている。例えば、ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、M2タンパク阻害作用を有する化合物、PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、HA成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、re−assemble阻害作用を有する化合物、RNA干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンレセプター結合阻害作用を有する化合物、HAの膜融合阻害作用を有する化合物、NPの核移行阻害作用を有する化合物、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ(CEN)阻害作用を有する化合物、CXCR阻害作用を有する化合物、CRM1阻害作用を有する化合物、抗HA抗体等が挙げられる。

0004

特許文献1及び2には、CEN阻害作用を有する式:




で示される化合物及びそれらのプロドラッグが記載されている。しかし、他の薬剤との併用について開示も示唆もされていない。

先行技術

0005

国際公開第2010/147068号パンフレット
国際公開第2012/039414号パンフレット

発明が解決しようとする課題

0006

本発明の目的は、強い抗インフルエンザウイルス活性を有し、副作用が少ないインフルエンザの治療又は予防などに有用な医薬を提供することにある。

課題を解決するための手段

0007

特願2015−090909(特許第5971830号として、2016年8月17日に登録公報発行)には、CEN阻害作用を有する式:




で示される化合物が記載されている。上記化合物とともに用いることができる薬剤として、6種類のメカニズムの抗インフルエンザ剤が羅列的に記載されている。しかし、具体的な組み合わせについては記載されておらず、併用効果についても開示も示唆もされていない。
本発明は、以下に示される発明を提供する。
(1)(A)式(I):




(式中、Pは水素原子又はプロドラッグを形成する基;
A1は、CR1AR1B、S又はO;
A2は、CR2AR2B、S又はO;
A3は、CR3AR3B、S又はO;
A4は、それぞれ独立してCR4AR4B、S又はO;
ここで、A1、A2、A3、A4、A1に隣接する窒素原子、及びA4に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子ヘテロ原子の数は、1又は2個であり;
R1A及びR1Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンアルキルハロアルキルアルキルオキシ、又はフェニル
R2A及びR2Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R3A及びR3Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R4Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
R4Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R3A及びR3Bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい;
nは1〜2の整数
R1は、




。)
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
(B)抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬。
(2)




で示される基が




(式中、各記号は上記(1)と同意義)
である上記(1)記載の医薬。
(3)(A)が式:




で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、上記(1)又は(2)記載の医薬。
(4)Pが、水素原子又は以下の式から選ばれる基;
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
c)−C(=O)−L−PR1、
d)−C(=O)−L−O−PR1、
e)−C(=O)−L−O−L−O−PR1、
f)−C(=O)−L−O−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2、
i’)−C(=O)−O−L−N(−K)(PR2)、
j)−C(PR3)2−O−PR4、
k)−C(PR3)2−O−L−O−PR4、
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
n)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
p)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(PR4)2、
q)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−O−PR4、
r)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−N(PR4)2、
s)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−L−O−PR4、
t)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(−K)−C(=O)−PR4、
u)−C(PR3)2−O−P(=O)(−PR5)2、
v)−(C(PR3)2)p−PR6、
w)−C(=N+(PR7)2)(−N(PR7)2)、
x)−(C(PR3)2)q−C(=O)−O−PR2、
x’)−(C(PR3)2)q−C(=O)−N(−K)−PR4、
x’’)−(C(PR3)2)q−C(=O)−PR1、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
aa)−S(=O)2−PR10、
ab)−PR11、
ac)−(C(PR3)2)r−O−PR12、及び
ad)−(C(PR3)2)t−N(−K)−PR13、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Bで置換されていてもよいアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状の置換基群Bで置換されていてもよいアルケニレンであり、
Kは、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルケニルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の2つのPR3は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
PR4は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
PR5は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はOBnであり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR7は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
PR8及びPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
PR10は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR11は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Aで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR12は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR13は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
pは、2〜3の整数であり、
qは、1〜2の整数であり、
rは、2〜4の整数であり、
tは、2〜4の整数である。
置換基群A;オキソ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、スピロ環アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ
置換基群B;スピロ環、及びハロゲン)である上記(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬。
(5)Pが、水素原子又は以下の式から選ばれる基;
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2、
i’)−C(=O)−O−L−N(−K)(PR2)、
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
t)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(−K)−C(=O)−PR4、
v)−(C(PR3)2)p−PR6、
x)−(C(PR3)2)q−C(=O)−O−PR2、
x’)−(C(PR3)2)q−C(=O)−N(−K)−PR4、
x’’)−(C(PR3)2)q−C(=O)−PR1、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
aa)−S(=O)2−PR10、
ab)−PR11、
ac)−(C(PR3)2)r−O−PR12、及び
ad)−(C(PR3)2)t−N(−K)−PR13、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Bで置換されていてもよいアルキレン
Kは、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の2つのPR3は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
PR4は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、並びに
PR8及びPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
PR10は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキルであり、
PR11は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Aで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR12は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR13は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
pは、2〜3の整数であり、
qは、1〜2の整数であり、
rは、2〜4の整数であり、
tは、2〜4の整数である。
置換基群A;オキソ、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群B;スピロ環)である上記(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬。
(6)(A)が式:




で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である上記(1)〜(5)のいずれかに記載の医薬。
(7)(B)がノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、M2タンパク阻害作用を有する化合物、PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、HA成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、re−assemble阻害作用を有する化合物、RNA干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、HAの膜融合阻害作用を有する化合物、NPの核移行阻害作用を有する化合物、CXCR阻害作用を有する化合物、及びCRM1阻害作用を有する化合物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗HA抗体、である上記(1)〜(6)のいずれかに記載の医薬。
(8)(B)がオセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、VX−787、MHAA4549A、TCN−032、VIS−410、CR−8020、CR−6261、CT−P27、及びMEDI−8852からなる群より選択される少なくとも1つの化合物である上記(7)記載の医薬。
(9)(A)と(B)が併用して投与される上記(1)〜(8)のいずれかに記載の医薬。
(10)配合剤である上記(1)〜(8)のいずれかに記載の医薬。
(11)インフルエンザの治療又は予防のために用いられる、上記(1)〜(10)のいずれかに記載の医薬。
(12)上記(1)記載の式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体の抗インフルエンザ作用増強剤
(13)抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を含有する、上記(1)記載の式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
(14)上記(1)記載の式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体と併用するための医薬。
(15)抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を有効成分として含む、上記(1)記載の式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
(16)抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、VX−787、及びMHAA4549Aからなる群より選択される少なくとも1つの化合物である、上記(12)〜(15)のいずれかに記載の抗インフルエンザ作用増強剤又は医薬。
(17)(A)キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と
(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
(B−2)PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
を組み合わせることを特徴とする医薬。
(18)キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
(B−2)PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
(19)(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
(B−2)PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
(20)キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、
(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
(B−2)PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
(21)(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
(B−2)PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
(22)(A)式(I):




(式中、Pは水素原子又はプロドラッグを形成する基;
A1は、CR1AR1B、S又はO;
A2は、CR2AR2B、S又はO;
A3は、CR3AR3B、S又はO;
A4は、それぞれ独立してCR4AR4B、S又はO;
ここで、A1、A2、A3、A4、A1に隣接する窒素原子、及びA4に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、1又は2個であり;
R1A及びR1Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R2A及びR2Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R3A及びR3Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R4Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
R4Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R3A及びR3Bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい;
nは1〜2の整数;
R1は、




。)
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
(B)抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせて、その治療有効量をインフルエンザの治療を必要とする個体に投与する工程を含む、インフルエンザの治療方法
(23)インフルエンザを治療するための、(A)式(I):




(式中、Pは水素原子又はプロドラッグを形成する基;
A1は、CR1AR1B、S又はO;
A2は、CR2AR2B、S又はO;
A3は、CR3AR3B、S又はO;
A4は、それぞれ独立してCR4AR4B、S又はO;
ここで、A1、A2、A3、A4、A1に隣接する窒素原子、及びA4に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、1又は2個であり;
R1A及びR1Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R2A及びR2Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R3A及びR3Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R4Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
R4Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R3A及びR3Bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい;
nは1〜2の整数;
R1は、




。)
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
(B)抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬。

発明の効果

0008

本発明の医薬は、インフルエンザ感染症の治療及び/又は予防として有用である。

図面の簡単な説明

0009

(A)の式(I)で示される化合物の親化合物である化合物III−1をプロドラッグ化した化合物II−4について、非絶食下でラット経口投与した後の、化合物III−1血漿中濃度推移を測定した結果である。
(A)の式(I)で示される化合物の親化合物である化合物III−1をプロドラッグ化した化合物II−4について、非絶食下でラットに経口投与した後の、化合物II−4血漿中濃度推移を測定した結果である。

発明を実施するための最良の形態

0010

以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。

0011

本発明は、(A)式(I):




(式中、Pは水素原子又はプロドラッグを形成する基;
A1は、CR1AR1B、S又はO;
A2は、CR2AR2B、S又はO;
A3は、CR3AR3B、S又はO;
A4は、それぞれ独立してCR4AR4B、S又はO;
ここで、A1、A2、A3、A4、A1に隣接する窒素原子、及びA4に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、1又は2個であり;
R1A及びR1Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R2A及びR2Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R3A及びR3Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R4Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
R4Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル;
R3A及びR3Bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい;
nは1〜2の整数;
R1は、




。)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
(B)抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬である。

0012

(A)としては、式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、




で示される基が




(式中、各記号は上記(1)と同意義)である化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
特に、




である化合物、さらには、




である化合物が好ましい。

0013

また、(A)としては、式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、R1が、




である化合物、さらには、




である化合物が好ましい。
特に、式:




