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技術 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法

出願人 EAファーマ株式会社
発明者 安藤隆彦萩尾博和松下嵩伊藤悠輔
出願日 2015年6月24日 (5年4ヶ月経過) 出願番号 2016-529638
公開日 2017年4月20日 (3年7ヶ月経過) 公開番号 WO2015-199147
状態 特許登録済
技術分野 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 医薬品製剤
主要キーワード 字溝型 オーバル形 容器回転式混合機 付加速度 密閉環境 遮蔽コーティング 通気式 高ベータ
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課題・解決手段

本発明は、ある種のベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を含む固形製剤中の当該誘導体の安定化に関する。本発明では、前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を含む固形製剤に、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせを配合しないか、或いは、当該固形製剤にポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールを配合する場合は、前記誘導体とポリエチレングリコールとポリビニルアルコールの組み合わせとを隔離する。

概要

背景

ある種のベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体はIBAT(Ileal Bile Acid Transporter)阻害剤として機能することが知られている(特許文献1)。IBAT阻害剤は、高脂質血症高トリグリセリド血症高ベータリポタンパク質血症(高LDL)、高前ベータリポタンパク質血症(高VLDL)、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症(低HDL)等の異脂質血性症状及び疾患の治療に有用である。

また、前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体は、機能的便秘症及び便秘優勢の(constipation dominant)過敏性腸症候群(Irritable Bowel Syndrome)(C−IBS)の治療にも有用である(特許文献2及び特許文献3)。

概要

本発明は、ある種のベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を含む固形製剤中の当該誘導体の安定化に関する。本発明では、前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を含む固形製剤に、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせを配合しないか、或いは、当該固形製剤にポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールを配合する場合は、前記誘導体とポリエチレングリコールとポリビニルアルコールの組み合わせとを隔離する。

目的

本発明は、ある種のベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を含む固形製剤中の当該誘導体を安定化すること、そして、安定化された当該誘導体を含む固形製剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

(A)以下の式(I)又は(I’):[式中:Rv及びRwは、水素又はC1−6アルキルから独立に選択され;R1及びR2は、C1−6アルキルから独立に選択され;Rx及びRyは、水素又はC1−6アルキルから独立に選択されるか、或いはRx及びRyの片方は水素又はC1−6アルキルであり、そして他方はヒドロキシ又はC1−6アルコキシであり;Rzは、ハロニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボキシカルバモイルメルカプトスルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノウレイド、N’−(C1−6アルキル)ウレイド、N−(C1−6アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−6アルキル)2ウレイド、N’−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−6アルキル)2−N−(C1−6アルキル)ウレイド、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;vは、0−5であり;R4及びR5の片方は、以下の式(IA):の基であり;R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいて、R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、一つ又はそれより多いR16によって炭素において所望により置換されていることができ;Dは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素又はC1−6アルキルであり、そしてbは0−2であり;環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;R7は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;R8は、水素又はC1−4アルキルであり;R9は、水素又はC1−4アルキルであり;R10は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;R11は、カルボキシ、スルホスルフィノホスホノテトラゾリル、Rc及びRdがC1−6アルキルから独立に選択される−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)又は−P(O)(ORc)(Rd)であるか;或いはR11は、以下の式(IB):の基であり、式中:Xは、−N(Rq)−、−N(Rq)C(O)−、−O−、又は、−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0−2であり、そしてRqは水素又はC1−4アルキルであり;R12は、水素又はC1−4アルキルであり;R13及びR14は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はR23から独立に選択され;ここにおいて、前記C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、R20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ;R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Re及びRfがC1−6アルキルから独立に選択される−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又は−P(O)(ORe)(Rf)であるか;或いはR15は、以下の式(IC):の基であり、式中:R24は、水素又はC1−4アルキルから選択され;R25は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はR27から選択され;ここにおいて前記C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、R28から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されることができ;R26は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORg)(ORh)、−P(O)(OH)(ORg)、−P(O)(OH)(Rg)又は−P(O)(ORg)(Rh)から選択され、ここにおいてRg及びRhは、C1−6アルキルから独立に選択され;pは、1−3であり;ここにおいて、R13の意義は同一でも又は異なっていることもでき;qは、0−1であり;rは、0−3であり;ここにおいて、R14の意義は同一でも又は異なっていることもでき;mは、0−2であり;ここにおいて、R10の意義は同一でも又は異なっていることもでき;nは、1−3であり;ここにおいて、R7の意義は同一でも又は異なっていることもでき;zは、0−3であり;ここにおいて、R25の意義は同一でも又は異なっていることもでき;R16、R17及びR18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいて、R16、R17及びR18は、一つ又はそれより多いR21によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;R19、R20、R23、R27及びR28は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又は−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここにおいてRa及びRbは、C1−6アルキルから独立に選択され;ここにおいて、R19、R20、R23、R27及びR28は、一つ又はそれより多いR22によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;R21及びR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチルトリフルオロメトキシメチルエチルメトキシエトキシビニルアリル、エチニルメトキシカルボニルホルミルアセチルホルムアミドアセチルアミノアセトキシメチルアミノジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイルメチルチオメチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される]の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物、を含み、(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを含まない、或いは、(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを含む場合は、前記(A)成分と(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせが隔離されていることを特徴とする固形製剤

請求項2

前記固形製剤が少なくとも1つのコア、及び、前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも1つの被覆層又はカプセル層を備えており、前記被覆層又はカプセル層が(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを含まないか、或いは、前記被覆層又はカプセル層が(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを含む場合は、前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも1つの隔離層を備える、請求項1記載の固形製剤。

請求項3

前記コアが前記(A)成分を含む、請求項2記載の固形製剤。

請求項4

前記被覆層又はカプセル層が固形製剤の総重量を基準として1〜20重量%の割合で存在する、請求項2又は3記載の固形製剤。

請求項5

前記被覆層又はカプセル層が、前記(b)成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として0.1〜50重量%の量で含む、請求項2〜4のいずれかに記載の固形製剤。

請求項6

前記被覆層又はカプセル層が、前記(C)成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として50〜90重量%の量で含む、請求項2〜5のいずれかに記載の固形製剤。

請求項7

前記被覆層又はカプセル層が、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコール以外の水溶性高分子着色剤滑沢剤、及び、ワックスからなる群から選択される少なくとも1種を更に含む、請求項2〜6のいずれかに記載の固形製剤。

請求項8

前記水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項7記載の固形製剤。

請求項9

前記着色剤が、酸化チタン酸化鉄酸化亜鉛タール色素、及び、レーキ色素からなる群から選択される、請求項7又は8記載の固形製剤。

請求項10

前記滑沢剤がタルクである、請求項7〜9のいずれかに記載の固形製剤。

請求項11

前記ワックスがカルナウバロウである、請求項7〜10のいずれかに記載の固形製剤。

請求項12

前記コアが、賦形剤崩壊剤結合剤、滑沢剤、及び、流動化剤からなる群から選択される少なくとも1種の添加剤を含む、請求項2〜11のいずれかに記載の固形製剤。

請求項13

フィルムコーティング錠又はカプセル剤である、請求項2〜12のいずれかに記載の固形製剤。

請求項14

前記(A)成分が1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジルカルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;及び1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピンからなる群から選択される、請求項1〜13のいずれかに記載の固形製剤。

