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課題・解決手段

本発明は、好ましくない刺激感特異臭苦みなどがなく、清涼感冷涼感持続性に優れた冷感剤または感覚刺激剤として用いることができる新規メチルメントール誘導体を含有する冷感剤組成物を提供することを目的とする。本発明は、下記一般式(1A)又は下記一般式(1B)で表されるメチルメントール誘導体を含有する冷感剤組成物に関する。

化1】

概要

背景

従来、ヒトの皮膚や口腔に対して爽やかな感覚清涼感)や冷たい感覚(冷涼感)、すなわち冷感効果を与える冷感剤は、歯磨剤菓子(例えば、チューインガムキャンディー等)、煙草ハップ剤化粧料などに使用されている。これら清涼感又は冷涼感を与える香料物質として、l−メントールが現在広く使用されているが、その冷感効果は持続性欠け、また、使用量を多くすると冷感効果が増強される反面、苦みを伴うことがあるという欠点がある。

冷感効果を有する化合物として、l−メントール以外にも多数の化合物が提案され、使用されている。従来提案されたl−メントール以外の冷感効果を有する化合物としては、例えば、3−置換−p−メンタン(例えば、特許文献1参照)、N−置換−p−メンタン−3−カルボキサミド(例えば、特許文献2及び特許文献3参照)、l−メンチルグルコシド(例えば、特許文献4参照)、3−(l−メントキシプロパン−1,2−ジオール(例えば、特許文献5参照)、1−メンチル−3−ヒドロキシブチレート(例えば、特許文献6参照)、1−アルコキシ−3−(l−メントキシ)プロパン−2−オール(例えば、特許文献7参照)、3−ヒドロキシメチル−p−メンタンのエステル類(例えば、特許文献8参照)、N−アセチルグリシンメンタンメチルエステル(例えば、特許文献9参照)、l−イソプレゴール(例えば、特許文献10参照)、(2S)−3−{(1R,2S,5R)−[5−メチル−2−(1−メチルエチルシクロヘキシルオキシ}−1,2−プロパンジオール(例えば、特許文献11参照)、2−ヒドロキシメチルメントール(例えば、特許文献12参照)、メントキシアルカン−1−オール(例えば、特許文献13)、(l−メンチルオキシアルコキシ)アルカノール(例えば、特許文献14参照)、N置換p−メンタンカルボキサミド類(例えば、特許文献15及び特許文献16参照)、Nα−(メンタンカルボニルアミノ酸アミド(例えば、特許文献17参照)、イソプレゴール誘導体(例えば、特許文献18)などが挙げられる。

概要

本発明は、好ましくない刺激感特異臭、苦みなどがなく、清涼感や冷涼感の持続性に優れた冷感剤または感覚刺激剤として用いることができる新規メチルメントール誘導体を含有する冷感剤組成物を提供することを目的とする。本発明は、下記一般式(1A)又は下記一般式(1B)で表されるメチルメントール誘導体を含有する冷感剤組成物に関する。

目的

本発明の目的は、好ましくない刺激感、特異臭、苦みなどがなく、清涼感や冷涼感の持続性に優れた冷感剤または感覚刺激剤として用いることができる新規メチルメントール誘導体を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記一般式(1A)又は下記一般式(1B):[式中、実線点線二重線二重結合又は単結合であり、*印は、不斉炭素原子であり、Wは、水素原子、または、単結合もしくは酸素原子を介してXと環を形成し、Xは、−CHO、−CO−Yまたは−O−Zを表し、Yは、以下の式(i)または式(ii)に示す基であり、(i)NR1R2(ii)OR3(式(i)及び式(ii)中、R1〜R3は、互いに独立して水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。)Zは、以下の式(iii)または式(vi)に示す基である。(iii)R4(vi)COR5(式(iii)中、R4は、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。式(vi)中、R5は、水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。)]で表されるメチルメントール誘導体を含有する冷感剤組成物

請求項2

前記メチルメントール誘導体が、(2S)−体である請求項1に記載の冷感剤組成物。

請求項3

前記メチルメントール誘導体以外の冷感物質を少なくとも1種更に含有する請求項1又は2に記載の冷感剤組成物。

請求項4

前記メチルメントール誘導体以外の冷感物質が、メントールメントンカンファープレゴールイソプレゴールシネオール、キュベノール、酢酸メンチル、酢酸プレギル、酢酸イソプレギル、サルチル酸メンチル、サルチル酸プレギル、サルチル酸イソプレギル、3−(l−メントキシプロパン−1,2−ジオール、2−メチル−3−(l−メントキシ)プロパン−1,2−ジオール、2−(l−メントキシ)エタン−1−オール、3−(l−メントキシ)プロパン−1−オール、4−(l−メントキシ)ブタン−1−オール、3−ヒドロキシブタン酸メンチル、グリオキシル酸メンチル、p−メンタン−3,8−ジオール、1−(2−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルエタノン乳酸メンチル、メントングリセリンケタール、メンチル−2−ピロリドン−5−カルボキシラートモノメンチルスクシナート、モノメンチルスクシナートのアルカリ金属塩、モノメンチルスクシナートのアルカリ土類金属塩モノメンチルグルタラート、モノメンチルグルタラートのアルカリ金属塩、モノメンチルグルタラートのアルカリ土類金属塩、N−[[5−メチル−2−(1−メチルエチルシクロヘキシルカルボニルグリシン、p−メンタン−3−カルボン酸グリセロールエステルメントールプロピレングリコールカルボナート、メントールエチレングリコールカルボナート、p−メンタン−2,3−ジオール、2−イソプロピル−N,2,3−トリメチルブタンアミド、N−エチル−p−メンタン−3−カルボキサミド、3−(p−メンタン−3−カルボキサミド)酢酸エチル、N−(4−メトキシフェニル)−p−メンタンカルボキサミド、N−エチル−2,2−ジイソプロピルブタンアミド、N−シクロプロピル−p−メンタンカルボキサミド、N−(4−シアノメチルフェニル)−p−メンタンカルボキサミド、N−(2−ピリジン−2−イル)−3−p−メンタンカルボキサミド、N−(2−ヒドロキシエチル)−2−イソプロイル−2,3−ジメチルブタンアミド、N−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジエチルブタンアミド、シクロプロパンカルボン酸(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)アミド、N−エチル−2,2−ジイソプロピルブタンアミド、N−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−p−メンタンカルボキサミド、2−[(2−p−メントキシ)エトキシエタノール、2,6−ジエチル−5−イソプロピル−2−メチルテトラヒドロピラン、及びトランス−4−tert−ブチルシクロヘキサノールから選ばれる一種以上の化合物キシリトールエリスリトールデキストロース、及びソルビトールから選ばれる一種以上の糖アルコール;並びに和種ハッカオイルペパーミントオイルスペアーミントオイル、及びユーカリプタスオイルから選ばれる一種以上の天然物;からなる群より選ばれる少なくとも1の冷感物質である請求項3に記載の冷感剤組成物。

請求項5

請求項1乃至4のいずれか1項に記載の冷感剤組成物を含有する感覚刺激剤組成物

請求項6

温感物質の少なくとも1種を更に含有する請求項5に記載の感覚刺激剤組成物。

請求項7

前記温感物質が、バニリルメチルエーテルバニリルエチルエテル、バニリルプロピルエーテル、バニリルイソプロピルエーテルバニリルブチルエーテル、バニリルアミルエーテル、バニリルイソアミルエーテル、バニリルヘキシルエーテル、イソバニリルメチルエーテル、イソバニリルエチルエーテル、イソバニリルプロピルエーテル、イソバニリルイソプロピルエーテル、イソバニリルブチルエーテル、イソバニリルアミルエーテル、イソバニリルイソアミルエーテル、イソバニリルヘキシルエーテル、エチルバニリルメチルエーテル、エチルバニリルエチルエーテル、エチルバニリルプロピルエーテル、エチルバニリルイソプロピルエーテル、エチルバニリルブチルエーテル、エチルバニリルアミルエーテル、エチルバニリルイソアミルエーテル、エチルバニリルヘキシルエーテル、バニリンプロピレングリコールアセタールイソバニリンプロピレングリコールアセタール、エチルバニリンプロピレングリコールアセタール、バニリルブチルエーテル酢酸エステル、イソバニリルブチルエーテル酢酸エステル、エチルバニリルブチルエーテル酢酸エステル、4−(l−メントキシメチル)−2−(3’−メトキシ−4’−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキソラン、4−(l−メントキシメチル)−2−(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソラン、4−(l−メントキシメチル)−2−(3’−エトキシ−4’−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキソラン、カプサイシンジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシンホモジヒドロカプサインシン、ホモカプサインシン、ビスカプサンシントリスホモカプサンシン、ノルノルカプサンシン、ノルカプサンシン、カプサイシノール、バニリルカプリルアミド(オクチル酸バニリルアミド)、バニリルペリラゴンアミド(ノニル酸バニリルアミド)、バニリルカプロアミドデシル酸バニリルアミド)、バニリルウンデカンアミド(ウンデシル酸バニリルアミド)、N−トランス−フェルロイルチラミン、N−5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2E,4E−ペンタエノイルピペリジン、N−トランス−フェルロイルピペリジン、N−5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2E−ペンテノイルピペリジン、N−5−(4−ヒドロキシフェニル)−2E,4E−ペンタジエノイルピペリジン、ピペリン、イソピペリン、シャビシン、イソシャビシン、ピペラミン、ピペレチン、ピペロレインB,レトロフラクタミドA、ピペラシド、グイネンサイド、ピペリリン、ピペラミドC5:1(2E)、ピペラミドC7:1(6E)、ピペラミドC7:2(2E,6E)、ピペラミドC9:1(8E)、ピペラミドC9:2(2E,8E)、ピペラミドC9:3(2E,4E,8E)、ファガラミド、サンショオール−I、サンショオール−II、ヒドロキシサンショオールサンショウアミド、ジンゲロールショウガオールジンゲロン、メチルジンゲロール、パラドールスピラントールカビシン、ポリゴジアールタデナール)、イソポリゴジアール、ジヒドロポリゴジアール、及びタデオンから選ばれる一種以上の化合物;並びにトウガラシ油トウガラシレオレジンジンジャーオレオレジン、ジャンブーオレオレジン(キバナオランダセンニチ抽出物)、サンショウエキス、サンショウアミド、黒胡椒エキス白胡椒エキス、及びタデエキスから選ばれる一種以上の天然物;からなる群より選ばれる少なくとも1の温感物質である請求項6に記載の感覚刺激剤組成物。

請求項8

請求項5乃至7のいずれか1項に記載の感覚刺激剤組成物を含有する香料組成物

請求項9

請求項5乃至7のいずれか1項に記載の感覚刺激剤組成物を0.00001〜90質量%含有する香料組成物。

請求項10

飲料、食品香粧品トイレタリー製品エアケア製品日用雑貨品、口腔用組成物ヘアケア製品スキンケア製品ボディケア製品衣料用洗剤衣料用柔軟仕上げ剤医薬部外品及び医薬品からなる群より選ばれるいずれかの製品であって、請求項5乃至7のいずれか1項に記載の感覚刺激剤組成物を含有する製品。

請求項11

飲料、食品、香粧品、トイレタリー製品、エアケア製品、日用・雑貨品、口腔用組成物、ヘアケア製品、スキンケア製品、ボディケア製品、衣料用洗剤、衣料用柔軟仕上げ剤、医薬品部外品及び医薬品からなる群より選ばれるいずれかの製品であって、請求項5乃至7のいずれか1項に記載の感覚刺激剤組成物を0.00001〜50質量%含有する製品。

請求項12

飲料、食品、香粧品、トイレタリー製品、エアケア製品、日用・雑貨品、口腔用組成物、ヘアケア製品、スキンケア製品、ボディケア製品、衣料用洗剤、衣料用柔軟仕上げ剤、医薬品部外品及び医薬品からなる群より選ばれるいずれかの製品であって、請求項8又は9に記載の香料組成物を含有する製品。

請求項13

飲料、食品、香粧品、トイレタリー製品、エアケア製品、日用・雑貨品、口腔用組成物、ヘアケア製品、スキンケア製品、ボディケア製品、衣料用洗剤、衣料用柔軟仕上げ剤、医薬品部外品及び医薬品からなる群より選ばれるいずれかの製品であって、請求項8又は9に記載の香料組成物を0.00001〜50質量%含有する製品。

請求項14

飲料、食品、香粧品、トイレタリー製品、エアケア製品、日用・雑貨品、口腔用組成物、ヘアケア製品、スキンケア製品、ボディケア製品、衣料用洗剤、衣料用柔軟仕上げ剤、医薬品部外品及び医薬品からなる群より選ばれるいずれかの製品の製造方法であって、請求項5乃至7のいずれか1項に記載の感覚刺激剤組成物を配合する製品の製造方法。

請求項15

飲料、食品、香粧品、トイレタリー製品、エアケア製品、日用・雑貨品、口腔用組成物、ヘアケア製品、スキンケア製品、ボディケア製品、衣料用洗剤、衣料用柔軟仕上げ剤、医薬品部外品及び医薬品からなる群より選ばれるいずれかの製品の製造方法であって、請求項8又は9に記載の香料組成物を配合する製品の製造方法。

請求項16

下記一般式(1A’):[式中、実線と点線の二重線は二重結合又は単結合であり、*印は、不斉炭素原子であり、Wは、水素原子、または、単結合もしくは酸素原子を介してX’と環を形成し、X’は、−CHO、−CO−Y’または−O−Zを表し、Y’は、以下の式(i)または式(ii’)に示す基であり、(i)NR1R2(ii’)OR3’(式(i)中、R1及びR2は、互いに独立して水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。式(ii’)中、R3’は、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。)Zは、以下の式(iii)または式(vi)に示す基である。(iii)R4(vi)COR5(式(iii)中、R4は、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。式(vi)中、R5は、水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。)]で表されるメチルメントール誘導体。

請求項17

前記メチルメントール誘導体が、(2S)−体である請求項16に記載のメチルメントール誘導体。

技術分野

0001

本発明は、新規メチルメントール誘導体および該メチルメントール誘導体を含有する冷感剤組成物に関する。更に、本発明は、これら冷感剤組成物を含有する感覚刺激剤組成物、並びにこれら感覚刺激剤組成物が配合された香料組成物及び製品類に関する。

背景技術

0002

従来、ヒトの皮膚や口腔に対して爽やかな感覚清涼感)や冷たい感覚(冷涼感)、すなわち冷感効果を与える冷感剤は、歯磨剤菓子(例えば、チューインガムキャンディー等)、煙草ハップ剤化粧料などに使用されている。これら清涼感又は冷涼感を与える香料物質として、l−メントールが現在広く使用されているが、その冷感効果は持続性欠け、また、使用量を多くすると冷感効果が増強される反面、苦みを伴うことがあるという欠点がある。

