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課題・解決手段

一般式「式中、R1は、C1−6アルキル基などを示し;R2は、水素原子などを示し;R3は、ハロゲン原子などを示し;Z1、Z2およびZ3は、CHなどを示し;X1は、CONHなどを示し;環Aは、フェニル基などを示し;R4は、ハロゲン原子などを示し。mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物またはその塩は、優れたCXCL10阻害活性を有し、CXCL10の過剰産生関与する疾患の予防および/または治療などの処置剤として有用である。

概要

背景

CXCL10(C−X−C Motif Chemokine 10)は、IP−10(Interferon Gamma Inducible Protein 10)としても知られているCXCケモカインである。感染などにより生体組織の一部が障害されると、CXCL10およびMCP−1(Monocyte Chemotactic Protein−1)などの走化因子が産生され、その結果、単球リンパ球および好中球炎症組織浸潤する。
炎症性腸疾患関節炎乾癬全身性硬化症全身性エリテマトーデスおよび自己免疫神経炎症性疾患などの免疫疾患は、CXCL10の産生亢進によって発症することが示唆されていることから、優れたCXCL10阻害活性を有する化合物は、CXCL10の過剰産生関与する疾患の予防および/または治療などの処置剤として有用であると考えられる(特許文献1)。

概要

一般式「式中、R1は、C1−6アルキル基などを示し;R2は、水素原子などを示し;R3は、ハロゲン原子などを示し;Z1、Z2およびZ3は、CHなどを示し;X1は、CONHなどを示し;環Aは、フェニル基などを示し;R4は、ハロゲン原子などを示し。mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物またはその塩は、優れたCXCL10阻害活性を有し、CXCL10の過剰産生が関与する疾患の予防および/または治療などの処置剤として有用である。

目的

国際公開第2009/041026号パンフレット






優れたCXCL10阻害活性を有し、CXCL10の過剰産生が関与する疾患の予防および/または治療などの処置剤として有用である化合物が望まれている

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請求項1

一般式[1]「式中、R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;R2は、水素原子ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキルアミノ基または置換されていてもよい複素環式基を示し;Z1、Z2およびZ3は、同一または異なって、窒素原子または一般式CR5「式中、R5は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;X1は、(1)一般式C(=O)N(R6)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基、(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基、(3)隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または(4)隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基を示し;環Aは、環式炭化水素基または複素環式基を示し;m個のR4は、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基ニトロ基、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示し;mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物またはその塩。

請求項2

R2が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;Z1、Z2およびZ3が、CHである請求項1に記載の化合物またはその塩。

請求項3

R1が、C1−3アルキル基であり、R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基である請求項1または2に記載の化合物またはその塩。

請求項4

環Aが、環式炭化水素基である請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

請求項5

X1が、一般式C(=O)N(R6)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

請求項6

X1が、一般式C(=O)N(R6a)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6aは、水素原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基を示す。」で表される基であり;m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノ基であり;mが、0〜2の整数である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

請求項7

R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;X1が、一般式C(=O)N(R6b)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6bは、置換されていてもよいC1−3アルキル基を示す。」で表される基であり;m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;mが、0〜2の整数である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

請求項8

m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子であり;mが、0〜2の整数である請求項7に記載の化合物またはその塩。

請求項9

X1が、一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

請求項10

R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;X1が、一般式N(R7a)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7aは、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、R7aは、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基もしくは一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1aはエチレン基を示す。」で表される基を示す。」で表される基であり;m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一つのR4がR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または一つのR4がR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1aはエチレン基を示す。」で表される基であり;mが、0〜2の整数である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

請求項11

R3が、置換されていてもよい複素環式基であり;X1が、一般式N(R7b)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7bは、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、R7bは、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基を示す。」で表される基であり;m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基;mが、0〜2の整数である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

請求項12

X1が、一般式N(R7b)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7bは、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、R7bは、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基を示す。」で表される基であり;m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基であり;mが、0〜2の整数である請求項11に記載の化合物またはその塩。

請求項13

X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

請求項14

R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基であり;m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子であり;mが、0〜2の整数である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

請求項15

R3が、置換されていてもよい複素環式基であり;X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基である請求項14に記載の化合物またはその塩。

請求項16

請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物

請求項17

請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する免疫疾患処置剤

技術分野

0001

本発明は、ケモカインCXCL10阻害剤として有用である含窒素複素環化合物に関する。

背景技術

0002

CXCL10(C−X−C Motif Chemokine 10)は、IP−10(Interferon Gamma Inducible Protein 10)としても知られているCXCケモカインである。感染などにより生体組織の一部が障害されると、CXCL10およびMCP−1(Monocyte Chemotactic Protein−1)などの走化因子が産生され、その結果、単球リンパ球および好中球炎症組織浸潤する。
炎症性腸疾患関節炎乾癬全身性硬化症全身性エリテマトーデスおよび自己免疫神経炎症性疾患などの免疫疾患は、CXCL10の産生亢進によって発症することが示唆されていることから、優れたCXCL10阻害活性を有する化合物は、CXCL10の過剰産生関与する疾患の予防および/または治療などの処置剤として有用であると考えられる(特許文献1)。

先行技術

0003

国際公開第2009/041026号パンフレット

発明が解決しようとする課題

0004

優れたCXCL10阻害活性を有し、CXCL10の過剰産生が関与する疾患の予防および/または治療などの処置剤として有用である化合物が望まれている。
本発明は、優れたCXCL10阻害活性を有し、CXCL10の過剰産生が関与する疾患の予防および/または治療などの処置剤として有用である化合物を提供することを解決すべき課題とした。

課題を解決するための手段

0005

このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、以下に示す含窒素複素環化合物が、優れたCXCL10阻害活性を有し、CXCL10の過剰産生が関与する疾患の予防および/または治療などの処置剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。

0006

すなわち、本発明は、以下を提供する。
<1>
一般式[1]




「式中、
R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R2は、水素原子ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキルアミノ基または置換されていてもよい複素環式基を示し;
Z1、Z2およびZ3は、同一または異なって、窒素原子または一般式CR5「式中、R5は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;
X1は、
(1)一般式C(=O)N(R6)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基、
(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基、
(3)隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または
(4)隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基を示し;
環Aは、環式炭化水素基または複素環式基を示し;
m個のR4は、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基ニトロ基、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」
で表される基を示し;
mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物またはその塩。

0007

<2>
R2が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Z1、Z2およびZ3が、CHである<1>に記載の化合物またはその塩。
<3>
R1が、C1−3アルキル基であり、
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基である<1>または<2>に記載の化合物またはその塩。
<4>
環Aが、環式炭化水素基である<1>から<3>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。

0008

<5>
X1が、一般式C(=O)N(R6)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<6>
X1が、一般式C(=O)N(R6a)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6aは、水素原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノ基であり;
mが、0〜2の整数である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。

0009

<7>
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式C(=O)N(R6b)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6bは、置換されていてもよいC1−3アルキル基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;
mが、0〜2の整数である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<8>
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子であり;
mが、0〜2の整数である<7>に記載の化合物またはその塩。

0010

<9>
X1が、一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<10>
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式N(R7a)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7aは、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、R7aは、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基もしくは一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1aはエチレン基を示す。」で表される基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、
一つのR4がR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1aはエチレン基を示す。」で表される基であり;
mが、0〜2の整数である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。

0011

<11>
R3が、置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式N(R7b)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7bは、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、R7bは、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基;
mが、0〜2の整数である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<12>
X1が、一般式N(R7b)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7bは、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、R7bは、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または
一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基であり;
mが、0〜2の整数である<11>に記載の化合物またはその塩。

0012

<13>
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<14>
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子であり;
mが、0〜2の整数である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。

0013

<15>
R3が、置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基である<14>に記載の化合物またはその塩。
<16>
<1>から<15>のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物
<17>
<1>から<15>のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含有する免疫疾患の処置剤。

発明の効果

0014

本発明の化合物は、優れたCXCL10阻害活性を有し、CXCL10の過剰産生が関与する疾患の予防および/または治療などの処置剤として有用である。

実施例

0015

本発明について以下に詳述する。
本発明において、特に断らない限り、%は質量%である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子塩素原子臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
C1−6アルキル基とは、メチルエチルプロピルイソプロピルブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキル基を意味する。
C1−3アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
C2−6アルケニル基とは、ビニルアリル、プロペニルイソプロペニルブテニルイソブテニル、1,3−ブタジエニルペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルケニル基を意味する。
C2−6アルキニル基とは、エチニルプロピニルブチニルペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルキニル基を意味する。
C3−8シクロアルキル基とは、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのC3−8シクロアルキル基を意味する。
C4−8シクロアルケニル基とは、シクロブテニルシクロペンテニルシクロヘキセニルおよびシクロヘキサンジエニル基などのC4−8シクロアルケニル基を意味する。
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
アルC1−6アルキル基とは、ベンジルジフェニルメチルトリチルフェネチルおよびナフチルメチル基などのアルC1−6アルキル基を意味する。

