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技術 アザ二環式化合物の結晶

出願人 大鵬薬品工業株式会社
発明者 宇野貴夫
出願日 2016年5月11日 (3年9ヶ月経過) 出願番号 2017-517963
公開日 2018年3月1日 (1年11ヶ月経過) 公開番号 WO2016-181990
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 一般財 ピークトップ値 II型結晶 保管管理 NMRプローブ 保存量 メノウ製 照射幅
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (4)

課題・解決手段

3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの安定で経口吸収性に優れた結晶を提供する。粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が、7.7゜、8.0゜、11.1゜、12.5゜、12.9゜、15.2゜、15.8゜、17.2゜、19.0゜、22.5゜、26.1゜、及び27.4゜から選択される少なくとも3つ以上の特徴的なピークを有することを特徴とする、3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶

概要

背景

一般的に、医薬品の有効活性成分として化合物が使用されるとき、品質を安定に保持するために及び/又は保管管理を容易にするために、化合物の化学的及び物理学的な安定性が必要である。このため、得られた化合物は安定結晶形であることが好ましく、通常、医薬品用原薬としては最安定結晶形が選択される例が多い。

現在、抗腫瘍剤として複数のHSP90阻害剤報告されており、特許文献1及び2には、優れたHSP90阻害作用を有し、抗腫瘍活性を示す化合物として3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(以下、「化合物1」ともいう)が記載されている。

一方、一般的に、経口投与用医薬組成物においては、有効成分の安定性のみならず、経口投与時の優れた吸収性が求められるが、特許文献1及び2には、化合物1の結晶、並びにその結晶の安定性及び経口吸収性については全く記載がない。

概要

3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの安定で経口吸収性に優れた結晶を提供する。粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が、7.7゜、8.0゜、11.1゜、12.5゜、12.9゜、15.2゜、15.8゜、17.2゜、19.0゜、22.5゜、26.1゜、及び27.4゜から選択される少なくとも3つ以上の特徴的なピークを有することを特徴とする、3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶

目的

本発明は、抗腫瘍剤として有用な化合物1の安定で経口吸収性に優れた結晶を提供する

効果

実績

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請求項1

粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が、7.7゜、8.0゜、11.1゜、12.5゜、12.9゜、15.2゜、15.8゜、17.2゜、19.0゜、22.5゜、26.1゜、及び27.4゜から選択される少なくとも3つ以上の特徴的なピークを有することを特徴とする、3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドII型結晶

請求項2

粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が、7.7゜、8.0゜、11.1゜、12.5゜、12.9゜、15.2゜、15.8゜、17.2゜、19.0゜、22.5゜、26.1゜、及び27.4゜から選択される少なくとも5つ以上の特徴的なピークを有する結晶である請求項1に記載のII型結晶。

請求項3

示差熱−熱重量同時測定により決定した吸熱ピークが270℃付近である請求項1又は2に記載のII型結晶。

請求項4

請求項1〜3のいずれか1項に記載のII型結晶を含有する医薬組成物

請求項5

請求項1〜3のいずれか1項に記載のII型結晶を含有する経口投与用医薬組成物

請求項6

請求項1〜3のいずれか1項に記載のII型結晶を含有する抗腫瘍剤

請求項7

医薬組成物を製造するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載のII型結晶の使用。

請求項8

医薬組成物が経口投与用医薬組成物である請求項7記載の使用。

請求項9

抗腫瘍剤を製造するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載のII型結晶の使用。

請求項10

医薬として使用するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載のII型結晶。

請求項11

腫瘍治療に使用するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載のII型結晶。

請求項12

腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜3のいずれか1項に記載のII型結晶の有効量を投与することを含む、方法。

請求項13

(1)3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを有機溶媒中で加熱懸濁して懸濁液を得る工程と、(2)上記(1)で得られた懸濁液から固体状の3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを得る工程を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のII型結晶の製造方法。

請求項14

請求項15

(1)3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを、2−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、アセトニトリル及びこれらの混合溶媒から選ばれる有機溶媒中で懸濁して懸濁液を得る工程と、(2)上記(1)で得られた懸濁液から固体状の3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを得る工程を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のII型結晶の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、安定で経口吸収性に優れ、抗腫瘍剤として有用なアザ二環式化合物新規結晶に関する。

