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技術 新規なビフェニル化合物又はその塩

出願人 大鵬薬品工業株式会社
発明者 山下智史小川貴大駒谷秀也
出願日 2016年11月25日 (3年0ヶ月経過) 出願番号 2017-552746
公開日 2018年6月14日 (1年6ヶ月経過) 公開番号 WO2017-090756
状態 特許登録済
技術分野 ピロ-ル系化合物 窒素含有縮合複素環(3) 水添ピリジン系化合物 複数複素環系化合物 その他のN系縮合複素環1 その他のN系縮合複素環2 Nおよび(O又はS)縮合複素環 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 ジアゼピン系化合物 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 その他のIN系複素環式化合物 インドール系化合物
主要キーワード 電子ノギス 検出液 炭酸ガス含有 オルトチタン酸テトライソプロピル フルオレニルメチル基 ハロゲノアルコキシ基 モル対 含窒素飽和複素環
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2018年6月14日)のものです。
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課題・解決手段

一般式(I)で表される化合物又はその塩。当該化合物又はその塩を有効成分とするLSD阻害剤。当該化合物又はその塩を含有する医薬組成物。当該化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤

概要

背景

概要

一般式(I)で表される化合物又はその塩。当該化合物又はその塩を有効成分とするLSD阻害剤。当該化合物又はその塩を含有する医薬組成物。当該化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤

目的

本発明の課題は、LSD1に対し選択的で強力な阻害活性を有し、がん及び、LSD1が関与するその他の疾患の治療のための有用な新規化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
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請求項1

下記一般式(I)[式中、環Aは単環式橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基を示し、環Bは単環式若しくは二環式不飽和炭化水素基、又はオキソ基置換されていてもよい単環式若しくは二環式の不飽和複素環基を示し、XはO、又はSを示し、R1はニトロ基、又はシアノ基を示し、R2は、ハロゲン原子を示し、R3は、置換基を有していてもよいアミノ基、C1−C6アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基カルバモイル基スルホ基、C1−C6アルコキシ基、又はアミノ(C1−C6アルキル)基を示し、R4は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、(C2−C7アシル)アミノ基、(C2−C7アシル)オキシ基、置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基モノ若しくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルキニル基、置換基を有していてもよい(C1−C6アルキル)カルボニル基、置換基を有していてもよい4〜14員環含窒素飽和複素環式基、又は置換基を有していてもよいC6−C14芳香族炭化水素基を示し、lは0〜2の整数を示し、mは0〜2の整数を示し、nは0〜5の整数を示す。lが2の場合、2個のR2は同一でも異なっていてもよい。mが2の場合、2個のR3は同一でも異なっていてもよい。nが2〜5の場合、2〜5個のR4は同一でも異なっていてもよい。]で表される化合物又はその塩。

請求項2

一般式(I)において下記条件を満たす、請求項1に記載の化合物又はその塩:環Aは、ヘテロ原子として窒素原子を1〜3個、硫黄原子を0〜1個及び酸素原子を0〜2個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である4〜14員環の含窒素飽和複素環基を示し、環Bは、単環式若しくは二環式であり5〜14員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を0〜4個、硫黄原子を0〜2個及び酸素原子を0〜3個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも1個有し、単環式若しくは二環式である5〜14員環の不飽和複素環基を示し、R3は、アミノ基、モノ若しくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、(C3−C7シクロアルキル)アミノ基、又はC1−C6アルキル基を示し、R4は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、モノもしくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、R4の少なくとも1個が、置換基を有するC1−C8アルキル基、置換基を有するC2−C6アルケニル基、置換基を有するC1−C6アルコキシ基、置換基を有するC3−C7シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいC1−C6アルキル基、単環式であり5〜10員環である不飽和炭化水素基、置換基としてC1−C6アルキル基又は単環式であり5〜10員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、(C2−C7アシル)オキシ基、置換基としてC1−C6アルキル基又はC2−C7アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、又は(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)基を示す。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。

請求項3

一般式(I)において下記条件を満たす、請求項1又は2記載の化合物又はその塩:環Aはピロリジニル基、ピペリジニル基ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、、2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、3,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.5]デカニル基、又は9−オキサ−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基を示し、R3は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基シクロブチルアミノ基、又はメチル基を示す(R3が複数存在する場合、それらのR3は同一でも相異なっていてもよい)。

請求項4

一般式(I)において下記条件を満たす、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその塩:R4は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、(C1−C6アルキル)カルバモイル基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、C1−C6アルコキシ基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、C3−C7シクロアルキル基、ヒドロキシ(C3−C7シクロアルキル)基、もしくは(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ基を有していてもよいC1−C8アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換基としてヒドロキシル基、もしくは単環式であり、5〜10員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基としてヒドロキシル基、ヒドロキシ(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルコキシ)(C1−C4アルキル)基、ヒドロキシ(C3−C7シクロアルキル)基、もしくは(C6−C14芳香族炭化水素置換カルバモイル基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、モノもしくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、又は置換基としてC1−C6アルキル基を有していてもよいカルバモイル基を示す(R4が複数存在する場合、それらのR4は同一でも相異なっていてもよい)。

請求項5

一般式(I)中、環Aはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、、2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、3,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.5]デカニル基、又は9−オキサ−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基であり、環Bはフェニル基ナフチル基ピリジル基ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基インドリル基インドリニル基、2−オキソ−インドリニル基、インダゾリル基ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基キノリニル基イソキノリニル基キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル基、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、又は2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル基であり、XはO、又はSであり、R1はニトロ基、又はシアノ基であり、R2は、フッ素原子であり、当該R2はフェニル基上でR1に対しオルト位に存在し、R3は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり(R3が複数存在する場合、それらのR3は同一でも相異なっていてもよい)、R4は、フッ素原子、塩素原子臭素原子ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、n−プロピル基イソプロピル基、tert−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基フルオロエチル基、アミノエチル基ヒドロキシメチル基ヒドロキシエチル基ヒドロキシプロピル基ヒドロキシジメチルエチル基ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルボキシメチル基カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、アセチルアミノエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロプロピルエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メチルカルボニルオキシエチル基、イソブテニル基、メトキシ基ヒドロキシプロポキシ基シクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、メトキシメチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピルシクロプロピル基、フェニルカルバモイルシクロプロピル基、ベンジルオキシ基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基である(R4が複数存在する場合、それらのR4は同一でも相異なっていてもよい)、nは0〜3の整数を示す。nが2〜3の場合、2〜3個のR4は同一でも異なっていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその塩。

請求項6

次の(1)〜(24)のいずれかに記載の化合物、又は(1)〜(24)のいずれかに記載の化合物の塩。(1)4−[5−[(3−exo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル]−2−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルフェニル]フェニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル、(2)4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル]−2−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)フェニル]フェニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル、(3)4−[5−[(3−endo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル]−2−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)フェニル]フェニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル、(4)(S)−5’−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)−3−フルオロ−2’−(6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、(5)5’−((3−endo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−2’−(6,7−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、(6)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’’,3−ジフルオロ−4’’−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−[1,1’:2’,1’’−ターフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−B、(7)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(6,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−B、(8)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−3−フルオロ−2’−(6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−B、(9)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(6,7−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−B、(10)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(6,7−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、(11)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−クロロ−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−X、(12)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−クロロ−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、(13)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(1−(2−エチル−2−ヒドロキシブチル)−6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−X、(14)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(1−(2−エチル−2−ヒドロキシブチル)−6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、(15)(S)−5’−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)−3−フルオロ−2’−(5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゾ[d]イソオキサゾール6−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、(16)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−X、(17)5−(5−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−4’−シアノ−3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−7−カルボニトリル−isomer−X、(18)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル(19)5’−((3−endo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−2’−(7−クロロ−6−フルオロ−1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、(20)5’−((3−endo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−2’−(7−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、(21)5−(5−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−4’−シアノ−3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−6−フルオロ−1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−7−カルボニトリル−isomer−X、(22)5−(5−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−4’−シアノ−3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−6−フルオロ−1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−7−カルボニトリル、(23)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−X、(24)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル。

請求項7

請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分とするLSD阻害剤

請求項8

請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物

請求項9

経口用組成物である、請求項8項記載の医薬組成物。

請求項10

請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤

請求項11

請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、癌患者治療方法

請求項12

癌患者の治療に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩。

請求項13

抗腫瘍剤を製造するための、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩の使用。

技術分野

0001

[関連出願の相互参照
本出願は、2015年11月27日に出願された日本国特許出願第2015−232009号明細書及び2016年6月13日に出願された日本国特許出願第2016−117454号明細書(それらの開示全体が参照により本明細書中に援用される)に基づく優先権を主張する。

0002

ヒストンメチル化による修飾は遺伝子の発現を制御するエピジェネティックメカニズムの1つであり、細胞の維持、増殖、分化等の様々なプロセスの制御を行っている。

0003

これらヒストンのメチル化修飾を制御する酵素の1つであるLSD1(KDM1A)は、FADフラビンアデニンジヌクレオチド)依存のヒストン脱メチル化酵素であり、主に、ヒストンH3の4番目リジン残基(K4)と9番目のリジン残基(K9)の脱メチル化を行う酵素である(非特許文献1)。LSD1はこの機能を発揮することで様々な遺伝子の転写を正または負に調節し、各正常組織において幹細胞自己再生や細胞の分化を制御していると考えられている。

0004

一般的に、細胞の自己再生能や分化の異常は細胞のがん化につながると考えられており、従って、このプロセスに重要な役割を果たしているLSD1の制御異常は細胞のがん化の原因となる可能性がある。実際に、様々なタイプの固形がん血液がんにおいて、LSD1の過剰発現やその予後との相関が数多く報告されている(非特許文献2)。また、いくつかのがん由来細胞株や非臨床モデルにおいて、LSD1を阻害することによる細胞の分化誘導増殖阻害、in vivoでの抗腫瘍効果が報告されており(非特許文献3、4)、LSD1ががん治療の重要な標的分子の1つであることが強く示唆されている。これらLSD1が関与するがん種、例えばSCLCやAMLは生存期間が極めて短いがん種であり、既存の治療方法によって満足治療効果は得ることが出来ない。

0005

以上のことから、LSD1を阻害する薬剤は、現在治療法の存在しない難治性がんに対して、新しいメカニズムによる有効な治療手段を提供できるものと期待される。

0006

さらには、LSD1が神経細胞プログラムや機能に関わっていることから、アルツハイマー病ハンチントン病、Rett症候群などの脳神経疾患(非特許文献2)や、LSD1機能の関与が示唆されているヘルペスウイルス感染症(非特許文献5)や鎌状赤血球症等(非特許文献6)、がん以外の疾患に対する治療の標的にもなり得ることが報告されている。

0007

従って、本発明の課題は、LSD1に対し選択的で強力な阻害活性を有し、がん及び、LSD1が関与するその他の疾患の治療のための有用な新規化合物を提供することである。

0008

国際公開公報WO2015/089192号パンフレット
国際公開公報WO2015/168466号パンフレット
国際公開公報WO2015/103060号パンフレット
国際公開公報WO2010/077624号パンフレット