0016

C2−5アルキレン基とは、エチリデンエチレントリメチレンプロピレンテトラメチレンおよびペンタメチレン基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−5アルキレン基を意味する。
C2−4アルキレン基とは、エチリデン、エチレン、トリメチレン、プロピレンおよびテトラメチレン基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−4アルキレン基を意味する。
C2−3アルキレン基とは、エチリデン、エチレン、トリメチレンまたはプロピレン基を意味する。
C1−3アルキレン基とは、メチレン、エチリデン、エチレン、トリメチレンまたはプロピレン基を意味する。

0017

C1−6アルコキシ基とは、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシイソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシ基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフチルオキシ基を意味する。
C1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、メトキシメチルおよび1−エトキシエチル基などのC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。
アルC1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。

0018

C2−6アルカノイル基とは、アセチルプロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、フロイルテノイルピロリジニルカルボニルピペリジニルカルボニルピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたはピリジニルカルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、C2−6アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
C1−6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよび1,1−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
アルC1−6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。

0019

C1−6アルキルアミノ基とは、メチルアミノエチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルアミノ基を意味する。
C1−3アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびイソプロピルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−3アルキルアミノ基を意味する。
ジ(C1−6アルキル)アミノ基とは、ジメチルアミノジエチルアミノジプロピルアミノジイソプロピルアミノジブチルアミノ、ジ(tert−ブチル)アミノ、ジペンチルアミノジヘキシルアミノ、(エチル)(メチル)アミノおよび(メチル)(プロピル)アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。
アリールアミノ基とは、フェニルアミノまたはナフチルアミノ基を意味する。

0020

C1−6アルキルチオ基とは、メチルチオエチルチオおよびプロピルチオ基などのC1−6アルキルチオ基を意味する。
アリールチオ基とは、フェニルチオまたはナフチルチオ基を意味する。
C1−6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニルエチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのC1−6アルキルスルホニル基を意味する。
C1−3アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのC1−3アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
C1−6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシ基などのC1−6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシまたはナフタレンスルホニルオキシ基を意味する。

0021

シリル基とは、トリメチルシリルトリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。

0022

環状アミノ基とは、たとえば、アジリジニル、アゼチジニルピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリルピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニルベンゾモルホリニル、ジヒドロピリドオキサジニルおよびキヌクリジニルなどの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい環状アミノ基を意味する。

0023

環式炭化水素基とは、C3−8シクロアルキル基、C4−8シクロアルケニル基またはアリール基を意味する。

0024

単環の含窒素複素環式基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、オキソピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、イミダゾリニル、ジヒドロオキソイミダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラジニルピリダジニルピリミジニルトリアゾリジニル、ジオキソトリアゾリジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキソテトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、オキソテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、テトラヒドロチエニル、オキソテトラヒドロチエニルまたはチエニル基を意味する。
単環の含窒素酸素複素環式基とは、オキサゾリルイソオキサゾリル、オキソイソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリルイソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1−オキシドチオモルホリニルおよび1,1−ジオキシドチオモルホリニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。

0025

二環式含窒素複素環式基とは、インドリニル、オキソインドリニル、インドリル、イソインドリニル、オキソイソインドリニル、イソインドリル、ピロロピリジニル、インダゾリルベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノリニル、オキソテトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、オキソジヒドロキノリニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキソオクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキナゾリニルシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソテトラヒドロキノキサリニル、ヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルプリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式含酸素複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、オキソクロマニル、クロメニル、イソクロマニル、オキソイソクロマニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾジオキサニルおよび1,4−ベンゾジオキサニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環基を意味する。
二環式含硫黄複素環基とは、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式含窒素・酸素複素環式基とは、ジヒドロベンゾオキサゾリル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、オキソベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、オキソジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル、オキソジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式含窒素・硫黄複素環式基とは、ジヒドロベンゾチアゾリル、オキソジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。

0026

複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式複素環式基を意味する。

0027

C3−8シクロアルカンとは、シクロプロパンシクロブタンシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンを意味する。
C4−8シクロアルケンとは、シクロブテンシクロペンテンシクロペンタジエンシクロヘキセンシクロヘキサジエンおよびシクロヘプテンなどのC4−8シクロアルケンを意味する。
環式炭化水素とは、C3−8シクロアルカン、C4−8シクロアルケン、ベンゼンまたはナフタレンを意味する。

0028

含窒素複素環とは、アゼチジンピロリジンオキソピロリジンピロリンピロールピペリジンオキソピペリジンテトラヒドロピリジンジヒドロピリジン、オキソジヒドロピリジン、ピリジン、ホモピペリジン、オクタヒドロアゾシンイミダゾリジンオキソイミダゾリジンイミダゾリン、ジヒドロオキソイミダゾール、イミダゾールピラゾリジン、ジオキソピラゾリジン、ピラゾリン、オキソピラゾリン、ピラゾールピペラジンホモピペラジンピラジンピリダジンピリミジン、トリアゾリジン、ジオキソトリアゾリジン、トリアゾールテトラゾール、1H−ベンズイミダゾールおよびキノキサリンなどの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む含窒素複素環を意味する。
含酸素複素環とは、オキセタンテトラヒドロフラン、オキソテトラヒドロフラン、フランテトラヒドロピラン、オキソテトラヒドロピラン、ジヒドロピランまたはピランを意味する。
含硫黄複素環とは、テトラヒドロチオフェン、オキソテトラヒドロチオフェンまたはチオフェンを意味する。
含窒素・酸素複素環とは、オキサゾールイソオキサゾール、オキソイソオキサゾール、オキサジアゾールおよびモルホリンなどの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環を意味する。
含窒素・硫黄複素環とは、チアゾールイソチアゾールチアジアゾールチオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンおよび1,1−ジオキシドチオモルホリンなどの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環を意味する。
複素環とは、含窒素複素環、含酸素複素環、含硫黄複素環、含窒素・酸素複素環または含窒素・硫黄複素環を意味する。

0029

隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた2価の環式炭化水素基とは、シクロプロパン−1,2−ジイル、シクロブタン−1,2−ジイル、シクロブテン−1,2−ジイル、シクロペンタン−1,2−ジイル、シクロペンテン−1,2−ジイル、シクロペンタジエン−1,2−ジイル、シクロヘキサン−1,2−ジイル、シクロヘキセン−1,2−ジイル、シクロヘキサジエン−1,2−ジイル、シクロヘプタン−1,2−ジイル、シクロヘプテン−1,2−ジイル、シクロオクタン−1,2−ジイル、ベンゼン−1,2−ジイル、ナフタレン−1,2−ジイルおよびナフタレン−2,3−ジイルなどの、環式炭化水素から隣接する2つの原子に結合する2つの水素原子を除いてできる基を意味する。

0030

隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた2価の複素環式基とは、アゼチジン−1,2−ジイル、ピロリジン−1,2−ジイル、オキソピロリジン−1,2−ジイル、オキソピロリジン−3,4−ジイル、ピロリン−3,4−ジイル、ピロール−3,4−ジイル、ピペリジン−2,3−ジイル、ピペリジン−3,4−ジイル、オキソピペリジン−2,3−ジイル、テトラヒドロピリジン−1,2−ジイル、テトラヒドロピリジン−2,3−ジイル、テトラヒドロピリジン−3,4−ジイル、ジヒドロピリジン−2,3−ジイル、ジヒドロピリジン−3,4−ジイル、ジヒドロピリジン−1,2−ジイル、オキソジヒドロピリジン−1,2−ジイル、ピリジン−2,3−ジイル、ピリジン−3,4−ジイル、ホモピペリジン−2,3−ジイル、ホモピペリジン−3,4−ジイル、オクタヒドロアゾシン−2,3−ジイル、イミダゾリジン−1,5−ジイル、オキソイミダゾリジン−1,5−ジイル、1,2−ジヒドロイミダゾール−3,4−ジイル、4,5−ジヒドロイミダゾール−1,2−ジイル、ジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル、2H−イミダゾール−4,5−ジイル、イミダゾール−1,2−ジイル、イミダゾール−1,5−ジイル、イミダゾール−4,5−ジイル、ピラゾリジン−1,2−ジイル、ジオキソピラゾリジン−1,2−ジイル、ピラゾリン−1,2−ジイル、オキソピラゾリン−1,2−ジイル、ピラゾリン−1,5−ジイル、1H−ピラゾール−3,4−ジイル、1H−ピラゾール−4,5−ジイル、1H−ピラゾール−1,5−ジイル、ピペラジン−1,2−ジイル、ピペラジン−2,3−ジイル、ホモピペラジン−1,2−ジイル、ホモピペラジン−2,3−ジイル、ピラジン−2,3−ジイル、ピリダジン−3,4−ジイル、ピリミジン−4,5−ジイル、1,2,4−トリアゾリジン−1,2−ジイル、ジオキソトリアゾリジン−1,2−ジイル、1,2,3−トリアゾール−1,5−ジイル、1,2,4−トリアゾール−1,5−ジイル、1,2,4−トリアゾール−3,4−ジイル、テトラゾール−1,5−ジイル、1H−ベンズイミダゾール−1,2−ジイル、キノキサリン−2,3−ジイル、オキセタン−2,3−ジイル、テトラヒドロフラン−2,3−ジイル、オキソテトラヒドロフラン−2,3−ジイル、フラン−2,3−ジイル、テトラヒドロピラン−2,3−ジイル、オキソテトラヒドロピラン−2,3−ジイル、ジヒドロピラン−2,3−ジイル、ピラン−2,3−ジイル、テトラヒドロチオフェン−2,3−ジイル、オキソテトラヒドロチオフェン−2,3−ジイル、チオフェン−3,4−ジイル、オキサゾール−4,5−ジイル、イソオキサゾール−3,4−ジイル、ジヒドロオキソイソオキサゾール−3,4−ジイル、1,2,3−オキサジアゾール−4,5−ジイル、モルホリン−2,3−ジイル、モルホリン−3,4−ジイル、チアゾール−4,5−ジイル、イソチアゾール−4,5−ジイル、1,2,3−チアジアゾール−4,5−ジイル、チオモルホリン−2,3−ジイル、1−オキシドチオモルホリン−2,3−ジイル、1,1−ジオキシドチオモルホリン−2,3−ジイルなどの、オキソ基で置換されていてもよい、複素環から隣接する2つの原子に結合する2つの水素原子を除いてできる基を意味する。

