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技術 α−置換グリシンアミド誘導体

出願人 キッセイ薬品工業株式会社
発明者 平澤秀明川村直裕小林淳一
出願日 2014年5月7日 (6年9ヶ月経過) 出願番号 2015-515880
公開日 2017年2月23日 (3年11ヶ月経過) 公開番号 WO2014-181788
状態 特許登録済
技術分野 1,3-ジアジン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 1,2-ジアジン系化合物 非環式または炭素環式化合物含有医薬 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性 2個以上の酸素原子を含む複素環式化合物 窒素含有縮合複素環(3) フラン系化合物 キノリン系化合物 その他のIN系複素環式化合物 1,4-ジアジン系化合物 チアゾール系化合物 1,2―ジアゾール系化合物 その他のN系縮合複素環2 硫黄原子を含む複素環式化合物 有機低分子化合物及びその製造 1,3-ジアゾール系化合物 N,O含有複素環式化合物 ピリジン系化合物
主要キーワード 上位中 ジアセトキシ安息香酸 フェニルシクロヘキセン C線維 IgE産生抑制剤 グリシンアミド誘導体 膀胱痛症候群 排尿回数
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この項目の情報は公開日時点(2017年2月23日)のものです。
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図面 (1)

本発明は、新規なα−置換グリシンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供することである。 本発明は、TRPM8阻害作用を有する一般式(I)

〔式中、A1はC6−10アリール等であり、A2はC6−10アリール等であり、Xは、CH等であり、Yは、−CR1R2−等であり、R1およびR2は、独立して、水素原子等であり、R3およびR4は、独立して、ハロゲン原子等であり、nは、1または2である〕で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供するものである。さらに、本発明の化合物(I)は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防薬として利用できる。

概要

背景

一過性受容体電位(Transient Receptor Potential(TRP))チャネルは、温度や化学物質等の様々な刺激により活性化される非選択的カチオンチャネルであり、TRPM、TRPA、TRPV、TRPC、TRPP、TRPML、TRPNファミリーに分けられる。さらに、TRPMファミリーには、TRPM1、TRPM2、TRPM3、TRPM4a、TRPM4b、TRPM5、TRPM6、TRPM7、TRPM8が知られている(例えば、非特許文献1参照)。
TRPM8は、2002年にクローニングされたTRPMファミリーの8番目のチャネルであり(例えば、非特許文献2参照)、CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1)としても知られ、8℃〜28℃の冷刺激や低温感覚惹起する化学物質(メントールやIcilin)により活性化される(例えば、非特許文献1及び2参照)。TRPM8は、一次求心性神経Aδ線維及びC線維)や三叉神経発現している他、味覚乳頭血管内皮大動脈肺動脈前立腺雄性生殖器(例えば、非特許文献3参照)、ヒト膀胱上皮を支配している神経線維(例えば、非特許文献4参照)、前立腺癌(例えば、非特許文献5参照)、口腔扁平上皮癌(例えば、非特許文献6参照)等にも発現していることが報告されている。
TRPM8ノックアウトマウスにおいては、寒冷知覚欠如神経障害または炎症後の冷刺激に対する過敏症の欠如等がみられる(例えば、非特許文献3参照)。
神経系の疾患においては、坐骨神経障害モデルラットにおいてTRPM8の発現が増加し、低温痛覚過敏関与していると報告されている(例えば、非特許文献7参照)。また、ラット及びマウスにおいてオキサリプラチンによる末梢神経障害によりTRPM8の発現が増加していること、オキサリプラチンによる低温痛覚過敏にTRPM8が関与していることが示されている(例えば、非特許文献8及び9参照)。またオキサリプラチンを服用している患者健常人と比較してメントールへの反応性亢進していることから、ヒトにおいてもげっ歯類と同様にオキサリプラチンによる末梢神経障害性疼痛にTRPM8が関与していると考えられている(例えば、非特許文献10参照)。
泌尿器系の疾患については、ラットにおいて低温により惹起される頻尿症状にTRPM8が関与していることが報告されている(例えば、非特許文献11参照)。またラットにおいて皮膚と膀胱を二重同時支配する神経にTRPM8が発現し、低温により惹起される排尿切迫感に関与していると考えられている(例えば、非特許文献12参照)。ネコおよび脳卒中、脊髄損傷などの上位中神経疾患患者においては、膀胱に少量の冷水注入することで正常では見られない排尿反射の誘発が認められ、この排尿反射はメントールにより増強される(例えば、非特許文献13及び14参照)。また、ネコにおいてはC線維の脱感作によりこの排尿反射が軽減することから、メントール感受性のC線維が関与していると考えられている(例えば、非特許文献13参照)。
また、特発性排尿筋過活動膀胱痛症候群患者の膀胱上皮下の神経線維でTRPM8の発現量の増加が確認されること、TRPM8の発現量と排尿回数疼痛スコア相関することが報告されており(例えば、非特許文献15参照)、TRPM8が膀胱求心路において蓄尿に関わる重要な役割を担っている可能性がある。
従って、TRPM8を阻害することにより、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防が期待される。
一方、TRPM8を阻害する物質としては、N−(3−アミノプロピル)−2−{〔(3−メチルフェニルメチルオキシ}−N−(2−チエニルメチルベンズアミド塩酸塩(以下、AMTBと称すこともある)が知られている。

麻酔下のラットにおいて、AMTBが律動性膀胱収縮頻度を低下させ、膀胱伸展に伴う内臓運動反射を抑制することが報告されている。しかし、AMTBは高濃度薬効用量では平均血圧の低下が認められ、課題も残されている。(例えば、非特許文献16参照)。
AMTBは、以下の一般式(A):

〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびAは、特許文献1の定義と同義である。〕で表される化合物の実施例としても開示されている(例えば、特許文献1実施例24参照)。
しかし、一般式(A)は、本発明の化合物とは構造が異なっている上に、特許文献1には本発明の化合物に関する記載も示唆もない。

一方、α−置換グリシンアミド誘導体としては、一般式(B):

〔式中、R1、R2、R3、R5、n、yおよびzは、特許文献2の定義と同義である。〕で表される化合物が開示されている(例えば、特許文献2参照)。
しかし、特許文献2記載の化合物は、本発明の化合物と構造が異なる上、さらに、特許文献2記載の化合物がオキシトシン阻害剤であるのに対し、本願発明の化合物はTRPM8阻害薬である点においても異なっている。

概要

本発明は、新規なα−置換グリシンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供することである。 本発明は、TRPM8阻害作用を有する一般式(I) 〔式中、A1はC6−10アリール等であり、A2はC6−10アリール等であり、Xは、CH等であり、Yは、−CR1R2−等であり、R1およびR2は、独立して、水素原子等であり、R3およびR4は、独立して、ハロゲン原子等であり、nは、1または2である〕で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供するものである。さらに、本発明の化合物(I)は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防薬として利用できる。なし

目的

本発明は、新規なα−置換グリシンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

一般式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩 〔式中、A1は、以下のa)〜c):a)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルシアノ、ヒドロキシC1−6アルキル、カルバモイルニトロ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換される、C6−10アリール、b)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、シアノおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される5員ヘテロ環、およびc)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、シアノおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される6員ヘテロ環からなる群から選択される基であり;A2は、以下のd)〜f):d)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボニルオキシ、(C1−6アルキル)カルボニルおよび(C7−10アラルキルオキシ)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、e)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニル、アミノ、(C7−10アラルキルオキシ)カルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C2−6アルケニルモルフォリノおよび(C1−6アルキル)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環、およびf)C3−6シクロアルキルからなる群から選択される基であり;Xは、CHまたはNであり;Yは、−CR1R2−または酸素原子であり;R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキルであり;R3およびR4は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、C2−6アルケニルまたはシアノであり(但し、XがCHであり、かつR1およびR2が共に水素原子であるときは、R3およびR4は、同時に水素原子ではない);およびnは、1または2である。〕。

請求項2

Xが、CHであり、nが、1である、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項3

一般式で表される基が、下記一般式〔式中、R3およびR4は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、C2−6アルケニルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない)。〕で表される請求項2記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項4

Yが、−CR1R2−である、請求項3記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項5

一般式で表される基が、下記一般式〔式中、A1は、以下のa1)、b)およびc):a1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシC1−6アルキル、カルバモイル、ニトロ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、b)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、シアノおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される5員ヘテロ環、およびc)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、シアノおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される6員ヘテロ環からなる群から選択される基である。〕で表される請求項4記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項6

一般式で表される基が、下記一般式〔式中、R3およびR4は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない)。〕で表される請求項5記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項7

A2が、以下のd1)およびe):d1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボニルオキシ、(C1−6アルキル)カルボニルおよび(C7−10アラルキルオキシ)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、およびe)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニル、アミノ、(C7−10アラルキルオキシ)カルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、モルフォリノおよび(C1−6アルキル)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環からなる群から選択される基である請求項6記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項8

A1が、以下のa2)、b1)およびc1):a2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、b1)チアゾリル、およびc1)それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびシアノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるピリジルピリミジニルまたはピラジニルからなる群から選択される基であり;A2が、以下のd2)およびe1):d2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)カルボニルオキシおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、およびe1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニル、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環からなる群から選択される基であり;およびR3およびR4が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない)請求項7記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項9

A2が、d2)およびe2):d2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)カルボニルオキシおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、およびe2)それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニル、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから独立して選択される1〜2個の基で置換される、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルピラゾリルイミダゾリルイソオキサゾリルオキサゾリルフラニルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択される基である請求項8記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項10

A1が、それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノまたはヒドロキシで環が置換されるフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり;A2が、以下のd3)およびe3):d3)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で環が置換されるフェニル、およびe3)それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニルおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択される基であり、およびR3およびR4が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない)請求項9記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項11

A1が、それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子またはヒドロキシで環が置換されるフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり;A2が、以下のd4)およびe3):d4)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で環が置換されるフェニル、およびe3)それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニルおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択される基であり、およびR3およびR4が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない)請求項10記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項12

以下からなる群:N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イルニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−メトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−メトキシインダン−1−イル]ベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−シクロプロピルインダン−1−イル]ベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド;2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ニコチンアミド;2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メチルインダン−1−イル]ニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−5−フルオロニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−シアノインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド;2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド;2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メトキシベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−クロロ−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−2−クロロ−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−メチルニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−(メチルアミノ)ニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メトキシベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−2−(メチルスルファニル)ニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−(メチルスルファニル)ニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−5−メチルチアゾール−4−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−メチルイソキサゾール−5−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイル−(3−フルオロフェニル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−3−メチルイソニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイル−(3−ヒドロキシフェニル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−3−メチルピラジン−2−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド;N−[(RS)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(SR)−5−クロロ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルピラジン−2−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシ−3−メチルベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド;2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;N−[(R)−カルバモイル−(3−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド;N−[(R)−カルバモイル−(3−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシ−4−メチルベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−フルオロ−6−ヒドロキシベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−4−クロロ−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド;N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアミド;N−[(R)−(3−アミノフェニルカルバモイルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド;N−[(R)−(3−アミノフェニル)カルバモイルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド;N−[(R)−カルバモイル(5−フルオロピリジン−3−イル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド;およびN−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシ−3−メチルベンズアミドから選択される請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項13

請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物

請求項14

求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用の、請求項13記載の医薬組成物。

請求項15

請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防方法

請求項16

求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用の医薬組成物を製造するための、請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。

技術分野

0001

本発明は、医薬品として有用なα−置換グリシンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関する。

背景技術

0002

一過性受容体電位(Transient Receptor Potential(TRP))チャネルは、温度や化学物質等の様々な刺激により活性化される非選択的カチオンチャネルであり、TRPM、TRPA、TRPV、TRPC、TRPP、TRPML、TRPNファミリーに分けられる。さらに、TRPMファミリーには、TRPM1、TRPM2、TRPM3、TRPM4a、TRPM4b、TRPM5、TRPM6、TRPM7、TRPM8が知られている(例えば、非特許文献1参照)。
TRPM8は、2002年にクローニングされたTRPMファミリーの8番目のチャネルであり(例えば、非特許文献2参照)、CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1)としても知られ、8℃〜28℃の冷刺激や低温感覚惹起する化学物質(メントールやIcilin)により活性化される(例えば、非特許文献1及び2参照)。TRPM8は、一次求心性神経Aδ線維及びC線維)や三叉神経発現している他、味覚乳頭血管内皮大動脈肺動脈前立腺雄性生殖器(例えば、非特許文献3参照)、ヒト膀胱上皮を支配している神経線維(例えば、非特許文献4参照)、前立腺癌(例えば、非特許文献5参照)、口腔扁平上皮癌(例えば、非特許文献6参照)等にも発現していることが報告されている。
TRPM8ノックアウトマウスにおいては、寒冷知覚欠如神経障害または炎症後の冷刺激に対する過敏症の欠如等がみられる(例えば、非特許文献3参照)。
神経系の疾患においては、坐骨神経障害モデルラットにおいてTRPM8の発現が増加し、低温痛覚過敏関与していると報告されている(例えば、非特許文献7参照)。また、ラット及びマウスにおいてオキサリプラチンによる末梢神経障害によりTRPM8の発現が増加していること、オキサリプラチンによる低温痛覚過敏にTRPM8が関与していることが示されている(例えば、非特許文献8及び9参照)。またオキサリプラチンを服用している患者健常人と比較してメントールへの反応性亢進していることから、ヒトにおいてもげっ歯類と同様にオキサリプラチンによる末梢神経障害性疼痛にTRPM8が関与していると考えられている(例えば、非特許文献10参照)。
泌尿器系の疾患については、ラットにおいて低温により惹起される頻尿症状にTRPM8が関与していることが報告されている(例えば、非特許文献11参照)。またラットにおいて皮膚と膀胱を二重同時支配する神経にTRPM8が発現し、低温により惹起される排尿切迫感に関与していると考えられている(例えば、非特許文献12参照)。ネコおよび脳卒中、脊髄損傷などの上位中神経疾患患者においては、膀胱に少量の冷水注入することで正常では見られない排尿反射の誘発が認められ、この排尿反射はメントールにより増強される(例えば、非特許文献13及び14参照)。また、ネコにおいてはC線維の脱感作によりこの排尿反射が軽減することから、メントール感受性のC線維が関与していると考えられている(例えば、非特許文献13参照)。
また、特発性排尿筋過活動膀胱痛症候群患者の膀胱上皮下の神経線維でTRPM8の発現量の増加が確認されること、TRPM8の発現量と排尿回数疼痛スコア相関することが報告されており(例えば、非特許文献15参照)、TRPM8が膀胱求心路において蓄尿に関わる重要な役割を担っている可能性がある。
従って、TRPM8を阻害することにより、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防が期待される。
一方、TRPM8を阻害する物質としては、N−(3−アミノプロピル)−2−{〔(3−メチルフェニルメチルオキシ}−N−(2−チエニルメチルベンズアミド塩酸塩(以下、AMTBと称すこともある)が知られている。

