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課題・解決手段

固形製剤中のN−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノメチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルフェニル)−N’−メトキシウレアおよびその塩の安定性が改善された固形製剤、並びに固形製剤中の該化合物の安定化方法の提供。 該化合物を25質量%以上含有する錠剤;(1)該化合物、および(2)ポリエチレングリコールモノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を含有する固形製剤;該化合物を25質量%以上配合することを特徴とする、錠剤中の該化合物の安定化方法;該化合物を含有する固形製剤において、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を配合することを特徴とする、該化合物の安定化方法。

概要

背景

概要

固形製剤中のN−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノメチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルフェニル)−N’−メトキシウレアおよびその塩の安定性が改善された固形製剤、並びに固形製剤中の該化合物の安定化方法の提供。 該化合物を25質量%以上含有する錠剤;(1)該化合物、および(2)ポリエチレングリコールモノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を含有する固形製剤;該化合物を25質量%以上配合することを特徴とする、錠剤中の該化合物の安定化方法;該化合物を含有する固形製剤において、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を配合することを特徴とする、該化合物の安定化方法。

目的

本発明は、かかる新知見である問題の解決を目的とするものであり、すなわち、本発明は、固形製剤(例えば錠剤)中の化合物Aおよびその塩の安定性が改善された固形製剤、並びに固形製剤中の化合物Aおよびその塩の安定化方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

N−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノメチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルフェニル)−N’−メトキシウレアまたはその塩を25質量%以上含有する錠剤

請求項2

平均粒径が60〜500μmであるD−マンニトール粒を配合することを特徴とする、請求項1記載の錠剤。

請求項3

平均粒径が60〜250μmであるD−マンニトール粒を配合することを特徴とする、請求項1記載の錠剤。

請求項4

N−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−N’−メトキシウレアまたはその塩を25質量%以上配合することを特徴とする、錠剤中のN−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−N’−メトキシウレアまたはその塩の安定化方法。

請求項5

さらに、平均粒径が60〜500μmであるD−マンニトール粒を配合することを特徴とする、請求項4記載の安定化方法。

請求項6

さらに、平均粒径が60〜250μmであるD−マンニトール粒を配合することを特徴とする、請求項4記載の安定化方法。

請求項7

(1)N−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−N’−メトキシウレアまたはその塩、および(2)ポリエチレングリコールモノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を含有する固形製剤

請求項8

低融点油脂状物質がポリエチレングリコールである、請求項7記載の固形製剤。

請求項9

低融点油脂状物質が、平均分子量約6000ないし約120000のポリエチレングリコールである、請求項7記載の固形製剤。

請求項10

N−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−N’−メトキシウレアまたはその塩を含有する固形製剤において、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を配合することを特徴とする、N−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−N’−メトキシウレアまたはその塩の安定化方法。

請求項11

低融点油脂状物質がポリエチレングリコールである、請求項10記載の安定化方法。

請求項12

低融点油脂状物質が、平均分子量約6000ないし約120000のポリエチレングリコールである、請求項10記載の安定化方法。

技術分野

0001

本発明は、固形製剤(例えば錠剤)中のN−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノメチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルフェニル)−N’−メトキシウレア(本明細書において化合物Aともいう)およびその塩の安定性が改善された固形製剤、並びに固形製剤中の化合物Aおよびその塩の安定化方法に関する。

0002

(発明の背景
特許文献1には、化合物Aおよびその塩を包含する一般式で表される化合物およびその塩が優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有し、例えばホルモン依存性疾患の予防または治療剤として用いることができることが、当該化合物の製造法とともに開示されている。

0003

特許文献2には、有機酸を配合することを特徴とする、経口吸収性が改善された、上記一般式で表される化合物およびその塩を含む製剤が開示されている。

先行技術

0004

WO2004/067535
WO2010/026993

発明が解決しようとする課題

0005

化合物Aおよびその塩は単独で固体状態では、温度、湿度等に対して安定であるが、本発明者らは、化合物Aまたはその塩を、他成分を配合した製剤処方で固形製剤化(例えば錠剤化)した場合には、経日的に化合物Aまたはその塩の分解物が増加するという問題があることを見出した。
本発明は、かかる新知見である問題の解決を目的とするものであり、すなわち、本発明は、固形製剤(例えば錠剤)中の化合物Aおよびその塩の安定性が改善された固形製剤、並びに固形製剤中の化合物Aおよびその塩の安定化方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0006

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、錠剤中の化合物Aまたはその塩の含有量を25質量%以上にすることで、錠剤中の化合物Aおよびその塩の経日的な分解が抑制されること、言い換えれば錠剤中の化合物Aおよびその塩が安定化されることを見出した。
また、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、固形製剤(例えば錠剤)にポリエチレングリコールモノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を配合することで、固形製剤中の化合物Aおよびその塩の経日的な分解が抑制されること、言い換えれば固形製剤中の化合物Aおよびその塩が安定化されることを見出した。
本発明者らは上記知見に基づき、さらに鋭意検討して本発明を完成させた。

0007

すなわち、本発明は、下記を提供する。
[1]N−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−N’−メトキシウレアまたはその塩を25質量%以上含有する錠剤。
[2]平均粒径が60〜500μmであるD−マンニトール粒を配合することを特徴とする、上記[1]記載の錠剤。
[3]平均粒径が60〜250μmであるD−マンニトール粒を配合することを特徴とする、上記[1]記載の錠剤。
[4]N−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−N’−メトキシウレアまたはその塩を25質量%以上配合することを特徴とする、錠剤中のN−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−N’−メトキシウレアまたはその塩の安定化方法。
[5]さらに、平均粒径が60〜500μmであるD−マンニトール粒を配合することを特徴とする、上記[4]記載の安定化方法。
[6]さらに、平均粒径が60〜250μmであるD−マンニトール粒を配合することを特徴とする、上記[4]記載の安定化方法。
[7](1)N−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−N’−メトキシウレアまたはその塩、および
(2)ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質
を含有する固形製剤。
[8]低融点油脂状物質がポリエチレングリコールである、上記[7]記載の固形製剤。
[9]低融点油脂状物質が、平均分子量約6000ないし約120000のポリエチレングリコールである、上記[7]記載の固形製剤。
[10]N−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−N’−メトキシウレアまたはその塩を含有する固形製剤において、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を配合することを特徴とする、N−(4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−N’−メトキシウレアまたはその塩の安定化方法。
[11]低融点油脂状物質がポリエチレングリコールである、上記[10]記載の安定化方法。
[12]低融点油脂状物質が、平均分子量約6000ないし約120000のポリエチレングリコールである、上記[10]記載の安定化方法。

