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課題・解決手段

一般式[1]「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子ハロゲン原子置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基などを;R3は、保護されていてもよいヒドロキシル基などを;mおよびnは、同一または異なって、1〜6の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とするシグマ受容体結合剤が提供される。

概要

背景

シグマ受容体は、中枢神経細胞等に発現され、神経変性に関連する多くの生物学的メカニズムを調節することが知られている(非特許文献1)。シグマ受容体は、2つのサブタイプシグマ1およびシグマ2)が知られており、それらは異なる薬理学的プロファイルおよび分子的特徴によって区別することができる。
シグマ1受容体は、中枢神経神経核、複数の中枢神経細胞型(アストロサイトミクログリアおよびオリゴデンドロサイト)、ならびに中枢神経系関連の免疫および内分泌組織に存在しており、複数の生理的および病理的経路関与していると考えられている。しかし、各経路におけるシグマ1受容体の役割は、まだ解明されていない。
シグマ2受容体は、中枢神経細胞型においても確認されているが、腫瘍など増殖する細胞・組織に特に多く存在しており、腫瘍細胞の増殖を制御していると考えられている(非特許文献2)。一方でアミロイドベータの細胞への接着に関与しているとも報告されている(非特許文献3)。

シグマ1受容体アンタゴニストとして、BD1047(N-[2-(3,4-ジクロロフェニルエチル]-N-メチル-2-(ジメチルアミノエチルアミン)、BD1063(1- [2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル] -4-メチルピペラジン)、およびNE-100(4-メトキシ-3-(2-フェニルエトキシ)-N,N-ジプロピルベンゼンエタンアミン)が知られている。一方、シグマ1受容体アゴニストとして、(+)-pentazocine、(+)-SKF10,047(N-アリノルメタゾシン)、PRE084(2-モルホリン-4-イルエチル-1-フェニルシクロヘキサン-1-カルボキシレート)、およびSA4503(1-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-4-(3-フェニルプロピルピペラジン)が知られている。多くの市販薬(例えば、ハロペリドールドネペジル、およびフルボキサミン)は、シグマ1受容体と相互作用するが、選択的かつシグマ1受容体に対する高い親和性を有する公知の化合物は多くはない。
シグマ1受容体リガンドの多くはシグマ2受容体と結合することが広く知られており、上述の化合物の多くも同様である。一方で、Siramesine(1'-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]ブチル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4'-ピペリジン])、およびPB28(1-シクロヘキシル-4-[3-(5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)プロピル]ピペラジン)などシグマ2受容体選択的なリガンドも開発されている。

これまでに、特許文献1および2に記載のアルキルエーテル誘導体は、神経保護作用神経再生作用、神経突起伸展促進作用および神経細胞新生誘導作用を有することが知られている。

概要

一般式[1]「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子ハロゲン原子置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基などを;R3は、保護されていてもよいヒドロキシル基などを;mおよびnは、同一または異なって、1〜6の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とするシグマ受容体結合剤が提供される。

目的

効果

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請求項1

一般式[1]「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子ハロゲン原子置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を;R3は、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を;mおよびnは、同一または異なって、1〜6の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、シグマ受容体結合剤

請求項2

一般式[1]「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を;R3は、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を;mおよびnは、同一または異なって、1〜6の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、シグマ受容体結合剤。

請求項3

R1およびR2が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基である、請求項2に記載のシグマ1受容体結合剤。

請求項4

mが2、かつnが2または3である、請求項2または3に記載のシグマ1受容体結合剤。

請求項5

R3が、保護されていてもよいヒドロキシル基である、請求項2〜4のいずれか一項に記載のシグマ1受容体結合剤。

請求項6

アルキルエーテル誘導体が、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イルエトキシプロピルアゼチジン−3−オールである、請求項2に記載のシグマ1受容体結合剤。

請求項7

1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩を含有することを特徴とする、シグマ2受容体結合剤。

請求項8

一般式[1]「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を;R3は、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を;mおよびnは、同一または異なって、1〜6の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、シグマ受容体を活性化または阻害するために使用する方法。

請求項9

一般式[1]「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を;R3は、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を;mおよびnは、同一または異なって、1〜6の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、シグマ1受容体を活性化または阻害するために使用する方法。