0003

0004

麻酔下のラットにおいて、AMTBが律動性膀胱収縮頻度を低下させ、膀胱伸展に伴う内臓運動反射を抑制することが報告されている。しかし、AMTBは高濃度薬効用量では平均血圧の低下が認められ、課題も残されている。(例えば、非特許文献16参照)。
AMTBは、以下の一般式(A):

0005

〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびAは、特許文献1の定義と同義である。〕で表される化合物の実施例としても開示されている(例えば、特許文献1実施例24参照)。
しかし、一般式(A)は、本発明の化合物とは構造が異なっている上に、特許文献1には本発明の化合物に関する記載も示唆もない。

0006

一方、α−置換グリシンアミド誘導体としては、一般式(B):

0007

0008

〔式中、R1、R2、R3、R5、n、yおよびzは、特許文献2の定義と同義である。〕で表される化合物が開示されている(例えば、特許文献2参照)。
しかし、特許文献2記載の化合物は、本発明の化合物と構造が異なる上、さらに、特許文献2記載の化合物がオキシトシン阻害剤であるのに対し、本願発明の化合物はTRPM8阻害薬である点においても異なっている。

0009

国際公開2007/017093号
国際公開2004/020414号

先行技術

0010

富永真琴, 「日本薬理学雑誌」, 2004年, 124巻, p.219-227
McKemyDD. et al., 「Nature」, 2002年, 416巻, p.52-58
Broad LM. et al., 「Expert Opin Ther Targets」, 2009年, 13巻,p.69-81
AnderssonKE. et al., 「BJU Int」, 2010年, 106巻, p.1114-1127
Zhang L. et al.,「Endocr Relat Cancer」,2006年,13巻,p.27-38
Okamono Y. et al., 「Int J Oncol」,2012年,40巻,p.1431-1440
Su L. et al., 「BMCNeurosci」,2011年,12巻,p.120
Kawashiri T. et al.,「Mol Pain」,2012年,8巻,p.7
Gauchan P. et al.,「Neurosci Lett」,2009年,458巻,p.93-95
Kono T. et al.,「Brain Behav」,2012年,2巻,68-73
Lei Z. et al., 「Neurourol Urodyn」,2012年,doi:10.1002/nau.22325
Shibata Y. et al.,「Neuroreport」,2011年,22巻,p.61-67
Lindstrom S. et al.,「Acta Physiol Scand」,1991年,141巻,p.1-10
Geirsson G. et al.,「J Urol」,1993年,150巻,427-430
Mukerji G. et al.,「BMC Urol」,2006年,6巻,p.6
LashingerES. et al., 「Am J Physiol Renal Physiol」,2008年,295巻, p.F803-F810

発明が解決しようとする課題

0011

本発明は、新規なα−置換グリシンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

0012

本発明者らは、α−置換グリシンアミド誘導体を見出すべく鋭意検討した。その結果、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩が強力なTRPM8阻害作用があることを見出し、本発明をなすに至った。

0013

即ち、前記課題を解決する為の手段は下記の通りである。
〔1〕一般式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩

0014

〔式中、
A1は、以下のa)〜c):
a)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルシアノ、ヒドロキシC1−6アルキル、カルバモイルニトロ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換される、C6−10アリール
b)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、シアノおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される5員ヘテロ環、および
c)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、シアノおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される6員ヘテロ環からなる群から選択される基であり;
A2は、以下のd)〜f):
d)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボニルオキシ、(C1−6アルキル)カルボニルおよび(C7−10アラルキルオキシ)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
e)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニル、アミノ、(C7−10アラルキルオキシ)カルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C2−6アルケニルモルフォリノおよび(C1−6アルキル)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環、および
f)C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される基であり;
Xは、CHまたはNであり;
Yは、−CR1R2−または酸素原子であり;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、C2−6アルケニルまたはシアノであり(但し、XがCHであり、かつR1およびR2が共に水素原子であるときは、R3およびR4は、同時に水素原子ではない);および
nは、1または2である。〕。
〔2〕Xが、CHであり、nが、1である、〔1〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔3〕一般式

0015

で表される基が、下記一般式

0016

〔式中、R3およびR4は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、C2−6アルケニルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない)。〕で表される〔2〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔4〕Yが、−CR1R2−である、〔3〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔5〕一般式

0017

で表される基が、下記一般式

0018

〔式中、A1は、以下のa1)、b)およびc):
a1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシC1−6アルキル、カルバモイル、ニトロ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル
b)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、シアノおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される5員ヘテロ環、および
c)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、シアノおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される6員ヘテロ環からなる群から選択される基である。〕で表される〔4〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔6〕
一般式

0019

で表される基が、下記一般式

0020

〔式中、R3およびR4は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない)。〕で表される〔5〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔7〕A2が、以下のd1)およびe):
d1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボニルオキシ、(C1−6アルキル)カルボニルおよび(C7−10アラルキルオキシ)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、および
e)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニル、アミノ、(C7−10アラルキルオキシ)カルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、モルフォリノおよび(C1−6アルキル)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環からなる群から選択される基である〔6〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔8〕A1が、以下のa2)、b1)およびc1):
a2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、
b1)チアゾリル、および
c1)それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびシアノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるピリジルピリミジニルまたはピラジニルからなる群から選択される基であり;
A2が、以下のd2)およびe1):
d2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)カルボニルオキシおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、および
e1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニル、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環
からなる群から選択される基であり;および
R3およびR4が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない。)〔7〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔9〕A2が、d2)およびe2):
d2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)カルボニルオキシおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、および
e2)それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニル、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから独立して選択される1〜2個の基で置換される、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルピラゾリルイミダゾリルイソオキサゾリルオキサゾリルフラニルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリル
からなる群から選択される基である〔8〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔10〕A1が、それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノまたはヒドロキシで置換されるフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり;
A2が、以下のd3)およびe3):
d3)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、および
e3)それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニルおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択される基であり、および
R3およびR4が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない)〔9〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

0021

〔11〕A1が、それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子またはヒドロキシで置換されるフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり;
A2が、以下のd4)およびe3):
d4)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、および
e3)それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニルおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択される基であり;および
R3およびR4が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない)〔9〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

0022

〔12〕以下からなる群:
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イルニコチンアミド(実施例1−1);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−メトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例1−6);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−2LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−メトキシインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−4LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−シクロプロピルインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−5LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−11LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−26LP);
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−27LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−31LP);
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−33LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−39LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メチルインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−40LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−56LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−66LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド(実施例2−71LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−76LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−5−フルオロニコチンアミド(実施例2−86LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−221LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−シアノインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例3−2);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例4−2);
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例6−1);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例12);
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例1−3);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−6LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−23LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド(実施例2−36LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド(実施例2−46LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−87LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(実施例2−88LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メトキシベンズアミド(実施例2−89LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−クロロ−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−93LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−2−クロロ−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−97LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−メチルニコチンアミド(実施例2−100LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−(メチルアミノ)ニコチンアミド(実施例2−107LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド(実施例2−111LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メトキシベンズアミド(実施例2−118LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−2−(メチルスルファニル)ニコチンアミド(実施例2−125LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−(メチルスルファニル)ニコチンアミド(実施例2−128LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例2−131LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(実施例2−132LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例2−133LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例2−137LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−5−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(実施例2−147LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−メチルイソキサゾール−5−カルボキサミド(実施例2−150LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド(実施例2−152LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−メチルピリミジン−5−カルボキサミド(実施例2−154LP);
N−[(R)−カルバモイル−(3−フルオロフェニル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例2−161LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−3−メチルイソニコチンアミド(実施例2−167LP);
N−[(R)−カルバモイル−(3−ヒドロキシフェニル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例2−168LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボキサミド(実施例2−172LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボキサミド(実施例2−173LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−3−メチルピラジン−2−カルボキサミド(実施例2−175LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ピラジン−2−カルボキサミド(実施例2−179LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド(実施例2−180LP);
N−[(RS)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(SR)−5−クロロ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ベンズアミド(実施例2−252M);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例4−5、19−1LP);
N−[(R)−カルバモイルピラジン−2−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例4−8);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシ−3−メチルベンズアミド(実施例4−9);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド(実施例11);
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例13);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例14LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(実施例15LP);
N−[(R)−カルバモイル−(3−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例18−13LP);
N−[(R)−カルバモイル−(3−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例19−6LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシ−4−メチルベンズアミド(実施例19−12LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−フルオロ−6−ヒドロキシベンズアミド(実施例19−15LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例19−16LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−4−クロロ−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例19−17LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例19−25LP);
N−[(R)−(3−アミノフェニルカルバモイルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例21−1);
N−[(R)−(3−アミノフェニル)カルバモイルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例21−2);
N−[(R)−カルバモイル(5−フルオロピリジン−3−イル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例19−31LP);および
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシ−3−メチルベンズアミド(実施例19−41LP)
から選択される〔1〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

0023

〔13〕前記〔1〕〜〔12〕の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
〔14〕求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用の、前記〔13〕記載の医薬組成物。
〔15〕前記〔1〕〜〔12〕の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防方法
〔16〕求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用の医薬組成物を製造するための、前記〔1〕〜〔12〕の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。

0024

別の態様としては、
〔17〕一般式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩

0025

〔式中、A1は、以下のaa)〜cc):
aa)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換される、C6−10アリール、
bb)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される5員ヘテロ環、および
cc)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される6員ヘテロ環からなる群から選択される基であり;
A2は、以下のdd)、ee)、f):
dd)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシおよび(C7−10アラルキルオキシ)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
ee)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニル、アミノ、(C7−10アラルキルオキシ)カルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、C2−6アルケニル、モルフォリノおよび(C1−6アルキル)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環、および
f)C3−6シクロアルキルからなる群から選択される基であり;
Xは、CHまたはNであり;
Yは、−CR1R2−または酸素原子であり;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、C2−6アルケニルまたはシアノであり(但し、XがCHであり、かつR1およびR2が共に水素原子であるときは、R3およびR4は、同時に水素原子ではない);およびnは、1または2である。〕。
〔18〕Xが、CHであり、nが、1である、〔17〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔19〕一般式

0026

で表される基が、下記一般式

0027

〔式中、R3およびR4は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、C2−6アルケニルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない)。〕で表される〔18〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔20〕Yが、−CR1R2−である、〔19〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔21〕一般式

0028

で表される基が、下記一般式

0029

〔式中、A1は、以下のaa1)、bb)およびcc):
aa1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、
bb)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される5員ヘテロ環、および
cc)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される6員ヘテロ環からなる群から選択される基である。〕で表される〔20〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔22〕一般式

0030

で表される基が、下記一般式

0031

〔式中、R3およびR4は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない)。〕で表される〔21〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔23〕A2が、以下のdd1)およびee):
dd1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシおよび(C7−10アラルキルオキシ)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、および
ee)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニル、アミノ、(C7−10アラルキルオキシ)カルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、C2−6アルケニル、モルフォリノおよび(C1−6アルキル)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環からなる群から選択される基である〔22〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔24〕A1が、以下のaa2)、bb1)およびcc1):
aa2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシおよびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、
bb1)チアゾリル、および
cc1)それぞれ非置換または1〜2個のハロゲン原子で置換されるピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルからなる群から選択される基であり;
A2が、以下のdd2)およびe1):
dd2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、および
e1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニル、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環からなる群から選択される基であり;および
R3およびR4が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない。)〔23〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔25〕A2が、dd2)およびe2):
dd2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、および
e2)それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニル、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから独立して選択される1〜2個の基で置換される、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラザニルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択される基である〔24〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔26〕A1が、それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子またはヒドロキシで置換されるフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり;
A2が、以下のd4)およびe3):
d4)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、および
e3)それぞれ非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニルおよびアミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択される基であり、および
R3およびR4が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキルまたはシアノである(但し、R3およびR4は、同時に水素原子ではない)〔25〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