0031

脱離基とは、ハロゲン原子、C1−6アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を意味する。C1−6アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

0032

置換基群A:ハロゲン原子、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、置換基群Bから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、オキソ基。

0033

置換基群B:ハロゲン原子、アシル基、置換基群Cから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換基群Cから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基群Cから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換基群Cから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Cから選択される一つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、オキソ基。

0034

置換基群C:ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基。

0035

ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・インオーガニック・シンセシス(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第17〜471頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンドサンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、C1−6アルキル基、アルC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルC1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

0036

カルボキシル保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第686〜836頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、C1−6アルキル基、アルC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アルC1−6アルコキシC1−6アルキル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

0037

アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第895〜1193頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルC1−6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

0038

脂肪族炭化水素類とは、ペンタンヘキサンヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはエチルシクロヘキサンを意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタンクロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテルジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンアニソールエチレングリコールジメチルエーテルジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
アルコール類とは、メタノールエタノールプロパノール2−プロパノールブタノール、2−メチル−2−プロパノール、エチレングリコールプロピレングリコールまたはジエチレングリコールを意味する。
ケトン類とは、アセトン2−ブタノンまたは4−メチル−2−ペンタノンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル酢酸エチル酢酸プロピル酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。

0040

R1のC1−6アルキル基;R3のC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基、C4−8シクロアルケニル基、アリール基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基および複素環式基;R4のC1−6アルキル基、C1−3アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C4−8シクロアルケニル基、アリール基、C1−6アルコキシ基、アリールオキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−3アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、アリールアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、C1−6アルキルチオ基、アリールチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−3アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および複素環式基;隣接する2つのR4が一緒になって形成するC2−3アルキレン基およびC2−5アルキレン基;R5のC1−6アルキル基;R6のC1−6アルキル基;R6aのC1−3アルキル基;R6bのC1−3アルキル基;R7のC1−6アルキル基;Y1のC1−3アルキレン基;Y2のC1−3アルキレン基;Y3のC1−3アルキレン基;R7aのC1−3アルキル基;R7bのC1−3アルキル基;R4およびR7が一緒になって形成するC2−4アルキレン基;R4およびR7aが一緒になって形成するC2−3アルキレン基;R4およびR7bが一緒になって形成するC2−3アルキレン基;R8のC1−6アルキル基およびアリール基;ならびにX1の隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた2価の環式炭化水素基および隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた2価の複素環式基;X1Aの隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた2価の環式炭化水素基および隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた2価の複素環式基;RaのC1−6アルキル基;RbのC1−6アルキル基;RaとRbが一緒になって形成するC1−3アルキレン基;RcのC1−6アルキル基;RdのC1−6アルキル基およびRcとRdが一緒になって形成するC1−3アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R2のC1−6アルキル基は、置換基群Bから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

0041

本発明において、好ましい化合物としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R1が、C1−3アルキル基である化合物が好ましく、エチル基である化合物がより好ましい。

0042

R2は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R2が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。

0043

R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい複素環式基である。
R3が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい複素環式基である化合物が好ましい。
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基である化合物がより好ましい。
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基である化合物がさらに好ましい。
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい複素環式基である化合物がよりさらに好ましい。
R3が、置換されていてもよい複素環式基である化合物がより特に好ましい。

0044

Z1、Z2およびZ3は、同一または異なって、窒素原子または一般式CR5「式中、R5は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である。
Z1、Z2およびZ3が、一般式CR5「式中、R5は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、CHである化合物がより好ましい。

0045

X1は、(1)一般式C(=O)N(R6)「式中、R6は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、R7は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、(3)隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または(4)隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基である。

0046

X1が、一般式C(=O)N(R6)「式中、R6は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、一般式C(=O)N(R6a)「式中、R6aは、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましく、一般式C(=O)N(R6b)「式中、R6bは、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がさらに好ましい。

0047

別の態様として、X1が、一般式N(R7)C(=O)「式中、R7は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、一般式N(R7a)C(=O)「式中、R7aは、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましく、一般式N(R7b)C(=O)「式中、R7bは、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がさらに好ましい。

0048

さらに、別の態様として、X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基である化合物が好ましい。
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基である化合物がより好ましい。

0049

環Aは、環式炭化水素基または複素環式基である。
環Aが、環式炭化水素基である化合物が好ましい。
環Aが、フェニル基である化合物がより好ましい。

0050

m個のR4は、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基である。ここで、隣接する2つのR4は、一緒になって、置換されていてもよいC2−5アルキレン基を形成してもよく、さらに、一つのR4は、R7と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、Y1は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、Y2およびnは、前記と同様な意味を有する。」で表される基または一般式N(R8)−Y3「式中、Y3およびR8は、前記と同様な意味を有する。」で表される基を形成してもよい。

0051

m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいカルボキシル基である化合物が好ましい。
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルアミノ基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基または保護されていてもよいアミノ基である化合物がより好ましい。
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノ基である化合物がさらに好ましい。
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物がよりさらに好ましく、ハロゲン原子である化合物がより特に好ましい。

0052

別の態様として、m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、Y1は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、Y2は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、R8およびY3は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましい。

0053

m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルアミノ基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、保護されていてもよいアミノ基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、Y1は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、Y2は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、R8およびY3は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましい。

0054

m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、Y1は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、Y2は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、R8およびY3は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がさらに好ましい。

0055

m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一つのR4がR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、Y1aは、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がよりさらに好ましい。

0056

m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基である化合物が特に好ましい。
m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基である化合物が最も好ましい。

0057

さらに、別の態様として、m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子である化合物が好ましい。

0058

mは、0〜5の整数である。
mが、0〜2の整数である化合物が好ましい。

0059

R5は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R5が、水素原子である化合物が好ましい。

0060

R6は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R6が、水素原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物が好ましく、置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物がより好ましい。

0061

R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、Y1は前記と同様な意味を有する。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、Y2およびnは前記と同様な意味を有する。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、Y3およびR8は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である。
R7が、置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物、R7が、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一般式O−Y1a「式中、Y1aは前記と同様な意味を有する。」で表される基または一般式N(R8a)−Y3「式中、R8aは、置換されていてもよいC1−3アルキル基を示し;Y3は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましい。
R7が、置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物またはR7が、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基または一般式O−Y1a「式中、Y1aは前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましい。
R7が、置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物またはR7が、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基である化合物がさらに好ましい。

0062

R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基である。
R8が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。

0063

Y1は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y1が、エチレン基である化合物が好ましい。
Y2は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y2が、C1−3アルキレン基である化合物が好ましい。
Y3は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y3が、C1−3アルキレン基である化合物が好ましい。

0064

別の態様として、
R2が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Z1、Z2およびZ3が、CHである化合物が好ましい。

0065

別の態様として、
R1が、C1−3アルキル基であり、
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基である化合物が好ましい。

0066

別の態様として、
X1が、一般式C(=O)N(R6a)「式中、R6aは、前記と同様な意味を有する。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノ基であり;
mが、0〜2の整数である化合物が好ましい。

0067

別の態様として、
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式C(=O)N(R6b)「式中、R6bは、前記と同様な意味を有する。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;
mが、0〜2の整数である化合物が好ましい。

0068

別の態様として、R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式N(R7a)C(=O)「式中、R7aは、前記と同様な意味を有する。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、
一つのR4がR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、Y1aは、前記と同様な意味を有する。」で表される基であり;
mが、0〜2の整数である化合物が好ましい。

0069

R3が、置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式N(R7b)C(=O)「式中、R7bは、前記と同様な意味を有する。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基であり;
mが、0〜2の整数である化合物がより好ましい。