発明の効果

0008

本発明によれば、固形製剤(例えば錠剤)中の化合物Aおよびその塩の安定性が改善された固形製剤、並びに固形製剤中の化合物Aおよびその塩の安定化方法を提供することができる。

0009

(発明の詳細な説明)
以下に、本発明を詳細に説明する。
化合物Aの塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸(例、塩酸臭化水素酸硝酸硫酸リン酸)との塩、または有機酸(例、ギ酸酢酸トリフルオロ酢酸フマル酸シュウ酸酒石酸マレイン酸クエン酸コハク酸リンゴ酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸)との塩等が用いられる。

0010

1.化合物Aまたはその塩を高含有量で含有する錠剤
本発明は、一態様として、化合物Aまたはその塩を高含有量で含有する錠剤、具体的には、化合物Aまたはその塩を、25質量%以上(好ましくは35質量%以上、より好ましくは40質量%以上)含有する錠剤(以下、本発明の錠剤と略記することがある)に関する。
本発明の錠剤において、化合物Aまたはその塩の含有量は、例えば80質量%以下(好ましくは、75質量%以下)である。

0011

本発明の錠剤は、化合物Aまたはその塩を25質量%以上(好ましくは35質量%以上、より好ましくは40質量%以上)で含有することで、化合物Aまたはその塩を低含有量(例えば、25質量%未満)で含有する錠剤に比較して、錠剤中の化合物Aおよびその塩の安定性を改善することができる。また本発明の錠剤は、化合物Aまたはその塩を高含有量で含有することで、錠剤の小型化が可能となり、延いては患者服用コンプライアンスの向上の効果も期待できる。

0012

本発明者らは、化合物Aまたはその塩を含有する錠剤に、賦形剤として、平均粒径が60〜500μm(より好ましくは60〜250μm、さらに好ましくは70〜200μm、特に好ましくは80〜150μm)であるD−マンニトール粒を配合することで、化合物Aまたはその塩を高含有量(例えば、25質量%以上、好ましくは30質量%以上、より好ましくは35質量%以上、さらに好ましくは40質量%以上)で含有する錠剤が得られることを見出した。本明細書において、平均粒径は一般にメディアン径とよばれるもので、粉体粒子累積分布体積分布)の50%に相当する値のことである。また、平均粒径は、粒子レーザー回折式粒度分布測定装置HELOS systemとRODOS分散ユニット、Sympatech社)を用いて分散圧を2.0barとして測定することができる。

0013

平均粒径が上記範囲であるD−マンニトール粒は、自体公知の方法で製造することができ、特に限定されないが、例えばスプレードライ製法で製造することができる。平均粒径が上記範囲であるD−マンニトール粒としては、市販品(例えば、PEARLITOL 100SD、PEARLITOL 200SD、PEARLITOL 300DC、PEARLITOL 400DC、いずれもロケット社)を用いることもできる。上記D−マンニトール粒としては、平均粒径が75〜150μmであるD−マンニトール粒(例えば、PEARLITOL 100SD)が好ましい。

0014

本発明の錠剤において、D−マンニトール粒の含有量は、好ましくは10〜75質量%、より好ましくは12〜70質量%、さらに好ましくは15〜65質量%、さらにより好ましくは15〜60質量%である。

0015

本発明の錠剤は、さらに製剤分野において慣用添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤崩壊剤滑沢剤着色剤pH調整剤界面活性剤甘味料香料コーティング基剤コーティング添加剤が挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。

0016

賦形剤としては、例えば、マンニトール(例、D−マンニトール{例、PEARLITOL 50C(商品名);ロケット社});結晶セルロースコーンスターチ馬鈴薯デンプンコムギデンプンコメデンプン部分アルファー化デンプンアルファー化デンプン有孔デンプンなどのデンプン類無水リン酸カルシウム沈降炭酸カルシウムケイ酸カルシウムが挙げられ、D−マンニトール、結晶セルロースが好ましい。
本発明の錠剤において、賦形剤の含有量は、好ましくは10〜75質量%、より好ましくは20〜65質量%である。

0017

本発明における賦形剤としては、D−マンニトール粒またはマンニトール(例、D−マンニトール)が好ましく、D−マンニトール粒がより好ましい。また、D−マンニトールおよびD−マンニトール粒は単独で用いてもまたは併用してもよい。
本発明において賦形剤として上述のD−マンニトール粒を使用する場合は、賦形剤の総量が上記範囲であればよい。
本発明において賦形剤として上述のマンニトールを使用する場合は、賦形剤の総量は、好ましくは10〜75質量%、より好ましくは12〜70質量%、さらに好ましくは15〜65質量%、さらにより好ましくは15〜60質量%である。

0018

結合剤としては、例えば、結晶セルロース[例、結晶セルロース{例、セオラスKG−802(グレード:KG−802)(商品名);セオラスPH−302(グレード:PH−302)(商品名);旭化成ケミカルズ(株)}、結晶セルロース(粒)、結晶セルロース(微粒子)]、ヒドロキシプロピルセルロース[例、グレード:L、SL、SSL(商品名);日本曹達(株)]、ヒドロキシプロピルメチルセルロース[例、ヒプロメロース2910、TC−5(グレード:MW、E、EW、R、RW)(商品名);信越化学(株)]、ポビドンポリビニルピロリドン)、コポリビドンが挙げられ、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
本発明の錠剤において、結合剤の含有量は、好ましくは0.5〜20質量%、より好ましくは1〜10質量%である。