0032

〔27〕以下からなる群:
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例1−1);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−メトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例1−6);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−2LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−メトキシインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−4LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−シクロプロピルインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−5LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−11LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−26LP);
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−27LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−31LP);
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−33LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−39LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メチルインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−40LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−56LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−66LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド(実施例2−71LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−76LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−5−フルオロニコチンアミド(実施例2−86LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−221LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−シアノインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例3−2);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例4−2);
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例6−1);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例12);
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例1−3);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−6LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−23LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド(実施例2−36LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド(実施例2−46LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−87LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(実施例2−88LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メトキシベンズアミド(実施例2−89LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−クロロ−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例2−93LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−2−クロロ−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−97LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−メチルニコチンアミド(実施例2−100LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−(メチルアミノ)ニコチンアミド(実施例2−107LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド(実施例2−111LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メトキシベンズアミド(実施例2−118LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−2−(メチルスルファニル)ニコチンアミド(実施例2−125LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−(メチルスルファニル)ニコチンアミド(実施例2−128LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例2−131LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(実施例2−132LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例2−133LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例2−137LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−5−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(実施例2−147LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−メチルイソキサゾール−5−カルボキサミド(実施例2−150LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド(実施例2−152LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−メチルピリミジン−5−カルボキサミド(実施例2−154LP);
N−[(R)−カルバモイル−(3−フルオロフェニル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例2−161LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−3−メチルイソニコチンアミド(実施例2−167LP);
N−[(R)−カルバモイル−(3−ヒドロキシフェニル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例2−168LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボキサミド(実施例2−172LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボキサミド(実施例2−173LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−3−メチルピラジン−2−カルボキサミド(実施例2−175LP);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ピラジン−2−カルボキサミド(実施例2−179LP);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド(実施例2−180LP);
N−[(RS)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(SR)−5−クロロ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ベンズアミド(実施例2−252M);
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例4−5);
N−[(R)−カルバモイルピラジン−2−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例4−8);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−ヒドロキシ−3−メチルベンズアミド(実施例4−9);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド(実施例11);
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド(実施例13);
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メチルニコチンアミド(実施例14LP);および
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(実施例15LP)から選択される〔17〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

0033

〔28〕前記〔17〕〜〔27〕の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
〔29〕求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用の、前記〔28〕記載の医薬組成物。
〔30〕前記〔17〕〜〔27〕の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防方法。
〔31〕求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用の医薬組成物を製造するための、前記〔17〕〜〔27〕の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。

発明の効果

0034

本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、国際公開2009/012430号記載の方法に準じた、Icilin誘発wet−dog shake抑制作用確認試験において、強力な抑制作用を示した。よって、本発明の化合物(I)、またはその薬理学的に許容される塩は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防薬として有用である。

0035

本明細書における用語について説明する。

0036

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子塩素原子臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子または塩素原子である。

0037

「C1−6アルキル」とは、炭素数1〜6の分枝していても良いアルキルを意味する。例えば、メチル、エチルプロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピルn−ヘキシルイソヘキシル等が挙げられる。

0038

「C1−6アルコキシ」とは、炭素数1〜6の分枝していても良いアルコキシを意味する。例えば、メトキシ、エトキシプロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシヘキシルオキシ等が挙げられる。

0039

「ハロC1−6アルキル」とは、1〜5個の同種または異種のハロゲン原子で置換された上記C1-6アルキルを意味する。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルトリフルオロメチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、3−フルオロプロピル、2−フルオロプロピル、1−フルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、1,1−ジフルオロプロピル、1−フルオロブチル、1−フルオロペンチル、1−フルオロヘキシル等が挙げられる。

0040

「ハロC1−6アルコキシ」とは、1〜5個の同種または異種のハロゲン原子で置換された上記C1−6アルコキシを意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−クロロエトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、1,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエトキシ、2,2,2−トリクロロエトキシ、3−フルオロプロポキシ、2−フルオロプロポキシ、1−フルオロプロポキシ、3,3−ジフルオロプロポキシ、2,2−ジフルオロプロポキシ、1,1−ジフルオロプロポキシ、4−フルオロブトキシ、5−フルオロペンチルオキシ、6−フルオロヘキシルオキシ等が挙げられる。

0041

「ヒドロキシC1−6アルキル」とは、ヒドロキシで置換された上記C1−6アルキルを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1,1−ジメチルメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。

0042

「ヒドロキシC1−6アルコキシ」とは、ヒドロキシで置換された上記C1−6アルコキシを意味する。例えば、ヒドロキシメトキシ、1−ヒドロキシエトキシ、1−ヒドロキシ−1,1−ジメチルメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、3−ヒドロキシプロポキシ等が挙げられる。

0043

「C6−10アリール」とは、フェニル又はナフチルをいう。

0044

「(C7−10アラルキルオキシ)カルボニル」とは、フェニルで置換された炭素数1〜4個のアルコキシが置換したカルボニルを意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニルフェネチルオキシカルボニル、1−フェニルエチルオキシカルボニル、3−フェニルプロピルオキシカルボニル、4−フェニルブチルオキシカルボニル等が挙げられる。

0045

「モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ」とは、上記C1−6アルキルでモノ又はジ置換されたアミノをいう。ジ置換の場合のC1−6アルキルは異なっていてもよい。

0046

「C1−6アルキルスルファニル」とは、(C1−6アルキル)−S−で表される基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニルプロピルスルファニルイソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、sec−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニル等が挙げられる。

0047

「C1−6アルキルスルホニル」とは、(C1−6アルキル)−SO2−で表される基を意味する。例えば、メチルスルホニルエチルスルホニルプロピルスルホニルイソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。

0048

「(C1−6アルキル)カルボニル」とは、上記C1−6アルキルが置換したカルボニルを意味する。例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等が挙げられる。

0049

「C1−6アルコキシカルボニル」とは、上記C1−6アルコキシが置換したカルボニルを意味する。例えば、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。

0050

「C3−6シクロアルキル」とは、炭素数3〜6個の単環性飽和脂環式炭化水素を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルが挙げられる。

0051

「C3−6シクロアルコキシ」とは、炭素数3〜6個の単環性飽和脂環式炭化水素を有するアルコキシを意味する。例えば、シクロプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシが挙げられる。

0052

「ヘテロ環」とは、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた1〜4個の原子を含む5または6員ヘテロ環を示し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリルトリアゾリル、テトラゾリルチアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、1−オキシドピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラザニル等の芳香族ヘテロ環、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピリジル等の不飽和ヘテロ環、およびモルホニル、チオモルホニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジルピペラジニルテトラヒドロフラニル等の飽和ヘテロ環を挙げることができる。なお、上記「ヘテロ環」は他の環式基縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニルクロマノニルキサンテニルフェノキサチイニルインドリジニル、イソインドリジニル、インドリルインダゾリルプリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリルフタラジニル、ナフチリジニルキノキサリニルキナゾリニルカルバゾリルカルボリニル、アクリジニル、イソインドリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾチエニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル等を挙げることができる。
A2の「ヘテロ環」として、好ましくは、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラザニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルが挙げられ、更に好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルが挙げられる。

0053

A1の「5員ヘテロ環」として、イソキサゾリルまたはチアゾリルが好ましい。

0054

A1の「6員ヘテロ環」として、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルが好ましく、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルがより好ましい。

0055

「(C7−10アラルキルオキシ)C1−6アルコキシ」とは、フェニルで置換された炭素数1〜4個のアルコキシが置換した上記C1−6アルコキシを意味する。

0056

「C2−6アルケニル」とは、少なくとも1個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖上の炭素数2〜6個の不飽和炭化水素を意味する。例えば、ビニル、2−プロペニル、1−プロペニル、1−ブテン−1−イル、1−ブテン−2−イル、1−ブテン−3−イル、1−ブテン−4−イル、2−ブテン−1−イル、2−ブテン−2−イル、1−ペンテン−1−イル、1−ペンテン−2−イル、1−ペンテン−3−イル、2−ペンテン−1−イル、2−ペンテン−2−イル、2−ペンテン−3−イル、1−ヘキセン−1−イル、1−ヘキセン−2−イル、1−ヘキセン−3−イル、2−メチル−1−プロペン−1−イル等が挙げられる。

0057

(C1−6アルキル)カルボニルアミノとは、前記(C1−6アルキル)カルボニルが置換したアミノをいう。

0058

C1−6アルキルスルホニルアミノとは、前記C1−6アルキルスルホニルが置換したアミノをいう。

0059

C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキルとは、前記C1−6アルコキシカルボニルが置換したアミノが置換した前記C1−6アルキルをいう。

0060

(C1−6アルキル)カルボニルオキシとは、前記C1−6アルキルが置換したカルボニルオキシをいう。
以下、本発明をより詳細に説明する。

0061

本発明の化合物(I)には、光学異性体幾何異性体等のような立体異性体も含まれる。
本発明の化合物(I)の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がR配置またはS配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物(I)がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物(I)において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
また、本発明の化合物(I)において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。

0062

本発明の化合物(I)は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、酸付加塩または塩基との塩を挙げることができる。

0064

塩基との塩としては、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジンモルホリンピロリジンアルギニンリジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。

0065

さらに本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩には、水和物、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

0066

TRPM8は、脊髄後根神経節三叉神経節に発現が認められるカチオンチャネルである。TRPM8阻害薬は、TRPM8を介した細胞内への陽イオン流入量を減少させ、細胞内陽イオン濃
度の上昇を抑制する。この作用に基づき、TRPM8阻害薬は、過剰に興奮した求心性神経活動を抑制することで、下部尿路症状(LUTS)、中でも過活動膀胱OAB)等の症状の治療または予防薬として有用である。
また、TRPM8阻害作用は、TRPM8作動薬であるIcilin投与により誘発されるwet−dog shake作用を抑制する効力によって評価することができる。更に、J.Urol.,2001,166,1142記載の方法に準じた、酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延長作用確認試験により、過活動膀胱(OAB)に対する効果を評価することができる。

0067

本発明の一般式(I)で表される化合物の別の態様としては、
A1は、以下のaa3)、bb2)およびcc2):
aa3)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
b2)イソキサゾリルまたはチアゾリル、および
c2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子およびC1−6アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換される6員ヘテロ環
からなる群から選択される基であり;
A2は、以下のdd)、ee)およびf):
dd)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシおよび(C7−10アラルキルオキシ)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
ee)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルファニル、アミノ、(C7−10アラルキルオキシ)カルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、C2−6アルケニル、モルフォリノおよび(C1−6アルキル)カルボニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環、および
f)C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される基であり;
Xは、CHまたはNであり;
Yは、−CR1R2−または酸素原子であり;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはシアノであり(但し、XがCHであり、かつR1およびR2が共に水素原子であるときは、R3およびR4は、同時に水素原子ではない);および
nは、1または2である。

0068

本発明の化合物(I)の製造方法

0069

本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、以下に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。

0070

0071

(式中、A1、A2、R1〜R4、X、Yおよびnは前記と同義であり;R5、R6はそれぞれC1−6アルキル基またはR5、R6が結合して−(CH2)m−(CHR7)m−(CH2)m−で表される基を形成し;mは1または2であり;R7は水素原子またはフェニル基を表す。)

0072

工程1−1
化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)を溶媒中、化合物(4)と反応させることにより化合物(5)が得られる。このような反応はUgi反応として当業者には周知であり、例えば、Domling A., Ugi I. Angewandte Chemie International Edition 2000, 39, 3168-3210に記載の方法を用いて行うことができる。反応温度は、−78℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常10分〜6日間である。

0073

工程1−2
化合物(5)を溶媒中、酸性条件下で加水分解することにより化合物(I)が得られる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。酸としては、塩化水素、硫酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応温度は、室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常10分〜1日間である。

0074

化合物(2)、および化合物(3)はそれぞれ、市販の試薬を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれに準じた方法で得ることができる。
化合物(1)は市販の試薬を用いるほか、例えば、Jonathan A. Ellman et al., Accounts of Chemical Research 2002, 35, 984-995に記載の方法もしくはそれに準じた方法を用いて得ることができる。
化合物(4)は市販の試薬を用いるほか、例えば、W. Maison et al., Bioorganic Medicinal Chemistry 2000, 8, 1343-1360に記載の方法もしくはそれに準じた方法を用いて得ることができる。

0075

上記に示したスキームは、本発明の化合物(I)またはその製造中間体を製造する為の方法の例示である。これらは、当業者に容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。

0076

また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入および除去の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、除去に関しては、例えば、Theodra W. Greene & Peter G. M. Wuts著編,「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」, fourth edition, Wiley-Interscience, 2006年の記載を例示することができる。

0077

本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩、および当該化合物を製造する為に使用される製造中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出晶析再結晶クロマトグラフィー分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。

0078

本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤顆粒剤細粒剤ドライシロップ剤錠剤カプセル剤注射剤液剤軟膏剤坐剤貼付剤下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。

0079

これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤崩壊剤結合剤滑沢剤希釈剤緩衝剤等張化剤防腐剤湿潤剤乳化剤分散剤安定化剤溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とTRPM8阻害薬以外の薬剤とを組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。

0080

本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、Icilin誘発wet−dog shake抑制作用確認試験においてTRPM8阻害に基づく強力な抑制作用を示す。したがって、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、TRPM8阻害作用により、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防薬として使用することができる。

0081

「TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状」は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状を意味する。
「求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状」には、不安、鬱病、下部尿路症状(LUTS)、痛み、循環障害かゆみしびれ蕁麻疹等が含まれる。

0082

「下部尿路症状(LUTS)」とは、下部尿路機能障害等によって引き起こされる症状をいい、「下部尿路機能障害」としては、過活動膀胱、排尿筋過活動、夜間頻尿間質性膀胱炎等の膀胱炎慢性前立腺炎等の前立腺炎、膀胱痛症候群、過知覚膀胱症候群尿失禁前立腺肥大症尿道狭窄等が挙げられる。