請求項15

前記(A)成分がエロビキシバットである、請求項1〜14のいずれかに記載の固形製剤。

請求項16

前記(A)成分の含量が固形製剤の総重量を基準として0.01〜50重量%である、請求項1〜15のいずれかに記載の固形製剤。

請求項17

前記(A)成分の含量が1〜20mgである、請求項1〜16のいずれかに記載の固形製剤。

請求項18

前記(b)成分の平均分子量が200〜20000である、請求項1〜17のいずれかに記載の固形製剤。

請求項19

直径が5〜11mmの錠剤の形態である、請求項1〜18のいずれかに記載の固形製剤。

請求項20

ヒトを含む温血動物便秘症治療用又は予防用である、請求項1〜19のいずれかに記載の固形製剤。

請求項21

前記便秘症が機能的便秘症又は便秘優勢過敏性腸症候群である、請求項20記載の固形製剤。

請求項22

(A)以下の式(I)又は(I’):[式中:Rv及びRwは、水素又はC1−6アルキルから独立に選択され;R1及びR2は、C1−6アルキルから独立に選択され;Rx及びRyは、水素又はC1−6アルキルから独立に選択されるか、或いはRx及びRyの片方は水素又はC1−6アルキルであり、そして他方はヒドロキシ又はC1−6アルコキシであり;Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、N’−(C1−6アルキル)ウレイド、N−(C1−6アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−6アルキル)2ウレイド、N’−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−6アルキル)2−N−(C1−6アルキル)ウレイド、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;vは、0−5であり;R4及びR5の片方は、以下の式(IA):の基であり;R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいて、R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、一つ又はそれより多いR16によって炭素において所望により置換されていることができ;Dは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素又はC1−6アルキルであり、そしてbは0−2であり;環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;R7は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;R8は、水素又はC1−4アルキルであり;R9は、水素又はC1−4アルキルであり;R10は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Rc及びRdがC1−6アルキルから独立に選択される−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)又は−P(O)(ORc)(Rd)であるか;或いはR11は、以下の式(IB):の基であり、式中:Xは、−N(Rq)−、−N(Rq)C(O)−、−O−、又は、−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0−2であり、そしてRqは水素又はC1−4アルキルであり;R12は、水素又はC1−4アルキルであり;R13及びR14は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はR23から独立に選択され;ここにおいて、前記C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、R20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ;R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Re及びRfがC1−6アルキルから独立に選択される−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又は−P(O)(ORe)(Rf)であるか;或いはR15は、以下の式(IC):の基であり、式中:R24は、水素又はC1−4アルキルから選択され;R25は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はR27から選択され;ここにおいて前記C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、R28から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されることができ;R26は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORg)(ORh)、−P(O)(OH)(ORg)、−P(O)(OH)(Rg)又は−P(O)(ORg)(Rh)から選択され、ここにおいてRg及びRhは、C1−6アルキルから独立に選択され;pは、1−3であり;ここにおいて、R13の意義は同一でも又は異なっていることもでき;qは、0−1であり;rは、0−3であり;ここにおいて、R14の意義は同一でも又は異なっていることもでき;mは、0−2であり;ここにおいて、R10の意義は同一でも又は異なっていることもでき;nは、1−3であり;ここにおいて、R7の意義は同一でも又は異なっていることもでき;zは、0−3であり;ここにおいて、R25の意義は同一でも又は異なっていることもでき;R16、R17及びR18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいて、R16、R17及びR18は、一つ又はそれより多いR21によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;R19、R20、R23、R27及びR28は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又は−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここにおいてRa及びRbは、C1−6アルキルから独立に選択され;ここにおいて、R19、R20、R23、R27及びR28は、一つ又はそれより多いR22によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;R21及びR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される]の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を含む固形製剤の着色防止又は着色低減方法であって、前記固形製剤に(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを添加しないか、或いは、前記固形製剤に(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを添加する場合は、前記(A)成分と(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを隔離することを特徴とする方法。

技術分野

0001

本発明は、ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を含む固形製剤着色防止又は着色低減に関する。

背景技術

0002

ある種のベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体はIBAT(Ileal Bile Acid Transporter)阻害剤として機能することが知られている(特許文献1)。IBAT阻害剤は、高脂質血症高トリグリセリド血症高ベータリポタンパク質血症(高LDL)、高前ベータリポタンパク質血症(高VLDL)、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症(低HDL)等の異脂質血性症状及び疾患の治療に有用である。

0003

また、前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体は、機能的便秘症及び便秘優勢の(constipation dominant)過敏性腸症候群(Irritable Bowel Syndrome)(C−IBS)の治療にも有用である(特許文献2及び特許文献3)。

先行技術

0004

特許第3665055号公報
特許第4870552号公報
特許第5421326号公報

発明が解決しようとする課題

0005

前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物(以下、単に「ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体」と称する場合がある)それ自体は安定な化合物であり、例えば、高温及び/又は多湿の環境下においても経時的に安定である。

0006

しかしながら、前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を固形製剤中に配合するにあたり、当該製剤中で前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体が不安定化して当該製剤が着色する場合があるという問題点が存在することが今般判明した。特に、密閉環境下であっても、固体製剤中の前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体の不安定化に由来する着色(特に赤着色)が発生する場合がある。

0007

本発明は、ある種のベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を含む固形製剤中の当該誘導体を安定化すること、そして、安定化された当該誘導体を含む固形製剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0008

本発明の目的は、(A)ある種のベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を含む固形製剤に(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを配合しないか、
或いは、
前記固形製剤に前記(b)成分及び前記(C)成分の組み合わせを配合する場合は、前記(A)成分と前記(b)成分及び前記(C)成分の組み合わせを隔離することによって達成される。

0009

本発明の第1の態様は、
(A)以下の式(I)又は(I’):



[式中:
Rv及びRwは、水素又はC1−6アルキルから独立に選択され;
R1及びR2は、C1−6アルキルから独立に選択され;
Rx及びRyは、水素又はC1−6アルキルから独立に選択されるか、或いはRx及びRyの片方は水素又はC1−6アルキルであり、そして他方はヒドロキシ又はC1−6アルコキシであり;
Rzは、ハロニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボキシカルバモイルメルカプトスルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノウレイド、N’−(C1−6アルキル)ウレイド、N−(C1−6アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−6アルキル)2ウレイド、N’−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−6アルキル)2−N−(C1−6アルキル)ウレイド、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
vは、0−5であり;
R4及びR5の片方は、以下の式(IA):



の基であり;
R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいて、R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、一つ又はそれより多いR16によって炭素において所望により置換されていることができ;
Dは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素又はC1−6アルキルであり、そしてbは0−2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R7は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R8は、水素又はC1−4アルキルであり;
R9は、水素又はC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R11は、カルボキシ、スルホスルフィノホスホノテトラゾリル、Rc及びRdがC1−6アルキルから独立に選択される−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)又は−P(O)(ORc)(Rd)であるか;或いはR11は、以下の式(IB):



の基であり、
式中:
Xは、−N(Rq)−、−N(Rq)C(O)−、−O−、又は、−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0−2であり、そしてRqは水素又はC1−4アルキルであり;
R12は、水素又はC1−4アルキルであり;
R13及びR14は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はR23から独立に選択され;ここにおいて、前記C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、R20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Re及びRfがC1−6アルキルから独立に選択される−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又は−P(O)(ORe)(Rf)であるか;或いはR15は、以下の式(IC):



の基であり、
式中:
R24は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
R25は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はR27から選択され;ここにおいて前記C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、R28から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されることができ;
R26は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORg)(ORh)、−P(O)(OH)(ORg)、−P(O)(OH)(Rg)又は−P(O)(ORg)(Rh)から選択され、ここにおいてRg及びRhは、C1−6アルキルから独立に選択され;
pは、1−3であり;ここにおいて、R13の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
qは、0−1であり;
rは、0−3であり;ここにおいて、R14の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
mは、0−2であり;ここにおいて、R10の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
nは、1−3であり;ここにおいて、R7の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
zは、0−3であり;ここにおいて、R25の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
R16、R17及びR18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいて、R16、R17及びR18は、一つ又はそれより多いR21によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R19、R20、R23、R27及びR28は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又は−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここにおいてRa及びRbは、C1−6アルキルから独立に選択され;ここにおいて、R19、R20、R23、R27及びR28は、一つ又はそれより多いR22によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R21及びR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチルトリフルオロメトキシメチルエチルメトキシエトキシビニルアリル、エチニルメトキシカルボニルホルミルアセチルホルムアミドアセチルアミノアセトキシメチルアミノジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイルメチルチオメチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される]
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物、並びに、
(B)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールグリセリングリセリルトリアセテートアセチルクエン酸トリエチルセバシン酸ジブチルフタル酸ジエチルヒマシ油酸化プロピレン酸化エチレンとのコポリマートリアセチンクエン酸トリエチル、及び、これらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種
を含み、
(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを含まない、或いは、
(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを含む場合は、前記(A)成分と(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせが隔離されている
ことを特徴とする固形製剤である。

0010

前記固形製剤は
少なくとも1つのコア、及び、
前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも1つの被覆層又はカプセル層を備えており、
前記被覆層又はカプセル層が(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを含まないか、或いは、
前記被覆層又はカプセル層が(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを含む場合は、前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも1つの隔離層を備えることが好ましい。

0011

前記コアが前記(A)成分を含むことが好ましい。

0012

前記被覆層又はカプセル層は固形製剤の総重量を基準として1〜20重量%の割合で存在することができる。なお、本明細書において、「重量」は「質量」と同義である。したがって、「重量%」及び「重量部」は、それぞれ、「質量%」及び「質量部」と同義である。

0013

前記被覆層又はカプセル層は、前記(b)成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として0.1〜50重量%の量で含むことができる。

0014

前記被覆層又はカプセル層は、前記(C)成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として50〜90重量%の量で含んでもよい。

0015

前記被覆層又はカプセル層は、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコール以外の水溶性高分子着色剤滑沢剤、及び、ワックスからなる群から選択される少なくとも1種を更に含むことが好ましい。

