技術 医薬品製造支援システム及び医薬品製造支援方法

0001

本発明は、医薬品の製造を支援する医薬品製造支援システム及び医薬品製造支援方法の技術に関する。

0002

高齢化社会の進展、生活習慣病の増加、国民医療費の増大等、医療分野を取り巻く環境は大きく変化している。こうした中、患者の遺伝的背景、生理状態、疾患の状態等を考慮して、患者個々に最適な治療法を設定する個別化医療への動きがある。

0003

通常、患者は、体に異変を感じると病院に行き、病院内で検査を受け、その検査結果を基に医師の診察を受ける。また、患者は必要に応じて手術や薬の処方を受ける。一方、個別化医療では、各個人に適した医療を受けるために、検査で各個人の遺伝子情報や体内の代謝物が測定され、科学的に実証されている情報とが比較されて、医師が治療法や投与薬が決定される。

0004

より具体的には、医師は、まず、コンパニオン検査薬で、患者に適切な薬を判別し、その患者に対して薬効が高く、副作用の少ない薬を投与する。個別化医療では、従来の万人に効く薬から、個人に適した薬へと医薬品の性質が代わるため、１種類の医薬品を大量に生産する製造から多品種の医薬品を少量製造する形式に変わることが予想される。この際、薬局が少量多品種の医薬品を在庫管理することは困難となり、個別化医療に向けた新しい製造、流通システムが必要となる。

0005

また、医薬品の品質に関しても、従来の医薬品は万人に効き、副作用が少なければよいため、薬が完全に均一でなくとも許容される場合があった。例えば、抗体医薬品では、動物細胞が用いられることにより、抗体医薬品が製造されるが、動物細胞内で医薬品に修飾される糖鎖には分布が生じ、必ずしも均一の医薬品が製造されるわけではない。そのため、従来の医薬品は、糖鎖修飾の分布が一定の分布を維持していれば許容されていた。しかし、この糖鎖修飾は、薬効に寄与し、また個人ごとに副作用を及ぼす危険性もある。そこで、個別化医療では、糖鎖修飾に関してもより一層の品質管理をする必要性がある。

0006

このような個別化医療に対して、特許文献１に記載の技術が開示されている。
特許文献１には、患者に関係する情報を受け取り、この情報を基に薬剤調合済み、すなわち、できあがっている医薬品の混合を制御する個別化された医薬品の生産のためのシステム及び方法が開示されている。

0007

特表２０１３−５３５７５６号公報

0008

特許文献１に記載の技術は、できあがっている医薬品の混合を制御しているため、製造できる医薬品の多様性に限界がある。

0009

このような背景に鑑みて本発明がなされたのであり、本発明は、製造できる医薬品の多様性を向上させることを課題とする。

0010

前記した課題を解決するため、本発明は、医薬品を製造する医薬品製造工場において、前記医薬品を生成する細胞株の培養環境の制御を行うプラント制御装置と、外部からの情報を基に、プラント制御装置を制御する中央管理装置を、有することを特徴とする。

0011

本発明によれば、製造できる医薬品の多様性を向上させることができる。

0012

第１実施形態に係る医薬品製造支援システムの構成例を示す図である。
本実施形態に係る配送車の構成例を示す図である。
本実施形態に係る中央管理装置の構成例を示す機能ブロック図である。
本実施形態に係るプラント制御装置の構成例を示す機能ブロック図である。
本実施形態に係るナビゲーション装置の構成例を示す機能ブロック図である。
本実施形態に係る温度管理装置の構成例を示す機能ブロック図である。
本実施形態に係る配車情報表示装置の構成例を示す機能ブロック図である。
本実施形態に係る医薬品製造管理システムの動作手順を示す図である。
本実施形態に係る個別化医療における医薬品製造プロセスの模式図である。
本実施形態に係る医薬品製造プラントの例を示す図である。
本実施形態に係るプラント制御を説明するための図である。
抗体医薬品における糖鎖修飾の反応経路の一例を示す図である。
第２実施形態に係る医薬品製造支援システムの構成例を示す図である。
第３実施形態に係る医薬品製造支援システムの構成例を示す図である。

0013

次に、本発明を実施するための形態（「実施形態」という）について、適宜図面を参照しながら詳細に説明する。

0014

《第１実施形態》
まず、図１〜図１２を参照して、本発明の第１実施形態について説明する。
＜システム構成＞
図１は、第１実施形態に係る医薬品製造支援システムの構成例を示す図であり、図２は、本実施形態に係る配送車の構成例を示す図である。
医薬品製造支援システムＺは、中央管理装置（管理装置）１と、医薬品製造工場２０に設置されているプラント制御装置２と、配送車８に設置されているナビゲーション装置（経路探索装置）３と、温度管理装置４とを有している。
中央管理装置１は、患者の検査結果を基に生成された分析データ９１を取得する。また、中央管理装置１は、取得した分析データ９１を基に、医薬品製造工場２０での医薬品製造プラントを制御するためのプラント制御情報９２を生成する。また、中央管理装置１は、配送車８における医薬品の保管温度に関する情報である管理温度情報９３や、交通状況に関する情報である交通情報９４や、製造した医薬品の保管場所に関する情報である保管場所情報９５を生成する。そして、中央管理装置１は、生成したプラント制御情報９２を医薬品製造工場２０のプラント制御装置２へ送信したり、配送車８のナビゲーション装置３へ交通情報９４等を送信したり、温度管理装置４へ管理温度情報９３を送信したりする。