0070

R3が、置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式N(R7b)C(=O)「式中、R7bは、前記と同様な意味を有する。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または
一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基であり;
mが、0〜2の整数である化合物がさらに好ましい。

0071

別の態様として、
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子であり;
mが、0〜2の整数である化合物が好ましい。
R3が、置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子であり;
mが、0〜2の整数である化合物がより好ましい。

0072

本発明中の好ましい化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。

0073

6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イルキノリン−2(1H)−オン、1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、6−(5−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−3−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(3,4−ジメチルフェニル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド。

0074

一般式[1]で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。

0076

酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N、N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、4−メチルモルホリン、ジエチルアミンジシクロヘキシルアミンプロカインジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミンおよびN、N'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。

0077

上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
一般式[1]で表される化合物において、異性体(たとえば、光学異性体幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。

0078

次に本発明化合物の製造方法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造方法にしたがって製造することができる。

0079

[製造方法1]




「式中、L1は、ヒドロキシル基または脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、R6、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」

0080

(1−1)L1がヒドロキシル基である場合
一般式[3]で表される化合物として、たとえば、p−クロロ安息香酸などが知られている。
一般式[1a]で表される化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式[2]で表される化合物に一般式[3]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびアミド類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。

0081

この反応に使用される縮合剤としては、たとえば、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミドDIC)、N,N’−ジ−(tert−ブチル)カルボジイミド、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(tert−ブチル)−N’−エチルカルボジイミド(BEC)、N−シクロヘキシル−N’−(2−モルホリノエチル)カルボジイミド(CMC)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)などのカルボジイミド類;1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)および1,1’−カルボニルジ(1,2,4−トリアゾール)(CDT)などのイミダゾリウム類;ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類;2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン;O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HBTU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HBPyU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(ペンタメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HBPipU)、O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HCTU)、O−(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HDBTU)、O−(2−オキソ−1(2H)ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(TPTU)、O−((エトキシカルボニル)シアメチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HOTU)、O−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TOTU)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HSTU)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボラート(TSTU)ジピロリジノ(N−スクシンイミジルオキシ)カルベニウムヘキサフルオロホスファ−ト(HSPyU)およびS−(1−オキシド−2−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルチオウロニウムテトラフルオロボラート(TOTT)などのウロニウム類が挙げられる。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類が挙げられ、EDCがより好ましい。
縮合剤の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。

0082

縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、添加剤を加えることが好ましい。
添加剤としては、たとえば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)およびエチル(ヒドロキシイミノシアノアセタートが挙げられ、HOBTおよびエチル (ヒドロキシイミノ)シアノアセタートが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。

0083

この反応に使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、オキサリルクロリド塩化アセチルおよびトリフルオロアセチルクロリドなどのカルボン酸ハロゲン化物類;塩化メタンスルホニルおよび塩化トシルなどのスルホン酸ハロゲン化物類;クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類が挙げられる。
一般式[3]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0084

(1−2)L1が脱離基である場合
一般式[3]で表される化合物として、たとえば、p−クロロ安息香酸クロリドなどが知られている。
一般式[1a]で表される化合物は、塩基の存在下、一般式[2]で表される化合物に一般式[3]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類およびエステル類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。

0085

この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリンおよびピリジンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリンおよびピリジンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
一般式[3]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0086

[製造方法2]




「式中、R6Aは、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;L2は、脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、L1、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」

0087

<第1工程>
一般式[1b]で表される化合物は、一般式[4]で表される化合物に一般式[3]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。

0088

<第2工程>
一般式[5]で表される化合物として、たとえば、ヨウ化メチルなどが知られている。
一般式[1c]で表される化合物は、塩基の存在下、一般式[1b]で表される化合物に一般式[5]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびアミド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[1b]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。

0089

この反応に使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基;水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、水素化ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。
塩基の使用量は、特に限定されないが、一般式[1b]で表される化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
一般式[5]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[1b]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0090

[製造方法3]




「式中、L3は、ヒドロキシル基または脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、R7、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」

0091

一般式[7]で表される化合物として、たとえば、N−メチルアニリンなどが知られている。
一般式[1d]で表される化合物は、一般式[6]で表される化合物に一般式[7]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。

0092

[製造方法4]




「式中、R7Aは、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;L4は、脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、L3、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」

0093

<第1工程>
一般式[1e]で表される化合物は、一般式[6]で表される化合物に一般式[8]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。

0094

<第2工程>
一般式[9]で表される化合物として、たとえば、ヨウ化メチルなどが知られている。
一般式[1f]で表される化合物は、一般式[1e]で表される化合物に一般式[9]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法2<第2工程>に準じて行えばよい。

0095

[製造方法5]




「式中、Raは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;Rbは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、RaおよびRbは、一緒になって、置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し;L5は、脱離基を示し;X1Aは、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基を示し;R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」

0096

一般式[11]で表される化合物として、たとえば、2−ビフェニルホウ酸などが知られている。
一般式[1g]で表される化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[10]で表される化合物に一般式[11]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類および水の混合溶媒並びにエーテル類および水の混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[10]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。

0097

この反応に使用されるパラジウム触媒としては、パラジウム炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩;クロロ(2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)(2−(2−アミノエチル)フェニル)パラジウム(II);テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム(II)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)ジクロリド、(E)−ジ(μ−アセタート)ビス(o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル)ジパラジウム(II)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス(アセタート)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)およびポリマー担持ジ(アセタート)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)などのポリマー担持有機パラジウム錯体などが挙げられ、有機パラジウム錯体が好ましい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.2倍モルであればよい。

0098

この反応において所望により使用されるリガンドとしては、たとえば、トリメチルホスフィンおよびトリ−tert−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類;トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類;トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類トリメチルホスファイトトリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類;トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類;1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類;トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミンおよびトリブチルアミンなどのアミン類;1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル;2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル;2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル;2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル;4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン;ならびに2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニルが挙げられる。
リガンドの使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.02〜0.5倍モルであればよい。

0099

この反応において所望により用いられる塩基としては、無機塩基および有機塩基が挙げられ、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基が好ましい。
塩基の使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。
一般式[11]で表される化合物の使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、通常、不活性気体(たとえば、窒素および/またはアルゴン雰囲気下、0〜160℃、好ましくは、20〜120℃で、1分間〜96時間実施すればよい。

0100

[製造方法6]




「式中、L6は、脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、X1A、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」

0101

一般式[1h]で表される化合物は、一般式[12]で表される化合物に一般式[13]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法5に準じて行えばよい。

0102

[製造方法7]




「式中、R3Aは、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい環状アミノ基を示し;L7は、脱離基を示し;R1、R2、R4、X1、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」

0103

一般式[15]で表される化合物として、たとえば、モルホリンなどが知られている。
一般式[1i]で表される化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式[14]で表される化合物に一般式[15]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびアミド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[14]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[14]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
一般式[15]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[14]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0104

次に、本発明化合物の製造原料の製造方法について説明する。

0105

[製造方法A]




「式中、R3Bは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基を示し;Rcは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;Rdは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、RcおよびRdは、一緒になって、置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し;L8は、脱離基を示し;L9は、脱離基を示し;R1、R2、Z1、Z2およびZ3は、前記と同様な意味を有する。」

0106

<第1工程>
一般式[S1]で表される化合物として、たとえば、4−クロロ−6−ニトロキノリン−2(1H)−オンなどが知られている。
一般式[S2]で表される化合物として、たとえば、ヨウ化エチルなどが知られている。
一般式[S3]で表される化合物は、塩基の存在下、一般式[S1]で表される化合物に一般式[S2]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S1]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、炭酸セシウムがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式[S1]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
一般式[S2]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[S1]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0107

<第2工程>
一般式[S4]で表される化合物として、たとえば、シクロプロピルホウ酸などが知られている。
一般式[S5]で表される化合物は、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[S3]で表される化合物に一般式[S4]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法5に準じて行えばよい。

0108

<第3工程>
一般式[4]で表される化合物は、一般式[S5]で表される化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。この反応は、リチャードC.ラロック(Richard C. Larock)ら、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、第2版、第823〜827頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、金属触媒を用いる接触水素添加反応および鉄または亜鉛などの金属を用いる還元反応などが挙げられる。

0109

一般式[S5]で表される化合物を接触水素添加反応に付す場合、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、ケトン類、エステル類、酢酸およびピリジンが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される金属触媒としては、たとえば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジウム塩;ラネーニッケルなどのニッケル金属;ならびに酸化白金などの白金塩などが挙げられる。
金属触媒の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して0.001〜5倍量(w/w)、好ましくは、0.01〜1倍量(w/w)である。
水素源としては、たとえば、水素;ギ酸;ギ酸ナトリウムギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩;シクロヘキセン;ならびにシクロヘキサジエンなどが挙げられる。
水素源の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して2〜100倍モルであればよく、好ましくは、2〜10倍モルである。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。