(Pは、水素原子又はプロドラッグを形成する基であり、特にPのプロドラッグを形成する基としては、上記(4)記載のプロドラッグを形成する基、さらには、上記(5)記載のプロドラッグを形成する基が好ましい。)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、さらには、式:




で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。

0014

(A)と組み合わせる(B)の「抗インフルエンザ作用を有する化合物」及び「抗インフルエンザ作用を有する抗体」としては、特許文献1の試験例6記載の方法に準じてEC50値を測定し、その値が100μM未満、好ましくは100nM未満である化合物又は抗体を用いることができる。ただし、(B)で用いる「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」は、(A)として用いる式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物とは、異なる化合物又は抗体である。

0015

「抗インフルエンザ作用を有する化合物」としては、例えばノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、M2タンパク阻害作用を有する化合物、PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、HA成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、re−assemble阻害作用を有する化合物、RNA干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、HAの膜融合阻害作用を有する化合物、NPの核移行阻害作用を有する化合物、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ(CEN)阻害作用を有する化合物、CXCR阻害作用を有する化合物、CRM1阻害作用を有する化合物等が挙げられる。「抗インフルエンザ作用を有する化合物」は、市販又は開発中の物には限定されないが、市販又は開発中のものとしては、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、VX−787、MHAA4549A、TCN−032、VIS−410、CR−8020、CR−6261、CT−P27、及びMEDI−8852等が挙げられる。特に、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、VX−787、及びMHAA4549Aが好ましい。さらには、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、及びVX−787が好ましい。
「抗インフルエンザ作用を有する化合物」としては、(A)として用いる式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物とは異なる作用機序を有する、すなわち、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ(CEN)阻害作用を有する化合物以外のものが好ましい。
好ましくは、ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、M2タンパク阻害作用を有する化合物、PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、またはre−assemble阻害作用を有する化合物である。さらに好ましくは、ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物またはPB2 Cap結合阻害作用を有する化合物である。特に好ましくは、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビルまたはVX−787である。
「抗インフルエンザ作用を有する抗体」としては、例えば抗HA抗体等が挙げられる

0016

「ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物」とは、ノイラミニダーゼ阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物」としては、例えば以下に記載の化合物等が挙げられるが、これに限定されない。
(−)−Ethyl(3R,4R,5S)−4−Acetamido−5−amino−3−(1−ethylpropoxy)cyclohex−1−ene−1−carboxylate、
(+)−(4S,5R,6R)−5−Acetylamino−4−guanidino−6−[(1R,2R)−1,2,3−trihydroxypropyl]−5,6−dihydro−4H−pyran−2−carboxylic acid、
(1S,2S,3R,4R)−3−[(1S)−1−(Acetylamino)−2−ethylbutyl]−4−guanidino−2−hydroxycyclopentanecarboxylic acid、
(2R,3R,4S)−3−Acetamido−4−guanidino−2−[(1R,2R)−2−hydroxy−1−methoxy−3−(octanoyloxy)propyl]−3,4−dihydro−2H−pyran−6−carboxylic acid、又は
(2R,3R,4S)−3−Acetamido−4−guanidino−2−[(1S,2R)−3−hydroxy−1−methoxy−2−(octanoyloxy)propyl]−3,4−dihydro−2H−pyran−6−carboxylic acid。
「ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、オセルタミビル、オセルタミビルリン酸塩(商品名:タミフル)、ザナミビル、ザナミビル水和物(商品名:リレンザ)、ペラミビル(商品名:ラピアクタ)、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物(商品名:イナビル)等が挙げられる。

0017

「RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害作用を有する化合物」とは、RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害作用を有する化合物」としては、例えば以下に記載の化合物等が挙げられるが、これに限定されない。
6−Fluoro−3−hydroxypyrazine−2−carboxamide。
「RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、ファビピラビル(商品名:アビガン)等が挙げられる。

0018

「M2タンパク阻害作用を有する化合物」とは、ウイルスの脱核過程を阻害する作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。「M2タンパク阻害作用を有する化合物」には、M2イオンチャンネル阻害作用を有する化合物も含まれる。
「M2タンパク阻害作用を有する化合物」としては、例えば以下に記載の化合物等が挙げられるが、これに限定されない。
Tricyclo[3.3.1.13,7]dec−1−ylamine、又は
α−methyl−1−adamantanemethylamine。
「M2タンパク阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩(商品名:シンメトレル)又はリマンタジン(商品名:フルマジン)等が挙げられる。

0019

「PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物」とは、インフルエンザAポリメラーゼ複合体のPB2サブユニットのcap−snatching反応を阻害する作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物」としては、例えば以下に記載の化合物等が挙げられるが、これに限定されない。
(2S,3S)−3−((5−Fluoro−2−(5−fluoro−1H−pyrrolo[2,3−b]pyridin−3−yl)pyrimidin−4−yl)amino)bicyclo[2.2.2]octane−2−carboxylic Acid。
「PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」としては、例えばVX−787(JNJ−872)等が挙げられるが、これに限定されない。

0020

「HA成熟阻害作用を有する化合物」とは、HA成熟阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「HA成熟阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」としては、例えばチゾキサニド(Tizoxanide)等が挙げられるが、これに限定されない。
「組換えシアリダーゼ」とは、シアリダーゼおよび細胞葉面に固着するドメインよりなる遺伝子組み換え融合タンパクであり、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「組換えシアリダーゼ、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、DAS−181等が挙げられる。

0021

「re−assemble阻害作用を有する化合物」とは、re−assemble阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「re−assemble阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、BTL−TML−001等が挙げられる。

0022

「RNA干渉作用を有する化合物」とは、RNA干渉作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「RNA干渉作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、Radavirsen等が挙げられる。

0023

「ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物」とは、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。

0024

「HAの膜融合阻害作用を有する化合物」とは、HAの膜融合阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。ここで、HAはヘマグルチニンを意味する。

0025

「NPの核移行阻害作用を有する化合物」とは、NPの核移行阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。ここで、NPとはヌクレオプロテインを意味する。

0026

「CXCR阻害作用を有する化合物」とは、CXCRを阻害する作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「CXCR阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、Danirixin(GSK−1325756)等が挙げられる。

0027

「CRM1阻害作用を有する化合物」とは、CRM1を阻害する作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「CRM1阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、Verdinexor(KPT−335)等が挙げられる。

0028

「キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物」とは、CEN阻害作用を有する化合物であればいかなるものでもよい。例えば、特許文献1の試験例1記載の方法に準じてIC50値を測定し、その値が1μM未満、好ましくは10nM未満である化合物を、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物として用いることができる。

0029

「抗HA抗体」としては、例えばMHAA4549A、TCN−032、VIS−410、CR−8020、CR−6261、CT−P27、又はMEDI−8852等が挙げられるが、これに限定されない。
「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」とは、1又は2以上の薬剤であってもよく、1剤に限られない。

0030

(A)の式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物について、以下に説明する。

0031

「ハロゲン」とは、フッ素原子塩素原子臭素原子、及びヨウ素原子包含する。特にフッ素原子、及び塩素原子が好ましい。

0032

「アルキル」とは、炭素数1〜15、好ましくは炭素数1〜10、より好ましくは炭素数1〜6、さらに好ましくは炭素数1〜4の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチルエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルネオペンチルn−ヘキシルイソヘキシル、n−へプチル、イソヘプチルn−オクチル、イソオクチル、n−ノニルn−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルが挙げられる。

0033

「アルケニル」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する、炭素数2〜15、好ましくは炭素数2〜10、より好ましくは炭素数2〜6、さらに好ましくは炭素数2〜4の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニルアリル、プロペニルイソプロペニルブテニルイソブテニルプレニルブタジエニルペンテニルイソペンテニルペンタジエニルヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニルオクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。

0034

「アルキレン」とは、炭素数1〜15、好ましくは炭素数1〜10、より好ましくは炭素数1〜6、さらに好ましくは炭素数1〜4の直鎖又は分枝状の2価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレンエチレントリメチレンプロピレンテトラメチレンペンタメチレンヘキサメチレン等が挙げられる。

0035

「アルケニレン」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する、炭素数2〜15、好ましくは炭素数2〜10、より好ましくは炭素数2〜6、さらに好ましくは炭素数2〜4の直鎖又は分枝状の2価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンペンテニレン等が挙げられる。

0036

「ヒドロキシアルキル」とは、1以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1,2−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。

0037

「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシエトキシ、n−プロピルオキシイソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシが挙げられる。

0038

「ハロアルキル」とは、1以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチルトリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、1,2−ジブロモエチル、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル等が挙げられる。
「ハロアルキル」の一つの態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。

0039

「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニルが挙げられる。

0040

「アルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1又は2個と置き換わった基を意味する。2個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、メチルアミノエチルアミノイソプロピルアミノジメチルアミノジエチルアミノ、N,N−ジイソプロピルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、N−イソプロピル−N−エチルアミノ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。

0041

「アルキルアミノアルキル」とは、上記「アルキルアミノ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。

0042

「アルキルアミノカルボニル」とは、上記「アルキルアミノ」がカルボニル基に結合した基を意味する。

0043

「アルキルアミノカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルアミノカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。

0044

「アルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。

0045

「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、sec−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。

0046

「アルキルカルボニルアミノアルキル」とは、上記「アルキルカルボニルアミノ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。

0047

「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニルエチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、sec−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。