請求項10

R1およびR2が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基である、請求項9に記載の方法。

請求項11

mが2、かつnが2または3である、請求項9または10に記載の方法。

請求項12

R3が、保護されていてもよいヒドロキシル基である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。

請求項13

アルキルエーテル誘導体が、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールである、請求項9に記載の方法。

請求項14

1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩を、シグマ2受容体を活性化または阻害するために使用する方法。

技術分野

0001

本発明は、シグマ受容体結合剤として有用なアルキルエーテル誘導体またはその塩に関する。また、アルキルエーテル誘導体またはその塩を用いたシグマ受容体を活性化または阻害する方法に関する。

背景技術

0002

シグマ受容体は、中枢神経細胞等に発現され、神経変性に関連する多くの生物学的メカニズムを調節することが知られている(非特許文献1)。シグマ受容体は、2つのサブタイプシグマ1およびシグマ2)が知られており、それらは異なる薬理学的プロファイルおよび分子的特徴によって区別することができる。
シグマ1受容体は、中枢神経神経核、複数の中枢神経細胞型(アストロサイトミクログリアおよびオリゴデンドロサイト)、ならびに中枢神経系関連の免疫および内分泌組織に存在しており、複数の生理的および病理的経路関与していると考えられている。しかし、各経路におけるシグマ1受容体の役割は、まだ解明されていない。
シグマ2受容体は、中枢神経細胞型においても確認されているが、腫瘍など増殖する細胞・組織に特に多く存在しており、腫瘍細胞の増殖を制御していると考えられている(非特許文献2)。一方でアミロイドベータの細胞への接着に関与しているとも報告されている(非特許文献3)。

0003

シグマ1受容体アンタゴニストとして、BD1047(N-[2-(3,4-ジクロロフェニルエチル]-N-メチル-2-(ジメチルアミノエチルアミン)、BD1063(1- [2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル] -4-メチルピペラジン)、およびNE-100(4-メトキシ-3-(2-フェニルエトキシ)-N,N-ジプロピルベンゼンエタンアミン)が知られている。一方、シグマ1受容体アゴニストとして、(+)-pentazocine、(+)-SKF10,047(N-アリノルメタゾシン)、PRE084(2-モルホリン-4-イルエチル-1-フェニルシクロヘキサン-1-カルボキシレート)、およびSA4503(1-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-4-(3-フェニルプロピルピペラジン)が知られている。多くの市販薬(例えば、ハロペリドールドネペジル、およびフルボキサミン)は、シグマ1受容体と相互作用するが、選択的かつシグマ1受容体に対する高い親和性を有する公知の化合物は多くはない。
シグマ1受容体リガンドの多くはシグマ2受容体と結合することが広く知られており、上述の化合物の多くも同様である。一方で、Siramesine(1'-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]ブチル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4'-ピペリジン])、およびPB28(1-シクロヘキシル-4-[3-(5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)プロピル]ピペラジン)などシグマ2受容体選択的なリガンドも開発されている。

0004

これまでに、特許文献1および2に記載のアルキルエーテル誘導体は、神経保護作用神経再生作用、神経突起伸展促進作用および神経細胞新生誘導作用を有することが知られている。

0005

国際公開第03/035647号パンフレット
国際公開第2007/125913号パンフレット

先行技術

0006

ジャーナルオブファーコロカルサイエンス(Journal of Pharmacological Sciences)、第127巻、第17-29頁(2015年)
ディシナル・リサーチレビュー(Medicinal Research Reviews)、第34巻、第532-566項(2013年)
プロス・ワン(PLoS One)、第9巻、e111899(2014)

発明が解決しようとする課題

0007

シグマ受容体に高い親和性を有する化合物およびそのような化合物を用いてシグマ受容体を活性化または阻害する方法が求められている。

課題を解決するための手段

0008

このような状況下、本発明者は鋭意研究を行った結果、以下の一般式[1]



「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子ハロゲン原子置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を;R3は、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を;mおよびnは、同一または異なって、1〜6の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩が、シグマ受容体に高い親和性を示すことからシグマ受容体結合剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。