0110

一般式[S5]で表される化合物を金属を用いる還元反応に付す場合、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、ケトン類およびエステル類が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に用いられる金属としては、たとえば、鉄、亜鉛、スズおよび塩化スズ(II)などが挙げられる。
金属の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルである。
この反応において所望により用いられる酸としては、たとえば、塩化水素臭化水素、酢酸および塩化アンモニウムなどが挙げられる。
酸の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して0.001〜100倍量(v/w)であればよく、好ましくは、0.01〜20倍量(v/w)である。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。

0111

[製造方法B]




「式中、Reは、カルボキシル保護基を示し;R1、R2、R3B、Rc、Rd、L5、L8、Z1、Z2およびZ3は、前記と同様な意味を有する。」

0112

<第1工程>
一般式[S6]で表される化合物として、たとえば、N−エチル−4−ヨードアニリンなどが知られている。
一般式[S7]で表される化合物として、たとえば、3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピオン酸などが知られている。
一般式[S8]で表される化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式[S6]で表される化合物に一般式[S7]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。

0113

<第2工程>
一般式[S9]で表される化合物は、一般式[S8]で表される化合物に脱水剤を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S8]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる脱水剤しては、たとえば、五酸化二リン五塩化リン塩化ホスホリルおよび塩化チオニルなどが挙げられる。
脱水剤の使用量は、一般式[S8]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0114

<第3工程>
L8が、たとえば、ハロゲン原子の場合、一般式[S10]で表される化合物は、一般式[S9]で表される化合物にハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S9]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられるハロゲン化剤しては、たとえば、オキシ塩化リン、塩化ホスホリルおよび塩化チオニルなどが挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、一般式[S9]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。また、ハロゲン化剤を溶媒として使用してもよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0115

<第4工程>
一般式[S11]で表される化合物は、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式[S10]で表される化合物にギ酸ナトリウムを反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S10]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基しては、たとえば、有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[S10]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に使用されるパラジウム触媒としては、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩;クロロ(2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)(2−(2−アミノエチル)フェニル)パラジウム(II);テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、(E)−ジ(μ−アセタート)ビス(o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル)ジパラジウム(II)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス(アセタート)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)およびポリマー担持ジ(アセタート)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)などのポリマー担持有機パラジウム錯体などが挙げられ、有機パラジウム錯体が好ましい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式[S10]で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.2倍モルであればよい。
ギ酸ナトリウムの使用量は、一般式[S10]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

0116

<第5工程>
一般式[S4]で表される化合物として、たとえば、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートなどが知られている。
一般式[6a]で表される化合物は、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[S11]で表される化合物に一般式[S4]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法5に準じて行えばよい。

0117

上記した製造方法で使用される化合物において、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
上記した製造方法で使用される化合物において、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上記した製造方法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化還元転位、置換、ハロゲン化脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、他の化合物に誘導することができる。

0118

一般式[1]で表される化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤カプセル剤散剤シロップ剤顆粒剤丸剤懸濁剤乳剤液剤粉体製剤坐剤点眼剤点鼻剤点耳剤貼付剤軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口(たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など)投与により、1日、0.01〜1000mg/kgを1回から数回に分割して投与すればよい。

0119

CXCL10の過剰産生が関与する疾患としては、炎症性腸疾患、関節炎、乾癬、全身性硬化症、全身性エリテマトーデスおよび自己免疫神経炎症性疾患などの免疫疾患が挙げられる。
医薬組成物とは、有効成分である本発明の化合物またはその塩以外に、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合した組成物を意味する。
処置剤は、処置を目的とした医薬組成物を意味する。
処置は、予防または治療を含む。予防は、発症の阻害発症リスクの低減、発症の遅延を含む。治療は、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制(維持または遅延)を含む。処置の対象は、その処置の必要のあるヒトまたは非ヒト動物を含む。

0120

次に、本発明を参考例、実施例および試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0121

特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ISOLERA(Biotage社)または中圧液体クロマトグラフFLC−Wprep2XY.N(山善株式会社)を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNA
KP−Sil Cartridge(Biotage社)、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005(山善株式会社)を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KP−NH Cartridge(Biotage社)を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。たとえば、「ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−50:50」は、100%ヘキサン/0%酢酸エチルの溶離液を最終的に50%ヘキサン/50%酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。

0122

フロー水素化反応装置は、H-Cube(ThalesNano社)を使用した。
マイクロウェーブ装置は、Initiator+またはInitiator Sixty(いずれもBiotage社)を使用した。
MSスペクトルは、ACQUITY SQD LC/MS System(Waters社、イオン化法ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法)、M−8000型(日立製作所、イオン化法:ESI法)、LCMS−2010EV島津製作所、イオン化法:ESIとAPCI(Atomospheric Pressure ChemicalIonization、大気圧化学イオン化)を同時に行うイオン化法)またはJMS−T100LP(DART)(JEOL社、イオン化法:DART(Direct Analysis in Real Time、リアルタイム直接分析)法)を用いて測定した。
NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300(Bruker社)またはJNM−AL400型(JEOL社)を用いて測定し、全δ値をppmで示した。

0123

NMR測定における略号は、以下の意味を有する。
s:シングレット
brs:ブロードシングレット
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
t:トリプレット
q:クアルテット
quint:クインテット
m:マルチプレット
DMSO-D6:重ジメチルスルホキシド

0124

参考例および実施例における略号は、以下の意味を有する。
Bn:ベンジル
Me:メチル

0125

参考例1




4−クロロ−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン18.5gのN,N−ジメチルアセトアミド150mL懸濁液に、40〜50℃で炭酸セシウム53.8gを加えた。反応混合物氷冷下、ヨウ化エチル7.91mLを加えた後、室温で3時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。固形物をろ取し、水で洗浄し、微褐色固体を得た。得られた固体に酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン8.88gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.3Hz),4.39(2H,q,J=7.3Hz),7.01(1H,s),7.51(1H,d,J=9.9Hz),8.48(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),8.94(1H,d,J=2.6Hz).

0126

参考例2




4−クロロ−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン5.17g、シクロプロピルホウ酸一水和物4.26g、炭酸ナトリウム10.9g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.44g、エチレングリコールジメチルエーテル50mLおよび水5.0mLの混合物を、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン4.81gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.79-0.87(2H,m),1.15-1.24(2H,m),1.37(3H,t,J=7.3Hz),2.11-2.23(1H,m),4.37(2H,q,J=7.1Hz),6.54(1H,s),7.47(1H,d,J=9.2Hz),8.42(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),9.00(1H,d,J=2.6Hz).

0127

参考例3




4−シクロプロピル−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン4.8g、塩化アンモニウム0.68g、鉄粉3.91g、エタノール48mLおよび水9.6mLの混合物を、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。ろ滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。ろ液洗液を併せ、有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の6−アミノ−4−シクロプロピル−1−エチルキノリン−2(1H)−オン3.92gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.71-0.79(2H,m),0.99-1.08(2H,m),1.33(3H,t,J=7.3Hz),1.96-2.08(1H,m),3.74(2H,brs),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.42(1H,s),6.99(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.23(1H,d,J=9.2Hz),7.38(1H,d,J=2.6Hz).

0128

参考例4




4−クロロ−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン2.0g、N,N−ジメチルアセトアミド10mLおよびモルホリン3.46mLの混合物を、外温130〜140℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン2.29gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.3Hz),3.10-3.18(4H,m),3.95-4.03(4H,m),4.36(2H,q,J=7.0Hz),6.27(1H,s),7.46(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),8.71(1H,d,J=2.6Hz).

0129

参考例5




1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン2.27g、塩化アンモニウム0.26g、鉄粉1.46g、エタノール20mLおよび水4.0mLの混合物を、3時間20分間加熱還流した。反応混合物にジオキサン20mLおよび酢酸エチル20mLを加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩静置した後に、1時間加熱還流した。反応混合物にクロロホルム100mLを加え、1時間加熱還流した。反応混合物に、塩化アンモニウム0.26gおよび鉄粉0.73gを加え、5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ滓をクロロホルムおよび水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の6−アミノ−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン1.76gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),3.04-3.12(4H,m),3.71(2H,brs),3.89-3.96(4H,m),4.29(2H,q,J=7.0Hz),6.18(1H,s),6.96(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),7.09(1H,d,J=3.3Hz),7.24(1H,d,J=9.2Hz).

0130

参考例6




6−アミノ−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン0.7gのジクロロメタン14mL溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール0.46gを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に室温でトリエチルアミン0.54mLを加えた。反応混合物に氷冷下、2−アミノ−1−フェニルエタノン塩酸塩0.48gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の1−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−3−(2−オキソ−2−フェニルエチルウレア0.86gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=6.9Hz),3.10-3.17(4H,m),3.89-3.97(4H,m),4.32(2H,q,J=7.0Hz),4.86(2H,d,J=4.0Hz),5.93-6.01(1H,m),6.22(1H,s),6.98(1H,s),7.34(1H,d,J=9.2Hz),7.42-7.56(3H,m),7.59-7.68(1H,m),7.96-8.03(3H,m).