0003

冷感効果を有する化合物として、l−メントール以外にも多数の化合物が提案され、使用されている。従来提案されたl−メントール以外の冷感効果を有する化合物としては、例えば、3−置換−p−メンタン(例えば、特許文献1参照)、N−置換−p−メンタン−3−カルボキサミド(例えば、特許文献2及び特許文献3参照)、l−メンチルグルコシド(例えば、特許文献4参照)、3−(l−メントキシプロパン−1,2−ジオール(例えば、特許文献5参照)、1−メンチル−3−ヒドロキシブチレート(例えば、特許文献6参照)、1−アルコキシ−3−(l−メントキシ)プロパン−2−オール(例えば、特許文献7参照)、3−ヒドロキシメチル−p−メンタンのエステル類(例えば、特許文献8参照)、N−アセチルグリシンメンタンメチルエステル(例えば、特許文献9参照)、l−イソプレゴール(例えば、特許文献10参照)、(2S)−3−{(1R,2S,5R)−[5−メチル−2−(1−メチルエチルシクロヘキシルオキシ}−1,2−プロパンジオール(例えば、特許文献11参照)、2−ヒドロキシメチルメントール(例えば、特許文献12参照)、メントキシアルカン−1−オール(例えば、特許文献13)、(l−メンチルオキシアルコキシ)アルカノール(例えば、特許文献14参照)、N置換p−メンタンカルボキサミド類(例えば、特許文献15及び特許文献16参照)、Nα−(メンタンカルボニルアミノ酸アミド(例えば、特許文献17参照)、イソプレゴール誘導体(例えば、特許文献18)などが挙げられる。

0004

日本国特開昭47−16647号公報
日本国特開昭47−16648号公報
日本国特表2007−530689号公報
日本国特開昭48−33069号公報
日本国特開昭58−88334号公報
日本国特開昭61−194049号公報
日本国特開平2−290827号公報
日本国特開平5−255186号公報
日本国特開平5−255217号公報
日本国特開平6−65023号公報
日本国特開平7−82200号公報
日本国特開平7−118119号公報
日本国特開2001−294546号公報
日本国特開2005−343915号公報
日本国特表2007−511546号公報
日本国特表2011−530608号公報
日本国特開2008−115181号公報
国際公開第2013/033501号
英国特許出願公告第1392907号明細書
独国特許出願公開第102012202885号明細書
米国特許第4157384号明細書
米国特許第3111127号明細書
日本国特開平11−158107号公報
日本国特開昭52−105223号公報
日本国特開2013−189623号公報

先行技術

0005

周知・慣用技術集(香料)第I部、平成11年1月29日、特許発行
Tetrahedron 1986,Vol.42,No.8,p2230
J.Chem.Soc.Perkin Trans.,(1990):1275〜1277
J.Mol.Cat.A(1996),No.109,201−208
J.Am.Chem.Soc.(2004),Vol.126,No.41,13312−13319
J.Vis.Exp.(2011),No.54,3149

発明が解決しようとする課題

0006

しかしながら、上記の従来提案されている冷感剤は、それなりの冷感効果を有するが、冷感効果の持続性などの点で未だ十分満足できるものではない。また、感覚刺激効果についてもさらに改善することが必要とされる。

0007

従って、本発明の目的は、好ましくない刺激感特異臭、苦みなどがなく、清涼感や冷涼感の持続性に優れた冷感剤または感覚刺激剤として用いることができる新規メチルメントール誘導体を提供することである。
また、本発明は、該新規メチルメントール誘導体を含有する冷感剤組成物、及び該冷感剤組成物を含有する感覚刺激剤組成物を提供することも目的とする。
さらに、本発明は、該感覚刺激剤組成物が配合された香料組成物、及び該感覚刺激剤組成物または該香料組成物が配合された製品類を提供することも目的とする。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、一般式(1A)又は一般式(1B)で表されるメチルメントール誘導体である5,5−ジメチル−2−イソプロピルシクロヘキサン誘導体又は5,5−ジメチル−2−イソプロペニルシクロヘキサン誘導体が、冷感効果が強く、さらにその持続性に優れ、冷感物質さらには感覚刺激物質として有用であることを見出した。また、当該メチルメントール誘導体は、例えば、l−メントールが冷感剤として用いられる場合には、l−メントールの有する刺激臭緩和することができることを見出した。さらには一般式(1A)又は一般式(1B)で表されるメチルメントール誘導体を含有する冷感剤組成物を含む感覚刺激剤組成物が配合された香料組成物においては、香料組成物の香り立ち残香性が高められ、該香料組成物を賦香してなる製品類にも高い香質改善効果が付与されることを見出し、これら知見に基づいて本発明を完成した。

0009

すなわち、本発明は以下の[1]〜[17]に関するものである。
[1] 下記一般式(1A)又は下記一般式(1B):

0010

0011

[式中、実線点線二重線二重結合又は単結合であり、*印は、不斉炭素原子であり、
Wは、水素原子、または、単結合もしくは酸素原子を介してXと環を形成し、
Xは、−CHO、−CO−Yまたは−O−Zを表し、
Yは、以下の式(i)または式(ii)に示す基であり、
(i)NR1R2
(ii)OR3
(式(i)及び式(ii)中、R1〜R3は、互いに独立して水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。)
Zは、以下の式(iii)または式(vi)に示す基である。
(iii)R4
(vi)COR5
(式(iii)中、R4は、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。
式(vi)中、R5は、水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。)]
で表されるメチルメントール誘導体を含有する冷感剤組成物。

0012

[2] 前記メチルメントール誘導体が、(2S)−体である前記[1]に記載の冷感剤組成物。
[3] 前記メチルメントール誘導体以外の冷感物質を少なくとも1種更に含有する前記[1]又は[2]に記載の冷感剤組成物。
[4] 前記メチルメントール誘導体以外の冷感物質が、
メントール、メントンカンファープレゴール、イソプレゴール、シネオール、キュベノール、酢酸メンチル、酢酸プレギル、酢酸イソプレギル、サルチル酸メンチル、サルチル酸プレギル、サルチル酸イソプレギル、3−(l−メントキシ)プロパン−1,2−ジオール、2−メチル−3−(l−メントキシ)プロパン−1,2−ジオール、2−(l−メントキシ)エタン−1−オール、3−(l−メントキシ)プロパン−1−オール、4−(l−メントキシ)ブタン−1−オール、3−ヒドロキシブタン酸メンチル、グリオキシル酸メンチル、p−メンタン−3,8−ジオール、1−(2−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルエタノン乳酸メンチル、メントングリセリンケタール、メンチル−2−ピロリドン−5−カルボキシラートモノメンチルスクシナート、モノメンチルスクシナートのアルカリ金属塩、モノメンチルスクシナートのアルカリ土類金属塩モノメンチルグルタラート、モノメンチルグルタラートのアルカリ金属塩、モノメンチルグルタラートのアルカリ土類金属塩、N−[[5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]カルボニル]グリシン、p−メンタン−3−カルボン酸グリセロールエステルメントールプロピレングリコールカルボナート、メントールエチレングリコールカルボナート、p−メンタン−2,3−ジオール、2−イソプロピル−N,2,3−トリメチルブタンアミド、N−エチル−p−メンタン−3−カルボキサミド、3−(p−メンタン−3−カルボキサミド)酢酸エチル、N−(4−メトキシフェニル)−p−メンタンカルボキサミド、N−エチル−2,2−ジイソプロピルブタンアミド、N−シクロプロピル−p−メンタンカルボキサミド、N−(4−シアノメチルフェニル)−p−メンタンカルボキサミド、N−(2−ピリジン−2−イル)−3−p−メンタンカルボキサミド、N−(2−ヒドロキシエチル)−2−イソプロイル−2,3−ジメチルブタンアミド、N−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジエチルブタンアミド、シクロプロパンカルボン酸(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)アミド、N−エチル−2,2−ジイソプロピルブタンアミド、N−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−p−メンタンカルボキサミド、2−[(2−p−メントキシ)エトキシエタノール、2,6−ジエチル−5−イソプロピル−2−メチルテトラヒドロピラン、及びトランス−4−tert−ブチルシクロヘキサノールから選ばれる一種以上の化合物;
キシリトールエリスリトールデキストロース、及びソルビトールから選ばれる一種以上の糖アルコール;並びに
和種ハッカオイルペパーミントオイルスペアーミントオイル、及びユーカリプタスオイルから選ばれる一種以上の天然物
からなる群より選ばれる少なくとも1の冷感物質である前記[3]に記載の冷感剤組成物。
[5] 前記[1]乃至[4]のいずれか1に記載の冷感剤組成物を含有する感覚刺激剤組成物。
[6]温感物質の少なくとも1種を更に含有する前記[5]に記載の感覚刺激剤組成物。
[7] 前記温感物質が、
バニリルメチルエーテルバニリルエチルエテル、バニリルプロピルエーテル、バニリルイソプロピルエーテルバニリルブチルエーテル、バニリルアミルエーテル、バニリルイソアミルエーテル、バニリルヘキシルエーテル、イソバニリルメチルエーテル、イソバニリルエチルエーテル、イソバニリルプロピルエーテル、イソバニリルイソプロピルエーテル、イソバニリルブチルエーテル、イソバニリルアミルエーテル、イソバニリルイソアミルエーテル、イソバニリルヘキシルエーテル、エチルバニリルメチルエーテル、エチルバニリルエチルエーテル、エチルバニリルプロピルエーテル、エチルバニリルイソプロピルエーテル、エチルバニリルブチルエーテル、エチルバニリルアミルエーテル、エチルバニリルイソアミルエーテル、エチルバニリルヘキシルエーテル、バニリンプロピレングリコールアセタールイソバニリンプロピレングリコールアセタール、エチルバニリンプロピレングリコールアセタール、バニリルブチルエーテル酢酸エステル、イソバニリルブチルエーテル酢酸エステル、エチルバニリルブチルエーテル酢酸エステル、4−(l−メントキシメチル)−2−(3’−メトキシ−4’−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキソラン、4−(l−メントキシメチル)−2−(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソラン、4−(l−メントキシメチル)−2−(3’−エトキシ−4’−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキソラン、カプサイシンジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシンホモジヒドロカプサインシン、ホモカプサインシン、ビスカプサンシントリスホモカプサンシン、ノルノルカプサンシン、ノルカプサンシン、カプサイシノール、バニリルカプリルアミド(オクチル酸バニリルアミド)、バニリルペリラゴンアミド(ノニル酸バニリルアミド)、バニリルカプロアミドデシル酸バニリルアミド)、バニリルウンデカンアミド(ウンデシル酸バニリルアミド)、N−トランス−フェルロイルチラミン、N−5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2E,4E−ペンタエノイルピペリジン、N−トランス−フェルロイルピペリジン、N−5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2E−ペンテノイルピペリジン、N−5−(4−ヒドロキシフェニル)−2E,4E−ペンタジエノイルピペリジン、ピペリン、イソピペリン、シャビシン、イソシャビシン、ピペラミン、ピペレチン、ピペロレインB,レトロフラクタミドA、ピペラシド、グイネンサイド、ピペリリン、ピペラミドC5:1(2E)、ピペラミドC7:1(6E)、ピペラミドC7:2(2E,6E)、ピペラミドC9:1(8E)、ピペラミドC9:2(2E,8E)、ピペラミドC9:3(2E,4E,8E)、ファガラミド、サンショオール−I、サンショオール−II、ヒドロキシサンショオールサンショウアミド、ジンゲロールショウガオールジンゲロン、メチルジンゲロール、パラドールスピラントールカビシン、ポリゴジアールタデナール)、イソポリゴジアール、ジヒドロポリゴジアール、及びタデオンから選ばれる一種以上の化合物;並びに
トウガラシ油トウガラシレオレジンジンジャーオレオレジン、ジャンブーオレオレジン(キバナオランダセンニチ抽出物)、サンショウエキス、サンショウアミド、黒胡椒エキス白胡椒エキス、及びタデエキスから選ばれる一種以上の天然物;
からなる群より選ばれる少なくとも1の温感物質である前記[6]に記載の感覚刺激剤組成物。
[8] 前記[5]乃至[7]のいずれか1に記載の感覚刺激剤組成物を含有する香料組成物。
[9] 前記[5]乃至[7]のいずれか1に記載の感覚刺激剤組成物を0.00001〜90質量%含有する香料組成物。
[10] 飲料、食品香粧品トイレタリー製品エアケア製品日用雑貨品、口腔用組成物ヘアケア製品スキンケア製品ボディケア製品衣料用洗剤衣料用柔軟仕上げ剤医薬部外品及び医薬品からなる群より選ばれるいずれかの製品であって前記[5]乃至[7]のいずれか1に記載の感覚刺激剤組成物を含有する製品。
[11] 飲料、食品、香粧品、トイレタリー製品、エアケア製品、日用・雑貨品、口腔用組成物、ヘアケア製品、スキンケア製品、ボディケア製品、衣料用洗剤、衣料用柔軟仕上げ剤、医薬品部外品及び医薬品からなる群より選ばれるいずれかの製品であって、前記[5]乃至[7]のいずれか1に記載の感覚刺激剤組成物を0.00001〜50質量%含有する製品。
[12] 飲料、食品、香粧品、トイレタリー製品、エアケア製品、日用・雑貨品、口腔用組成物、ヘアケア製品、スキンケア製品、ボディケア製品、衣料用洗剤、衣料用柔軟仕上げ剤、医薬品部外品及び医薬品からなる群より選ばれるいずれかの製品であって、前記[8]又は[9]に記載の香料組成物を含有する製品。
[13] 飲料、食品、香粧品、トイレタリー製品、エアケア製品、日用・雑貨品、口腔用組成物、ヘアケア製品、スキンケア製品、ボディケア製品、衣料用洗剤、衣料用柔軟仕上げ剤、医薬品部外品及び医薬品からなる群より選ばれるいずれかの製品であって、前記[8]又は[9]に記載の香料組成物を0.00001〜50質量%含有する製品。
[14] 飲料、食品、香粧品、トイレタリー製品、エアケア製品、日用・雑貨品、口腔用組成物、ヘアケア製品、スキンケア製品、ボディケア製品、衣料用洗剤、衣料用柔軟仕上げ剤、医薬品部外品及び医薬品からなる群より選ばれるいずれかの製品の製造方法であって、前記[5]乃至[7]のいずれか1に記載の感覚刺激剤組成物を配合する製品の製造方法。
[15] 飲料、食品、香粧品、トイレタリー製品、エアケア製品、日用・雑貨品、口腔用組成物、ヘアケア製品、スキンケア製品、ボディケア製品、衣料用洗剤、衣料用柔軟仕上げ剤、医薬品部外品及び医薬品からなる群より選ばれるいずれかの製品の製造方法であって、前記[8]又は[9]に記載の香料組成物を配合する製品の製造方法。
[16] 下記一般式(1A’):

0013

0014

[式中、実線と点線の二重線は二重結合又は単結合であり、*印は、不斉炭素原子であり、
Wは、水素原子、または、単結合もしくは酸素原子を介してX’と環を形成し、
X’は、−CHO、−CO−Y’または−O−Zを表し、
Y’は、以下の式(i)または式(ii’)に示す基であり、
(i)NR1R2
(ii’)OR3’
(式(i)中、R1及びR2は、互いに独立して水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。
式(ii’)中、R3’は、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。)
Zは、以下の式(iii)または式(vi)に示す基である。
(iii)R4
(vi)COR5
(式(iii)中、R4は、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。
式(vi)中、R5は、水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。)]
で表されるメチルメントール誘導体。

0015

[17] 前記メチルメントール誘導体が、(2S)−体である前記[16]に記載のメチルメントール誘導体。

発明の効果

0016

本発明のメチルメントール誘導体は、好ましくない刺激感、特異臭、苦みなどがなく、各種の製品類に配合することにより、これらの製品類に持続性に優れた清涼感や冷涼感を付与することができる。更に該メチルメントール誘導体は、人体に対して好ましくない皮膚刺激感をほとんど生じないという優れた特性を発揮する。また保存時にも着色することなく、安定性に優れた化合物である。

