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技術 ケイ素含有カルボン酸誘導体

出願人 公益財団法人乙卯研究所有限会社ケムフィズ
発明者 村竹英昭伊藤愛首藤紘一
出願日 2012年4月19日 (9年8ヶ月経過) 出願番号 2012-544982
公開日 2014年7月28日 (7年5ヶ月経過) 公開番号 WO2012-144551
状態 特許登録済
技術分野 第4族元素を含む化合物及びその製造
主要キーワード 未反応エステル ブロム酢酸エチル 硫酸水 エチルエステル体 pH調節剤 シラシクロヘキサン シアノブタン 無色粉末状
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

式(I)[R1〜R3はアルキル基アリール基など;nは0又は1;R4はアミノ基又は-(CX2)m-COOH(mは0〜3、Xは水素原子);R5は-(CY2)p-COOR6(pは0〜3、Yは水素原子、R6は水素原子又はアルキル基)]で表される化合物又はその塩

概要

背景

カルボキシル基医薬化合物における重要な官能基の一つであり、アミノ基、水酸基ハロゲン原子などの種々の官能基との組み合わせで広く用いられている。例えば、抗てんかん薬として用いられるガバペンチン(2-[1-(アミノメチル)シクロヘキシル]酢酸)や末梢性神経障害疼痛(帯状疱疹後神経痛など)に用いられるプレガバリン((S)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸)などはアミノ基との組み合わせを有する医薬の一例である。

カルボン酸誘導体である医薬化合物において、炭素原子ケイ素原子に置き換え化合物が提案されている。例えば、ガバペンチンのアナログとして6員環などの環構造における環構成原子としてケイ素原子を有するβ-カルボニルシラン化合物が提案されており(GB 2,397,576A)、該化合物については医薬化合物として適用できることが教示されている(同化合物合成方法に関してはJournal of Organometallic Chemistry, 690, pp.678-684, 2005)。しかしながら、プレガバリンについては骨格中の炭素原子をケイ素で置き換えた化合物は知られていない。

概要

式(I)[R1〜R3はアルキル基アリール基など;nは0又は1;R4はアミノ基又は-(CX2)m-COOH(mは0〜3、Xは水素原子);R5は-(CY2)p-COOR6(pは0〜3、Yは水素原子、R6は水素原子又はアルキル基)]で表される化合物又はその塩

目的

本発明の課題は、医薬の有効成分などに有用な新規ケイ素含有カルボン酸誘導体を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記の一般式(I):〔式中、R1、R2、及びR3はそれぞれ独立にアルキル基アルケニル基アルキニル基、又はアリール基(該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアリール基は置換基を有していてもよい)を示し、R1、R2、及びR3から選ばれる2個又は3個の基は互いに結合して環を形成していてもよく;nは0又は1を示し;R4はアミノ基(該アミノ基は置換基を有していてもよい)又は-(CX2)m-COOH(mは0から3の整数を示し、Xは水素原子又は重水素原子を示す)を示し;R5は-(CY2)p-COOR6(pは0から3の整数を示し、Yは水素原子又は重水素原子を示し、R6は水素原子又はアルキル基(該アルキル基は置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又はその塩。

請求項2

R1、R2、及びR3がそれぞれ独立にアルキル基又はアリール基であり、nが0又は1であり、R4が無置換アミノ基、モノアルキルアミノ基、又はアシルアミノ基であり、R5が-(CH2)p-COOR6(pは0から3の整数を示し、R6は水素原子又はアルキル基である)である請求項1に記載の化合物又はその塩。

請求項3

R1、R2、及びR3がそれぞれ独立にアルキル基であり、nが0であり、R4が無置換アミノ基、モノアルキルアミノ基、又はアシルアミノ基であり、R5が-(CH2)p-COOR6(pは1であり、R6は水素原子又はアルキル基である)である請求項1に記載の化合物又はその塩。