0083

「循環障害」としては、寒冷性鼻炎レイノー病等が挙げられる。

0084

本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、TRPM8阻害薬以外の少なくとも1種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。

0085

本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、オピオイド鎮痛薬非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、バルビツレート鎮静薬鎮静作用を有するベンゾジアゼピン系薬剤、鎮静作用を有するH1ブロッカー鎮静剤骨格筋弛緩薬NMDA受容体拮抗薬、αアドレナリン作用薬三環系抗うつ薬抗痙攣薬タキキニン拮抗薬(NK拮抗薬)、ムスカリン受容体拮抗薬、COX−2選択的阻害薬コールタール鎮痛薬神経遮断薬、TRPV1作動薬、TRPV1阻害薬、βブロッカー、局所麻酔薬コルチコステロイド5−HT受容体作動薬、5−HT2A受容体拮抗薬コリン作動性鎮痛薬、PDE5阻害薬、PDE9阻害薬、α2δリガンドカンナビノイド代謝型グルタミン酸受容体1拮抗薬(mGluR1拮抗薬)、代謝型グルタミン酸受容体5拮抗薬(mGluR5拮抗薬)、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(iNOS阻害剤)、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(AChE阻害薬)、EP4拮抗薬、ロイコトリエンB4拮抗薬、5−リポキシゲナーゼ阻害剤ナトリウムチャンネルブロッカー、5−HT3拮抗薬、化学療法のための薬剤、EP1拮抗薬、β3アドレナリン作動薬、TRPA1阻害薬、TRPV3阻害薬、TRPV4阻害薬、T型カルシウムチャネル阻害薬、ASIC阻害薬、P2X阻害薬、Trk阻害薬、FAAH阻害薬、ボツリヌス毒素、5α還元酵素阻害剤、抗NGF抗体、NGF調節薬IgE産生抑制剤ヒスタミンH2阻害剤、膀胱粘膜保護剤、NOS活性調節剤、膀胱筋弛緩薬GABA再取り込み阻害薬、GABA受容体調節薬、GABA aminotransferase inhibitor等が挙げられる。

0086

また、組み合わせて使用される薬剤を以下の通り具体的に例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。また、具体的な化合物においてはそのフリー体、およびその他の薬理学的に許容される塩を含む。

0087

「αアドレナリン作用薬」としては、ドキサゾシンタムスロシンシロドシンクロニジングアンファシンデクスメデトミジンモダフィニルチザニジン、moxonidine等を挙げることができる。

0088

「ムスカリン受容体拮抗薬」としては、オキシブチニントルテロジンプロピベリンダリフェナシンソリフェナシン、テミベリンイプラトロピウム臭化物トロスピウムプロパンテリン、テミベリン、イミダフェナシンフェソテロジン等を挙げることができる。

0089

「EP1拮抗薬」としては、GSK−269984A、ONO−8539等を挙げることができる。

0090

「β3アドレナリン作動薬」としては、ミラベグロン、ソラベグロン、TRK−380等を挙げることができる。

0091

「膀胱粘膜保護剤」としては、ポリ硫酸ペントサンヒアルロン酸硫酸コンドロイチン等を挙げることができる。

0092

本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の1種類またはそれ以上とを組み合わせて投与する場合、本発明は、以下の1)〜5):
1)配合剤による同時投与
2)別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
3)別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
4)別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、および
5)別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
の何れの投与方法も含まれる。また、4)または5)のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と、組み合わせて投与される上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。

0093

また、本発明の化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、1種類またはそれ以上の上記薬剤と適宜組み合わせて投与することにより、上記疾患の予防または治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。あるいは、同様に、単独に投与する場合と比較してその使用量を減少させたり、併用するTRPM8阻害薬以外の薬剤の副作用を減少させたり、または併用するTRPM8阻害薬以外の薬剤の副作用を回避もしくは軽減させることができる。

0094

本発明の医薬組成物は、全身的または局所的に、経口または非経口(経鼻、経静脈内、直腸内、皮下、筋肉内、経皮等)により、投与することができる。

0095

本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人(体重60kgとする)1日当たり概ね6〜3000mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。経口剤としての1日当たりの投与量は、10〜1000mgが好ましく、60〜600mgがより好ましい。非経口投与の場合、成人1日当たり概ね0.6〜300mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。非経口剤としての1日当たりの投与量は、1〜100mgが好ましく、6〜60mgがより好ましい。また、本発明のTRPM8阻害薬の有効成分である化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、TRPM8阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。

0096

以下、本発明を実施例、参考例及び試験例にて更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

0097

各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ref.Ex.は参考例番号、Ex.No.は実施例番号、Strc.は化学構造式、1H−NMRは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味し、CDCl3はクロロホルム−d、DMSO−d6はジメチルスルホキシド−d6、CD3ODメタノール−d4を意味する。また、ESI−MSはエレクトロスプレーイオン化質量分析を意味する。RT高速液体カラムクロマトグラフィーの保持時間を意味する。低極性生成物とは、2種類のジアステレオマー混合物順相カラムクロマトグラフィーを用いて分離精製した場合、先に溶出する化合物をいい、高極性生成物とは、後に溶出する化合物を意味する。実施例番号末尾において、LPは低極性生成物、HPは高極性生成物、Mは光学異性体の混合物を示す。[α]Dは比旋光度を示す。

0098

各参考例において、マイクロ波照射はBiotage社Initiatorを用いた。

0099

各実施例において、高速液体カラムクロマトグラフィーおよび質量分析は下記の条件で行った。
装置:6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument (Agilent)
カラム:InertsilODS-4 (GL-science) 2.1 x 50mm 3μm
流速:0.75mL/min.
グラジエント

0100

参考例1−1
6−シクロプロピルインダン−1−オン

0101

6−ブロモインダン−1−オン(0.60g)、シクロプロピルボロン酸一水和物(0.47g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.081g)およびリン酸三カリウム(2.11g)のトルエン(10mL)、蒸留水(0.5mL)懸濁液に酢酸パラジウム(II)(0.064g)を加え、その混合物をマイクロ波照射下150℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=0/100−20/80)で精製し、標題化合物(0.462g)を得た。

0102

1H-NMR(CDCl3)δ: 0.68-0.75 (2H, m), 0.95-1.05 (2H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.64-2.73 (2H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.40-7.43 (1H, m).

0103

参考例1−2
6−シクロプロピル−4−フルオロインダン−1−オン
対応する原料を用い、参考例1−1と同様の方法で標題化合物を合成した。なお、標題化合物のスペクトルデータを以下に示し、構造式を表2に示した。

0104

1H-NMR(CDCl3)δ: 0.69-0.76 (2H, m), 0.99-1.07 (2H, m), 1.90-1.98 (1H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J=1.3, 9.9Hz), 7.24 (1H, d, J=1.3Hz).

0105

参考例2
4−フルオロ−6−ビニルインダン−1−オン

0106

6−ブロモ−4−フルオロインダン−1−オン(0.36g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.182g)、トリブチルビニルすず(600μL)およびトルエン(6mL)の混合物を加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、0.5mol/Lフッ化カリウム水溶液および酢酸エチルを加え、室温にて0.5時間撹拌した。不溶物セライトろ過で除去した。ろ液の有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=0/100−15/85)で精製し、標題化合物(0.235g)を得た。構造式を表2に示した。

0107

1H-NMR(CDCl3)δ: 2.72-2.77 (2H, m), 3.11-3.17 (2H, m), 5.37 (1H, d, J=10.8Hz), 5.81 (1H, d, J=17.5Hz), 6.72 (1H, dd, J=10.8, 17.5Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.2, 9.8Hz), 7.56-7.59 (1H, m).

0108

参考例3−1
(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イルアミン塩酸塩

0109

6−クロロ−4−フルオロインダン−1−オン(0.43g)のトルエン(5mL)溶液に、(R)−tert−ブチルスルフィンアミド(0.29g)およびオルトチタン酸テトラエチル(0.79g)を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下にて60℃で23時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、得られた2層の混合物を激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除き、有機層を分取後、水層をトルエンで抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=14/86−35/65)で精製し、(R)−N−(6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イリデン)−tert−ブチルスルフィンアミド(0.18g)を得た。(R)−N−(6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イリデン)−tert−ブチルスルフィンアミド(0.32g)のテトラヒドロフラン(5.4mL)溶液に、水(0.11mL)および水素化ホウ素ナトリウム(0.13g)を0℃で加え、同温度で15分間、室温で45分間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンと水を加え分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=19/81−40/60)で精製し、(R)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−tert−ブチルスルフィンアミド(0.26g)を得た。(R)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−tert−ブチルスルフィンアミド(0.39g)のメタノール(3.4mL)溶液に4mol/L塩化水素1,4−ジオキサン溶液(1.0mL)を室温で加え、同温度で1時間攪拌した。ジイソプロピルエーテル(約20mL)を反応混合物に滴下し、析出した塩を濾取して標題化合物(0.26g)を得た。構造式を表2に示した。

0110

1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.98-2.11 (1H, m), 2.44-2.59 (1H, m), 2.83-2.93 (1H, m), 3.00-3.11 (1H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J=1.6, 9.0Hz), 7.51-7.55 (1H, m), 8.25-8.55 (3H, m).

0111

参考例3−2〜3−6
対応する原料を用い、参考例3−1と同様の方法で参考例3−2〜3−6を合成した。なお、参考例3−2〜3−6のスペクトルデータを以下に示し、構造式を表2に示した。

0112

参考例3−2
(R)−4−フルオロインダン−1−イルアミン塩酸塩

0113

1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.95-2.15 (1H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 7.10-7.25 (1H, m), 7.30-7.55 (2H, m), 8.20-8.70 (2H, m).

0114

参考例3−3
(R)−5−フルオロインダン−1−イルアミン塩酸塩

0115

1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.95-2.10 (1H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 7.05-7.25 (2H, m), 7.55-7.70 (1H, m), 8.20-8.65 (2H, m).

0116

参考例3−4
(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イルアミン塩酸塩

0117

1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.95-2.15 (1H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 4.76 (1H, dd, J=7.0Hz), 7.20-7.40 (2H, m), 8.15-8.60 (2H, m).

0118

参考例3−5
(R)−3,3−ジメチルインダン−1−イルアミン塩酸塩

0119

1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.17 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.83 (1H, dd, J=8.5, 13.3Hz), 2.38 (1H, dd, J=7.5, 13.3Hz), 4.75-4.81 (1H, m), 7.27-7.40 (3H, m), 7.54-7.61 (1H, m), 8.47 (3H, br s).

0120

参考例3−6
(R)−6−シクロプロピルインダン−1−イルアミン塩酸塩

0121

1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.55-0.72 (2H, m), 0.90-1.00 (2H, m), 1.86-2.03 (2H, m), 2.37-2.52 (1H, m), 2.74-2.87 (1H, m), 2.92-3.05 (1H, m), 4.60-4.67 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 7.19 (1H, d, J=8.0Hz), 7.29 (1H, s), 8.33 (3H, br s).

0122

参考例4−1
(R)−N−[(R)−6−シクロプロピル−4−フルオロインダン−1−イル]−tert−ブチルスルフィンアミド

0123

6−シクロプロピル−4−フルオロインダン−1−オン(0.083g)および(R)−tert−ブチルスルフィンアミド(0.053g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液にオルトチタン酸テトラエチル(180μL)を室温で加え、その混合物を加熱還流下1日間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.017g)を加えた。その混合物を氷冷下0.5時間撹拌した後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水およびメタノールを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/8−1/1)で精製し、標題化合物(0.032g)を得た。構造式を表2に示した。

0124

1H-NMR(CDCl3)δ: 0.61-0.73 (2H, m), 0.91-1.00 (2H, m), 1.23 (9H, s), 1.84-1.94 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.40-2.54 (1H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.39 (1H, d, J=6.0Hz), 4.80-4.90 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=10.4Hz), 7.10 (1H, s).

0125

参考例4−2
(R)−N−[(R)−4−フルオロ−6−ビニルインダン−1−イル]−tert−ブチルスルフィンアミド
対応する原料を用い、参考例4−1と同様の方法で標題化合物を合成した。なお、標題化合物のスペクトルデータを以下に示し、構造式を表2に示した。

0126

1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24 (9H, s), 1.98-2.09 (1H, m), 2.45-2.57 (1H, m), 2.75-2.87 (1H, m), 2.97-3.08 (1H, m), 3.42 (1H, d, J=6.2Hz), 4.85-4.95 (1H, m), 5.26 (1H, d, J=10.9Hz), 5.74 (1H, d, J=17.6Hz), 6.68 (1H, dd, J=10.9, 17.6Hz), 7.00 (1H, d, J=10.0Hz), 7.40 (1H, s).

0127

参考例5
[(R)−6−(2−ベンジルオキシエトキシ)インダン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル

0128

N−[(R)−6−ヒドロキシインダン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.148g)、炭酸セシウム(0.386g)およびヨウ化ナトリウム(0.018g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)混合液に(2−ブロモエトキシメチル)ベンゼン(117μL)を室温で加え、その混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後,水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/9−9/1)で精製し、標題化合物(0.20g)を得た。構造式を表2に示した。

0129

1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49 (9H, br s), 1.71-1.85 (1H, m), 2.50-2.64 (1H, m), 2.69-2.95 (2H, m), 3.75-3.86 (2H, m), 4.08-4.20 (2H, m), 4.58-4.77 (3H, m), 5.06-5.21 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 6.88 (1H, d, J=1.9Hz), 7.10 (1H, d, J=8.3Hz), 7.24-7.42 (5H, m).