0048

「アルキルオキシカルボニルアルキル」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。

0049

「アルキルオキシカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。

0050

「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニルエチルスルファニル、n−プロピルスルファニルイソプロピルスルファニル等が挙げられる。

0051

「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルスルホニルエチルスルホニルプロピルスルホニルイソプロピルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の一つの態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。

0052

「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」3個がケイ素原子に結合している基を意味する。3個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリルトリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。

0053

「炭素環式基」とは、炭素数3〜20、好ましくは炭素数3〜16、より好ましくは炭素数4〜12の炭素環式基を意味し、芳香族炭素環式基及び非芳香族炭素環式基を包含する。
「芳香族炭素環式基」とは、単環又は2環以上の、環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、ナフチルアントリルフェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の一つの態様として、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチルが挙げられる。別の態様として、フェニルが挙げられる。
「非芳香族炭素環式基」とは、単環又は2環以上の、環状飽和炭化水素基又は環状非芳香族不飽和炭化水素基を包含する。2環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環又は2環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している環式基、又はスピロ環を形成する環式基も包含する。




単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数3〜8である。例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数8〜13が好ましく、より好ましくは炭素数9〜10である。例えば、インダニル、インデニルアセナフチルテトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。

0054

「炭素環」としては、炭素数3〜20、好ましくは炭素数3〜16、より好ましくは炭素数4〜12の炭素環を意味し、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環を包含する。
「芳香族炭素環」とは、単環又は2環以上の、環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、ベンゼン環ナフタレン環アントラセン環フェナントレン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」の一つの態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。別の態様として、ベンゼン環が挙げられる。
「非芳香族炭素環」とは、単環又は2環以上の、環状飽和炭化水素又は環状非芳香族不飽和炭化水素を包含する。2環以上の「非芳香族炭素環」は、単環又は2環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、又はスピロ環を形成する環も包含する。




単環の非芳香族炭素環としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数3〜8である。例えば、シクロプロパンシクロブタンシクロペンタンシクロヘキサンシクロヘプタンシクロオクタンシクロノナン、シクロデカンシクロプロペンシクロブテンシクロペンテンシクロヘキセンシクロヘプテンシクロヘキサジエン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環としては、炭素数8〜13が好ましく、より好ましくは炭素数9〜10である。例えば、インダンインデン、アセナフタレンテトラヒドロナフタレンフルオレン等が挙げられる。

0055

「複素環式基」としては、O、S及びNから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、芳香族複素環式基及び非芳香族複素環式基を包含する。
「芳香族複素環式基」とは、O、S及びNから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環又は2環以上の、芳香族環式基を包含する。
2環以上の「芳香族複素環式基」は、単環又は2環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員又は6員である。例えば、ピロリル、イミダゾリルピラゾリルピリジルピリダジニルピリミジニルピラジニルトリアゾリルトリアジニルテトラゾリルフリルチエニルイソオキサゾリルオキサゾリルオキサジアゾリルイソチアゾリルチアゾリルチアジアゾリル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、8〜18員が好ましく、より好ましくは9員又は10員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリルインドリジニル、キノリニルイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルナフチリジニルキノキサリニルプリニル、プテリジニルベンズイミダゾリルベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、11〜26員が好ましく、より好ましくは13又は14員である。例えば、カルバゾリルアクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、O、S及びNから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環又は2環以上の、環状非芳香族環式基を包含する。
2環以上の「非芳香族複素環式基」は、単環又は2環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、及び/又は「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環又は2環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。




単環の非芳香族複素環式基としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員又は6員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニルオキセタニルオキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジルピペラジニルモルホリニルモルホリノチオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリルテトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、8〜20員が好ましく、より好ましくは8〜16員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。

0056

「複素環」としては、O、S及びNから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、芳香族複素環及び非芳香族複素環を包含する。
「芳香族複素環」とは、O、S及びNから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環又は2環以上の、芳香族環を包含する。
2環以上の「芳香族複素環」は、単環又は2環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員又は6員である。例えば、ピロールイミダゾールピラゾールピリジンピリダジンピリミジンピラジントリアゾールトリアジンテトラゾールフランチオフェンイソオキサゾールオキサゾールオキサジアゾールイソチアゾールチアゾールチアジアゾール等が挙げられる。
2環の芳香族複素環としては、8〜18員が好ましく、より好ましくは9員又は10員である。例えば、インドリンイソインドリン、インダゾリンインドリジンキノリンイソキノリンシンノリンフタラジンキナゾリンナフチリジンキノキサリンプリンプテリジンベンズイミダゾールベンズイソオキサゾールベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾールベンゾチアゾールベンゾチアジアゾールベンゾフランイソベンゾフランベンゾチオフェンベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環としては、11〜26員が好ましく、より好ましくは13又は14員である。例えば、カルバゾールアクリジンキサンテンフェノチアジンフェノキサチインフェノキサジンジベンゾフラン等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環又は2環以上の、環状非芳香族環を包含する。
2環以上の「非芳香族複素環」は、単環又は2環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、及び/又は「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、又はスピロ環を形成する環も包含する。




単環の非芳香族複素環としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員又は6員である。例えば、ジオキサンチイランオキシランオキセタンオキサチオランアゼチジン、チアン、チアゾリジンピロリジンピロリンイミダゾリジンイミダゾリンピラゾリジンピラゾリンピペリジンピペラジンモルホリンチオモルホリンジヒドロピリジンテトラヒドロピリジンテトラヒドロフランテトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾリン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピンテトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソランジオキサジンアジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チアジン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマンイソクロマン等が挙げられる。

0057

「スピロ環」としては、1つの原子に結合した上記非芳香族炭素環、及び上記非芳香族複素環を包含する。

0058

「炭素環アルキル」、「炭素環オキシ」、及び「炭素環アミノ」の炭素環部分も上記「炭素環」と同様である

0059

「複素環アルキル」、「複素環オキシ」、及び「複素環アミノ」の複素環部分も上記「複素環」と同様である。

0060

「置換基群Aで置換されていてもよい」とは、置換基群Aから選択される1又は2以上の同一又は異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを意味する。
「置換基群Bで置換されていてもよい」とは、置換基群Bから選択される1又は2以上の同一又は異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを意味する。

0061

本明細書における「プロドラッグ」とは、以下の反応式




(式中、PRは、プロドラッグを形成する基;各記号は上記と同意義である)における式(II)で示される化合物又はその製薬上許容される塩を指し、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素加水分解酵素胃酸腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式(III)で示される化合物に変換されることにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ(CEN)阻害活性、及び/又はCPE抑制効果を示す化合物を意味する。
該プロドラッグは、より好ましくは、式(III)で示される化合物よりも、生体内投与時におけるバイオアベイラビリティ及び/又はAUC(血中濃度曲線下面積)が向上している化合物を意味する。
したがって、該プロドラッグは、生体への投与(例えば、経口投与)後に、及び/又は腸等で効率よく体内に吸収され、その後、式(III)で示される化合物に変換されるため、好ましくは、式(III)で示される化合物よりも高いインフルエンザ治療及び/又は予防効果を示す。

0062

本明細書における「プロドラッグを形成する基」とは、以下の反応式:

0063

(式中、各記号は上記と同意義である)
の、式(II)における「PR」基を指し、−OPR基の部分が、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式(III)における−OH基に変換される基を示す。
該「プロドラッグを形成するPR基」は、より好ましくは、式(III)で示される化合物の水酸基の水素原子と置換することによって、式(III)で示される化合物のバイオアベイラビリティ及び/又はAUC(血中濃度曲線下面積)を向上させる基を意味する。

0064

プロドラッグを形成する基には、、Prog.Med.5:2157−2161(1985)、及びSupplied by The British Library−“The world's Knowledge''にプロドラッグを形成する基として記載されている基や、以下に記載のプロドラッグを形成する基も含まれる。
式(I)又は式(II)の「PR」基は、生体内で−OPR基が−OH基に変換される基であればよく、好ましくは、例えば以下の式から選ばれる基を包含する。
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
c)−C(=O)−L−PR1、
d)−C(=O)−L−O−PR1、
e)−C(=O)−L−O−L−O−PR1、
f)−C(=O)−L−O−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2、
i’)−C(=O)−O−L−N(−K)(PR2)、
j)−C(PR3)2−O−PR4、
k)−C(PR3)2−O−L−O−PR4、
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
n)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
p)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(PR4)2、
q)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−O−PR4、
r)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−N(PR4)2、
s)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−L−O−PR4、
t)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(−K)−C(=O)−PR4、
u)−C(PR3)2−O−P(=O)(−PR5)2、
v)−(C(PR3)2)p−PR6(ただし、ベンジル基を除く)、
w)−C(=N+(PR7)2)(−N(PR7)2)、
x)−(C(PR3)2)q−C(=O)−O−PR2、
x’)−(C(PR3)2)q−C(=O)−N(−K)−PR4、
x’’)−(C(PR3)2)q−C(=O)−PR1、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
aa)−S(=O)2−PR10、
ab)−PR11、
ac)−(C(PR3)2)r−O−PR12、及び
ad)−(C(PR3)2)t−N(−K)−PR13、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Bで置換されていてもよいアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状の置換基群Bで置換されていてもよいアルケニレンであり、
Kは、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルケニルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の2つのPR3は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
PR4は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
PR5は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はOBnであり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR7は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
PR8及びPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
PR10は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR11は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Aで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR12は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR13は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
pは、2〜3の整数であり、
qは、1〜2の整数であり、
rは、2〜4の整数であり、
tは、2〜4の整数である。
置換基群A;オキソ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群B;スピロ環、及びハロゲン)。