技術分野

0001

本発明はケイ素含有カルボン酸誘導体に関するものである。

背景技術

0002

カルボキシル基医薬化合物における重要な官能基の一つであり、アミノ基、水酸基ハロゲン原子などの種々の官能基との組み合わせで広く用いられている。例えば、抗てんかん薬として用いられるガバペンチン(2-[1-(アミノメチル)シクロヘキシル]酢酸)や末梢性神経障害疼痛(帯状疱疹後神経痛など)に用いられるプレガバリン((S)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸)などはアミノ基との組み合わせを有する医薬の一例である。

0003

カルボン酸誘導体である医薬化合物において、炭素原子ケイ素原子に置き換え化合物が提案されている。例えば、ガバペンチンのアナログとして6員環などの環構造における環構成原子としてケイ素原子を有するβ-カルボニルシラン化合物が提案されており(GB 2,397,576A)、該化合物については医薬化合物として適用できることが教示されている(同化合物合成方法に関してはJournal of Organometallic Chemistry, 690, pp.678-684, 2005)。しかしながら、プレガバリンについては骨格中の炭素原子をケイ素で置き換えた化合物は知られていない。

0004

GB 2,397,576A

先行技術

0005

Journal of Organometallic Chemistry, 690, pp.678-684, 2005

発明が解決しようとする課題

0006

本発明の課題は、医薬の有効成分などに有用な新規ケイ素含有カルボン酸誘導体を提供することにある。

課題を解決するための手段

0007

本発明者らは新規なケイ素含有カルボン酸誘導体を提供すべく鋭意研究を行ったところ、下記の一般式(I)で表される化合物が医薬の有効成分などに有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

0008

すなわち、本発明により、下記の一般式(I):



〔式中、R1、R2、及びR3はそれぞれ独立にアルキル基アルケニル基アルキニル基、又はアリール基(該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアリール基は置換基を有していてもよい)を示し、R1、R2、及びR3から選ばれる2個又は3個の基は互いに結合して環を形成していてもよく;nは0又は1を示し;R4はアミノ基(該アミノ基は置換基を有していてもよい)又は-(CX2)m-COOH(mは0から3の整数を示し、Xは水素原子又は重水素原子を示す)を示し;R5は-(CY2)p-COOR6(pは0から3の整数を示し、Yは水素原子又は重水素原子を示し、R6は水素原子又はアルキル基(該アルキル基は置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又はその塩が提供される。

0009

上記発明の好ましい態様によれば、R1、R2、及びR3がそれぞれ独立にアルキル基又はアリール基であり、nが0又は1であり、R4がアミノ基、モノアルキルアミノ基、又はアシルアミノ基であり、R5が-(CH2)p-COOR6(pは0から3の整数を示し、R6は水素原子又はアルキル基である)である上記の化合物又はその塩が提供される。

0010

別の観点からは、本発明により、上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。
また、上記医薬の製造のための上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用;ヒトを含む哺乳類動物疾病の予防及び/又は治療方法であって、上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。

発明の効果

0011

本発明により提供される上記一般式(I)で表される化合物又はその塩は、例えば、医薬の有効成分などに利用することができ、生体内定性に優れ、かつ代謝速度遅延させた医薬の有効成分として有用である。

0012

R1、R2、及びR3はそれぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアリール基を示す。本明細書においてアルキル基は直鎖状分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基を包含する。アルキル基の炭素原子数は特に限定されないが、例えば1〜18個、好ましくは1〜12個、さらに好ましくは1〜6個、特に好ましくは1〜4個程度である。本明細書において、アルケニル基は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルケニル基を包含する。アルケニル基の炭素原子数は特に限定されないが、例えば2〜18個、好ましくは2〜12個、さらに好ましくは2〜6個、特に好ましくは2〜4個程度である。アルケニル基に含まれる二重結合の数は、例えば1〜3個、好ましくは1又は2個、特に好ましくは1個程度である。本明細書において、アルキニル基は直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基を包含する。アルキニル基の炭素原子数は特に限定されないが、例えば2〜18個、好ましくは2〜12個、さらに好ましくは2〜6個、特に好ましくは2〜4個程度である。アルキニル基に含まれる三重結合の数は、例えば1〜3個、好ましくは1又は2個、特に好ましくは1個程度である。アルケニル基中には三重結合が1個又は2個程度含まれていてもよい。