0016

前記水溶性高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースであることが好ましい。

0017

前記着色剤は、酸化チタン酸化鉄酸化亜鉛タール色素、及び、レーキ色素からなる群から選択されることが好ましい。

0018

前記滑沢剤はタルクであることが好ましい。

0019

前記ワックスはカルナウバロウであることが好ましい。

0020

前記コアは、賦形剤崩壊剤結合剤、滑沢剤、及び、流動化剤からなる群から選択される少なくとも1種の添加剤を含むことが好ましい。

0021

本発明の固形製剤は、フィルムコーティング錠又はカプセル剤であることが好ましい。

0022

前記(A)成分は
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジルカルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
及び
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
からなる群から選択されることが好ましい。

0023

前記(A)成分は1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン、すなわち、エロビキシバットであることがより好ましい。

0024

前記(A)成分の含量は固形製剤の総重量を基準として0.01〜50重量%であってもよい。

0025

前記(A)成分の含量は1〜20mgであってもよい。

0026

前記ポリエチレングリコールの平均分子量は200〜20000であることが好ましい。

0027

本発明の固形製剤は、直径が5〜11mmの錠剤の形態であることが好ましい。

0028

本発明の固形製剤は、好ましくは、ヒトを含む温血動物の便秘症の治療用又は予防用である。前記便秘症が機能的便秘症又は便秘優勢の過敏性腸症候群であってもよい。

0029

本発明の第2の形態は、
(A)上記式(I)又は(I’)で表される化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を含む固形製剤の着色防止又は着色低減方法であって、
前記固形製剤に(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを添加しないか、或いは、
前記固形製剤に(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを添加する場合は、前記(A)成分と(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを隔離することを特徴とする方法である。

発明の効果

0030

本発明によって、ある種のベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を含む固形製剤中の当該誘導体を安定化することが可能となり、安定化された当該誘導体を含む固形製剤を提供することができる。

0031

本発明の固形製剤中の前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体は、高温及び/又は多湿の環境下でも経時的に安定である。したがって、本発明の固形製剤を高温及び/又は多湿の環境下においても前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体の不安定化に由来する固形製剤の着色(特に赤着色現象)の発生を回避乃至低減することができる。特に、本発明の固形製剤は密閉環境下において安定である。

0032

したがって、本発明の固形製剤は長期間に亘って保存可能であり、また、当該固形製剤に含まれる前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体の薬効を維持することができる。特に、本発明の固形製剤は夏季高温多湿の環境下においても安定である。

実施例

0033

本発明者らは、前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を含む固形製剤中での当該誘導体の不安定化(特に赤着色現象)の原因について鋭意検討の結果、当該製剤中で前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体がポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせと接触することがその原因であることを突き止めた。

0034

そこで、本発明では、前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を含む固形製剤において、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせを添加しないか、或いは、当該固形製剤にポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせを添加する場合は、前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体とポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせとを隔離することによって、ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体の不安定化を回避乃至低減する。これにより、前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体の不安定化に由来する固形製剤の着色を回避乃至低減することができる。

0035

以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。

0036

本発明の第1の形態は、ある種のベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を含み、且つ、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせを含まないか、或いは、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせを含む場合は、当該ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体とポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせとが隔離されている固形製剤である。

0037

本発明で使用可能なベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体は、
(A)以下の式(I)又は(I’):



[式中:
Rv及びRwは、水素又はC1−6アルキルから独立に選択され;
R1及びR2は、C1−6アルキルから独立に選択され;
Rx及びRyは、水素又はC1−6アルキルから独立に選択されるか、或いはRx及びRyの片方は水素又はC1−6アルキルであり、そして他方はヒドロキシ又はC1−6アルコキシであり;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、N’−(C1−6アルキル)ウレイド、N−(C1−6アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−6アルキル)2ウレイド、N’−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−6アルキル)2−N−(C1−6アルキル)ウレイド、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
vは、0−5であり;
R4及びR5の片方は、以下の式(IA):



の基であり;
R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいて、R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、一つ又はそれより多いR16によって炭素において所望により置換されていることができ;
Dは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素又はC1−6アルキルであり、そしてbは0−2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R7は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R8は、水素又はC1−4アルキルであり;
R9は、水素又はC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Rc及びRdがC1−6アルキルから独立に選択される−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)又は−P(O)(ORc)(Rd)であるか;或いはR11は、以下の式(IB):



の基であり、
式中:
Xは、−N(Rq)−、−N(Rq)C(O)−、−O−、又は、−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0−2であり、そしてRqは水素又はC1−4アルキルであり;
R12は、水素又はC1−4アルキルであり;
R13及びR14は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はR23から独立に選択され;ここにおいて、前記C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、R20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Re及びRfがC1−6アルキルから独立に選択される−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又は−P(O)(ORe)(Rf)であるか;或いはR15は、以下の式(IC):



の基であり、
式中:
R24は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
R25は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はR27から選択され;ここにおいて前記C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、R28から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されることができ;
R26は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORg)(ORh)、−P(O)(OH)(ORg)、−P(O)(OH)(Rg)又は−P(O)(ORg)(Rh)から選択され、ここにおいてRg及びRhは、C1−6アルキルから独立に選択され;
pは、1−3であり;ここにおいて、R13の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
qは、0−1であり;
rは、0−3であり;ここにおいて、R14の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
mは、0−2であり;ここにおいて、R10の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
nは、1−3であり;ここにおいて、R7の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
zは、0−3であり;ここにおいて、R25の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
R16、R17及びR18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいて、R16、R17及びR18は、一つ又はそれより多いR21によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R19、R20、R23、R27及びR28は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又は−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここにおいてRa及びRbは、C1−6アルキルから独立に選択され;ここにおいて、R19、R20、R23、R27及びR28は、一つ又はそれより多いR22によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R21及びR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される]
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、或いは、これらのプロドラッグ(以下、単に「(A)成分」と称する場合がある)である。

0038

上記式(I)の化合物は、下記式(I−1)



[式中:
R1及びR2は、C1-6アルキルから独立に選択され;
R4及びR5の片方は、以下の式(I−1A’):



の基であり;
R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1-4アルキルS(O)a、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいて、R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、一つ又はそれより多いR12によって炭素において所望により置換されていることができ;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R13から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R7は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R14から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R8は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、R8は、R15から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R9は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、Rc及びRdがC1-6アルキルから独立に選択される−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)又は−P(O)(ORc)(Rd)であるか;或いはR9は、以下の式(I−1B’):



の基であり、
式中:
R10は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R16から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又は−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここにおいてRe及びRfはC1-6アルキルから独立に選択され;
pは、1−3であり;ここにおいて、R10の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
mは、0−2であり;ここにおいて、R8の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
nは、1−3であり;ここにおいて、R7の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
R12、R13及びR14は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1-4アルキルS(O)a、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいて、R12、R13及びR14は、一つ又はそれより多いR17によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R15及びR16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1-4アルキルS(O)a、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又は−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここにおいてRa及びRbは、C1-6アルキルから独立に選択され;ここにおいて、R15及びR16は、一つ又はそれより多いR18によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R17及びR18は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される]
の化合物であることが好ましい。

0039

上記式(I)の化合物は、下記式(I−2)



[式中:
R1及びR2は、C1-6アルキルから独立に選択され;
R4及びR5の片方は、以下の式(I−2A’’):



の基であり;
R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1-4アルキルS(O)a、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいて、R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、一つ又はそれより多いR16によって炭素において所望により置換されていることができ;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R7は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R8は、水素又はC1-4アルキルであり;
R9は、水素、C1-4アルキルであり;
R10は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、Rc及びRdがC1-6アルキルから独立に選択される−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)又は−P(O)(ORc)(Rd)であるか;或いはR11は、以下の式(I−2B’’):



の基であり、
式中:
Xは、−N(Rq)−、−N(Rq)C(O)−、−O−、又は、−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0−2であり、そしてRqは水素又はC1-4アルキルであり;
R12は、水素又はC1-4アルキルであり;
R13及びR14は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R13及びR14は、R20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又は−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここにおいてRe及びRfはC1-6アルキルから独立に選択され;
pは、1−3であり;ここにおいて、R13の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
qは、0−1であり;
rは、0−3であり;ここにおいて、R14の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
mは、0−2であり;ここにおいて、R10の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
nは、1−3であり;ここにおいて、R7の意義は同一でも又は異なっていることもでき;
R16、R17及びR18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1-4アルキルS(O)a、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいて、R16、R17及びR18は、一つ又はそれより多いR21によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R19及びR20は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1-4アルキルS(O)a、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又は−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここにおいてRa及びRbは、C1-6アルキルから独立に選択され;ここにおいて、R19及びR20は、一つ又はそれより多いR22によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R21及びR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される]
の化合物であることがより好ましい。

