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図面 (5)

課題

水に接するとゲル化する化合物医薬有効成分として含む固形製剤における医薬有効成分の溶出性を改善できる新規な技術を提供する。

解決手段

カプセルと、カプセルに充填される、医薬有効成分及び二糖アルコールを含有するカプセル充填用組成物とを備え、医薬有効成分が、水に接するとゲル化する性質を有する化合物である水ゲル化化合物であり、二糖アルコールを、水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上の割合で含有するカプセル製剤

概要

背景

医薬有効成分として作用する化合物の中には、一定の条件に賦されるとゲル化するものが知られている(特許文献1〜7、非特許文献1〜2)。通常、固形製剤経口投与すると、胃腸管内で速やかに崩壊し、医薬有効成分が溶出して体内に吸収される。しかしながら、水に接するとゲル化する化合物を医薬有効成分として含有する固形製剤を投与した場合には、医薬有効成分のゲル化により、固形製剤の崩壊遅延がおき、医薬有効成分の溶出が遅れるという問題が生じていた。
そのため、ゲル化による崩壊遅延を抑制して医薬有効成分の溶出性を改善する方法が提案されている。具体的には、シクロデキストリンを添加し、ゲル形成を抑制またはゲル層水透過性を確保する方法(非特許文献1〜2)、崩壊剤を添加する方法(非特許文献1)、ケイ酸類を加える方法(特許文献1〜3)、薬物を微小化しキャリア吸着させる方法(特許文献4)、フィルム被膜を迅速に破壊させ、ゲル化が生じる前に薬物含有芯を崩壊させる方法(特許文献5)、酸または塩基性添加剤を使用する方法(特許文献6)、薬物をポリマー中に分散させる等の、分子分散の形態をとらせる方法(特許文献7)が提案されている。

概要

水に接するとゲル化する化合物を医薬有効成分として含む固形製剤における医薬有効成分の溶出性を改善できる新規な技術を提供する。カプセルと、カプセルに充填される、医薬有効成分及び二糖アルコールを含有するカプセル充填用組成物とを備え、医薬有効成分が、水に接するとゲル化する性質を有する化合物である水ゲル化化合物であり、二糖アルコールを、水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上の割合で含有するカプセル製剤

目的

本発明は水に接するとゲル化する化合物を医薬有効成分として含む固形製剤における医薬有効成分の溶出性を改善できる新規な技術を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
3件
牽制数
0件

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請求項1

カプセルと、前記カプセルに充填される、医薬有効成分及び二糖アルコールを含有するカプセル充填用組成物とを備え、前記医薬有効成分が、水に接するとゲル化する性質を有する化合物である水ゲル化化合物であり、前記二糖アルコールを、前記水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上の割合で含有するカプセル製剤

請求項2

前記二糖アルコールとして、25℃における臨界相対湿度が75%RH以上である二糖アルコールを含む、請求項1に記載のカプセル製剤。

請求項3

前記二糖アルコールとして、マルチトールイソマルトまたはラクチトールからなる群より1種または2種以上選ばれる二糖アルコールを含む、請求項1に記載のカプセル製剤。

請求項4

前記水ゲル化化合物1質量部に対し、前記二糖アルコールを0.5質量部以上2.5質量部以下含用する、請求項1乃至3のいずれか一項に記載のカプセル製剤。

請求項5

前記二糖アルコールの含有率が、前記カプセル充填用組成物全体の40質量%以上75質量%以下である請求項1乃至4のいずれか一項に記載のカプセル製剤。

請求項6

前記水ゲル化化合物が一般式(I)で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩である、請求項1乃至5のいずれか一項に記載のカプセル製剤。式(I)中、R1は1もしくは2以上のハロゲン原子置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基、1もしくは2以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、またはハロゲン原子及びアミノ基から選択される同一もしくは異なる1もしくは2以上の置換基で置換されていてもよい、アリール基もしくはヘテロアリール基を、R2は水素原子または炭素数1から3のアルキル基を、R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基または炭素数1から3のアルキル基を、R4は水素原子またはハロゲン原子を、R5はフッ素原子を、R6は水素原子またはフッ素原子を、Aは窒素原子または=C−Xを示す。=C−XにおけるXは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、または1もしくは2以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1から3のアルキル基もしくは炭素数1から3のアルコキシ基を示す。

請求項7

前記カプセル充填用組成物中に、さらに流動化剤を含有する、請求項1乃至6のいずれか一項に記載のカプセル製剤。

請求項8

前記流動化剤として、軽質無水ケイ酸含水二酸化ケイ素コロイド状二酸化ケイ素ケイ酸カルシウムメタケイ酸アルミン酸マグネシウム合成ケイ酸アルミニウム及び重質無水ケイ酸からなる群より1種または2種以上選ばれる流動化剤を含む、請求項7に記載のカプセル製剤。