背景技術

0002

一般的に、医薬品の有効活性成分として化合物が使用されるとき、品質を安定に保持するために及び/又は保管管理を容易にするために、化合物の化学的及び物理学的な安定性が必要である。このため、得られた化合物は安定結晶形であることが好ましく、通常、医薬品用原薬としては最安定結晶形が選択される例が多い。

0003

現在、抗腫瘍剤として複数のHSP90阻害剤報告されており、特許文献1及び2には、優れたHSP90阻害作用を有し、抗腫瘍活性を示す化合物として3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(以下、「化合物1」ともいう)が記載されている。

0004

一方、一般的に、経口投与用医薬組成物においては、有効成分の安定性のみならず、経口投与時の優れた吸収性が求められるが、特許文献1及び2には、化合物1の結晶、並びにその結晶の安定性及び経口吸収性については全く記載がない。

先行技術

0005

国際公開第2012/093708号
国際公開第2011/004610号

発明が解決しようとする課題

0006

本発明は、抗腫瘍剤として有用な化合物1の安定で経口吸収性に優れた結晶を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0007

本発明者らは上記の課題を解決すべく、特許文献1に記載の製造方法に準じて化合物1を合成したところ、化合物1のI型結晶が得られた。しかし、後述の実施例の通り、I型結晶は経口吸収性に課題があったため、さらに結晶化条件の検討を重ねた。その結果、化合物1を特定の有機溶媒に添加して懸濁することによりII型結晶が得られること、さらにII型結晶がI型結晶と比較して安定性及び経口吸収性に優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。

0008

すなわち、本発明は、次の〔1〕〜〔15〕を提供するものである。

0009

〔1〕粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が、7.7゜、8.0゜、11.1゜、12.5゜、12.9゜、15.2゜、15.8゜、17.2゜、19.0゜、22.5゜、26.1゜、及び27.4゜から選択される少なくとも3つ以上の特徴的なピークを有することを特徴とする、3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶。
〔2〕粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が、7.7゜、8.0゜、11.1゜、12.5゜、12.9゜、15.2゜、15.8゜、17.2゜、19.0゜、22.5゜、26.1゜、及び27.4゜から選択される少なくとも5つ以上の特徴的なピークを有する結晶である〔1〕に記載のII型結晶。
〔3〕示差熱−熱重量同時測定により決定した吸熱ピークが270℃付近である〔1〕又は〔2〕に記載のII型結晶。
〔4〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶を含有する医薬組成物。
〔5〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶を含有する経口投与用医薬組成物
〔6〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶を含有する抗腫瘍剤。
〔7〕医薬組成物を製造するための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶の使用。
〔8〕医薬組成物が経口投与用医薬組成物である〔7〕に記載の使用。
〔9〕抗腫瘍剤を製造するための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶の使用。
〔10〕医薬として使用するための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶。
〔11〕腫瘍治療に使用するための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶。
〔12〕腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶の有効量を投与することを含む、方法。
〔13〕(1)3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを、有機溶媒中で加熱懸濁して懸濁液を得る工程と、
(2)上記(1)で得られた懸濁液から固体状の3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを得る工程
を含む、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶の製造方法。
〔14〕有機溶媒が、2−プロパノール酢酸メチル酢酸エチル酢酸プロピル酢酸ブチルシクロペンチルメチルエーテルメチルエチルケトンメチルイソブチルケトンアセトンアセトニトリル又はこれらの混合溶媒である〔13〕に記載のII型結晶の製造方法。
〔15〕(1)3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを、2−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、アセトニトリル及びこれらの混合溶媒から選ばれる有機溶媒中で懸濁して懸濁液を得る工程と、
(2)上記(1)で得られた懸濁液から固体状の3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを得る工程
を含む、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶の製造方法。