0015

プラント制御装置２は、医薬品製造工場２０に設置されており、中央管理装置１からプラント制御情報９２を取得すると、取得したプラント制御情報９２に従って、医薬品製造工場２０の医薬品製造プラントを制御する。このようにして、中央管理装置１は、プラント制御装置２を遠隔制御する。
ナビゲーション装置３は、医薬品を配送するための配送車８に設置されており、中央管理装置１から取得した交通情報９４や、保管場所情報９５に基づいて、最適な配送ルートを検索する。
温度管理装置４は、医薬品を配送するための配送車８に設置されており、中央管理装置１から取得した管理温度情報９３に基づいて、配送車８における医薬品保管庫の温度を制御する。

0016

（流れ）
まず、病院１０等の検査機関で患者が検査を受けると、病院１０は検査結果を分析データ９１としてＤＢ（Data Base）管理会社３０に送信する。ＤＢ管理会社３０では、図示しないＤＢ等に分析データ９１を保存するとともに、中央管理装置１に分析データ９１を送信する。
前記したように、中央管理装置１は、取得した分析データ９１を基に、プラント制御情報９２や、管理温度情報９３や、保管場所情報９５を生成する。また、前記したように、中央管理装置１は、交通情報９４も生成する。

0017

具体的には、中央管理装置１では、分析データ９１と、適性医薬品（高い薬効及び低い副作用）を関連付けたデータ（医薬品データ）とを参照できるようになっている。
そして、中央管理装置１は、参照結果を基に適正な医薬品を選択し、この医薬品を製造するために必要な医薬品製造プラントの制御情報であるプラント制御情報９２を生成する。
プラント制御情報９２には、医薬品製造プラントにおける温度、ｐＨ、溶存酸素、栄養濃度等の情報が格納されている。さらに、中央管理装置１は、分析データ９１に含まれる、患者に投与が必要な日時、量を基に、優先順位を算出し、この優先順位に基づいて、医薬品が製造されるように医薬品製造のタイムスケジュールを生成する。そして、中央管理装置１は、生成したタイムスケジュールに関する情報をプラント制御情報９２に付加する。

0018

また、医薬品製造工場２０が複数存在する場合、中央管理装置１は、各医薬品製造工場における生産規模、生産可能な医薬品、流通経路等のデータ基に、医薬品製造のためのプラント制御情報９２を最適化する
次に、中央管理装置１は、生成したプラント制御情報９２を医薬品製造工場２０のプラント制御装置２に送信するとともに、管理温度情報９３を配送車８に設置されている温度管理装置４に送信する。

0019

医薬品製造工場２０のプラント制御装置２は、中央管理装置１から送られたプラント制御情報９２を基に、医薬品製造プラントを制御し、医薬品を製造する。
医薬品製造工場２０に設置されているプラント制御装置２では、中央管理装置１から通信網を介してプラント制御情報９２を受信すると、受信したプラント制御情報９２を基に医薬品製造プロセス制御を行う。ただし、分析データ９１は個人情報を含むため、中央管理装置１から外部にデータが送信される際、中央管理装置１の情報変換部１１７によって、個人情報を含まない形式にデータが変更される。医薬品製造工場では医薬品ごとに適切な製造プロセスが異なる場合があり、詳細は後記する。

0020

その後、製造された医薬品は、製薬会社４０、薬局５０に送られ、患者に処方される。
また、中央管理装置１は、分析データ９１と、医薬品の管理温度、割れ物、医薬品の使用期限等といった輸送条件や、配送車８に搭載されている医薬品保管庫の種類等を基に、配送車８の配車を決定する。そして、中央管理装置１は、配車情報９６を医薬品製造工場２０や、製薬会社４０等に設置されている配車情報表示装置５（図７）へ送信する。

0021

（物流）
医薬品を輸送する際には適切な温度管理が必要となる。
本実施形態における医薬品製造支援システムＺでは、製造される医薬品の出荷予定日、出荷量等がわかるため、出荷予定の医薬品の輸送環境を把握することができる。輸送環境に応じて準備する配送車８も異なるので、中央管理装置１によって手配が行われる。つまり、配送情報による配送車８の配車が行われる。医薬品の輸送温度管理は、室温、冷所、冷蔵、冷凍の４つに区分される。室温は３０度以下のため、国内の多くの地域では、夏場の冷房は必須である。また、冬場には、凍結の恐れがあるため、暖房を用いて温める必要がある。医薬品に対する温度管理は、物流現場の労働環境にも影響を及ぼす。
実際の温度管理は、エアコン（エアーコンディショナ）を一定温度に設定しておくだけでなく、配送車８に備えられている温度計により測定されるのが望ましい。このとき、温度の記録計は、紙に記載するアナログ式であっても構わないし、デジタル温度計を用いて、常時、温度をモニタリングしても構わない。