請求項9

前記流動化剤として、軽質無水ケイ酸を含む、請求項7に記載のカプセル製剤。

請求項10

二糖アルコールと流動化剤とを混合することにより第1の混合物を得、得られた前記第1の混合物に、医薬有効成分としての、水に接するとゲル化する性質を有する化合物である水ゲル化化合物とを混合することにより、第2の混合物を得、得られた前記第2の混合物をカプセルに充填することを含み、前記二糖アルコールの割合が、前記水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上であるカプセル製剤の製造方法。

技術分野

0001

本発明は経口投与用カプセル製剤に関する。より詳細には、医薬有効成分として、水に接するとゲル化する化合物を含有する経口投与用のカプセル製剤に関する。

背景技術

0002

医薬有効成分として作用する化合物の中には、一定の条件に賦されるとゲル化するものが知られている(特許文献1〜7、非特許文献1〜2)。通常、固形製剤経口投与すると、胃腸管内で速やかに崩壊し、医薬有効成分が溶出して体内に吸収される。しかしながら、水に接するとゲル化する化合物を医薬有効成分として含有する固形製剤を投与した場合には、医薬有効成分のゲル化により、固形製剤の崩壊遅延がおき、医薬有効成分の溶出が遅れるという問題が生じていた。
そのため、ゲル化による崩壊遅延を抑制して医薬有効成分の溶出性を改善する方法が提案されている。具体的には、シクロデキストリンを添加し、ゲル形成を抑制またはゲル層水透過性を確保する方法(非特許文献1〜2)、崩壊剤を添加する方法(非特許文献1)、ケイ酸類を加える方法(特許文献1〜3)、薬物を微小化しキャリア吸着させる方法(特許文献4)、フィルム被膜を迅速に破壊させ、ゲル化が生じる前に薬物含有芯を崩壊させる方法(特許文献5)、酸または塩基性添加剤を使用する方法(特許文献6)、薬物をポリマー中に分散させる等の、分子分散の形態をとらせる方法(特許文献7)が提案されている。

0003

特開2006−298811号公報
国際公開第2006/030826号
特表2002−505290号公報
特表2004−522782号公報
特開昭62−123118号公報
国際公開第2006/059716号
特表2002−530338号公報

先行技術

0004

薬剤学Vol.55,No.3(1995),175−182.
Pharm Tech Japan,vol.17,No4(2001)87−100(619−632).

発明が解決しようとする課題

0005

本発明は水に接するとゲル化する化合物を医薬有効成分として含む固形製剤における医薬有効成分の溶出性を改善できる新規な技術を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0006

本発明者らは、二糖アルコールを、医薬有効成分であり水に接するとゲル化する化合物とともに混合してカプセル充填用組成物とし、当該組成物カプセル充填してカプセル製剤とすることで、ゲル化による崩壊遅延が抑制されることを見出し、本願発明を完成させた。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
〔1〕 カプセルと、
前記カプセルに充填される、医薬有効成分及び二糖アルコールを含有するカプセル充填用組成物とを備え、
前記医薬有効成分が、水に接するとゲル化する性質を有する化合物である水ゲル化化合物であり、前記二糖アルコールを、前記水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上の割合で含有するカプセル製剤。
〔2〕前記二糖アルコールとして、25℃における臨界相対湿度が75%RH以上である二糖アルコールを含む、〔1〕に記載のカプセル製剤。
〔3〕前記二糖アルコールとして、マルチトールイソマルトおよびラクチトールからなる群より1種または2種以上選ばれる二糖アルコールを含む、〔1〕に記載のカプセル製剤。
〔4〕前記水ゲル化化合物1質量部に対し、前記二糖アルコールを0.5質量部以上2.5質量部以下含用する、〔1〕乃至〔3〕のいずれか一項に記載のカプセル製剤。
〔5〕前記二糖アルコールの含有率が、前記カプセル充填用組成物全体の40質量%以上75質量%以下である〔1〕乃至〔4〕のいずれか一項に記載のカプセル製剤。
〔6〕前記水ゲル化化合物が一般式(I)で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩である、〔1〕乃至〔5〕のいずれか一項に記載のカプセル製剤。