0131

参考例7




N−エチルアニリン5mLのジクロロメタン50mLおよびメタノール25mL溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム6.7gを加えた後、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーダート13.8gを加えた。室温で30分間攪拌した後、反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、微褐色固体のN−エチル−4−ヨードアニリン9.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=6.9Hz),3.12(2H,q,J=7.0Hz),3.60(1H,brs),6.34-6.42(2H,m),7.37-7.45(2H,m).

0132

参考例8




N−エチル−4−ヨードアニリン9.8g、3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピオン酸7.0gおよびジクロロメタン50mLの混合物に、水冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩8.38gを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン6.1mLおよびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン5.34gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピオン酸1.75gおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩4.2gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および1mol/L塩酸で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体のtert−ブチル3−(エチル(4−ヨードフェニル)アミノ)−3−オキソプロパノアート8.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t,J=7.3Hz),1.42(9H,s),3.07(2H,s),3.75(2H,q,J=7.0Hz),6.94-7.01(2H,m),7.71-7.79(2H,m).

0133

参考例9




メタンスルホン酸40mLに、室温でtert−ブチル3−(エチル(4−ヨードフェニル)アミノ)−3−オキソプロパノアート8.1gを加えた。得られた混合物に、五酸化二リン5.91gを加えた後、外温50〜60℃で30分間攪拌した。反応混合物を昇温し、外温100〜110℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に加えた。固形物をろ取し、水で洗浄し、微褐色固体の1−エチル−4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン6.55gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.14(3H,t,J=7.3Hz),4.17(2H,q,J=7.0Hz),5.86(1H,s),7.36(1H,d,J=9.2Hz),7.88(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.14(1H,d,J=2.0Hz),11.56(1H,brs).

0134

参考例10




オキシ塩化リン25mLに1−エチル−4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン6.5gを室温で加え、外温90〜100℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を水に加えた。得られた混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル]で精製した。得られた残留物にジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン4.87gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=7.3Hz),4.25(2H,q,J=7.0Hz),6.98(1H,s),7.52(1H,d,J=9.2Hz),8.01(1H,dd,J=9.2,2.0Hz),8.19(1H,d,J=2.0Hz).

0135

参考例11




4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン1.48g、ギ酸ナトリウム0.9g、塩化リチウム0.56g、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.51mL、無水酢酸0.86mL、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)0.12gおよびN,N−ジメチルアセトアミド10mLの混合物を、窒素雰囲気下、外温90℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ滓を5mol/L水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、6mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加えた。固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸1.06gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.23(3H,t,J=7.3Hz),4.31(2H,q,J=7.0Hz),7.06(1H,s),7.80(1H,d,J=9.2Hz),8.22(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.51(1H,d,J=2.0Hz),13.27(1H,brs).

0136

参考例12




4−クロロ−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン10.1g、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル8.07g、リン酸三カリウム17.38g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.28g、ジオキサン225mLおよび水90mLの混合物を窒素雰囲気下、3時間10分間加熱還流した。反応混合物にビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.28gを加え、30分間加熱還流した。反応混合物にビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.28gを加え、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の1−エチル−6−ニトロ−4−(プロプ−1−エン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン10.19gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.14-2.19(3H,m),4.40(2H,q,J=7.2Hz),5.13-5.18(1H,m),5.49-5.53(1H,m),6.66(1H,s),7.48(1H,d,J=9.3Hz),8.40(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),8.64(1H,d,J=2.7Hz).

0137

参考例13




1−エチル−6−ニトロ−4−(プロプ−1−エン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン5.0gのメタノール450mLおよびジオキサン50mL溶液に、10%パラジウム−炭素2.5gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、黄色泡状物質の6−アミノ−1−エチル−4−(プロパン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン3.86gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(6H,d,J=6.8Hz),1.27-1.38(3H,m),3.23-3.35(1H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),6.63(1H,s),6.98(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.10(1H,d,J=2.4Hz),7.23-7.30(1H,m).

0138

参考例14




4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸1.01gのN,N−ジメチルホルムアミド5mL懸濁液に、炭酸カリウム0.83gおよびベンジルクロリド0.51mLを加え、外温80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−70:30]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のベンジル4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラート1.09gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),5.43(2H,s),6.93(1H,s),7.34-7.52(6H,m),8.30(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.75(1H,d,J=2.0Hz).

0139

参考例15




ベンジル4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラート1.09g、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート1.18g、リン酸三カリウム1.36g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)68mg、ジオキサン23mLおよび水9mLの混合物を窒素雰囲気下、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=70:30−60:40]で精製し、黄色油状物のベンジル 4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラートを得た。
得られたベンジル 4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラートのギ酸4mL溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液2.5mLを加え、外温80℃で1時間30分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液に反応混合物および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−70:30]で精製し、淡褐色固体のベンジル 1−エチル−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラート1.17gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.45(3H,s),2.42-2.53(2H,m),2.71(2H,t,J=5.6Hz),3.13-3.21(2H,m),4.37(2H,q,J=7.2Hz),5.39(2H,s),5.80-5.87(1H,m),6.58(1H,s),7.33-7.50(6H,m),8.21(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.45(1H,d,J=2.0Hz).

0140

参考例16




ベンジル1−エチル−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラート118mgのメタノール20mL溶液に、10%パラジウム−炭素118mgを加え、水素雰囲気下、室温で3時間15分間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸62mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ:1.12(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.85(2H,m),2.01-2.12(2H,m),2.81(3H,s),3.13-3.23(2H,m),3.24-3.34(1H,m),3.48-3.57(2H,m),4.13(2H,q,J=7.3Hz),6.41(1H,s),7.51(1H,d,J=9.0Hz),7.98(1H,d,J=9.0Hz),8.25(1H,s).

0141

参考例17




4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン0.39g、N,N−ジメチルアセトアミド2.0mLおよびモルホリン0.51mLの混合物を、封管中、外温130〜140℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の1−エチル−6−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン0.33gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),3.04-3.13(4H,m),3.90-3.99(4H,m),4.28(2H,q,J=7.3Hz),6.18(1H,s),7.14(1H,d,J=9.2Hz),7.79(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),8.10(1H,d,J=8.9Hz).

0142

参考例18




1−エチル−6−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン0.25g、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド53mg、酢酸カリウム0.19g、ビス(ピナコラートジボロン0.17gおよびジオキサン3.0mLの混合物を、窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−0:100]で精製し、微褐色油状物の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン66mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.45(15H,m),3.05-3.22(4H,m),3.90-4.05(4H,m),4.25-4.41(2H,m),6.14-6.22(1H,m),7.33-7.43(1H,m,),7.89-8.00(1H,m),8.23-8.33(1H,m).

0143

参考例19




6−アミノ−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン1.0gのジクロロメタン10mL溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール0.65gを加え、外温40〜50℃で2時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、トリエチルアミン0.76mLおよび2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エタノン塩酸塩0.84gを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の1−(2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル)−3−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ウレア0.74gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.17(3H,t,J=7.0Hz),3.01-3.08(4H,m),3.79-3.86(4H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz),4.70(2H,d,J=5.1Hz),5.99(1H,s),6.50(1H,t,J=5.2Hz),7.47(1H,d,J=9.3Hz),7.56(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),7.61-7.67(2H,m),8.01-8.07(3H,m),9.07(1H,s).

0144

参考例20




4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン11.14g、tert−ブチル1−フェニルヒドラジンカルボキシラート7.93g、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート581mg、酢酸パラジウム375mg、炭酸セシウム16.32gおよびトルエン160mLの混合物を、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−60:40)で精製し、黄色固体のtert−ブチル 2−(4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート6.01gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.43(9H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.58(1H,s),6.87(1H,s),7.13-7.20(2H,m),7.29-7.39(3H,m),7.45(1H,d,J=2.7Hz),7.54-7.60(2H,m).

0145

参考例21




tert−ブチル2−(4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート690mg、シクロプロピルホウ酸172mg、リン酸三カリウム1.06g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)35mg、ジオキサン12mLおよび水4.0mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、140℃で5分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=60:40−40:60)で精製し、淡黄色固体のtert−ブチル 2−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート527mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.67-0.73(2H,m),0.94-1.01(2H,m),1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.41(9H,s),1.90-2.00(1H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.44(1H,d,J=0.98Hz),6.56(1H,s),7.08-7.19(2H,m),7.25-7.39(3H,m),7.52(1H,d,J=2.4Hz),7.57-7.63(2H,m).

0146

参考例22




tert−ブチル2−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート200mgおよび20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液2mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、140℃で2分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−(2−フェニルヒドラジニル)キノリン−2(1H)−オン115mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.62-0.69(2H,m),0.87-0.95(2H,m),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.90-2.00(1H,m),4.18(2H,q,J=7.0Hz),6.20(1H,s),6.65(1H,t,J=7.2Hz),6.74-6.81(2H,m),7.08-7.15(3H,m),7.41(1H,d,J=9.3Hz),7.45(1H,d,J=2.4Hz),7.69-7.77(2H,m).