0022

医薬品製造工場２０から製薬会社４０の医薬品倉庫への輸送と、製薬会社４０の医薬品倉庫から薬局５０への配送において、各種輸送ルートは、配送車８に設置されているナビゲーション装置３が最適な配送ルートを検索、特定する。このような検索、特定は、タイムスケジュール等の情報が用いられ、ナビゲーション装置３におけるシミュレーションソフトやデジタルマップ等の情報技術が駆使されることで行われる。

0023

特に、個別化医療では、患者毎に製造される医薬品を届ける必要があるため、患者毎に配送ルートを最適化することが重要となる。
また、医薬品の物流業務では、医薬品という製品の特性上、安定的な供給網の維持が不可欠である。つまり、大震災等が生じても、敏速かつ安定的な供給体制の構築が必要とされる。本実施形態に係る医薬品製造支援システムＺは、交通情報９４センタから取得した道路状況の情報等を基に、ナビゲーション装置３が最適な配送ルートを検索、特定する。これにより、本実施形態に係る医薬品製造支援システムＺは、大震災時等の災害時において、災害状況を把握し、輸送可能な流通経路を導きだすことができる。

0024

以下、適宜図１、図２を参照しつつ、各装置１〜５の説明を行う。
＜中央管理装置＞
図３は、本実施形態に係る中央管理装置の構成例を示す機能ブロック図である。
中央管理装置１は、メモリ１１０、記憶装置１２０、ＮＩＣ（Network Interface Card）等の送受信装置１３０、ＣＰＵ(Central Processing Unit)１４０等を有している。
メモリ１１０には、記憶装置１２０に格納されているプログラムが展開され、ＣＰＵ１４０によって実行されることで、処理部１１１及び処理部１１１を構成する情報取得部１１２、情報生成部１１３、配車検索部１１４、保管場所検索部１１５、送信処理部１１６、情報変換部１１７を有している。

0025

処理部１１１は、各部１１２〜１１７を制御する。
情報取得部１１２は、分析データ９１等を外部から取得する。
情報生成部１１３は、取得した分析データ９１等を基に、プラント制御情報９２を生成したり、管理温度情報９３や交通情報９４等を生成したりする。
配車検索部１１４は、分析データ９１を基に配車を検索し、決定する。
保管場所検索部１１５は、分析データ９１を基に空いている倉庫等の保管場所を検索する。
送信処理部１１６は、プラント制御情報９２や、管理温度情報９３や、交通情報９４や、保管場所情報９５を、プラント制御装置２や、ナビゲーション装置３や、温度管理装置４に送信する。
情報変換部１１７は、外部へ送信する情報を、患者の個人情報を参照不可能な情報へ変換する。具体的には、外部へ送信する情報から患者の個人情報を削除する。

0026

＜プラント制御装置＞
図４は、本実施形態に係るプラント制御装置の構成例を示す機能ブロック図である。
プラント制御装置２は、メモリ２１０、ＮＩＣ等の送受信装置２３０、ＣＰＵ２４０等を有している。また、プラント制御装置２には、培養槽における糖鎖濃度と、培養槽における環境情報とが対応付けられている培養環境情報等が格納されているデータベース２２０が接続されている。
メモリ２１０には、データベース２２０に格納されているプログラムが展開され、ＣＰＵ２４０によって実行されることで、処理部２１１及び処理部２１１を構成する情報取得部２１２、糖鎖モニタリング部２１３、培養環境制御部２１４及び細胞株構築部２１５を有している。

0027

処理部２１１は、各部２１２〜２１４を制御する。
情報取得部２１２は、プラント制御情報９２等を中央管理装置１から取得する。
糖鎖モニタリング部２１３は、培養槽において生成された抗体タンパクに含まれる糖鎖の濃度（糖鎖濃度）を監視している。また、糖鎖モニタリング部２１３は、糖鎖濃度の監視結果をキーとして、データベース２２０に格納されている培養環境情報を参照し、この培養環境を培養環境制御部２１４に送る。
培養環境制御部２１４は、糖鎖モニタリング部２１３から送られた培養環境情報等に基づいて、培養槽の環境を制御する。
細胞株構築部２１５は、後記する高薬効産生細胞株の生成を制御する。

0028

＜ナビゲーション装置＞
図５は、本実施形態に係るナビゲーション装置の構成例を示す機能ブロック図である。
ナビゲーション装置３は、メモリ３１０、記憶装置３２０、ＮＩＣ等の送受信装置３３０、ＣＰＵ３４０等を有している。
メモリ３１０には、記憶装置３２０に格納されているプログラムが展開され、ＣＰＵ３４０によって実行されることで、処理部３１１及び処理部３１１を構成する情報取得部３１２、経路検索部３１３を有している。