0007

0008

式(I)中、R1は1もしくは2以上のハロゲン原子置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基、1もしくは2以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、またはハロゲン原子及びアミノ基から選択される同一もしくは異なる1もしくは2以上の置換基で置換されていてもよい、アリール基もしくはヘテロアリール基を、R2は水素原子または炭素数1から3のアルキル基を、R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基または炭素数1から3のアルキル基を、R4は水素原子またはハロゲン原子を、R5はフッ素原子を、R6は水素原子またはフッ素原子を、Aは窒素原子または=C−Xを示す。=C−XにおけるXは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、またはハロゲン原子で1もしくは2以上置換されていてもよい、炭素数1から3のアルキル基もしくは炭素数1から3のアルコキシ基を示す。
〔7〕前記カプセル充填用組成物中に、さらに流動化剤を含有する、〔1〕乃至〔6〕のいずれか一項に記載のカプセル製剤。
〔8〕前記流動化剤として、軽質無水ケイ酸含水二酸化ケイ素コロイド状二酸化ケイ素ケイ酸カルシウムメタケイ酸アルミン酸マグネシウム合成ケイ酸アルミニウム及び重質無水ケイ酸からなる群より1種または2種以上選ばれる流動化剤を含む、〔7〕に記載のカプセル製剤。
〔9〕前記流動化剤として、軽質無水ケイ酸を含む、〔7〕に記載のカプセル製剤。
〔10〕二糖アルコールと流動化剤とを混合することにより第1の混合物を得、
得られた前記第1の混合物に、医薬有効成分としての、水に接するとゲル化する性質を有する化合物である水ゲル化化合物とを混合することにより、第2の混合物を得、
得られた前記第2の混合物をカプセルに充填することを含み、
前記二糖アルコールの割合が、前記水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上であるカプセル製剤の製造方法。

発明の効果

0009

本発明によれば、水に接するとゲル化する化合物を医薬有効成分として含む固形製剤における医薬有効成分の溶出性を改善できる新規な技術を提供することができる。

図面の簡単な説明

0010

7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノメチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩型結晶(以下化合物1とも称す)の粉末X線回折パターンを例示する図である。
実施例1〜2及び比較例1〜3で得られたカプセル製剤についての溶出試験結果であり、化合物1の溶出図である。
実施例1、実施例3、比較例1及び比較例4で得られたカプセル製剤についての溶出試験結果であり、化合物1の溶出図である。
実施例6で得られたカプセル製剤及び比較例5で得られた錠剤についての溶出試験結果であり、化合物1の溶出図である。

実施例

0011

本実施形態は、カプセルと、当該カプセルに充填され、医薬有効成分としての、水に接するとゲル化する化合物である水ゲル化化合物と、水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上の割合で含有される二糖アルコールとを含有するカプセル充填用組成物と、を備えるカプセル製剤に関する。
本明細書において、「カプセル製剤」とは、医薬有効成分や必要に応じて配合される賦形剤などの他の成分を含む組成物がカプセル内に充填されている剤形をいう。本実施形態において、使用できるカプセルは特に限定されず、例えば、ゼラチンカプセル、HPMCカプセル(ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル)、またはプルランカプセル等の一般に市販されているカプセルを使用することができる。

0012

本明細書において、「水ゲル化化合物」とは、水や、水分を含む唾液または胃液等の体液と接した場合にゲル化を起こす化合物をいう。
また、本明細書において、「医薬有効成分」とは、医薬がその作用を発揮するための主要成分を構成する、化学的に合成された、或いは天然由来の化合物をいう。
本実施形態のカプセル製剤に含有される水ゲル化化合物の量は、特に限定されず、当業者が適宜設定することができる。

0013

本実施形態のカプセル製剤においてカプセル充填用組成物中に医薬有効成分として含有される水ゲル化化合物は特に限定されないが、例えば、βラクタム系抗生物質マクロライド系抗生物質リンコマイシン系抗生物質テトラサイクリン系抗生物質アミノグリコシド系抗生物質ポリペプチド系抗生物質ニューキノロン系抗生物質、抗真菌剤のうち、ゲル化を起こす化合物が挙げられる。
カプセル充填用組成物中に含有される水ゲル化化合物として、好ましくは、ニューキノロン系抗生物質を含有し、さらに好ましくは、一般式(I)で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩を含有する。

0014

0015

式(I)中、R1は1もしくは2以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基、1もしくは2以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、またはハロゲン原子及びアミノ基から選択される同一もしくは異なる1もしくは2以上の置換基で置換されていてもよい、アリール基もしくはヘテロアリール基を、R2は水素原子または炭素数1から3のアルキル基を、R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基または炭素数1から3のアルキル基を、R4は水素原子またはハロゲン原子を、R5はフッ素原子を、R6は水素原子またはフッ素原子を、Aは窒素原子または=C−Xを示す。=C−XにおけるXは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、または1もしくは2以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1から3のアルキル基もしくは炭素数1から3のアルコキシ基を示す。