先行技術

0009

Biochim. Biophys. Acta, 1829(10),P.981−986(2013)
Epigenomics,7(4),P.609−626(2015)
Cancer Cell,21(4),P.473−487(2012)
Cancer Cell,28(1),P.57−69(2015)
Sci.Transl.Med.,6(265),265ra169(2014)
Nat.Med.,19(3),P.291−294(2013

発明が解決しようとする課題

0010

本発明化合物は、優れたLSD1阻害活性を有する新規なビフェニル化合物である。すなわち、一般式(I)で示されるように、[i]環状アミノ基と一緒になって形成されるアミド基又はチオアミド基を有するベンゼン環であって、[ii]当該ベンゼン環は、当該アミド基又はチオアミド基のメタ位に、4−ニトロ基又は4−シアノ基を有するベンゼン環を有し、[iii]さらに、当該アミド基又はチオアミド基のパラ位不飽和炭化水素環又は不飽和複素環を有することを特徴とする、新規なビフェニル化合物である。

0011

特許文献1及び2には、LSD1阻害活性を有する化合物として置換基を有する複素環化合物が開示されている。具体的には、シアノベンゼンを有するピリミジン化合物、シアノベンゼンを有するピラゾール化合物、シアノベンゼン等を有する6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン化合物等が開示されている。しかしながらいずれの化合物も本発明化合物が環状アミノ基と一緒になって形成されるアミド基又はチオアミド基を有するフェニル環を有するのに対し、ピリミジン環ピラゾール環、あるいは6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン等である点で明確に相違する。後述の比較例で示すように、本願発明化合物のベンゼン環が、ピリミジン環又はピラゾール環に置換された化合物(比較例1、2、3)、環状アミノ基と一緒になって形成されるアミド基又はチオアミド基を有さない化合物(比較例1)は、LSD1阻害活性を示さなかった。更に環状アミノ基と一緒になって形成されるアミド基又はチオアミド基を有するフェニル化合物であっても、当該アミド基又はチオアミド基のパラ位に不飽和炭化水素環又は不飽和複素環を有さない化合物(比較例4)も、LSD1阻害活性を示さなかった。

0012

また例えば特許文献3においても、本発明化合物のフェニル部分が、5員の複素環基である化合物を開示しているが、LSD1阻害活性については全く記載されておらず、このような化合物は上記比較例で示すようにLSD1活性を有しない。また、本国際公開公報で具体的に開示している化合物のように、本発明化合物の有する4−ニトロ基又は4−シアノ基を有するベンゼン環部分が、4−トリフルオロメチル基を有するベンゼン環に置換された化合物は、後述の比較例5で示すように、LSD1阻害活性を示さなかった。

0013

また例えば特許文献4には、環状アミノ基とカルボニル基が一緒になって形成されるアミド基を有するフェニル化合物を開示しているが、LSD1阻害活性については全く記載されておらず、また、一般式(I)におけるR3に相当する部分が、環状アミノ基に直接又はリンカーを介して結合した複素環基である点で本発明化合物とは明確に相違する。後述の比較例で示すように、環状アミノ基に複素環基が結合した化合物(比較例6)は、LSD1阻害活性を示さなかった。

課題を解決するための手段

0014

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明に係るビフェニル化合物が、LSD1に対し優れた阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有し、毒性が低く、経口投与可能な癌を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

0015

すなわち、本発明は、以下の態様を提供する
項1.下記一般式(I)

0016

0017

[式中、
環Aは単環式橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基を示し、
環Bは単環式若しくは二環式不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよい単環式若しくは二環式の不飽和複素環基を示し、
XはO、又はSを示し、
R1はニトロ基、又はシアノ基を示し、
R2は、ハロゲン原子を示し、
R3は、置換基を有していてもよいアミノ基、C1−C6アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基カルバモイル基スルホ基、C1−C6アルコキシ基、又はアミノ(C1−C6アルキル)基を示し、
R4は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、(C2−C7アシル)アミノ基、(C2−C7アシル)オキシ基、置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基モノ若しくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルキニル基、置換基を有していてもよい(C1−C6アルキル)カルボニル基、置換基を有していてもよい4〜14員環含窒素飽和複素環式基、又は置換基を有していてもよいC6−C14芳香族炭化水素基を示し、
lは0〜2の整数を示し、
mは0〜2の整数を示し、
nは0〜5の整数を示す。
lが2の場合、2個のR2は同一でも異なっていてもよい。
mが2の場合、2個のR3は同一でも異なっていてもよい。
nが2〜5の場合、2〜5個のR4は同一でも異なっていてもよい。]
で表される化合物又はその塩。

0018

項2.一般式(I)において下記条件を満たす、項1に記載の化合物又はその塩:
環Aは、ヘテロ原子として窒素原子を1〜3個、硫黄原子を0〜1個及び酸素原子を0〜2個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である4〜14員環の含窒素飽和複素環基を示し、
環Bは、単環式若しくは二環式であり5〜14員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を0〜4個、硫黄原子を0〜2個及び酸素原子を0〜3個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも1個有し、単環式若しくは二環式である5〜14員環の不飽和複素環基を示し、
R3は、アミノ基、モノ若しくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、(C3−C7シクロアルキル)アミノ基、又はC1−C6アルキル基を示し、
R4は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、モノもしくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
R4の少なくとも1個が、置換基を有するC1−C8アルキル基、置換基を有するC2−C6アルケニル基、置換基を有するC1−C6アルコキシ基、置換基を有するC3−C7シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいC1−C6アルキル基、単環式であり5〜10員環である不飽和炭化水素基、置換基としてC1−C6アルキル基又は単環式であり5〜10員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、(C2−C7アシル)オキシ基、置換基としてC1−C6アルキル基又はC2−C7アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、又は(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)基を示す。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。

0019

項3.一般式(I)において下記条件を満たす、項1又は2記載の化合物又はその塩:
環Aはピロリジニル基、ピペリジニル基ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、

0020

0021

、2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、3,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.5]デカニル基、又は9−オキサ−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基を示し、
R3は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基シクロブチルアミノ基、又はメチル基を示す(R3が複数存在する場合、それらのR3は同一でも相異なっていてもよい)。

0022

項4.一般式(I)において下記条件を満たす、項1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその塩:
R4は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、(C1−C6アルキル)カルバモイル基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、C1−C6アルコキシ基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、C3−C7シクロアルキル基、ヒドロキシ(C3−C7シクロアルキル)基、もしくは(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ基を有していてもよいC1−C8アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換基としてヒドロキシル基、もしくは単環式であり、5〜10員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基としてヒドロキシル基、ヒドロキシ(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルコキシ)(C1−C4アルキル)基、ヒドロキシ(C3−C7シクロアルキル)基、もしくは(C6−C14芳香族炭化水素置換カルバモイル基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、モノもしくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、又は置換基としてC1−C6アルキル基を有していてもよいカルバモイル基を示す(R4が複数存在する場合、それらのR4は同一でも相異なっていてもよい)。

0023

項5.一般式(I)中、
環Aはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、

0024

0025

、2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、3,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.5]デカニル基、又は9−オキサ−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基であり、
環Bはフェニル基ナフチル基ピリジル基ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基インドリル基インドリニル基、2−オキソ−インドリニル基、インダゾリル基ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基キノリニル基イソキノリニル基キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル基、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、又は2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル基であり、
XはO、又はSであり、
R1はニトロ基、又はシアノ基であり、
R2は、フッ素原子であり、
当該R2はフェニル基上でR1に対しオルト位に存在し、
R3は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり(R3が複数存在する場合、それらのR3は同一でも相異なっていてもよい)、
R4は、フッ素原子、塩素原子臭素原子ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、n−プロピル基イソプロピル基、tert−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、アミノエチル基ヒドロキシメチル基ヒドロキシエチル基ヒドロキシプロピル基ヒドロキシジメチルエチル基ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルボキシメチル基カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、アセチルアミノエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロプロピルエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メチルカルボニルオキシエチル基、イソブテニル基、メトキシ基ヒドロキシプロポキシ基シクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、メトキシメチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピルシクロプロピル基、フェニルカルバモイルシクロプロピル基、ベンジルオキシ基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基である(R4が複数存在する場合、それらのR4は同一でも相異なっていてもよい)、
nは0〜3の整数を示す。
nが2〜3の場合、2〜3個のR4は同一でも異なっていてもよい、
項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその塩。

0026

項6.次の(1)〜(24)のいずれかに記載の化合物、又は(1)〜(24)のいずれかに記載の化合物の塩。
(1)4−[5−[(3−exo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル]−2−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルフェニル]フェニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
(2)4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル]−2−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)フェニル]フェニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル、
(3)4−[5−[(3−endo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル]−2−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)フェニル]フェニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル、
(4)(S)−5’−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)−3−フルオロ−2’−(6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル
(5)5’−((3−endo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−2’−(6,7−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
(6)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’’,3−ジフルオロ−4’’−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−[1,1’:2’,1’’−ターフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−B、
(7)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(6,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−B、
(8)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−3−フルオロ−2’−(6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−B、
(9)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(6,7−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−B、
(10)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(6,7−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
(11)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−クロロ−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−X、
(12)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−クロロ−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
(13)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(1−(2−エチル−2−ヒドロキシブチル)−6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−X、
(14)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(1−(2−エチル−2−ヒドロキシブチル)−6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
(15)(S)−5’−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)−3−フルオロ−2’−(5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゾ[d]イソオキサゾール6−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
(16)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−X、
(17)5−(5−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−4’−シアノ−3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−7−カルボニトリル−isomer−X、
(18)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル
(19)5’−((3−endo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−2’−(7−クロロ−6−フルオロ−1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
(20)5’−((3−endo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−2’−(7−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
(21)5−(5−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−4’−シアノ−3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−6−フルオロ−1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−7−カルボニトリル−isomer−X、
(22)5−(5−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−4’−シアノ−3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−6−フルオロ−1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−7−カルボニトリル、
(23)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−X、
(24)5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル。

0027

項7.項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分とするLSD1阻害剤

0028

項8.項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物

0029

項9.経口用組成物である、項8項記載の医薬組成物。

0030

項10.項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤

0031

項11.項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、癌患者の治療方法。

0032

項12.癌患者の治療に使用するための、項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩。

0033

項13.抗腫瘍剤を製造するための、項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩の使用。

発明の効果

0034

本発明によれば、LSD1阻害剤として有用な上記一般式(I)で表される新規化合物又はその塩が提供される。

0035

本発明化合物又はその塩は、優れたLSD1阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示し、毒性が低く、経口投与可能であることが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、癌の予防及び/又は治療剤として有用である。

0036

本発明の一般式(I)で示される化合物は、[i]環状アミノ基と一緒になって形成されるアミド基又はチオアミド基を有するベンゼン環であって、[ii]当該ベンゼン環は、当該アミド基又はチオアミド基のメタ位に、4−ニトロ基又は4−シアノ基を有するベンゼン環を有し、[iii]当該アミド基又はチオアミド基のパラ位に不飽和炭化水素環又は不飽和複素環を有することを特徴とする、新規なビフェニル化合物である。

0037

本願明細書において、別途規定していない場合、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、不飽和炭化水素環−アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ基、アミノ基、モノ若しくはジアルキルアミノ基シクロアルキルアミノ基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基アルコキシカルボニル基アラルキルオキシカルボニル基、置換基として不飽和炭化水素環基を有していてもよいカルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環式基、不飽和炭化水素環基(芳香族炭化水素基等)、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には1個、2個又は3個である。