0019

崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロースカルボキシメチルセルロースカルシウムカルボキシメチルスターチナトリウムクロスカルメロースナトリウム(例、アクゾル)、クロスポビドン低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)、ヒドロキシプロピルスターチデンプングリコール酸ナトリウムメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられ、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムが好ましい。
本発明の錠剤において、崩壊剤の含有量は、好ましくは1〜20質量%、より好ましくは2〜10質量%である。

0020

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムタルク蔗糖脂肪酸エステルフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
本発明の錠剤において、滑沢剤の含有量は、好ましくは0.1〜5質量%、より好ましくは0.2〜3質量%である。

0021

着色剤としては、例えば、食用黄色5号食用赤色2号食用青色2号などの食用色素食用レーキ色素三二酸化鉄黄色三二酸化鉄が挙げられる。

0022

pH調整剤としては、例えば、クエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、フマル酸またはその塩、酢酸またはその塩、アミノ酸またはその塩が挙げられる。

0023

界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムポリソルベート80ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールが挙げられる。

0025

香料としては、例えば、メントールハッカ油レモン油バニリンが挙げられる。

0026

コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。

0027

糖衣基剤としては、例えば、白糖が挙げられ、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチンアラビアゴムプルランカルナバロウなどから選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。

0028

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース[例、グレード:L、SL、SL−T、SSL(商品名);日本曹達(株)]、ヒドロキシプロピルメチルセルロース[例、ヒプロメロース2910、TC−5(グレード:MW、E、EW、R、RW)(商品名);信越化学(株)]、ヒドロキシエチルセルロースメチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートアミノアルキルメタアクリレートコポリマーE[オイドラギットE(商品名)]、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子;プルランなどの多糖類が挙げられる。

0029

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートカルボキシメチルエチルセルロース酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL[オイドラギットL(商品名)]、メタアクリル酸コポリマーLD[オイドラギットL−30D55(商品名)]、メタアクリル酸コポリマーS[オイドラギットS(商品名)]などのアクリル酸系高分子セラックなどの天然物が挙げられる。

0030

徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS[オイドラギットRS(商品名)]、アクリル酸エチルメタアクリル酸メチル共重合体懸濁液[オイドラギットNE(商品名)]などのアクリル酸系高分子が挙げられる。

0031

コーティング添加剤としては、酸化チタンなどの遮光剤;タルクなどの流動化剤;三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤;ポリエチレングリコール(例、マクロゴール6000)、クエン酸トリエチル、ヒマシ油ポリソルベート類などの可塑剤;クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸が挙げられる。
上記添加剤は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

0032

本発明の錠剤は、服用性、製剤強度などの改善を目的として、フィルムコーティングされていてもよい。フィルムコーティングに用いられる、コーティング基剤およびコーティング添加剤としては、例えば、前記添加剤として例示したものが挙げられる。

0033

本発明の錠剤がフィルムコーティングされる場合、フィルムコーティング層は、該錠剤100質量部に対して、通常、1〜10質量部、好ましくは2〜6質量部の割合で形成される。
本発明の錠剤がフィルムコーティング錠である場合は、フィルムコーティングを施す前の素錠における、化合物Aまたはその塩および添加剤の含有量が前記した範囲であることが好ましい。

0034

本発明の錠剤は、好ましくは、化合物Aまたはその塩、賦形剤(例、D−マンニトール粒、D−マンニトール、好ましくは、D−マンニトール粒)、崩壊剤(例、デンプングリコール酸ナトリウム)、結合剤(例、ヒドロキシプロピルセルロース)、滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム)を含有し、かつ化合物Aまたはその塩の含有量が25質量%以上(好ましくは30質量%以上、より好ましくは35質量%以上、さらに好ましくは40質量%以上)である錠剤である。
また本発明の錠剤は、好ましくは、化合物Aまたはその塩、賦形剤(例、D−マンニトール粒)、崩壊剤(例、デンプングリコール酸ナトリウム)、結合剤(例、ヒドロキシプロピルセルロース)、滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム)を含有する錠剤(素錠)が、コーティング基剤(例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)およびコーティング添加剤(例、酸化チタン、三二酸化鉄)でコーティングされたフィルムコーティング錠であって、かつ化合物Aまたはその塩の含有量が素錠に対して25質量%以上(好ましくは30質量%以上、より好ましくは35質量%以上、さらに好ましくは40質量%以上)である錠剤である。

0035

また、本発明の錠剤は、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質をさらに含有することが好ましい。本発明の錠剤に低融点油脂状物質が配合される場合、その含有量等は「2.化合物Aまたはその塩および低融点油脂状物質を含有する固形製剤」に後述されるものと同様である。

0036

本発明の錠剤は、造粒、混合、打錠圧縮成形)、コーティングなどの操作を適宜組み合わせることにより製造される。
造粒は、例えば、撹拌造粒機流動造粒機乾式造粒機などの造粒機を用いて行われる。
混合は、例えば、V型混合機タンブラー混合機などの混合機を用いて行われる。
打錠(圧縮成形)は、例えば、単発錠剤機ロータリー式打錠機を用いて打錠することにより行われる。
また、コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われる。ここで、コーティング基剤としては、前記添加剤として例示したものが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。

0037

本発明の錠剤は、例えば、以下の製造工程にしたがって製造することができる。以下の製造工程における各原料は、最終的に得られる錠剤中の含量が前述の量となるように使用される。
1)化合物Aまたはその塩、賦形剤(例、D−マンニトール粒、D−マンニトール、結晶セルロース、好ましくはD−マンニトール粒)を、必要に応じて、その他の添加剤(例、崩壊剤(例、デンプングリコール酸ナトリウム))と共に混合し、該混合物に結合剤(例、ヒドロキシプロピルセルロース)を溶媒または分散媒(例、水)に溶解または分散した液を噴霧しながら造粒し、乾燥し、必要により整粒して、造粒末(または整粒末)を得る。
2)得られた造粒末(または整粒末)に、必要に応じて、添加剤(例、滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム))を加え、混合して打錠用顆粒とする。
3)この顆粒を打錠して素錠を得る。
4)得られた素錠に、所望によりフィルムコーティング液を噴霧しフィルムコーティング錠を得る。