0016

本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素塩素臭素またはヨウ素を示す。また、炭素数1から6のアルキル基とは、エチル基プロピル基、2−プロピル基、ブチル基、2−ブチル基、1,1−ジメチルエチル基、ペンチル基またはヘキシル基を示す。炭素数3から6のシクロアルキル基とは、シクロプロピル基シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を示す。炭素数1から3のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、または2−プロピル基を示す。炭素数1から3のアルコキシ基とは、メトキシ基エトキシ基プロポキシ基、2−プロポキシ基またはシクロプロピルオキシ基を示す。アリール基とは、フェニル基またはナフチル基を示す。ヘテロアリール基とは、ピリジル基ピリミジニル基ピラジニル基、ピリダジニル基チアゾリル基またはイミダゾイル基を示す。
なお、一般式(I)で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩は、例えば国際公開第2005/026147号パンフレットに記載の方法により製造することができる。

0017

本実施形態のカプセル製剤は、一般式(I)で表されるキノロンカルボン酸誘導体のうち、好ましくは、7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその塩を医薬有効成分としてカプセル充填用組成物中に含有する。
塩としては、塩酸硫酸リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸乳酸蓚酸酢酸等の有機酸との塩、またはナトリウムカリウムマグネシウムカルシウムアルミニウムセシウムクロムコバルト、銅、鉄、亜鉛白金、銀等の金属との塩が挙げられる。
このうち、本実施形態のカプセル製剤は、特に好ましくは、7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸の塩酸塩をカプセル充填用組成物中に医薬有効成分として含有する。

0018

さらに、最も好適な態様としては、本実施形態のカプセル製剤は、粉末X線回折パターンにおいて、回折角を2θとして10.8度、12.9度、および24.7度(それぞれ±0.2度)で表されるピークを有する7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩A型結晶(化合物1)を医薬組成物中に医薬有効成分として含有する。化合物1の粉末X線回折パターンを、図1に例示する。
なお、化合物1は、例えばPCT/JP2012/007195の明細書に記載の方法により製造することができる。

0019

本実施形態のカプセル製剤においては、カプセル内に充填される組成物に、医薬有効成分としての水ゲル化化合物とともに、二糖アルコールが含有される。本実施形態において、二糖アルコールは、水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上の割合で含有される。
溶出性の改善という観点から、二糖アルコールは、水ゲル化化合物1質量部に対し、0.5質量部以上2.5質量部以下の割合で含有されることが好ましい。
二糖アルコールは、水ゲル化化合物1質量部に対し、さらに好ましくは0.5質量部以上2質量部以下、特に好ましくは1質量部以上1.5質量部以下の割合で含有される。
本実施形態のカプセル製剤に含まれる二糖アルコールは、例えば、マルチトール、イソマルト、およびラクチトールからなる群より1種または2種以上選ばれる二糖アルコール等を含む。また、本実施形態のカプセル製剤に含まれる二糖アルコールは、特に好ましくは、マルチトール、イソマルト、またはこれらの混合物を含有する。
二糖アルコールを水ゲル化化合物と混合して得られた組成物を充填したカプセル製剤は、例えば経口投与されたときに、医薬有効成分である水ゲル化化合物の体内におけるゲル化が抑制される。その結果、カプセル内に充填されている組成物が速やかに崩壊し、医薬有効成分の溶出性を改善することができる。また、医薬有効成分の溶出性を改善することができる結果、医薬有効成分の吸収性も改善することができる。

0020

また、溶出性の改善という観点から、本実施形態のカプセル製剤において、二糖アルコールの含有率が、カプセル充填用組成物全体(全内容物合計重量)の20重量%以上97重量%以下であることが好ましい。さらに好ましくは、カプセル充填用組成物全体の40重量%以上75重量%以下、特に好ましくは50重量%以上65重量%以下である。

0021

二糖アルコールの使用量を抑えることにより、小型化した製剤が得られ服用が容易となる。この点からも、二糖アルコールの含有率は、医薬組成物全体の75重量%以下、さらに好ましくは65重量%以下であることが好ましい。

0022

また、本実施形態のカプセル製剤は、二糖アルコールとして、25℃における臨界相対湿度が75%RH以上の二糖アルコールを含有することが好ましく、より好ましくは、25℃における臨界相対湿度が75%RH以上95%RH以下の二糖アルコールを含有する。
本明細書において、「臨界相対湿度」とは、水溶性化合物において一定の温度で相対湿度を上げていったときに、急激に重量が増加し始めるときの相対湿度をいう。(出典:最新薬剤学第7版)。臨界相対湿度は、吸湿性パラメーターとして周知であり、臨界相対湿度が低い物質は吸湿性が高く、臨界相対湿度が高い物質は吸湿性が低いことを意味する。臨界相対湿度が高い二糖アルコールを使用することにより、吸湿性の低いカプセル製剤が得られ、医薬有効成分の安定性が向上する。25℃における臨界相対湿度が75%RH以上95%RH以下の二糖アルコールとして、イソマルト(85%RH)、ラクチトール(85%RH)、マルチトール(90%RH)が挙げられる。