0065

別の態様として、好ましくは、例えば以下の式から選ばれる基を包含する。
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
c)−C(=O)−L−PR1、
d)−C(=O)−L−O−PR1、
e)−C(=O)−L−O−L−O−PR1、
f)−C(=O)−L−O−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2、
j)−C(PR3)2−O−PR4、
k)−C(PR3)2−O−L−O−PR4、
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
n)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
p)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(PR4)2、
q)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−O−PR4、
r)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−N(PR4)2、
s)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−L−O−PR4、
t)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(−K)−C(=O)−PR4、
u)−C(PR3)2−O−P(=O)(−PR5)2、
v)−C(PR3)2−PR6(ただし、ベンジル基を除く)、
w)−C(=N+(PR7)2)(−N(PR7)2)、
x)−C(PR3)2−C(PR3)2−C(=O)−O−PR2、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
aa)−S(=O)2−PR10、
ab)−PR11、及び
ac)−C(PR3)2−C(PR3)2−O−PR2、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Kは、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルケニルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素原子、又はアルキルであり、
PR4は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
PR5は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はOBnであり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR7は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
PR8及びPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
PR10は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR11は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群A;オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ)。

0066

プロドラッグを形成する基は、好ましくは、以下の基から選ばれる基である。
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2、
i’)−C(=O)−O−L−N(−K)(PR2)、
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
t)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(−K)−C(=O)−PR4、
v)−(C(PR3)2)p−PR6(ただし、ベンジル基を除く)、
x)−(C(PR3)2)q−C(=O)−O−PR2、
x’)−(C(PR3)2)q−C(=O)−N(−K)−PR4、
x’’)−(C(PR3)2)q−C(=O)−PR1、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
aa)−S(=O)2−PR10、
ab)−PR11、
ac)−(C(PR3)2)r−O−PR12、及び
ad)−(C(PR3)2)t−N(−K)−PR13、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Bで置換されていてもよいアルキレン
Kは、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の2つのPR3は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
PR4は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
PR8及びPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
PR10は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキルであり、
PR11は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Aで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR12は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR13は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
pは、2〜3の整数であり、
qは、1〜2の整数であり、
rは、2〜4の整数であり、
tは、2〜4の整数である。
置換基群A;オキソ、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群B;スピロ環)。
さらに好ましくは、以下の基から選ばれる基である。
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
v)−C(PR3)2−PR6(ただし、ベンジル基を除く)、
x)−C(PR3)2−C(PR3)2−C(=O)−O−PR2、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、及び
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン
Kは、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素原子、又はアルキルであり、
PR4は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
PR8及びPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群A;オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、及びトリアルキルシリル)。

0067

本明細書における「プロドラッグ化」とは、以下の反応式:

0068

(式中、各記号は上記と同意義である)
に示されるように、式(III)、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の水酸基を、−OPR基に変換することを意味する。

0069

本明細書における「親化合物」とは、前記「プロドラッグ」を合成する前の原料となる化合物、及び/又は前記「プロドラッグ」から生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により放出される化合物を意味し、具体的には、前記の式(III)で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和を意味する。

0070

本発明に係る化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、本発明に係る化合物と、アルカリ金属(例えば、リチウムナトリウムカリウム等)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムバリウム等)、マグネシウム遷移金属(例えば、亜鉛、鉄等)、アンモニア有機塩基(例えば、トリメチルアミントリエチルアミンジシクロヘキシルアミンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンメグルミンエチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等)及びアミノ酸との塩、又は無機酸(例えば、塩酸硫酸硝酸炭酸臭化水素酸リン酸ヨウ化水素酸等)、及び有機酸(例えば、ギ酸酢酸プロピオン酸トリフルオロ酢酸クエン酸乳酸酒石酸シュウ酸マレイン酸フマル酸マンデル酸グルタル酸リンゴ酸安息香酸フタル酸アスコルビン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。

0071

本発明に係る化合物の溶媒和物としては、本発明に係る化合物又はその塩に対し、任意の数の溶媒分子(例えば、水分子等)と配位していてもよい。例えば、水和物、アルコール和物等が挙げられる。

0072

また、本発明に係る化合物は、以下の異性体を含有する。




(式中、各記号は上記と同意義である)

0073

PR基は、生体への投与(例えば、経口投与)後に、薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、及び/又は腸内細菌等の作用によってOH基に変換される基が好ましい。

0074

PRのより好ましい態様として、以下の式a)〜ac)から選ばれる基が挙げられる。
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
c)−C(=O)−L−PR1、
d)−C(=O)−L−O−PR1、
e)−C(=O)−L−O−L−O−PR1、
f)−C(=O)−L−O−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2、
j)−C(PR3)2−O−PR4、
k)−C(PR3)2−O−L−O−PR4、
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
n)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
p)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(PR4)2、
q)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−O−PR4、
r)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−N(PR4)2、
s)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−L−O−PR4、
t)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(−K)−C(=O)−PR4、
u)−C(PR3)2−O−P(=O)(−PR5)2、
v)−C(PR3)2−PR6(ただし、ベンジル基を除く)、
w)−C(=N+(PR7)2)(−N(PR7)2)、
x)−C(PR3)2−C(PR3)2−C(=O)−O−PR2、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
aa)−S(=O)2−PR10、
ab)−PR11、及び
ac)−C(PR3)2−C(PR3)2−O−PR2、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Kは、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルケニルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素原子、又はアルキルであり、
PR4は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
PR5は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はベンジルオキシであり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR7は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、
PR8及びPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
PR10は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR11は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群A;オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ)。

0075

PRのさらに好ましい態様として、以下の基が挙げられる。
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
v)−C(PR3)2−PR6(ただし、ベンジル基を除く)、
x)−C(PR3)2−C(PR3)2−C(=O)−O−PR2、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、及び
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、
Kは、水素原子、又は置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素原子、又はアルキルであり、
PR4は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、並びに
PR8及びPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群A;オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、及びトリアルキルシリル)。
特に好ましくは、以下の基から選ばれる基である。
PRが以下の式:
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4
(式中、
PR3は、それぞれ独立して、水素原子、またはアルキルであり、
PR4は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
置換基群A;オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、およびトリアルキルシリル)

0076

PRの好ましい置換基の別の態様として、以下の基が挙げられる。

0077

本発明に用いられる(A)の式(I)で示される化合物は、例えば以下に記載の方法によって調整することができる。

0078

略語の意味は以下の通りである。
Boc:tert-ブトキシカルボニル
DBU:ジアザビシクロウンデセン
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
NMP:N−メチルピロリドン
PPh3:トリフェニルホスフィン
OBn:ベンジルオキシ
THF:テトラヒドロフラン
T3P:プロピルホスホン酸無水物
WSC・HCl:N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
なお、「くさび形」及び「破線」は絶対立体配置を示す。

0079

製法1)




(式中、P1はOHの保護基;RPは、アセタールの保護基;Lは脱離基;その他の各記号は、前記と同意義である。)
第1工程
化合物A1に、DMF、THF、ジクロロメタンアセトニトリル等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミドカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、4−(4, 6−ジメトキシ−1,3,5,−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム、WSC・HCl、HATU等の脱水縮合剤存在下、化合物A2を加え、−20℃〜60℃、好ましくは−10℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物A3を得ることができる。
又は、化合物A1をTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒の存在下、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1−メチルイミダゾール等の塩基の存在下又は非存在下、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、化合物A2を加え、−20℃〜60℃、好ましくは−10℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させることにより、化合物A3を得ることができる。
第2工程
化合物A3に、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸カリウム炭酸ナトリウム、O−(2,4−ジニトロフェニルヒドロキシルアミンを加え、10℃〜60℃、好ましくは20℃〜40℃にて0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物A4を得ることができる。
第3工程
化合物A4のアセタール保護基脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。その後、生成したアルデヒド基分子内反応させることで、化合物A5を得ることができる。
例えば、化合物A4に、DMF、トルエン、THF等の溶媒の存在下、酢酸及び/又はパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を加え、10℃〜80℃、好ましくは30℃〜60℃にて0.5時間〜12時間、好ましくは1時間〜6時間反応させることにより、化合物A5のラセミ体を得ることができる。化合物A5のラセミ体をSFCもしくはHPLCステムキラルカラム)で光学分割することにより、化合物A5を得ることができる。
第4工程
化合物A5に、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下又はそれらの混合溶媒中、化合物A6及び、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、0℃〜60℃、好ましくは10℃〜40℃にて0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物A7を得ることができる。
また、化合物A5に、DMF、酢酸エチル酢酸ブチル、1,4−ジオキサン等の溶媒の存在下又はそれらの混合溶媒中、化合物A6及び、T3P、メタンスルホン酸もしくはパラトルエンスルホン酸を加え、40℃〜150℃、好ましくは60℃〜120℃にて0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物A7を得ることができる。
第5工程
化合物A7の水酸基の保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。
第6工程
化合物(III)のヒドロキシル基エステル基又はエーテル基に変換する一般的な方法によって化合物(II)を得ることができる。
例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)、Prog.Med.5:2157-2161(1985)、及びSupplied by The British Library‐“The world's Knowledge”等に記載の方法を利用することができる。
(製法2)