0038

本発明はまた、以下の化合物Aまたはその塩の安定化方法に関する。
本発明は、一態様として、化合物Aまたはその塩を25質量%以上(好ましくは30質量%以上、より好ましくは40質量%以上)配合することを特徴とする、錠剤中の化合物Aまたはその塩の安定化方法(以下、本発明の方法と略記することがある)に関する。
明細書中、配合と含有とは同意義を示し、例えば、錠剤に化合物Aまたはその塩を25質量%以上配合するとは、錠剤に化合物Aまたはその塩を25質量%以上含有させることを意味する。
本発明の方法において、さらに(1)平均粒径が60〜500μm(好ましくは60〜250μm、より好ましくは70〜200μm、特に好ましくは80〜150μm)であるD−マンニトール粒、または(2)平均粒径が30〜60μmであるD−マンニトール(例、PEARLITOL 50C(商品名);ロケット社)を配合することが好ましく、上記D−マンニトール粒を配合することがより好ましい。D−マンニトールおよびD−マンニトール粒は単独で用いてもまたは併用してもよい。
本発明の方法における錠剤の調製は、上述した本発明の錠剤の調製と同様の態様にて行われる。例えば、D−マンニトール粒またはD−マンニトールの配合量は、本発明の錠剤において述べた量に準じる。
本発明の方法は、安定化効果を確認する工程(例えば、錠剤中の化合物A又はその塩の分解生成物(U−2)の含有量を測定する工程等)を含んでいてもよい。分解生成物の含有量を測定する工程は、例えば、後述の試験例1に準じて行うことができる。

0039

2.化合物Aまたはその塩および低融点油脂状物質を含有する固形製剤
本発明は、他の態様として、(1)化合物Aまたはその塩、および(2)ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を含有する固形製剤(以下、本発明の固形製剤と略記することがある)に関する。

0040

本発明の固形製剤において、化合物Aまたはその塩の含有量は、好ましくは4質量%以上かつ100質量%未満、より好ましくは4〜80質量%、さらに好ましくは18〜50質量%である。

0041

本発明の固形製剤は、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を含有することで、固形製剤中の化合物Aおよびその塩の安定性を改善することができる。これらの低融点油脂状物質は単独で用いてもまたは二種以上を併用してもよい。

0042

本発明の固形製剤において、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質の含有量は、例えば、0.1〜10質量%である。
上記含有量の好ましい範囲は、固形製剤に添加される低融点油脂状物質の種類により異なるが、例えば、上記低融点油脂状物質がポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール6000)である場合には、例えば0.1〜4.0質量%(好ましくは、0.2〜2.0質量%、より好ましくは、0.2〜1.7質量%、さらに好ましくは、0.2〜0.4質量%)である。また、上記低融点油脂状物質がモノステアリン酸グリセリンまたはクエン酸トリエチルである場合には、例えば0.1〜10質量%(好ましくは、1.0〜4.0質量%)である。

0043

本発明において、低融点油脂状物質としては、ポリエチレングリコールが特に好ましい。
ポリエチレングリコールとしては、平均分子量200〜7000000(好ましくは、約6000〜約120000、より好ましくは、約8000〜約100000)のポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール400(日本薬局方)、ポリエチレングリコール6000(日本薬局方)、POLYOX WSR N−10(商品名)、POLYOX WSR N−205(商品名)、POLYOX WSR N−12K(商品名)、POLYOX WSR 303(商品名)、好ましくはPOLYOX WSR N−10(商品名)、ポリエチレングリコール6000、より好ましくはポリエチレングリコール6000)が好ましい。ここで、ポリエチレングリコールとは、一般式H(OCH2CH2)nOH(式中、nは自然数を示す。)で示される化合物の総称である(なお、nが2000以上の化合物は、ポリエチレンオキサイドと称されることもある)。
ここで、ポリエチレングリコール6000は、日本薬局方ではマクロゴール6000とも称される(その平均分子量は、一般的には、7300−9300と言われている)。また、ポリエチレングリコール6000は、NF(NATINALFORMULARY)ではpolyethylene glycol 8000と称される。
本明細書において、ポリエチレングリコールの説明における「平均分子量」は、「数平均分子量」を意味する。

0044

これらの低融点油脂状物質は固体状または液状で有効成分(化合物Aまたはその塩)に添加される。本発明は、成型(造粒、加圧成型など)により製造される固形製剤(顆粒剤、錠剤など、好ましくは錠剤)に、より好都合に適用される。

0045

本発明の固形製剤は、通常上記した低融点油脂状物質を有効成分(化合物Aまたはその塩)に配合した後成型することにより製造される。
配合は、一般に製剤において用いられる配合方法、たとえば混合、練合篩過撹拌などにより行なわれる。たとえば低融点油脂状物質を直接有効成分に添加して混合してもよく、さらに溶媒を加えて混合し、常法により練合、造粒、乾燥することもできる。
また低融点油脂状物質を適当な溶媒に溶解した後、有効成分と混合して常法により練合、造粒、乾燥することもできる。さらに低融点油脂状物質含有液および有効成分含有液を別々に賦形剤等の粉末スプレーしてもよい。
上記した適当な溶媒としては、有効成分に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、ジメチルホルムアミドアセトンエタノールプロピルアルコールイソプロピルアルコールブチルアルコールメチレンクロライドトリクロルエタンが用いられる。
配合終了後、公知の加圧成型手段を用いることにより錠剤を製造することができる。但し、加圧成型とは、加圧下に圧縮して所望する形態となすことであり、最も一般的にはたとえば打錠などをいう。

0046

本発明の固形製剤は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤、甘味料、香料、コーティング基剤、コーティング添加剤などが挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。
これら添加剤は、上述した本発明の錠剤について例示したものと同様のものが例示される。