0029

処理部３１１は、各部３１２，３１３を制御する。
情報取得部３１２は、交通情報９４や、保管場所情報９５等を中央管理装置１から取得する。
経路検索部３１３は、中央管理装置１から取得した保管場所情報９５や、交通情報９４等を基に、目的地までの経路検索を行う。

0030

＜温度管理装置＞
図６は、本実施形態に係る温度管理装置の構成例を示す機能ブロック図である。
温度管理装置４は、メモリ４１０、記憶装置４２０、ＮＩＣ等の送受信装置４３０、ＣＰＵ４４０等を有している。
メモリ４１０には、記憶装置４２０に格納されているプログラムが展開され、ＣＰＵ４４０によって実行されることで、処理部４１１及び処理部４１１を構成する情報取得部４１２、温度制御部４１３を有している。

0031

処理部４１１は、各部４１２，４１３を制御する。
情報取得部４１２は、管理温度情報９３等を中央管理装置１から取得する。
温度制御部４１３は、中央管理装置１から取得した管理温度情報９３を基に、配送車８に備えられている医薬品保管庫（不図示）の温度を制御する。

0032

＜配車情報表示装置＞
図７は、本実施形態に係る配車情報表示装置の構成例を示す機能ブロック図である。
配車情報表示装置５は、メモリ５１０、記憶装置５２０、ＮＩＣ等の送受信装置５３０、ＣＰＵ５４０、ディスプレイ等の表示装置５５０等を有している。
メモリ５１０には、記憶装置５２０に格納されているプログラムが展開され、ＣＰＵ５４０によって実行されることで、処理部５１１及び処理部５１１を構成する情報取得部５１２、表示処理部５１３を有している。

0033

処理部５１１は、各部５１２，５１３を制御する。
情報取得部５１２は、送受信装置５３０を介して配車情報９６を中央管理装置１から取得する。
表示処理部５１３は、中央管理装置１から取得した配車情報９６の内容を表示装置５５０に表示することで、ユーザに配車情報９６の内容を提示する。
ユーザは表示装置５５０に表示された配車情報９６の内容に従って、配送車８を配車する。

0034

＜処理手順＞
図８は、本実施形態に係る医薬品製造管理システムの動作手順を示す図である。適宜、図１〜図６を参照する。
まず、中央管理装置１の情報取得部１１２が、ＤＢ管理会社３０から検査の分析データ９１を取得する（Ｓ１０１）。
そして、中央管理装置１の情報生成部１１３は、取得した分析データ９１を基に、プラント制御情報９２を生成する（Ｓ１０２）。
次に、中央管理装置１の情報変換部１１７が生成したプラント制御情報９２から患者の個人情報を削除する情報変換を行う（Ｓ１０３）。
また、中央管理装置１の送信処理部１１６は、情報変換されたプラント制御情報９２（情報）をプラント制御装置２に送信する（Ｓ１０４）。

0035

プラント制御装置２の情報取得部２１２は、中央管理装置１からプラント制御情報９２を取得する（Ｓ２０１）。
そして、プラント制御装置２の培養環境制御部２１４や、糖鎖モニタリング部２１３が、プラント制御情報９２に従って、医薬品製造プラントの各装置（培養槽等）を制御するプラント制御を行う（Ｓ２０２）。プラント制御については後記する。

0036

また、中央管理装置１の保管場所検索部１１５は、分析データ９１や、記憶装置１２０に格納されている保管場所リストデータ（不図示）等を基に、配送車８の配車や、医薬品の保管場所を検索し、決定する。そして、中央管理装置１の情報生成部１１３は、医薬品の保管場所検索結果を基に、保管場所情報９５を生成する。
また、中央管理装置１の情報取得部１１２は交通センタ（不図示）から交通情報９４を取得し、情報生成部１１３が取得した交通情報９４を、ナビゲーション装置３へ送る交通情報９４とする。
さらに、中央管理装置１の情報生成部１１３は、分析データ９１を基に、医薬品を配送する際における保管温度の情報である管理温度情報９３を生成する。
また、配車検索部１１４は、取得した分析データ９１と、予め記憶装置１２０に格納されている輸送条件とを基に、配送車８の配車を検索し、決定する。ここで、輸送条件とは、医薬品の管理温度、割れ物、医薬品の使用期限等である。そして、情報生成部１１３は、決定した配送車８の配車に関する情報を、配車情報９６とする。配車情報９６には、使用する配送車８の識別番号等が格納されている。
このようにして、中央管理装置１の情報生成部１１３は、保管場所情報９５、交通情報９４、管理温度情報９３、配車情報９６といった各種情報を生成する（Ｓ１１１）。
その後、中央管理装置１の情報変換部１１７は、生成した保管場所情報９５、交通情報９４、管理温度情報９３、配車情報９６から患者の個人情報を削除する情報変換を行う（Ｓ１１２）。
そして、中央管理装置１の送信処理部１１６は、配送車８のナビゲーション装置３に、交通情報９４、保管場所情報９５といった情報を送信する。また、中央管理装置１の送信処理部１１６は、温度管理装置４に管理温度情報９３といった情報を送信する。さらに、中央管理装置１の送信処理部１１６は、医薬品製造工場２０や、製薬会社４０に配車情報９６といった情報を送信する。このようにして、情報送信部１１６は、各種情報を送信する（Ｓ１１３）。