0023

本実施形態のカプセル製剤は、カプセル充填用組成物中に、水ゲル化化合物、および溶解度が25%以上である二糖アルコールに加えて、他の成分を含んでいてもよい。カプセル充填用組成物に含まれてもよい当該他の成分としては、例えば、流動化剤が挙げられる。
本明細書において、「流動化剤」とは、二糖アルコールに流動性を付与する作用を有する添加剤をいう。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、結晶セルロース酸化チタン水酸化アルミナマグネシウムステアリン酸ステアリン酸カルシウムステアリン酸マグネシウム第三リン酸カルシウムタルクトウモロコシデンプン濃グリセリン、またはリン酸水素カルシウム造粒物が挙げられる。本実施形態のカプセル製剤には、流動化剤として作用する1種または2種以上の化合物がカプセル充填用組成物中に含まれていてもよい。
好ましくは、本実施形態のカプセル製剤は、水ゲル化化合物、二糖アルコールとともに、ケイ酸誘導体を含む流動化剤をカプセル充填用組成物中に含有する。当該ケイ酸誘導体としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウムまたは重質無水ケイ酸などのケイ酸誘導体が挙げられ、これらの1種または2種以上が本実施形態に係るカプセル充填用組成物中に含有されていてもよい。特に好ましくは、本実施形態のカプセル製剤は、水ゲル化化合物、二糖アルコールとともに、軽質無水ケイ酸をカプセル充填用組成物中に含む。

0024

本実施形態のカプセル製剤に混合性の悪い二糖アルコールを使用する場合でも、流動化剤を使用することにより、カプセル充填用組成物の混合性を上げることができる。
特に、本実施形態のカプセル充填用組成物中における二糖アルコールの含有率が高い場合には、本実施形態のカプセル製剤は、当該組成物中に流動化剤を含むことが好ましい。
ここで、本明細書において、二糖アルコールの含有率が高い場合とは、二糖アルコールの含有率が、カプセル充填用組成物全体の20質量%以上である場合を意味する。
本実施形態のカプセル製剤は、流動化剤を、二糖アルコール1質量部に対し、0.001質量部以上0.01質量部以下含有することが好ましい。より好ましくは、本実施形態のカプセル製剤は、流動化剤を、二糖アルコール1質量部に対し、0.004質量部以上0.006質量部以下含有する。

0025

本実施形態のカプセル製剤の製法は特に限定されない。例えば本実施形態のカプセル製剤は、水ゲル化化合物と二糖アルコールとを混合することにより調製されるカプセル充填用組成物を、ゼラチンカプセル、HPMCカプセル、またはプルランカプセル等のカプセルに充填することにより製造することができる。カプセル充填用組成物は、例えば粉末状または顆粒状とすることができる。また、本実施形態のカプセル製剤は、特に限定されないが、例えば硬カプセル剤とすることができる。

0026

例えば、本実施形態のカプセル製剤は、二糖アルコールと流動化剤とを混合することにより第1の混合物を得、
得られた第1の混合物に水ゲル化化合物を混合することにより、第2の混合物(カプセル充填用組成物)を得、
得られた第2の混合物をカプセルに充填することを含む製造方法により製造することができる。
ここで、第1の混合物作成のときに混合される二糖アルコールの割合は、第2の混合物作成のときに混合される水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上とすることができる。
当該製法によれば、医薬有効成分の溶出性の向上したカプセル製剤を、特殊な装置を必要とせず、安価で簡便に製造することができる。

0027

本実施形態のカプセル製剤は、カプセルが水に溶解して、カプセルに充填されていた組成物が外部に露出したときの、水ゲル化化合物のゲル化を抑制することができる。その結果、本実施形態のカプセル製剤によれば、カプセル溶解後の内容物の崩壊遅延が抑制されるので、医薬有効成分の溶出性が改善されたカプセル製剤を提供することができる。