0130

0131

実施例1−1
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド

0132

(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イルアミン(0.1g)のメタノール(1mL)溶液にベンズアルデヒド(0.063g)を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ニコチン酸(0.073g)および4−フェニルシクロヘキセン−1−イルイソシアニド(0.108g)を加え、60℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(3mL)、水(12μL)および4mol/L塩化水素1,4−ジオキサン溶液(440μL)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル/n−ヘキサン=0/70/30−0/100/0−20/80/0)で精製し、標題化合物(0.076g)を得た。構造式を表3に示した。

0133

RT(min.):2.727
MS(ESI, m/z) : 406.1371 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.69-1.90 (1H, m), 1.93-2.15 (1H, m), 2.42-2.90 (2H, m), 4.54-4.88 (1H, br), 5.28-5.70 (3H, m), 6.65-6.79 (1H, m), 7.34-7.66 (7H, m), 7.77-7.97 (1H, m), 8.64-8.73 (1H, m), 8.82 (1H, br s).

0134

実施例1−2〜1−6
対応する原料を用い、実施例1−1と同様の方法で実施例1−2〜1−6を合成した。実施例1−2〜1−6のスペクトルデータを以下に示し、構造式を表3に示した。

0135

実施例1−2
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−シアノインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.356
MS(ESI, m/z) :395.1513 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.74-2.19 (2H, m), 2.57-2.90 (2H, m), 4.56-5.78 (4H, m), 7.21-7.61 (8H, m), 7.81-7.92 (1H, m), 8.19-8.37 (1H, m), 8.64-8.75 (1H, m), 8.81 (1H, br s).

0136

実施例1−3
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.161
MS(ESI, m/z) :421.1480 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.61-1.82 (1H, m), 1.92-2.18 (1H, m), 2.43-2.80 (2H, m), 4.50-4.80 (1H, br), 5.23-5.62 (5H, m), 6.62-6.78 (2H, m), 7.35-7.55 (7H, m), 8.13 (1H, dd, J=1.9, 5.0Hz).

0137

実施例1−4
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−シアノインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):1.813
MS(ESI, m/z) :410.1621 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.63-1.86 (1H, m), 1.93-2.20 (1H, m), 2.58-2.90 (2H, m), 4.46
-4.77 (1H, br), 5.08-5.81 (5H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 7.35-7.62 (8H, m), 8.14 (1H, dd, J= 1.5, 5.1Hz), 8.21 (1H, br s).

0138

実施例1−5
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−トリフルオロメチルインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.964
MS(ESI, m/z):438.1435 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.76-1.94 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.58-2.90 (2H, m), 4.55-4.97 (1H, br), 5.20-5.81 (3H, m), 7.20-7.63 (8H, m), 7.78-7.97(1H, m), 8.26 (1H, br s), 8.62-8.73 (1H, m), 8.82 (1H, br s).

0139

実施例1−6
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−メトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.432
MS(ESI, m/z) :400.1663 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.67-1.82 (1H, m), 1.97-2.09 (1H, m), 2.47-2.75 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.66-4.82 (1H, br), 5.28-5.67 (3H, m), 6.81-6.88 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=8.4Hz), 7.34-7.54 (6H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.90-7.96 (1H, m), 8.69 (1H, dd, J=1.6, 5.0Hz), 8.86-8.89 (1H, m).

0140

実施例2−1
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−5−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−5−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド

0141

(R)−5−クロロインダン−1−イルアミン塩酸塩(0.05g)のメタノール(1mL)溶液にトリエチルアミン(35μL)およびベンズアルデヒド(0.026g)を加え、50℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、安息香酸(0.03g)および4−フェニルシクロヘキセン−1−イルイソシアニド(0.045g)を加え、50℃にて3日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(2mL)、水(5μL)および4mol/L塩化水素1,4−ジオキサン溶液(185μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=55/45−75/25−100/0)で精製し、N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−5−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−1LP,0.040g)を低極性生成物として、N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−5−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド(実施例2−1HP,0.023g)を高極性生成物として得た。構造式を表4に示した。

0142

実施例2−1LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−5−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.627
MS(ESI, m/z):403.1217 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.64-1.88 (1H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 2.46-2.84 (2H, m), 4.63 (1H, br s), 5.20-5.90 (3H, m), 7.15 (1H, br s), 7.25-7.65 (11H, m), 7.91 (1H, d, J=8.0Hz).

0143

実施例2−1HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−5−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.534
MS(ESI, m/z):403.1219 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.34-2.53 (1H, m), 2.58-2.86 (2H, m), 2.98-3.15 (1H, m), 4.35-4.53 (1H, m), 5.31-6.05 (3H, m), 6.51-6.70 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=1.8, 8.2Hz), 7.16 (1H, br s), 7.27-7.63 (10H, m).

0144

実施例2−2〜2−260
対応する原料を用い、実施例2−1と同様の方法で実施例2−2〜2−260を合成した。なお、実施例2−2〜2−260のスペクトルデータを以下に示し、構造式を表4〜28に示した。

0145

実施例2−2LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.583
MS(ESI, m/z):403.1219 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70-1.86 (1H, m), 2.00-2.14 (1H, m), 2.48-2.78 (2H, m), 4.66 (1H, s), 5.23-5.93 (3H, m), 7.09 (1H, d, J=7.8Hz), 7.17-7.65 (11H, m), 7.97 (1H, s).

0146

実施例2−2HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.447
MS(ESI, m/z):403.1213 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.35-2.56 (1H, m), 2.59-2.83 (2H, m), 2.95-3.13 (1H, m), 4.40 (1H, br s), 5.31-5.92 (3H, m), 6.49-6.64 (1H, m), 7.04-7.14 (2H, m), 7.27-7.63 (10H, m).

0147

実施例2−3LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−トリフルオロメチルインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.760
MS(ESI, m/z):437.1482 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.90 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.60-2.85 (1H, m), 2.85-3.05 (1H, m), 4.63 (1H, br s), 5.20-5.85 (3H, m), 7.30-7.65 (12H, m), 8.15-8.30
(1H, m).

0148

実施例2−3HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−トリフルオロメチルインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.641
MS(ESI, m/z):437.1483 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.40-2.60 (1H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.15-3.35 (1H, m), 4.30-4.55 (1H, m), 5.25-5.90 (3H, m), 6.75-6.95 (2H, m), 7.20 -7.35 (4H, m), 7.35-7.50 (5H, m), 7.50-7.65 (2H, m).

0149

実施例2−4LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−メトキシインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.332
MS(ESI, m/z):399.1711 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.82 (1H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 2.46-2.75 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.69 (1H, br s), 5.20-5.90 (3H, m), 6.78-6.87 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=8.3Hz), 7.24-7.67 (11H, m).

0150

実施例2−5LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−シクロプロピルインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.803
MS(ESI, m/z):409.1919 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.74-1.06 (4H, m), 1.63-1.82 (1H, m), 1.91-2.11 (2H, m), 2.44-2.76 (2H, m), 4.65 (1H, br s), 5.19-5.98 (3H, m), 6.97-7.09 (2H, m), 7.29-7.68 (11H, m).

0151

実施例2−5HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−シクロプロピルインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.653
MS(ESI, m/z):409.1913 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: -0.03-0.09 (1H, m), 0.26-0.36 (1H, m), 0.61-0.79 (2H, m), 1.46-1.59 (1H, m), 2.29-2.47 (1H, m), 2.56-2.78 (2H, m), 2.93-3.08 (1H, m), 4.45 (1H, br s), 5.25-5.95 (3H, m), 6.35 (1H, br s), 6.89 (1H, dd, J=1.3, 8.0Hz), 7.02-7.08 (1H, m), 7.27-7.66 (10H, m).

0152

実施例2−6LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.720
MS(ESI, m/z):421.1130 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.90 (1H, m), 1.90-2.20 (1H, m), 2.40-2.65 (1H, m), 2.65-2.90 (1H, m), 4.66 (1H, br s), 5.20-5.85 (3H, m), 6.75-7.05 (1H, m), 7.25-7.90 (11H, m).

0153

実施例2−6HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.595
MS(ESI, m/z):421.1129 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.35-2.60 (1H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 2.95-3.25 (1H, m), 4.30-4.50 (1H, m), 5.20-5.90 (3H, m), 6.25-6.45 (1H, m), 6.83 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.60 (10H, m).

0154

実施例2−7LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.627
MS(ESI, m/z):403.1217 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.87 (1H, m), 1.99-2.16 (1H, m), 2.47-2.64 (1H, m), 2.74-2.92 (1H, m), 4.65 (1H, br s), 5.19-5.98 (3H, m), 7.23-7.62 (12H, m), 7.83-7.95
(1H, m).

0155

実施例2−7HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.526
MS(ESI, m/z):403.1216 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.34-3.23 (4H, m), 4.47 (1H, br s), 5.31-5.93 (3H, m), 6.52-6.68 (1H, m), 6.74-6.80 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=7.9Hz), 7.23-7.63 (10H, m).

0156

実施例2−8LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−クロロ−6−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.779
MS(ESI, m/z):421.1115 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.90 (1H, m), 1.90-2.15 (1H, m), 2.40-2.65 (1H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 5.20-5.85 (3H, m), 6.85-7.10 (1H, m), 7.25-7.80 (11H, m).

0157

実施例2−8HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−クロロ−6−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.609
MS(ESI, m/z):421.1121 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.40-2.60 (1H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 2.95-3.20 (1H, m), 4.35-4.55 (1H, m), 5.30-5.90 (3H, m), 6.10-6.35 (1H, m), 6.75-6.95 (1H, m), 7.25-7.60 (10H, m).

0158

実施例2−9LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ベンズアミド
RT(min.):2.882
MS(ESI, m/z):371.1406 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.12 (1H, dd, J=5.3, 10.2Hz), 4.26 (1H, br s), 4.66 (1H, br s), 5.28-5.88 (3H, m), 6.78 (1H, d, J=8.1Hz), 6.93-7.04 (1H, m), 7.19-7.73 (12H, m).

0159

実施例2−9HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ベンズアミド
RT(min.):2.900
MS(ESI, m/z):371.1402 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.48-4.61 (2H, m), 5.13-5.22 (1H, m), 5.43-5.70 (3H, m), 6.51 (1H, t, J=7.5Hz), 6.68 (1H, br s), 6.80 (1H, d, J=8.2Hz), 7.07-7.54 (11H, m).

0160

実施例2−10LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−5−クロロ−6−メトキシインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.671
MS(ESI, m/z):433.1329 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.60-1.80 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.45-2.70 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.55-4.70 (1H, m), 5.20-5.75 (3H, m), 7.17 (1H, s), 7.30-7.65 (10H, m), 7.75 (1H, br s).

0161

実施例2−11LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.562
MS(ESI, m/z):435.1535 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.75-1.95 (1H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.50-2.85 (2H, m), 4.55-4.70 (1H, m), 5.25-5.65 (2H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J=74.6, 74.6Hz), 6.95-7.20 (2H, m), 7.30-7.65 (10H, m), 7.65-7.75 (1H, m).

0162

実施例2−11HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.351
MS(ESI, m/z):435.1527 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.40-2.60 (1H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 5.30-5.90 (4H, m), 6.30-6.45 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.14 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.65 (10H, m).

0163

実施例2−12LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−5,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.469
MS(ESI, m/z):405.1423 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68-1.86 (1H, m), 1.99-2.19 (1H, m), 2.46-2.79 (2H, m), 4.55-4.77 (1H, br), 5.21-5.94 (3H, m), 6.83-7.01 (1H, m), 7.32-7.62 (10H, m) 7.71-7.88 (1H, m).

0164

実施例2−12HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−5,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.330
MS(ESI, m/z):405.1424 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.36-2.56 (1H, m), 2.62-2.81 (2H, m), 2.94-3.15 (1H, m), 4.35-4.47 (1H, br), 5.32-5.87 (3H, m), 6.29-6.48 (1H, m), 6.88-7.00 (1H, m), 7.27-7.40 (5H, m) 7.41-7.60 (5H, m).

0165

実施例2−13LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−シアノインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.144
MS(ESI, m/z):394.1567 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16-2.24 (2H, m), 2.56-3.22 (2H, m), 4.48-5.95 (4H, m), 7.12-7.64 (12H, m), 8.15-8.34 (1H, m).

0166

実施例2−14LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.470
MS(ESI, m/z):435.1531 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.85 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.45-2.65 (1H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 4.66 (1H, br s), 5.20-6.00 (3H, m), 6.49 (1H, dd, J=74.0, 74.0Hz), 6.95-7.10 (1H, m), 7.30-7.65 (11H, m), 7.80-7.90 (1H, m).

0167

実施例2−14HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.382
MS(ESI, m/z):435.1533 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.35-2.55 (1H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 5.30-6.00 (3H, m), 6.49 (1H, dd, J=73.9, 73.9Hz), 6.55-6.65 (1H, m), 6.75-6.95 (2H, m), 7.20-7.65 (10H, m).

0168

実施例2−15LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.292
MS(ESI, m/z):405.1019 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.61-5.90 (6H, m), 6.65 (1H, d, J=8.6Hz), 7.05-7.19 (1H, m), 7.36-7.80 (11H, m).

0169

実施例2−15HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.215
MS(ESI, m/z):405.1016 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.45-4.65 (2H, m), 5.07-5.21 (1H, m), 5.42-5.72 (3H, m), 6.51 (1H, br s), 6.65-6.74 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.2Hz), 7.13-7.53 (10H, m).