(式中、P2はNHの保護基;L1及びL2は、脱離基;その他の各記号は、前記と同意義である。)
第1工程
化合物B1をDMF、THF、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、ヨウ化メチルハロゲン化アルキルをジアザビシクロウンデセン等塩基存在下、化合物A2を加え、−20℃〜60℃、好ましくは−10℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物B2を得ることができる。
又は、化合物B1をTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル、塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1−メチルイミダゾール等の塩基の存在下又は非存在下、アルコールを加え、−20℃〜60℃、好ましくは−10℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させることにより、化合物B2を得ることができる。
第2工程
化合物B2をTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、パラトルエンスルホン酸ピリジニウムとBocヒドラジン等保護されたヒドラジンを作用させ、10℃〜150℃、好ましくは40℃〜100℃にて1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物B3を得ることができる。
第3工程
化合物B3のアミ基の保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。
第4工程
化合物B5をTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、−100℃〜0℃にてn−ブチルリチウム等強塩基を作用させた後、ハロギ酸アルキルと0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物B6を得ることができる。
第5工程
化合物B6をTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、−100℃〜0℃にて、リチウムジイソブチルアルミニウムヒドリド還元剤と0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物B7を得ることができる。
第6工程
化合物B7をアルコールに溶解し、パラトルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸と0℃〜100℃にて0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物B8を得ることができる。
第7工程
化合物B9をTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、−40℃〜40℃にてピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1−メチルイミダゾール等の塩基の存在下又は非存在下、ハロギ酸アルキルと0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物B10を得ることができる。
第8工程
化合物B10を、アルコール中、炭酸カリウム等の塩基と過塩素酸テトラエチルアンモニウム炭素電極アノード)とプラチナ電極カソード)を浸し、0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間撹拌しながら0.1〜1.0Aの定電流を流すことにより、化合物B8を得ることができる。
第9〜10工程
化合物B4と化合物B8を用いて製法1の第3〜6工程を実施することで、化合物(I)を得ることができる。

0080

本発明の医薬は、
(A)式(I):




(式中、Pは水素原子又はプロドラッグを形成する基。)
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
(B)抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬である。
ここで「組み合わせることを特徴とする医薬」には、各化合物を配合剤として使用する態様、キットとして使用する態様、同時に投与する態様、時間をおいて投与する態様、ある薬剤を他の薬剤と併用する態様も包含される。

0081

式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体と併用して用いることができ、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体の抗インフルエンザ作用を増強することができる。
また、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体は、式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用して用いることができ、式(I)で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用を増強することができる。

0082

また、(A)キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、上記(7)記載の「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」との組み合わせのうち、(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または(B−2)PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と(A)キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の組合せが特に望ましいことを見出した。
本発明には、以下の発明も包含される。
(A)キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と
(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
(B−2)PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
を組み合わせることを特徴とする医薬。
(A)キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、上記(7)記載の「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」、好ましくは(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または(B−2)PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と(A)キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用して用いることができ、上記(7)記載の「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」の抗インフルエンザ作用を増強することができる。
また、上記(7)記載の「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」、好ましくは(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または(B−2)PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、(A)キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用して用いることができ、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用を増強することができる。

0083

本発明の医薬の投与経路は、特に限定されず、経口、非経口のいずれの方法でも投与することができる。

0084

経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤(例えば、錠剤散剤顆粒剤カプセル剤丸剤フィルム剤等)、内用液剤(例えば、懸濁剤乳剤エリキシル剤シロップ剤リモナーデ剤酒精剤芳香水剤エキス剤煎剤チンキ剤等)等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠フィルムコーティング錠腸溶性コーティング錠、徐放錠トローチ錠、舌下錠バッカル錠チュアブル錠又は口腔内崩壊錠であってもよく、散剤及び顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤マイクロカプセル剤又は徐放性カプセル剤であってもよい。

0085

非経口投与の場合は、注射剤点滴剤外用剤(例えば、点眼剤点鼻剤点耳剤エアゾール剤吸入剤ローション剤注入剤塗布剤含嗽剤浣腸剤軟膏剤硬膏剤ゼリー剤クリーム剤貼付剤パップ剤外用散剤、坐剤等)等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等のエマルジョンであってもよい。

0086

本発明の医薬に用いられる化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤結合剤崩壊剤滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明の医薬に用いられる化合物の有効量、剤型及び/又は各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用又は手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、12又は15歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後27日未満、出生後28日〜23か月、2歳〜11歳又は12歳〜16歳若しくは18歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、65歳以上の患者に投与するのが好ましい。

0087

本発明の医薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、(A)式(I)で示される化合物と(B)併用薬剤配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、(A)の式(I)で示される化合物1重量部に対し、(B)の併用薬剤を0.01〜400重量部用いればよい。

0088

本発明の医薬は、インフルエンザウイルスにより誘発される症状及び/又は疾患に有用である。例えば、発熱悪寒頭痛筋肉痛全身倦怠感などを伴う風邪様症状や、咽頭痛鼻汁鼻閉などの気道炎症状、腹痛嘔吐下痢といった胃腸症状、さらに、急性脳症、肺炎などの二次感染を伴う合併症の治療及び/又は予防、症状改善に有効である。

0089

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

0090

以下に、(A)の式(I)で示される化合物の合成例及び中間体合成例を挙げる。

0091

得られた化合物のNMR分析は、300MHzで行い、DMSO−d6、CDCl3を用いて測定した。
RTとあるのは、LC/MS:液体クロマトグラフィー質量分析でのリテンションタイムを表し以下の条件で測定した。

測定条件
(1)カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]0.1%ギ酸含有水溶液、[B]0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(2)カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]0.1%ギ酸含有水溶液、[B]0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(3)カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]アセトニトリル
グラジェント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。

0092

参考例1




第1工程
化合物1(5.0g、49.5mmol)のTHF(100mL)溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイスアセトンで−78℃に冷却下、1.62mol/Ln−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(30.5mL、49.5mmol)を滴下し、−78℃で2時間撹拌した。反応液クロロギ酸アリル(5.96g、49.5mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下し、−78℃で2時間撹拌した。反応液を飽和塩アンモニウム水溶液クエンチし、室温へ昇温後、酢酸エチルで抽出した。有機層飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物2(5.66g、収率62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.83 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.92 (t, J = 8.0Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.78 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.30 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.93-6.03 (m, 1H),
第2工程
化合物2(6.6g、35.6mmol)のTHF(66mL)溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス—アセトンで−78℃に冷却下、1.03mol/L DIBAL−H ヘキサン溶液(45.0mL、46.3mmol)を滴下し、−78℃で1時間撹拌した。反応液をアセトンでクエンチ後ロッシェル塩水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物3(6.21g、収率93%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.44 (br, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.71 (br, 1H), 3.95 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.24 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.40 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.47 (d, J = 4Hz, 1H), 5.87-6.00 (m, 1H)
第3工程
化合物3(6.2g、33.1mmol)のメタノール(65mL)溶液に、パラトルエンスルホン酸1水和物(0.63g、3.31mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物4(5.77g、収率87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.34 (s, 3H), 3.55 (br, 2H), 3.73-3.99 (m, 3H), 4.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.33 (d, J = 16Hz, 1H), 5.88-6.05 (m, 1H)
第4工程
化合物5(20.0g、81mmol)のDMF(100mL)溶液に、ヨウ化エチル(22.8g、146mmol)とジアザビシクロウンデセン(18.4mL、122mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を10%塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物6(22.3g、収率100%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23 (t, J = 8.0Hz, 3H), 4.28 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.57 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.28-7.48 (m, 5H), 8.21 (d, J = 4.0Hz, 1H).
第5工程
化合物6(500mg、1.82mmol)のDMA(5.0mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(1.37g、5.47mmol)とBocヒドラジン(361mg、2.74mmol)を加えて、60℃で14時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム−メタノール)により精製して化合物7(519mg、収率73%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 4.26 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 2H).
第6工程
化合物7(500mg、1.29mmol)を4mol/L塩酸酢酸エチル溶液(5mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物8(369mg、収率99%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26 (t, J = 8.0Hz, 3H), 4.31 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.0, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.0, 1H).
第7工程
化合物8(365mg、1.27mmol)と化合物4(306mg、1.52mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス—四塩化炭素で−25℃に冷却下、四塩化スズ(0.223mL、1.90mmol)を滴下し、−25℃で45分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、ジクロロメタンを加え、室温で撹拌し、セライト濾過をし、ろ液をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物9の粗生成物を得た。得られた化合物9をTHF(8mL)に溶解し、モルホリン(1.10mL、12.7mmol)、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(146mg、0.127mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル(16mL)を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体を乾燥させ化合物10(418mg、収率100%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.90-2.99 (m, 1H), 3.13 (t, J = 12.0Hz, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0Hz, 1H)
第8工程
(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(855mg,7.36mmol)、化合物10(2.00g,6.11mmol)の酢酸エチル(9ml)懸濁液に、室温でピリジン(4.00ml,49.6mmol)及びT3P(50%酢酸エチル溶液,11.0ml,18.5mmol)を順次加え、終夜撹拌した。析出した固体をろ取した後、酢酸エチル(4ml)、エタノール(4ml)で順次洗浄した。得られた固体をエタノール(6ml)に懸濁し、室温で6.5時間撹拌した。懸濁液をろ過して得られた固体をエタノール(2ml)で2回洗浄し、化合物11(1.18g,収率45.4%)を得た。
1H-NMR (DMSO)δ: 1.80-1.94(m, 2H), 1.95-2.14(m, 2H), 3.21-3.35-(m, 2H), 3.50-3.60(m, 1H), 3.70-3.82(m, 3H), 4.00-4.05(m, 1H), 4.32-4.38(m, 1H), 5.14(dd, J=10.8Hz, 21.6Hz, 2H), 5.76-5.81(m, 1H), 6.29(d; J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.39(m, 3H), 7.48-7.54(m, 2H), 7.64-7.75(m, 1H)
第9工程
化合物11(500mg,1.18mmol)のエタノール(3.5ml)懸濁液に、室温でDBU(0.0035ml,0.023mmol)を加え、30分間撹拌した。得られた懸濁液にジイソプロピルエーテル(6.5ml)を加え、室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取した後、酢酸エチル(1.5ml)で2回洗浄し、化合物i1(346mg,収率89.9%)を得た。
1H-NMR (DMSO)δ: 2.80-3.00(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.38-3.50(m, 1H), 3.98-4.08(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 5.04-5.14(m, 2H), 6.22(m, J=7.6Hz, 1H), 7.27-7.40(m, 4H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.70(d, J=7.6Hz, 1H)