0017

以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、任意に変形して実施することができる。また、本明細書において、「式(X)で表される化合物」を単に「化合物(X)」と称することがある。
本明細書において、“重量%”と“質量%”とは同義である。また、単位“ppm”と記載した場合には、“重量ppm”のことを示す。さらに、数値範囲を示す「〜」とは、その前後に記載された数値を下限値及び上限値として含む意味で使用される。
本発明にかかる冷感剤組成物は、下記一般式(1A)で表される新規メチルメントール誘導体(以下、「メチルメントール誘導体(1A)」ともいう)又は下記一般式(1B)で表される新規メチルメントール誘導体(以下、「メチルメントール誘導体(1B)」ともいう)である5,5−ジメチル−2−イソプロピルシクロヘキサン誘導体又は5,5−ジメチル−2−イソプロペニルシクロヘキサン誘導体を冷感物質として含有することを特徴とする。

0018

0019

[式中、実線と点線の二重線は二重結合又は単結合であり、*印は、不斉炭素原子であり、
Wは、水素原子、または、単結合もしくは酸素原子を介してXと環を形成し、
Xは、−CHO、−CO−Yまたは−O−Zを表し、
Yは、以下の式(i)または式(ii)に示す基であり、
(i)NR1R2
(ii)OR3
(式(i)及び式(ii)中、R1〜R3は、互いに独立して水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。)
Zは、以下の式(iii)または式(vi)に示す基である。
(iii)R4
(vi)COR5
(式(iii)中、R4は、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。
式(vi)中、R5は、水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。)]

0020

一般式(1A)で表されるメチルメントール誘導体は、シクロヘキサン環構造を有し、次の式に示すように1位と2位が不斉炭素を有している。

0021

0022

(式中、実線と点線の二重線、*印、W及びXは前記と同義である。)
具体的には、一般式(1A)で表されるメチルメントール誘導体として、次の式(1−1)〜式(1−4)に示される4種のジアステレオマーが存在する。

0023

0024

(式中、実線と点線の二重線、W及びXは前記と同義である。)

0025

一般式(1A)で表されるメチルメントール誘導体は、好ましくは光学活性体、より好ましくは(2S)−体、特に好ましく(1R,2S)−体である。また、一般式(1B)で表されるメチルメントール誘導体についても、(2S)−体が好ましい。

0026

また、一般式(1A)で表されるメチルメントール誘導体のうち、下記一般式(1A’)で表されるメチルメントール誘導体(以下、「メチルメントール誘導体(1A’)」ともいう)は、従来知られていない新規な5,5−ジメチル−2−イソプロピルシクロヘキサン誘導体化合物、または、5,5−ジメチル−2−イソプロペニルシクロヘキサン誘導体化合物である。

0027

0028

[式中、実線と点線の二重線は二重結合又は単結合であり、*印は、不正炭素原子であり、
Wは、水素原子、または、単結合もしくは酸素原子を介してX’と環を形成し、
X’は、−CHO、−CO−Y’または−O−Zを表し、
Y’は、以下の式(i)または式(ii’)に示す基であり、
(i)NR1R2
(ii’)OR3’
(式(i)中、R1及びR2は、互いに独立して水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。
式(ii’)中、R3’は、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。)
Zは、以下の式(iii)または式(vi)に示す基である。
(iii)R4
(vi)COR5
(式(iii)中、R4は、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。
式(vi)中、R5は、水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基、または、置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基である。)]

0029

一般式(1A’)で表されるメチルメントール誘導体は、一般式(1A)で表されるメチルメントール誘導体と同様に、シクロヘキサン環構造を有し、1位と2位が不斉炭素を有していることから、4種のジアステレオマーが存在する。
一般式(1A’)で表されるメチルメントール誘導体は、好ましくは光学活性体、より好ましくは(2S)−体、特に好ましく(1R,2S)−体である。

0030

一般式(1A)、一般式(1A’)又は一般式(1B)で表されるメチルメントール誘導体の官能基について、以下に説明する。
置換基を有していてもよい直鎖状または分岐状の炭素数1〜10のアルキル基としては、例えば、メチル基エチル基、n−プロピル基イソプロピル基n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基ヘキシル基、ヘプチル基オクチル基、ノニル基及びデシル基などを例示することができる。

0031

置換基を有していてもよい直鎖状または分岐状の炭素数2〜10のアルケニル基としては、例えば、ビニル基アリル基、1−プロペニル基イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブチニル基、2−メチルアリル基、ペンテニル基ヘキセニル基、ヘプテニル基オクテニル基、ノネニル基及びデセニル基などを例示することができる。

0032

置換基を有していてもよい置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロヘキシルシクロヘキシル基、デカヒドロナフチル基ノルボルニル基アダマンチル基及びイソボルニル基などを例示することができる。

0033

置換基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基としては、例えば、炭素数6〜20の芳香族単環式基、芳香族多環式基または芳香族縮合環式基が挙げられる。具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基フェナントリル基インデニル基などを例示することができる。

0034

置換基を有していてもよい炭素数2〜15の複素環基としては、脂肪族複素環基及び芳香族複素環基が挙げられる。
脂肪族複素環基としては、例えば、炭素数2〜14で、異種原子を少なくとも1個、好ましくは1〜3個含んでいる3〜8員環、好ましくは5員または6員の、単環、多環または縮合環式等の脂肪族複素環基が挙げられる。異種原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ元素が挙げられる。

0035

脂肪族複素環基の具体例としては、例えば、オキシラニル基アジリジニル基、2−オキソピロピジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基テトラヒドロチエニル基などを例示することができる。

0036

一方、芳香族複素環基としては、例えば、炭素数2〜15で、異種元素を少なくとも1個、好ましくは1〜3個含んでいる5〜8員環、好ましくは5員または6員の、単環、多環または縮合環式等の芳香族複素環ヘテロアリール)基が挙げられる。異種原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ元素が挙げられる。

0037

芳香族複素環基の具体例としては、例えば、テトラジニル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基ピリニジル基、ピラジニル基、ピラダジニル基、イミダゾイル基オキサゾイル基、チアゾイル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基イソキノリル基キノキサノイル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、ナフチルジニル基、シンノリニル基、ベンゾイミダゾリン基、ベンゾオキサゾリル基ベンゾチアゾリル基等を例示することができる。

0038

有していてもよい置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プルピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基などの炭素数1乃至6のアルキル基;シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基などの炭素数5乃至8のシクロアルキル基;水酸基メトキシ基エトキシ基、n−プロポキシル基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、メチレンジオキシ基、及びtert−ブトキシ基などの炭素数1乃至4のアルコキシ基フッ素原子塩素原子臭素原子及びヨウ素原子などのハロゲン原子ベンジル基フェニルエチル基及びナフチルメチル基などの炭素数7乃至12のアラルキル基カルボキシ基メトキシカルボニル基エトキシカルボニル基ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基カルボキサミド基ジメチルアミノ基ジエチルアミノ基及びジブチルアミノ基などの炭素数2乃至8のジアルキルアミノ基ニトリル基;シアノメチル基、シアノエチル基シアノプロピル基及びシアノブチル基などのシアノアキル(該アルキル基の炭素数1〜4)基;オキシラニル基、アジリジニル基、2−オキソピロピジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基及びテトラヒドロチエニル基などの脂肪族複素環基;テトラジニル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピラダジニル基、イミダゾイル基、オキサゾイル基、チアゾイル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサノイル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、ナフチルジニル基、シンノリニル基、ベンゾイミダゾリン基、ベンゾオキサゾリル基及びベンゾチアゾリル基などの芳香族複素環基等を例示することができる。

0039

単結合もしくは酸素原子を介してWとX又はX’とが一緒になって環を形成する場合、酸素原子を有していてもよい5〜6員環を形成することができる。
酸素原子を有していてもよい5〜6員環としては、例えば、フラン環テトラヒドロフラン環ジオキソラン環ジオキサン環、トリオキソシクロヘキサン環γ−ブチロラクトン環、δ−ペンタラクトン環などを例示することができる。

0040

本発明のメチルメントール誘導体(1A)、メチルメントール誘導体(1A’)、メチルメントール誘導体(1B)は、例えば、以下のスキーム1〜スキーム9で表される方法により合成される。しかし、その合成方法は以下のスキーム1〜スキーム9の方法に限定されるものではない。なお、スキーム1〜スキーム9ではメチルメントール誘導体(1A)を例に説明するが、メチルメントール誘導体(1A’)及びメチルメントール誘導体(1B)の合成方法についても同様である。

0041

本発明のメチルメントール誘導体(1A)の基本骨格である下記式(4)で表される5,5−ジメチル−2−(1−プロペン−2−イル)シクロヘキサノール及び下記式(5)で表される2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサノールは、例えば、以下のスキーム1で示される方法に従って、シトラールゲラニアールネラール、ピペリトン又はイソピペリテノンより合成される。

0042

0043

(式中、実線と点線の二重線及び*印は前記と同義である。)
工程[A]、工程[B]及び工程[D]は、非特許文献2(Tetrahedron 1986,Vol.42,No.8,p2230)と同様の手法によって行うことができる。すなわち、工程[A]は共役付加(1,4−付加)反応により行うことができ、工程[B]は分子プリンス反応により行うことができ、工程[D]は共役付加(1,4−付加)反応により行うことができる。また工程[C]は、通常使用されるニッケルパラジウム等の金属触媒により水素添加することよって行うことができる。工程[E]は、非特許文献4と同様な手法、すなわち、水素化反応により行うことができる。

0044

なお、以下、化合物(7a)と化合物(7b)を合わせて一般式(7)で示されるケトン化合物(以下、「ケトン化合物(7)」ともいう)と記載する。

0045

0046

(式中、実線と点線の二重線及び*印は前記と同義である。)

0047

また、以下、化合物(4)と化合物(5)を合わせて一般式(8)で示されるアルコール化合物(以下、「アルコール化合物(8)」ともいう)と記載する。

0048

0049

(式中、実線と点線の二重線及び*印はそれぞれ前記と同義である。)

0050

本発明の一般式(11)で示されるカルボン酸化合物[5,5−ジメチル−2−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸(11a)及び5,5−ジメチル−2−イソプロペニルシクロヘキサンカルボン酸(11b)](以下、「カルボン酸化合物(11)」ともいう)は、例えば、以下のスキーム2で示される方法に従って、アルコール化合物(8)及びケトン化合物(7)より合成される。
一方、一般式(13)で示されるアルデヒド化合物[5,5−ジメチル−2−イソプロピルシクロヘキサンカルバルデヒド(13a)及び5,5−ジメチル−2−イソプロペニルシクロヘキサンカルバルデヒド(13b)](以下、「アルデヒド化合物(13)」ともいう)は、例えば、以下のスキーム2で示される方法に従って、ケトン化合物(7)より合成される。

0051

0052

(式中、*印及び実線と点線の二重線は前記と同義であり、R7及びR8は置換基を有していてもよい直鎖状または分岐状の炭素数1〜10のアルキル基、Vはハロゲン原子である。)
工程[F]のハロゲン化反応は、例えば、五塩化リンと反応させればハロゲン化物(9)(V=Cl)を合成することができる。また、非特許文献3(J.Chem.Soc.Perkin Trans.,(1990):1275〜1277)と同様な手法によって行うことができる。工程[G]及び工程[H]は、特許文献19と同様な手法によって行うことができる。工程[I]、工程[J]及び工程[K]は、特許文献20と同様な手法によって行うことができる。工程[T]及び工程[U]は、非特許文献5(J.Am.Chem.Soc.(2004),Vol.126,No41,13312−13319)と同様な手法によって行うことができる。

0053

本発明の一般式(1A)で表される化合物のうち、W=H、X=CONR1R2である一般式(14)で示されるアミド化合物(以下、「アミド化合物(14)ともいう」は、例えば、以下のスキーム3で示される方法に従って、カルボン酸化合物(11)より合成される。

0054

0055

(式中、実線と点線の二重線、*印、R1及びR2は前記と同義である。)
工程[L]は、特許文献18と同様の手法によって行うことができる。

0056

さらに、本発明のアミド化合物(14)は、例えば、以下のスキーム4で示される方法に従って、カルボン酸化合物(11)より合成することも可能である。

0057

0058

(式中、実線と点線の二重線、*印、R1及びR2は前記と同義である。)
工程[M]は、特許文献2または特許文献18と同様の手法によって行うことができる。

0059

本発明の一般式(1A)で表される化合物のうち、W=H、X=COOR3である一般式(15)で示されるカルボン酸エステル化合物(以下、「カルボン酸エステル化合物(15)」ともいう)は、例えば、以下のスキーム5で示される方法に従って、カルボン酸化合物(11)より合成される。

0060

0061

(式中、実線と点線の二重線、*印及びR3は前記と同義である。)
工程[N]は、特許文献21と同様の手法によって行うことができる。

0062

本発明の一般式(1A)で表される化合物のうち、W=H、X=OCO(CH2)nCOOHである一般式(12)で示されるジカルボン酸モノエステル化合物(以下、「ジカルボン酸モノエステル化合物(16)ともいう」は、例えば、以下のスキーム6で示される方法に従って、アルコール化合物(8)より合成される。

0063

0064

(式中、実線と点線の二重線、*印は前記と同義であり。nは0〜6の自然数である)
工程[O]は、特許文献22と同様の手法によって行うことができる。

0065

本発明の一般式(1A)で表される化合物のうち、W=H、X=OCOR5である一般式(17)で示されるエステル化合物(以下、「エステル化合物(17)」ともいう)は、例えば、以下のスキーム7で示される方法に従って、アルコール化合物(8)より合成される。

0066

0067

(式中、実線と点線の二重線、*印、R5及びVは前記と同義である。)
工程[P]は、特許文献6と同様の手法によって行うことができる。

0068

本発明の一般式(1A)で表される化合物のうち、W=H、X=OR4である一般式(18)で示されるエーテル化合物(以下、「エーテル化合物(18)」ともいう)は、例えば、以下のスキーム8で示される方法に従って、アルコール化合物(8)より合成される。

0069

0070

(式中、実線と点線の二重線、*印及びR4は前記と同義である。)
工程[Q]は、特許文献13と同様の手法によって行うことができる。

0071

本発明の一般式(1A)で表される化合物のうち、WとXが一緒になって−OCH2CHR6(CH2)mO−で表される環を形成した一般式(19)で示されるケタール化合物(以下、「ケタール化合物(19)」ともいう)は、例えば、以下のスキーム9で示される方法に従って、アルコール化合物(8)より合成される。

0072

0073

(式中、実線と点線の二重線及び*印は前記と同義であり、mは0〜6の自然数であり、R6は水酸基又はヒドロキシメチル基である。)
工程[R]は、特許文献23と同様の手法によって行うことができる。工程[S]は、特許文献24と同様の手法によって行うことができる。

0074

本発明のメチルメントール誘導体(1A)の好ましい具体例として、カルボン酸化合物(11)、アミド化合物(14)、カルボン酸エステル化合物(15)、ジカルボン酸モノエステル化合物(16)、エステル化合物(17)、エーテル化合物(18)及びケタール化合物(19)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のメチルメントール誘導体(1A)において、カルボン酸化合物(11)及びアルデヒド化合物(13)の好ましい具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
以下の化合物中、*印は不斉炭素を表す。

0075

0076

本発明のメチルメントール誘導体(1A)において、アミド化合物(14)の好ましい具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
以下の化合物中、Meはメチル基を、Etはエチル基を、iPrはイソプロピル基を、*印は不斉炭素を表す。