0040

以下において、式(I)の化合物が言及される場合、これは、この側面が更に式(I−1)の化合物及び式(I−2)の化合物にも関する。

0041

更に、式(I)の化合物及び式(I−1)の化合物間の番号付け系が異なっていることを当業者は認識するものである。本明細書中で以下で使用される番号付け系は、式(I)の化合物を参照するが、しかしこれらの記述が、式(I−1)の対応する意義にも適用される。

0042

本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに特定的である。例えば、“C1-6アルキル”は、C1-4アルキル、C1-3アルキル、プロピル、イソプロピル及びt−ブチルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに適用され、例えば“フェニルC1-6アルキル”は、フェニルC1-4アルキル、ベンジル、1−フェニルエチル及び2−フェニルエチルを含むものである。用語“ハロ”は、フルオロクロロ、ブロモ及びヨードを指す。

0043

所望による置換基が、“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、この定義が、二つ又はそれより多い規定された基から選択される、規定された基又は置換基の一つから選択される全ての置換基を含む。

0044

“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子窒素硫黄又は酸素から選択される、3−12個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。好ましい“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、5又は6個の原子を含有する単環式環或いは9又は10個の原子を含有する二環式環を指し、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。本発明のもう一つの側面において、“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、5又は6個の原子を含有する単環式環或いは8、9又は10個の原子を含有する二環式環を指し、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。用語“ヘテロアリール”の例及び適した意義は、チエニルイソオキサゾリルイミダゾリルピロリル、チアジアゾリルイソチアゾリルトリアゾリル、ピラニル、インドリルピリミジルピラジニルピリダジニルピリジル及びキノリルである。好ましくは、用語“ヘテロアリール”は、チエニル又はインドリルを指す。

0045

“アリール”は、完全に不飽和な、3−12個の原子を含有する単環式又は二環式炭素環である。好ましい“アリール”は、5又は6個の原子を含有する単環式環或いは9又は10個の原子を含有する二環式環である。“アリール”の適した意義は、フェニル又はナフチルを含む。特に好ましくは、“アリール”は、フェニルである。

0046

“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される3−12個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−CH2−基は、所望により−C(O)−によって所望により置き換えることができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、S−オキシドを形成することができる。好ましくは“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される5又は6個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−CH2−基は、所望により−C(O)−によって所望により置き換えることができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、S−オキシド(単数又は複数)を形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、チアゾリニルピロリジニル、ピロリニル、2−ピロリドニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2−ベンゾオキサゾリノニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、2,4−ジオキソイミドゾリジニル、2−オキソ−1,3,4−(4−トリアゾリニル)、2−オキサゾリジノニル、5,6−ジヒドロウラシリル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,2,4−オキサジアゾリル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、4−チアゾリドニル、モルホリノ、2−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニルピペリジル、1−オキソ−1,3−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニルチオモルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,3−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、4−ピリドニル、キノリル及び1−イソキノロニルである。

0047

“カルボシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、3−12個の原子を含有する単環式又は二環式の炭素環であり;ここにおいて−CH2−基は、−C(O)−によって所望により置き換えることができる。好ましくは“カルボシクリル”は、5又は6個の原子を含有する単環式環、或いは9又は10個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”の適した意義は、シクロプロピルシクロブチル、1−オキソシクロペンチルシクロペンチルシクロペンテニルシクロヘキシルシクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は1−オキソインダニルを含む。特別に“カルボシクリル”は、シクロプロピル、シクロブチル、1−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル又は1−オキソインダニルである。

0048

“C1-6アルカノイルオキシ”及び“C1-4アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“C1-6アルコキシカルボニル”及び“C1-4アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−及びt−ブトキシカルボニルを含む。“C1-6アルコキシ”及び“C1-4アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。“C1-6アルカノイルアミノ”及び“C1-4アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む。“aが0ないし2であるC1-6アルキルS(O)a”及び“aが0ないし2であるC1-4アルキルS(O)a”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“C1-6アルカノイル”及び“C1-4アルカノイル”の例は、C1-3アルカノイル、プロピオニル及びアセチルを含む。“N−(C1-6アルキル)アミノ”及び“N−(C1-4アルキル)アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“N,N−(C1-6アルキル)2アミノ”及び“N,N−(C1-4アルキル)2アミノ”の例は、ジ−N−メチルアミノ、ジ−(N−エチル)アミノ及びN−エチル−N−メチルアミノを含む。“C2-6アルケニル”及び“C2-4アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び1−プロペニルである。“C2-6アルキニル”及び“C2-4アルキニル”の例は、エチニル、1−プロピニル及び2−プロピニルである。“N−(C1-6アルキル)スルファモイル”及び“N−(C1-4アルキル)スルファモイル”の例は、N−(C1-3アルキル)スルファモイル、N−(メチル)スルファモイル及びN−(エチル)スルファモイルである。“N−(C1-6アルキル)2スルファモイル”及び“N−(C1-4アルキル)2スルファモイル”の例は、N,N−(ジメチル)スルファモイル及びN−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルである。"N−(C1-6アルキル)カルバモイル"及び"N−(C1-4アルキル)カルバモイル"の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。"N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル"及び"N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル"の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“C1-6アルコキシカルボニルアミノ”の例は、エトキシカルボニルアミノ及びt−ブトキシカルボニルアミノである。“N’−(C1-6アルキル)ウレイド”の例は、N’−メチルウレイド及びN’−エチルウレイドである。“N−(C1-6アルキル)ウレイドの例は、N−メチルウレイド及びN−エチルウレイドである。“N’,N’−(C1-6アルキル)2ウレイドの例は、N’,N’−ジメチルウレイド及びN’−メチル−N’−エチルウレイドである。“N’−(C1-6アルキル)−N−(C1-6アルキル)ウレイドの例は、N’−メチル−N−メチルウレイド及びN’−プロピル−N−メチルウレイドである。“N’,N’−(C1-6アルキル)2−N−(C1-6アルキル)ウレイドの例は、N’,N’−ジメチル−N−メチルウレイド及びN’−メチル−N’−エチル−N−プロピルウレイドである。

0049

上記化合物の適したその医薬的に受容可能な塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば、塩酸臭化水素酸硫酸リン酸トリフルオロ酢酸クエン酸酢酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、充分に酸性である上記化合物の適したその医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩アンモニウム塩或いは生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミンジメチルアミントリメチルアミンピペリジンモルホリン又はトリス−(2−ヒドロキシエチルアミンとの塩である。

0050

式(I)の化合物は、ヒト又は動物の身体で分解して、式(I)の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例は、式(I)の化合物のin vivoで加水分解可能なエステル及びin vivoで加水分解可能なアミドを含む。

0051

カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のin vivoで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体で加水分解されて、母体酸又はアルコールを生成する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、C1-6アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル例えば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;及びC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物のいずれものカルボキシ基において形成することができる。

0052

ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のin vivoで加水分解可能なエステルは、リン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテルのような無機エステル並びにin vivoのエステル分解の加水分解の結果として母体ヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び2,2−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシに対するin vivoで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイルフェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを与える)、ジアルキルカルバモイル及びN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイルカルバミン酸エステルを与える)、ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイルの置換基の例は、環の窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の3−又は4−位に連結するモルホリノ及びピペラジノを含む。

0053

カルボキシ基を含有する式(I)の化合物のin vivoで加水分解可能なアミドに対する適した意義は、例えばN−メチル、N−エチル、N−プロピル、N,N−ジメチル、N−エチル−N−メチル又はN,N−ジエチルアミドのようなN−C1-6アルキル又はN,N−ジ−C1-6アルキルアミドである。

0054

上記の化合物はIBAT阻害活性を有する。式(I)のいくつかの化合物は、キラル中心及び/又は幾何異性中心(E−及びZ−異性体)を有することができ、そして本発明における(A)成分が、IBAT阻害活性を保有する全てのこのような光学ジアステレオ異性体及び幾何異性体包含する。

0055

本発明における(A)成分は、IBAT阻害活性を保有するいずれもの、そして全ての式(I)の化合物の互変異性型に関する。

0056

ある種の式(I)の化合物が、例えば水和物のような溶媒和物、並びに溶媒和されない形態で存在することができる。本発明における(A)成分が、IBAT阻害活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含する。

0057

式(I)の化合物として更により好ましいのは、下記式(I−3)