0038

本願明細書において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、より好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。

0039

本願明細書において「アルキル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基イソペンチル基、tert−ペンチル基、n−ヘキシル基等のC1−C6アルキル基が挙げられる。

0040

本願明細書において、「ヒドロキシアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシル基を少なくとも1個(例えば、1個又は2個)有する、上記に列挙したアルキル基等が挙げられる。具体的には、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、1−メチル−2−ヒドロキシエチル基、4−ヒドロキシブチル基、イソブチル基、2,2−ジメチル−2−ヒドロキシエチル基、5−ヒドロキシペンチル基、3,3−ジメチル−3−ヒドロキシプロピル基、6−ヒドロキシヘキシルジヒドロキシメチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、2,3−ジヒドロキシプロピル基、3,4−ジヒドロキシブチル基、4,5−ジヒドロキシペンチル基、5,6−ジヒドロキシヘキシル基等が含まれ、好ましくはヒドロキシル基を1個有するヒドロキシアルキル基である。

0041

本願明細書において「ハロゲノアルキル基」としては、ハロゲン原子を1〜13個有する炭素数1乃至6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基ハロゲノC1−C6アルキル基)であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、1,1,1−トリフルオロエチル基、モノフルオロ−n−プロピル基、パーフルオロ−n−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基等のハロゲノC1−C6アルキル基、好ましくはハロゲノC1−C4アルキル基が挙げられ、更に好ましくはハロゲン原子を1〜7個有するハロゲノC1−C4アルキル基である。

0042

本願明細書において「シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基シクロヘプチル基等のC3−C7シクロアルキル基が挙げられる。

0043

本願明細書において「ヒドロキシシクロアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシル基を少なくとも1個(例えば、1個又は2個)有する、上記に列挙したC3−C7シクロアルキル基等が挙げられる。具体的には、1−ヒドロキシシクロプロピル基、2−ヒドロキシシクロプロピル基、1−ヒドロキシシクロブチル基、3−ヒドロキシシクロブチル基、1−ヒドロキシシクロペンチル基、3,4−ジヒドロキシシクロペンチル基、1−ヒドロキシシクロヘキシル基、4−ヒドロキシシクロヘキシル基、1−ヒドロキシシクロヘプチル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシル基を1個有するヒドロキシシクロアルキル基が挙げられる。

0044

本願明細書において「シクロアルキル−アルキル基」としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘプチルメチル基等のC3−C7シクロアルキル置換C1−C4アルキル基が挙げられる。

0045

本願明細書において「アラルキル基」としては、ベンジル基フェネチル基、ナフチルメチル基フルオレニルメチル基等のC7−C13アラルキル基が挙げられる。

0046

本願明細書において「アルケニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも1個(例えば、1個又は2個)有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばビニル基アリル基、1−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、イソブテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、2−メチル−2−ブテニル基、3−メチル−2−ブテニル基、5−ヘキセニル基、1−シクロペンテニル基、1−シクロヘキセニル基、3−メチル−3−ブテニル基等のC2−C6アルケニル基が挙げられる。

0047

本願明細書において「アルキニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも1個(例えば、1個又は2個)有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1−メチル−2−プロピニル基等のC2−C6アルキニル基が挙げられる。

0048

本願明細書において「アルコキシ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のC1−C6アルコキシ基が挙げられる。

0049

本願明細書において「ハロゲノアルコキシ基」としては、ハロゲン原子を1〜13個有する炭素数1乃至6の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基であり(ハロゲノC1−C6アルコキシ基)、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、1,1,1−トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ−n−プロポキシ基、パーフルオロ−n−プロポキシ基、パーフルオロ−イソプロポキシ基等のハロゲノC1−C6アルコキシ基、好ましくはハロゲノC1−C4アルコキシ基が挙げられ、更に好ましくはハロゲン原子を1〜7個有するハロゲノC1−C4アルコキシ基である。

0050

本願明細書において「シクロアルコキシ基」としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基等のC3−C7シクロアルコキシ基が挙げられる。

0051

本願明細書において「シクロアルキル−アルコキシ基」としては、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、シクロヘプチルメトキシ基等のC3−C7シクロアルキル置換C1−C4アルコキシ基が挙げられる。

0052

本願明細書において「アルキルチオ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等のC1−C6アルキルチオ基が挙げられる。

0053

本願明細書において「シクロアルキル−アルキルチオ基」としては、例えば、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基及びシクロヘプチルメチルチオ基等のC3−C7シクロアルキル置換C1−C4アルキルチオ基が挙げられる。

0054

本願明細書において「モノアルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、n−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等の直鎖状又は分枝鎖状のC1−C6アルキル基でモノ置換されたアミノ基が挙げられる。

0055

本願明細書において「ジアルキルアミノ基」としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ(n−プロピル)アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ(n−ブチル)アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ(tert−ブチル)アミノ基、ジ(n−ペンチル)アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基等の同一又は相異なった直鎖状又は分枝鎖状のC1−C6アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。

0056

本願明細書において「シクロアルキルアミノ基」としては、例えば、上記に列挙したシクロアルキル基等を1個又は2個有するアミノ基が挙げられる。具体的には、N−シクロプロピルアミノ、N,N−ジシクロプロピルアミノ、N−シクロブチルアミノ、N−シクロペンチルアミノ、N−シクロヘキシルアミノ、N−シクロヘプチルアミノ等が含まれる。

0057

本願明細書において「シクロアルキル−アルキルアミノ基」としては、例えば、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基及びシクロヘプチルメチルアミノ基等のC3−C7シクロアルキル置換C1−C4アルキルアミノ基が挙げられる。

0058

本願明細書において「アシル基」は、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を意味する。

0059

本願明細書において「アルキルカルボニル基」としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、n−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、tert−ブチルカルボニル基、n−ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の(C1−C6アルキル)カルボニル基が挙げられる。

0060

本願明細書において「アリールカルボニル基」としては、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、アントリルカルボニル基、ビフェニリルカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基、クロマニルカルボニル基、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキサナフタレニルカルボニル基、インダニルカルボニル基及びフェナントリルカルボニル基等の(C6−C13アリール)カルボニル基が挙げられる。

0061

本願明細書において「アシルアミノ基」は、アルキルカルボニルアミノ基又はアリールカルボニルアミノ基を意味する。

0062

本願明細書において「アルキルカルボニルアミノ基」としては、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、n−プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、n−ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、tert−ブチルカルボニルアミノ基、n−ペンチルカルボニルアミノ基、イソペンチルカルボニルアミノ基、ヘキシルカルボニルアミノ基等の直鎖状又は分枝鎖状の(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基が挙げられる。

0063

本願明細書において「アリールカルボニルアミノ基」としては、例えば、フェニルカルボニルアミノ基、ナフチルカルボニルアミノ基、フルオレニルカルボニルアミノ基、アントリルカルボニルアミノ基、ビフェニリルカルボニルアミノ基、テトラヒドロナフチルカルボニルアミノ基、クロマニルカルボニルアミノ基、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキサナフタレニルカルボニルアミノ基、インダニルカルボニルアミノ基、フェナントリルカルボニルアミノ基等の(C6−C13アリール)カルボニルアミノ基が挙げられる。

0064

本願明細書において「アシルオキシ基」は、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基を意味する。

0065

本願明細書において「アルキルカルボニルオキシ基」としては、例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、n−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、n−ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、tert−ブチルカルボニルオキシ基、n−ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基等の直鎖状又は分枝鎖状の(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ基が挙げられる。

0066

本願明細書において「アリールカルボニルオキシ基」としては、例えば、フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基、フルオレニルカルボニルオキシ基、アントリルカルボニルオキシ基、ビフェニリルカルボニルオキシ基、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ基、クロマニルカルボニルオキシ基、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ基、インダニルカルボニルオキシ基、フェナントリルカルボニルオキシ基等の(C6−C13アリール)カルボニルオキシ基が挙げられる。

0067

本願明細書において「アルコキシカルボニル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メトキシカルボニル基エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の(C1−C6アルコキシ)カルボニル基が挙げられる。

0068

本願明細書において「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の(C7−C13アラルキル)オキシカルボニル基が挙げられる。

0069

本願明細書において「飽和複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも1個以上(好ましくは1〜3個)有する単環式若しくは多環式の、飽和の複素環式基であり、具体的には、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基等が挙げられる。

0070

本願明細書において「不飽和複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも1個以上(好ましくは1〜3個)有する、単環式若しくは多環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環式基であり、具体的には、イミダゾリル基チエニル基フリル基ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル基、プリニル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、メチレンジオキシフェニル基エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。

0071

本願明細書において、「不飽和炭化水素環基」としては、例えば、不飽和結合を少なくとも1個(例えば、1〜8個)有する、単環又は複数の環からなる炭素数5〜14の炭化水素環等を挙げることができ、好ましくは芳香族炭化水素基、又は単環式若しくは二環式であり5〜14員環の不飽和炭化水素基である。

0072

本願明細書において「芳香族炭化水素基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基フェナントリル基フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等のC6−C14の芳香族炭化水素基が挙げられる。

0073

本願明細書において、「単環式若しくは二環式であり5〜14員環の不飽和炭化水素基」としては、例えば、シクロペンタンジエニル基、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられる。

0074

本願明細書において、「単環式であり5〜10員環である不飽和炭化水素基」としては、例えば、シクロペンタンジエニル基、フェニル基、シクロオクタテトラエニル基等を挙げることができる。

0075

本願明細書において「飽和複素環オキシ基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する飽和複素環オキシ基であり、具体的には、モルホリニルオキシ基、1−ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、4−メチル−1−ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基オキサゾリジニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有する飽和複素環オキシ基である。

0076

本明細書における基の記載において「CA−CB」とは、炭素数がA〜Bの基であることを示す。例えば、「C1−C6アルキル基」は炭素数1〜6のアルキル基を示し、「C6−C14芳香族炭化水素オキシ基」は、炭素数6〜14の芳香族炭化水素基が結合したオキシ基を示す。また「A〜B員環」とは、環を構成する原子数環員数)がA〜Bであることを示す。例えば、「4〜10員環の含窒素飽和複素環式基」とは、環員数が4〜10である含窒素飽和複素環式基を意味する。

0077

本発明の一般式(I)で表される化合物において、環Aは、架橋されていてもよく、あるいはスピロ環を形成してもよい窒素原子を有する飽和複素環式基を示す。上記一般式(1)に示すように、環Aが有する窒素原子は、カルボニル基若しくはカルボチオニル基に結合している。

0078

環Aで示される「単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基」における「単環式の含窒素飽和複素環基」としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基等の単環の窒素原子を有する飽和複素環式基が挙げられ、好ましくはヘテロ原子として窒素原子を1〜3個、硫黄原子を0〜1個及び酸素原子を0〜2個有する単環式の含窒素飽和複素環基であり、より好ましくはヘテロ原子として窒素原子を1〜2個有する単環式の含窒素飽和複素環基であり、より好ましくはヘテロ原子として窒素原子を1〜2個有する単環式の4〜10員環の含窒素飽和複素環基であり、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、又はジアゼパニル基である、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、又はジアゼパニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、又はジアゼパニル基であり、より好ましくはピロリジニル基である。