0013

本明細書においてアリール基は芳香族炭化水素基のほか環構成原子としてヘテロ原子を含む芳香族基を包含する。アリール基は単環性又は縮合多環性のいずれであってもよい。ヘテロ原子を環構成原子として含む場合には、ヘテロ原子として窒素原子酸素原子、又はイオウ原子などを用いることができる。ヘテロ原子を環構成原子として含むアリール基としては、例えば、ピリジル基ピリミジニル基イミダゾリル基インドリル基キノリル基フタラジニル基ナフチリジニル基ピロリル基チエニル基フリル基、又はフラザニル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。単環性アリール基としては、例えば5〜7員環のアリール基が好ましい。アリール基としては芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基が好ましい。

0014

R1、R2、及びR3が示すアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアリール基は1個又は2個以上の置換基を有していてもよい。2個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてよい。置換基の存在位置は特に限定されず、任意の位置に置換基を有していてもよい。R1、R2、及びR3が示すアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアリール基が置換基を有する場合の置換基としては、例えば、ハロゲン原子(フッ素原子塩素原子臭素原子、又はヨウ素原子)、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基アシル基、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、又はアラルキル基などが挙げられるが、これらに限定されることはない。これらの置換基はさらに別の置換基で置換されていてもよい。このような例として、例えば、フルオロアルキル基フルオロアセチル基メトキシベンジル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。

0015

R1、R2、及びR3から選ばれる2個又は3個の基は互いに結合して環を形成していてもよい。形成される環の大きさは特に限定されないが、例えば、4員環から8員環程度、好ましくは5員環から7員環程度である。例えば、R1及びR2が結合して5又は6員環を形成する場合、あるいはR1、R2、及びR3がぞれぞれ結合してビシクロ環(例えばビシクロ[2.2.2]構造やビシクロ[3.2.2]構造などビシクロ環)を形成する場合などを例示することができる。

0016

R1、R2、及びR3はそれぞれ独立にアルキル基又はアリール基であることが好ましい。R1、R2、及びR3はそれぞれ独立に炭素原子数1〜6個程度のアルキル基である場合が好ましく、例えば、R1及びR2がメチル基であり、R3がイソプロピル基又はtert-ブチル基である場合などが好ましい。また、R1、R2、及びR3のうちの1〜3個がアリール基、例えばフェニル基である場合も好ましい。R1、R2、及びR3のうちの1又は2個がアリール基、例えばフェニル基である場合には、残りの基は炭素原子数1〜6個程度のアルキル基であることが好ましい。
nは0又は1を示すが、nが0であることが好ましい。nが0である場合にはメチレン基が存在しないことを意味する。

0017

R4はアミノ基又は-(CX2)m-COOHを示す。R4が示すアミノ基は1個又は2個の置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又はアシル基(例えばアセチル基などのアルカノイル基ベンゾイル基などのアロイル基など)などを用いることができるが、これらに限定されることはない。また、アシル基で置換されたアミノ基としては、アミノ酸のカルボキシル基との間でアミド結合を形成したアシルアミノ基(例えば国際公開WO 02/100344など)、又はカルバメート(例えば(2-メチル-1-オキソプロピルオキシ)エトキシカルボニル基がアミノ基に結合したものなど)などを例示することができるが、これらに限定されることはない。これらのアシル基によるアミノ基の修飾手段は、プロドラッグとしての利用あるいは徐放化手段などに有用である。R4が示すアミノ基は無置換であるか、又は1個のアルキル基若しくはアシル基を有することが好ましい。1個のアルキル基を有する場合には、アルキル基の炭素原子数は例えば1〜6個程度である。