0093

参考例2




第1工程
化合物13(8.0g、50.8mmol)のジクロロメタン(120mL)懸濁液に、氷浴下トリエチルアミン(17.6mL、127mmol)を加え、クロロギ酸アリル(6.44mL、60.9mmol)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を5%クエン酸水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物14(10.1g、収率97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.96 (br, 4H), 3.62 (s, 4H), 4.60 (s, 2H), 5.22 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.30 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.86-5.99 (m, 1H)
第2工程
化合物14(0.9g、4.39mmol)、炭酸カリウム(60mg、0.44mmol)、過塩素酸テトラエチルアンモニウム(50mg、0.22mmol)のメタノール(30mL)溶液に、炭素電極(アノード)とプラチナ電極(カソード)を浸し、室温で6時間撹拌しながら0.1Aの定電流を流した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物15(992mg、収率96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.81-2.15 (m, 3H), 2.39 (t, J = 12.0Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 4.11 (br, 1H), 4.61 (br, 2H), 5.20-5.36 (m, 2H), 5.57 (br, 1H), 5.88-5.99 (m, 1H)
第3工程
参考例1の第7、8と同様に反応を行い、化合物16を得た。
第4工程
化合物16(870mg、2.41mmol)をWaters製SFC30システム(ダイセル製CHIRALPAK IB、液化炭酸−メタノール)でキラル分割し、化合物i2(270mg、収率31%)を得た。
分析条件
<Waters製 SFC30システム(SPRC4・5N406)>
カラム:CHIRALPAK IB/SFC (5μm、i.d.250x4.6mm) (DAICEL)
流速:8.0 mL/分;UV検出波長:254nm
背圧:100 bar
移動相:[A]液化炭酸、[B]メタノール
1分間、5%溶媒[B]を維持した後に、6分間で5%−40%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った。その後2分間、40%溶媒[B]を維持した後に、1分間、5%溶媒[B]を維持した。
溶出時間: 7.3分
参考例3




第1工程
化合物17(4.00g、16.3mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、氷冷下、シュウ酸ジクロリド(1.56mL、17.9mmol)及びDMF(0.013mL、0.162mmol)を滴下し、室温に上昇しながら5時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(40mL)に溶解させ、氷冷下、2,2,2−トリフルオロエタノール(2.44g、24.4mmol)、トリエチルアミン(4.50mL、32.5mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(99.0mg、0.812mmol)を加え、室温に上昇しながら1時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、化合物18(5.33g、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.64 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
第2〜3工程
参考例1の第5、6と同様に反応を行い、化合物20を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.55 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 6H).
第4、5工程
参考例1の第7と同様に反応を行い、化合物23を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 342.1 [M+H]+,RT=1.00,1.09 min, method (1)
第六工程
化合物23(820mg、2.40mmol)のジクロロメタン(16.5mL)溶液に、Boc2O(0.837mL、3.60mmol)、トリエチルアミン(0.499mL、3.60mmol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(44.0mg、0.360mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物24(593mg、収率56%)及び化合物i3(170mg、収率16%)を得た。
化合物24:LC/MS (ESI):m/z = 441.9 [M+H]+, RT=1.67 min, method (1)
第七工程
化合物24(547mg、1.24mmol)を酢酸(5.5mL)に溶解し、80℃で5時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物i3(454mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.45 (dd, J = 10.5, 10.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.76 (dq, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 2H).

0094

合成例1




第1工程
化合物i1(1100g、3360mmol)及び7,8‐ジフロロ‐6,11‐ジヒドロジベンゾチエピン‐11‐オール(977g、3697mmol)を、50wt% T3Pの酢酸エチル溶液(3208g、5041mmol)及び酢酸エチル(1.1L)に懸濁させた。反応液に、室温でメタンスルホン酸(436ml、6721mmol)を加え、70℃にて5.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、室温にて1時間攪拌後、THFを加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び8%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をTHF(5.5L)に溶解させ、炭酸カリウム(790g、5713mmol)を加え、50℃に昇温し、ベンジルブロマイド(240ml、2016mmol)を滴下し、60℃にて8.5時間間攪拌した。氷冷下、反応液に2 mol/L塩酸水溶液を滴下し、室温にて10分間攪拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び8%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。活性炭(Norit SX−2、240g)を加え、セライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加え、固体を析出させた後、濾取することにより、化合物25(1019g、1776mmol、収率53%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.88 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.67 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.19-5.26 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68 (1H, t, J = 6.9 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.29-7.38 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 7.1 Hz).
第2工程
化合物25(1200g、2092mmol)のDMA(3.6L)溶液に、室温にてリチウムクロライド(443g、10.5 mol)を加え、80℃にて3時間攪拌した。氷冷下、反応液にアセトン(1.2L)、0.5 mol/L塩酸水溶液(6.0L)及び水(2.4L)を加え、1時間攪拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、イソプロピルエーテルを加え、固体を析出させた後、ろ取することにより、化合物III−1(950g、1965mmol、収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.99 (1H, dt, J = 17.5, 6.8 Hz), 3.47 (1H, td, J = 11.9, 2.5 Hz), 3.60 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.9, 3.3 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 11.0, 2.9 Hz), 4.07 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.0, 2.9 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.5, 1.9 Hz), 5.26-5.30 (2H, m), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.07-7.15 (3H, m).

0095

上記合成例と同様の方法に従い、市販化合物又は参考例に示した中間体化合物を用いて、以下の化合物を合成した。

0096

0097

合成例2




化合物III−1(1.00g、2.07mmol)のDMA(5ml)の懸濁液に、クロロメチルメチルカルボネート(0.483g、3.10mmol)及び炭酸カリウム(0.572g、4.14mmol)、ヨウ化カリウム(0.343g、2.07mmol)を加え、50℃に昇温し6時間攪拌した。さらに反応液に、DMA(1ml)を加え6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、DMA(6ml)を加え50℃で5分間攪拌し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下、1mol/L塩酸水(10ml)及び水(4ml)を滴下し、1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、60℃にて3時間減圧乾燥を行い、化合物II−4(1.10g、1.93mmol、収率93%)を得た。
1H−NMR(DMSO−D6) δ: 2.91−2.98 (1H, m), 3.24−3.31 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.9, 2.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 14.4, 1.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.72-5.75 (3H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.44 (2H, m).
合成例3




第1工程
クロロギ酸クロロメチル(300mg、2.33mmol)と化合物27(330mg、2.79mmol)のジクロロメタン(6.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(207μL、2.56mmol)を0℃で加え、0℃で30分間撹拌し、室温に昇温させ、さらに1時間撹拌した。反応液に、2mol/L塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物28(440mg、収率90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 5.71 (s, 2H).
第2工程
化合物III−1(300mg、0.62mmol)、炭酸カリウム(172mg、1.24mmol)、ヨウ化カリウム(103mg、0.62mmol)と化合物31(261mg、1.24mmol)をDMA(3.0mL)に溶解し、80℃で3時間撹拌した。反応液に、2mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物II−24(350mg、収率86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.63 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.38-3.61 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 4H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.06 (d, J = 14.0Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 2.0Hz, 9.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.4Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.80-5.95 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.03-7.22 (m, 5H).
合成例4




化合物III−1(90mg、0.186mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、無水酢酸(0.053mL、0.558mmol)、トリエチルアミン(0.077mL、0.558mmol)、触媒量のDMAPを加え、室温で2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製した。得られた溶液に、エーテルを加え、固体を析出させた後、濾取することにより化合物II−2(71mg、73%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.46(s, 3H), 2.88-2.99(m, 1H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.60-3.65(m, 1H), 3.75-3.83(m, 1H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.05(d, J=14.0Hz, 1H), 4.52-4.57(m, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.24-5.34(m, 1H), 5.35(s, 1H), 5.88(d, J=7.6Hz, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 6.90-7.05(m, 2H), 7.06-7.20(m, 4H)
LC/MS (ESI):m/z = 526.2 [M+H]+,RT=1.87 min, method (1)

0098

合成例5




第1工程
トリフォスゲン(300mg、2.54mmol)のジクロロメタン(6.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(257μL、3.17mmol)を0℃で加えて、15分間撹拌した。その後、反応液に、化合物27(377mg、1.27mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液を加え、0℃で15分間撹拌後、室温に昇温し、さらに15分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル(4.0mL)を加えて濾過した。ろ液を減圧留去し、化合物29(380mg)を得た。
第2工程
化合物III−1(350mg、0.724mmol)のジクロロメタン(3.5mL)溶液に、化合物32(196mg、1.09mmol)、トリエチルアミン(301μL、2.17mmol)を0℃で加え、0℃で30分間撹拌した。反応液に、2mol/L塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物II−1(380mg、収率84%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.57 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 2.8Hz, 12.0Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 2.8Hz, 10.8Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 2.8Hz, 9.6Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.89 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.03-7.15 (m, 5H).
合成例6