0047

本発明の固形製剤において、賦形剤としては、D−マンニトール、D−マンニトール粒、結晶セルロースが好ましく、D−マンニトール、結晶セルロースがより好ましい。賦形剤の含有量は、好ましくは10〜70質量%、より好ましくは16〜64質量%である。
本発明の固形製剤において、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。結合剤の含有量は、好ましくは0.5〜20質量%、より好ましくは1〜10質量%である。
本発明の固形製剤において、崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。崩壊剤の含有量は、好ましくは1〜20質量%、より好ましくは2〜10質量%である。
本発明の固形製剤において、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の含有量は、好ましくは0.1〜3質量%、より好ましくは0.2〜2質量%である。

0048

本発明の固形製剤は、服用性、製剤強度などの改善を目的として、フィルムコーティングされていてもよい。フィルムコーティングに用いられる、コーティング基剤およびコーティング添加剤としては、例えば、前記添加剤として例示したものが挙げられる。

0049

本発明の固形製剤がフィルムコーティングされる場合、フィルムコーティング層は、該固形製剤100質量部に対して、通常、1〜10質量部、好ましくは2〜6質量部の割合で形成される。
本発明の固形製剤がフィルムコーティング錠である場合は、フィルムコーティングを施す前の素錠における、化合物Aまたはその塩、低融点油脂状物質および添加剤の含有量が前記した範囲であることが好ましい。

0050

本発明の固形製剤は、好ましくは、化合物Aまたはその塩;ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質;賦形剤(例、D−マンニトール、結晶セルロース);崩壊剤(例、クロスカルメロースナトリウム);結合剤(例、ヒドロキシプロピルセルロース);滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム)を含有する錠剤である。
また本発明の固形製剤は、好ましくは、化合物Aまたはその塩;ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質;賦形剤(例、D−マンニトール、結晶セルロース);崩壊剤(例、クロスカルメロースナトリウム);結合剤(例、ヒドロキシプロピルセルロース);滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム)を含有する錠剤(素錠)が、コーティング基剤(例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)およびコーティング添加剤(例、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄)でコーティングされたフィルムコーティング錠である。

0051

本発明の固形製剤は、造粒、混合、打錠(圧縮成形)、コーティングなどの操作を適宜組み合わせることにより製造される。造粒、混合、打錠(圧縮成形)、コーティングは、上述した本発明の錠剤について例示した方法、工程に準じて行うことができる。

0052

本発明の固形製剤は、例えば、以下の製造工程にしたがって製造することができる。以下の製造工程における各原料は、最終的に得られる固形製剤中の含量が前述の量となるように使用される。
1)化合物Aまたはその塩、賦形剤(例、D−マンニトール、結晶セルロース)を、必要に応じて、その他の添加剤と共に混合し、該混合物に結合剤(例、ヒドロキシプロピルセルロース)、並びにポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を溶媒または分散媒(例、水)に溶解または分散した液を噴霧しながら造粒し、乾燥し、必要により整粒して、造粒末(または整粒末)を得る。
2)得られた造粒末(または整粒末)に、必要に応じて、添加剤(例、滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム)、崩壊剤(例、クロスカルメロースナトリウム))を加え、混合して打錠用顆粒とする。
3)この顆粒を打錠して素錠を得る。
4)得られた素錠に、所望によりフィルムコーティング液を噴霧しフィルムコーティング錠を得る。

0053

上述した本発明の錠剤および本発明の固形製剤(以下、これらをまとめて本発明の固形製剤ともいう)は、低毒性で哺乳動物(例、マウスラットウサギネコイヌウシウマサル、ヒト)に対して、経口的に安全に投与することができる。

0054

本発明の固形製剤は、例えば、ホルモン依存性疾患(例えば、前立腺癌)などの予防または治療に有用である。

0055

本発明の固形製剤の投与量は、症状の程度;投与対象年齢性別、体重、感受性差;投与の時期、間隔等によって異なり、本発明の目的を達成する限り、特に限定されない。例えば、前述のホルモン依存性疾患(例、前立腺癌)の治療に用いる場合には、経口剤として、哺乳動物(例えば、ヒト)1kg体重あたり、化合物Aフリー体換算で約0.01〜30 mg、好ましくは約0.02〜10 mg、更に好ましくは0.1〜10 mg、最も好ましくは0.5〜10 mgを、1日1〜4回に分けて投与することができる。

0056

本発明の固形製剤は好ましくは錠剤であり、そのサイズは、錠剤の形状(例えば、丸形、キャプレット形、オブロング形等)により異なるが、患者が服用しやすいサイズであればよい。
本発明の固形製剤としては、例えば、化合物Aまたはその塩を、化合物A(フリー体)として、1錠中40〜120mg、好ましくは80mgまたは120mg含有する錠剤が挙げられる。

0057

本発明の固形製剤において、化合物Aまたはその塩は、1以上の別の種類の薬剤と組み合わせて用いることもできる。

0058

また、本発明の固形製剤は、賦形剤としてD−マンニトール粒を含有することが好ましい。本発明の固形製剤中のD−マンニトール粒の含有量等は「1.化合物Aまたはその塩を高含有量で含有する錠剤」で詳述されたものと同様である。

0059

本発明は、他の態様として、化合物Aまたはその塩を含有する固形製剤において、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を配合することを特徴とする、化合物Aまたはその塩の安定化方法に関する。
各成分の配合順序は特に限定されるものではなく、前述のように、例えば、低融点油脂状物質を直接有効成分(化合物Aまたはその塩)に添加して混合してもよく、さらに溶媒を加えて混合し、常法により練合、造粒、乾燥することもでき;低融点油脂状物質を適当な溶媒に溶解した後、有効成分と均一に混合して常法により練合、造粒、乾燥することもでき;または、低融点油脂状物質含有液および有効成分含有液を別々に賦形剤等の粉末にスプレーしてもよい。配合終了後、公知の加圧成型手段を用いることにより錠剤を製造することができる。
具体的には例えば、固形製剤が錠剤である場合、化合物Aまたはその塩に低融点油脂状物質を溶媒または分散媒(例、水)に溶解または分散した液を噴霧しながら造粒し、乾燥し、造粒末を得、得られた造粒末を打錠することで、錠剤を得る。
該方法における固形製剤の調製は、上述した本発明の固形製剤の調製と同様の態様にて行われる。例えば、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質の配合量は、本発明の固形製剤において述べた量に準じる。
該方法は、安定化効果を確認する工程(例えば、固形製剤中の化合物A又はその塩の分解生成物(U−2)の含有量を測定する工程等)を含んでいてもよい。分解生成物の含有量を測定する工程は、例えば、後述の試験例1に準じて行うことができる。