0079

環Aで示される「単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基」における「橋かけ環式の含窒素飽和複素環基」としては、

0080

0081

等が挙げられ、好ましくは

0082

0083

であり、より好ましくは

0084

0085

であり、より好ましくは

0086

0087

であり、より好ましくは

0088

0089

であり、より好ましくは

0090

0091

である。

0092

環Aで示される「単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基」における「スピロ環式の含窒素飽和複素環基」としては、4員環〜7員環の含窒素飽和複素環のいずれか2つが結合した酸素原子を0〜2個有するスピロ環式基が挙げられ、好ましくは4員環〜7員環の含窒素飽和複素環のいずれか2つが結合した窒素原子を2個及び酸素原子を0〜1個有する7員環〜12員環のスピロ環式基、より好ましくはジアザスピロヘプタニル基、ジアザスピロオクタニル基、ジアザスピロノナニル基、ジアザスピロデカニル基、ジアザスピロウンデカニル基、オキサジアザスピロヘプタニル基、オキサジアザスピロオクタニル基、オキサジアザスピロノナニル基、オキサジアザスピロデカニル基、又はオキサジアザスピロウンデカニル基であり、より好ましくはジアザスピロオクタニル基、ジアザスピロノナニル基、ジアザスピロデカニル基、又はオキサジアザスピロノナニル基であり、より好ましくは2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、3,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[3.5]デカニル基、又は9−オキサ−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基であり、より好ましくは2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、3,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、又は9−オキサ−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基であり、より好ましくは2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、3,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、又は2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基であり、より好ましくは2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基である。

0093

環Aで示される「単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基」として、好ましくはヘテロ原子として窒素原子を1〜3個、硫黄原子を0〜1個及び酸素原子を0〜2個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である4〜14員環の含窒素飽和複素環基であり、より好ましくはヘテロ原子として窒素原子を1〜2個有する単環式の4〜10員環の含窒素飽和複素環基、

0094

0095

等の橋かけ環式含窒素飽和複素環基、又は4員環〜7員環の含窒素飽和複素環のいずれか2つが結合した酸素原子を0〜2個有するスピロ環式基であり、より好ましくはヘテロ原子として窒素原子を1〜2個有する単環式の4〜10員環の含窒素飽和複素環基、

0096

0097

等の橋かけ環式含窒素飽和複素環基、4員環〜7員環の含窒素飽和複素環のいずれか2つが結合した窒素原子を2個及び酸素原子を0〜1個有する7員環〜12員環のスピロ環式基であり、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、

0098

0099

、2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、3,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.5]デカニル基、又は9−オキサ−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、

0100

0101

、2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、3,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、又は9−オキサ−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、

0102

0103

、又は2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、

0104

0105

である。

0106

本発明の一般式(I)で表される化合物において、環Bは、単環あるいは二環の不飽和炭化水素基、又は単環あるいは二環の不飽和複素環式基を示す。

0107

環Bで示される「単環式若しくは二環式の不飽和炭化水素基」は、好ましくは単環式若しくは二環式の5〜14員環の不飽和炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基、又はナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。

0108

環Bで示される「単環式若しくは二環式の不飽和複素環式基」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する、単環式若しくは二環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環式基であり、好ましくはヘテロ原子として窒素原子を0〜4個、硫黄原子を0〜2個及び酸素原子を0〜3個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも1個有する5〜14員環の不飽和複素環式基、より好ましくはイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基(例えば、2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル基)、ジヒドロベンゾオキサジニル基(例えば、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル基)、ベンゾジオキソリル基(例えば、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル基)、ジヒドロベンゾジオキシニル基(例えば、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル基等)、又はジヒドロベンゾチアゾリル基(例えば、2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル基)であり、より好ましくはピリジル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、又はジヒドロベンゾチアゾリル基であり、より好ましくはピリジル基、ピラゾロピリジル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、又はジヒドロベンゾチアゾリル基であり、より好ましくはインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基である。上記環Bで表される単環式若しくは二環式の不飽和複素環基は、オキソ基で置換されていてもよい。オキソ基で置換された単環式若しくは二環式の不飽和複素環基には、例えば、2−オキソ−インドリニル基

0109

0110

2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル基

0111

0112

2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル基

0113

0114

等が含まれる。オキソ基で置換された単環式若しくは二環式の不飽和複素環基として、好ましくは2−オキソ−インドリニル基、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル基、又は2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル基であり、より好ましくは2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル基、又は2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル基である。

0115

環Bで示される「単環式若しくは二環式の不飽和複素環式基」として、好ましくは単環式若しくは二環式であり5〜14員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を0〜4個、硫黄原子を0〜2個及び酸素原子を0〜3個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも1個有し、単環式若しくは二環式である5〜14員環の不飽和複素環基であり、より好ましくはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、インドリニル基、2−オキソ−インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル基、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、又は2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル基であり、より好ましくはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラゾロピリジル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル基、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、又は2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル基であり、より好ましくはフェニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基である。

0116

本発明の一般式(I)で表される化合物において、Xは、酸素原子又は硫黄原子を示す。好ましくは酸素原子である。

0117

本発明の一般式(I)で表される化合物において、R1は、ニトロ基又はシアノ基を示す。好ましくはシアノ基である。

0118

本発明の一般式(I)で表される化合物において、R2は、ハロゲン原子を示す。好ましくはフッ素原子である。R2が複数存在する場合、それらのR2は同一でも相異なっていてもよい。

0119

本発明の一般式(I)で表される化合物において、lは0〜2の整数であり、好ましくは0〜1の整数である。

0120

本発明の一般式(I)で表される化合物において、R3は、置換基を有していてもよいアミノ基、C1−C6アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、スルホ基、C1−C6アルコキシ基、又はアミノ(C1−C6アルキル)基を示す。R3が複数存在する場合、それらのR3は同一でも相異なっていてもよい。

0121

R3で示される「C1−C6アルキル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはC1−C4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。

0122

R3で示される「モノ(C1−C6アルキル)アミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、n−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはモノ(C1−C4アルキル)アミノ基であり、より好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、又はイソプロピルアミノ基である。

0123

R3で示される「ジ(C1−C6アルキル)アミノ基」としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ(n−プロピル)アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ(n−ブチル)アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ(tert−ブチル)アミノ基、ジ(n−ペンチル)アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ(n−プロピル)アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ(n−ブチル)アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ(tert−ブチル)アミノ基、ジ(n−ペンチル)アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、又はメチルイソプロピルアミノ基であり、より好ましくはジ(C1−C4アルキル)アミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。

0124

R3で示される「(C3−C7シクロアルキル)アミノ基」としては、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基及びシクロヘプチルアミノ基等の(C3−C7シクロアルキル)アミノ基が挙げられ、好ましくはシクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、又はシクロヘプチルアミノ基であり、より好ましくはシクロブチルアミノ基である。

0125

R3として、好ましくは置換基を有していてもよいアミノ基、C1−C6アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、スルホ基、C1−C6アルコキシ基、又はアミノ(C1−C6アルキル)基であり、より好ましくは置換基としてC1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキル基を1〜2個有していてもよいアミノ基、C1−C6アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、スルホ基、C1−C6アルコキシ基、又はアミノ(C1−C6アルキル)基であり、より好ましくはアミノ基、モノ若しくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、(C3−C7シクロアルキル)アミノ基、又はC1−C6アルキル基であり、より好ましくはアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり、より好ましくはアミノ基、又はメチル基であり、より好ましくはアミノ基である。

0126

本発明の一般式(I)で表される化合物において、mは0〜2の整数であり、好ましくは0〜1の整数である。

0127

本発明の一般式(I)で表される化合物において、R4は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、(C2−C7アシル)アミノ基、(C2−C7アシル)オキシ基、置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、モノ若しくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルキニル基、置換基を有していてもよい(C1−C6アルキル)カルボニル基、置換基を有していてもよい4〜14員環の含窒素飽和複素環式基、又は置換基を有していてもよいC6−C14芳香族炭化水素基を示す。R4が複数存在する場合、それらのR4は同一でも相異なっていてもよい。

0128

本発明において、R4の少なくとも1個が、置換基を有するC1−C8アルキル基、置換基を有するC2−C6アルケニル基、置換基を有するC1−C6アルコキシ基、置換基を有するC3−C7シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、カルボキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいC1−C6アルキル基、単環式であり5〜10員環である不飽和炭化水素基、置換基としてC1−C6アルキル基又は単環式であり5〜10員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、(C2−C7アシル)オキシ基、置換基としてC1−C6アルキル基又はC2−C7アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)基等が挙げられる。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。

0129

R4で示される「置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基」における「C1−C8アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、又はオクチル基であり、より好ましくはC1−C6アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、又はtert−ブチル基である

0130

R4で示される「置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、アシルアミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシシクロアルキル基、又はアシルオキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、(C1−C6アルキル)カルバモイル基、(C2−C7アシル)アミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基、ヒドロキシ(C3−C7シクロアルキル)基、又は(C2−C7アシル)オキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、(C1−C6アルキル)カルバモイル基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基、ヒドロキシ(C3−C7シクロアルキル)基、又は(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アセチルアミノ基、メトキシ基、ヒドロキシシクロプロピル基、又はメチルカルボニルオキシ基である。

0131

R4で示される「置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基」としては、好ましくは無置換のC1−C8アルキル基、又は置換基としてハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、(C1−C6アルキル)カルバモイル基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基、ヒドロキシ(C3−C7シクロアルキル)基、もしくは(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ基を有していてもよいC1−C8アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシジメチルエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、アセチルアミノエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロプロピルエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、又はメチルカルボニルオキシエチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、tert−ブチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、又はメチルカルボニルオキシエチル基であり、より好ましくはメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メトキシエチル基、又はヒドロキシシクロブチルメチル基であり、より好ましくはメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシエチルブチル基、又はヒドロキシシクロブチルメチル基である。

0132

R4で示される「置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基」は、好ましくは無置換のC2−C6アルケニル基であり、より好ましくはビニル基、アリル基、1−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、イソプロペニル基、1−、2−若しくは3−ブテニル基、イソブテニル基、2−、3−若しくは4−ペンテニル基、2−メチル−2−ブテニル基、3−メチル−2−ブテニル基、5−ヘキセニル基、1−シクロペンテニル基、1−シクロヘキセニル基、又は3−メチル−3−ブテニル基であり、より好ましくはイソブテニル基である。

0133

R4で示される「置換基を有していてもよいC2−C6アルキニル基」における「C2−C6アルキニル基」としては、エチニル基、1−若しくは2−プロピニル基、1−、2−若しくは3−ブチニル基、1−メチル−2−プロピニル基等が挙げられる。「置換基を有していてもよいC2−C6アルキニル基」として、好ましくは無置換のC2−C6アルキニル基である。

0134

R4で示される「置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基」における「C1−C6アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、又はヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基である。

0135

R4で示される「置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはヒドロキシル基、又は5〜14員環である不飽和炭化水素基であり、より好ましくはヒドロキシル基、又は単環式であり5〜10員環である不飽和炭化水素基であり、より好ましくはヒドロキシル基、又はフェニル基である。