0170

実施例2−16LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−エチルインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.752
MS(ESI, m/z):397.1924 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J= 7.6Hz), 1.66-1.87 (1H, m), 1.97-2.13 (1H, m), 2.49-2.80 (4H, m), 4.67 (1H, br s), 5.20-6.05 (3H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.30-7.53 (8H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 7.77 (1H, br s).

0171

実施例2−17LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−メチルインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.516
MS(ESI, m/z):383.1769 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.82 (1H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.48-2.78 (2H, m), 4.67 (1H, br s), 5.38-5.98 (3H, m), 7.02-7.12 (2H, m), 7.30-7.53 (8H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 7.74 (1H, br s).

0172

実施例2−18LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−メチルインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.493
MS(ESI, m/z):383.1766 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.66-1.83 (1H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.41-2.77 (2H, m), 4.70 (1H, br s), 5.21-6.01 (3H, m), 7.09 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.31-7.64 (10H, m), 7.77 (1H, d, J= 7.2Hz).

0173

実施例2−19LP
N−[(R)−6−ブロモインダン−1−イル]−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]ベンズアミド
RT(min.):3.654
MS(ESI, m/z):447.0716 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68-1.86 (1H, m), 1.97-2.14 (1H, m), 2.46-2.77 (2H, m), 4.66 (1H, br s), 5.25-5.94 (3H, m), 6.98-7.07 (1H, m), 7.30-7.63 (11H, m), 8.11 (1H, br s).

0174

実施例2−20LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−トリフルオロメチルインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.737
MS(ESI, m/z):437.1487 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.77-1.94 (1H, m), 2.06-2.26 (1H, m), 2.59-2.92 (2H, m), 4.56-4.74 (1H, m), 5.22-6.03 (3H, m), 7.17-7.65 (12H, m), 8.23 (1H, br s).

0175

実施例2−21LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−トリフルオロメトキシインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.822
MS(ESI, m/z):453.1434 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.75-1.95 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.50-2.85 (2H, m), 4.55-4.80 (1H, m), 5.20-6.00 (3H, m), 7.05-7.20 (2H, m), 7.30-7.65 (10H, m), 7.85 (1H, br s).

0176

実施例2−22LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]−2−ニトロベンズアミド
RT(min.):3.534
MS(ESI, m/z):450.1273 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.85 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 4.63 (1H, s), 5.05-5.20 (1H, m), 5.35-5.50 (2H, m), 6.65-6.80 (1H, m), 7.35-7.85 (9H, m), 8.25 (1H, d, J=8.2Hz).

0177

実施例2−23LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.937
MS(ESI, m/z):422.1074 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70-1.90 (1H, m), 1.95-2.20 (1H, m), 2.40-2.65 (1H, m), 2.65-2.90 (1H, m), 4.55-4.90 (1H, m), 5.25-5.75 (3H, m), 6.90-7.10 (1H, m), 7.30-7.55 (6H, m), 7.70-7.95 (2H, m), 8.65-8.75 (1H, m), 8.82 (1H, br s).

0178

実施例2−23HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.767
MS(ESI, m/z):422.1077 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.40-2.65 (1H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 4.30-4.55 (1H, m), 5.30-5.70 (3H, m), 6.20-6.40 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.45 (6H, m), 7.80-7.95 (1H, m), 8.71 (1H, dd, J=1.6, 4.9Hz), 8.75-8.85 (1H, br s).

0179

実施例2−24LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.486
MS(ESI, m/z):406.0972 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.05-4.20 (2H, m), 5.00-5.90 (4H, m), 6.40-6.80 (1H, m), 7.00-7.95 (9H, m), 8.45-8.90 (2H, m).

0180

実施例2−24HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.507
MS(ESI, m/z):406.0960 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.40-5.80 (5H, m), 6.35-6.80 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=1.7, 8.6Hz), 7.15-7.60 (7H, m), 7.65-7.90 (1H, m), 8.60-8.75 (2H, m).

0181

実施例2−25LP
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ニコチンアミド
RT(min.):1.824
MS(ESI, m/z):421.1071 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.01 (1H, dd, J=4.7, 10.1Hz), 5.35-5.65 (5H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.40-7.58 (6H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 8.14 (1H, dd, J=1.8, 5.1Hz).

0182

実施例2−26LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.778
MS(ESI, m/z):436.1476 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.75-1.90 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.55-2.80 (2H, m), 4.55-4.85 (1H, m), 5.25-5.90 (3H, m), 6.65 (1H, dd, J=74.1, 74.1Hz), 6.95-7.20 (2H, m), 7.35-7.55 (6H, m), 7.75 (1H, br s), 7.85-7.95 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m), 8.84 (1H, br s).

0183

実施例2−27LP
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−ジフルオロメトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.243
MS(ESI, m/z):451.1583 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.40-1.90 (1H, m), 1.95-2.20 (1H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 4.50-4.75 (1H, m), 5.30-5.60 (5H, m), 6.58 (1H, dd, J=74.1, 74.1Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.0, 7.3Hz), 6.95-7.10 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=8.2Hz), 7.35-7.55 (6H, m), 7.70 (1H, br s), 8.12 (1H, dd, J=1.8, 5.0Hz).

0184

実施例2−28LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.030
MS(ESI, m/z):389.1307 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.10-5.84 (6H, m), 6.60-6.99 (2H, m), 7.32-7.66 (11H, m).

0185

実施例2−28HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ベンズアミド
RT(min.):2.979
MS(ESI, m/z):389.1305 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.50-4.65 (1H, m), 5.11-5.23 (1H, m), 5.40-5.66 (3H, m), 6.25-6.36 (1H, m), 6.66-6.84 (2H, m), 7.17-7.34 (4H, m), 7.43-7.50 (6H, m).

0186

実施例2−29LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.239
MS(ESI, m/z):407.1211 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.16-5.86 (6H, m), 6.64-6.81 (1H, m), 7.16-7.68 (11H, m).

0187

実施例2−29HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.165
MS(ESI, m/z):407.1208 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.60-6.20 (6H, m), 6.60-6.68 (1H, m), 7.24-7.50 (11H, m).

0188

実施例2−30LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メトキシインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.499
MS(ESI, m/z):417.1614 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.66-1.81 (1H, m), 1.99-2.11 (1H, m), 2.41-2.53 (1H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.67 (1H, br s), 5.30-5.78 (3H, m), 6.54 (1H, d, J=10.5Hz), 7.33-7.52 (9H, m), 7.56-7.61 (2H, m).

0189

実施例2−30HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メトキシインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.301
MS(ESI, m/z):417.1618 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.39-2.51 (1H, m), 2.61-2.77 (2H, m), 2.99-3.11 (1H, m), 3.28 (3H, s), 4.47 (1H, br s), 5.37-5.54 (2H, m), 5.73 (1H, br), 5.95 (1H, br s), 6.40 (1H, dd, J=2.0, 10.4Hz), 7.28-7.39 (5H, m), 7.42-7.48 (3H, m), 7.53-7.59 (2H,
m).

0190

実施例2−31LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.732
MS(ESI, m/z):404.1171 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70-1.90 (1H, m), 1.90-2.15 (1H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 4.55-4.90 (1H, m), 5.20-5.75 (3H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.15-7.30 (1H, m), 7.30-7.55 (6H, m), 7.85-8.05 (2H, m), 8.60-8.75 (1H, m), 8.84 (1H, br s).

0191

実施例2−31HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.606
MS(ESI, m/z):404.1170 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.40-2.60 (1H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 4.30-4.60 (1H, m), 5.25-5.75 (3H, m), 6.40-6.60 (1H, m), 7.10 (2H, s), 7.25-7.45 (6H, m), 7.80-7.95 (1H, m), 8.70 (1H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.83 (1H, br s).

0192

実施例2−32LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド
RT(min.):2.715
MS(ESI, m/z):407.1326 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70-1.91 (1H, m), 1.94-2.14 (1H, m), 2.44-2.90 (2H, m), 4.45-5.00 (1H, br), 5.25-5.77 (3H, m), 6.63-6.86 (1H, m), 7.25-7.78 (6H, m), 8.77-9.02 (2H, m), 9.22-9.36 (1H, m).

0193

実施例2−33LP
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.166
MS(ESI, m/z):419.1276 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45-1.80 (1H, m), 1.90-2.15 (1H, m), 2.45-2.75 (2H, m), 4.55-4.80 (1H, m), 5.25-5.65 (5H, m), 6.67 (1H, dd, J=5.1, 7.3Hz), 7.10 (1H, d, J=8.0Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.35-7.55 (6H, m), 7.87 (1H, br s), 8.12 (1H, dd, J=1.7, 5.0Hz).

0194

実施例2−34LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ピラジン−2−カルボキサミド
RT(min.):2.944
MS(ESI, m/z):407.1323 (M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.20-1.40 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.45-2.65 (1H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 5.54 (1H, s), 6.85-7.00 (1H, m), 7.20-7.55 (9H, m), 8.65-8.95 (2H, m).

0195

実施例2−35LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メチルインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.586
MS(ESI, m/z):401.1671 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68-1.82 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.39-2.56 (4H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 4.65 (1H, br s), 5.25-5.85 (3H, m), 6.78 (1H, d, J=9.6Hz), 7.25-7.63 (11H, m).

0196

実施例2−35HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メチルインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.544
MS(ESI, m/z):401.1669 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.93 (3H, s), 2.39-2.76 (3H, m), 3.02-3.14 (1H, m), 4.39 (1H, br s), 5.35-5.55 (2H, m), 5.67-5.79 (1H, m), 6.19 (1H, br s), 6.62 (1H, d, J=9.9Hz), 7.25-7.33 (4H, m), 7.42-7.47 (3H, m), 7.53-7.61 (2H, m).

0197

実施例2−36LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド
RT(min.):3.204
MS(ESI, m/z):436.1478 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.69-2.27 (2H, m), 2.44-3.08 (2H, m), 3.93-4.12 (3H, m), 4.49-4.85 (1H, m), 5.15-6.05 (3H, m), 6.51-6.79 (1H, m), 6.88-7.10 (1H, m), 7.30-7.88 (7H, m), 8.17-8.33 (1H, m).

0198

実施例2−37LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.492
MS(ESI, m/z):388.1465 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.69-1.88 (1H, m), 1.97-2.13 (1H, m), 2.46-2.78 (2H, m), 4.61-4.86 (1H, br), 5.28-5.75 (3H, m), 6.89-7.02 (1H, m), 7.05-7.16 (1H, m), 7.33-7.55 (6H, m), 7.66-7.79 (1H, m), 7.83-7.95 (1H, m), 8.69 (1H, dd, J=1.5, 4.9Hz), 8.80-8.89 (1H, m).

0199

実施例2−38LP
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):1.979
MS(ESI, m/z):403.1574 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.50-2.11 (2H, m), 2.43-2.75 (2H, m), 4.54-4.79 (1H, br), 5.30-5.62 (5H, m), 6.67 (1H, dd, J=5.0, 7.4Hz), 6.93-7.00 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.36-7.54 (6H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J=1.7, 5.0Hz).

0200

実施例2−39LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.674
MS(ESI, m/z):418.1569 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.67-1.81 (1H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.42-2.55 (1H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.72 (1H, br s), 5.32-5.61 (3H, m), 6.56 (1H, d, J=10.5Hz), 7.34-7.53 (7H, m), 7.86-7.95 (1H, m), 8.67-8.72 (1H, m), 8.86 (1H, s).

0201

実施例2−39HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メトキシインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.479
MS(ESI, m/z):418.1570 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.43-2.55 (1H, m), 2.64-2.80 (2H, m), 2.98-3.11 (1H, m), 3.26 (3H, s), 4.50 (1H, br), 5.37-5.62 (3H, m), 5.88 (1H, s), 6.41 (1H, dd, J=2.0, 10.4Hz), 7.30-7.44 (6H, m), 7.85-7.92 (1H, m), 8.69-8.73 (1H, m), 8.84 (1H, s).

0202

実施例2−40LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メチルインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.744
MS(ESI, m/z):402.1620 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.69-1.83 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.45-2.57 (1H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 4.72 (1H, br s), 5.33-5.64 (3H, m), 6.79 (1H, d, J=9.7Hz), 7.35-7.60 (7H, m), 7.91 (1H, d, J=7.8Hz), 8.69 (1H, dd, J=1.6, 4.9Hz), 8.86 (1H, s).

0203

実施例2−40HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロ−6−メチルインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.672
MS(ESI, m/z):402.1621 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.92 (3H, s), 2.40-2.58 (1H, m), 2.65-2.81 (2H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 4.42 (1H, br), 5.37-5.64 (3H, m), 6.14 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=9.8Hz), 7.25-7.44 (6H, m), 7.86-7.92 (1H, m), 8.70 (1H, dd, J=1.7, 4.9Hz), 8.83 (1H, s).

0204

実施例2−41LP
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ニコチンアミド
RT(min.):1.545
MS(ESI, m/z):405.1367 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.01 (1H, dd, J=4.6, 10.2Hz), 4.07-4.85 (1H, m), 5.35-5.64 (4H, m), 6.65-6.78 (2H, m), 6.90-7.01 (1H, m), 7.39-7.60 (7H, m), 8.15 (1H, dd, J=1.7, 5.1Hz).

0205

実施例2−42LP
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(S)−5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]ニコチンアミド
RT(min.):1.848
MS(ESI, m/z):423.1271 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.07-4.80 (2H, m), 5.30-5.65 (4H, m), 6.67-6.87 (2H, m), 7.30-7.60 (7H, m), 8.13-8.17 (1H, m).