0077

0078

0079

0080

0081

0082

0083

0084

0085

0086

0087

本発明のメチルメントール誘導体(1A)において、カルボン酸エステル化合物(15)の好ましい具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
以下の化合物中、*印は不斉炭素を表す。

0088

0089

0090

本発明のメチルメントール誘導体(1A)において、ジカルボン酸モノエステル化合物(16)の好ましい具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
以下の化合物中、*印は不斉炭素を表す。

0091

0092

0093

本発明のメチルメントール誘導体(1A)において、エステル化合物(17)の好ましい具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
以下の化合物中、*印は不斉炭素を表す。

0094

0095

0096

本発明のメチルメントール誘導体(1A)において、エーテル化合物(18)の好ましい具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
以下の化合物中、*印は不斉炭素を表す。

0097

0098

0099

本発明のメチルメントール誘導体(1A)において、ケタール化合物(19)の好ましい具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
以下の化合物中、*印は不斉炭素を表す。

0100

0101

このようにして得られた本発明の一般式(1A)又は一般式(1B)で表されるメチルメントール誘導体は、強く、持続性のある冷感効果を有し、そのまま単独で冷感剤または感覚刺激剤として利用することができる。

0102

本発明のメチルメントール誘導体は、製品の種類、使用目的などにより、その適用範囲適用方法を適宜変える必要があるが、通常、製品の全組成に対して0.00001〜50質量%、好ましくは0.0001〜20質量%、特に好ましくは0.001〜5質量%の濃度で用いられるのが好ましい。

0103

本発明にかかるメチルメントール誘導体を含む冷感剤組成物では、本発明のメチルメントール誘導体以外の冷感物質から選ばれる少なくとも1種を本発明のメチルメントール誘導体と併用することにより、冷感強度をより高めた冷感剤組成物とすることができる。さらには、冷感強度を高めた、当該冷感剤組成物を含有する感覚刺激剤組成物を調製することができる。

0104

前記本発明のメチルメントール誘導体に含まれない冷感物質としては、例えば;
メントール、メントン、カンファー、プレゴール、イソプレゴール、シネオール、キュベノール、酢酸メンチル、酢酸プレギル、酢酸イソプレギル、サルチル酸メンチル、サルチル酸プレギル、サルチル酸イソプレギル、3−(l−メントキシ)プロパン−1,2−ジオール、2−メチル−3−(l−メントキシ)プロパン−1,2−ジオール、2−(l−メントキシ)エタン−1−オール、3−(l−メントキシ)プロパン−1−オール、4−(l−メントキシ)ブタン−1−オール、3−ヒドロキシブタン酸メンチル、グリオキシル酸メンチル、p−メンタン−3,8−ジオール、1−(2−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)エタノン、乳酸メンチル、メントングリセリンケタール、メンチル−2−ピロリドン−5−カルボキシラート、モノメンチルスクシナート、モノメンチルスクシナートのアルカリ金属塩、モノメンチルスクシナートのアルカリ土類金属塩、モノメンチルグルタラート、モノメンチルグルタラートのアルカリ金属塩、モノメンチルグルタラートのアルカリ土類金属塩、N−[[5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]カルボニル]グリシン、p−メンタン−3−カルボン酸グリセロールエステル、メントールプロピレングリコールカルボナート、メントールエチレングリコールカルボナート、p−メンタン−2,3−ジオール、2−イソプロピル−N,2,3−トリメチルブタンアミド、N−エチル−p−メンタン−3−カルボキサミド、3−(p−メンタン−3−カルボキサミド)酢酸エチル、N−(4−メトキシフェニル)−p−メンタンカルボキサミド、N−エチル−2,2−ジイソプロピルブタンアミド、N−シクロプロピル−p−メンタンカルボキサミド、N−(4−シアノメチルフェニル)−p−メンタンカルボキサミド、N−(2−ピリジン−2−イル)−3−p−メンタンカルボキサミド、N−(2−ヒドロキシエチル)−2−イソプロイル−2,3−ジメチルブタンアミド、N−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジエチルブタンアミド、シクロプロパンカルボン酸(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)アミド、N−エチル−2,2−ジイソプロピルブタンアミド、N−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−p−メンタンカルボキサミド、2−[(2−p−メントキシ)エトキシ]エタノール、2,6−ジエチル−5−イソプロピル−2−メチルテトラヒドロピラン、トランス−4−tert−ブチルシクロヘキサノールなどの化合物(α)並びにこれらのラセミ体及び光学活性体;
キシリトール、エリスリトール、デキストロース、ソルビトールなどの糖アルコール(β);
和種ハッカオイル、ペパーミントオイル、スペアーミントオイル、ユーカリプタスオイルなどの天然物(γ);
日本国特開2001−294546号公報、日本国特開2005−343915号公報、日本国特開2007−002005号公報、日本国特開2009−263664号公報、日本国特開2010−254621号公報、日本国特開2010−254622号公報、日本国特開2011−079953号公報、米国特許第4136163号明細書、米国特許第4150052号明細書、米国特許第4178459号明細書、米国特許第4190643号明細書、米国特許第4193936号明細書、米国特許第4226988号明細書、米国特許第4230688号明細書、米国特許第4032661号明細書、米国特許第4153679号明細書、米国特許第4296255号明細書、米国特許第4459425号明細書、米国特許第5009893号明細書、米国特許第5266592号明細書、米国特許第5698181号明細書、米国特許第5725865号明細書、米国特許第5843466号明細書、米国特許第6231900号明細書、米国特許第6277385号明細書、米国特許第6280762号明細書、米国特許第6306429号明細書、米国特許第6432441号明細書、米国特許第6455080号明細書、米国特許第6627233号明細書、米国特許第7078066号明細書、米国特許第6783783号明細書、米国特許第6884906号明細書、米国特許第7030273号明細書、米国特許第7090832号明細書、米国特許出願公開第2004/0175489号明細書、米国特許出願公開第2004/0191402号明細書、米国特許出願公開第2005/0019445号明細書、米国特許出願公開第2005/0222256号明細書、米国特許出願公開第2005/0265930号明細書、米国特許出願公開第2006/015819号明細書、米国特許出願公開第2006/0249167号明細書、欧州特許出願公開第1689256号明細書、国際公開第2005/082154号、国際公開第2005/099473号、国際公開第2006/058600号、国際公開第2006/092076号、国際公開第2006/125334号に記載の化合物(δ);
等を例示することができる。
これらは、1種または2種以上を適宜配合して用いることができる。中でも、化合物(α)、糖アルコール(β)及び天然物(γ)からなる群より選ばれる少なくとも1の冷感物質を含むことが好ましい。

0105

本発明のメチルメントール誘導体とこれに含まれない冷感物質とは、本発明の効果を損なわない範囲において任意の割合で用いることができるが、メチルメントール誘導体とこれに含まれない冷感物質の好ましい使用割合は、質量比で1:99〜90:10の範囲であることが好ましい。
本発明の冷感剤組成物は、香料組成物や飲料、食品、香粧品、トイレタリー製品、エアケア製品、日用・雑貨品、口腔用組成物、ヘアケア製品、スキンケア製品、ボディケア製品、衣料用洗剤、衣料用柔軟仕上げ剤、医薬品部外品及び医薬品などの製品類に配合することができる。

0106

また、本発明のメチルメントール誘導体を含む冷感剤組成物は、強く、かつ持続性のある冷感効果を有していることから、この冷感剤組成物を含有させることにより、冷感効果を有する感覚刺激剤組成物を調製することができる。感覚刺激剤組成物を調製する場合において、冷感剤組成物の配合量は、製品の種類、使用目的などにより、その適用範囲や適用方法を適宜変更する必要があるが、通常、感覚刺激剤組成物の全組成に対して0.00001〜50質量%、好ましくは0.0001〜20質量%、特に好ましくは0.001〜4質量%の濃度で用いるのが好ましい。なお、本発明の感覚刺激剤組成物は、感覚を刺激する効果を与える組成物である。前記感覚を刺激する効果としては、冷感効果及び/又は温感効果を含み、従って、本発明においては、感覚刺激剤組成物は冷感剤組成物及び/又は温感剤組成物をも含む概念として用いられている。

0107

本発明の冷感剤組成物においては、温感物質を併用することにより、感覚刺激剤組成物の刺激効果を調整することができる。温感刺激成分としては、例えば;
バニリルメチルエーテル、バニリルエチルエーテル、バニリルプロピルエーテル、バニリルイソプロピルエーテル、バニリルブチルエーテル、バニリルアミルエーテル、バニリルイソアミルエーテル、バニリルヘキシルエーテル、イソバニリルメチルエーテル、イソバニリルエチルエーテル、イソバニリルプロピルエーテル、イソバニリルイソプロピルエーテル、イソバニリルブチルエーテル、イソバニリルアミルエーテル、イソバニリルイソアミルエーテル、イソバニリルヘキシルエーテル、エチルバニリルメチルエーテル、エチルバニリルエチルエーテル、エチルバニリルプロピルエーテル、エチルバニリルイソプロピルエーテル、エチルバニリルブチルエーテル、エチルバニリルアミルエーテル、エチルバニリルイソアミルエーテル、エチルバニリルヘキシルエーテル、バニリンプロピレングリコールアセタール、イソバニリンプロピレングリコールアセタール、エチルバニリンプロピレングリコールアセタール、バニリルブチルエーテル酢酸エステル、イソバニリルブチルエーテル酢酸エステル、エチルバニリルブチルエーテル酢酸エステル、4−(l−メントキシメチル)−2−(3’−メトキシ−4’−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキソラン、4−(l−メントキシメチル)−2−(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソラン、4−(l−メントキシメチル)−2−(3’−エトキシ−4’−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキソラン、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサインシン、ホモジヒドロカプサインシン、ホモカプサインシン、ビスカプサンシン、トリスホモカプサンシン、ノルノルカプサンシン、ノルカプサンシン、カプサイシノール、バニリルカプリルアミド(オクチル酸バニリルアミド)、バニリルペリラゴンアミド(ノニル酸バニリルアミド)、バニリルカプロアミド(デシル酸バニリルアミド)、バニリルウンデカンアミド(ウンデシル酸バニリルアミド)、N−トランス−フェルロイルチラミン、N−5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2E,4E−ペンタジエノイルピペリジン、N−トランス−フェルロイルピペリジン、N−5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2E−ペンテノイルピペリジン、N−5−(4−ヒドロキシフェニル)−2E,4E−ペンタジエノイルピペリジン、ピペリン、イソピペリン、シャビシン、イソシャビシン、ピペラミン、ピペレチン、ピペロレインB,レトロフラクタミドA、ピペラシド、グイネンサイド、ピペリリン、ピペラミドC5:1(2E)、ピペラミドC7:1(6E)、ピペラミドC7:2(2E,6E)、ピペラミドC9:1(8E)、ピペラミドC9:2(2E,8E)、ピペラミドC9:3(2E,4E,8E)、ファガラミド、サンショオール−I、サンショオール−II、ヒドロキシサンショオール、サンショウアミド、ジンゲロール、ショウガオール、ジンゲロン、メチルジンゲロール、パラドール、スピラントール、カビシン、ポリゴジアール(タデオナール)、イソポリゴジアール、ジヒドロポリゴジアール、タデオンなどの化合物(ε)並びにこれらのラセミ体及び光学活性体;
トウガラシ油、トウガラシオレオレジン、ジンジャーオレオレジン、ジャンブーオレオレジン(キバナオランダセンニチ抽出物)、サンショウエキス、サンショウアミド、黒胡椒エキス、白胡椒エキス、タデエキスなどの天然物(ζ);
日本国特開平8−225564号公報、日本国特開2007−015953号公報、日本国特表2007−510634号公報、日本国特表2008−505868号公報、国際公開第2007/013811号、国際公開第2003/106404号、欧州特許出願公開第1323356号明細書、独国特許出願公開第10351422号明細書、米国特許出願公開第2005/0181022号明細書、米国特許出願公開第2008/0038386号明細書に記載の化合物(η);
等を例示することができる。
これらは、1種または2種以上を適宜配合して用いることができる。中でも、化合物(ε)、及び天然物(ζ)からなる群より選ばれる少なくとも1の温感物質を含むことが好ましい。

0108

冷感効果を目的とする場合、温感物質と冷感物質との配合比は、温感物質の配合により温感効果が付与されない範囲であればよく、通常、冷感剤組成物の総質量に対して、温感物質は0.001〜0.95倍量、好ましく0.01〜0.5倍量の配合量とされる。本発明のメチルメントール誘導体を含む冷感剤組成物を含む感覚刺激剤組成物において、冷感剤組成物に上記割合で温感物質が添加されることにより、冷感効果の更なる向上が見られ、冷感効果が増大する。
また、温感効果を目的とする場合は、冷感剤組成物の配合により冷感効果が付与されない範囲であればよく、通常、温感物質の総質量に対して、冷感剤組成物は0.001〜0.95倍量、好ましくは0.01〜0.5倍量の配合量とされる。

0109

本発明の冷感剤組成物または感覚刺激剤組成物と共に含有し得る香料成分としては、各種の合成香料天然精油合成精油柑橘油動物性香料などを挙げることができ、例えば非特許文献1に記載されているような広範な種類の香料成分を使用することができる。
そのうちでも代表的なものとしては、例えば、α−ピネンリモネン、cis−3−ヘキセノールフェニルエチルアルコールスチリルアセテートオイゲノールローズオキサイドリナロールベンズアルデヒドムスコン、ムスクT(高砂香料工業株式会社)、テサロン(高砂香料工業株式会社)などを挙げることができる。

0110

本発明の冷感剤組成物または感覚刺激剤組成物と上記香料成分を含有する香料組成物における冷感剤組成物または感覚刺激剤組成の含有量は、一緒に調合する香料やその他の成分の種類、当該香料組成物の使用目的などにより調整することができる。例えば、香粧品用の香料組成物では、一般に、香料組成物の全質量に対して、冷感剤組成物または感覚刺激剤組成物の含有量が0.00001〜50質量%、好ましくは0.001〜50質量%、特に好ましくは0.01〜20質量%である。

0111

また、飲料用食品用の香料組成物では、一般に、香料組成物の全質量に対して、冷感剤組成物または感覚刺激剤組成物の含有量が0.0001〜50質量%であることが好ましく、0.001〜30質量%であることがより好ましい。

0112

冷感剤組成物を含有する冷感剤組成物含有香料組成物、または感覚刺激剤組成物を含有する感覚刺激剤組成物含有香料組成物は、必要に応じて、香料組成物において通常使用されている他の香料保留剤の1種または2種以上を含有していてもよい。その場合の他の香料保留剤としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールグリセリン、ヘキシルグリコールベンジルベンゾエートトリエチルシトレートジエチルフタレート、ハーコリン中鎖脂肪酸トリグリセライド中鎖脂肪酸ジグリセライドなどを挙げることができ、これらの1種または2種以上を含有することができる。