0136

R4で示される「置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基」は、好ましくは置換基としてヒドロキシル基、又は5〜14員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基であり、より好ましくは置換基としてヒドロキシル基、又は単環式であり5〜10員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基であり、より好ましくは置換基としてヒドロキシル基、又はフェニル基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、又はベンジルオキシ基である。

0137

R4で示される「置換基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基」は、好ましくは置換基としてヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、又は不飽和炭化水素カルバモイル基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基であり、より好ましくは置換基としてヒドロキシ(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルコキシ)(C1−C4アルキル)基、ヒドロキシ(C3−C7シクロアルキル)基、又は(C6−C14芳香族炭化水素)カルバモイル基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基であり、より好ましくは置換基としてヒドロキシ(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルコキシ)(C1−C4アルキル)基、ヒドロキシ(C3−C7シクロアルキル)基、又はフェニルカルバモイル基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、メトキシメチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピルシクロプロピル基、又はフェニルカルバモイルシクロプロピル基、より好ましくはシクロプロピル基、又はヒドロキシメチルシクロプロピル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。

0138

R4で示される「モノ若しくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基」は、好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、n−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ(n−プロピル)アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ(n−ブチル)アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ(tert−ブチル)アミノ基、ジ(n−ペンチル)アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、又はメチルイソプロピルアミノ基であり、より好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ(n−プロピル)アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ(n−ブチル)アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ(tert−ブチル)アミノ基、メチルエチルアミノ基、又はメチルイソプロピルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。

0139

R4で示される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」は、好ましくは置換基としてアルキル基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくは置換基としてC1−C6アルキル基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくはカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基である。

0140

R4で示される「置換基を有していてもよい(C1−C6アルキル)カルボニル基」における「アルキルカルボニル基」としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、n−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、tert−ブチルカルボニル基、n−ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の(C1−C6アルキル)カルボニル基が挙げられる。

0141

R4で示される「置換基を有していてもよい4〜14員環の含窒素飽和複素環式基」における「窒素原子を有する飽和複素環式基」としては、モルホリニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。

0142

R4で示される「置換基を有していてもよいC6−C14芳香族炭化水素基」は、フェニル基、トルイル基、キシリル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等のC6−C14の置換基としてメチル基を有していてもよい芳香族炭化水素基が挙げられる。

0143

R4として、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、(C2−C7アシル)アミノ基、(C2−C7アシル)オキシ基、置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、モノ若しくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルキニル基、置換基を有していてもよい(C1−C6アルキル)カルボニル基、置換基を有していてもよい4〜14員環の含窒素飽和複素環式基、又は置換基を有していてもよいC6−C14芳香族炭化水素基であり、より好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、モノもしくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、(C1−C6アルキル)カルバモイル基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基、ヒドロキシ(C3−C7シクロアルキル)基、もしくは(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ基を有していてもよいC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換基としてヒドロキシル基、もしくは単環式であり、5〜10員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基としてヒドロキシル基、ヒドロキシ(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルコキシ)(C1−C4アルキル)基、ヒドロキシ(C3−C7シクロアルキル)基、もしくは(C6−C14芳香族炭化水素)置換カルバモイル基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、モノ若しくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、又は置換基としてC1−C6アルキル基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシジメチルエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、アセチルアミノエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロプロピルエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メチルカルボニルオキシエチル基、イソブテニル基、メトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、メトキシメチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピルシクロプロピル基、フェニルカルバモイルシクロプロピル基、ベンジルオキシ基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、n−プロピル基tert−ブチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メチルカルボニルオキシエチル基、メトキシ基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、又はシクロプロピル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシエチルブチル基、又はヒドロキシシクロブチルメチル基である。

0144

本発明の一般式(I)で表される化合物において、nは0〜5の整数であり、好ましくは0〜3の整数である。

0145

本発明化合物としては、好ましくは、式(I)中において、環Aは単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基であり、
環Bは単環式若しくは二環式の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよい単環式若しくは二環式の不飽和複素環基であり、
XはO、又はSであり、
R1はニトロ基、又はシアノ基であり、
R2は、ハロゲン原子であり、
R3は、置換基を有していてもよいアミノ基、C1−C6アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、スルホ基、C1−C6アルコキシ基、又はアミノ(C1−C6アルキル)基であり、
R4は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、(C2−C7アシル)アミノ基、(C2−C7アシル)オキシ基、置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、モノ若しくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルキニル基、置換基を有していてもよい(C1−C6アルキル)カルボニル基、置換基を有していてもよい4〜14員環の含窒素飽和複素環式基、又は置換基を有していてもよいC6−C14芳香族炭化水素基であり、
lは0〜2の整数であり、
mは0〜2の整数であり、
nは0〜5の整数であり、
lが2の場合、2個のR2は同一でも異なっていてもよく、
mが2の場合、2個のR3は同一でも異なっていてもよく、
nが2〜5の場合、2〜5個のR4は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。

0146

より好ましくは、式(I)中において、環Aは、ヘテロ原子として窒素原子を1〜3個、硫黄原子を0〜1個及び酸素原子を0〜2個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である4〜14員環の含窒素飽和複素環基であり、
環Bは、単環式若しくは二環式であり5〜14員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を0〜4個、硫黄原子を0〜2個及び酸素原子を0〜3個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも1個有し、単環式若しくは二環式である5〜14員環の不飽和複素環基であり、
XはO、又はSであり、
R1はニトロ基、又はシアノ基であり、
R2は、ハロゲン原子であり、
R3は、アミノ基、モノ若しくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、(C3−C7シクロアルキル)アミノ基、又はC1−C6アルキル基であり、
R4は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、モノもしくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、
R4の少なくとも1個が、置換基を有するC1−C8アルキル基、置換基を有するC2−C6アルケニル基、置換基を有するC1−C6アルコキシ基、置換基を有するC3−C7シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいC1−C6アルキル基、単環式であり5〜10員環である不飽和炭化水素基、置換基としてC1−C6アルキル基又は単環式であり5〜10員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、(C2−C7アシル)オキシ基、置換基としてC1−C6アルキル基又はC2−C7アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、又は(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)基である。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
lは0〜2の整数であり、
mは0〜2の整数であり、
nは0〜5の整数であり、
lが2の場合、2個のR2は同一でも異なっていてもよく、
mが2の場合、2個のR3は同一でも異なっていてもよく、
nが2〜5の場合、2〜5個のR4は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。

0147

より好ましくは、式(I)中において、環Aはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、

0148

0149

、2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、3,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.5]デカニル基、又は9−オキサ−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基であり、
環Bは、単環式若しくは二環式であり5〜14員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を0〜4個、硫黄原子を0〜2個及び酸素原子を0〜3個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも1個有し、単環式若しくは二環式である5〜14員環の不飽和複素環基であり、
XはO、又はSであり、
R1はニトロ基、又はシアノ基であり、
R2は、ハロゲン原子であり、
R3は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり、
R4は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、モノもしくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、
R4の少なくとも1個が、置換基を有するC1−C8アルキル基、置換基を有するC2−C6アルケニル基、置換基を有するC1−C6アルコキシ基、置換基を有するC3−C7シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいC1−C6アルキル基、単環式であり5〜10員環である不飽和炭化水素基、置換基としてC1−C6アルキル基又は単環式であり5〜10員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、C2−C7アシル基、置換基としてC1−C6アルキル基又はC2−C7アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、又は(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)基である。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
lは0〜2の整数であり、
mは0〜2の整数であり、
nは0〜5の整数であり、
lが2の場合、2個のR2は同一でも異なっていてもよく、
mが2の場合、2個のR3は同一でも異なっていてもよく、
nが2〜5の場合、2〜5個のR4は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。

0150

より好ましくは、式(I)中において、環Aはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、

0151

0152

、2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、3,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.5]デカニル基、又は9−オキサ−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基であり、
環Bは、単環式若しくは二環式であり5〜14員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を0〜4個、硫黄原子を0〜2個及び酸素原子を0〜3個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも1個有し、単環式若しくは二環式である5〜14員環の不飽和複素環基であり、
XはO、又はSであり、
R1はニトロ基、又はシアノ基であり、
R2は、ハロゲン原子であり、
R3は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり、
R4は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、(C1−C6アルキル)カルバモイル基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、C1−C6アルコキシ基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、C3−C7シクロアルキル基、ヒドロキシ(C3−C7シクロアルキル)基、もしくは(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ基を有していてもよいC1−C8アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換基としてヒドロキシル基、もしくは単環式であり、5〜10員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基としてヒドロキシル基、ヒドロキシ(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルコキシ)(C1−C4アルキル)基、ヒドロキシ(C3−C7シクロアルキル)基、もしくは(C6−C14芳香族炭化水素)置換カルバモイル基を有していてもよいC3−C7シクロアルキル基、モノもしくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基、又は置換基としてC1−C6アルキル基を有していてもよいカルバモイル基であり、
lは0〜2の整数であり、
mは0〜2の整数であり、
nは0〜5の整数であり、
lが2の場合、2個のR2は同一でも異なっていてもよく、
mが2の場合、2個のR3は同一でも異なっていてもよく、
nが2〜5の場合、2〜5個のR4は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。

0153

より好ましくは、式(I)中において、環Aはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、

0154

0155

、2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、3,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナニル基、3,8−ジアザスピロ[4.5]デカニル基、又は9−オキサ−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基であり、
環Bはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、インドリニル基、2−オキソ−インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル基、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、又は2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル基であり、
XはO、又はSであり、
R1はニトロ基、又はシアノ基であり、
R2は、フッ素原子であり、
当該R2はフェニル基上でR1に対しオルト位に存在し、
R3は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり(R3が複数存在する場合、それらのR3は同一でも相異なっていてもよい)、
R4は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシジメチルエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、アセチルアミノエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロプロピルエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メチルカルボニルオキシエチル基、イソブテニル基、メトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、メトキシメチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピルシクロプロピル基、フェニルカルバモイルシクロプロピル基、ベンジルオキシ基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり、
lは0〜2の整数であり、
mは0〜2の整数であり、
nは0〜3の整数を示し、
mが2の場合、2個のR3は同一でも異なっていてもよく、
nが2〜3の場合、2〜3個のR4は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。

0156

より好ましくは、式(I)中において、環Aはピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、

0157

0158

、2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、3,7−ジアザスピロ[3.4]オクタニル基、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基、又は9−オキサ−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基であり、
環Bはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラゾロピリジル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル基、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、又は2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル基であり、
XはO、又はSであり、
R1はシアノ基であり、
R2は、フッ素原子であり、
当該R2はフェニル基上でR1に対しオルト位に存在し、
R3は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり(R3が複数存在する場合、それらのR3は同一でも相異なっていてもよい)、
R4は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、n−プロピル基、tert−ブチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メチルカルボニルオキシエチル基、メトキシ基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり、
lは0〜2の整数であり、
mは0〜2の整数であり、
nは0〜3の整数を示し、
mが2の場合、2個のR3は同一でも異なっていてもよく、
nが2〜3の場合、2〜3個のR4は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。