[式中、R1およびR2は、独立して、C1-4アルキルより選択され;
R3は、水素、ヒドロキシまたはハロであり;
R4は、水素、又は、C1-4アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルS(O)a(式中、aは、0〜2である)で置換されていてよいものであり;
R5は、ヒドロキシまたはHOC(O)CH(R6)NH−であり;
R6は、水素、およびC1-3アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルS(O)a(式中、aは、0〜2である)で置換されていてよいものより選択され;
但し、R1およびR2が双方ともブチルであり、R5がヒドロキシであり、そしてR4がメチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、2−メチルチオエチルヒドロキシメチル、メトキシメチルである場合;R3は水素ではないという条件付きであり;そしてR1およびR2が双方ともブチルであり、R5がHOC(O)CH(R6)NH−であり、R6がヒドロキシメチルであり、そしてR4がヒドロキシメチルである場合;R3は水素ではないという条件付きである]で表されるものである。

0058

式(I)の化合物として、具体的には、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン、すなわち、エロビキシバットが好ましい。

0059

一方、式(I’)の化合物としては、具体的には、
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
が好ましい。

0060

式(I)若しくは(I’)の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、例えば、特許第3665005号公報(本明細書中に参考文献として援用される)に記載の方法によって製造することができる。

0061

前記(A)成分はIBAT阻害活性を保有する。これらの特性は、例えばIBATでトランスフェクトされた細胞胆汁酸の取り込みに対する効果を研究するためのin vitro試験アッセイ(Smith L.,Price−Jones M.J.,Hugnes K.T.,and Jones N.R.A.;J Biomolecular Screening,3,227−230)を使用して、或いはin vivoで、マウスラットにおける放射性標識された胆汁酸の吸収に対する効果(Lewis M.C.,Brieaddy L.E.and Root C.,J.,J Lip Res 1995,36,1098−1105)を研究することによって評価することができる。

0062

前記(A)成分は、ヒトのような温血動物において、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症(高いLDL)、高前ベータリポタンパク質血症(高いVLDL)、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症(低いHDL)のような異脂質血性症状及び疾患の治療に使用することができる。

0063

また、前記(A)成分は、ヒトのような温血動物において、アテローマ動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害内皮機能障害心不全冠動脈性心疾病心臓血管疾病心筋梗塞狭心症末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤狭窄再狭窄血管プラーク、血管脂肪条痕白血球単球及び/又はマクロファージ浸潤、動脈内膜肥厚中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、卒中並びに一過性虚血性のような異なった臨床的症状の治療に使用することができる。

0064

IBAT阻害剤が、胆石の治療及び/又は予防において潜在的に有用であることができる証拠が存在する。前記(A)成分は、ヒトのような温血動物において、胆石の治療及び/又は予防に使用することができる。

0065

本発明において、前記(A)成分は胃腸障害の治療にも使用することができ、例えば、便秘症、より具体的には、慢性便秘症、機能的便秘症及び過敏性腸症候群、特に、便秘優勢の(constipation dominant)過敏性腸症候群(C−IBS)の治療に使用することができる。

0066

本明細書中において、「機能的便秘症」および「C−IBS」という用語が用いられる場合、それらは、「Rome 2 Criteria」(Gut 45 (Suppl 2): 43, 1999, II43-II47)にしたがって定義されるということは理解されるはずである。

0067

本発明の固形製剤中の(A)成分の含量は特に限定されるものではないが、固形製剤の総重量を基準として、0.01〜50重量%であることができ、0.05〜40重量%が好ましく、0.1〜30重量%がより好ましく、0.2〜20重量%が更により好ましく、0.5〜10重量%が更により好ましく、0.8〜5重量%が特に好ましい。

0068

本発明の固形製剤中の(A)成分の含量は特に限定されるものではないが、0.1〜100mgであることができ、0.3〜75mgが好ましく、0.5〜50mgがより好ましく、0.8〜30mgが更により好ましく、1〜20mgであることが特に好ましい。

0069

本発明の第1の形態における(b)ポリエチレングリコール(以下、単に「(b)成分」と称する場合がある)は、平均分子量は200〜20000が好ましく、300〜10000がより好ましく、400〜6000が更により好ましい。ここでの平均分子量は数平均分子量であってよい。

0070

本発明の第1の形態における(C)ポリビニルアルコール(以下、単に「(C)成分」と称する場合がある)は、通常、医薬品のフィルムコーティングに使用されるものであれば特に限定はなく、完全けん化物又は部分けん化物のいずれであってもよい。部分けん化物としては、例えば、けん化度70〜95モル%、特に80〜90モル%、更に85〜90モル%のものが好ましく用いられる。また、重合度も特に限定されるものではないが、100〜3000が好ましく、300〜1000が更により好ましい。

0071

本発明の第1の形態では、(A)成分を含む固形製剤が(b)成分及び(C)成分の組み合わせを含まないか、或いは、当該固形製剤が(b)成分及び(C)成分の組み合わせを含む場合は、(A)成分と(b)成分及び(C)成分の組み合わせとを隔離する。

0072

なお、「含まない」とは、本発明の固形製剤中に実質的に存在しないことを意味しており、本発明の固形製剤の着色が回避乃至低減される範囲で微量の(b)成分及び(C)成分が共存してもよい。具体的には、(A)成分と(b)成分及び(C)成分の組み合わせが接触可能であっても、固形製剤の総重量を基準として1重量%未満の(b)成分が存在してもよく、また、0.1重量%未満、更には、0.01重量%未満の(b)成分が存在してもよい。また、(A)成分と(b)成分及び(C)成分の組み合わせが接触可能であっても、固形製剤の総重量を基準として10重量%未満の(C)成分が存在してもよく、また、5重量%未満の(C)成分が存在してもよく、更には、1重量%未満の(C)成分が存在してもよい。

0073

(A)成分と、(b)成分及び(C)成分の組み合わせとの隔離の具体的な態様は特に限定されるものではなく、(A)成分と、(b)成分及び(C)成分の組み合わせとの直接の接触が回避されるものであれば、任意の手段を使用することができる。例えば、(A)成分と(b)成分及び/又は(C)成分との間に少なくとも1つの隔離層を設けることができる。

0074

前記隔離層の材質は(b)成分及び(C)成分を共に含まない限り特に限定されるものではなく、例えば、ヒプロメロースヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体の水溶性高分子、水溶性ビニル誘導体(ポリビニルアルコール等)、ポリエチレングリコール、デンプン類等の水溶性高分子であることができる。また、前記隔離層の材質として、ステアリン酸カルシウムモノステアリン酸グリセリンパルミトステアリン酸グリセリルステアリン酸マグネシウムフマル酸ステアリルナトリウムショ糖脂肪酸エステルステアリン酸亜鉛ステアリン酸、タルク等の滑沢剤を使用することもできる。さらに酸化チタン等のコーティング剤を使用することもできる。より確実な隔離のためには、水溶性高分子を使用することが好ましく、ヒプロメロースを使用することがより好ましい。

0075

前記隔離層の重量は、特に限定されるものではないが、固形製剤の総重量を基準として0.1〜20重量%が好ましく、0.5〜15重量%がより好ましく、1〜10重量%が更により好ましい。

0076

前記隔離層の厚みも、特に限定されるものではないが、0.01〜5mmが好ましく、0.05〜3mmがより好ましく、0.1〜1mmが更により好ましい。

0077

(A)成分と(b)成分及び(C)成分の組み合わせとが隔離される場合は、本発明の固形製剤に含まれる(b)成分及び(C)成分の含量に制限はない。

0078

(A)成分が(b)成分及び(C)成分の組み合わせから隔離されている場合は、本発明の固形製剤に含まれる(b)成分の含量は、固形製剤の総重量を基準として、例えば、0.1〜20重量%とすることができ、また、0.2〜10重量%若しくは0.3〜5重量%であってもよい。また、本発明の固形製剤に含まれる(b)成分の含量は、(A)成分の総重量を基準として、例えば、1〜50重量%とすることができ、また、3〜45重量%若しくは5〜40重量%であってもよい。

0079

(A)成分が(b)成分及び(C)成分の組み合わせから隔離されている場合は、本発明の固形製剤に含まれる(C)成分の含量は、固形製剤の総重量を基準として、例えば、0.1〜20重量%とすることができ、また、1.0〜10重量%若しくは2.0〜5重量%であってもよい。また、本発明の固形製剤に含まれる(C)成分の含量は、(A)成分の総重量を基準として、例えば、10〜80重量%とすることができ、また、20〜75重量%若しくは30〜50重量%であってもよい。

0080

本発明の固形製剤は
少なくとも1つのコア、及び、
前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも1つの被覆層又はカプセル層を備えており、
前記被覆層又はカプセル層が(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを含まないか、或いは、
前記被覆層又はカプセル層が(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを含む場合は、前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも1つの隔離層を備えることが好ましい。