0018

R4が示す-(CX2)m-COOHで表される基において、mは0から3の整数を示すが、mが1又は2であることが好ましく、mが1であることがより好ましい。Xは水素原子又は重水素原子を示すが、Xが重水素原子である場合には、重水素置換率(水素原子が重水素原子で置き換えられた割合)が少なくとも50%、好ましくは70%、さらに好ましくは80%、特に好ましくは90%、最も好ましくは95%以上であることを意味するが、完全に重水素で置換されている必要はない。従って、Xが重水素原子である場合には、Xのうちの一部が水素原子であることを含めて解釈する必要がある。R4としてはアミノ基が好ましく、該アミノ基は無置換アミノ基であるか、又はモノアルキルアミノ基であることが好ましい。

0019

R5が示す-(CY2)p-COOR6で表される基において、pは0から3の整数を示すが、pが1又は2であることが好ましく、pが1であることがより好ましい。Yは水素原子又は重水素原子を示すが、Xについて説明したものと同様である。R6は水素原子又はアルキル基を示すが、R6が示すアルキル基は置換基を有していてもよいが、置換基としては、例えば、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子)、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、又はアラルキル基などが挙げられるが、これらに限定されることはない。これらの置換基はさらに別の置換基で置換されていてもよい。このような例として、例えば、フルオロアルキル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。

0020

R6が置換されていてもよいアルキル基を示す場合に形成されるエステルの具体例としては、例えば、メチル基、エチル基プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ベンジル基アセトキシメチル基、1-(アセトキシ)エチル基、プロピオニルオキシメチル基、1-(プロピオニルオキシ)エチル基、ブチリルオキシメチル基、1-(ブチリルオキシ)エチル基、イソブチリルオキシメチル基、1-(イソブチリルオキシ)エチル基、バレリルオキシメチル基、1-(バレリルオキシ)エチル基、イソバレリルオキシメチル基、1-(イソバレリルオキシ)エチル基、ピバロイルオキシメチル基、1-(ピバロイルオキシ)エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、1-(プロポキシカルボニルオキシ)エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル基、ブトキシカルボニルオキシメチル基、1-(ブトキシカルボニルオキシ)エチル基、イソブトキシカルボニルオキシメチル基、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル基、t-ブトキシカルボニルオキシメチル基、1-(t-ブトキシカルボニルオキシ)エチル基、シクロペンタンカルボニルオキシメチル基、1-(シクロペンタンカルボニルオキシ)エチル基、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル基、1-(シクロヘキサンカルボニルオキシ)エチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、ベンゾイルオキシメチル基、1-(ベンゾイルオキシ)エチル基、フェノキシカルボニルオキシメチル基、1-(フェノキシカルボニルオキシ)エチル基、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基、又は2-トリメチルシリルエチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。

0021

一般式(I)で表される化合物は酸付加塩又は塩基付加塩を形成する場合がある。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩p-トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩リンゴ酸塩などの有機酸塩などを用いることができるが、これらに限定されることはない。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩カリウム塩マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらの塩のうち、生理学的に許容される塩は本発明の化合物を医薬の有効成分として用いる場合に好ましい。

0022

また、一般式(I)で表される化合物は、置換基の種類に応じて1個又は2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、これらの不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体の任意の混合物ラセミ体、2個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混合物などは、いずれも本発明の範囲に包含される。一般式(I)で表される化合物が二重結合を含む場合には幾何異性体が存在するが、純粋な形態のZ体又はE体のほか、それらの任意の割合の混合物も本発明の範囲に包含される。さらに、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。

0023

一般式(I)で表される本発明の化合物は、本明細書の実施例に具体的に示した方法により合成することができる。炭素原子に代えてケイ素原子を導入したβ-カルボニルシラン類の合成方法が報告されているので(例えばGB 2,397,576A及びJournal of Organometallic Chemistry, 690, pp.678-684, 2005)、当業者は上記の刊行物を参照しつつ、本明細書の実施例に具体的に示された合成方法を参照することにより、一般式(I)に包含される任意の化合物を容易に製造することができる。また、アミノ酸及びカルボキシル基を有する化合物の合成方法としては、例えばプレガバリン及びその類縁体の合成方法(米国特許第5,563,175号、同第5,840,956号、同第5,637,767号、同第5,629,447号、同第5,616,793号、及び同第5,563,175号など)を参照することもできる。