0060

以下、実施例、比較例、参考例、試験例に基づいて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例、比較例、参考例、試験例で用いられるD−マンニトール(PEARLITOL 50C(商品名)、ROQUETTE社製)、D−マンニトール粒(PEARLITOL 100SD(商品名)、PEARLITOL 200SD(商品名)、PEARLITOL 300DC(商品名)またはPEARLITOL 400DC(商品名)、いずれもROQUETTE社製)、結晶セルロース(セオラスPH−101またはKG−802(商品名)、旭化成ケミカルズ社製)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L(商品名)、日本曹達社製)、クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol(商品名)FMC社製)、デンプングリコール酸ナトリウム(プリモジェル(商品名)、DMV社製)、ステアリン酸マグネシウム(ステアリン酸マグネシウム(商品名)、太平化学産業社製)、ポリソルベート80(ポリソルベート80(商品名)、三洋化成工業株式会社製)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5(商品名)、信越化学工業株式会社製)(以下、ヒプロメロースと略記することがある)、ポリエチレングリコール6000(マクロゴール6000(商品名)、三洋化成工業株式会社製)、酸化チタン(酸化チタン(商品名)、フロイント産業株式会社製)、モノステアリン酸グリセリン(理研ビタミン社製)(本明細書中、GMSと称することがある。)は、第十五改正日本薬局方適合品を、三二酸化鉄(三二酸化鉄(商品名)、LCW社製)、クエン酸トリエチル(シトロフレックス2(商品名)、CBC株式会社製)は医薬品添加物規格2003適合品を、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(ノイシリンFL2(商品名)、富士化学工業株式会社製)は日本薬局方外医薬品規格2002適合品を、ポリエチレングリコール400(ポリエチレングリコール400(商品名)、和光純薬社製)は試薬グレード品を、POLYOX(POLYOX WSR N−10(商品名)、POLYOX WSR N−205(商品名)、POLYOX WSR N−12K(商品名)、POLYOX WSR 303(商品名)、いずれもDow chemical社製)はNational Formularyグレード品を用いた。

0061

[比較例1]
化合物Aを含有する素錠を表1−1に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(LAB−1、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(小型打錠機、製作所)で、6.0mmφので打錠し、1錠あたり110mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(DRC−200、(株)パウレック)に入れ、表1−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約114.0mgのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0062

0063

0064

[比較例2]
化合物Aを含有する素錠を表2−1に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(FD−5S、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。造粒末を整粒機パワーミルP−3、(株)昭和化学機械工作所)を用いて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え混合機(タンブラー15L、(株)昭和化学機械工作所)で混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(コレクト12HUK、菊水製作所)で、13.0X7.0mmの杵で打錠し、1錠あたり440mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(ドリアコーターDRC500、(株)パウレック)に入れ、表2−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約456.0mgのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0065

0066

0067

[参考例1]
化合物Aを含有する素錠を表3−1に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(FD−5S、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。造粒末を整粒機(パワーミルP−3、(株)昭和化学機械工作所)を用いて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え混合機(タンブラー15L、(株)昭和化学機械工作所)で混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(コレクト12HUK、菊水製作所)で、8.0mmφの杵で打錠し、1錠あたり220mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(ドリアコーターDRC500、(株)パウレック)に入れ、表3−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約228.0mgのフィルムコート錠を得た。

0068

0069

0070

[実施例1]
化合物Aを含有する素錠を表4−1に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(FD−5S、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。造粒末を整粒機(パワーミルP−3、(株)昭和化学機械工作所)を用いて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え混合機(タンブラー15L、(株)昭和化学機械工作所)で混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(コレクト12HUK、菊水製作所)で、9.0mmφの杵で打錠し、1錠あたり280mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(ドリアコーターDRC500、(株)パウレック)に入れ、表4−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約290.2mgのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0071

0072

0073

[実施例2]
化合物Aを含有する素錠を表5−1に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(FD−5S、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール粒(PEARLITOL 100SD、ロケット社)およびデンプングリコール酸ナトリウムを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。造粒末を整粒機(パワーミルP−3、(株)昭和化学機械工作所)を用いて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末にステアリン酸マグネシウムを加え混合機(タンブラー15L、(株)昭和化学機械工作所)で混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(コレクト12HUK、菊水製作所)で、8.0mmφの杵で打錠し、1錠あたり200mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(ドリアコーターDRC500、(株)パウレック)に入れ、表5−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約208mgのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0074

0075

0076

[実施例3]
化合物Aを含有する素錠を表6−1に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(LAB−1、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール粒(PEARLITOL 100SD、ロケット社)、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末に、ステアリン酸マグネシウムを加え袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(小型打錠機、菊水製作所)で、6.0mmφの杵で打錠し、1錠あたり110mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(ドリアコーターDRC500、(株)パウレック)に入れ、表6−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約114.0mgのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0077

0078

0079

[実施例4]
化合物Aを含有する素錠を表7−1に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(MP−01、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製、小型打錠機)を用いて、9mmφの杵で打錠し、1錠あたり280mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(フロイント産業、HC−LABO−20)に入れ、表7−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約290mgのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0080

0081

0082

[実施例5]
化合物Aを含有する素錠を表8に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(MP−01、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコール6000を溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製、小型打錠機)を用いて、9mmφの杵で打錠し、1錠あたり280mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(フロイント産業、HC−LABO−20)に入れ、前記した表7−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約290mgのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0083