0081

本発明の固形製剤中に前記コアは1つだけ存在してもよく、又は、2つ以上存在してもよい。前記コアが(A)成分を含むことが好ましい。また、前記コアは(B)成分を含まないことが好ましい。前記コアの形態は特に限定されるものではなく、例えば、単なる粉末顆粒等の混合物であってもよい。一方、本発明の固形製剤がフィルムコーティング錠の場合、前記コアはフィルムコーティング前の素錠を構成することができる。また、本発明の固形製剤がカプセル剤の場合、前記コアはカプセル化される顆粒を構成することができる。

0082

前記コアは(A)成分と共に不活性担体を含むことが好ましい。前記不活性担体は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤及び流動化剤からなる群から選択される少なくとも1種の添加剤を含むことが好ましい。

0083

賦形剤としては、糖類、糖アルコール類無機賦形剤及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも1種が好ましい。糖類としては、例えば、乳糖乳糖水和物無水乳糖)、白糖ショ糖果糖フラクトオリゴ糖ブドウ糖マルトース還元麦芽糖粉糖、粉末飴、還元乳糖等が挙げられ、糖アルコール類としては、例えば、エリスリトールソルビトールマルチトールキシリトールマンニトール等が挙げられ、無機賦形剤としては、例えば、無水リン酸水素カルシウム無水リン酸カルシウム沈降炭酸カルシウムケイ酸カルシウム等が挙げられる。これらの中から2種以上を組み合わせて用いてもよい。マンニトール、結晶セルロース又はこれらの混合物が好ましい。前記コア中の賦形剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、60〜99重量%が通常であり、好ましくは70〜95重量%であり、より好ましくは80〜90重量%である。

0084

崩壊剤としては、天然デンプン類、デンプン誘導体クロスポビドンカルボキシメチルセルロースカルボキシメチルセルロースカルシウム低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも1種が好ましい。例えば、天然デンプン類としてはトウモロコシデンプンバレイショデンプンコメデンプンコムギデンプン等が挙げられ、デンプン誘導体としては天然デンプンを加工して得られるヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。これらの中から2種以上を組み合わせて用いてもよい。カルメロースが好ましく、クロスカルメロースがより好ましく、クロスカルメロースナトリウムが更により好ましい。前記コア中の崩壊剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、0.1〜20重量%が通常であり、好ましくは1.0〜10重量%、さらに好ましくは2.0〜5重量%である。

0085

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドンポリビニルピロリドン)、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、寒天ゼラチン等が挙げられる。これらの中から2種以上を組合せて用いてもよい。ヒプロメロースが好ましい。前記コア中の結合剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、0.1〜20重量%が通常であり、好ましくは1.0〜10重量%、より好ましくは2.0〜5重量%である。

0086

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク等が挙げられる。これらの中から2種以上を組合せて用いてもよい。ステアリン酸マグネシウムが好ましい。前記コア中の滑沢剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、0.1〜20重量%が通常であり、好ましくは0.5〜10重量%、より好ましくは1.0〜5重量%である。

0087

流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸含水二酸化ケイ素等が挙げられる。これらの中から2種以上を組合せて用いてもよい。軽質無水ケイ酸が好ましい。前記コア中の流動化剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、0.01〜10重量%が通常であり、好ましくは0.1〜5重量%、より好ましくは0.5〜3重量%である。

0088

前記コアには、口腔内での良好な服用性を持たせるために、甘味料及び/又は着香剤香料を添加することが好ましい。甘味料としては、例えばグリチルリチン酸二カリウムサッカリンナトリウムサッカリンステビアアスパルテームスクラロースタウマチンアセスルファムK、ネオテーム等が挙げられる。着香剤・香料としては、例えばレモン、オレンジグレーフルーツ等の柑橘系香料ペパーミントスペアミントメントールパイン、チェリー、フルーツ、ヨーグルトコーヒー等が挙げられる。

0089

前記コアには、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性なその他の添加剤を添加することもできる。使用する添加剤としては、例えば、界面活性剤、有機酸、着色剤等が挙げられる。

0090

前記コアの製造方法は特に限定されないが、例えば、前記コアが顆粒の場合は、フローコーターフロイント産業(株)製)、GPCG(Glatt Powder Coater Granulator)、WSG(Wirbel Schicht Granulator)、マルチプレックス(GLATT/パウレック製)等に代表される流動層造粒機、或いは、バーチカルグラニュレーター(パウレック製)等に代表される攪拌造粒機等を用いて前記コアを製造することができる。

0091

また、前記コアが素錠の場合は、上記の製造方法によって製造された顆粒を成形する湿式造粒打錠法、各種原料を適切に混合しその混合粉末を成形する直接打錠法、或いは、乾式造粒打錠法を用いることができる。前記成形手法としては、商業的には、ロータリー式打錠機等を用いた圧縮成形法が好ましい。なお、素錠は、外部滑沢法を用いても成型可能である。この場合には、滑沢剤を除く成分を混合した後、滑沢剤を臼に噴霧しながら打錠を行うか、あるいは、滑沢剤の一部をあらかじめ混合した後、残りの滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行う。また、素錠は、有核打錠機、二層打錠機、三層打錠機といった特殊な打錠機によっても、製造することができる。

0092

前記コアが素錠の場合は、崩壊時間硬度バランスよく保持するために、素錠を製造する際に適当な打錠圧が選択されることが好ましい。打錠圧としては、通常、2kN(約200kgf)以上が挙げられ、好ましくは4kN(約400kgf)以上であり、より好ましくは6kN(約600kgf)以上である。

0093

上記態様の本発明の固形製剤において、
前記コアを包囲する前記被覆層又はカプセル層は1つだけでもよく、又は、2つ以上存在してもよい。ここで「包囲」とは、前記コアを前記被覆層又はカプセル層が取り囲むことを意味しており、必ずしも、前記コアに前記被覆層又はカプセル層が接触する必要はない。例えば、前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも1つの既述した隔離層が存在してもよい。この場合は、前記コアと前記被覆層又はカプセル層は直接接触しない。一方、前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層は直接接触してもよく、その場合は、前記被覆層又はカプセル層は(b)成分と(C)成分の両方を含まない。一方、前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層が直接接触する場合であっても、前記被覆層又はカプセル層は(b)成分又は(C)成分の一方のみを含むことができる。

0094

前記隔離層の重量は、特に限定されるものではないが、固形製剤の総重量を基準として0.1〜20重量%が好ましく、0.5〜15重量%がより好ましく、1〜10重量%が更により好ましい。

0095

前記隔離層の厚みも、特に限定されるものではないが、0.01〜5mmが好ましく、0.05〜3mmがより好ましく、0.1〜1mmが更により好ましい。

0096

前記被覆層又はカプセル層は固形製剤の総重量を基準として0.1〜20重量%の割合で存在することができ、0.5〜15重量%が好ましく、1〜10重量%が更により好ましい。

0097

前記被覆層又はカプセル層は(A)成分を少量含んでもよいが、その場合の(A)成分の含量量は当該層の全重量を基準として10重量%以下が好ましく、5重量%以下がより好ましく、1重量%以下が更により好ましく、0.1重量%以下が更により好ましい。前記被覆層又はカプセル層が(A)成分を含まない方が特に好ましい。

0098

前記被覆層又はカプセル層は、(b)成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として0.1〜50重量%の量で含むことができ、0.1〜40重量%、或いは、1〜30重量%の範囲であってもよい。

0099

前記被覆層又はカプセル層は、前記(C)成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として50〜90重量%の量で含むことができ、50〜80重量%、或いは、50〜70重量%の範囲であってもよい。

0100

前記被覆層又はカプセル層は、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコール以外の水溶性高分子、着色剤、滑沢剤、及び、ワックスからなる群から選択される少なくとも1種を更に含むことが好ましい。

0101

前記水溶性高分子としては、例えば、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムヒドロキシエチルメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等のセルロース系誘導体、デンプン、プルラン等のデンプン類、ポリビニルピロリドン等の水溶性ビニル誘導体、アルギン酸ナトリウムアラビアゴム末、ゼラチン等が挙げられ、好ましくはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水溶性ビニル誘導体及びデンプン類が挙げられ、さらに好ましくはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び水溶性ビニル誘導体が挙げられ、最も好ましくはヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。また、水溶性高分子の他に、腸溶性高分子又は水不溶性高分子崩壊補助剤との混合物を含有してもよい。腸溶性高分子としては、例えば、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(例えば、商品名:信越AQOAT、信越化学工業)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースセルロースアセテートフタレート等の腸溶性セルロースエステル類メタクリル酸コポリマーL(例えば、商品名:オイドラギットL、エボニックデグサジャパン製)メタクリル酸コポリマーLD(例えば、商品名:オイドラギットL30D-55、エボニックデグサジャパン製、商品名:ポリキッドPA30、ポリキッドPA30-S、三洋化成社製、商品名:コリコートMAE30DP、BASF社製)、メタクリル酸コポリマーS(例えば、商品名:オイドラギットS、オイドラギットS100、オイドラギットFS30D、エボニックデグサジャパン製)等の腸溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。これらの高分子は、2種類以上を混合して用いてもよい。