0113

本発明の冷感剤組成物または感覚刺激剤組成物は、上述のように、冷感剤組成物若しくは感覚刺激剤組成物単独で、または冷感剤組成物若しくは感覚刺激剤組成物を含有する冷感剤組成物含有香料組成物若しくは感覚刺激剤組成物含有香料組成物にして、各種製品に対して冷感または感覚刺激の付与に用いることができる。
本発明の冷感剤組成物または感覚刺激剤組成物自体或いは冷感剤組成物含有香料組成物または感覚刺激剤組成物含有香料組成物によって冷感または感覚刺激を付与された製品は、とくに限定されないが、例えば、飲料;食品;洗浄剤台所用洗剤漂白剤などのトイレタリー製品;消臭剤芳香剤などのエアケア製品;口腔用組成物;フレグランス製品基礎化粧品仕上げ化粧品頭髪化粧品、日焼け化粧品、薬用化粧品などの香粧品;ヘアケア製品;石鹸などのスキンケア製品;身体洗浄剤などのボディケア製品;浴用剤衣料用洗浄剤;衣料用柔軟仕上げ剤;エアゾール剤;日用・雑貨品;医薬部外品又は医薬品などが挙げられる。

0114

前記飲料としては、果汁飲料類、果実酒類乳飲料類炭酸飲料清涼飲料ドリンク剤類の如き飲料類緑茶ウーロン茶紅茶葉茶カミツレクマザサ茶、桑茶ドクダミ茶、プアール茶マテ茶ルイボス茶ギムネマ茶、グアバ茶、コーヒーココアの如き茶飲料または嗜好飲料類;和風スープ洋風スープ、中華スープの如きスープ類;各種インスタント飲料など;
前記食品としては、アイスクリーム類シャーベット類、アイスキャンディー類の如き冷菓類;ゼリープリンなどのデザート類;ケーキ、クッキーチョコレート、チューインガムなどの洋菓子類饅頭羊羹ウイロウなどの和菓子類ジャム類キャンディー類パン類風味調味料;各種インスタント食品;各種スナック食品類など;
前記口腔用組成物としては、歯磨き、口腔洗浄料、マウスウオッシュトローチチューインガム類など;
前記フレグランス製品としては、香水、オードパルファム、オードトワレオーデコロンなど;
前記基礎化粧品としては、洗顔クリームバニシングクリームクレンジングクリームコールドクリームマッサージクリーム乳液化粧水美容液パックメイク落としなど;
前記仕上げ化粧品としては、ファンデーシヨン粉おしろい固形おしろいタルカムパウダー口紅リップクリーム頬紅アイライナーマスカラアイシャドゥ、眉墨、アイパック、ネイルエナメルエナメルリムバーなど;
前記頭髪化粧品としては、ポマードブリランチン、セットロションヘアーステック、ヘアーソリッド、ヘアーオイル、ヘアートリートメントヘアークリームヘアートニック、ヘアーリキッドヘアースプレーバンドリン、養毛剤染毛剤など;
前記日焼け化粧品としては、サンタン製品、サンスクリーン製品など;
前記薬用化粧品としては、制汗剤アフターシェービングローション及びジェルパーマネン卜ウェーブ剤薬用石鹸薬用シャンプー薬用皮膚化粧料など;
前記ヘアケア製品としては、シャンプーリンスリンスインシャンプーコンディショナートリートメン卜、ヘアーパックなど;
前記石鹸としては、化粧石鹸浴用石鹸、香水石鹸、透明石鹸、合成石鹸など;
前記身体洗浄剤としては、ボディソープボディシャンプーハンドソープフェースクリームなど;
前記浴用剤としては、入浴剤バスソルトバスタブレット、バスリキッド、等)、フォームバス(バブルバス、等)、バスオイル(バスパヒューム、バスカプセル、等)、ミルクバス、バスジェリー、バスキユーブなど;
前記洗剤としては、衣料用重質洗剤、衣料用軽質洗剤液体洗剤洗濯石鹸コンパクト洗剤、粉石鹸など;
前記柔軟仕上げ剤としては、ソフナー、ファーニチァケアーなど;
前記洗浄剤としては、クレンザーハウスクリーナートイレ洗浄剤浴室用洗浄剤ガラスクリーナーカビ取り剤排水管用洗浄剤など;
前記台所用洗剤としては、台所用石鹸、台所用合成石鹸、食器用洗剤など;
前記漂白剤としては、酸化型漂白剤塩素系漂白剤酸素系漂白剤、等)、還元型漂白剤硫黄系漂白剤、等)、光学的漂白剤など;
前記エアゾール剤としては、スプレータイプパウダースプレーなど;
前記消臭・芳香剤としては、固形状タイプ、ゲル状タイプ、リキッドタイプ水性、油性)など;
前記日用・雑貨品としては、ティッシュペーパートイレットペーパーなど;
医薬部外品としては、液体入浴剤洗口液忌避剤等など、忌避剤としてはミストスプレータイプ、水性液体タイプなど;
医薬品としては、薬用化粧品、薬用ローションなど;
の種々の形態を挙げることができる。

0115

本発明のメチルメントール誘導体の剤形は、混合物自体の形状をとることができる。その他の剤形としては、例えば、
アルコール類、プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコールなどの多価アルコール類、トリエチルシトレート、ベンジルベンゾエート、ジエチルフタレートなどのエステル類に溶解した液体状;
アラビアガムトラガントガムなどの天然ガム質類;
グリセリン脂肪酸エステルショ糖脂肪酸エステルなどの乳化剤乳化した乳化状;
アラビアガム等の天然ガム質類、ゼラチンデキストリンなどの賦形剤を用いて被膜させた粉末状;
界面活性剤、例えば非イオン界面活性剤アニオン界面活性剤カチオン界面活性剤両性界面活性剤などを用いて可溶化あるいは分散化した可溶化状或いは分散化状;
カプセル化剤で処理して得られるマイクロカプセルなど;
その目的に応じて任意の形状を選択して用いられている。

0116

本発明の冷感剤組成物若しくは感覚刺激剤組成物またはそれを含有する冷感剤組成物含有香料組成物または感覚刺激剤組成物含有香料組成物を上記したような各種の製品の冷感または感覚刺激の付与する方法としては、例えば、
冷感または感覚刺激が付与される製品の種類や製品の最終形態(例えば液体状、固体状、粉末状、ゲル状、ミスト状、エアゾール状などの製品形態)に応じて、冷感剤組成物または感覚刺激剤組成物或いはそれらを含有する冷感剤組成物含有香料組成物または感覚刺激剤組成物含有香料組成物を、その直接製品に添加または付与してもよいし;
冷感剤組成物または感覚刺激剤組成物或いはそれらを含有する冷感剤組成物含有香料組成物または感覚刺激剤組成物含有香料組成物を、例えば、アルコール類、プロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール類に溶解して液体状にして添加または付与してもよいし;
アラビアガム、トラガントガムなどの天然ガム質類、界面活性剤(例えばグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤など)を用いて可溶化或いは乳化分散させた可溶化状或いは分散状にして添加または付与してもよいし;
アラビアガム等の天然ガム質類、ゼラチン、デキストリンなどの賦形剤を用いて被膜形成した粉末状で添加または付与してもよいし;
カプセル化剤で処理してマイクロカプセルにして添加または付与してもよい。
さらに、サイクロデキストリンなどの包接剤包接して、冷感剤組成物または感覚刺激剤組成物或いはそれらを含有する冷感剤組成物含有香料組成物または感覚刺激剤組成物含有香料組成物を安定化すると共に徐放性にして用いてもよい。

0117

冷感または感覚刺激付けを行う際の製品への冷感剤組成物または感覚刺激剤組成物の添加量又は付与量は、製品の種類や形態、製品に求められる冷感または感覚刺激付け効果や作用などに応じて調整することができる。一般的には製品の質量に対して、冷感剤組成物または感覚刺激剤組成物の添加量又は付与量が、約1×10−7〜0.1質量%程度であることが好ましく、1×10−6〜0.01質量%であることがより好ましい。

0118

以下、合成例、実施例中での生成物の測定は、次の機器装置類を用いて行われた。
核磁気共鳴スペクトル:1H−NMR:AM−500(500MHz)(ブルッカー社製)
外部標準物質テトラメチルシラン
ガスクロマトグラフGC):GC−2010AF島津製作所製)
カラム;DB−WAX(30m×0.32nm×0.5μm)(ヒューレット・パッカード製)、IC−1(30m×0.25mm×0.25μm)、(ヒューレット・パッカード製)、Rtx−1(30m×0.25mm×0.25μm)(Restek製)
キラルカラム光学純度測定);Beta DEXTM 225(30m×0.25mm×0.25μm)、Beta DEXTM 325(30m×0.25mm×0.25μm)(スペルコ製)
高分解能質量スペクトル(HRMS):JMS−T100GCV(日本電子製)、LCMS−IT−TOF(島津製作所製)
旋光度:JASCO P−1020(日本分光製)
融点融点測定装置シリアルナンバー:2678)(本製作所製)

0119

[合成例1]3−メチルシトロネラール(3,3,7−トリメチル−6−オクテナール)(例示化合物3)の合成

0120

0121

本反応は窒素雰囲気下にて行った。滴下漏斗を有した2Lの四つ口フラスコを用意し、フラスコヨウ化銅(100g、1.05eq.)及びジエチルエーテル(200mL)を添加し、系内を0〜5℃まで攪拌しつつ冷却した。滴下漏斗にメチルリチウムエーテル溶液(1.08mol/L、992mL、2.05eq.vs.CuI)を添加し、ゆっくりと2時間を要し滴下した。滴下終了後温度を保ちつつ30分攪拌し、系内を−60℃以下まで冷却した。滴下漏斗にシトラール(76.1g、500mmol)及びジエチルエーテル(50mL)を添加し、ゆっくりと20分を要し滴下した。終了後に1時間温度を保ちつつ攪拌し、徐々に系内温度を0〜5℃まで昇温した。1時間後にGCにて反応の終了を確認し、後処理として、飽和塩アンモニウム水溶液を冷却したままゆっくりと滴下した。混合溶液セライト濾過し、油層を飽和塩化アンモニウム水溶液で3回・飽和食塩水で1回洗浄無水硫酸マグネシウムにて乾燥して減圧濃縮した(78.4g)。本反応を合計3回行い、得られたオイルをクライゼン蒸留装置により単蒸留し(0.1mmHg、塔頂60〜65℃、バス温85〜95℃)、目的物(180g、収率72%)を得た。

0122

1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ(s,3H),1.33−1.39(m,2H),1.60(s,3H),1.68(d,3H,J=0.85Hz),1.94−2.01(m,2H),2.27(d,2H,J=3.2Hz),5.06−5.11(m,1H),9.85(t,J=3.1Hz).

0123

[合成例2]5−メチルイソプレゴール(5,5−ジメチル−2−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサノール)(例示化合物rac−4)の合成

0124

0125

コンデンサを有した200mLの四つ口フラスコに活性シリカアルミナ(771mg、2質量%)、3−メチルシトロネラール(3)(25.8g、153mmol)、トルエン(77mL)を添加した。80℃にて攪拌して反応させ、2時間後に反応を終了させた(conv.>99%)。触媒を濾過後、クライゼン蒸留装置により単蒸留し(<0.1Pa、塔頂55〜56℃、バス温88℃)、目的物である無色オイル(24.6g、収率66%)を得た。シス/トランス比は13/87であった。

0126

HRMS:質量168.1514実測値168.1535
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.90−0.95(m,3H),0.96(s,3H),1.09−1.16(m,1H),1.18−1.27(m,1H),1.26−1.41(m,2H),1.44−1.58(m,2H),1.74(br,3H),1.75−1.88(m,2H),3.62−3.66(m,1H),4.85−4.86(m,1H),4.83−4.98(m,1H)(trans/cis mix)

0127

[合成例3]trans−5−メチルメントール(trans−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサノール)(rac−trans−5)の合成

0128

0129

合成例2で得られた5−メチルイソプレゴール(rac−4)(10.0g、59.4mmol)及びパラジウム炭素担持(N.E.Chemcat.Wet、STD5%、100mg、1質量%)及びメタノール(20mL)を添加した。水素圧下1MPa〜2MPa、50℃にて15時間反応させた。GCにて反応の完結を確認し、後処理を行った。触媒をセライト濾過後に濃縮し、trans−5−メチルメントール(9.80g、収率97%)を白色固体として得た。

0130

融点60〜64℃
HRMS:質量170.1671実測値170.1680
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.84(d,3H,J=7.0Hz),0.89(s,3H,>C−CH3),0.93−0.95(m,6H),1.04−1.21(m,5H),1.37(dt,1H,J=9.6,2.6Hz),1.46−1.50(m,1H),1.68−1.73(m,1H),2.12−2.21(m,1H,),3.53−3.62(m,1H).

0131

[合成例4](+)−5−メチルメントン((+)−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサノン)(例示化合物(+)−7)の合成

0132

0133

窒素雰囲気下にて滴下漏斗を2つ有した1Lの四つ口フラスコを用意し、フラスコ内にメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン(THF)溶液(0.92mol/L、500mL、460mmol、1.25eq.)を添加し、系内を−10℃まで撹拌しつつ冷却した。滴下漏斗にヨウ化銅(13.4g、20mol%)のTHF懸濁液(25mL)を用意し、系内にゆっくりと添加した。添加終了後30分熟成し、滴下漏斗に(−)−ピペリトン(53.9g、354mmol)のTHF溶液(50mL)を添加し、系内温度を−5℃以下に保ちつつ、1時間半を要しゆっくりと滴下した。滴下終了後1時間で(−)−ピペリトンの完全消費を確認し、後処理を行った。系内温度を−10℃のまま系内にゆっくりと飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を撹拌しつつ加えた。添加終了後に30分撹拌し、徐々に室温まで昇温した。反応溶液分液漏斗移送してトルエンを添加し、飽和塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄した。油層を濾過濃縮後にクライゼン蒸留を行い(バス温100℃、塔頂56℃、0.1Pa)、目的の(+)−5−メチルメントンを黄色がかったオイルとして得た(54.2g、収率88%、85%ee.)。

0134

[α]D20=+25.4(c=0.2,EtOH)
HRMS:質量168.1514実測値168.1512
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.88(d,3H,J=1.5Hz),0.90(br,9H),1.01(s,3H),1.52−1.67(m,4H),1.89−2.02(m,2H),2.07−2.16(m,2H).

0135

[合成例5]5−メチルメントン(2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサノン)(例示化合物rac−7)の合成

0136

0137

合成例4で得られた(+)−5−メチルメントン((+)−7)(10.0g)を90℃にて3時間加熱撹拌することで、定量的に目的の5−メチルメントンを無色オイルとして得た。

0138

HRMS:質量168.1514実測値168.1521
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.88(d,3H,J=1.6Hz),0.90(br,9H),1.01(s,3H),1.52−1.67(m,4H),1.89−2.02(m,2H),2.07−2.15(m,2H).

0139

[実施例1]5−メチルメンチルアミド(2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)(例示化合物14a−50)の合成

0140

0141

本反応は窒素雰囲気下にて行った。フラスコ内にカリウムt−ブトキシド(396mg、1.2eq.)及びTHF(5ml)、滴下漏斗内にp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(590mg、1.1eq.)及びTHF(10ml)を添加し、0〜5℃にて冷却撹拌しつつ漏斗内の溶液を滴下した。2時間後、系内の温度を−10℃まで冷却し、合成例5で得られた5−メチルメントン(rac−7)(500mg、2.94mmol)のTHF溶液(5ml)を撹拌しつつ滴下した。滴下終了後、徐々に昇温し、内温45℃にて8時間反応させた。後処理として、室温まで冷却後に減圧濃縮し、THFを留去した。得られた残渣にトルエンと水道水を添加し、油層を水道水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過・減圧濃縮した後、コンデンサを有した四つ口フラスコに、得られたオイルと、水酸化カリウム(500mg、3.2eq.)水道水及びt−ブタノール(6ml)を添加し、9時間還流撹拌を行った。後処理としてトルエン・水道水で抽出して油層を常法により洗浄・乾燥させ、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて単離精製し、更にヘプタン/酢酸エチルで再結晶を行い、目的の5−メチルメンチルアミドを白色固体として得た(121mg、収率25%)。

0142

融点141〜145℃
HRMS:質量198.1852実測値198.1841([M+H]+)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.83(d,1H,J=6.9Hz),0.87−0.94(m,9H),1.12−1.28(m,2H),1.40−1.55(m,5H),1.80(quid,1H,J=13.9,2.5Hz),2.23(td,1H,J=11.9,3.7Hz),5.53−5.56(br,2H).