0024

一般式(I)で表される本発明の化合物の用途は特に限定されないが、例えば、医薬の有効成分として使用することができる。医薬の用途としては、例えば、てんかん、疼痛、炎症、胃腸障害不眠症精神障害、又は糖尿病性末梢神経障害などの予防及び/又は治療などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。本発明の化合物のうち、アミノ酸及びカルボキシル基を有する化合物は、例えばプレガバリンやガバペンチンと同様の薬理作用を有することが期待されることから、例えば国際公開WO 2010/017498の段落[0003]などに記載された具体的用途に使用することができる。上記特許文献の開示の全てを参照により本明細書の開示に含める。

0025

一般式(I)で表される本発明の化合物又は生理学的に許容されるその塩を医薬として用いる場合には、医薬として上記化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいはそれらの水和物や溶媒和物をそのままヒトを含む哺乳類動物に投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤カプセル剤散剤細粒剤顆粒剤液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤点滴剤、座剤、吸入剤点眼剤点鼻剤軟膏剤クリーム剤貼付剤経皮吸収剤、又は経粘膜吸収剤等を挙げることができる。

0026

これらの医薬組成物の製造には、当業者に利用可能な1種又は2種以上の製剤用添加物を用いることができる。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤崩壊剤ないし崩壊補助剤結合剤滑沢剤コーティング剤色素希釈剤基剤溶解剤ないし溶解補助剤等張化剤pH調節剤安定化剤噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができるが、これらは医薬組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することができ、2種以上を組み合わせて用いてもよい。医薬の投与量は特に限定されず、患者の体重や年齢、疾患の種類や症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり 0.001 〜10,000mg程度の範囲で用いることができる。

0027

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例1:3-(トリメチルシリル)アクリル酸ベンジルの調製

0028

3-トリメチルシリルアクリル酸(510 mg, 3.54 mmol) [J. Org. Chem., 56, pp.4766-4772, 1991] のジクロロメタン(8 ml)溶液に、氷冷ベンジルアルコール(0.59 ml, 5.71 mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC, 914 mg, 4.44 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(4-DMAP, 43 mg, 0.352 mmol)を順次添加し、5分撹拌後、さらに室温にて16時間撹拌を続けた。氷冷後、塩酸水(1 N, 5 ml)を添加して、減圧下ろ過し、ろ取されたウレア酢酸エチルにて洗浄した。分液後、有機層飽和重曹水で洗浄、水洗無水硫酸ナトリウム乾燥、溶媒留去。残渣をシリカゲルクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(24:1)]にて精製して表記3-トリメチルシリルアクリル酸ベンジル(782 mg, 94%)を無色油状物として得た。
HRMS: Calcd for C13H18O2Si: 234.1075. Found: 234.1065
MS (m/z): 234 (M+, 0.5), 219 (6), 144 (17), 127 (13), 91 (100), 73 (28), 69 (30)
IR (neat) cm-1: 1720
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 5.19 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=18.5 Hz), 7.31 (1H, d, J=18.5 Hz), 7.31-7.43 (5H, m)