0159

より好ましくは、式(I)中において、環Aはピロリジニル基、

0160

0161

、又は2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル基であり、
環Bはフェニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基であり、
XはOであり、
R1はシアノ基であり、
R2は、フッ素原子であり、
当該R2はフェニル基上でR1に対しオルト位に存在し、
R3は、アミノ基、又はメチル基であり(R3が複数存在する場合、それらのR3は同一でも相異なっていてもよい)、
R4は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、又はシクロプロピル基であり、
lは0〜2の整数であり、
mは0〜2の整数であり、
nは0〜3の整数を示し、
mが2の場合、2個のR3は同一でも異なっていてもよく、
nが2〜3の場合、2〜3個のR4は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。

0162

より好ましくは、式(I)中において、環Aはピロリジニル基、

0163

0164

であり、
環Bはフェニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基であり、
XはOであり、
R1はシアノ基であり、
R2は、フッ素原子であり、
当該R2はフェニル基上でR1に対しオルト位に存在し、
R3は、アミノ基であり(R3が複数存在する場合、それらのR3は同一でも相異なっていてもよい)、
R4は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシエチルブチル基、又はヒドロキシシクロブチルメチル基であり、
lは0〜2の整数であり、
mは0〜2の整数であり、
nは0〜3の整数を示し、
mが2の場合、2個のR3は同一でも異なっていてもよく、
nが2〜3の場合、2〜3個のR4は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩。

0165

具体的な本発明の化合物としては、以下の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。

0166

好適な本発明の化合物としては以下のものが例示できる:
4−[5−[(3−exo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル]−2−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)フェニル]フェニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル]−2−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)フェニル]フェニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−[5−[(3−endo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル]−2−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)フェニル]フェニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
(S)−5’−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)−3−フルオロ−2’−(6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル;
5’−((3−endo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−2’−(6,7−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル;
5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’’,3−ジフルオロ−4’’−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−[1,1’:2’,1’’−ターフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−B;
5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(6,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−B;
5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−3−フルオロ−2’−(6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−B;
5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(6,7−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−B;
5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(6,7−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル;
5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−クロロ−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−X;
5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−クロロ−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル;
5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(1−(2−エチル−2−ヒドロキシブチル)−6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−X;
5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(1−(2−エチル−2−ヒドロキシブチル)−6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル;
(S)−5’−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)−3−フルオロ−2’−(5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゾ[d]イソオキサゾール6−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル;
5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−X;
5−(5−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−4’−シアノ−3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−7−カルボニトリル−isomer−X;
5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル;
5’−((3−endo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−2’−(7−クロロ−6−フルオロ−1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル;
5’−((3−endo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−2’−(7−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル;
5−(5−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−4’−シアノ−3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−6−フルオロ−1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−7−カルボニトリル−isomer−X;
5−(5−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−4’−シアノ−3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−6−フルオロ−1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−7−カルボニトリル;
5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル−isomer−X;
5’−((1S,2S,4R)−rel−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−2’−(7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル。

0167

次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。

0168

本発明化合物(I)は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物(I)の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
[工程1〜5において、式中、L1、L2及びL3は、それぞれ独立して脱離基又はNH2もしくはOHを示し、Wはヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、又は

0169

0170

を示し、Q1はL1又は

0171

0172

を示し、Q2はL2又は

0173

0174

を示し、E1は水素若しくは置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、E1が置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基である場合、BOOと一緒になって環を形成してもよく、X、環A、環B、R1、R2、R3、R4、l、m及びnは前記と同義である。]

0175

0176

(工程1)鈴木反応
本工程は、一般式(II)で表される化合物を用いて、鈴木反応により一般式(IV)で表される化合物を製造する方法である。

0177

本工程は、通常公知の方法(例えば、Chemical Reviews,Vol.95,p.2457,1995)に準じて行うことができる。置換基の保護、保護基の除去及び変換、ならびに脱離基L1、L2及びL3の変換については、適宜行うことができる。

0178

L1、L2及びL3で示される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、p−トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。

0179

芳香族ボロン酸あるいは芳香族ボロン酸エステル(III)の使用量は、一般式(II)で表される化合物1モルに対して、0.5〜10モル用いることができ、好ましくは0.8〜3モルである。

0180

遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン−パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等のパラジウム触媒塩化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。

0181

必要に応じて、リガンドを添加して用いても良い。
リガンドとしてはトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、Silica−SMAP等が挙げられる。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式(II)で表される化合物1モルに対して、通常0.0001〜1モル、好ましくは0.01〜0.5モル、リガンドの使用量は、一般式(II)で表される化合物1モルに対して、通常0.0001〜4モル、好ましくは0.01〜2モルである。

0182

塩基としては、例えば、トリエチルアミン等の有機アミン類炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸セシウムリン酸ナトリウムリン酸三カリウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム等のアルカリ金属塩ナトリウムメトキシドナトリウムエトキシドナトリウムtert−ブトキシドカリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、一般式(II)で表される化合物1モル対して、通常0.1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。

0183

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、トルエンアセトニトリル、1,2−ジメトエタンテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンエタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、水あるいはそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応時間は0.1〜7日間であり、好ましくは0.5〜24時間である。反応温度としては0℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは20℃〜160℃である。

0184

このようにして得られる一般式(IV)で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮減圧濃縮結晶化、溶媒抽出再沈殿クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

0185

また、一般式(II)で表される化合物に、後述する(工程2)と同様に一般式(V)又は(VI)で表される化合物を反応させて、L2を

0186

0187

に変換する反応を先に行ってもよい。

0188

(工程2)鈴木反応
本工程は、一般式(IV)で表される化合物を用いて、鈴木反応により一般式(I’)で表される化合物を製造する方法である。

0189

本工程は、(工程1)の方法と同様に行うことができる。
L2(L2を

0190

0191

に変換する反応を先に行った場合でL1)がボロン酸、又はボロン酸エステル誘導体の場合、反応には化合物(VI)を用いる。

0192

(VI)のL3としては、(工程1)のL1、L2と同様であり、(VI)の使用量は、一般式(IV)で表される化合物1モル対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。

0193

0194

(工程3)ボロン酸エステル化反応
本工程は、一般式(IV)で表される化合物とジボラン化合物(VIII)を用い、遷移金属触媒、リガンド及び塩基存在下、必要に応じてリガンドを添加してもよいボロン酸エステル化反応により一般式(IX)で表されるL2がボロン酸エステルに変換された化合物を製造する方法である。

0195

ジボラン化合物(VIII)の使用量は、一般式(IV)で表される化合物1モルに対して、1〜10モル用いることができ、好ましくは1〜5モルである。

0196

遷移金属触媒は、工程1の場合と同様に用いることができる。

0197

塩基は、工程1の場合に加えて、酢酸カリウム酢酸ナトリウム等を用いることができる。

0198

リガンドは、工程1の場合と同様に用いることができ、好ましくはSilica−SMAPである。

0199

溶媒は、工程1の場合と同様に用いることができる。

0200

反応温度は、通常、0〜200℃、好ましくは50〜160℃である。反応時間は、通常、5分〜3日間、好ましくは5分〜10時間である。

0201

本工程3より前に一般式(II)で表される化合物に

0202

0203

を先に導入し、その上で当該工程3と同様の操作によりL1に対してボロン酸エステル化反応を行ってもよい。

0204

0205

(工程4)アミド化反応
本工程は、一般式(VII)で表されるカルボン酸化合物と一般式(X)で表されるアミン化合物及び縮合剤を用いて、アミド化反応により一般式(XI)で表される化合物を製造する方法である。

0206

アミン化合物(X)の使用量は、一般式(VII)で表される化合物1モルに対して、0.5〜10モル用いることができ、好ましくは0.8〜5モルである。

0207

縮合剤としては、例えば、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウム塩、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクライド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドと1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、O−(7−アザベンゾトリアゾ−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。添加量としては、一般式(VII)で表される化合物1モルに対して、1〜100モルであり、好ましくは1〜5モルである。

0208

また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式(VII)で表される化合物1モルに対して、1〜100モルであり、好ましくは1〜10モルである。

0209

溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン等又はその混合溶媒等が挙げられる。

0210

反応温度は、通常、−78〜200℃、好ましくは0〜50℃である。反応時間は、通常、5分〜3日間、好ましくは5分〜10時間である。

0211

このようにして得られる一般式(XI)で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

0212

0213

(工程5)チオ化反応
本工程は、一般式(XI)で表される化合物とチオ化試薬を用いる反応により一般式(XII)で表されるチオアミド化合物を製造する方法である。

0214

チオ化試薬としては、例えば、ローソン試薬等が挙げられる。添加量としては、一般式(XI)で表される化合物1モルに対して、1〜10モルであり、好ましくは1〜5モルである。

0215

溶媒は、工程1の場合と同様に用いることができる。

0216

反応温度は、通常、0〜200℃、好ましくは0〜100℃である。反応時間は、通常、5分〜3日間、好ましくは5分〜10時間である。

0217

このようにして得られる一般式(XII)で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

0218

置換基W、X、脱離基L1、L2及びL3の変換については、適宜行うことができる

0219

工程1〜5のいずれでも適宜、置換基の保護、保護基の除去及び変換を行うことができ、例えば、アミノ基、イミノ基水酸基、力ルボキシル基、力ルボニル基及びアミド基、並びにインドールのような活性プロトンを有する官能基等は、各製造法における適切な工程で、保護された試薬を用いるか、常法に従い、当該官能基に保護基を導入した後、当該保護基を除去することができる。

0220

「アミノ基又はイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基トリチル基クミル基等のアラルキル基;例えばホルミル基アセチル基プロピオニル基ブチリル基、ピバロイル基トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基;例えばベンゾイル基;例えばフェニルアセチル基フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基;例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基;例えばp−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基;例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基;例えばテトラヒドロピラニル基;例えばトリメチルシリルエトキシメチル基;例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等;例えばtert−ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等;例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、クミル基が好ましい。

0221

「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基;例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基;例えばメトキシメチル基、2−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基;例えばテトラヒドロピラニル基;例えばトリメチルシリルエトキシメチル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリル基、アセチル基が好ましい。

0222

「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基;例えば2,2,2−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基;例えばアリル基等の低級アルケニル基;例えばトリメチルシリルエトキシメチル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、tert−ブチル基、アリル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、トリメチルシリルエトキシメチル基が好ましい。

0223

「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタールトリメチレンケタール、ジメチルケタール、エチレンアセタール、トリメチレンアセタールジメチルアセタール等のケタール、アセタール等が挙げられる。

0224

「アミド基又はインドールのような活性プロトンを有する官能基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基;例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基;例えばメトキシメチル基、2−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基;例えばテトラヒドロピラニル基;例えばトリメチルシリルエトキシメチル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリル基、アセチル基が好ましい。

0225

保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法(Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、T.W.Greene著、John Wiley & Sons社、1999年参照)又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば0.01モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸ギ酸塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法;水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。

0226

本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶分取逆相高速液体クロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

0227

本発明化合物が、光学異性体立体異性体回転異性体互変異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。

0228

上述のように、特に明記しない限り、本発明化合物には、各エナンチオマー及びこれらの混合物のいずれもが包含される。また、本発明化合物は、R体とS体との混合物であって、R体が90%以上のもの、95%以上のもの、99%以上のもの、S体が90%以上のもの、95%以上のもの、99%以上のもの等であってもよい。