0028

以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によって本発明の範囲が限定されるものではない。
以下の実施例において、NMRスペクトルは、日本電子JNM−EX400型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシランTMS)を使用して測定した。MSスペクトルは、日本電子JMS−T100LP型及びJMS−SX102A型質量分析計を用いて測定した。元素分析は、ヤナコ分析CHN CORDEMT−6元素分析装置を用いて行った。
また、粉末X線回折は、理学電機RINT2200を使用して行なった。銅放射線放射線として用い、測定条件は、管電流36mA、管電圧40kV、発散スリット1度、散乱スリット1度、受光スリット0.15mm、走査範囲1〜40度(2θ)、走査速度毎分2度(2θ)とした。

0029

(参考例1)
ビスアセタト−O)−{6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラト−O3,O4}ボロン
窒素雰囲気下、無水酢酸21.4L(225mol)に、ホウ酸触媒作成用)103g(1.67mol)を加え、70.0〜76.9°Cで30分間加熱撹拌した(撹拌速度69.5rpm)。当該混合液を内温24.6°Cまで冷却した。その後、混合液に1回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.6〜27.4°Cで30分撹拌した。混合液に2回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.7〜27.5°Cで30分撹拌した。混合液に3回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.7〜27.7°Cで30分撹拌した。混合液に4回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、25.4〜29.4°Cで30分撹拌した。さらに、混合液を50.0〜56.9°Cで30分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。当該調整液に、6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチルエステル5.50kg(16.7mol)を加え、54.7〜56.9°Cで3時間撹拌した。その後、調整液を30.0°Cまで冷却し、室温で一夜放置した。続いて、調整液を58.6°Cまで加熱し析出物を溶解させ、アセトン16.5 Lを加え、反応液(1)とした。
窒素雰囲下、常水193L及びアンモニア水(28%)33.7 L(555mol)の混合液を、−0.6°Cまで冷却した。当該混合液に、前述の反応液(1)を添加し、アセトン11.0Lで洗い込み、反応液(2)とした。反応液(2)を15.0°Cまで冷却後、4.3〜15.0°Cで1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、常水55.0Lで洗浄し、湿潤粗結晶を14.1kg得た。得られた湿潤粗結晶を設定温度65.0°Cで約22時間減圧乾燥し、粗結晶を6.93kg得た(収率96.7%)。

0030

得られた粗結晶に、窒素雰囲下、アセトン34.7Lを加え混合液とし、当該混合液を加熱溶解した(温水設定温度57.0°C)。加熱時、ジイソプロピルエーテル69.3Lを晶析するまで当該混合液に滴下した(滴下量12.0 L)。晶析確認後、混合液を48.3〜51.7°Cで15分撹拌し、残りのジイソプロピルエーテルを混合液に滴下し、45.8〜49.7°Cで15分撹拌した。混合液を15°Cまで冷却後、6.5〜15.0°Cで30分撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン6.93L及びジイソプロピルエーテル13.9Lで洗浄し、湿潤結晶を7.41kg得た。湿潤結晶を設定温度65.0°Cで約20時間減圧乾燥し、ビス(アセタト−O)−{6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラト−O3,O4}ボロンを 6.47kg得た(収率90.3%)。

0031

元素分析(%):C17H15BF3NO8として
計算値:C,47.58;H,3.52;N,3.26.
実測値:C,47.41;H,3.41;N,3.20.
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.04(6H,s),4.21(3H, d,J=2.9Hz),4.88(2H,dt,J=47.0,4.4Hz),5.21(2H,dt,J=24.9,3.9Hz),8.17(1H,t,J=8.8Hz),9.10(1H,s).
ESI MS(positive) m/z:430(M+H)+.

0032

(参考例2)
7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
窒素雰囲気下、(3R,4S)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−フルオロピロリジン3.56kg(15.4mol)、トリエチルアミン11.7 L(84.2mol)及びジメチルスルホキシド30.0Lを混合し、反応液とした。反応液を、23.0〜26.3°Cで15分撹拌した。反応液に23.0〜26.3°Cでビス(アセタト−O){6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラト−O3,O4}ボロン6.00kg(14.0mol)を加え、23.7〜26.3°Cで2時間撹拌した。続いて、反応液に酢酸エチル120Lを加え、さらに常水120Lを加えた後、水酸化ナトリウム960g(2mol/Lとする量)及び常水12.0Lの溶液を加え、5分間撹拌後、水層分取した。水層に、酢酸エチル120Lを加え、5分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。
酢酸エチル層を合わせて、常水120Lを加え、5分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、2−プロパノール60.0Lに溶解させ、室温で一夜放置した。得られた2−プロパノール溶液に塩酸5.24L(62.9mol)及び常水26.2L(2mol/Lとする量)の溶液を加え、28.2〜30.0°Cで30分撹拌した。混合液を外温55.0°Cで加熱し、溶解後(47.1°Cで溶解確認)、冷却し晶析させた。混合液を39.9〜41.0°Cで30分撹拌し、冷却後(目安:20.0°Cまでは設定温度7.0°C、それ以下は−10.0°C)、2.2〜10.0°Cで1時間撹拌した。析出した結晶をろ取、2−プロパノール60Lで洗浄し、7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を9.57kg得た。