0037

そして、ナビゲーション装置３の経路探索部３１３が、受信した交通情報９４や、保管場所情報９５を基に経路検索を行う（Ｓ３０１）。

0038

また、温度管理装置４の温度制御部４１３は、管理温度情報９３を基に、配送車８に備えられている医薬品保管庫の温度制御を行う（Ｓ４０１）。
なお、中央管理装置１から送信された配車情報９６は、配車情報表示装置５に入力され、配車情報表示装置５の表示処理部５１３が表示装置５５０に配車情報９６の内容を表示するが、この処理は図８では省略している。

0039

＜医薬品製造工程の制御＞
個別化医療における医薬品製造では、より高い品質の医薬品の製造が要求される。個別化医療のための分子標的薬として最も期待されている抗体タンパクは、一般的に動物細胞を培養することで製造されることが多い。このような抗体タンパクは、培養される動物細胞内で糖鎖と呼ばれる分子の修飾が行われることにより医薬品の薬効、品質が変化する。

0040

このような糖鎖修飾の制御は、一般的に非常に難しく、医薬品製造で用いる細胞株や、その細胞を培養する運転プロセスによって大きく影響される。現在使用されている一般的な抗体医薬は、万人に効く薬を目的としているため、多少、糖鎖修飾にばらつきがでても許容されている。一方、個別化医療では、その糖鎖修飾の状況で、各個人への薬の効能や副作用が大きく異なるため、目的の糖鎖修飾を実現可能な細胞株と培養運転プロセスが非常に重要となる。

0041

図９は、本実施形態に係る個別化医療における医薬品製造プロセスの模式図である。
医薬品製造工場２０では、まず、高薬効産生細胞が構築され、そこに抗体医薬遺伝子が導入される。ここで、高薬効産生細胞は、本実施形態に係る医薬品の生成に必要な糖鎖修飾を促進する遺伝子が組み込まれた動物細胞である。以下、高薬効産生細胞を細胞株と称することがある。
抗体医薬遺伝子は、生成対象となる医薬品を生成する遺伝子である。

0042

ここで、プラント制御装置２の細胞株構築部２１５（図４）は、核酸分解酵素や、逆転写酵素、制限酵素、ＤＮＡ(Deoxyribonucleic Acid)リガーゼといった薬品の投入タイミングや、温度、ｐＨの調整等を行うことによって、細胞株の構築を行う。薬品の投入タイミングや、細胞株構築のための温度、ｐＨといった情報は、データベース２２０に予め格納されている。

0043

抗体医薬遺伝子が導入された細胞株は、小スケール培養、中スケール培養、大スケール培養が行われることで、培養される。小スケール培養、中スケール培養、大スケール培養とは、培養容器の大きさによる区別である。例えば、小スケール培養は、シャーレや、フラスコ等といった小さな器具を用いた培養であり、大スケール培養は、タンク等といった大きな設備を用いた培養である。中スケール培養は、大スケール培養より小型のタンクを用いる培養である。

0044

図９に示すように、本実施形態に係るプラント制御装置２は、細胞株（高薬効産生細胞）の構築、小スケール培養、中スケール培養、大スケール培養の制御を行う。なお、個別化医療における医薬品製造は、小スケール培養で終わることもあれば、大スケール培養で終わることもある。つまり、個人に対応した医薬品では小スケール培養で終了し、ある特定のグループのための医薬品であれば、中スケール培養や、大スケール培養で終了する。ある特定のグループとは、共通のアレルギを有するグループや、特定の体質を有するグループ等である。

0045

図１０は、本実施形態に係る医薬品製造プラントの例を示す図である。
医薬品製造工場２０（図４）に設置されている医薬品製造プラントによる工程は、通常、図１０に示すように培養槽等による培養工程や、精製装置６１０による精製工程等で構成されている。個別化医療向けの医薬品製造では細胞株と培養プロセスが密に連携した関係にあるため、培養槽６０１〜６０４や、精製装置６１０の他に、消耗品としての細胞株と、その細胞株に適合した培養プロセス装置が含まれる。
図１０に示すように、プラント制御装置２は、培養槽におけるタンク６０１〜６０４等の制御を行っている。

0046

図１１は、本実施形態に係るプラント制御を説明するための図である。
本実施形態に用いられる医薬品に含まれる抗体タンパク７０１は、その一部に糖鎖７０２が結合した構造となっている。
このような抗体タンパク７０１は、細胞株７１１に抗体タンパク７０１を生成する制御責任遺伝子である抗体医薬遺伝子７１２が導入されることで生成される。
このような抗体医薬遺伝子７１２の同定は患者の表現型に対して、表現型‐遺伝型解析によって行われる。