0229

光学分割の方法としては、例えば、本発明化合物に光学分割剤を作用させて塩を形成し、得られた塩の溶解度差等を利用して一方のエナンチオマーを分割するジアステレオマー法;ラセミ体の過飽和溶液に、結晶の種として一方のエナンチオマーを添加する優先結晶法キラルカラムを用いたHPLC等のカラムクロマトグラフィー等が挙げられる。ジアステレオマー法で用いることができる光学分割剤としては、例えば、酒石酸リンゴ酸乳酸マンデル酸、10-カンファースルホン酸、これらの誘導体等の酸性分割剤ブルシンストリキニーネキニーネ等のアルカロイド化合物アミノ酸誘導体シンコニジン、α-メチルベンジルアミン等の塩基性分割剤のなかから適宜選択することができる。また、本発明化合物を各エナンチオマーの混合物として得た後、上記のように光学分割する方法だけでなく、本発明化合物の合成原料として、上記方法等により光学分割したエナンチオマーの一方のみを用いることによっても、本発明化合物のうちのエナンチオマーの一方のみを得ることができる。また、上記本発明化合物又はその原料化合物としてエナンチオマーの一方を得る方法としては、不斉炭素が発生する反応工程において、触媒等の反応条件を調整することによってエナンチオマーの一方が優先的に得られるようにする方法等も挙げられる。

0230

本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物(例えば、水和物等)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素(例えば、3H、14C、35S、125Iなど)などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。

0231

本発明化合物又はその製造中間体の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩塩類を挙げることができる。

0234

本発明化合物又はその塩は、その優れたLSD1阻害活性により、LSD1が関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。

0235

「LSD1が関与する疾患」とは、LSD1の機能を欠失、抑制及び/又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解緩和、及び/又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、悪性腫瘍等が挙げられるがこれに限定はされない。対象となる悪性腫瘍は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌食道癌胃癌結腸癌直腸癌肝臓癌胆嚢胆管癌胆道癌膵臓癌肺癌乳癌卵巣癌子宮頚癌子宮体癌腎癌膀胱癌前立腺癌精巣腫瘍、骨・軟部肉腫白血病骨髄異形性症候群慢性骨髄増殖性疾患悪性リンパ腫多発性骨髄腫皮膚癌脳腫瘍中皮腫等が挙げられる。好ましくは肺癌(非小細胞肺癌小細胞肺癌等)、白血病、骨髄異形性症候群が挙げられる。

0236

本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤注射剤坐剤軟膏剤貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者公知慣用製剤方法により製造できる。

0237

薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤結合剤崩壊剤滑沢剤着色剤液状製剤における溶剤溶解補助剤懸濁化剤等張化剤緩衝剤無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤抗酸化剤、着色剤、甘味剤安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。

0238

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤被覆錠剤顆粒剤散剤カプセル剤等を製造することができる。

0239

賦形剤としては、乳糖白糖、D−マンニトールブドウ糖デンプン炭酸カルシウムカオリン微結晶セルロース無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、1−プロパノール2−プロパノール単シロップブドウ糖液、α−デンプン液ゼラチン液、D−マンニトール、カルボキシメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルスターチメチルセルロースエチルセルロースシェラックリン酸カルシウムポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプンアルギン酸ナトリウムカンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルクステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムホウ砂ポリエチレングリコール等が挙げられる。着色剤としては、酸化チタン酸化鉄等が挙げられる。矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。

0240

経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤シロップ剤エリキシル剤等を製造することができる

0241

矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガントアラビアゴムゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Tween80(登録商標)等が挙げられる。

0242

注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。

0243

pH調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウムEDTAチオグリコール酸チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、D−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。

0244

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では0.05〜1000mg、注射剤では0.01〜500mg、坐剤では1〜1000mgとするのが望ましい。

0245

また、上記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人(体重50kg)1日あたり0.05〜5000mg、好ましくは0.1〜1000mgとすればよく、これを1日1回又は2〜3回程度に分けて投与するのが好ましい。

0246

以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者により種々の変更や修飾が可能であろうことは理解される。したがって、そのような変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に包含される。

0247

実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、バイオタージ製SNAP−ULTRA(登録商標)Silicaプレパックドカラム、又は塩基性シリカゲルカバイオタージ製KP−NH(登録商標)プレパックドカラムを用いた。NMRスペクトルは、AL400(400MHz;日本電子(JEOL))、Mercury400(400MHz;アジレント・テクノロジー)又は500MHz Bruker AVANCE III HD NMRSpectrometer (500MHz;BURKER)型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてNMR溶媒を用いて測定し、全δ値をppmで示した。マイクロウェーブ反応は、Biotage製Initiatorを用いて行った。

0248

また、LCMスペクトルはWaters製ACQUITY SQD(四重極型)を用いて下記条件にて測定した。
カラム:Waters製ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18,2.1×50mm,1.7μm
MS検出:ESI positive
UV検出:254及び280nm
カラム流速:0.5mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1μL
グラジエント(table 1)
Time(min) Water Acetonitrile
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 STOP

0249

また、逆相分取HPLC精製はGILSON社製分取システムを用いて下記条件にて実施した。
カラム:Waters製 Xselect CSH Prep C18 5μm OBD (19×50mm)+(19×100mm)
UV検出:254nm
カラム流速:18mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:0.1−0.5mL

0250

略号の意味を以下に示す。

0251

s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブルダブレット
dt:ダブル トリプレット
td:トリプルダブレット
tt:トリプル トリプレット
ddd:ダブル ダブル ダブレット
ddt:ダブル ダブル トリプレット
dtd:ダブル トリプル ダブレット
tdd:トリプル ダブル ダブレット
m:マルチプレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMSO:ジメチルスルホキシド
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾ−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TEA:トリエチルアミン
WSC HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
t−BuOH:ターシャリーブタノール
DMAP:N,N−ジメチルアミノピリジン
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(dba)2:ビス(ジベンジリデンアセトン) パラジウム(0)
PCy3:トリシクロヘキシルホスフィン
FA:トリフルオロ酢酸
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム
KOAc:酢酸カリウム
PdCl2(dppf):[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
PdCl2(dppf)CH2Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体
DMEAD:ジー2−メトキシエチルアゾジカルボキシレート
PPh3:トリフェニルホスフィン
DMA:ジメチルアセトアミド
MeMgBr:メチルマグネシウムブロマイド
EtMgBr:エチルマグネシウムブロマイド
MTBE:メチルターシャリーブチルエーテル
DCM:ジクロロメタン
Boc2O:二炭酸ジターシャリーブチル
NBSN−ブロモスクシンイミド
X−phos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
MeOH:メタノール
EtOH:エタノール
IPE:ジイソプロピルエーテル
TBAFテトラブチルアンモニウムフルオリド

0252

実施例1 4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル]−2−(p−トリル)フェニル]ベンゾニトリルの合成
(工程1) 3−ブロモ−4−クロロ−安息香酸19gをDMF160mLに溶解した。25℃にてDMAP 20g、WSC HCl 31gを加え、ついでt−BuOH 38mLを加えて室温にて終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾエートを得た。

0253

(工程2) 上記工程1で得られたtert−ブチル3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾエート1.3gを1,4−ジオキサン8.7mLに溶解した。室温にて(4−シアノフェニル)ボロン酸768mg、Pd(PPh3)4を151mg、2M Na2CO3水溶液5.4mLを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中120℃にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル 4−クロロ−3−(4−シアノフェニル)ベンゾエートを得た。

0254

(工程3) 上記工程2で得られたtert−ブチル4−クロロ−3−(4−シアノフェニル)ベンゾエート1.1gを1,4−ジオキサン17mLに溶解した。室温にてp−トリルボロン酸932mg、Pd(dba)2を157mg、リン酸三カリウム1.5g、1M PCy3 THF溶液0.57mLを加えた。反応液をマイクロウェーブ反応装置中160℃にて30分間攪拌した。クロロホルムを加え、不溶物濾別し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、溶媒を留去した。残渣をTFA2mLに溶解した。溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、3−(4−シアノフェニル)−4−(p−トリル)安息香酸を得た。

0255

(工程4) 上記工程3で得られた3−(4−シアノフェニル)−4−(p−トリル)安息香酸10mg、tert−ブチルN−[(3S)−ピロリジン−3−イル]カルバメート6mg、HATU 24mgをTHF 0.5mLに溶解した。室温にてTEA 0.013mLを加え、50℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル N−[(3S)−1−[3−(4−シアノフェニル)−4−(p−トリル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメートを得た

0256

(工程5) 上記工程4で得られたtert−ブチルN−[(3S)−1−[3−(4−シアノフェニル)−4−(p−トリル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメート15mgをTFA0.3mLに溶解し、LCMSで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(移動相:水/アセトニトリル)にて精製することで、標題化合物を得た。

0257

実施例2 4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボチオイル]−2−(p−トリル)フェニル]ベンゾニトリルの合成
実施例1(工程5)で得られた4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル]−2−(p−トリル)フェニル]ベンゾニトリル 6mgをTHF 0.8mLに溶解した。室温にてLAWESSON’S REAGENT3.8mgを加え、室温で30分攪拌した。クロロホルムを加え、重曹水で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相HPLC(移動相:水/アセトニトリル)にて精製することで、標題化合物を得た。

0258

実施例3 4−[5−(4−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2−(p−トリル)フェニル]ベンゾニトリルの合成
(工程1) 実施例1(工程3)で得られた3−(4−シアノフェニル)−4−(p−トリル)安息香酸20mgをTHF 1mLに溶解した。室温にてtert−ブチルN−(4−ピペリジル)カルバメート13mg、HATU 49mg、TEA 0.027mLを加え、50℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル N−[1−[3−(4−シアノフェニル)−4−(p−トリル)ベンゾイル]−4−ピペリジル]カルバメートを得た。
(工程2) 上記工程1で得られたtert−ブチル N−[1−[3−(4−シアノフェニル)−4−(p−トリル)ベンゾイル]−4−ピペリジル]カルバメート 30mgをTFA0.3mLに溶解し、LCMSで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(移動相:水/アセトニトリル)にて精製することで、標題化合物を得た。

0259

実施例4 4−[5−(2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボニル)−2−(p−トリル)フェニル]ベンゾニトリルの合成
実施例1(工程1〜5)に準じ、tert−ブチルN−[(3S)−ピロリジン−3−イル]カルバメートの代わりにtert−ブチル 2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−8−カルボキシレート塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。

0260

実施例5 4−[5−(2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−カルボニル)−2−(p−トリル)フェニル]ベンゾニトリルの合成
実施例1(工程1〜5)に準じ、tert−ブチルN−[(3S)−ピロリジン−3−イル]カルバメートの代わりにtert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。

0261

実施例6 4−[5−(3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−カルボニル)−2−(p−トリル)フェニル]ベンゾニトリルの合成
実施例1(工程1〜5)に準じ、tert−ブチルN−[(3S)−ピロリジン−3−イル]カルバメートの代わりにtert−ブチル 3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。