0102

前記水溶性高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースであることが好ましい。前記被覆層又はカプセル層中の前記水溶性高分子の含量は特に限定されるものではないが、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、50〜99重量%が通常であり、好ましくは60〜95重量%であり、より好ましくは70〜90重量%である。

0103

前記着色剤は、酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、タール色素、及び、レーキ色素からなる群から選択されることが好ましい。

0104

酸化鉄としては、例えば、黒色酸化鉄、赤色三二酸化鉄黄色三二酸化鉄等が挙げられる。タール色素としては、例えば、食用黄色5号食用青色2号等の水溶性食用タール色素が挙げられる。レーキ色素としては、例えば、黄色5号アルミニウムレーキ等が挙げられる。これらの中から2種以上を組合せて用いてもよい。酸化チタンが好ましい。前記被覆層又はカプセル層中の着色剤の含量は特に限定されるものではないが、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、1〜20重量%が通常であり、好ましくは3〜15重量%であり、より好ましくは5〜10重量%である。

0105

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク等が挙げられる。これらの中から2種以上を組合せて用いてもよい。タルクが好ましい。前記被覆層又はカプセル層中の滑沢剤の含量は特に限定されるものではないが、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、0.1〜20重量%が通常であり、好ましくは0.5〜15重量%であり、より好ましくは1.0〜10重量%である。

0106

ワックスとしては、例えば、カルナウバロウ、密ロウ、ステアリン酸等が挙げられる。これらの中から2種以上を組合せて用いてもよい。カルナウバロウが好ましい。前記被覆層又はカプセル層中のワックスの含量は特に限定されるものではないが、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、0.01〜10重量%が通常であり、好ましくは0.05〜1重量%、より好ましくは0.05〜0.1重量%である。

0107

前記被覆層又はカプセル層は(b)成分以外の可塑剤を含むことができる。可塑剤の種類は特には限定されるものではなく、例えば、(B)プロピレングリコール、グリセリン、グリセリルトリアセテート、アセチルクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、酸化プロピレンと酸化エチレンとのコポリマー、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及び、これらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種(以下、単に「(B)成分」と称する場合がある)を使用することができる。

0108

本発明の固形製剤中の(A)成分の経時的な分解を更に回避乃至低減するためには、前記コアが前記被覆層又はカプセル層と接触する場合は、前記被覆層又はカプセル層は(B)成分を含まないか、或いは、含むとしてもその含量を固形製剤の総重量を基準として0.9重量%以下とすることが好ましく、0.8重量%以下がより好ましく、0.6重量%以下が更により好ましく、0.4重量%以下が更により好ましく、0.3重量%以下が特に好ましい。具体的には、前記コアが前記被覆層又はカプセル層と接触する場合は、前記被覆層又はカプセル層は、(B)成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、例えば、0.1〜40重量%の量で含むことができ、1〜35重量%が好ましく、5〜10重量%が更により好ましい。

0109

前記被覆層又はカプセル層は、(B)成分及び(b)成分以外の可塑剤を含むことが好ましい。前記可塑剤としては、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80等のポリソルベート類等が挙げられる。前記可塑剤の量は、前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、例えば1〜20重量%であり、好ましくは3〜15重量%であり、より好ましくは5〜10重量%である。

0110

前記被覆層又はカプセル層の形成方法は特に限定されるものではないが、前記コアが前記被覆層又はカプセル層と直接接触する場合は、ハイコーターニューハイコーター、アクアコーター(フロイント産業製)、ドリアコーターパウレックコーター(パウレック製)等に代表されるコーティング装置や、糖衣パンワースター型コーティング装置等を用いて、前記コアの表面に前記被覆層又はカプセル層を直接形成することができる。一方、前記コアが前記被覆層又はカプセル層と直接接触しない場合は、例えば、上記のコーティング装置を用いて前記コア表面に少なくとも1つの既述した隔離層を形成した後に、同様に、上記のコーティング装置を用いて当該隔離層の表面に前記被覆層又はカプセル層を形成することができる。なお、前記被覆層又はカプセル層を形成後、加湿等して口腔内崩壊性をさらに向上させることもできる。

0111

前記被覆層又はカプセル層の形成、並びに、前記隔離層の形成は、水系コーティング液を用いて実施することが好ましい。前記水系コーティング液とは、前記被覆層又はカプセル層、或いは、前記隔離層の構成成分の水系分散液又は溶液を意味しており、水、又は、水/水溶性有機溶媒混合溶液媒体として含有するコーティング液を意味する。

0112

水系コーティング液中の水分量は、各成分の種類及び配合量、さらには水溶性有機溶媒の添加量に応じて適宜に設定されるが、好ましい水分量は、前記被覆層又はカプセル層、或いは、前記隔離層の構成成分の1重量部に対し、例えば5〜1000重量部であり、好ましくは7〜100重量部、より好ましくは8〜50重量部である。

0113

水系コーティング液中に添加してもよい水溶性有機溶媒としては、例えば、メタノールエタノールプロピルアルコールイソプロピルアルコールアセトンメチルエチルケトンジオキサンテトラヒドロフランアセトニトリル等が挙げられる。特にエタノールが好ましい。水溶性有機溶媒の添加量は、各成分の種類及び配合量にもよるが、水1重量部に対し0〜8.0重量部が好ましく、0〜2.4重量部がより好ましく、0〜1.3重量部、あるいは0〜0.4重量部がさらに好ましい。なかでも、水溶性有機溶媒は添加せずに媒体は水のみであるものが特に好ましい。ここで媒体は水のみであるとは、実質的に水のみであればよく、若干の(例えば水1重量部に対し0.03重量部以下の)有機溶剤混入許容される。

0114

本発明においては、コーティング工程中のコーティング装置の排気温が30℃より高く、かつ60℃より低くなるように温度管理することが好ましい。ここで、コーティング工程とは、コアに対するコーティング液のスプレー等による付与の工程であり、この際、給気及び排気が行われる。上記排気温は、好ましくは32℃以上55℃以下であり、より好ましくは35℃以上45℃以下である。上記排気温を、30℃以下又は60℃以上とすると、被膜剥離が生じやすく、また、ザラツキが大きくなるなど、良好な被膜が形成されないおそれがある。

0115

あるいは本発明においては、コーティング工程中の品温が20℃より高く、かつ56℃ より低くなるように温度管理することが好ましい。ここで、コーティング工程中の品温とは、コーティング工程中の前記コアの温度である。品温は赤外線式温度計測定可能である。上記品温は、好ましくは25℃以上50℃以下であり、より好ましくは35℃以上45℃以下である。上記品温を、20℃以下又は56℃以上とすると、被膜の剥離が生じやすく、またザラツキが大きくなるなど、良好な被膜が形成されないおそれがある。

0116

排気温や品温の管理において、排気温や品温の調節は、例えば、給気温度給気風量、あるいはコーティング液の付加速度スプレー速度等)を調節することにより行うことができる。特に給気温度を調節することによるのが好ましい。

0117

コーティング液の付加は注加によってもスプレーによってもよいが、スプレーが好ましい。コーティングは、例えば、1kgの素錠(250mg/錠) をハイコーター(フロイント産業社) 等の通気式コーティング装置を用いてスプレーコーティングする場合、送風温度排気温度基準に基づいて設定し、風量1.5〜3.5m3/分、スプレー速度5g/分〜50g/分で行うことができる。

0118

本発明の固形製剤の具体的な構造は特に限定されるものではなく、例えば、細粒、顆粒、カプセル剤、錠剤のいずれでもよく、錠剤の場合は、分割を容易にするための1ないし2の割線を設けてもよい。なお、錠剤の形状は特に限定されず、例えば、丸形楕円形(正円を除くあらゆる長円形オーバル形卵形楕円胴形、小判形など)、ひし形三角形等、が挙げられる。所謂異形錠であってもよい。割線の形状は平溝型U字溝型あるいはV字溝型のいずれでもよく、錠剤が楕円形状である場合には、短軸に沿って形成することが好ましい。