0029

例2: 3-(tert-ブチルジメチルシリル)アクリル酸ベンジルの調製

0030

氷冷した3-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-プロピン-1-オール(4.66 g, 27.4 mmol) [Helv. Chim. Acta, 85, pp.4165-4181, 2002] のテトラヒドロフラン(THF: 35 ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(1.25 g, 32.9 mmol)を徐々に添加し、1時間撹拌後、さらに室温にて21時間撹拌を続けた。反応液塩化アンモニウム-水-にあけ、全体をセライトろ過した。セライトを酢酸エチルにて洗浄後ろ液と併せて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去して残渣(4.38 g)を得た。これをアセトン(70 ml) に溶解し、氷冷下クロム酸(4.93 g, 49.3 mmol)の30%-硫酸水(20.6 ml)溶液をアセトン(10 ml) にて洗いこんだ。さらに30分間0℃にて撹拌後、室温にて15.5時間撹拌を続けた。反応液を水にあけ、酢酸エチルを加えてよく固形物つぶした後に分液した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウム乾燥、溶媒留去して結晶性カルボン酸(4.94 g)を得た。得られた粗カルボン酸のジクロロメタン(40 ml)溶液を例1に準じてベンジルエステル化し、得られた反応混合物(9.90 g)をシリカゲルクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(49:1)]にて精製して表記3-(tert-ブチルジメチルシリル)アクリル酸ベンジル(5.79 g,通算76%)を無色油状物として得た。
HRMS: Calcd for C16H24O2Si: 276.1544. Found: 276.1528
MS (m/z): 276 (M+, 0.4), 219 (45), 165 (2), 129 (11), 91 (100), 75 (10), 73 (15), 69 (12), 41 (12)
IR (neat) cm-1: 1721
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 5.20 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=19 Hz), 7.30-7.42 (5H, m), 7.33 (1H, d, J=19 Hz)

0031

例3: 3-(ジメチルフェニルシリル)アクリル酸ベンジルの調製

0032

例1と同様にして3-(ジメチルフェニルシリル)アクリル酸(1.34 g, 6.48 mmol)より表記3-(ジメチルフェニルシリル)アクリル酸ベンジル(1.39g, 72%) を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.41 (6H, s), 5.18 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=19 Hz), 7.30-7.55 (11H, m).

0033

例4: 3-(ジメチル-n-オクチルシリル)アクリル酸ベンジルの調製

0034

マグネシウム(Mg: 1.34 g, 55.8 mgatom) のTHF (20 ml) 懸濁液に、エチルブロミド(4.18 ml, 56.0 mmol) を室温下ゆっくり滴下し、Mgが溶解するまで撹拌した。反応液に氷冷下、2-プロピン-1-オール(1.16 ml, 20.0 mmol) のTHF (5 ml)溶液をゆっくり滴下し、さらに室温で15時間撹拌した。氷冷下にジメチル-n-オクチルクロロシラン(13.3 ml, 56.0 mmol) を滴下後、さらに2.5時間加熱還流した。反応液を氷冷下撹拌しつつ、希硫酸(ca.7%, 21.6 ml) をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、水洗、無水硫酸ナトリウム乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマト[ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル(10:1)]にて精製して無色油状物(4.51 g, quant.)を得た。この一部 (4.27 g, 18.9 mmol) のTHF (20 ml) 溶液を例2に準じてLiAlH4 にて還元して残渣 (3.72 g) を得た。この残渣の一部 (3.51 g, 15.4 mmol) を例2 に準じ、溶媒として20% ヘキサン-アセトン溶液を使用して、クロム酸‐硫酸にて酸化した。カラムクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(6:1)]で精製してカルボン酸(2.24g, 60%) を得た。この一部 (1.32 g, 5.44 mmol)を例2に準じて処理し、表記3-(ジメチル-n-オクチルシリル)アクリル酸ベンジル(1.39 g, 51%) を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.60 (2H, br t, J=7.5 Hz), 0.88 (3H, br t, J=7 Hz), 1.14-1.36 (12H, m), 5.19 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=18.5 Hz), 7.31 (1H, d, J=18.5 Hz), 7.30-7.42 (5H, m).