0147

参考例23




4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸4.0gのテトラヒドロフラン25mL懸濁液に、室温で、オキサリルクロリド2.6mLおよびN,N−ジメチルホルムアミド10μLを加え、3時間攪拌した。28%アンモニウム水溶液に、氷冷下、反応混合物および水100mLを加えた。固形物をろ取し、水で洗浄し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド3.70gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),7.02(1H,s),7.52(1H,brs),7.76(1H,d,J=9.0Hz),8.22(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.25(1H,brs),8.50(1H,d,J=2.2Hz).

0148

参考例24




4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド2.0gおよび1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルエタンアミン10mLの混合物を、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の4−クロロ−N−((1E)−1−(ジメチルアミノ)エチリデン)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド2.13gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),2.31(3H,s),3.16(3H,s),3.19(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),7.00(1H,s),7.72(1H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.64(1H,d,J=2.0Hz).

0149

参考例25




6−アミノ−4−シクロプロピル−1−エチルキノリン−2(1H)−オン0.50gのアセトニトリル9mL溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物1.25gを加え、氷冷下ヨウ化カリウム0.91gおよび亜硝酸ナトリウム0.30gの水溶液1.3mLを添加し、10分間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、1%チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチル加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=70:30−40:60]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン0.31gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.75-0.79(2H,m),1.07-1.12(2H,m),1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.01-2.08(1H,m),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.43(1H,d,J=1.2Hz),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,2.0Hz), 8.38(1H,d,J=2.0Hz).

0150

参考例26




参考例18と同様の方法により、4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オンから4−クロロ−1−エチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),1.38(12H,s),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.88(1H,s),7.39(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),8.46(1H,d,J=1.5Hz).

0151

参考例27




4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン334mg、エチニルベンゼン112mg、ヨウ化銅(I)2mg、トリフェニルホスフィン5mg、ジクロロパラジウム2mg、トリエチルアミン0.42mLおよびテトラヒドロフラン5mLの混合物を、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水および1mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、褐色固体の4−クロロ−1−エチル−6−(フェニルエチニル)キノリン−2(1H)−オン160mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.92(1H,s),7.35-7.42(4H,m),7.55-7.60(2H,m),7.76(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.20(1H,d,J=2.0Hz).

0152

参考例28




4−クロロ−1−エチル−6−(フェニルエチニル)キノリン−2(1H)−オン154mg、シクロプロピルホウ酸52mg、リン酸三カリウム318mg、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)11mg、ジオキサン3mLおよび水1mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、140℃で15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル、水および2mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−60:40]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−(フェニルエチニル)キノリン−2(1H)−オン100mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.77-0.83(2H,m),1.08-1.16(2H,m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),2.08-2.19(1H,m),4.35(2H,q,J=7.2Hz),6.45-6.49(1H,m),7.34-7.42(4H,m),7.55-7.61(2H,m),7.71(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),8.27(1H,d,J=2.0Hz).

0153

参考例29




4−シクロプロピル−1−エチル−6−(フェニルエチニル)キノリン−2(1H)−オン31mg、硫酸マグネシウム24mg、過マンガン酸カリウム19mg、炭酸水素ナトリウム5mg、アセトン3mLおよび水1.7mLの混合物を、室温で20分間攪拌した。反応混合物に過マンガン酸カリウム43mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム30mgおよび10%硫酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。ろ滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=60:40−30:70]で精製し、1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン20mgを得た。1H-NMR(CDCl3)δ:0.74-0.80(2H,m),1.05-1.12(2H,m),1.35(3H,t,J=7.1Hz),2.07-2.16(1H,m),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.46-6.49(1H,m),7.46(1H,d,J=9.0Hz),7.54(2H,t,J=7.9Hz),7.69(1H,t,J=7.4Hz),8.02(2H,dd,J=8.3,1.2Hz),8.14(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.77(1H,d,J=2.0Hz).

0154

参考例30




4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸503mg、8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン639mg、リン酸三カリウム849mg、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)42mg、ジオキサン12mLおよび水4mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、140℃で5分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。水層を分取し、酢酸エチルで2回洗浄した。水層に6mol/L塩酸を加えpH2.0に調整し、テトラヒドロフランを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸590mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.85(2H,t,J=6.2Hz),2.39-2.56(4H,m),3.94-4.00(4H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz),5.71-5.76(1H,m),6.41(1H,s),7.69(1H,d,J=9.0Hz),8.11(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.26(1H,d,J=2.2Hz),13.02(1H,brs).

0155

参考例31




4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸583mg、ジオキサン20mLおよびメタノール100mLの混合物に、20%水酸化パラジウム−炭素291mgを加え、水素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸502mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.0Hz),1.60-1.93(8H,m),3.10-3.25(1H,m),3.87-3.96(4H,m),4.29(2H,q,J=6.9Hz),6.46-6.51(1H,m),7.66-7.73(1H,m),8.13(1H,dd,J=8.7Hz,1.6Hz),8.45(1H,d,J=1.5Hz),13.06(1H,brs).

0156

参考例32




4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸250mgのテトラヒドロフラン10mL懸濁液に、室温で濃塩酸1.0mLを加え、4時間攪拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体の1−エチル−2−オキソ−4−(4−オキソシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸182mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.83-2.00(2H,m),2.09-2.19(2H,m),2.26-2.37(2H,m),2.71-2.83(2H,m),3.67-3.77(1H,m),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.58-6.62(1H,m),7.73(1H,d,J=9.0Hz),8.16(1H,dd,J=8.9Hz,1.8Hz),8.57(1H,d,J=2.0Hz).

0157

実施例1




6−アミノ−4−シクロプロピル−1−エチルキノリン−2(1H)−オン1.2gのピリジン6mL懸濁液に、ベンゾイルクロリド0.73mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体のN−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド1.75gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.75-0.84(2H,m),1.02-1.11(2H,m),1.20(3H,t,J=6.9Hz),2.09-2.21(1H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.32(1H,s),7.44-7.66(4H,m),7.91-8.09(3H,m),8.65(1H,d,J=2.0Hz),10.45(1H,s).

0158

実施例2




N−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド1.75gのN,N−ジメチルアセトアミド15mL溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム0.25gを加え、10分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、ヨウ化メチル0.43mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整し、固形物をろ取した。ろ液の有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物およびろ取した固形物に、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよび水を加え、固形物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体のN−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド1.45gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.48-0.57(2H,m),0.86-0.95(2H,m),1.13(3H,t,J=6.9Hz),1.93-2.06(1H,m),3.44(3H,s),4.19(2H,q,J=6.8Hz),6.24(1H,s),7.16-7.33(5H,m),7.46-7.58(2H,m),7.76-7.81(1H,m).

0159

実施例3




1−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−3−(2−オキソ−2−フェニルエチル)ウレア0.86gのジオキサン5.0mL懸濁液に、室温で濃塩酸5.0mLを加え、2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、固形物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン0.72gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=7.3Hz),2.54-2.65(4H,m),3.44-3.53(4H,m),4.17-4.29(2H,m),5.98(1H,s),6.87(1H,d,J=2.6Hz),7.05-7.12(2H,m),7.14-7.31(4H,m),7.59-7.68(2H,m),10.57-10.63(1H,m).

0160

実施例4




4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸3.0gのテトラヒドロフラン30mL懸濁液に、室温で、オキサリルクロリド1.25mLおよびN,N−ジメチルホルムアミド10μLを加え、2時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、N−メチルアニリン1.55mLおよびトリエチルアミン1.81mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−20:80]で精製した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド2.01gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=6.9Hz),3.55(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),6.81(1H,s),7.07-7.13(2H,m),7.15-7.32(4H,m),7.65(1H,dd,J=9.2,2.0Hz),7.94(1H,d,J=2.0Hz).

0161

実施例5




4−クロロ−1−エチル−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド2.0g、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート2.18g、炭酸ナトリウム1.24g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.21g、エチレングリコールジメチルエーテル20mLおよび水4.0mLの混合物を、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製し、微褐色泡状物質のtert−ブチル 4−(1−エチル−6−(メチル(フェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート2.9gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=6.9Hz),1.56(9H,s),1.94-2.14(2H,m),3.53(3H,s),3.57(2H,t,J=5.6Hz),3.99-4.06(2H,m),4.30(2H,q,J=7.0Hz),5.42(1H,brs),6.41(1H,s),6.99-7.07(2H,m),7.10-7.19(1H,m),7.22-7.33(3H,m),7.35-7.41(1H,m),7.77(1H,dd,J=9.2,2.0Hz).

0162

実施例6




tert−ブチル4−(1−エチル−6−(メチル(フェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート1.47g、5%パラジウム−炭素0.44g、ギ酸アンモニウム0.29gおよびメタノール15mLの混合物を、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、5%パラジウム−炭素0.44g、ギ酸アンモニウム0.29gおよびメタノール15mLを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体のtert−ブチル 4−(1−エチル−6−(メチル(フェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート1.26gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.40-1.58(4H,m),1.50(9H,s),2.62-2.85(3H,m),3.56(3H,s),4.15-4.34(4H,m),6.49(1H,s),7.04-7.11(2H,m),7.12-7.20(1H,m),7.23-7.33(3H,m),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.73(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).