0262

実施例7 4−[5−[(3−exo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル]−2−(p−トリル)フェニル]ベンゾニトリルの合成
(工程1) 3−ブロモ−4−クロロ−安息香酸500mgをDMA5.3mLに溶解した。室温にてHATU 1g、TEA 0.59mL、次いでtert−ブチルN−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート480mgを加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル N−[(3−exo)−8−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメートを得た。

0263

(工程2) 上記工程1で得られたtert−ブチルN−[(3−exo)−8−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート200mgを1,4−ジオキサン2.3mLに溶解した。室温にて(4−シアノフェニル)ボロン酸60mg、Pd(PPh3)4を16mg、2M Na2CO3水溶液1.1mLを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中120℃にて30分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル N−[(3−exo)−8−[4−クロロ−3−(4−シアノフェニル)ベンゾイル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメートを得た。

0264

(工程3) 上記工程2で得られたtert−ブチルN−[(3−exo)−8−[4−クロロ−3−(4−シアノフェニル)ベンゾイル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート15mgを1,4−ジオキサン0.322mLに溶解した。室温にてp−トリルボロン酸5.3mg、Pd(dba)2を0.93mg、1M PCy3 THF溶液0.003mL、リン酸三カリウム21mgを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中160℃にて30分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル N−[(3−exo)−8−[3−(4−シアノフェニル)−4−(p−トリル)ベンゾイル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメートを得た。

0265

(工程4) 上記工程3で得られたtert−ブチルN−[(3−exo)−8−[3−(4−シアノフェニル)−4−(p−トリル)ベンゾイル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート15mgをTFA0.3mLに溶解し、LCMSで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(移動相:水/アセトニトリル)にて精製することで、標題化合物を得た。

0266

実施例8 4−[5−[(3S)−3−アミノ−3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−2−(p−トリル)フェニル]ベンゾニトリルの合成
実施例1(工程1〜5)に準じ、tert−ブチルN−[(3S)−ピロリジン−3−イル]カルバメートの代わりにtert−ブチル N−[(3S)−3−メチルピロリジン−3−イル]カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。

0267

実施例9 4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル]−2−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)フェニル]ベンゾニトリルの合成
(工程1) 3−ブロモ−4−クロロ−安息香酸10gをDMA85mLに溶解した。室温にてHATU 24g、TEA 12mL、次いでtert−ブチルN−[(3S)−ピロリジン−3−イル]カルバメート8.7gを加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル N−[(3S)−1−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)ピロリジン−3−イル]カルバメートを得た。

0268

(工程2) 上記工程1で得られたtert−ブチルN−[(3S)−1−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)ピロリジン−3−イル]カルバメート2.2gを1,4−ジオキサン13.6mLに溶解した。室温にて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル1.5g、Pd(PPh3)4を189mg、2M Na2CO3水溶液6.8mLを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中120℃にて30分間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル N−[(3S)−1−[4−クロロ−3−(4−シアノフェニル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメートを得た。

0269

(工程3) 上記工程2で得られたtert−ブチルN−[(3S)−1−[4−クロロ−3−(4−シアノフェニル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメート500mgを1,4−ジオキサン9.8mLに溶解した。室温にてPd(OAc)2を26mg、KOAc 346mg、ビス(ピナコラト)ジボラン596mg、Silica−SMAP150mgを加え、160℃で終夜攪拌した。セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル N−[(3S)−1−[3−(4−シアノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメートを得た。

0270

(工程4) 上記工程3で得られたtert−ブチルN−[(3S)−1−[3−(4−シアノフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメート15mg、1−ブロモ−2−クロロ−4−メチル−ベンゼン12mg、Pd(PPh3)4 1.7mgを1,4−ジオキサン1.5mLに懸濁した。室温にて2M Na2CO3水溶液0.7mLを加え、120℃で30分間攪拌した。反応液をろ過後、溶媒を留去し、tert−ブチル N−[(3S)−1−[4−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−3−(4−シアノフェニル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメートを得た。

0271

(工程5) 上記工程4で得られたtert−ブチルN−[(3S)−1−[4−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−3−(4−シアノフェニル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメート15mgをTFA0.3mLに溶解し、LCMSで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(移動相:水/アセトニトリル)にて精製することで、標題化合物を得た。

0272

実施例10 4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル]−2−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)フェニル]ベンゾニトリルの合成
実施例9(工程1〜5)に準じ、1−ブロモ−2−クロロ−4−メチル−ベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−クロロ−1−メチル−ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。

0273

実施例11 4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル]−2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]ベンゾニトリルの合成
実施例9(工程1〜5)に準じ、1−ブロモ−2−クロロ−4−メチル−ベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。

0274

実施例12 4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル]−2−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)フェニル]ベンゾニトリルの合成
(工程1) 実施例9(工程2)で得られたtert−ブチルN−[(3S)−1−[4−クロロ−3−(4−シアノフェニル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメート15mg、4−メチル−2−ニトロフェニルボロン酸,ピナコールエステル18mg、Pd(dba)2を1.6mg、1M PCy3 THF溶液0.003mL、リン酸三カリウム15mgを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中160℃にて30分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル N−[(3S)−1−[3−(4−シアノフェニル)−4−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメートを得た。

0275

(工程2) 上記工程1で得られたtert−ブチルN−[(3S)−1−[3−(4−シアノフェニル)−4−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメート10mgをTFA0.3mLに溶解し、LCMSで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(移動相:水/アセトニトリル)にて精製することで、標題化合物を得た。

0276

実施例13 4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル]−2−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]フェニル]ベンゾニトリルの合成
実施例9(工程1〜5)に準じ、1−ブロモ−2−クロロ−4−メチル−ベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。

0277

実施例14 4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]ベンゾニトリルの合成
実施例12(工程1〜2)に準じ、4−メチル−2−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。

0278

実施例15 4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル]−2−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)フェニル]ベンゾニトリルの合成
(工程1) 実施例9(工程2)で得られたtert−ブチルN−[(3S)−1−[4−クロロ−3−(4−シアノフェニル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメート1.7gを1,4−ジオキサン20mLに溶解した。室温にて(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)ボロン酸980mg、Pd(dba)2を110mg、1M PCy3 THF溶液0.4mL、リン酸三カリウム2.5gを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中160℃にて45分間攪拌した。NHシリカゲルで精製し、メタノール/酢酸エチルで洗浄、溶媒を留去し、tert−ブチル N−[(3S)−1−[3−(4−シアノフェニル)−4−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメートを得た。

0279

(工程2) 上記工程1で得られたtert−ブチルN−[(3S)−1−[3−(4−シアノフェニル)−4−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメート1.7gをTFA44mLに溶解し、10分撹拌した。溶媒を留去し、逆相HPLC(移動相:水/アセトニトリル)で精製することで、標題化合物を得た。

0280

実施例16 4−[5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボニル]−2−(p−トリル)フェニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
(工程1) 実施例9(工程1)で得られたtert−ブチルN−[(3S)−1−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)ピロリジン−3−イル]カルバメート14gを1,4−ジオキサン87mLに溶解した。室温にて(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)ボロン酸6.3g、Pd(PPh3)4を1.2g、2M Na2CO3水溶液44mLを加え、90℃で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル N−[(3S)−1−[4−クロロ−3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメートを得た。

0281

(工程2) 上記工程1で得られたtert−ブチルN−[(3S)−1−[4−クロロ−3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメート48mgを1,4−ジオキサン0.5mLに溶解した。室温にてp−トリルボロン酸29mg、Pd(dba)2を3.1mg、1M PCy3 THF溶液0.005mL、リン酸三カリウム68mgを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中160℃にて45分間攪拌した。NHシリカゲルで精製し、メタノール/酢酸エチルで洗浄、溶媒を留去し、tert−ブチル N−[(3S)−1−[3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−4−(p−トリル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメートを得た。

0282

(工程3) 上記工程2で得られたtert−ブチルN−[(3S)−1−[3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−4−(p−トリル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル]カルバメート48mgにTFA1.2mLを加え、10分撹拌した。溶媒を留去し、逆相HPLC(移動相:水/アセトニトリル)で精製することで標題化合物を得た。

0283

実施例17 4−[5−[(3−endo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル]−2−(p−トリル)フェニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
(工程1) 3−ブロモ−4−クロロ−安息香酸700mgをTHF 15mLに溶解した。室温にてHATU 1.2g、TEA 0.83mL、次いでtert−ブチルN−[(3−endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート700mgを加え、50℃で1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル N−[(3−endo)−8−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメートを得た。

0284

(工程2) 上記工程1で得られたtert−ブチル−N−[(3−endo)−8−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート1.2gを1,4−ジオキサン6.7mLに溶解した。室温にて(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)ボロン酸461mg、PdCl2(dppf) 58mg、2M Na2CO3水溶液3.3mLを加え、95℃で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することでtert−ブチル N−[(3−endo)−8−[4−クロロ−3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)ベンゾイル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメートを得た。

0285

(工程3) 上記工程2で得られたtert−ブチルN−[(3−endo)−8−[4−クロロ−3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)ベンゾイル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート17mgを1,4−ジオキサン0.5mLに溶解した。室温にて、p−トリルボロン酸9.6mg、Pd(dba)2を1.6mg、リン酸三カリウム15mg、1M PCy3 THF溶液0.004mLを加え、マイクロウェーブ反応装置中160℃で30分間攪拌した。反応液をNHシリカゲルでろ過し、ろ液の溶媒を留去し、tert−ブチル N−[(3−endo)−8−[3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−4−(p−トリル)ベンゾイル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメートを得た。

0286

(工程4) 上記工程3で得られたtert−ブチルN−[(3−endo)−8−[3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−4−(p−トリル)ベンゾイル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート15mgをTFA0.3mLに溶解し、LCMSで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(移動相:水/アセトニトリル)にて精製することで、標題化合物を得た。

0287

実施例18 4−[5−[(3−exo)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル]−2−(1−メチルインドール−5−イル)フェニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
(工程1) 実施例7(工程1)で得られたtert−ブチルN−[(3−exo)−8−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート300mgを1,4−ジオキサン1.7mLに溶解した。室温にて(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)ボロン酸123mg、PdCl2(dppf) 17mg、2M Na2CO3水溶液0.85mLを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中120℃で30分間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル N−[(3−exo)−8−[4−クロロ−3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)ベンゾイル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメートを得た。

0288

(工程2) 上記工程1で得られたtert−ブチルN−[(3−exo)−8−[4−クロロ−3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)ベンゾイル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート10mgを1,4−ジオキサン0.5mLに溶解した。室温にて(1−メチルインドール−5−イル)ボロン酸7.2mg、Pd(dba)2を0.9mg、リン酸三カリウム8.8mg、1M PCy3 THF溶液0.002mLを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中160℃で30分間攪拌した。反応液をNHシリカゲルでろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、tert−ブチル N−[(3−exo)−8−[3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−4−(1−メチルインドール−5−イル)ベンゾイル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメートを得た

0289

(工程3) 上記工程2で得られたtert−ブチルN−[(3−exo)−8−[3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−4−(1−メチルインドール−5−イル)ベンゾイル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート15mgをTFA0.3mLに溶解し、LCMSで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(移動相:水/アセトニトリル)にて精製することで、標題化合物を得た。

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