0033

(参考例3)
7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩A型結晶(化合物1)7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶9.57kgをエタノール60L、精製水10.8Lの混合溶媒に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通しろ過し、エタノール24.0L及び精製水1.20Lの混合溶媒で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール(99.5)96.0Lを71.2〜72.6°Cで溶解液に添加した。その溶解液を冷却し(温水設定温度60.0°C)晶析確認後(晶析温度61.5°C)、59.4〜61.5°Cで30分撹拌した。溶解液を段階的に冷却し(50.0°Cまで温水設定温度40.0°C、40.0°Cまで温水設定温度30.0°C、30.0°Cまで温水設定温度20.0°C、20.0°Cまで設定温度7.0°C、15.0°Cまで設定温度−10.0°C、これ以降溜置き)、4.8〜10.0°Cで1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール30.0Lで洗浄し、7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を5.25kg得た。得られた湿潤結晶を設定温度50.0°Cで約13時間減圧乾燥し、化合物1を4.83kg得た(収率72.6%)。
粉末X線回折の結果を図1に示す。図1から理解できるように4.9度、10.8度、12.9度、18.2度、21.7度、24.7度および26.4度にピークが見られ、10.8度、12.9度、および24.7度に特徴的なピークが確認できる。

0034

元素分析値(%):C21H24F3N3O4HClとして
計算値:C,53.00;H,5.30;N,8.83.
実測値:C,53.04;H,5.18;N,8.83.
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ(ppm):0.77−0.81(2
H,m),0.95−1.06(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.21−3.24(1H,m),3.35−3.39(1H,m),3.57(3H,s),3.65−3.78(3H,m),4.13(1H,dd,J=41.8,13.1Hz),4.64−4.97(3H,m),5.14(1H,dd,J=32.7,15.6Hz), 5.50(1H,d,J=53.7Hz),7.80(1H,d,J=13.7Hz), 8.86(1H,s),9.44(2H,brs),15.11(1H,brs).
ESI MS(positive) m/z:440(M+H)+.
(実施例)

0035

以下の実施例において使用した粉末還元麦芽糖水飴は、アマルティMR−50またはアマルティMR−100である。アマルティMR−50およびアマルティMR−100は、いずれも、マルチトールを主成分としており、マルチトール純度は93.5%以上である。

0036

(実施例1)
表1記載の処方に従い、ワンダブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、二糖アルコールとしてのイソマルトを、乳鉢及び乳棒を用いて3分間混合し、粉末状のカプセル充填用組成物を得た。得られた粉末状のカプセル充填用組成物を、1号HPMCカプセルに250mg充填した。

0037

(実施例2)
二糖アルコールとしてイソマルトの代わりに粉末還元麦芽糖水飴(アマルティMR−50)を用い、実施例1と同様の方法でカプセル製剤を作製した。

0038

(比較例1)
表1記載の処方に従い、化合物1を1号HPMCカプセルに充てんしたカプセル製剤を作製した。
(比較例2)
表1記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、部分アルファー化デンプン及び軽質無水ケイ酸を、乳鉢及び乳棒を用いて3分間混合し、粉末状のカプセル充填用組成物を得た。得られた粉末状のカプセル充填用組成物を、1号HPMCカプセルに250mg充填した。
(比較例3)
二糖アルコールの代わりに単糖アルコールであるD−マンニトールを用い、実施例1と同様の方法でカプセル製剤を作製した。

0039

0040

試験例1)
実施例1〜2及び比較例1〜3のカプセル製剤を評価するために第十五改正日本薬局方溶出試験法第2法に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。
パドル回転数: 50rpm
試験液の温度: 37℃
試験液 : 第十五改正日本薬局方崩壊試験法第1液 900mL

0041

溶出試験の結果を図2に示す。図2の結果から明らかなように、二糖アルコールとしてイソマルトを用いた実施例1、および、粉末還元麦芽糖水飴(マルチトール)を用いた実施例2のカプセル製剤は、二糖アルコールを使用していない比較例1のカプセル製剤に比べ、溶出率が改善されている。一方、ゲル化による崩壊遅延を改善する従来技術として知られていたケイ酸塩類の添加によっては(特許文献1〜3)、ゲル化を抑制することはできず、溶出率は低下する結果となった(比較例2)。さらには、単糖アルコールであるD−マンニトール(比較例3)を用いた場合でも、溶出率は低下する結果となった。