0206

実施例2−43LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
RT(min.):3.085
MS(ESI, m/z):406.1373 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.66-3.18 (4H, m), 4.69-6.24 (4H, m), 6.48-6.78 (1H, m), 6.97-8.06 (9H, m), 8.56-8.64 (1H, m).

0207

実施例2−44LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ピリダジン−4−カルボキサミド
RT(min.):2.633
MS(ESI, m/z):407.1318 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68-1.89 (1H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 2.45-2.88 (2H, m), 4.48-5.76 (4H, m), 6.56-6.84 (1H, m), 7.37-7.72 (7H, m), 9.21-9.42 (2H, m).

0208

実施例2−45LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]−6−メトキシニコチンアミド
RT(min.):3.324
MS(ESI, m/z):436.1470 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.72-1.93 (1H, m), 1.95-2.20 (1H, m), 2.47-2.94 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.50-5.94 (4H, m), 6.64-6.77 (1H, br), 6.80 (1H, d, J=8.7Hz), 7.31-7.68 (6H, m), 7.74-7.86 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=1.7Hz).

0209

実施例2−46LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−2−メトキシニコチンアミド
RT(min.):3.261
MS(ESI, m/z):434.1276 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.85 (1H, m), 1.85-2.25 (1H, m), 2.45-2.80 (2H, m), 3.95-4.10 (3H, m), 4.55-4.90 (1H, m), 5.10-6.20 (3H, m), 6.90-7.15 (2H, m), 7.15-7.30 (1H, m), 7.30-8.05 (7H, m), 8.22 (1H, dd, J=1.8, 5.0Hz).

0210

実施例2−47LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]イソニコチンアミド
RT(min.):2.620
MS(ESI, m/z):406.1370 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68-1.86 (1H, m), 1.93-2.12 (1H, m), 2.43-2.85 (2H, m), 4.50-5.05 (1H, m), 5.24-5.77 (3H, m), 6.53-6.80 (1H, m), 7.20-7.66 (8H, m), 8.66-8.80 (2H, m).

0211

実施例2−48LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.804
MS(ESI, m/z):418.1329 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.34-1.64 (2H, m), 1.66-1.83 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 4.65 (1H, br s), 4.99-5.10 (1H, m), 5.28-5.69 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=8.2Hz), 7.17-7.23 (1H, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.89-7.95 (1H, m), 8.22 (1H, d, J=1.3Hz), 8.70 (1H, dd, J=1.6, 4.9Hz), 8.86 (1H, d, J=1.6Hz).

0212

実施例2−48HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.701
MS(ESI, m/z):418.1324 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.37-1.68 (1H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.14-2.35 (2H, m), 2.58-2.83 (2H, m), 4.45 (1H, br s), 4.99-5.09 (1H, m), 5.34-5.72 (2H, m), 6.77 (1H, br s), 6.93-7.02 (2H, m), 7.22-7.43 (6H, m), 7.83-7.91 (1H, m), 8.70 (1H, dd, J=1.5, 4.9Hz), 8.81-8.85 (1H, m).

0213

実施例2−49LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.691
MS(ESI, m/z):417.1379 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.32-1.55 (2H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 4.62 (1H, br s), 5.07-5.18 (1H, m), 5.24-5.99 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=8.2Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.32-7.61 (10H, m), 8.13-8.18 (1H, m).

0214

実施例2−49HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.583
MS(ESI, m/z):417.1376 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.40-1.53 (1H, m), 1.89-2.02 (1H, m), 2.13-2.33 (2H, m), 2.56-2.67 (1H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 4.42 (1H, br s), 5.07-5.17 (1H, m), 5.31-5.93 (2H, m), 6.85 (1H, br s), 6.93-7.02 (2H, m), 7.28-7.32 (5H, m), 7.42-7.46 (3H, m), 7.53-7.57 (2H, m).

0215

実施例2−50LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]チオフェン−2−カルボキサミド
RT(min.):3.682
MS(ESI, m/z):427.0689 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.80-2.40 (2H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 4.40-6.30 (4H, m), 6.90-7.05 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J=3.8, 5.0Hz), 7.30-7.50 (6H, m), 7.52 (1H, dd, J=1.0, 5.0Hz), 7.65-7.85 (1H, m).

0216

実施例2−51LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド
RT(min.):3.173
MS(ESI, m/z):428.0639 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.75-2.30 (2H, m), 2.50-2.70 (1H, m), 2.75-3.00 (1H, m), 4.50-6.05 (4H, m), 6.85-7.10 (1H, m), 7.30-7.55 (5H, m), 7.65-7.90 (1H, m), 8.20 (1H, br s), 8.92 (1H, s).

0217

実施例2−52LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−イソプロポキシインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.840
MS(ESI, m/z):428.1983 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.34-1.42 (6H, m), 1.69-1.82 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.44-2.73 (2H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 5.29-5.66 (3H, m), 6.77-6.86 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.33-7.62 (7H, m), 7.86-7.97 (1H, m), 8.64-8.72 (1H, m), 8.84-8.92 (1H, m).

0218

実施例2−53LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−イソプロポキシインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.742
MS(ESI, m/z):427.2028 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.34-1.43 (6H, m), 1.67-1.81 (1H, m), 1.97-2.08 (1H, m), 2.45-2.71 (2H, m), 4.61-4.76 (2H, m), 5.24-5.84 (3H, m), 6.77-6.84 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.1Hz), 7.30-7.64 (11H, m).

0219

実施例2−54LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−6−シアノ−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):3.276
MS(ESI, m/z):431.1326 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.67-2.16 (2H, m), 2.44-2.90 (2H, m), 4.50-5.85 (4H, m), 6.62-6.84 (1H, m), 7.37-8.09 (8H, m), 8.79-8.95 (1H, m).

0220

実施例2−55LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド
RT(min.):2.959
MS(ESI, m/z):412.0941 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.77-1.98 (1H, m), 2.00-2.30 (1H, m), 2.54-2.69 (1H, m), 2.77-2.96 (1H, m), 4.37-5.14 (1H, m), 5.19-6.08 (3H, m), 6.55-6.88 (1H, m), 7.33-7.70 (6H, m), 8,17-8.24 (1H, m), 8.93 (1H, s).

0221

実施例2−56LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.502
MS(ESI, m/z):388.1467 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68-1.88 (1H, m), 1.97-2.15 (1H, m), 2.47-2.66 (1H, m), 2.72-2.92 (1H, m), 4.60-4.83 (1H, br), 5.29-5.73 (3H, m), 6.91-7.04 (1H, m), 7.29-7.55 (7H, m), 7.78 (1H, d, J=7.7Hz), 7.91 (1H, d, J=7.7Hz), 8.65-8.73 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m).

0222

実施例2−57LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]チアゾール−2−カルボキサミド
RT(min.):3.495
MS(ESI, m/z):412.0940 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.55-3.19 (4H, m), 4.50-5.90 (2H, m), 6.50-7.10 (2H, m), 7.32-7.68 (8H, m), 7.85-8.00 (1H, m).

0223

実施例2−58LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−クロロ−6−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.986
MS(ESI, m/z):422.1078 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70-1.90 (1H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 2.40-2.65 (1H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 4.50-5.80 (4H, m), 6.85-7.10 (1H, m), 7.20-7.95 (8H, m), 8.65-8.75 (1H, m), 8.81 (1H, br s).

0224

実施例2−59LP
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド
RT(min.):2.752
MS(ESI, m/z):443.0751 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.75-2.35 (2H, m), 2.45-2.75 (1H, m), 2.75-3.00 (1H, m), 4.20-6.30 (6H, m), 6.85-7.10 (1H, m), 7.10-7.80 (7H, m).

0225

実施例2−60LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
RT(min.):3.294
MS(ESI, m/z):428.0643 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45-2.05 (1H, m), 2.10-2.45 (1H, m), 2.55-2.75 (1H, m), 2.75-3.20 (1H, m), 4.50-7.05 (4H, m), 7.10-7.85 (7H, m), 8.18 (1H, br s), 8.75-8.95 (1H, m).

0226

実施例2−61LP
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド
RT(min.):2.540
MS(ESI, m/z):427.1046 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.78-2.36 (2H, m), 2.51-2.73 (1H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 4.33-5.00 (1H, m), 5.21-6.30 (5H, m), 6.56-6.84 (1H, m), 7.31-7.58 (7H, m).

0227

実施例2−62LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]テレフタルアミドベンジルエステル
RT(min.):4.269
MS(ESI, m/z):539.1791 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.63-2.12 (2H, m), 2.37-3.13 (2H, m), 4.50-5.07 (1H, m), 5.13-5.71 (5H, m), 6.53-6.73 (1H, m), 7.23-7.67 (13H, m), 8.08-8.22 (2H, m).

0228

実施例2−63LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]チオフェン−3−カルボキサミド
RT(min.):3.586
MS(ESI, m/z):427.0690 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70-2.25 (2H, m), 2.45-2.65 (1H, m), 2.70-3.00 (1H, m), 4.50-5.95 (4H, m), 6.85-7.10 (1H, m), 7.20-7.90 (9H, m).

0229

実施例2−64LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−5−フルオロチオフェン−2−カルボキサミド
RT(min.):3.923
MS(ESI, m/z):445.0597 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.22-1.34 (1H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.56-2.69 (1H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 4.10-6.30 (4H, m), 6.47 (1H, dd, J=1.4, 4.2Hz), 6.94-7.03 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.34-7.43 (5H, m), 7.70-7.78 (1H, m).

0230

実施例2−64HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−5−フルオロチオフェン−2−カルボキサミド
RT(min.):3.747
MS(ESI, m/z):445.0596 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.63-2.94 (3H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 4.28-6.48 (4H, m), 6.49 (1H, dd, J=1.4, 4.2Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.20-7.35 (6H, m).

0231

実施例2−65LP
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):1.997
MS(ESI, m/z):403.1575 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.60-1.77 (1H, m), 1.97-2.16 (1H, m), 2.50-2.82 (2H, m), 4.52-4.82 (1H, br), 5.24-5.64 (5H, m), 6.67 (1H, dd, J=5.0, 7.4Hz), 6.93-7.01 (1H, m), 7.25-7.55 (7H, m), 7.67 (1H, d, J=7.4Hz), 8.12 (1H, d, J=1.8, 5.0Hz).

0232

実施例2−66LP
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):2.520
MS(ESI, m/z):422.1078 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.74-1.94 (1H, m), 2.10-2.31 (1H, m), 2.48-2.68 (1H, m), 2.76-2.96 (1H, m), 4.63-4.77 (1H, m), 5.34-6.14 (3H, m), 6.95-7.06 (1H, m), 7.32-7.59 (6H, m), 7.70 (1H, br s), 7.85-8.02 (1H, m), 8.56-8.72 (2H, m).

0233

実施例2−66HP
N−[(S)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):2.275
MS(ESI, m/z):422.1079 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.42-3.20 (4H, m), 4.37-4.48 (1H, m), 5.41-5.92 (3H, m), 6.86-6.92 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.43-7.60 (6H, m), 7.86-7.94 (1H, m), 8.30-8.38 (1H, m), 8.56-8.63 (1H, m).

0234

実施例2−67LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]イソチアゾール−5−カルボキサミド
RT(min.):3.228
MS(ESI, m/z):412.0937 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.71-1.93 (1H, m), 2.05-2.34 (1H, m), 2.48-2.66 (1H, m), 2.71-2.96 (1H, m), 4.45-5.90 (4H, m), 6.54-6.88 (1H, m), 7.32-7.65 (7H, m), 8.48 (1H, br s).

0235

実施例2−68LP
N−[(R)−カルバモイルピリジン−2−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.223
MS(ESI, m/z):422.1075 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.90-2.09 (1H, m), 2.21-2.37 (1H, m), 2.50-2.69 (1H, m), 2.80-3.11 (1H, m), 4.66-5.95 (4H, m), 6.83-7.09 (1H, m), 7.40-7.83 (9H, m), 8.49-8.65 (1H, m).

0236

実施例2−69LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
RT(min.):3.300
MS(ESI, m/z):422.1077 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.60-2.10 (1H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 2.45-3.20 (2H, m), 4.70-6.30 (3H, m), 6.80-7.00 (1H, m), 7.30-7.60 (7H, m), 7.60-8.00 (3H, m), 8.55-8.65 (1H, m).

0237

実施例2−70LP
N−[(R)−カルバモイルピリジン−4−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):2.385
MS(ESI, m/z):422.1077 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.87-2.96 (4H, m), 4.56-4.73 (1H, br), 5.29-6.33 (3H, m), 6.94-7.09 (1H, m), 7.34-7.66 (8H, m), 8.62-8.68 (2H, m).

0238

実施例2−71LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド
RT(min.):2.972
MS(ESI, m/z):410.0736 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.75-1.95 (1H, m), 2.00-2.30 (1H, m), 2.55-2.90 (2H, m), 4.50-4.90 (1H, m), 5.20-6.00 (3H, m), 7.05-7.30 (2H, m), 7.35-7.50 (5H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.15-8.30 (1H, m), 8.92 (1H, s).

0239

実施例2−72LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]チオフェン−3−カルボキサミド
RT(min.):3.440
MS(ESI, m/z):409.0783 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70-1.95 (1H, m), 1.95-2.20 (1H, m), 2.50-2.85 (2H, m), 4.55-4.80 (1H, m), 5.20-5.95 (3H, m), 7.05-7.30 (2H, m), 7.30-7.65 (7H, m), 7.71 (1H, br s), 7.90-8.05 (1H, m).

0240

実施例2−73LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
RT(min.):3.112
MS(ESI, m/z):404.1172 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.55-2.05 (1H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 2.50-3.20 (2H, m), 4.60-5.25 (1H, m), 5.40-6.25 (3H, m), 7.00-7.25 (2H, m), 7.25-8.30 (9H, m), 8.61 (1H, d, J=4.6Hz).