発明の効果

0010

本発明によれば、化合物1のII型結晶は、高い安定性と優れた経口吸収性を有しており、経口用医薬品として有用である。

図面の簡単な説明

0011

化合物1のI型結晶の粉末X線回折スペクトルを示す(縦軸は強度(cps)、横軸は回折角(2θ±0.2°)を表す)。
化合物1のII型結晶の粉末X線回折スペクトルを示す(縦軸は強度(cps)、横軸は回折角(2θ±0.2°)を表す)。
化合物1のII型結晶の示差走査熱量(DSC曲線示す。
化合物1のII型結晶の血中濃度測定試験結果を示す。

0012

本発明における化合物1は、3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドである(下記式)。化合物1は、HSP90阻害活性を有し、優れた抗腫瘍活性を示すことが知られている。なお、化合物1は特許文献1及び2に記載の製造方法に基づき合成することができる。

0013

0014

本発明の結晶は、化合物1のII型結晶を含むものであればよく、II型結晶の単一結晶であってもII型結晶以外の結晶を含む多形合物であってもよい。本発明の結晶においては高純度のII型結晶が好ましい。具体的には結晶の化学純度が90%以上のII型結晶であることが好ましく、95%以上であることがより好ましく、98%以上であることが特に好ましい。

0015

本発明のII型結晶は、化合物1を特定の有機溶媒に添加して懸濁することで得ることができる。具体的には、次の工程(1)及び(2):
(1)化合物1を有機溶媒中で懸濁して懸濁液を得る工程、
(2)上記(1)で得られた懸濁液から固体状の化合物1を得る工程
を含む製造方法によりII型結晶を得ることができる。
ここで有機溶媒に添加する化合物1としては、結晶であるか否かを問わないが、高純度のII型結晶を得る観点から、結晶の化合物1を用いることが好ましく、特に化合物1のII型結晶を用いることが好ましい。また。本発明の結晶化において種晶を用いても良い。高純度のII型結晶を得る観点から種晶としてはII型結晶が好ましい。

0016

本発明の結晶化で用いられる有機溶媒としては、メタノールn−プロパノール、2−プロパノール、エチレングリコールなどのアルコール類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどの脂肪族カルボン酸エステル類ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,4−ジオキサンテトラヒドロフランなどのエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類トルエンキシレンクロルベンゼンなどの芳香族溶媒;アセトニトリル、N−メチル−2−ピロリドン、N、N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、およびジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性有機溶媒又はこれらの混合溶媒が例示できる。好ましくは、ケトン類、炭素数3以上の一価アルコール二価アルコール、脂肪族カルボン酸エステル類、エーテル類、非プロトン性極性有機溶媒又はこれらの混合溶媒であり、さらに好ましくは2−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。特に好ましくは、II型結晶の純度及び収率の観点から、酢酸メチル、メチルエチルケトン、アセトン又はこれらの混合溶媒である。

0017

本発明の結晶化における有機溶媒の量(v/w)は、II型結晶の純度及び収率の観点から、化合物1の量に対して2〜30倍量が好ましく、3〜20倍量がより好ましく、4〜15倍量が特に好ましい。

0018

本発明の結晶化においては、化合物1を有機溶媒に添加し、加熱懸濁して長時間還流することが好ましい。本発明の結晶化における加熱温度は還流できる温度であれば特に限定されず、用いる有機溶媒によって適宜設定される。好ましくは、52℃〜126℃である。
本発明の結晶化における還流する時間は、短すぎると結晶化が十分に進まず、純度の高い結晶が得られず、一方、長すぎると結晶の分解が起こり、収率が低下するため、12〜60時間が好ましく、16〜48時間がより好ましい。

0019

本発明の結晶化においては還流後、冷却することにより析出したII型結晶を採取することができる。冷却温度としては適時設定できるが室温が好ましい。

0020

析出した結晶は、例えば、ろ過、有機溶剤による洗浄減圧乾燥等の公知の分離精製手段によって、前記溶解溶液混合溶液から単離精製することができる。
洗浄に使用される有機溶剤としては、例えば、低級アルコール、アセトン、アセトニトリル等が挙げられる。II型結晶化で用いた有機溶媒を使用して洗浄してもよい。