0042

(実施例3)
表2記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、二糖アルコールとしてのイソマルト242mgを、乳鉢及び乳棒を用いて3分間混合し、粉末状のカプセル充填用組成物を得た。得られた粉末状のカプセル充填用組成物を1号HPMCカプセルに350mg充填した。

0043

(比較例4)
表2記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、二糖アルコールとしてのイソマルト42mgを、乳鉢及び乳棒を用いて3分間混合し、粉末状のカプセル充填用組成物を得た。得られた粉末状のカプセル充填用組成物を1号HPMCカプセルに150mg充填した。

0044

0045

(試験例2)
実施例1、実施例3、比較例1および比較例4のカプセル製剤を評価するために第十五改正日本薬局方溶出試験法第2法に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。
パドル回転数: 50rpm
試験液の温度: 37℃
試験液 : 第十五改正日本薬局方崩壊試験法第1液 900mL

0046

溶出試験の結果を図3に示す。二糖アルコールとしてイソマルトを42mg(イソマルト含有比率0.39)用いた比較例4は、イソマルトを使用しない比較例1よりも溶出率が低下する結果となった。一方、実施例1(イソマルト含有比率1.35)や、実施例3(イソマルト含有比率2.24)については、イソマルトを使用していない比較例1よりも溶出率が改善されていることが分かる。溶出率を改善するためには、比較例4で使用したイソマルトの量では不十分であったことが分かる。
また、イソマルトを使用する場合でも、実施例3よりも実施例1の結果の方が良好であることから、より好ましい範囲のイソマルトを含有していることが好ましい。

0047

(実施例4)
表3記載の処方に従い、二糖アルコールとしての粉末還元麦芽糖水飴(アマルティMR−100)と、軽質無水ケイ酸を、メカノミル(MM−10N、岡田精工社製)を用いて300rpmで5分間混合した。得られた混合物をワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、メカノミル(MM−10N、岡田精工社製)を用いて300rpmで40分混合し、粉末状のカプセル充填用組成物を得た。得られた粉末状のカプセル充填用組成物を1号HPMCカプセルに250mg充充した。

0048

(実施例5)
表3記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて粉砕した化合物1と、二糖アルコールとしての粉末還元麦芽糖水飴(アマルティMR−50)を、メカノミル(MM−10N、岡田精工社製)を用いて300rpmで40分間混合し、粉末状のカプセル充填用組成物を得た。得られた粉末状のカプセル充填用組成物を1号HPMCカプセルに250mg充填した。

0049

0050

(試験例3)
実施例4及び実施例5のカプセル製剤について、吸光度測定法を用いて製剤均一性試験(含量均一性試験)を実施した。詳細な試験条件は下記の通りである。また、表4に製剤均一性試験の試験結果を示す。
測定波長: 305nm
溶媒:水

0051

0052

表4に示す試験結果から明らかなように、流動化剤として軽質無水ケイ酸を用いた実施例4のカプセル製剤は、軽質無水ケイ酸を用いていない実施例5のカプセル製剤と比較してバラツキの減少及び平均含量の向上が認められ、カプセル製剤における含量均一性が改善した。
(実施例6)

0053

表5記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、二糖アルコールとしてのイソマルトを、乳鉢及び乳棒を用いて3分間混合し、粉末状のカプセル充填用組成物を得た。得られた粉末状のカプセル充填用組成物を1号HPMCカプセルに250mg充填した。
(比較例5)
表5記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、二糖アルコールとしてのイソマルトを、乳鉢及び乳棒を用いて3分間混合した。次いで、得られた混合物を打錠した。具体的には、打錠機(HTAP−18−SSII、鉄工所製)において直径8.5mmの臼、曲率半径10mmのR面杵を用いて質量250mg、打圧850〜1050kgで得られた混合物を打錠した。

0054

0055

(試験例4)
実施例6のカプセル製剤及び比較例5の錠剤を評価するために第十五改正日本薬局方溶出試験法第2法に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。
パドル回転数: 50rpm
試験液の温度: 37℃
試験液 : 第十五改正日本薬局方崩壊試験法第1液 900mL
図4に示す試験結果から明らかなように、二糖アルコールとしてイソマルトを用いた実施例6のカプセル製剤は、比較例5の錠剤と比較して、溶出性が改善されている。錠剤では十分な効果が得られないことが分かる。

0056

水に接するとゲル化する医薬有効成分のゲル化を抑制することにより、崩壊遅延が抑制され、溶出性の向上したカプセル製剤を提供できる。また、本実施形態のカプセル製剤は、特殊な装置を必要とせず、安価で簡便な製造方法により製造可能である。

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