0241

実施例2−74LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
RT(min.):3.116
MS(ESI, m/z):410.0738 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45-2.05 (1H, m), 2.10-2.50 (1H, m), 2.55-3.20 (2H, m), 4.50-5.35 (1H, m), 5.35-6.85 (3H, m), 6.95-8.25 (9H, m), 8.75-8.95 (1H, m).

0242

実施例2−75LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]チアゾール−2−カルボキサミド
RT(min.):3.711
MS(ESI, m/z):428.0640 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.50-2.05 (1H, m), 2.10-2.45 (1H, m), 2.45-3.20 (2H, m), 4.50-7.10 (4H, m), 7.25-8.25 (9H, m).

0243

実施例2−76LP
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):2.302
MS(ESI, m/z):406.1371 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.74-1.92 (1H, m), 2.12-2.29 (1H, m), 2.50-2.66 (1H, m), 2.75-2.95 (1H, m), 4.59-4.84 (1H, m), 5.28-6.16 (3H, m), 6.62-6.83 (1H, m), 7.32-7.61 (7H, m), 7.86-8.04 (1H, m), 8.51-8.74 (2H, m).

0244

実施例2−77LP
N−[(R)−カルバモイルピリジン−2−イルメチル)−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.011
MS(ESI, m/z):406.1373 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.90-2.04 (1H, m), 2.21-2.37 (1H, m), 2.50-2.68 (1H, m), 2.76-2.95 (1H, m), 4.69-4.86 (1H, m), 5.27-5.68 (2H, m), 6.61-6.79 (1H, m), 7.16-7.85 (10H, m), 8.54-8.62 (1H, m).

0245

実施例2−77HP
N−[(S)−カルバモイルピリジン−2−イルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):2.800
MS(ESI, m/z):406.1374 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.33-2.78 (3H, m), 2.95-3.14 (1H, m), 4.69-4.84 (1H, m), 5.40-5.72 (2H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.95-7.06 (1H, m), 7.16-7.83 (9H, m), 8.49-8.60 (1H, m).

0246

実施例2−78LP
N−[(R)−カルバモイルピリジン−2−イルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.141
MS(ESI, m/z):407.1324 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.87-2.06 (1H, m), 2.22-2.40 (1H, m), 2.52-2.69 (1H, m), 2.78-2.95 (1H, m), 4.75-4.95 (1H, m), 5.39-5.68 (2H, m), 6.61-6.80 (1H, m), 7.20-7.90 (6H, m), 7.92-8.08 (1H, m), 8.53-8.65 (1H, m), 8.66-8.81 (1H, m), 8.93 (1H, br s).

0247

実施例2−79LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]チアゾール−2−カルボキサミド
RT(min.):3.543
MS(ESI, m/z):410.0736 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45-2.00 (1H, m), 2.15-2.45 (1H, m), 2.55-3.15 (2H, m), 4.60-5.90 (2H, m), 6.95-7.65 (11H, m), 7.80-8.00 (1H, m).

0248

実施例2−80LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]イソニコチンアミド
RT(min.):2.829
MS(ESI, m/z):422.1075 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30-3.20 (4H, m), 4.35-5.70 (4H, m), 6.80-7.90 (9H, m), 8.65-8.80 (2H, m).

0249

実施例2−81LP
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−4,6−ジフルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):1.447
MS(ESI, m/z):407.1326 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.71-1.92 (1H, m), 2.08-2.27 (1H, m), 2.47-2.66 (1H, m), 2.74-2.94 (1H, m), 4.46-4.95 (1H, m), 5.33-5.84 (3H, m), 6.65-6.84 (1H, m), 7.35-7.62 (3H, m), 7.79-8.08 (2H, m), 8.57-8.91 (4H, m).

0250

実施例2−82LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]イソチアゾール−5−カルボキサミド
RT(min.):3.444
MS(ESI, m/z):428.0640 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70-1.95 (1H, m), 2.00-2.25 (1H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 2.70-2.95 (1H, m), 4.50-5.90 (4H, m), 6.85-7.10 (1H, m), 7.30-7.90 (7H, m), 8.48 (1H, s).

0251

実施例2−83LP
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):1.774
MS(ESI, m/z):423.1029 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70-1.90 (1H, m), 2.05-2.30 (1H, m), 2.45-2.70 (1H, m), 2.70-2.95 (1H, m), 4.65-4.90 (1H, m), 5.30-5.85 (3H, m), 6.95-7.10 (1H, m), 7.25-7.50 (2H, m), 7.70-8.05 (3H, m), 8.60-8.85 (4H, m).

0252

実施例2−84LP
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−5−フルオロチオフェン−2−カルボキサミド
RT(min.):2.650
MS(ESI, m/z):446.0547 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.85-1.98 (1H, m), 2.06-2.41 (1H, m), 2.64-2.78 (1H, m), 2.90-3.04 (1H, m), 4.41-6.23 (4H, m), 6.49 (1H, dd, J=1.4, 4.2Hz), 7.04 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.19 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 7.67 (1H, s), 7.84-7.90 (1H, m), 8.59-8.64 (2H, m).

0253

実施例2−85LP
N−[(R)−カルバモイルピリジン−2−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):2.381
MS(ESI, m/z):423.1031 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.87-3.16 (4H, m), 4.52-5.86 (3H, m), 6.79-8.09 (8H, m), 8.44-8.98 (3H, m).

0254

実施例2−86LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−5−フルオロニコチンアミド
RT(min.):3.319
MS(ESI, m/z):440.0983 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.72-2.17 (2H, m), 2.44-2.86 (2H, m), 4.58-5.82 (4H, m), 6.87-7.09 (1H, m), 7.30-7.90 (7H, m), 8.50-8.70 (2H, m).

0255

実施例2−87LP
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):2.318
MS(ESI, m/z):404.1171 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70-1.95 (1H, m), 2.10-2.30 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 5.20-6.30 (3H, m), 7.05-7.20 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.90-8.05 (1H, m), 8.55-8.70 (2H, m),

0256

実施例2−88LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド
RT(min.):3.052
MS(ESI, m/z):424.0892 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-2.20 (2H, m), 2.45-2.90 (5H, m), 4.50-4.90 (1H, m), 5.20-5.70 (3H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.20-7.50 (6H, m), 7.90 (1H, s), 8.76 (1H, s).

0257

実施例2−89LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−メトキシベンズアミド
RT(min.):3.654
MS(ESI, m/z):451.1227 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70-1.90 (1H, m), 1.95-2.25 (1H, m), 2.40-3.10 (2H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.50-6.35 (4H, m), 6.80-7.15 (3H, m), 7.20-7.80 (8H, m).

0258

実施例2−90LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]シクロヘキシルカルボキサミド
RT(min.):4.058
MS(ESI, m/z):427.1595 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.05-3.04 (15H, m), 4.31-6.60 (4H, m), 6.90-7.06 (1H, m), 7.25-7.85 (6H, m).

0259

実施例2−91LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−6−トリフルオロメチルニコチンアミド
RT(min.):3.845
MS(ESI, m/z):490.0953 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.69-1.87 (1H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.45-3.15 (2H, m), 4.58-5.78 (4H, m), 6.84-7.06 (1H, m), 7.37-7.56 (5H, m), 7.69-7.88 (2H, m), 7.98-8.11 (1H, m), 8.89 (1H, br s).

0260

実施例2−91HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−6−トリフルオロメチルニコチンアミド
RT(min.):3.694
MS(ESI, m/z):490.0953 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.46-2.61 (1H, m), 2.69-2.83 (2H, m), 3.02-3.17 (1H, m), 4.47 (1H, br s), 5.27-5.57 (3H, m), 6.26 (1H, br s), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.43 (5H, m), 7.79 (1H, d, J=8.0Hz), 8.00-8.08 (1H, m), 8.89 (1H, br s).

0261

実施例2−92LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−5,7−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.970
MS(ESI, m/z):405.1422 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.00-2.30 (1H, m), 2.30-2.65 (1H, m), 2.65-2.90 (1H, m), 2.90-3.15 (1H, m), 4.40-4.80 (1H, m), 5.00-6.20 (2H, m), 6.60-6.80 (2H, m), 6.90-7.15 (1H, m), 7.25-7.55 (8H, m), 7.55-7.65 (2H, m).

0262

実施例2−92HP
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−5,7−ジフルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.259
MS(ESI, m/z):405.1422 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.40-2.60 (1H, m), 2.65-3.00 (2H, m), 3.15-3.40 (1H, m), 4.28 (1H, br s), 5.40-5.90 (3H, m), 6.10-6.20 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 7.15-7.30 (5H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55-7.65 (2H, m).

0263

実施例2−93LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−クロロ−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):3.441
MS(ESI, m/z):456.0688 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.72-1.86 (1H, m), 2.25-2.60 (2H, m), 2.75-3.13 (1H, m), 4.56 (1H, br s), 5.13-5.26 (1H, m), 5.34-5.50 (2H, m), 6.86-7.04 (1H, m), 7.34-7.94 (8H, m), 8.41-8.50 (1H, m).

0264

実施例2−94LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−トリフルオロメチルニコチンアミド
RT(min.):3.722
MS(ESI, m/z):490.0951 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.67-2.15 (2H, m), 2.43-3.11 (2H, m), 4.56 (1H, s), 5.03-5.20 (1H, m), 5.31-5.53 (2H, m), 6.85-7.05 (1H, m), 7.35-8.14 (8H, m), 8.78-8.82 (1H, m).

0265

実施例2−95LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロインダン−1−イル]イソチアゾール−5−カルボキサミド
RT(min.):3.551
MS(ESI, m/z):410.0735 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45-2.00 (1H, m), 2.15-2.45 (1H, m), 2.55-3.15 (2H, m), 4.60-5.90 (2H, m), 6.90-7.65 (11H, m), 7.80-8.00 (1H, m).

0266

実施例2−96LP
N−[(S)−カルバモイルチアゾール−2−イルメチル)−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):3.358
MS(ESI, m/z):428.0639 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.85-2.04 (1H, m), 2.18-2.33 (1H, m), 2.48-2.67 (1H, m), 2.84-2.99 (1H, m), 4.94-5.07 (1H, m), 5.36-5.66 (2H, m), 6.83-7.05 (2H, m), 7.38-7.91 (8H, m).

0267

実施例2−97LP
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル)−2−クロロ−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ベンズアミド
RT(min.):2.778
MS(ESI, m/z):456.0686 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.66-2.96 (4H, m), 4.55-5.70 (4H, m), 6.80-7.07 (1H, m), 7.30-8.81 (9H, m).

0268

実施例2−98LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−3−クロロ−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]イソニコチンアミド
RT(min.):3.402
MS(ESI, m/z):456.0687 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.71-3.17 (4H, m), 4.52-5.82 (4H, m), 6.83-7.07 (1H, m), 7.30-7.88 (7H, m), 8.50-8.80 (2H, m).

0269

実施例2−99LP
N−[(R)−カルバモイル−(2−クロロフェニル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):3.170
MS(ESI, m/z):456.0685 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.60-3.18 (4H, m), 4.80-5.80 (4H, m), 6.79-7.01 (1H, m), 7.28-8.02 (7H, m), 8.57-8.89 (2H, m).

0270

実施例2−100LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−4−メチルニコチンアミド
RT(min.):2.796
MS(ESI, m/z):436.1237 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68-2.17 (2H, m), 2.40-2.62 (4H, m), 2.71-3.14 (1H, m), 4.58-5.11 (1H, m), 5.19-5.28 (1H, m), 5.36-5.53 (2H, m), 6.86-7.03 (1H, m), 7.17-7.60 (6H, m), 7.71-7.90 (1H, m), 8.48-8.72 (2H, m).

0271

実施例2−101LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−4−クロロ−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):3.312
MS(ESI, m/z):456.0687 (M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.30-1.44 (1H, m), 2.01-2.21 (1H, m), 2.48-2.66 (1H, m), 2.83-2.94 (1H, m), 4.92-5.00 (0.5H, m), 5.22-5.30 (1H, m), 5.40 (0.5H, s), 7.10-7.17 (1H, m), 7.35-7.81 (9H, m), 8.33 (0.5H, s), 8.62-8.68 (1H, m), 8.90 (0.5H, s).

0272

実施例2−102LP
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]−2−エトキシニコチンアミド
RT(min.):3.596
MS(ESI, m/z):466.1339 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.1Hz), 1.65-1.90 (1H, m), 2.10-2.30 (1H, m), 2.40-2.65 (1H, m), 2.65-3.10 (1H, m), 4.30-4.70 (3H, m), 5.20-5.80 (3H, m), 6.80-7.05 (2H, m), 7.30-7.90 (7H, m), 8.15-8.30 (1H, m).

0273

実施例2−103LP
N−[(R)−カルバモイル−(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]ニコチンアミド
RT(min.):3.039
MS(ESI, m/z):440.0982 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.69-3.21 (4H, m), 4.82-5.82 (4H, m), 6.78-8.00 (8H, m), 8.62-8.86 (2H, m).

0274

実施例2−104LP
5−{N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−6−クロロ−4−フルオロインダン−1−イル]カルバモイル}ピリジン−2−カルボン酸ベンジルエステル
RT(min.):3.976
MS(ESI, m/z):556.1451 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.64-2.11 (2H, m), 2.40-2.87 (2H, m), 4.56-5.71 (6H, m), 6.80-7.10 (1H, m), 7.28-8.28 (13H, m), 8.85-8.99 (1H, m).

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