0047

なお、糖鎖付着予測制御による高薬効産生細胞株を構築することで、細胞と培養プロセスを一体化した医薬品製造制御が可能となる。
抗体医薬遺伝子７１２による医薬品の生成には、遺伝子組換えによる細胞株内での糖鎖修飾反応の効率化が重要である。まずは、表現型−遺伝型解析による抗体医薬遺伝子７１２の同定が細胞株構築部２１５によって行われ、その後、細胞株構築部２１５によって構築された細胞株７１１に対して、抗体医薬遺伝子７１２をターゲットとした遺伝子組み換えをユーザが行うことで、抗体医薬遺伝子７１２の導入が行われる。

0048

抗体医薬遺伝子７２１が導入された細胞株７１１は培養槽６００で培養される。このとき、プラント制御装置２の糖鎖モニタリング部２１３が、培養槽６００内の糖鎖濃度を監視する。糖鎖モニタリング部２１３は、常に、データベース２２０の培養環境情報と、糖鎖濃度とを比較し、比較結果に基づいた培養環境情報を培養環境制御部２１４へ出力する。培養環境制御部２１４は、入力された培養環境情報に基づいて、培養槽６００の培養環境の制御を行う。
このような制御を行うことで、ばらつきの少ない、均一な糖鎖修飾が可能となり、均質な医薬品の製造が可能となる。

0049

本実施形態では、中央管理装置１から送られ、データベース２２０に格納されているプラント制御情報に含まれる培養環境となるよう、糖鎖モニタリング部２１３が監視している。しかし、これに限らず、データベース２２０には、培養槽６００内の糖鎖濃度と、各培養環境とが相関化されたデータ（相関データ）が格納されていてもよい。そして、糖鎖モニタリング部２１３が、現在の培養槽６００内の糖鎖濃度と、データベース２２０の相関データとを基に、培養槽６００内の培養環境を監視してもよい。このようにすることで、糖鎖修飾パターンの分布を抑え、均一な糖鎖修飾を行うことができる。

0050

均一な糖鎖修飾を行うためには、糖鎖修飾の反応経路の各反応ステップが効率よく、確実に行われなければならない。各反応では、細胞の遺伝子発現に影響する反応ステップと培養プロセスに影響する反応ステップがある。前記したように、均一に糖鎖修飾を行うには、遺伝子組み換えによる細胞株の構築とその細胞株にあわせた培養プロセスの両方が必要となる。

0051

＜糖鎖修飾制御型の医薬品製造プロセス＞
図１２は、抗体医薬品における糖鎖修飾の反応経路の一例を示す図である。
図１２において、Ａ１〜Ａ２１処理は以下の処理を意味している。ここで、プラント制御装置２は、図１２に示すＡ１〜Ａ２１処理のうち、四角で囲まれた処理の制御を行う。
（遺伝子制御）
（Ａ１）ＧｎｔＩ−／− Ｌｅｃ１ Ｍｕｔａｎｔ
細胞内のＧｎｔＩ遺伝子とＬｅｃ１遺伝子とがノックアウトされる。これにより高マンノース型糖鎖が抗体タンパクに付加される。抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性が抑制されたり、半減期が短くなったりする。
（Ａ２）β（１，４）−ＧａｌＴ＋
細胞内のβ（１，４）−ＧａｌＴ遺伝子がノックインされる。Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）の末端が削減される。
（Ａ３）α（２，３）‐Ｓｉａｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ＋
細胞内のα（２，３）‐Ｓｉａｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（シアル酸転移酵素）遺伝子がノックインされる。糖鎖へのシアル酸付加が行われる。
（Ａ４）ＣＭＰ−ｓｉａｌｉｃ ａｃｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ＋
細胞内のＣＭＰ−ｓｉａｌｉｃ ａｃｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ遺伝子がノックインされ、シアル酸が増大される。
（Ａ５）Ｇｎｔ ＩＩＩ＋ Ｍｕｔａｎｔ
細胞内のＧｎｔ ＩＩＩ遺伝子がノックインされる。Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）が二分され、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性が増大される。
（Ａ６）Ｆｕｔ８−／− Ｍｕｔａｎｔ
細胞内のＦｕｔ８遺伝子がノックアウトされ、フコシル化が行われる。
（Ａ７）ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＲＮＡ ｓｉａｌｉｄａｓｅ
細胞内のａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＲＮＡ ｓｉａｌｉｄａｓｅがノックインされ、細胞外シアル化酵素活性が抑制される。
（Ａ８）Ｓｉａｌｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ
細胞外シアリダーゼの増大によりシアル化が抑制される。

0052

（培地・培養プロセス）
（Ａ９）低濃度グルコース又は低濃度グルタミン（１ｍＭ未満）の添加。
（Ａ１０）低溶存酸素濃度（１０％未満）変化。
（Ａ１１）ｐＨ濃度変化（ｐＨ６．８−７．８）。
（Ａ１２）マンガンの添加。
（Ａ１３）酪酸ナトリウムの添加。
（Ａ１４）アンモニア濃度増大。
（Ａ１５）高溶存二酸化炭素（＞１００ｍｍＨｇ）変化。
（Ａ１６）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）添加。
（Ａ１７）グリセロール添加。
（Ａ１８）低温度（３０−３２℃）化。
（Ａ１９）低生存率化。
（Ａ２０）高せん断応力が加えられる。
（Ａ２１）Ｎ−アセチルマンノサミンの添加。