0119

本発明の固形製剤は錠剤又はカプセル剤であることが好ましく、錠剤としてはフィルムコーティング錠であることがより好ましい。

0120

前記錠剤のサイズは特に限定されるものではないが、略円柱状の場合は、当該円柱の直径が5〜11mmであることが好ましく、5〜10mmであることがより好ましく、5〜9mmであることが更により好ましい。前記錠剤が異形錠である場合は当該異形錠の最大長さが5〜11mmであることができ、5〜10mmであることがより好ましく、5〜9mmであることが更により好ましい。

0121

本発明の第2の形態は、ある種のベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を含む固形製剤の着色防止又は着色低減方法であって、
前記固形製剤に(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを添加しないか、或いは、
前記固形製剤に(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを添加する場合は、前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体と(b)ポリエチレングリコール及び(C)ポリビニルアルコールの組み合わせを隔離することを特徴とする方法である。

0122

前記ベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体は、本発明の第1の形態における(A)成分と同一である。したがって、以下においては(A)成分と称する。

0123

前記(b)ポリエチレングリコールは、本発明の第1の形態における(b)成分と同一である。したがって、以下においては(b)成分と称する。

0124

前記(C)ポリビニルアルコールは、本発明の第1の形態における(C)成分と同一である。したがって、以下においては(C)成分と称する。

0125

(A)成分と、(b)成分と(C)成分の組み合わせとが隔離される場合は、本発明の固形製剤に含まれる(b)成分及び/又は(C)成分の含量に制限はない。

0126

一方、(A)成分と、(b)成分及び(C)成分の組み合わせとが隔離されない場合、すなわち、(A)成分と、(b)成分及び(C)成分の組み合わせとが接触可能な場合は、本発明の固形製剤中には(b)成分及び(C)成分の組み合わせは配合されない。なお、ここでの「配合されない」とは、本発明の固形製剤中に実質的に配合されないことを意味しており、本発明の固形製剤の着色が回避乃至低減される範囲で微量の(b)成分及び(C)成分が共存してもよい。具体的には、(A)成分と(b)成分及び(C)成分の組み合わせが接触可能であっても、固形製剤の総重量を基準として1.0重量%未満の(b)成分が存在してもよく、また、0.1重量%未満、更には、0.01重量%未満の(b)成分が存在してもよい。また、(A)成分と(b)成分及び(C)成分の組み合わせが接触可能であっても、固形製剤の総重量を基準として10重量%未満の(C)成分が存在してもよく、また、5重量%未満の(C)成分が存在してもよく、更には、1重量%未満の(C)成分が存在してもよい。

0127

本発明の第2の形態における固形製剤には、本発明の第1の形態における上記の説明が当てはまる。したがって、例えば、固形製剤中の(A)成分の含量は特に限定されるものではないが、固形製剤の総重量を基準として、0.01〜50重量%であることができ、0.05〜40重量%が好ましく、0.1〜30重量%がより好ましく、0.2〜20重量%が更により好ましく、0.5〜10重量%が更により好ましく、0.8〜5重量%が特に好ましい。

0128

また、固形製剤中の(A)成分の含量は特に限定されるものではないが、0.1〜100mgであることができ、0.3〜75mgが好ましく、0.5〜50mgがより好ましく、0.8〜30mgが更により好ましく、1〜20mgであることが特に好ましい。

0129

本発明によって、(A)成分を含む固形製剤中の当該誘導体を安定化することが可能となり、安定化された(A)成分を含む固形製剤を提供することができる。

0130

前記固形製剤中の(A)成分は、高温及び/又は多湿の環境下でも経時的に安定である。したがって、本発明の固形製剤を高温及び/又は多湿の環境下においても(A)成分の不安定化に由来する固形製剤の着色(特に赤着色)の発生を回避乃至低減することができる。特に、本発明の固形製剤は密閉環境下において安定であることができる。

0131

したがって、本発明によって固形製剤を長期間に亘って保存することが可能であり、また、当該固形製剤に含まれる(A)成分の薬効を維持することができる。特に、本発明によって(A)成分を含む固形製剤は夏季の高温多湿の環境下においても安定である。

0132

本発明は、特定のベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体を含む安定化された固形製剤を提供することができる。前記特定のベンゾチア(ジア)ゼピン誘導体はIBAT阻害剤として機能することができるので、本発明に係る固形製剤は、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症(高LDL)、高前ベータリポタンパク質血症(高VLDL)、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症(低HDL)等の異脂質血性症状及び疾患の治療、並びに、機能的便秘症及び便秘優勢の過敏性腸症候群の治療に長期間に亘って有用である。

0133

以下に実施例及び比較例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。

0134

<参考例1〜9>
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(エロビキシバット)と表1に示す添加剤を目視の分量で1:1の体積比となるように混合し、参考例3〜9の混合物を得た。但し、参考例8及び9においては、表1に示す2種類の添加物を1:1の重量比で混合した上で、得られた混合物とエロビキシバットとを目視の分量で1:0.5の体積比となるように混合した。参考例3〜9の混合物、並びに、参考例1としてエロビキシバットのみを、また、参考例2としてマクロゴール6000のみを、60℃、且つ、75%の相対湿度の環境下で、アルミ袋にて密封気密状態にて、2週間保存した。保存後の参考例1〜2及び参考例3〜9の混合物の着色の有無を目視にて観察した。結果を表1に示す。

0135

0136

表1から明らかなように、エロビキシバット単独(参考例1)、又は、マクロゴール6000単独(参考例2)においては着色がみられなかった。また、エロビキシバットと、ポリビニルアルコール部分けん化物(参考例3)、ヒプロメロース(参考例4)、タルク(参考例5)、又は、酸化チタン(参考例6)との混合物においても着色はみられなかった。

0137

一方、エロビキシバット、ポリビニルアルコール部分けん化物及びマクロゴール6000の3成分系(参考例9)においては淡いピンク色の着色が発生した。

0138

エロビキシバット及びマクロゴール6000の2成分系(参考例7)、エロビキシバット、マクロゴール6000及び酸化チタンの3成分系(参考例8)においては、わずかに淡黄色に着色したものの、参考例9のような淡いピンク色ではなかった。

0139

したがって、エロビキシバット含有製剤における赤着色の原因はポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせとエロビキシバットとの接触であることが分かる。

0140

<実施例1〜4及び比較例1〜2>
結晶セルロース(賦形剤)、D−マンニトール(賦形剤)、ヒプロメロース(結合剤)、クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤)、軽質無水ケイ酸(流動化剤)、ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤)、及び、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(エロビキシバット)を常法(袋混合又は容器回転式混合機にて混合、ロータリー式打錠機にて打錠)にて製錠し、エロビキシバット(原薬)を5重量%の濃度で含有する素錠(素錠の重量:110mg又は320mg)を得た。

0141

精製水にヒプロメロース(コーティング剤)又はポリビニルアルコール部分けん化物(コーティング剤)、並びに、マクロゴール6000(可塑剤)を加え、溶解するまで良く混合した。溶解後に酸化チタン(着色剤)を加え良く混合し、分散させた。この液をフィルムコーティング液とした。実施例1〜4及び比較例1〜2のフィルムコーティングの組成を表2に示す。

0142

上記素錠に上記フィルムコーティング液をパン型コーティング機にて噴霧し、実施例1、3、比較例1及び比較例2のフィルムコーティング錠を得た。

0143

一方、精製水にヒプロメロースを加え、溶解するまで良く混合し、遮蔽コーティング液とした。素錠に遮蔽コーティング液をパン型コーティング機にて噴霧し、遮蔽コーティングを行った。その後、遮蔽コーティングを行った錠剤に上記のポリビニルアルコールを含んだフィルムコーティング液を噴霧し、遮蔽コーティング層を付与した実施例2及び実施例4のフィルムコーティング錠を得た。

0144

得られた実施例1〜4及び比較例1〜2のフィルムコーティング錠を、アルミ袋にて密封し気密状態にて、60℃、且つ、75%の相対湿度の環境下で2週間保存した。保存前後の錠剤の外観を観察し、着色状態を評価した。結果を表2に示す。

0145

0146

表2から明らかなように、フィルムコーティングがポリビニルアルコール部分けん化物及びマクロゴール6000を共に含み、且つ、当該フィルムコーティングが素錠に接触する比較例1及び比較例2では錠剤の表面が薄いピンク色に着色した。

0147

一方、フィルムコーティングがポリビニルアルコール部分けん化物及びマクロゴール6000を共に含まず、且つ、当該フィルムコーティングが素錠に接触する実施例1及び実施例3では錠剤表面の赤着色は見られなかった。また、フィルムコーティングがポリビニルアルコール部分けん化物をマクロゴール6000と共に含む場合であっても、素錠とフィルムコーティングとの間に遮蔽コーティング層を設けた実施例2及び実施例4では着色の抑制が可能であった。

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