0084

[実施例6]
化合物Aを含有する素錠を表9に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(MP−01、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液にモノステアリン酸グリセリン(glycerol monostearate)(以下、GMSという)を分散させた分散液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製、小型打錠機)を用いて、9mmφの杵で打錠し、1錠あたり280mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(フロイント産業、HC−LABO−20)に入れ、前記した表7−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約290mgのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0085

0086

[実施例7]
化合物Aを含有する素錠を表10に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(MP−01、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコール400を溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製、小型打錠機)を用いて、9mmφの杵で打錠し、1錠あたり280mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(フロイント産業、HC−LABO−20)に入れ、前記した表7−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約290mgのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0087

0088

[実施例8]
化合物Aを含有する素錠を表11に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(MP−01、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクエン酸トリエチルを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え袋混合し混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製、小型打錠機)を用いて、9mmφの杵で打錠し、1錠あたり280mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(フロイント産業、HC−LABO−20)に入れ、前記した表7−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約290mgのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0089

0090

[実施例9]
化合物Aを含有する素錠を表12に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(MP−01、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液にGMSを分散させた分散液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え袋混合により混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製、小型打錠機)を用いて、9mmφの杵で打錠し、1錠あたり280mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(フロイント産業、HC−LABO−20)に入れ、前記した表7−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約290mgのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0091

0092

[試験例1]
比較例1、2、実施例1〜3、5、7〜9で得られたフィルムコート錠について、化合物Aの分解生成物(U−2(6−(4−アミノフェニル)−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−ジメチルアミノメチル−3−(6−メトキシピリダジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン):相対保持時間約19分)及び総分解生成物量をそれぞれ調べた。分解生成物の測定は、錠剤を0.05mol/Lリン酸ナトリウム緩衝液(pH2.0)/アセトニトリル混液(4:1)で抽出しHPLC法で行った。HPLCの試験条件を次に示した。

0093

HPLCの試験条件
検出器紫外吸光光度計測定波長:230nm)
カラム:IntersilODS−4,3μm、4.6mm i.d.×15cm(ジーエルサイエンス株式会社)
カラム温度:40℃付近の一定温
移動相A:0.05mol/Lリン酸ナトリウム緩衝液(pH2.0)/アセトニトリル混液(4:1)
移動相B:アセトニトリル/0.05mol/Lリン酸ナトリウム緩衝液(pH2.0)(3:2)
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を表13のように制御した。

0094

0095

試験結果1
比較例1、2、実施例1〜3のフィルムコート錠について、保存前および60℃、2週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびU−2の結果を表14に示した。

0096

0097

錠剤における化合物Aの含有率を増加することで、総分解生成物および分解生成物U−2の産生が抑制された。

0098

試験結果2
実施例5のフィルムコート錠について、保存前および60℃、2週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびU−2の結果を表15に示した。

0099

0100

低融点油脂状物質を添加することで、総分解生成物および分解生成物U−2の産生が抑制された。特に低融点油脂状物質を添加していない場合に顕著に増加する分解生成物U−2の産生が顕著に抑制された。

0101

試験結果3
実施例7〜9のフィルムコート錠について、保存前および60℃、2週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびU−2の結果を表16に示した。

0102

0103

異なる低融点油脂状物質を添加することで、総分解生成物および分解生成物U−2の産生が抑制された。特に低融点油脂状物質を添加していない場合に顕著に増加する分解生成物U−2の産生が顕著に抑制された。

0104

[実施例10〜12]
表17の処方に従い、化合物A、D−マンニトール(PEARLITOL 50C、ロケット社)、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを瓶混合し、打錠用混合粉末を得た。この混合粉末を卓上錠剤成型機HANDTAB200、市橋精機(株))で、9.0mmφの杵で打錠し、1錠あたり300mgの素錠を得た。得られた素錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0105

0106

[試験例2]
実施例10〜12の素錠について、保存前および60℃、2週間保存後の分解生成物を試験例1の試験法を用いて測定し、総分解生成物およびU−2の結果を表18に示した。

0107

0108

錠剤における化合物Aの含有率を26.7%以上とすることで、総分解生成物および分解生成物U−2の産生が抑制された。

0109

[参考例2および3]
表19の処方に従い、化合物A、D−マンニトール(PEARLITOL 50C、ロケット社)、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを瓶混合し、打錠用混合粉末を得た。この混合粉末を卓上錠剤成型機(HANDTAB200、市橋精機(株))で、9.0mmφの杵で打錠した。

0110

0111

化合物Aの含有率が各々1.7%および6.7%である参考例2および3では、製剤として充分な硬度を有する錠剤を得ることができなかった。

0112

[比較例3、実施例13〜15]
表20の処方に従い、化合物A、D−マンニトール粒(PEARLITOL 100SD、ロケット社)、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを瓶混合し、打錠用混合粉末を得た。この混合粉末を卓上錠剤成型機(HANDTAB200、市橋精機(株))で、9.0mmφの杵で打錠し、1錠あたり300mgの素錠を得た。得られた素錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0113

0114

[試験例3]
比較例3、実施例13〜15の素錠について、保存前および60℃、2週間保存後の分解生成物を試験例1の試験法を用いて測定し、総分解生成物およびU−2の結果を表21に示した。

0115

0116

D−マンニトール粒(PEARLITOL 100SD、ロケット社)を使用し、かつ錠剤における化合物Aの含有率を26.7%以上とすることで、総分解生成物および分解生成物U−2の産生が抑制された。

0117

[実施例16〜18]
化合物Aを含有する、実施例16〜18の素錠を表22に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A、D−マンニトール粒、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを瓶混合し、打錠用混合粉末を得た。この混合粉末を卓上錠剤成型機(HANDTAB200、市橋精機(株))で、9.0mmφの杵で打錠し、1錠あたり300mgの素錠を得た。得られた素錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0118