0143

[合成例6]5−メチルメンチルクロリド(3−クロロ−4−イソプロピル−1,1−ジメチルシクロヘキサン)の合成

0144

0145

200mLフラスコに、合成例3で得られたtrans−5−メチルメントール(rac−trans−5)(11.0g、64.6mmol)、トルエン(5.5mL)、塩化亜鉛(28.2g、3.2eq.)及び濃塩酸(16.2mL)を添加し、室温にて6時間反応を行った。GC−MSにて反応の完結を確認し、後処理を行った。分液漏斗にて水層を除去し、油層を水道水にて5回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン)にて単離精製し、5−メチルメンチルクロリド(10.4g、収率70%)の異性体混合物を薄黄色オイルとして得た。

0146

HRMS:質量233.1312実測値233.1314([M+Cl]−)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.81(d,3H,J=7.0 Hz),0.90(s,3H),0.92(d,3H,J=7.0Hz),0.94(s,3H),0.97−1.12(m,1H),1.19−1.38(m,2H),1.41(dt,1H,J=9.5,1.5Hz),1.52−1.60(m,2H),1.94−2.00(m,1H),2.34(quid,1H,J=7.0,1.5Hz),3.95(td,1H,J=12.0,1.6Hz).

0147

[実施例2]5−メチルメンチルカルボン酸メチルエステル(メチル 2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート)(例示化合物15a−6)の合成

0148

0149

窒素雰囲気下にてコンデンサと滴下漏斗を有した200mLの四つ口フラスコに、マグネシウム(1.51g、1.30eq.)を添加し、滴下漏斗に合成例6で得られた5−メチルメンチルクロリド(9.00g、47.7mmol)及びTHF(40mL)を添加した。フラスコ内温を45℃に加熱し、攪拌しつつ漏斗内の溶液を、1時間を要して滴下した。漏斗内に炭酸ジメチル(8.03mL、2.00eq.)及びTHF(5mL)を添加し、凡そ40分で滴下した。終了後に系内温度を55℃まで昇温し、合計8時間加熱攪拌を行った。後処理として、系内を冷却し塩化アンモニウム水溶液で反応を終了させ、常法により得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=6/1)にて単離精製し無色オイルとして目的物を得た(9.13g、43.0mmol、収率90%)。

0150

HRMS:質量213.1837実測値213.1849 ([M+H]+)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.81(d,3H,J=7.0Hz),0.88(s,3H),0.90(d,3H,J=6.9Hz),0.92(s,3H),1.14−1.35(m,4H),1.36−1.68(m,4H),2.42−2.50(m,1H).3.65(s,3H).

0151

[合成例7]5−メチルメンチルカルボン酸(2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸)(例示化合物rac−11a)の合成

0152

0153

コンデンサを有した200mLフラスコに実施例2で得られた5−メチルメンチルカルボン酸メチルエステル(15a−6)(8.16g、38.4mmol)、エタノール(10mL)及び25質量%水酸化ナトリウム水溶液(23mL)を添加し、95℃にて6時間加熱攪拌を行った。溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、トルエン及び水道水を添加して分液漏斗に移送した。油層をカットし、水層を希塩酸にて液性酸性とし、クロロホルムで抽出した。油層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の白色固体を得た(5.07g、収率65.6%)。

0154

融点91〜94℃
HRMS:質量198.1620実測値198.1619
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.84(d,3H,J=7.0Hz),0.89(s,3H),0.91(d,3H,J=14.0Hz),0.93(s,3H),1.15−1.26(m,2H),1.38−1.51(m,4H),1.61(dt,2H,J=13.0,3.0Hz),1.70−1.78(m,1H),2.42−2.50(n,1H),8.0−13.0(br,1H).

0155

[合成例8]5−メチルメンチルカルボン酸(2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸)(例示化合物rac−11a)の合成

0156

0157

実施例1で得られた5−メチルメンチルアミド(15a−60)を25質量%水酸化ナトリウム水溶液とエチレングリコールを用いて還流撹拌し同様に加水分解することで、同様の化合物を得た(収率32%)。

0158

[合成例9]5−メチルメンチルカルボン酸(2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸)(例示化合物rac−11a)の合成

0159

0160

窒素雰囲気下にてコンデンサと滴下漏斗を有した200mL四つ口フラスコに、マグネシウム(2.68mg、1.30eq.)を添加し、滴下漏斗に合成例6で得られた5−メチルメンチルクロリド(16.0g、84.8mmol)及びTHF(80mL)を添加した。フラスコ内温を45℃に加熱し攪拌しつつ漏斗内の溶液を、2時間を要して滴下した。その後、系内に炭酸ガスを吹き込みつつ合計9時間加熱攪拌を行った。後処理として、溶媒回収後に系内を冷却しトルエン及び水道水を添加した。水層に希塩酸を添加してクロロホルムにて抽出し、油層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後に減圧濃縮することで目的の白色結晶を得た(5.76g、収率34%)。

0161

[合成例10]光学活性(−)−trans−5−メチルイソプレゴール((1R,2S)−trans−5,5−ジメチル−2−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサノール)(例示化合物(1R,2S)−trans−4)の合成

0162

0163

本反応は窒素雰囲気下にて行った。コンデンサを有した200mLフラスコに(R)−1,1’−ビ−2−ナフトール((R)−BINOL)(1.22mg、1.6eq.vs.Al)、トルエン(27mL)を加え、撹拌しつつトリエチルアルミニウムトルエン溶液(2.7mL、5mol%)をゆっくりと添加した。一時間室温にて撹拌後、系内を0〜5℃に冷却し合成例1で得られた3−メチルシトロネラール(9.00g、53.5mmol)をゆっくりと滴下した。3時間後にGCにて反応の完結を確認し後処理として、トルエン/塩酸にてクエンチ後、油層を水道水・飽和食塩水で各一回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通過させ、減圧濃縮して目的の光学活性(−)−trans−5−メチルイソプレゴールを無色オイルとして得た(7.42g、収率83%、80%ee.)。

0164

[α]D25=−6.6(c=0.6,CHCl3)
HRMS:質量168.1519実測値168.1514
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94(s,3H,CH3),0.96(s,3H,CH3),1.14(t,1H,J=11.7Hz),1.22(td,1H,J=13.0,4.6Hz),1.26−1.41(m,2H),1.45−1.57(m,2H),1.74(dd,3H,J=1.5,0.9Hz),1.75−1.87(m,2H),3.61−3.66(m,1H),4.85−4.86(m,1H),4.89−4.91(m,1H).

0165

[合成例11]光学活性trans−5−メチルイソプレゴール((1S,2R)−trans−5,5−ジメチル−2−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサノール)((1S,2R)−trans−4)の合成

0166

0167

合成例5の手法を用いて、配位子として(S)−BINOLを用い、3−メチルシトロネラール(5.00g、29.7mmol)より(+)−trans−5−メチルイソプレゴールを無色オイルとして得た(3.90g、収率78%、78%ee.)

0168

[α]D25=+5.8(c=0.3,CHCl3).
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(s,3H,CH3),0.96(s,3H,CH3),1.14(t,1H,J=11.7Hz),1.22(td,1H,J=13.2,4.7Hz),1.25−1.42(m,2H),1.45−1.59(m,2H),1.74(br,3H),1.76−1.88(m,2H),3.64(td,1H,J=10.7,4.4Hz),4.85−4.87(m,1H),4.89−4.92(m,1H).

0169

[合成例12]光学活性(−)−trans−5−メチルメントール((1R,2S)−trans−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサノール)(例示化合物(1R,2S)−trans−5)の合成

0170

0171

100mLオートクレーヴに、合成例10で得られた(−)−trans−5−メチルイソプレゴール((1R,2S)−trans−4)(9.00g、54.0mmol)及びパラジウム炭素担持(N.E.Chemcat.Wet、STD5%、90mg、1質量%)及びメタノール(9mL)を添加した。水素圧を1MPaまでチャージし、50℃にて26時間反応させた。GCにて反応の完結を確認し、触媒をセライト濾過後に濃縮してメタノール/ヘプタンで再結晶し、(−)−trans−5−メチルメントールを白色固体として得た(7.80g、収率86%、80%ee.)。

0172

融点79〜82℃
[α]D20=−36.7(c=0.1,CHCl3)
HRMS:質量170.1671実測値170.1671
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.84(d,3H,J=7.0Hz),0.89(s,3H),0.93−0.95(m,6H),1.04−1.21(m,5H),1.37(dt,1H,J=9.6,2.6Hz),1.46−1.50(m,1H),1.68−1.73(m,1H),2.12−2.21(m,1H,),3.57(sep,1H,J=4.7Hz)

0173

[合成例13]光学活性(+)−trans−5−メチルメントール((1S,2R)−trans−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサノール)(例示化合物(1S,2R)−trans−5)の合成

0174

0175

合成例12の手法で、合成例11で得られた(+)−trans−5−メチルイソプレゴール((1S,2R)−trans−4)(1.00g、5.94mmol)より(+)−5−メチルメントールを白色固体として得た(0.91g、収率90%、78%ee.)。

0176

融点78〜81℃
[α]D20=+37.0(c=0.1,CHCl3)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.84(d,3H,J=7.0Hz),0.89(s,3H),0.93−0.96(m,6H),1.04−1.20(m,5H),1.37(dt,1H,J=9.6,2.5Hz),1.46−1.51(m,1H),1.70(dq,1H,J=12.3,2.5Hz),2.12−2.23(m,1H),3.58(sep,1H,J=4.7Hz).

0177

[合成例14](+)−(1R,2S)−5−メチルメンチルクロリド((+)−(1R,2S)−3−クロロ−4−イソプロピル−1,1−ジメチルシクロヘキサン)の合成

0178

0179

滴下漏斗及びコンデンサを有した100mLフラスコに、合成例12で得られた(−)−5−メチルメントール((1R,2S)−trans−5)(9.09g、53.4mmol)、トルエン(4.5mL)、塩化亜鉛(23.28g、3.2eq.)及び濃塩酸(13.3mL、3.0eq.)を添加し、室温にて8時間反応を行った。GCにて反応の完結を確認し、後処理を行った。分液漏斗にて水層を除去し、油層を水道水にて3回洗浄、さらに1質量%NaOH水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン)にて単離精製した。得られた光学活性−5−メチルメンチルクロリドは無色のオイルとなった(4.89g、収率57.2%、80%ee.)。

0180

[α]D20=+27.5(c=0.3,EtOH)
HRMS:質量233.1312実測値233.1301([M+Cl]−)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.80(d,3H,J=7.0Hz),0.90(s,3H),0.92(d,3H,J=7.0Hz),0.94(s,3H),0.97−1.12(m,1H),1.19−1.38(m,2H),1.41(dt,1H,J=9.5,1.5Hz),1.52−1.60(m,2H),1.94−1.99(m,1H),2.29−2.40(m,1H),3.95(td,1H,J=12.0,1.6Hz).

0181

[合成例15](−)−5−メチルメンチルカルボン((−)−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸)(例示化合物(1R,2S)−11a)酸の合成

0182

0183

窒素雰囲気下にてコンデンサと滴下漏斗を有した200mL四つ口フラスコに、マグネシウム(718mg、1.30eq.)を添加し、滴下漏斗に合成例14で得られた(−)−5−メチルメンチルクロリド(4.29g、22.7mmol)及びTHF(22mL)を添加した。フラスコ内温を45℃に加熱し攪拌しつつ漏斗内の溶液を、2時間を要して滴下した。系内に炭酸ガスを吹き込みつつ合計9時間加熱攪拌を行った。後処理として、溶媒を回収後に系内を冷却しトルエン及び水道水を添加した。水層に希塩酸を添加してクロロホルムにて抽出し、油層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後に減圧濃縮、カラムクロマトグラフィークロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)で精製することで目的の白色固体を得た(1.17g、収率26%、80%ee.)。

0184

融点73〜76℃
[α]D20=−30.0(c=0.1,EtOH)
HRMS:質量198.1620実測値198.1608
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.84(d,3H,J=7.0Hz),0.89(s,3H),0.91(d,3H,J=13.8Hz),0.93(s,3H),1.15−1.26(m,2H),1.38−1.51(m,4H),1.61(dt,2H,J=13.0,3.0Hz),1.70−1.78(m,1H),2.42−2.50(n,1H),7.5−13.0(br,1H).

0185

[合成例16](−)−cis−5−メチルメントール((−)−cis−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサノール)(例示化合物(1R,2R)−5)の合成

0186

0187

200mLの四つ口フラスコに合成例4で得られた(+)−5−メチルメントン((+)−7)(19.7g、117mmol)及びメタノール(80mL)を添加し、10℃以下に撹拌しつつ冷却した。ヒドロホウ素化ナトリウム(5.32g、1.2eq.)をゆっくりと添加し、そのまま1時間熟成した。反応の完結を確認し、後処理としてゆっくりと1N塩酸を添加した。トルエン及びヘプタンで抽出を行い、油層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥して濾過濃縮した。クライゼン蒸留(バス温100℃、塔頂58〜67℃、0.1〜0.2Pa)により精製し、目的の無色オイルを得た(19.7g、収率99%)。

0188

[α]D20=−9.6(c=0.2,EtOH)
HRMS:質量170.1664実測値170.1671
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.83−0.90(m,4H),0.95(t,6H,J=6.2Hz),1.06−1.08(m,4H),1.13−1.21(m,1H),1.33(dd,1H,J=14.5,3.3Hz),1.40−1.60(m,4H),1.64(tt,1H,J=14.4,2.9Hz),4.11(qui,1H,J=3.2Hz).

0189

[合成例17]cis−5−メチルメントール(cis−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサノール)(例示化合物rac−cis−5)の合成

0190

0191

合成例16の手法を用いて、合成例5で得られた5−メチルメントン(rac−7)(30.0g、17.8mmol)からcis−5−メチルメントールを無色オイルとして得た(28.5g、収率94%)。

0192

HRMS:質量170.1656実測値170.1671
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.83−0.90(m,4H),0.95(t,6H,J=6.2Hz),1.06−1.08(m,4H),1.13−1.21(m,1H),1.33(dd,1H,J=14.5,3.3Hz),1.40−1.66(m,5H),4.11(br,1H).