化合物30(276mg、0.402mmol)のTHF(1mL)溶液に、氷冷下、酢酸(121mg、2.01mmol)、1mol/L TBAFTHF溶液(1.21mL、1.21mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)により精製し、化合物II−91(179mg、収率78%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 572.0 [M+H]+,RT=1.74 min, method (2)
合成例7




化合物III−1(300mg、0.62mmol)のDMF(4mL)溶液に、室温下、炭酸カリウム(258mg、1.87mmol)、4−(クロロメチル)フェニルアセテート(344mg、1.87mmol)、ヨウ化ナトリウム(139mg、1.87mmol)を加え、65℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)により精製し、化合物II−77(120mg、収率31%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 631.95 [M+H]+, RT=2.07 min, method (2)

0099

合成例8




化合物III−1(150mg、0.31mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、室温下、ポリマー担持トリフェニルホスフィン3mmol/g(310mg、0.93mmol)、ピリジン−4−イルメタノール(68mg、0.62mmol)、DEAD 40%トルエン溶液(270mg、0.62mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液をアミノカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)により精製し、化合物II−105(63mg、収率35%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 575.00 [M+H]+,RT=1.43 min, method (2)
合成例9




化合物III−1(65mg、0.134mmol)のピリジン(0.8mL)溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(21.7mg、0.202mmol)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応液に、1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで固体化行い化合物II−9(65mg、収率87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.89 (t, J = 11.2Hz , 1H), 2.99 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.18-3.26 (m, 4H), 3.45 (t, J = 10.8Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.8Hz, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.6Hz, 1H), 4.50-4.70 (m, 2H), 5.21-5.35 (m, 2H), 5.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.00-7.20 (m, 6H).
合成例10




エチルホスホロジクロリダート(135mg、0.829mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、L−バリンメチル塩酸塩(139mg、0.829mmol)を加え、−78℃でトリエチルアミン(168mg、1.66mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を滴下した。反応液を室温で1時間撹拌後、化合物III−1(200mg、0.414mmol)とトリエチルアミン(126mg、1.25mmol)を加え、同温度で6時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)により精製し、化合物II−18(112mg、収率38%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 705.05 [M+H]+, RT=2.18 min, method (2)

0100

合成例11




エチルホスホロジクロリダート(202mg、1.24mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、−78℃で、トリエチルアミン(126mg、1.24mmol)とグリコール酸メチル(112mg、1.24mmol)のジクロロメタン(2mL)混合溶液を滴下した。反応液を室温で2時間撹拌後、化合物III−1(200mg、0.414mmol)とトリエチルアミン(126mg、1.25mmol)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)により精製し、化合物II−20(143mg、収率52%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 664.00 [M+H]+,RT=1.93 min, method (2)
合成例12




オキシ塩化リン(1.53g、10mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、−78℃で、トリエチルアミン(2.12g、20.95mmol)とグリコール酸メチル(1.89mg、21mmol)のジクロロメタン(5mL)混合溶液を滴下した。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液(2mL)に、室温下、化合物III−1(200mg、0.414mmol)とトリエチルアミン(126mg、1.25mmol)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)により精製し、化合物II−21(166mg、収率57%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 707.90 [M+H]+, RT=1.93 min, method (2)

0101

合成例13




第1工程
(R)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol(492mg、3.72mmol)のTHF(6mL)溶液に、化合物III−1(300mg、0.620mmol)及びPPh3(651mg、2.482mmol)を加え、0℃で撹拌した。反応液に、0℃で、DIAD(1.3mL、2.482mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物II−239(130mg、収率35%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 558 [M+H]+,RT=1.66 min, method (2)
第2工程
化合物II−239のエタノール(2.4mL)溶液に、4-methylbenzenesulfonic acid(13.83mg、0.080mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物II−240(52mg、収率70%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 558 [M+H]+, RT=1.66 min, method (2)

0102

上記合成例と同様の方法に従い、市販化合物を用いて、以下の化合物を合成した。

0103

0104

0105

0106

0107

0108

0109

試験例1:キャップ依存的エンドヌクレアーゼ(CEN)阻害活性の測定
1)基質の調製
5’末端のGを2リン酸化修飾、且つ2’位の水酸基をメトキシル化修飾し、5’末端から6番目のUをCy3標識、3’末端をBHQ2標識した30merRNA(5’-pp-[m2’-O]GAAUAU(-Cy3)GCAUCA CUA GUA AGCUUU GCU CUA-BHQ2-3’:日本バイオサービス社製)を購入し、EPICENTRE社製のスクリプトキャップ(ScriptCap)システムを使ってcap構造を付加した(産物はm7G [5’]-ppp-[5’] [m2’-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3’)。これを変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法にて分離・精製し、基質として使用した。
2)酵素の調製
RNPは定法に従いウイルス粒子から調製した(参考文献:VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY)。具体的にはA/WSN/33ウイルス1x103PFU/mL、200μLを10日齢発育鶏卵接種し、37℃で2日間培養後、鶏卵しょう尿液回収した。20%スクロースを用いた超遠心分離によりウイルス粒子を精製し、TritonX-100とリソレシチンを用いてウイルス粒子を可溶化後、30-70%グリセロール密度勾配を用いた超遠心分離によりRNP画分(50〜70%グリセロール画分)を採取し、酵素液(約1nMのPB1・PB2・PA複合体を含む)として使用した。
3)酵素反応
ポリプロピレン製の384穴プレート酵素反応液組成: 53 mM Tris-塩酸塩(pH7.8)、1mM MgCl2、1.25 mMジチオスレイトール、80mM NaCl、12.5%グリセロール、酵素液0.15μL)を2.5μL分注した。次にジメチルスルホキシド(DMSO)で段階的に希釈した被検化合物溶液0.5μL、ポジティブコントロール(PC)及びネガティブコントロール(NC)には、DMSO 0.5μLを加え、よく混合した。次に基質溶液(1.4nM基質RNA、0.05%Tween20)2μLを加えて反応を開始し、室温で60分間インキュベートした後、反応液1μLを10μL のHi-Di Formamide溶液(サイジングマーカーとしてGeneScan 120 Liz Size Standardを含む:アプライドバイオシステムABI)社製。)に加え、反応を停止した。NCは反応開始前EDTA(4.5mM)を加えることで予め反応を停止させた(表記濃度は全て終濃度である)。
3)阻害率(IC50値)の測定
反応停止させた溶液を85 ℃で5分間加熱し、上で2分間急冷後、ABI PRIZM3730ジェネティックアナライザ分析した。解析ソフトABI Genemapperによりキャップ依存的エンドヌクレアーゼ産物のピークを定量し、PC、NCの蛍光強度をそれぞれ0%阻害、100%阻害として被検化合物のCEN反応阻害率(%)を求めた後、カーブフィッティングソフトウェア(XLfit2.0:Model 205(IDBS社製)など)を使ってIC50値を求めた。

0110

試験例2:CPE抑制効果確認試験
<材料>
・2%FCSE-MEM(MEM(Minimum Essential Medium)(Invitrogen)にカナマイシン及びFCSを添加して調整)
・0.5%BSA E-MEM(MEM(Minimum Essential Medium)(Invitrogen)にカナマイシン及びBSAを添加して調整)
・HBSS(hanks' Balanced Salt Solution)
・MDBK細胞
2% FCS E-MEMにて適当細胞数(3×105 /mL)に調整した。
MDCK細胞
HBSSにて2回洗った後、0.5% BSA E-MEMにて適当細胞数(5×105 /mL)に調整した。
・Trypsin溶液
Trypsin from porcine pancreas(SIGMA)をPBS(-)にて溶解し、0.45umのフィルターにてフィルトレーションした。
・EnVision(PerkinElmer)
・WST-8 Kit(キシダ化学
・10% SDS溶液

0111

操作手順
被験試料の希釈、分注
培養液として、MDBK細胞使用時には2%FCSE-MEMを使用し、MDCK細胞使用時には0.5%BSA E-MEMを用いた。以下、ウイルス・細胞・被験試料の希釈に対し、同様の培養液を使用した。
予め被験試料を培養液で適度な濃度に希釈し、96 wellプレートに2〜5倍段階希釈系列を作製した(50μL/well)。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用の2枚作製した。各薬剤について3重測定を実施した。
MDCK細胞使用時には、抗Flu活性測定用にのみ、細胞にTrypsinを最終濃度3μg/mLとなるように添加した。
・インフルエンザウイルスの希釈、分注
予め、インフルエンザウイルスを培養液で適当な濃度に希釈し、被験試料が入った96 wellプレートに50μL/wellずつ分注した。細胞毒性測定用のプレートには、培養液を50μL/wellずつ分注した。
・細胞の希釈、分注
適当細胞数に調整した細胞を、被験試料が入った96 wellプレートに100μL/wellずつ分注した。
プレートミキサー混和し、CO2インキュベーターで培養した。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用共に、3日間培養した。
・WST-8の分注
3日間培養した96 wellプレートを肉眼顕微鏡下で観察し、細胞の形態・結晶の有無等を確認した。プレートから細胞を吸わないように上清を除いた。
WST-8 Kitを、培養液にて10倍希釈し、このWST-8溶液を各wellに100μLずつ分注した。プレートミキサーにて混和の後、CO2インキュベーターで1〜3時間培養した。
抗Flu活性測定用プレートについては、培養後、各wellに10% SDS溶液を10μLずつ分注し、ウイルスを不活化した。
吸光度の測定
混和した96wellプレートを、EnVisionで450 nm/620 nmの2波長で吸光度を測定した。

0112

各測定項目値の算出>
次の様な計算式に基づきMicrosoft Excel又は同等の計算処理能力を有するプログラムを使用し算出した。
・50%インフルエンザ感染細胞死阻害濃度(EC50)算出
EC50 = 10Z
Z = (50% - High %) / (High % -Low %) x {log(High conc.) - log(Low conc.)} + log(High conc.)