0035

例5: 4-ニトロ-3-(トリメチルシリル)ブタン酸ベンジルの調製

0036

3-(トリメチルシリル)アクリル酸ベンジル(782 mg, 3.34 mmol)のニトロメタン(3 ml)溶液に室温下、N,N,N',N'-テトラメチルグアニジン(105 μl, 0.838 mmol)を添加して15時間撹拌した。塩酸水(1 N)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、水洗、無水硫酸ナトリウム乾燥後に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(14:1)] にて精製して表記4-ニトロ-3-(トリメチルシリル)ブタン酸ベンジル(863 mg, 88%)を無色油状物として得た。
MS (m/z): 280 (M+-Me, 0.2), 224 (8), 143 (8), 99 (12), 91 (100), 73 (29), 56 (48), 41 (21)
IR (neat) cm-1: 1730, 1547
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.07 (9H, s), 1.96-2.06 (1H, m), 2.49 (1H, dd, J=16.5, 7 Hz), 2.56 (1H, dd, J=16.5, 5.5 Hz), ca. 4.44-4.54 (2H, m), 5.10 (2H, s), 7.29-7.41 (5H, m)

0037

例6: 4-ニトロ-3-(tert-ブチルジメチルシリル)ブタン酸ベンジルの調製

0038

例5と同様にして3-(tert-ブチルジメチルシリル)アクリル酸ベンジル(580 mg, 2.10 mmol)より表記4-ニトロ-3-(tert-ブチルジメチルシリル)ブタン酸ベンジル(561 mg, 79%)を無色油状物として得た。
MS (m/z): 280 (M+-tert-Bu, 9), 143 (18), 117 (14), 115 (24), 104 (64), 99 (34), 91 (100), 75 (98), 73 (96), 65 (95), 59 (93), 57 (94), 45 (54), 43 (55), 41 (94)
IR (neat) cm-1: 1730, 1549
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.01 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.93 (9H, s), 2.15 (1H, dddd, J=10.5, 6.5, 5, 4.5 Hz), 2.52 (1H, dd, J=17.5, 6.5 Hz), 2.63 (1H, dd, J=17.5, 5 Hz), 4.50 (1H, dd, J=13.5, 4.5 Hz), 4.57 (1H, dd, J=13.5, 10.5 Hz), 5.11 (2H, s), 7.32-7.39 (5H, m)

0039

例7: 4-ニトロ-3-(ジメチルフェニルシリル)ブタン酸ベンジルの調製

0040

例5と同様にして3-(ジメチルフェニルシリル)アクリル酸ベンジル(1.33 g, 4.50 mmol)より表記4-ニトロ-3-(ジメチルフェニルルシリル)ブタン酸ベンジル(543 mg, 34%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:0. 37 (6H, s), 2.20-2.32 (1H, dddd, J=7, 7, 7, 5.5 Hz), 2.45 (1H, dd, J=17, 7 Hz), 2.56 (1H, dd, J=17, 5.5 Hz), 4.42 (2H, J=7 Hz), 5.04 (2H, s), 7.26-7.50 (10H, m)

0041

例8: 4-ニトロ-3-(ジメチル-n-オクチルシリル)ブタン酸ベンジルの調製

0042

例5と同様にして3-(ジメチル-n-オクチルシリル)アクリル酸ベンジル(796 mg, 2.40 mmol) より表記4-ニトロ-3-(ジメチル-n-オクチルシリル)ブタン酸ベンジル(497 mg, 73%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ:0.02 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.57 (1H, br t, J=8 Hz), 0.89 (3H, br t, J=7Hz), 1.26-1.38 (12H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.48 (1H, dd, J=16.5, 7 Hz), 2.54 (1H, dd, J=16.5, 5.5 Hz), 4.50 (1H, dd, J=13.5, 10 Hz), 4.56 (1H, dd, J=13.5, 4 Hz), 5.08 (2H, s), 7.27-7.40 (5H, m)