0193

[合成例18]5−メチルメンチルカルバルデヒド(2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルバルデヒド)(例示化合物rac−13a)の合成

0194

0195

本反応は窒素雰囲気下にて行った。コンデンサを有した10L四つ口フラスコに、(メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(1344g、3.92mol、1.1eq.)、トルエン(3000mL)及び合成例4で得られた(+)−5−メチルメントン((+)−7)(600g、3.57mol、1.1eq.)を添加した。系内温度20℃まで昇温したのち、カリウムt−ブトキシド(440g、3.92mol、1.1eq.)を系内温度30℃以下に保ちつつ、1時間半を要してゆっくりと添加した。1時間後にGCにて(+)−5−メチルメントンの消失及びメチルエノールエーテル(20)の生成を確認し、35%塩酸水(743g、7.13mol、2.0eq.)を添加した。1時間半を要して70℃まで昇温させたのち、系内温度70℃にて1時間熟成させ、GCにてメチルエノールエーテルの完全消費を確認した。後処理として水道水を添加して油層を洗浄し、さらに5%重曹水で1回洗浄した。その後、水道水及びヘプタンを添加し、系内温度5℃以下で1時間熟成させた。溶液を吸引濾過して濾液を分液漏斗に移し、水層を除去した。油層を減圧濃縮後、クライゼン蒸留を行い(バス温120〜135℃、塔頂58〜94℃、2.2〜4.7mmHg)、目的の5−メチルメンチルカルバルデヒド(13a)(593g、収率93%)を黄色がかったオイルとして得た。

0196

メチルエノールエーテル(20a)
GCMS:質量196.18実測値196.2
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ0.76−0.82(m,3H),0.85−0.93(m,9H),1.09−1.21(m,1H),1.36−1.46(m,2H),1.47−1.70(m,3H),1.71−1.87(m,1H),2.14−2.33(m,1H),3.49−3.51(m,3H),5.71−5.82(m,1H).

0197

5−メチルメンチルカルバルデヒド(13a)
GCMS:質量182.17実測値182.2
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81(d,3H,J=7.2Hz),0.87−0.96(m,9H),1.16−1.29(m,3H),1.31−1.37(m,1H),1.41−1.56(m,3H),1.62−1.72(m,1H),2.26−2.42(m,1H),9.46(d,1H,J=3.6Hz).

0198

[合成例19]5−メチルメンチルカルボン酸(2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸)(例示化合物rac−11a)の合成

0199

0200

コンデンサと滴下漏斗を有した5L四つ口フラスコに、67%硝酸(223g、2.37mol、1.5eq.)を添加し、系内内温が46℃になるまで撹拌しつつ昇温した。滴下漏斗に合成例18で得られた5−メチルメンチルカルバルデヒド(13a)(28.8g、0.158mol、0.1eq.)を用意し、系内温度46〜54℃に保ちつつ、30分間を要して滴下した。続いて合成例18で得られた5−メチルメンチルカルバルデヒド(rac−13a)(259g、1.42mol、0.9eq.)のヘプタン溶液(288mL)を滴下漏斗に用意し、系内温度46〜54℃に保ちつつ、4時間を要して滴下した。滴下終了後、内温50℃にて2時間熟成させ、後処理を行った。水道水及びトルエンを添加して洗浄し、分液漏斗に移して水層を除去した。油層に亜硫酸ナトリウム(18.9g、0.150mol、0.095eq.)水溶液を添加し、40℃〜50℃で20分間撹拌したのち、30%硫酸水(26.6g、0.079mol、0.05eq.)を添加して洗浄し、分液漏斗に移して水層を除去した。油層に水道水及び25%水酸化ナトリウム水溶液(278g、1.74mol、1.1eq.)を添加し、分液漏斗に移して油層を除去した。さらに水層をトルエンで1回洗浄し、トルエン及び30%硫酸水(350g、0.181mol、0.66eq.)を添加して洗浄し、分液漏斗に移して水層を除去した。油層をさらに水道水で2回洗浄し、油層を減圧濃縮後に乾燥させて目的の5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(270g、収率89%)を黄色がかった結晶として得た。

0201

[実施例3]例示化合物rac−14a−38(N−(4−(シアノメチル)フェニル)−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)の合成

0202

0203

窒素雰囲気下にて100mL四つ口フラスコに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(500mg、2.52mmol)、塩化チオニル(0.27mL、1.50eq.)及びジメチルフランDMF)数滴を添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を溜去し、トルエン(2mL)を添加した。系内を10℃以下に冷却し、4−アミノベンジルシアニド(1.00g、3.00eq.)をゆっくりと加えた。2時間半後に反応溶液を分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で一回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、ヘプタン/クロロホルムにて再結晶を行い、白色結晶(407mg、収率52%)を得た。

0204

融点121〜122℃
HRMS:質量313.2274実測値313.2271([M+H]+)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.86(d,3H,J=7.0Hz),0.88−1.00(m,9H),1.20−1.31(m,3H),1.39−1.65(m,4H),1.71−1.81(m,1H),2.30(td,1H,J=11.8,3.8Hz),3.70(s,2H),7.26(d,2H,J=8.2Hz),7.32(br,1H),7.56(d,1H,J=8.2Hz).

0205

[実施例4]例示化合物rac−14a−38(N−(4−(シアノメチル)フェニル)−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)の合成

0206

0207

特許文献16に記載の合成法を用いて、実施例1で得られた5−メチルメンチルアミド(14a−50)とヨウ化銅、リン酸、及び4−ヨードベンジルシアニドを用いても同様の化合物が得られた(収率43%)。

0208

[実施例5]例示化合物rac−14a−2(N−エチル−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)の合成

0209

0210

窒素雰囲気下にて100mL四つ口フラスコに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(500mg、2.52mmol)、塩化チオニル(0.27mL、1.50eq.)及びDMF数滴を添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を溜去し、トルエン(2mL)を添加した。系内を10℃以下に冷却し、エチルアミンTHF溶液(6.3mL、2mol/L、5.0eq.)をゆっくりと加えた。2時間半後に反応溶液を分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で一回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、ヘプタン/クロロホルムにて再結晶を行い、白色結晶(281mg、収率49%)を得た。

0211

融点101〜105℃
HRMS:質量226.2165実測値226.2162([M+H]+)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.80(d,3H,J=6.9Hz),0.89−0.93(m,6H),1.13(t,3H,J=10.1Hz),1.15−1.27(m,3H),1.37−1.53(m,4H),1.71(quid,1H,J=7.0,2.5Hz),2.08(td,1H,J=11.0,4.8Hz),3.23−3.35(m,2H),5.37(br,1H).

0212

[実施例6]例示化合物rac−14a−22(メチル2−(2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)アセテート)の合成

0213

0214

窒素雰囲気下にて100mL四つ口フラスコに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(500mg、2.52mmol)、塩化チオニル(0.27mL、1.50eq.)及びDMF数滴を添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を溜去し、トルエン(2mL)を添加した。系内を10℃以下に冷却し、グリシンメチルエステル塩酸塩(633mg、2.00eq.)及びトリエチルアミン(2mL)をゆっくりと加えた。2時間半後に反応溶液を分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で一回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、ヘプタン/クロロホルムにて再結晶を行い、白色結晶(422mg、収率62%)を得た。

0215

融点101〜104℃
HRMS:質量292.1883実測値292.1886([M+Na]+)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.82(d,3H,J=6.9Hz),0.87−0.97(m,9H),1.08−1.33(m,2H),1.36−2.02(m,6H),2.26(td,1H,J=11.7,4.3Hz),3.76(s,3H),4.05(d,2H,J=5.3Hz),6.16(br,1H).

0216

[実施例7]例示化合物rac−14a−33(2−イソプロピル−N−(4−メトキシフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)の合成

0217

0218

窒素雰囲気下にて100mL四つ口フラスコに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(400mg、2.52mmol)、塩化チオニル(0.22mL、1.50eq.)及びDMF数滴を添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を溜去し、トルエン(5mL)を添加した。系内を10℃以下に冷却し、p−アニシジン(497mg、2.00eq.)及びトリエチルアミン(1.6mL)をゆっくりと加えた。2時間半後に反応溶液を分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で一回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、ヘプタン/クロロホルムにて再結晶を行い、白色結晶(445mg、収率73%)を得た。

0219

融点115〜118℃
HRMS:質量303.2238実測値303.2198
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.85(d,3H,J=7.0Hz),0.91−0.95(m,9H),1.16−1.30(m,2H),1.35−1.62(m,5H),1.76−1.83(m,1H),2.24(td,1H,J=11.5,4.5Hz),6.85(d,2H,J=9.0Hz),7.02(br,1H),7.43(d,2H,J=8.5Hz).

0220

[実施例8]例示化合物rac−14a−23(エチル2−(2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)アセテート)の合成

0221

0222

窒素雰囲気下にて100mL四つ口フラスコに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(400mg、2.52mmol)、塩化チオニル(0.22mL、1.50eq.)及びDMF数滴を添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を溜去し、トルエン(5mL)を添加した。系内を10℃以下に冷却し、グリシンエチルエステル塩酸塩(563mg、2.00eq.)及びトリエチルアミン(1.6mL)をゆっくりと加えた。2時間半後に反応溶液を分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で一回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、ヘプタン/クロロホルムにて再結晶を行い、白色結晶(409mg、収率62%)を得た。

0223

融点104〜107℃
HRMS:質量283.2161実測値283.2147
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.82(d,3H,J=6.6Hz),0.88−0.92(m,9H),1.15−1.27(m,2H),1.29(t,3H,J=7.0Hz),1.41−1.54(m,5H),1.73(quid,1H,J=7.0,2.5Hz),2.23(td,1H,J=11.5,4.0Hz),4.03(d,2H,J=6.6Hz),4.22(q,2H,J=7.0Hz),5.91(br,1H).

0224

[実施例9]例示化合物rac−14a−40(2−イソプロピル−N−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)の合成

0225

0226

窒素雰囲気下にて100mL四つ口フラスコに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(600mg、3.03mmol)、塩化チオニル(0.33mL、1.50eq.)及び触媒量のDMFを添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を減圧溜去し、トルエン(2mL)を添加した。系内を氷浴にて10℃以下に冷却し、2−メチル−4−メトキシアニリン(1.25g、3.0eq.)をゆっくりと加えた。2時間半後にGC−MSにて反応の完結を確認し、後処理を行った。反応溶液を分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で1回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=4/1)にて単離精製を行い、アモルファス状固体を得た(770mg、収率80%)。

0227

HRMS:質量 317.2355実測値317.2370
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.88(d、3H,J=6.9Hz),0.92−0.98(m,9H),1.20−1.31(m,3H),1.43−1.64(m,4H),1.82−1.91(m,1H),2.22(s,3H),2.31(td,1H,J=11.6,1.2Hz),3.77(s,3H),6.71−6.76(m,2H),6.82(br,1H),7.47−7.52(m,1H).

0228

[実施例10]例示化合物rac−14a−46(メチル4−(2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)−3−メチルベンゾエート)の合成

0229

0230

窒素雰囲気下にて100mL四つ口フラスコに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(600mg、3.03mmol)、塩化チオニル(0.33mL、1.50eq.)及び触媒量のDMFを添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を減圧溜去し、トルエン(2mL)を添加した。系内を氷浴にて10℃以下に冷却し、3−メチル−4−アミノ安息香酸メチルエステル(1.50g、3.0eq.)をゆっくりと加えた。2時間半後にGC−MSにて反応の完結を確認し、後処理を行った。反応溶液を分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で1回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=4/1)にて単離精製を行い、アモルファス状固体を得た(306mg、収率29%)。

0231

HRMS:質量 345.2304実測値345.2298
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.85−0.98(m,12H),1.20−1.33(m,3H),1.45−1.65(m,4H),1.82(quid,1H,J=6.6,2.1Hz),2.29−2.40(m,4H),7.05(br,1H),7.86−7.90(m,2H),8.14(d,1H,J=8.2Hz).

0232

[実施例11]例示化合物rac−14a−41(N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)の合成

0233

0234

窒素雰囲気下にて100mL四つ口フラスコに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(300mg、1.51mmol)、塩化チオニル(0.17mL、1.50eq.)触媒量のDMFを添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を減圧溜去し、トルエン(2mL)を添加した。系内を氷浴にて10℃以下に冷却し、2−アミノ−5−メトキシフェノール(632mg、3.0eq.)をゆっくりと加えた。2時間半後にGC−MSにて反応の完結を確認し、後処理を行った。反応溶液を分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で1回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=5/1)にて単離精製を行い、アモルファス状固体を得た(446mg、収率92%)。本固体をヘプタン/クロロホルムで再結晶し、白色結晶を得た。

0235

融点93〜98℃
HRMS:質量 320.2220実測値320.2227([M+H]+)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.85(d,3H,J=7.0Hz),0.90−1.00(m,9H),1.19−1.30(m,3H),1.41−1.60(m,4H),1.79−1.84(m,1H),2.23(quid,1H,J=14.0,3.1Hz),3.87(s,3H),6.79(d,2H,J=8.6Hz),6.93(br,1H),7.04−7.11(m,2H).

0236

[実施例12]例示化合物rac−14a−16(2−イソプロピル−5,5−ジメチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)シクロヘキサンカルボキシアミド)の合成

0237

0238

窒素雰囲気下にて100mL四つ口フラスコに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(400mg、2.02mmol)、塩化チオニル(0.35mL、1.50eq.)触媒量のDMFを添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を減圧溜去し、トルエン(2mL)を添加した。系内を氷浴にて10℃以下に冷却し、2−(2−アミノエチル)−ピリジン(739mg、3.0eq.)をゆっくりと加えた。2時間半後にGC−MSにて反応の完結を確認し、後処理を行った。反応溶液を分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。更に飽和食塩水で2回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=5/1〜0/1)にて単離精製を行い、アモルファス状固体を得た(342mg、収率52%)。本固体をヘプタン/クロロホルムで再結晶し、白色結晶を得た。

0239

融点104〜107℃
HRMS:質量303.2431実測値303.2421([M+H]+)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.68(d,3H,J=6.9Hz),0.83(d,3H,J=7.0Hz),0.85(s,3H),0.89(s,3H),1.05−1.27(m,3H),1.35−1.48(m,4H),1.55−1.62(m,1H),2.0−2.10(m,1H),2.99(t,2H,J=6.4Hz),3.58−3.74(m,2H),6.30(br,1H),7.13−7.18(m,2H),7.61(td,1H,J=7.6,1.8Hz),8.52−8.55(m,2H).

0240

[実施例13]例示化合物rac−14a−47(N−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)の合成

0241

0242

窒素雰囲気下にて100mL四つ口フラスコに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(300mg、1.51mmol)、塩化チオニル(0.17mL、1.50eq.)触媒量のDMFを添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を減圧溜去し、トルエン(2mL)を添加した。系内を氷浴にて10℃以下に冷却し、2−アミノベンジルアルコール(559mg,3.0eq.)をゆっくりと加えた。2時間半後にGC−MSにて反応の完結を確認し、後処理を行った。反応溶液を濾過しつつ分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で1回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶液を減圧濃縮し、クロロホルム/酢酸エチルで再結晶を行い、黄色結晶を得た(330mg、収率72%)。

0243

融点165−172℃
HRMS:質量326.2091実測値326.2083([M+Na]+)
1H−NMR(500MHz,DMSO−D6):δ0.83(d,3H,J=6.9Hz),0.85(d,3H,J=6.9Hz),0.91(d,6H,J=7.3Hz),1.10−1.22(m,2H),1.32−1.51(h,5H),1.62(quid,1H,J=6.8,2.4Hz),2.43−2.52(m,1H),4.42(s,2H),5.06(br,1H),7.21(d,2H,J=8.4Hz),7.52−7.60(m,2H),9.82(s,1H).