0053

ユーザは、構築した細胞株で培養を行い、培養環境に応じて糖鎖修飾がどのように変化するかを培養実験によって予め調べておく。変化させる培養環境としては、グルコース濃度、溶存酸素濃度、溶存二酸化炭素濃度、ｐＨ、マンガン濃度、重曹濃度、アンモニア濃度、ＤＭＳＯ（Dimethyl Sulfoxide）濃度、グリセロール濃度、温度、Ｎ−ａｃｅｔｙｌｍａｎｎｏｓａｍｉｎｅ濃度、せん断応力等が挙げられる。これらの培養環境が、プラント制御情報９２に含まれている。ちなみに、ＤＭＳＯとは、ある試薬を培地に溶解させるために使用される薬品であり、せん断応力とは、細胞や、たんぱく質が分裂してしまう外力である。例えば、せん断応力以下で培養液を攪拌しなければ、細胞や、たんぱく質がせん断されてしまう。

0054

また、個々の患者毎に糖鎖修飾の反応性は異なるため、患者に適した糖鎖修飾制御を行う必要がある。培養プロセスで、グルコース濃度、溶存酸素濃度、溶存二酸化炭素濃度、ｐＨ、マンガン濃度、重曹濃度、アンモニア濃度、ＤＭＳＯ濃度、グリセロール濃度、温度、Ｎ−ａｃｅｔｙｌｍａｎｎｏｓａｍｉｎｅ濃度、せん断応力等が制御されることにより、所望の医薬品を製造することが可能である。

0055

＜まとめ＞
前記したように、特許文献１に記載の技術は、この情報を基に薬剤調合済み、すなわち、できあがっている医薬品の混合を制御するため、製造される医薬品の多様性に限界がある。
これに対し、本実施形態に係る医薬品製造支援システムＺは、医薬品を生成する細胞株の培養環境の制御を行うプラント制御装置２を備えて医薬品を製造する医薬品製造工場２０におけるプラント制御装置２と、外部から入力された情報を基に、プラント制御装置２を遠隔制御する中央管理装置１と、を、有している。このようにすることで、本実施形態に係る医薬品製造支援システムＺは、多様な医薬品の製造を行うことができる。

0056

また、本実施形態に係る医薬品製造支援システムＺでは、中央管理装置１が、患者の検査結果に基づいて、プラント制御装置２を制御することで、患者の体質にあい、副作用を低減させることができる医薬品を、人手をかけることなく製造することができる。
さらに、本実施形態に係る医薬品製造支援システムＺにおいて、中央管理装置１は、外部へ情報を送信する際、外部から前記患者の個人情報を参照できないよう、前記情報の変換を行う。このようにすることで、患者の個人情報を守ることができる。

0057

また、本実施形態に係る医薬品製造支援システムＺにおいて、細胞株は、糖鎖修飾に関する遺伝子を有するものである。このようにすることで、糖鎖修飾に基づく医薬品の製造が可能となる。

0058

さらに、本実施形態に係る医薬品製造支援システムＺでは、交通情報９４を基に、医薬品を配送する配送車の配送ルートを検索するナビゲーション装置３を有している。このようにすることで、医薬品を速やかに配送することが可能となる。特に、大震災等の災害時において、医薬品を確実に配送することができる。
また、本実施形態に係る医薬品製造支援システムＺにおいて、中央管理装置１は、医薬品を配送する際における医薬品の保管温度に関する情報である管理温度情報９３を送信し、送信された管理温度情報９３を基に、医薬品の保管温度を制御する温度制御装置を医薬品製造支援システムＺは有している。このようにすることで、人手をかけることなく医薬品を適切な温度で保管することが可能となる。

0059

また、本実施形態に係る医薬品製造支援システムＺにおいて、中央管理装置１は、前記検査結果情報を基に、医薬品を配送する配送車の配車を決定する。このようにすることで、人手をかけることなく、適切な配送車の配車を行うことができる。

0060

《第２実施形態》
図１３は、第２実施形態に係る医薬品製造支援システムの構成例を示す図である。
なお、図１３において、図１と同様の構成要素については、同一の符号を付して説明を省略する。
図１３に示す医薬品製造支援システムＺａでは、薬局５０に中央管理装置１が設置されている。つまり、ＤＢ管理会社３０から薬局５０の薬剤師に直接分析データ９１が送られる。なお、ＤＢ管理会社３０から送られる分析データ９１は、個人情報が参照されない形式となっていることが望ましい。
その後の処理は、第１実施形態と同様である。