0119

[試験例4]
実施例16〜18の素錠について、保存前および60℃、2週間保存後の分解生成物を試験例1の試験法を用いて測定し、総分解生成物およびU−2の結果を表23に示した。上述した実施例10および13の素錠についての経日安定性試験結果を表23に併せて示す。

0120

0121

種々の平均粒子径を有するマンニトール粒を使用し、かつ錠剤における化合物Aの含有率を26.7%とした場合、平均粒子径60〜250μmのマンニトール粒を用いた場合に総分解生成物および分解生成物U−2の産生が極めて抑制された。

0122

[実施例19〜21]
化合物Aを含有する、実施例19〜21の素錠を表24に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A、D-マンニトール粒、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを瓶混合し、打錠用混合粉末を得た。この混合粉末を卓上錠剤成型機(HANDTAB200、市橋精機(株))で、9.0mmφの杵で打錠し、1錠あたり300mgの素錠を得た。得られた素錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0123

0124

[試験例5]
実施例19〜21の素錠について、保存前および60℃、2週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびU−2の結果を表25に示した。上述した実施例11および14の素錠についての経日安定性試験結果を表25に併せて示す。

0125

0126

種々の径を有するマンニトール粒を使用し、かつ錠剤における化合物Aの含有率を40.0%とした場合、平均粒子径60〜250μmのマンニトール粒を用いた場合に総分解生成物および分解生成物U−2の産生が極めて抑制された。

0127

[実施例22]
化合物Aを含有する素錠を表26−1に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(FD−5S、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール粒(PEARLITOL 100SD、ロケット社)、およびデンプングリコール酸ナトリウムを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。造粒末を整粒機(パワーミルP−3、(株)昭和化学機械工作所)を用いて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末にステアリン酸マグネシウムを加え混合機(タンブラー15L、(株)昭和化学機械工作所)で混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(小型打錠機、菊水製作所)で、6.0mmφの杵で打錠し、1錠あたり100mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(ドリアコーターDRC200、(株)パウレック)に入れ、表26−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約104.0mgのフィルムコート錠を得た。

0128

0129

0130

[実施例23]
化合物Aを含有する素錠を表27に示す組成比で次のように製造する。
すなわち、流動層造粒乾燥機(FD−5S、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール粒(PEARLITOL 100SD、ロケット社)、およびデンプングリコール酸ナトリウムを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得る。造粒末を整粒機(パワーミルP−3、(株)昭和化学機械工作所)を用いて整粒し、整粒末を得る。得られた整粒末にステアリン酸マグネシウムを加え混合機(タンブラー15L、(株)昭和化学機械工作所)で混合し、混合末を得る。混合末をロータリー打錠機(小型打錠機、菊水製作所)で、7.0mmφの杵で打錠し、1錠あたり125mgの素錠を得る。

0131

0132

[実施例24〜29]
化合物Aを含有する、実施例24〜29の素錠を表28−1および28−2に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(MP−01、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコール6000を溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製、小型打錠機)を用いて、9mmφの杵で打錠し、1錠あたり280mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(フロイント産業、HC−LABO−20)に入れ、前記した表7−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、1錠あたり約290mgの、実施例24〜29のフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0133

0134

0135

[試験例6]
実施例24〜29のフィルムコート錠について、保存前および60℃、2週間保存後の分解生成物を試験例1に記載の方法で測定し、総分解生成物およびU−2の結果を表29に示す。また、上述した実施例4のフィルムコート錠について、同様の方法で、保存前および60℃、2週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびU−2の結果を表29に示す。上述した実施例5のフィルムコーティング錠についての経日安定性試験結果を表29に併せて示す。

0136

0137

低融点油脂状物質であるPEG(特に、PEG 6000)の素錠に対する含有率を0.2〜1.7重量%(好ましくは、0.2〜0.4重量%)とした錠剤においては、総分解生成物および分解生成物U−2の産生が著しく抑制された。

0138

[参考例4、実施例30〜34]
化合物Aを含有する素錠を表30−1および30−2に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(MP−01、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および実施例30〜34においては種々の平均分子量を有するポリエチレングリコール(具体的には、ポリエチレングリコール6000(平均分子量:7300−9300)、POLYOX WSR N−10(平均分子量:100000)、POLYOX WSR N−205(平均分子量:600000)、POLYOX WSR N−12K(平均分子量:1000000)、POLYOX WSR 303(平均分子量:7000000))を加え、袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製、小型打錠機)を用いて、9mmφの杵で打錠し、1錠あたり280mg(参考例4)、284.8mg(実施例30〜34)の素錠を得た。
得られた素錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0139

0140

0141

[試験例7]
表30−1および30−2で得られた素錠について、保存前および60℃、2週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびU−2の結果を表31に示した。

0142

0143

PEGを含有する錠剤においては化合物A由来の総分解生成物および分解生成物U−2の産生が抑制された。とりわけ、平均分子量7300〜9300、または100000のPEGを含む錠剤においては、総分解生成物および分解生成物U−2の産生が著しく抑制された。

0144

[実施例35]
化合物Aを含有する素錠を表32−1に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機(FD−5S、(株)パウレック)中で、化合物A、D−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコール6000を溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。造粒末を整粒機(パワーミルP−3、(株)昭和化学機械工作所)を用いて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え混合機(タンブラー15L、(株)昭和化学機械工作所)で混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(AQUARIUS、菊水製作所)で、12.0×8.4mmφの杵で打錠し、1錠あたり420mgの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機(ドリアコーターDRC500、(株)パウレック)に入れ、表32−2に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーした後、微量のカルナウバロウでコーティングし(1錠あたり0.012mg)、1錠あたり約435mgのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して60℃条件下で2週間保存した。

0145

0146

0147

[試験例8]
実施例35のフィルムコート錠について、保存前および60℃、2週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびU−2の結果を表33に示した。

0148

0149

本試験の結果から、素錠総量を420mgとした場合でも、低融点油脂状物質(特に、ポリエチレングリコール)を素錠に添加することで、総分解生成物および分解生成物U−2の産生が抑制されることが明らかとなった。

0150

本出願は、日本で出願された特願2015−037462を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

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