0244

[実施例14]例示化合物rac−17a−2((S)−(trans−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキシル)2−ヒドロキシプロパノエート)の合成

0245

0246

特許文献25の合成法に従い合成を行った。窒素雰囲気下にてdean−starkコンデンサを有した50mLシュレンクに合成例3で得られたラセミ−trans−5−メチルメントール(rac−trans−5)(1.50g、8.81mmol)、(S)−乳酸(1.35g、15.0mmol、1.7eq.)、ヘプタン(25mL)を添加し、撹拌を開始した。系内に触媒量の濃硫酸を添加し、系内を100℃まで昇温し、水を系内より除去しつつ還流撹拌した。4時間後にGC−MSにて反応の進行を確認し、後処理を行った。系内温度を室温まで冷却し、1質量%水酸化ナトリウム水溶液で1回、飽和食塩水で1回洗浄した。油層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過・濃縮後にカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=7/1)にて単離精製を行い、目的の無色オイルを得た(766mg、収率36%)。

0247

[α]D20=−5.13(c=0.5,EtOH)
HRMS:質量 265.1774実測値265.1768([M+Na]+)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.80(dd,3H,J=7.0,3.7Hz),0.90(dd,3H,J=7.0,3.7Hz),0.93−0.97(m,6H),1.14−1.30(m,3H),1.35−1.43(m,4H),1.58(br,2H),1.68−1.76(m,1H),1.79−1.88(m,1H),2.84(d,1H,5.4Hz),4.18−4.25(m,1H),4.90−4.98(m,1H).

0248

[実施例15]例示化合物(1R,2S)−17a−2((S)−((1R,2S)−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキシル)2−ヒドロキシプロパノエート)の合成

0249

0250

実施例14の手法を用いて、合成例12で得られた(−)−trans−5−メチルメントール(750mg、4.40mmol)より(−)−体を無色オイルとして得た(367mg、収率34%)。

0251

[α]D20=−62.3(c=0.2,EtOH)
HRMS:質量 243.1970実測値243.1960(FI)
11H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.81(d,3H,J=6.9Hz),0.90(d,3H,J=7.0Hz),0.93−0.97(m,6H),1.14−1.30(m,3H),1.35−1.43(m,4H),1.58(br,2H),1.71(dq,1H,J=12.2,2.4Hz),1.79−1.88(m,1H),2.89(br,1H),4.18−4.25(br,1H),4.95(td,1H,J=11.0,4.6Hz).

0252

[実施例16]例示化合物(1S,2R)−17a−2((S)−((1S,2R)−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキシル)2−ヒドロキシプロパノエート)の合成

0253

0254

実施例14の手法を用いて、合成例13で得られた(+)−trans−5−メチルメントール(750mg、4.40mmol)より(+)−体を無色オイルとして得た(367mg、収率34%)。

0255

[α]D20=+41.1(c=0.4,EtOH)
HRMS:質量 265.1774実測値265.1777(ESI,[M+Na]+)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.79(d,3H,J=6.9Hz),0.91(d,3H,J=7.0Hz),0.93−0.97(m,6H),1.14−1.30(m,3H),1.35−1.43(m,4H),1.58(br,2H),1.75(dq,1H,J=12.2,2.4Hz),1.79−1.88(m,1H),2.84(d,1H,5.4Hz),4.18−4.25(m,1H),4.93(td,1H,J=11.0,4.6Hz).

0256

[実施例17]例示化合物rac−14a−43(メチル2−(2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)ベンゾエート)の合成

0257

0258

本反応は窒素雰囲気下にて行った。100mLリアクターに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(400mg、2.02mmol)、塩化チオニル(0.22mL、1.50eq.)及びDMF数適を添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を溜去し、トルエンを2mL添加した。系内を氷浴にて10℃以下に冷却し、2−アミノ安息香酸メチル(610mg、2.0eq.)をゆっくりと加えた。2時間半後にGC−MSにて反応の完結を確認し、後処理を行った。反応溶液を濾過しつつ分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で1回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて単離精製し、目的のアモルファス状のオイルを得た(510mg、収率76%)。

0259

HRMS:質量 332.2220実測値332.2240([M+H]+)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.87(d,3H,J=6.9Hz,),0.92(d,1H,J=6.9Hz).0.95(s,6H),1.21−1.32(m,3H),1.44−1.67(m,4H),1.78(quid,1H,J=7.0,2.7Hz),2.38−2.45(m,1H),3.94(s,3H),7.04−7.05(m,1H),7.51−7.56(m,1H),8.03(dd,1H,J=8.0,1.4Hz),8.77(dd,1H,J=8.5,1.0Hz),11,1(br,1H).

0260

[実施例18]例示化合物rac−19a−1(6−イソプロピル−9,9−ジメチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)メタノール)の合成

0261

0262

本反応は窒素雰囲気下にて行った。Dean−starkコンデンサを有した反応フラスコに、合成例5で得られた5−メチルメントン(rac−7)(3.00g、17.8mmol)、グリセロール(9.85g、7.80mL、6.0eq.)、トルエン(20mL)及び濃硫酸数滴を添加し、還流撹拌した。コンデンサには系中より析出した水が観測された。15時間後、系内を室温まで冷却し、反応溶液を濃縮してカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、目的のオレンジがかったオイル(1.96g、収率45%)を得た。

0263

HRMS:質量242.1892実測値242.1881
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.86−1.01(m,12H),1.18−1.88(m,8H),2.01−2.19(m,1H),36.52−3.81(m,3H),3.96−4.30(m,2H)(diastereomers mixture)

0264

[実施例19]例示化合物14a−38i((−)−trans−N−(4−(シアノメチル)フェニル)−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)の合成

0265

0266

本反応は窒素雰囲気下にて行った。100mLリアクターに合成例15で得られた(−)−5−メチルメンチルカルボン酸(1R,2S)−11a)(450mg、2.27mmol)、塩化チオニル(0.25mL、1.50eq.)及びDMF数滴を添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を溜去し、トルエンを2mL添加した。系内を氷浴にて10℃以下に冷却し、4−アミノベンズシアニド(900mg、3.0eq.)をゆっくりと加えた。2時間半後にGC−MSにて反応の完結を確認し、後処理を行った。反応溶液を分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で1回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて単離精製を行い、アモルファス状固体を得た(545mg、収率77%、80%ee.)。

0267

[α]D20=−20.6(c=0.5,EtOH)
HRMS:質量317.2202実測値317.2211(FI)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.86(d,3H,J=7.0Hz),0.88−1.00(m,9H),1.20−1.31(m,3H),1.39−1.65(m,4H),1.71−1.81(m,1H),2.30(td,1H,J=11.8,3.8Hz),3.70(s,2H),7.26(d,2H,J=8.0Hz),7.32(br,1H),7.56(d,1H,J=8.0Hz).

0268

[実施例20]例示化合物rac−14a−42(N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)の合成

0269

0270

本反応は窒素雰囲気下にて行った。100mLリアクターに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(350mg、1.77mmol)、塩化チオニル(0.19mL、1.50eq.)及びDMF数滴を添加し、室温にて3時間攪拌させた。コールド系内の溶液を溜去し、トルエンを2mL添加した。系内を氷浴にて10℃以下に冷却し、2−アミノ−5−メトキシフェノール(491mg、2.0eq.)をゆっくりと加えた。室温で2時間半後に内温60℃にて1時間撹拌し、GC−MSにて反応の完結を確認した。後処理として反応溶液を分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で一回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。系内にさらにシリカゲルを添加して撹拌後に溶液を濾過・濃縮し白色固体を得た(401mg、1.255mmol、収率71%)。少量の本化合物をヘプタン/クロロホルムで再結晶し、白色結晶を得た。

0271

融点153〜155℃
HRMS:質量 320.2220実測値320.2226([M+H]+)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.87(d,3H,J=6.9Hz),0.92−0.98(m,9H),1.19−1.31(m,3H),1.45−1.65(m,7H),1.75−1.83(m,1H),2.41(td,1H,J=12.0,3.5Hz),6.61(d,1H,J=2.9Hz),6.70(dd,1H,J=8.9,3.0Hz),6.94(d,1H,J=8.9Hz),8.08(s,1H).

0272

[実施例21]例示化合物rac−14a−44(メチル3−(2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)ベンゾエート)の合成

0273

0274

本反応は窒素雰囲気下にて行った。100mLリアクターに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(400mg、4.03mmol)、塩化チオニル(0.35mL、1.50eq.)及びDMF数滴を添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を溜去し、トルエンを2mL添加した。系内を氷浴にて10℃以下に冷却し、メチル−m−アミノベンゾエート(610mg、2.0eq.)をゆっくりと加えた。室温で2時間、内温50℃にて1時間撹拌し、GC−MSにて反応の完結を確認した。後処理として反応溶液を分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で一回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて単離精製を行い、アモルファス状固体を得た(529mg、1.60mmol、収率79%)。

0275

HRMS:質量 332.2220実測値332.2237([M+H]+)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.83−0.97(m,12H),1.20−1.35(m,3H),1.39−1.67(m,4H),1.76−1.84(m,1H),2.30(td,1H,J=11.8,4.1Hz),7.30(br,1H),7.39(d,1H,J=7.9Hz),7.75−7.80(m,1H),7.87−8.05(h,2H).

0276

[実施例22]例示化合物rac−14a−45(メチル4−(2−イソプロピル−5,5−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド)ベンゾエート)の合成

0277

0278

本反応は窒素雰囲気下にて行った。100mLリアクターに合成例7、8、9又は19で得られた5−メチルメンチルカルボン酸(rac−11a)(400mg、4.03mmol)、塩化チオニル(0.35mL、1.50eq.)及びDMF数滴を添加し、室温にて3時間攪拌させた。系内の溶液を溜去し、トルエンを2mL添加した。系内を氷浴にて10℃以下に冷却し、メチル−p−アミノベンゾエート(610mg、2.0eq.)をゆっくりと加えた。室温で2時間、内温50℃にて1時間撹拌し、GC−MSにて反応の完結を確認した。後処理として反応溶液を分液漏斗に移し、水道水とクロロホルムを添加して洗浄した。油層を希塩酸で2回洗浄し、更に飽和食塩水で一回洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて単離精製を行い、アモルファス状固体を得た(491mg、1.48mmol、収率73%)。

0279

HRMS:質量 332.2220実測値332.2232([M+H]+)
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ0.83−0.97(m,12H),1.20−1.35(m,3H),1.44−1.64(m,4H),1.73−1.83(m,1H),2.30(td,1H,J=11.9,3.7Hz),7.30(br,1H),7.62(d,1H,J=8.7Hz),7.99(dt,1H,J=9.1,1.9Hz).

0280

[実施例23]例示化合物rac−14a−38の官能評価

0281

0282

官能評価は従来知られている化合物のうち冷感が強く、構造が類似している比較化合物1(Evercool180)と比較して行った。例示化合物rac−14a−38、比較化合物1は共に、2ppm水溶液として評価を行った。

0283

官能所見
・例示化合物rac−14a−38を口に含んで1分〜数分経過した後冷感が発現した。冷感は30分以上持続した。
・冷感特徴が比較化合物1(Evercool180)より自然な感じであった。Evercool180はメントール的な特徴を有するのに対し、rac−14a−38は冷感のみを覚えた。
・冷感特徴が比較化合物1(Evercool180)よりrac−14a−38の方がシャープであった。

0284

[実施例24]例示化合物rac−14a−23の官能評価

0285

0286

官能評価は従来知られており、構造が類似している比較化合物2と比較して行った。例示化合物rac−14a−23、比較化合物2は共に、30ppm水溶液として評価を行った。

0287

[官能所見]
rac−14a−23は鋭い冷感刺激は比較化合物2より強かった。冷感発現は比較化合物2より遅く、冷感強度のピークは比較化合物2と同等であった。rac−14a−23の鋭い冷感は持続性に富み、終始冷感の底上げをしているような印象であった。持続性は比較化合物2より勝っていた。

0288

[実施例25]例示化合物rac−14a−34の官能評価

0289

0290

官能評価は従来知られており、構造が類似している比較化合物3と比較して行った。例示化合物rac−14a−34、比較化合物3は共に、30ppm水溶液として評価を行った。

0291

[官能所見]
rac−14a−34のトップ旨味感は比較化合物3と同等で、冷感発現の出だしは遅かった。時間が経つにつれて冷感強度が上がってきた。旨味が持続するゆえ、唾液分泌が続くところが興味深い特徴であった(唾液は喉奥から分泌される感じであった)。

0292

[実施例26]例示化合物rac−14a−40の官能評価

0293

0294

官能評価は従来知られており、構造が類似している比較化合物3と比較して行った。例示化合物rac−14a−40、比較化合物3は共に30ppm水溶液として評価を行った。

0295

[官能所見]
rac−14a−40のトップの旨味・塩味は比較化合物3より強くシャープであった。旨味と痺れ感が同時に発現するため、サリベーション効果がありそうな印象であった。

0296

[実施例27]例示化合物rac−14a−46の官能評価

0297

0298

官能評価は従来知られている比較化合物3と比較して行った。例示化合物rac−14a−46、比較化合物3は共に30ppm水溶液として評価を行った。

0299

[官能所見]
rac−14a−46はエステル特有クリアで軽いタッチであるが、出方が遅く、冷感強度の持続性があった。

0300

[実施例28]例示化合物rac−14a−41の官能評価

0301

0302

官能評価は従来知られている比較化合物3と比較して行った。例示化合物rac−14a−41、比較化合物3は共に30ppm水溶液として評価を行った。

0303

[官能所見]
rac−14a−41は比較化合物3よりやや早い冷感の立ち上がりが見られた。先味ケミカル様の苦味をやや覚えるものの、しばらくしたら消失するので問題のない程度であった。冷感強度は比較化合物3の1.2〜1.3倍程度の強い強度であった。冷感に灼熱感よりもクリア感が伴い、好ましい冷感が見られた。喉奥に冷感がかなり残り、持続性もある結果となった。

0304

[実施例29]例示化合物rac−14a−47の官能評価

0305

0306

官能評価は従来知られている比較化合物3と比較して行った。例示化合物rac−14a−47、比較化合物3は共に30ppm水溶液として評価を行った。

0307

[官能所見]
rac−14a−47は早い冷感の立ち上がりが特徴的であった。比較化合物3と同様、旨味を伴うが、比較化合物3よりも強い旨味が感じられた。冷感強度は比較化合物3の1.5〜2倍程度と大変強く、冷感に灼熱感(ヒリヒリ感)があった。喉奥に冷感がかなり残り、持続性もある結果となった。

0308

[実施例30]シャンプーに賦香した評価

0309

0310

L−メントール及び、従来知られている比較化合物4または例示化合物rac−14a−38をそれぞれ賦香したシャンプー(A)〜(C)を調製し、官能評価を行った。以下にシャンプー(A)〜(C)の配合を示す。

0311

(A)ボディーシャンプーASE900g + L−メントール30g +ジプロピレングリコール(DPG) 70g
(B)ボディーシャンプーBASE 900g + L−メントール 30g +比較化合物4 10% in DPG 70g
(C)ボディーシャンプーBASE 900g + L−メントール 30g +例示化合物rac−14a−38 1% in DPG 70g

0312

なお、ボディーシャンプーBASEの処方箋は以下の通りである。

0313

0314

評価コメント
シャンプー(B)及びシャンプー(C)の処方はシャンプー(A)よりも冷感効果があり、シャンプー(C)はシャンプー(B)の1/10の冷感剤の配合量ながらも、シャンプー(B)と同等若しくはそれ以上の冷感効果を有した。

0315

[実施例31]ビール風味飲料に賦香した評価

0316

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