0061

このようにすることで、医薬品製造工場２０に分析データ９１が送られる前に、薬剤師が分析データ９１や、プラント制御情報の内容をチェックすることができる。

0062

《第３実施形態》
図１４は、第３実施形態に係る医薬品製造支援システムの構成例を示す図である。
なお、図１４において、図１と同様の構成要素については、同一の符号を付して説明を省略する。
図１４に示す医薬品製造支援システムＺｂでは、図１における製薬会社４０が省略されており、医薬品製造工場２０から直接薬局５０へ、製造された医薬品が配送されている。つまり、途中の卸業者（製薬会社４０）が介入せず、医薬品製造工場２０から薬剤師を経由して患者に医薬品が処方される。

0063

このようにすることで、医薬品の配送にかかるコストや、時間を節約することができ、効率的な医薬品の配送を行うことが可能となる。

0064

国による制度が変わり、薬剤師による調合が不要となった際には、薬剤師（薬局５０）を経由せず、医薬品製造工場２０から直接患者に医薬品が流通する医薬品製造支援システムとしてもよい。

0065

また、本実施形態に係る医薬品製造支援システムＺは、抗体を利用したコンパニオン診断薬の標的分子選択性の向上にも応用することが可能である。個別化医療では、個々の患者に適した治療を提供するため、個人に適した薬やその薬に対する患者個人の反応性を治療前に検査するためのコンパニオン診断薬が必要である。コンパニオン診断薬に使用される薬剤は標的に対する高い選択性が重要であり、主に抗体が利用される。この場合、本実施形態に係る医薬品製造支援システムＺによれば、集中管理措置１から各コンパニオン診断薬の精製に関する情報がプラント制御装置２に送られ、プラント制御装置２が送られた情報に従ってプラント制御を行う。

0066

また、本実施形態では、抗体医薬の生成制御を想定しているが、これ以外にも、例えば、医薬品製造支援システムＺは、核酸医薬において、反応プロセス（アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）を反応させる順番）を制御することも可能である。このようにしても、個人に適した医薬品を製造することができる。また、本実施形態に係る医薬品製造支援システムＺはペプチド医薬品の生成に適用することもできる。つまり、有機合成化学において、医薬品製造支援システムＺが反応プロセス（アミノ酸等の合成順序等）を制御して、ペプチドのアミノ酸配列を制御する。このようにすることで、個人に適した医薬品を製造する。

0067

また、本実施形態では、患者の個人情報を外部から参照されないようにするため、中央管理装置１が外部へ送信する情報から患者の個人情報を削除しているが、これに限らず、中央管理装置１が外部へ送信する際に、情報を暗号化する暗号処理部を有していてもよい。この場合、プラント制御装置２、ナビゲーション装置３、温度管理装置４及び配車情報表示装置５が、暗号化された情報を復号するための復号処理部を有していてもよい。

0068

また、ＶＰＮ（Virtual Private Network）を用いて、情報の送受信が行われる場合、中央管理装置１の情報変換部１１７が省略され、図８のステップＳ１０３、Ｓ１１２の処理が省略されてもよい。

0069

本発明は前記した実施形態に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、前記した実施形態は本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明したすべての構成を有するものに限定されるものではない。

0070

また、前記した各構成、機能、各部１１１〜１１７，２１１〜２１５，３１１〜３１３，４１１〜４１３，５１１〜５１３、記憶装置１２０，３２０，４２０，５２０、データベース２２０等は、それらの一部又はすべてを、例えば集積回路で設計すること等によりハードウェアで実現してもよい。また、図３〜図７に示すように、前記した各構成、機能等は、ＣＰＵ１４０，２４０，３４０，４４０，５４０等のプロセッサがそれぞれの機能を実現するプログラムを解釈し、実行することによりソフトウェアで実現してもよい。各機能を実現するプログラム、テーブル、ファイル等の情報は、ＨＤ（Hard Disk）に格納すること以外に、メモリや、ＳＳＤ（Solid State Drive）等の記録装置、又は、ＩＣ（IntegratedCircuit）カードや、ＳＤ（Secure Digital）カード、ＤＶＤ（Digital Versatile Disc）等の記録媒体に格納することができる。
また、各実施形態において、制御線や情報線は説明上必要と考えられるものを示しており、製品上必ずしもすべての制御線や情報線を示しているとは限らない。実際には、ほとんどすべての構成が相互に接続されていると考えてよい。

0071

１中央管理装置（管理装置）
２プラント制御装置
３ナビゲーション装置（経路探索装置）
４温度管理装置
５配車情報表示装置
２０医薬品製造工場
９１分析データ
９２プラント制御情報
９３管理温度情報
９４交通情報
９５保管場所情報
１１３情報生成部
１１４配車検索部
１１５保管場所検索部
１１７情報変換部
２１３糖鎖モニタリング部
２１４培養環境制御部
２１５細胞株構築部
３１３経路検索部
４１３温度制御部
５１３表示処理部
７０１抗体タンパク
７０２ 糖鎖
７１１ 細胞株
７１２抗体医薬遺伝子
Ｚ，Ｚａ，Ｚｂ 医薬品製造支援システム