0009

本発明によれば、以下の発明が提供される。
(1)一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、シグマ受容体結合剤。
(2) 一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、シグマ1受容体結合剤。
(3) R1およびR2が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基である、(2)に記載のシグマ1受容体結合剤。
(4) mが2、かつnが2または3である、(2)または(3)に記載のシグマ1受容体結合剤。
(5) R3が、保護されていてもよいヒドロキシル基である、(2)〜(4)のいずれか一に記載のシグマ1受容体結合剤。
(6) アルキルエーテル誘導体が、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールである、(2)に記載のシグマ1受容体結合剤。
(7) アルキルエーテル誘導体が、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩を含有することを特徴とする、シグマ2受容体結合剤。
(8) 一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、シグマ受容体を活性化または阻害するために使用する方法。
(9) 一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、シグマ1受容体を活性化または阻害するために使用する方法。
(10) R1およびR2が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基である、(9)に記載の方法。
(11) mが2、かつnが2または3である、(9)または(10)に記載の方法。
(12) R3が、保護されていてもよいヒドロキシル基である、(9)〜(11)のいずれか一に記載の方法。
(13) アルキルエーテル誘導体が、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールである、(9)に記載の方法。
(14) 1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩を、シグマ2受容体を活性化または阻害するために使用する方法。

0010

また、本発明によれば、以下の発明も提供される。
(a)シグマ受容体結合剤の製造のための、一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩の使用。
(b)シグマ受容体の生理的役割および/または生理活性を調べるための、一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、実験用試薬
(c)試料のシグマ受容体活性を調べるための、一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、標準物質
(d)シグマ受容体の生理的役割および/または生理活性を調べるために、一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を使用する方法。
(e)試料のシグマ受容体活性を調べるために、一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を使用する方法。

発明の効果

0011

本発明の一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、シグマ受容体に高い親和性を示し、シグマ受容体結合剤として有用である。
本発明の一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を使用する方法は、シグマ受容体を活性化または阻害する方法として有用である。

0012

以下に本発明について詳細に説明する。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。

0013

ハロゲン原子とは、フッ素原子塩素原子臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
C1−6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキル基を意味する。
C2−6アルケニル基とは、ビニルプロペニルブテニルペンテニルおよびヘキセニルなどのC2−6アルケニル基を意味する。
アシルC1−6アルキル基とは、たとえば、アセチルメチルベンゾイルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−ブロモベンゾイルメチル、p−メトキシベンゾイルメチルおよび1−ベンゾイルエチルなどのアシルC1−6アルキル基を意味する。
アシルオキシC1−6アルキル基とは、たとえば、アセトキシメチルプロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシC1−6アルキル基を意味する。
アリールチオC1−6アルキル基とは、たとえば、フェニルスルフェニルメチルおよび2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチルなどの基を意味する。
アリールスルホニルC1−6アルキル基とは、たとえば、p−トルエンスルホニルエチルなどのアリールスルホニルC1−6アルキル基を意味する。
含窒素複素環式C1−6アルキル基とは、たとえば、フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式C1−6アルキル基を意味する。
C3−8シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのC3−8シクロアルキル基を意味する。
C1−6アルキルチオC1−6アルキル基とは、たとえば、メチルチオメチル、エチルチオメチルおよびプロピルチオメチルなどのC1−6アルキルチオC1−6アルキル基を意味する。
C1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび1−エトキシエチルなどのC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。
アルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基とは、たとえば、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。

0014

C1−6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシイソプロポキシブトキシイソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキルオキシ基を意味する。
C2−6アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのC2−6アルケニルオキシ基を意味する。

0015

C1−6アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのC1−6アルキルチオ基を意味する。

0016

アリール基とは、フェニル、ナフチルインダニルまたはインデニル基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェニルオキシナフチルオキシインダニルオキシまたはインデニルオキシ基を意味する。
アルC1−6アルキル基とは、ベンジルジフェニルメチルトリチルおよびフェネチル基などのアルC1−6アルキル基を意味する。
アリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ、インダニルチオまたはインデニルチオ基を意味する。

0017

アシル基とは、ホルミル基アセチル、イソバレイル、プロピオニルおよびピバロイルなどのC2−6アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルC1−6アルキルカルボニル基またはベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基を意味する。
C1−6アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、2−エチルヘキシルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよびtert−ペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルC1−6アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルなどの基を意味する。
複素環オキシカルボニル基とは、たとえば、2−フルフリルオキシカルボニルおよび8−キノリルオキシカルボニルなどの基を意味する。