0163

実施例7




tert−ブチル4−(1−エチル−6−(メチル(フェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート1.26gのジクロロメタン5mLおよびトリフルオロ酢酸5mLの混合物を、室温で30分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、さらにクロロホルムで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の1−エチル−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−4−(ピペリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド1.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.55-1.67(4H,m),2.67-2.90(3H,m),3.22-3.34(2H,m),3.56(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),6.55(1H,s),7.05-7.20(3H,m),7.22-7.32(3H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).

0164

実施例8




1−エチル−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−4−(ピペリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド1.0gのアセトン15mLおよびテトラヒドロフラン8mLの懸濁液に、炭酸カリウム0.71gおよびヨウ化エチル0.25mLを加え、室温で30分間攪拌した後、外温40℃で2時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム0.24gおよびヨウ化エチル82μLを加え、外温40℃で1時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の1−エチル−4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド0.76gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.05(3H,t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=7.3Hz),1.31-1.52(4H,m),1.92-2.06(2H,m),2.40(2H,q,J=7.0Hz),2.47-2.63(1H,m),2.86-2.98(2H,m),3.43(3H,s),4.20(2H,q,J=7.0Hz),6.36(1H,s),7.10-7.32(5H,m),7.50-7.58(2H,m),7.73(1H,dd,J=8.9,1.7Hz).

0165

実施例9




実施例4と同様の方法により、4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸から4−クロロ−6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチルキノリン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.10(2H,quint,J=6.6Hz),2.88(2H,t,J=6.6Hz),3.96(2H,t,J=6.7Hz),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.83-6.90(2H,m),7.00-7.06(1H,m),7.18-7.28(2H,m),7.56(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.09(1H,d,J=2.2Hz).

0166

実施例10




4−クロロ−6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチルキノリン−2(1H)−オン64mg、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン47mg、炭酸ナトリウム55mg、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)12.3mg、エチレングリコールジメチルエーテル2mLおよび水0.2mLの混合物を、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製し、微褐色泡状物質の6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン62mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=6.9Hz),2.05-2.18(4H,m),2.41(3H,s),2.45-2.55(2H,m),2.87(2H,t,J=6.6Hz),2.94-3.02(2H,m),3.95(2H,t,J=6.6Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),5.29-5.36(1H,m),6.47(1H,s),6.54(1H,d,J=7.9Hz),6.80-6.89(1H,m),6.94-7.02(1H,m),7.18(1H,d,J=7.3Hz),7.35(1H,d,J=9.2Hz),7.49(1H,d,J=2.0Hz),7.77(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).

0167

実施例11




6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン60mgのメタノール15mLおよび酢酸エチル15mLの混合物を、フロー式水素化反応装置を用いて水素添加反応(25℃、1bar、流速2mL/min、10%パラジウム−炭素)を行った。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン10mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.18(3H,t,J=6.9Hz),1.24-1.52(4H,m),1.80-1.94(2H,m),1.95-2.10(2H,m),2.19(3H,s),2.50-2.65(1H,m),2.70-2.81(2H,m),2.87(2H,t,J=6.3Hz),3.81(2H,t,J=6.6Hz),4.24(2H,q,J=6.8Hz),6.38(1H,s),6.58(1H,d,J=7.9Hz),6.84(1H,t,J=7.3Hz),6.96(1H,t,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=7.3Hz),7.50-7.55(1H,m),7.62(1H,d,J=9.2Hz),7.73-7.81(1H,m).

0168

実施例12




実施例4と同様の方法により、4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸から4−クロロ−1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.29(3H,s),3.51(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.81(1H,s),6.98(2H,d,J=8.3Hz),7.07(2H,d,J=8.3Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.94(1H,d,J=2.0Hz).

0169

実施例13




実施例10と同様の方法により、4−クロロ−1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドから1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.14-2.21(2H,m),2.26(3H,s),2.45(3H,s),2.61(2H,t,J=5.6Hz),3.04-3.11(2H,m),3.50(3H,s),4.29(2H,q,J=7.1Hz),5.36-5.42(1H,m),6.45(1H,s),6.92(2H,d,J=8.3Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,dd,J=8.9,2.1Hz).

0170

実施例14




参考例13と同様の方法により、1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドから1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.50-1.71(4H,m),1.99-2.10(2H,m),2.26(3H,s),2.36(3H,s),2.48-2.59(1H,m),2.91-3.00(2H,m),3.53(3H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),6.55(1H,s),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.06(2H,d,J=8.0Hz),7.25-7.30(1H,m),7.60(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=8.8,2.0Hz).

0171

実施例15




実施例1と同様の方法により、6−アミノ−1−エチル−4−(プロパン−2−イル)キノリン−2(1H)−オンおよび4−クロロベンゾイルクロリドから4−クロロ−N−(1−エチル−2−オキソ−4−(プロパン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.6Hz),1.31-1.40(3H,m),3.34-3.47(1H,m),4.37(2H,q,J=7.1Hz),6.67(1H,s),7.42(1H,d,J=9.2Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.23(1H,s),8.33(1H,d,J=2.3Hz).

0172

実施例16




実施例2と同様の方法により、4−クロロ−N−(1−エチル−2−オキソ−4−(プロパン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミドから4−クロロ−N−(1−エチル−2−オキソ−4−(プロパン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=6.8Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),3.01-3.14(1H,m),3.53(3H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.61(1H,s),7.12-7.19(2H,m),7.24-7.29(2H,m),7.31-7.37(3H,m).

0173

実施例17




1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸80mg、N−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−アミン80μL、ジクロロメタン3mL、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩90mg、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール63mgおよびトリエチルアミン0.3mLの混合物を、外温70〜80℃で、封管中、3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1mL、テトラヒドロフラン4mLおよびメタノール2mLを加え、外温40〜50℃で20分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−80:20]で精製し、白色固体のN−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド8mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.36-1.57(4H,m),1.89-2.06(4H,m),2.24(3H,s),2.69-2.89(6H,m),3.29-3.37(1H,m),3.39(3H,s),4.21(2H,q,J=7.1Hz),6.38(1H,s),6.84-6.92(1H,m),7.07(1H,d,J=8.0Hz),7.15(1H,s),7.52-7.61(2H,m),7.75(1H,dd,J=8.9,1.6Hz).

0174

実施例18




参考例2と同様の方法により、1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−2(1H)−オンおよび4−ブロモ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾールから1−エチル−6−(1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.17(3H,t,J=6.9Hz),2.65-2.76(4H,m),3.42-3.53(4H,m),3.74(3H,s),4.21(2H,q,J=6.8Hz),5.95(1H,s),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.37-7.64(7H,m),7.81(1H,s).

0175

実施例19〜244
本明細書において記述されている手順に準拠して、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、表1〜25に記載される化合物を製造した。

0176

0177

0178

0179

0180

0181

0182

0183

0184

0185

0186

0187

0188

0189

0190

0191

0192

0193

0194

0195

0196

0197

0198

0199

0200

0201

実施例245




1−(2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル)−3−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ウレア0.70gのジオキサン4.0mL懸濁液に、室温で濃塩酸4.0mLを加え、2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、固形物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の6−(5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン0.59gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=6.8Hz),2.64-2.73(4H,m),3.50-3.57(4H,m),4.23(2H,q,J=6.8Hz),6.00(1H,s),6.95(1H,s),7.07-7.13(2H,m),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.32-7.38(2H,m),7.57(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),7.65(1H,d,J=9.0Hz),10.67(1H,s).
MS(ESI,m/z):451(M+H),449(M-H)

0202

実施例246




6−(5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン300mgのN,N−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム30mgを加え、5分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、ヨウ化メチル50μLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH2.0に調整し、固形物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体の6−(5−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン203mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),2.64-2.72(4H,m),3.28(3H,s),3.50-3.57(4H,m),4.23(2H,q,J=6.8Hz),6.01(1H,s),7.05-7.12(2H,m),7.07(1H,s),7.26(1H,d,J=2.4Hz),7.34-7.39(2H,m),7.57(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.66(1H,d,J=9.0Hz).
MS(ESI,m/z):465(M+H)

0203

実施例247




1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン330mgのN,N−ジメチルアセトアミド2mL懸濁液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム35mgを加え、5分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、2−ヨードプロパン119μLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に2−ヨードプロパン60μLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル→クロロホルム:メタノールの勾配溶離=95:5−90:10]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−3−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン68mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.43(6H,d,J=6.8Hz),2.63-2.70(4H,m),3.55-3.62(4H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),4.55(1H,quint,J=6.8Hz),6.09(1H,s),6.51(1H,s),7.07-7.12(2H,m),7.15-7.28(3H,m),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.43(1H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,dd,J=9.0,2.4Hz).

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