0021

このようにして得られた本発明のII型結晶は、図2に示すとおり、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が、7.7゜、8.0゜、11.1゜、12.5゜、12.9゜、15.2゜、15.8゜、17.2゜、19.0゜、22.5゜、26.1゜、及び27.4゜から選ばれる3つ以上、好ましくは5つ以上、より好ましくは8つ以上、さらに好ましくは12の特徴的なピークを有する結晶である。また、図3で示す示差走査熱量測定DSC測定)の結果のとおり、II型結晶は270℃付近に吸熱ピークを有する。

0022

これに対してI型結晶は、図1で示すとおり、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が、8.1゜、12.1゜、14.0゜、16.2゜、21.5゜、25.4゜及び28.3゜に特徴的なピークを有する結晶である。

0023

粉末X線回折スペクトルにおけるピーク値は、測定機器により、もしくはピークの読み取り条件等の測定条件により、多少の誤差を生じることがある。本明細書においてピーク値は、±0.2°程度の範囲で測定誤差を有し得る。
DSC測定において、測定される吸熱ピーク(ピークトップ値)は、1分あたりの昇温の幅や試料の量及び純度等により測定温度が変化することがある。本明細書において「付近」という用語は±5.0℃を意味する。

0024

後述する実施例のとおり、化合物1のI型結晶とII型結晶は、経口投与時の吸収性が大きく異なる。一般的に準安定型の方が安定型よりも溶解度が高いため(辻彰 著、新薬剤学、江堂)、準安定型のI型結晶と比して安定型のII型結晶の経口吸収性が高いことは予想外の結果である。

0025

また、化合物1のI型結晶は、還流を行うことによりII型結晶に変化する。そして、II型結晶は、高温条件及び高湿条件において安定である。従って、II型結晶は、I型結晶に比べて安定であり、医薬品原料として有用である。
従って、本発明のII型結晶は、医薬組成物の有効成分として有用であり、特に経口投与用医薬組成物の有効成分として有用である。本発明のII型結晶は、化合物1が優れたHSP90阻害活性を有することから、抗腫瘍剤として有用である。対象となる癌は特に制限されないが、頭頚部癌消化器癌食道癌胃癌消化管間質腫瘍十二指腸癌、肝臓癌胆道癌胆嚢胆管癌など)、膵臓癌小腸癌、大腸癌結腸直腸癌結腸癌直腸癌など)など)、肺癌乳癌卵巣癌子宮癌子宮頚癌子宮体癌など)、腎癌膀胱癌前立腺癌尿路上皮癌、骨・軟部肉腫血液癌B細胞リンパ腫慢性リンパ性白血病末梢性細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群急性骨髄性白血病急性リンパ性白血病など)、多発性骨髄腫皮膚癌中皮腫等が挙げられる。

0026

本発明のII型結晶を医薬組成物の有効成分として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的に許容される担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては錠剤カプセル剤顆粒剤細粒剤散剤等の経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者公知慣用製剤方法により製造できる。

0027

以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者により種々の変更や修飾が可能であろうことは理解される。したがって、そのような変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に包含される。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。NMRスペクトルは、AL400(400MHz;日本電子(JEOL))、Mercury400(400MHz;アジレント・テクノロジー)型スペクトロメータ、又は400MNMRプローブ(Protasis)を装備したInova400(400MHz;アジレント・テクノロジー)型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてNMR溶媒を用いて測定し、全δ値をppmで示した。

0028

略号の意味を以下に示す。
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブルダブレット
dt:ダブル トリプレット
td:トリプルダブレット
tt:トリプル トリプレット
ddd:ダブル ダブル ダブレット
ddt:ダブル ダブル トリプレット
dtd:ダブル トリプル ダブレット
tdd:トリプル ダブル ダブレット
m:マルチプレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット

0029

粉末X線回折測定
粉末X線回折は、試験物質適量を必要に応じてメノウ製乳鉢で軽く粉砕した後、次の試験条件に従って測定した。
装置:PANalyticalEMPYREAN
ターゲット:Cu
X線出力設定:40mA,45kV
走査範囲:2.0〜40.0°
テップサイズ:0.026°
発散スリット:自動
照射幅:10.00mm
試料幅:10.00mm
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。