0018

C1−6アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニルエチルスルホニルおよびプロピルスルホニルなどのC1−6アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、p−トルエンスルホニルまたはナフチルスルホニル基などを意味する。

0019

C1−6アルキルアミノ基とは、メチルアミノエチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノなどのモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基を意味する。

0020

複素環式基とは、ピロリジニルピペリジニルピペラジニルホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノリル、キヌクリニルイミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリルピラゾリルピリジルピリミジルキノリルキノリジニル、チアゾリルテトラゾリルチアジアゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリルチエニルベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニルオキサゾリルイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリルベンズイミダゾリルベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾピロリル、2,3−4H−1−チアナフチル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[b]ジオキサニル、イミダゾ[2,3−a]ピリジル、ベンゾ[b]ピペラジニル、クロメニルイソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、1,3−ベンゾジオキソニルおよび1,4−ベンゾジオキサニル基などの窒素酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を含む5員もしくは6員環縮合環または架橋環の複素環式基を意味する。

0021

含酸素複素環式基とは、たとえば、2−テトラヒドロピラニルおよび2−テトラヒドロフラニルなどの基を意味する。
含硫黄複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロチオピラニルなどの基を意味する。
置換シリル基とは、たとえば、トリメチルシリルトリエチルシリルおよびトリブチルシリルなどの基を意味する。
C1−6アルキルシリルC1−6アルキル基とは、たとえば、2−(トリメチルシリル)エチルなどの基を意味する。

0022

アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、W.グリーン(W. Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニックシンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696〜868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンドサンズ社(John Wiley & Sons, INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、C1−6アルキルオキシカルボニル基、アルC1−6アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基、アリールチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。

0023

ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、W.グリーン(W. Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、C1−6アルキルオキシカルボニル基、アルC1−6アルキルオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、アルC1−6アルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。

0024

カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、W.グリーン(W. Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、アリール基、アルC1−6アルキル基、アシルC1−6アルキル基、アリールチオC1−6アルキル基、アリールスルホニルC1−6アルキル基、含酸素複素環式基、C1−6アルキルシリルC1−6アルキル基、アシルオキシC1−6アルキル基、含窒素複素環式C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基、C1−6アルキルチオC1−6アルキル基および置換シリル基などが挙げられる。

0025

R1およびR2におけるC1−6アルキル基、アリール基、アルC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、アリールオキシ基、C1−6アルキルチオ基、アリールチオ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルバモイル基および複素環式基ならびにR3におけるC1−6アルキルアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基、C1−6アルコキシ基、アリールオキシ基、C1−6アルキルチオ基、アリールチオ基、C2−6アルケニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、C1−6アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、アシル基および複素環式基などから選ばれる基が挙げられる。

0026

一般式[1]で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸臭化水素酸硝酸および硫酸などの鉱酸との塩;ギ酸酢酸クエン酸シュウ酸フマル酸マレイン酸コハク酸リンゴ酸酒石酸アスパラギン酸トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;ならびにメタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p-トルエンスルホン酸メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。

0028

上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられ、より好ましい塩としては、マレイン酸が挙げられる。

0029

一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩において、異性体(たとえば、光学異性体幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。

0030

本発明に使用される一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩として、好ましいものは、以下の化合物が挙げられる。
R1が、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基である化合物が好ましく、R1が、水素原子である化合物がより好ましい。
R2が、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基である化合物が好ましく、R2が、水素原子である化合物がより好ましい。
R3が、保護されていてもよいヒドロキシル基である化合物が好ましく、R3が、ヒドロキシル基である化合物がより好ましい。
mが2、かつnが2または3である化合物が好ましく、mが2、かつnが3である化合物がより好ましい。
一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体が、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールであることが特に好ましい。

0031

本発明は、様々な生理的および病理的経路におけるシグマ受容体の役割を解明する研究に使用されることが期待できる。
本発明の一般式[1]のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、シグマ受容体活性に関連する実験の実験用試薬または標準物質として使用することができる。例えば、シグマ受容体画分の精製、新たなシグマ受容体結合剤、活性化剤または阻害剤スクリーニング、シグマ受容体のイメージング等に使用することができる。
本発明の一般式[1]のアルキルエーテル誘導体またはその塩を実験に使用するときには、溶媒(例えば、ジメチルスルホキシドなど)に溶解させて使用することもできる。また、補助剤(例えば、安定剤、pH調整剤など)または他の薬理成分とともに使用することもできる。