0113

(A)の式(I)で示される化合物の親化合物について、試験例1及び試験例2の測定結果を表27に示す。

0114

(比較例)
試験例1記載の方法に従って、特許文献2記載のラセミ体である親化合物についてCEN阻害活性を測定した結果は以下のとおりである。なお、表中の「太線」及び「破線」は、相対立体配置を示し、以下の化合物はラセミ体です。




以上の結果から、(A)の式(I)で示される化合物の親化合物(Pが水素原子である化合物)は高いキャップ依存的エンドヌクレアーゼ(CEN)阻害活性、及び/又は高いCPE抑制効果を示すため、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び/又は疾患の治療及び/又は予防剤として有用な医薬となり得る。

0115

試験例3:併用効果確認試験
<材料>
・Trypsin溶液
Trypsin from porcine pancreas(SIGMA)をPBS(-)にて溶解し、0.45μmのフィルターにてフィルトレーションした。
・0.5%BSAMEM
MEM(Minimal Essential Medium)(Invitrogen)にカナマイシン及びBSAを添加して調製した。
・MDCK細胞
0.5% BSA MEMにて適当細胞数(7.5×105 cells/mL)に調製した。
・EnVision(PerkinElmer)
・WST-8 Kit(キシダ化学)
・10% SDS溶液

<操作手順>
・細胞の希釈、分注
適当細胞数に調製した細胞を、96 wellプレートに80μL/wellずつ分注し、CO2インキュベーターにて37℃で培養した。
・インフルエンザウイルスの希釈、吸着
翌日、インフルエンザウイルスを0.5% BSA MEMで適当な濃度に希釈し、前日96well プレートに播種した細胞に20μL/wellずつ添加した(感染価MOI=0.003)。ウイルス添加後、CO2インキュベーターにて37℃で1時間培養し、ウイルスを吸着させた。
・被験試料の希釈、添加
6μg/mL trypsinを含む0.5% BSA MEM にて各被験試料を適当な濃度になるよう希釈し、段階希釈系列を作製した。ウイルス吸着後、細胞培養上清を除去して細胞を1回洗浄し、0.5% BSA MEMを50 μL/wellずつ添加した。さらに、単剤評価には希釈した被験試料を50μL/well、併用効果評価には希釈した被験試料2種をそれぞれ25μL/wellずつ添加し、混和した。その後、CO2インキュベーターにて37℃で2日から3日培養した。
・WST-8の分注
2日または3日間培養した96 wellプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、細胞の形態・結晶の有無等を確認した。プレートから細胞を吸わないように上清を除いた。
WST-8溶液10μLと培養液100μLをプレートに添加し、混和した。その後、CO2インキュベーターで1〜3時間培養した。培養後、各wellに10% SDS溶液を10μLずつ添加して混和し、ウイルスを不活化した。
・吸光度の測定
混和した96wellプレートを、EnVisionで450 nm/620 nmの2波長で吸光度を測定した。

<各測定項目値の算出>
・50%インフルエンザ感染細胞死阻害濃度(EC50) 算出
ウイルスを感染させなかった細胞を100%阻害、ウイルス感染後に被験試料を含まない条件にて培養した細胞を0%阻害として被験試料のインフルエンザ感染細胞死阻害率を算出した後、XL fit 5.3.1.3を用いてEC50を算出した。
CI(Combination Index) 算出
CI = (DA/A + B) / DA + (DB/A + B) / DB + (DA/A + B × DB/A + B) / (DA × DB)
DA :被験物質A単剤のEC50
DB :被験物質B単剤のEC50
DA/A + B :被験物質A、B併用時にインフルエンザ感染細胞死を50%阻害するときの被験物質Aの濃度
DB/A + B :被験物質A、B併用時にインフルエンザ感染細胞死を50%阻害するときの被験物質Bの濃度

<併用効果の判定>
Naruto Tairaらの論文(Acta Med. Okayama, 2006 vol. 60, p25-34)の記載に順じ、CI≦0.8のとき相乗、0.8<CI<1.2のとき相加、1.2≦CIのとき拮抗とした。

0116

それぞれの単剤でのEC50値を表29に示す。また、化合物(No.III−1)及び抗インフルエンザ作用を有する化合物または抗体を各々の単剤でのEC50値の比に相当する割合で併用した際のCI値を表30に示す。

0117

以上の結果から、化合物(No.III−1)及びノイラミニダーゼ阻害剤(オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、およびザナミビル)の組み合わせ投与、化合物(No.III−1)及びPB2 Cap結合阻害作用剤(VX−787)の組み合わせ投与は、それぞれの単剤投与に比べて、優れた相乗的なA型ウイルス増殖抑制効果を示すことがわかった。このことより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または(B−2)PB2 Cap結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせることにより、優れた相乗的なA型ウイルス増殖抑制効果を発揮することが分かった。
また、化合物(No.III−1)及びRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤(ファビピラビル)の組み合わせ投与、化合物(No.III−1)及びM2タンパク阻害剤(アマンタジンおよびリマンタジン)の組み合わせ投与、化合物(No.III−1)及びHA成熟阻害剤(チゾキサニド)の組み合わせ投与、化合物(No.III−1)及び抗HA抗体の組み合わせ投与も、それぞれの単剤投与に比べて、拮抗的な効果を示すことなく、相加的なA型ウイルス増殖抑制効果を示した。従って、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、(B−3)RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、(B−4)M2タンパク阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、(B−5)HA成熟阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、(B−6)抗HA抗体を組み合わせることにより、相加的なA型ウイルス増殖抑制効果を発揮することが分かった。
さらに、化合物(No.III−1)及びノイラミニダーゼ阻害剤(オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、およびザナミビル)の組み合わせ投与も、それぞれの単剤投与に比べて、拮抗的な効果を示すことなく、相加的なB型ウイルス増殖抑制効果を示した。従って、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、(B−1)ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせることにより、相加的なB型ウイルス増殖抑制効果を発揮することが分かった。

試験例4:BA試験
経口吸収性検討実験材料と方法
(1)使用動物マウスあるいはSDラットを使用した。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCから本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
(結果)
化合物No.II−4:14.9%
化合物No.III−1:4.2%
以上の結果から、プロドラッグは、親化合物よりもバイオアベイラビリティが向上した。
したがって、本発明化合物は、経口吸収性に優れ、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び/又は疾患の治療及び/又は予防剤として有用な医薬となり得る。

0118

図1は、(A)の式(I)で示される化合物の親化合物である化合物III−1をプロドラッグ化した化合物II−4について、非絶食下でラットに経口投与した後の、化合物III−1の血漿中濃度推移を測定した結果を示している。
図2は、(A)の式(I)で示される化合物の親化合物である化合物III−1をプロドラッグ化した化合物II−4について、非絶食下でラットに経口投与した後の、化合物II−4の血漿中濃度推移を測定した結果を示している。
化合物II−4は、全血漿サンプル中の濃度は定量下限以下であったことから、親化合物である化合物III−1をプロドラッグ化した化合物II−4は、投与後生体内で速やかに化合物III−1に変化していることが分かる(図2参照)。
同様に、親化合物である化合物III−1をプロドラッグ化した化合物II−2、II−260、及びII−139について、非絶食下でサルに経口投与した後の、それぞれのプロドラッグ化合物の血漿中濃度は、全血漿サンプル中の濃度は定量下限以下であった。

0119

これらの試験結果から、(A)の式(I)で示される化合物のプロドラッグ化合物は、経口投与後に体内に吸収され、血中で速やかに親化合物に変換されることが判明した。したがって、(A)の式(I)で示される化合物のプロドラッグ化合物は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び/又は疾患の治療及び/又は予防剤として有用な医薬となり得る。

0120

これらの試験結果から、本発明の医薬は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び/又は疾患の治療及び/又は予防剤として有用な医薬となり得る。

0121

製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1:錠剤
式(I)で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、乳糖及びステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。

0122

製剤例2:カプセル剤
式(I)で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、乳糖及びステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器充填してカプセル剤とする。

0123

製剤例3:顆粒剤
式(I)で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、乳糖及びステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。

0124

製剤例4:口腔内崩壊錠
式(I)で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及び結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。

0125

製剤例5:ドライシロップ
式(I)で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及び乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。

0126

製剤例6:注射剤
式(I)で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及びリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。

0127

製剤例7:点滴剤
式(I)で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及びリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。

0128

製剤例8:吸入剤
式(I)で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及び乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。

0129

製剤例9:軟膏剤
式(I)で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及びワセリンを混合し、軟膏剤とする。

0130

製剤例10:貼付剤
式(I)で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び/又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及び粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。

0131

本発明の医薬は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び/又は疾患の治療及び/又は予防剤として有用な医薬となり得る。

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