0030

熱分析測定(示差走査熱量測定(DSC測定))
DSC測定は、次の試験条件に従って測定した。
装置:TAインスツルメントQ1000
試料:およそ1mg
試料容器アルミニウム
昇温速度:300℃まで10℃/分で昇温
雰囲気ガス窒素
窒素ガス流量:50mL/min.
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。

0031

比較例1 3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのI型結晶の合成
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(3.58g)をエタノール(7.84mL)に加え室温で2時間攪拌した。ろ取後エタノール(7.84mL)で洗浄後70〜80℃で20時間減圧乾燥し、I型結晶(収量:2.40g、収率:61.2%、純度:98.21%)を得た。
また、I型結晶は、図1で示すとおり、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ)が、8.1゜、10.9゜、12.1゜、14.0゜、14.9゜、16.2゜、17.7゜、20.2゜、21.0゜、21.5゜、22.6゜、24.3゜、25.4゜26.4゜、27.0゜、28.3゜、30.2゜、30.9゜、31.5゜、32.7゜、34.7゜、35.4゜及び36.6゜の特徴的なピークを示した。

0032

1H−NMR(DMSO−d6):δppm 9.35 (1H,d,J=4.88Hz), 8.93 (1H,d,J=1.22Hz), 8.84 (1H,brs), 8.72 (1H,d,J=1.95Hz), 8.70 (1H,s) ,8.63 (1H,d,J=1.22Hz), 8.60 (1H,dd,J=8.29,1.95Hz), 8.46 (1H,s) ,8.25 (1H,d,J=8.29Hz), 8.22 (1H,brs), 8.12 (1H,d,J=4.88Hz), 4.59 (3H,s) ,3.95 (1H,tt,J=6.83,6.83Hz), 3.21 (2H,q,J=7.56Hz), 1.83(6H,d,J=6.83Hz), 1.75 (3H,t,J=7.56Hz):LRMS(ESI)m/z 455[M+H]

0033

実施例1 3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶の合成
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(4.0g)をアセトン(19.54mL)に加え、加熱還流下16時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、アセトン(8.4mL)で洗浄後70〜80℃で16〜24時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:1.59g,収率:57.0%、純度98.37%)。
また、II型結晶は、図2で示すとおり、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ)が、7.7゜、8.0゜、11.1゜、12.5゜、12.9゜、14.2゜、15.2゜、15.8゜、17.2゜、17.7゜、19.0゜、20.2゜、21.1゜、22.5゜、22.8゜、23.5゜、24.5゜、26.1゜、26.7゜、27.4゜、28.0゜、28.7゜、29.4゜、30.0゜、31.7゜、35.1゜、36.2゜、36.9゜及び37.6゜の特徴的なピークを示した。また、図3で示すとおり、示差走査熱量測定(DSC測定)の結果、II型結晶は270℃付近に吸熱ピークを示した。

0034

1H−NMR(DMSO−d6):δppm 9.35 (1H,d,J=4.88Hz), 8.93 (1H,d,J=1.22Hz), 8.84 (1H,brs), 8.72 (1H,d,J=1.95Hz), 8.70 (1H,s) ,8.63 (1H,d,J=1.22Hz), 8.60 (1H,dd,J=8.29,1.95Hz), 8.46 (1H,s) ,8.25 (1H,d,J=8.29Hz), 8.22 (1H,brs), 8.12 (1H,d,J=4.88Hz), 4.59 (3H,s) ,3.95 (1H,tt,J=6.83,6.83Hz), 3.21 (2H,q,J=7.56Hz), 1.83(6H,d,J=6.83Hz), 1.75 (3H,t,J=7.56Hz):LRMS(ESI)m/z 455[M+H]

0035

実施例2 3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶の合成
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)をメチルエチルケトン(2.8mL)に加え、加熱還流下16時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、メチルエチルケトン(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で16〜24時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:197mg、収率:60.9%、純度98.83%)。