0032

本発明は、シグマ受容体が関与する疾患の予防および/または治療に使用されることが期待できる。
本発明の一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする薬剤は、シグマ受容体が関与する疾患の予防および/または治療剤として使用することができる。
本発明の一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、対象者投与することを含む方法は、シグマ受容体が関与する疾患の予防および/または治療する方法として使用することができる。
本発明の一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、シグマ受容体が関与する疾患の予防および/または治療剤の製造のために使用することができる。
シグマ1受容体が関与する疾患としては、例えば、神経変性疾患アルツハイマー病パーキンソン病ハンチントン舞踏病筋萎縮性側索硬化症ALS)、ダウン症候群など);癌;眼疾患糖尿病性網膜症緑内障);薬物依存症HIV脳症心疾患心筋梗塞拡張型心筋症心不全など);神経障害糖尿病性神経障害癌治療による神経障害などの末梢神経障害ギランバレー症候群など);糖尿病性心筋症末梢神経損傷脊髄損傷脊柱管狭窄症多発性硬化症脳虚血性疾患てんかんうつ病;不安症;統合失調症;震せん;不穏下肢症候群神経因性疼痛線維筋痛症有痛性神経障害、ヘルペス後神経痛バックペイン三叉神経痛手根管症候群幻肢痛、脊髄損傷、多発性硬化症など);慢性疼痛癌性疼痛など);創傷によるしびれ自律神経異常(糖尿病性自律神経障害、無自覚低血糖胃不全麻痺神経因性下痢および便秘勃起不全起立性低血圧不整脈無痛性心筋梗塞、発汗異常神経因性膀胱突発性難聴慢性動脈閉塞症顔面潮紅など);膀胱機能障害膀胱反射障害など);聴覚障害音響外傷難聴糖尿病足病変ヒルシュスプルング病(Hirschsprung病)などが挙げられる。
シグマ2受容体が関与する疾患としては、例えば、統合失調症;アルツハイマー病;癌などが挙げられる。

0033

本発明に使用される一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることにより、また、特許文献1に記載の方法により製造することができる。

0034

本発明に使用される一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、賦形剤、結合剤、崩壊剤崩壊抑制剤、固結・付着防止剤滑沢剤、吸収・吸着担体溶剤増量剤等張化剤溶解補助剤乳化剤懸濁化剤増粘剤被覆剤吸収促進剤ゲル化・凝固促進剤光安定化剤、保存剤防湿剤乳化・懸濁・分散安定化剤着色防止剤脱酸素酸化防止剤、矯味・矯臭剤着色剤起泡剤消泡剤無痛化剤帯電防止剤緩衝pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤錠剤カプセル剤散剤顆粒剤細粒剤丸剤懸濁剤乳剤液剤シロップ剤など)、注射剤点眼剤などの医薬品製剤とすることができる。
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。

0035

錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、たとえば、乳糖白糖塩化ナトリウムブドウ糖デンプン炭酸カルシウムカオリン結晶セルロース無水第二リン酸カルシウム部分アルファ化デンプンコーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤;単シロップブドウ糖液デンプン液ゼラチン溶液ポリビニルアルコールポリビニルエーテルポリビニルピロリドンカルボキシメチルセルロースセラックメチルセルロースエチルセルロースアルギン酸ナトリウムアラビアゴムヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤;乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤;ステアリルアルコールステアリン酸カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤;ケイ酸アルミニウムリン酸水素カルシウム酸化マグネシウムタルク無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤;カルナバロウ軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム硬化油硬化植物油誘導体胡麻油、サラシミツロウ酸化チタン乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤;第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤;デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイドケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、たとえば、糖衣錠ゼラチン被包錠、溶性被覆錠腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。

0036

注射剤は、たとえば、水、エチルアルコールマクロゴールプロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸乳酸乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤クエン酸ナトリウム酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤ピロ亜硫酸ナトリウムエチレンジアミン四酢酸チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤;食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤;カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム安息香酸ベンジルウレタンエタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤;グルコン酸カルシウムクロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤;ならびに、局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。