0036

実施例3 3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶の合成
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)をアセトニトリル(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、アセトニトリル(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:120mg、収率:43.0%、純度98.25%)。

0037

実施例4 3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶の合成
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)をメチルイソブチルケトン(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、メチルイソブチルケトン(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:154mg、収率:55.3%、純度96.89%)。

0038

実施例5 3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶の合成
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)を2−プロパノール(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、2−プロパノール(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:108mg、収率:38.8%、純度96.83%)。

0039

実施例6 3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶の合成
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)を酢酸エチル(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、酢酸エチル(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:156mg、収率:56.0%、純度96.45%)。

0040

実施例7 3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶の合成
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)を酢酸ブチル(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、酢酸ブチル(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:164mg、収率:58.8%、純度96.04%)。

0041

実施例8 3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶の合成
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)をシクロペンチルメチルエーテル(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、シクロペンチルメチルエーテル(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:192mg、収率:68.8%、純度95.68%)。

0042

実施例9 3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶の合成
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)を酢酸プロピル(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、酢酸プロピル(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:172mg、収率:61.5%、純度96.77%)。

0043

実施例10 3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶の合成
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)に酢酸メチル(2.2mL)を加え、加熱還流下16時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、酢酸メチル(0.94mL)で洗浄後、80℃で減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:215.5mg、収率:68.6%、純度98.06%)。

0044

試験例1血中濃度測定試験
I型結晶及びII型結晶のそれぞれの投与液(50mg/10mL/kg)を作成した。これらの投与液を摂食条件下にて飼育していたマウス(Balb/cA)に体重1kgあたり10mLの容量で経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。投与後、マウス用ケージに戻し状態を確認した。ケージ内では給水及び給餌は自由に取れる状態とした。投与1、2、3、4、8及び24時間後にマウスをイソフルランにて麻酔し、キャピラリ採血管を用いて60μL眼窩静脈叢より採血した。採血した血液は、氷冷し、遠心操作により血漿を分離した。
LC−MS/MSを用いて、Multiple Reaction Monitoring法で測定した各血漿中の化合物1の濃度から、Pharsight社製ソフトウェア、Phoenix WinNonlin(v6.3.0)を用いて、対数線形台形法でAUC0-24hrを算出した。

0045

結果を図4及び表1に示す。本試験より、AUC0-24hr(投与後0〜24時間の血中濃度−時間曲線面積)では、II型結晶はI型結晶の約3倍の値を示すことがわかった。したがって、本発明にかかるII型結晶は経口吸収性が顕著に優れており、経口用医薬組成物として有用である。

0046

0047

試験例2固体安定性試験加速試験
実施例1で得られたII型結晶を、40℃±2℃/75%RH±5%RHで1ヶ月、3ヶ月及び6ヶ月間保存したときの固体安定性を、次の条件で測定した。
保存条件:40℃±2℃/75%RH±5%RH
測定ポイント:1ヶ月,3ヶ月及び6ヶ月
保存量:6g
保存容器ポリ袋二重,結束バンド止め+プラスチックドラム
試料溶液調製法:II型結晶100mgを精密に量り、アセトニトリル・水混液(4:1)を加えて溶かし(溶解しにくい場合は、超音波照射し、溶解する)、正確に200mLとする。この液10mLを正確に量り、水・アセトニトリル混液(1:1)を加えて正確に20mLとし、試料溶液とした。

0048

HPLC測定は、下記条件にて実施した。
カラム一般財団法人化学物質評価研究機構L−column2OD
粒子径:3μm,内径:4.6mm,長さ:15cm
測定波長:220nm
移動相移動層A:10mmol/Lリン酸塩緩衝液(pH6.9),移動層B:アセトニトリル
流量:約1.0mL/分

0049

移動相の送液は、移動相A及びBの混合比を次の様に変えて濃度勾配を制御する。

0050

0051

試料溶液中類縁物質量HPLC分析にて測定し評価した結果を表3に示す。
尚、類縁物質は、3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド以外に検出された物質である。

0052

実施例

0053

この結果、化合物1のII型結晶は類縁物質の生成が少なく、優れた固体安定性を示すことが明らかになった。

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