0037

点眼剤は、たとえば、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム塩化ベンザルコニウム塩化セチルピリジウム、フェネチルアルコールパラオキシ安息香酸メチルおよび塩化ベンゼトニウムなどの保存剤;ホウ砂ホウ酸およびリン酸二水素カリウムなどの緩衝剤;メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびコンドロイチン硫酸などの増粘剤;ポリソルベート80およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60などの溶解補助剤;エデト酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの安定化剤;ならびに、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびグリセリンなどの等張化剤を適宜配合し、常法に従い調製すればよい。

0038

上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者年齢性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
上記製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1〜1000mgを1回から数回に分割して投与すればよく、好ましくは、1日40〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。

0039

次に、本発明について試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
被験物質として、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールのマレイン酸塩(以下、化合物Aとする)を用いた。

0040

試験例1(受容体結合試験
21種類の受容体に対する化合物Aの結合能を試験した。各受容体に対する試験は、それぞれα1 (non-selective): Greengrass and Bremner (1979)、α2 (non-selective): Uhlen and Wikberg (1991)、β1(h): Smith and Teitler (1999)、β2: Abrahamsson et al. (1988)、AT1 (h): Bergsma et al. (1992)、AT2 (h): Tsuzuki et al. (1994)、BZD(central): Speth et al. (1979)、D1: Trampus et al. (1991)、D2: Terai et al. (1989)、GABAA: Snodgrass (1978)、GABAB :Bowery et al. (1983)、NMDA: Sills et al. (1991)、H1 (h): Smit et al. (1996)、H2: Ruat et al. (1990)、M1: Watson et al. (1982)、M2 (h): Dorje et al. (1991)、N (neuronal) (α-BGTX-insensitive): Pabreza et al. (1991)、5-HT(non-selective) : Peroutka and Snyder (1979)、σ (non-selective): Shirayama et al. (1993)、TH : Inoue et al. (1983)、TRH: Sharif and Burt (1983)に準拠した以下の方法により行った。
試験に用いた各受容体および参照化合物を表1に示す。

0041

0042

化合物Aは10μMで実施した。
各受容体に対する参照化合物および放射性リガンド(カッコ内は、最終濃度を示す。)、ならびにインキュベーション条件を表2に示す。

0043

0044

放射性リガンドに対する化合物Aの阻害率は、下記式により算出した。
式:100−([measured specific binding]/[control specific binding]×100)
式中、measured specific bindingは、化合物Aと参照化合物存在下における放射性リガンドとの結合放射能量;control specific bindingは、参照化合物存在下における放射性リガンドとの結合放射能量を示す。

0045

結果を表3に示す。
化合物Aは、シグマ受容体に選択的に高い親和性を有することが明らかとなった。

0046

0047

試験例2(シグマ1受容体に対する阻害定数の同定)
化合物Aのシグマ1受容体に対する阻害定数(Ki値)を同定した。試験は、Ganapathy, M. E. (1999)に準拠した以下の方法により行った。
Jurkat細胞に発現しているシグマ1受容体において、15nMの[3H](+)-pentazocineに対する化合物Aの各濃度(0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000nM)の阻害率を測定した。反応条件は、120分間、37℃で実施した。阻害率は、試験例1に記載の方法と同様に算出した。Ki値は、非線形回帰分析を基にIC50を算出し、チェンプルソフ式に従って同定した。
その結果、化合物AのKi値は、16nMであった。

実施例

0048

試験例3(シグマ2受容体に対する阻害定数の同定)
化合物Aのシグマ2受容体に対する阻害定数(Ki値)を同定した。試験は、Ganapathy, M. E. (1999)に準拠した以下の方法により行った。
Jurkat細胞に発現しているシグマ2受容体において、1μM (+)-pentazocine存在下での25nMの[3H]DTGに対する化合物Aの各濃度(0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000nM)の阻害率を測定した。反応条件は、60分間、室温で実施した。阻害率は、試験例1に記載の方法と同様に算出した。Ki値は、非線形回帰分析を基にIC50を算出し、チェン=プルソフ式に従って同定した。
その結果、化合物AのKi値は、160nMであった。

0049

本発明の一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、シグマ受容体に高い親和性を示し、シグマ受容体結合剤として有用である。
本発明の一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を使用する方法は、シグマ受容体を活性化または阻害する方法として有用である。

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