0043

例9: 4-アミノ-3-(トリメチルシリル)ブタン酸の調製

0044

4-ニトロ-3-(トリメチルシリル)ブタン酸ベンジル(797 mg, 2.70 mmol)とパラジウム炭素(10%, 165 mg)のメタノール(30 ml)懸濁液に蟻酸アンモン(1.70 g, 27.0 mmol)を添加してアルゴン雰囲気下40時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、セライトをメタノールで洗浄。減圧下に濃縮し、再結晶およびシリカゲルクロマト[メタノール(10~25%)-クロロホルム]にて精製して表記4-アミノ-3-(トリメチルシリル)ブタン酸 (406 mg, 86%)を無色粉末として得た。
Mp: 199-201℃ (メタノール-2-プロパノール)
HRMS: Calcd for C7H17NO2Si: 175.1028. Found: 175.1057
MS (m/z): 175 (M+, 0.3), 156 (20), 143 (8), 116 (10), 99 (11), 75 (49), 73 (100), 59 (18), 45 (29), 43 (25), 41 (19)
IR (KBr) cm-1: 1651
1H-NMR(CD3OD) δ: 0.07 (9H, s), 1.23 (1H, dddd, J=11, 11, 2, 1.5 Hz), 2.26 (1H, dd, J=16.5, 11 Hz), 2.56 (1H, ddd, J=16.5, 2, 1 Hz), 2.82 (1H, dd, J=13, 11 Hz), 3.16 (1H, ddd, J=13, 1.5, 1 Hz)

0045

例10: 4-アミノ-3-(tert-ブチルジメチルシリル)ブタン酸の調製

0046

例9と同様にして、4-ニトロ-3-(tert-ブチルジメチルシリル)ブタン酸ベンジル(386 mg, 1.15 mmol)より表記4-アミノ-3-(tert-ブチルジメチルシリル)ブタン酸 (173 mg, 70%)を無色粉末として得た。
Mp: 163-164.5℃ (メタノール)
MS (m/z): 184 (M+-H2O-Me, 3), 142 (92), 114 (68), 99 (32), 75 (100), 73 (89), 59 (78), 45 (22), 43 (35), 41 (46)
IR (KBr) cm-1: 1653
1H-NMR(CD3OD) δ: 0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.96 (9H, s), 1.42 (1H, dddd, J=11.5, 11, 2, 1.5 Hz), 2.32 (1H, dd, J=16.5, 11 Hz), 2.66 (1H, ddd, J=16.5, 2, 1.5 Hz), 2.89 (1H, dd, J=13, 11.5 Hz), 3.23 (1H, ddd, J=13, 1.5, 1.5 Hz)

0047

例11: 4-アミノ-3-(ジメチルフェニルシリル)ブタン酸の調製

0048

例9と同様にして、4-ニトロ-3-(ジメチルフェニルシリル)ブタン酸ベンジル(250 mg, 0.70 mmol)より表記4-アミノ-3-(ジメチルフェニルシリル)ブタン酸 (68 mg, 41%)を無色粉末として得た。
MS (m/z): 219 (M+-H2O, 6), 218 (20), 141 (23), 135 (100)
1H-NMR(CD3OD) δ: 0.35 (3H, s), 0.36 (3H, s), 1.50 (1H, dddd, J=11, 11, 2, 1.5 Hz), 2.25 (1H, dd, J=16.5, 11 Hz), 2.59 (1H, ddd, J=16.5, 1.5, 1.5 Hz), 2.77 (1H, dd, J=13, 11 Hz), 3.23 (1H, ddd, J=13, 1.5, 1.5 Hz), 7.32-7.42 (3H, m), 7.50-7.58 (2H, m).

0049

例12: 4-アミノ-3-(ジメチル-n-オクチルシリル)ブタン酸の調製

0050

4-ニトロ-3-(ジメチル-n-オクチルシリル)ブタン酸ベンジル(220 mg, 0.560 mmol)と水酸化パラジウム(20% on carbon, wetted with ca. 50% water, 44 mg)のメタノール(2 ml) 懸濁液を水素[0.25 MPa (ゲージ圧)]雰囲気下48時間接触還元した。セライトろ過、溶媒留去後、水で洗浄し、再結晶することにより表記4-アミノ-3-(ジメチル-n-オクチルシリル)ブタン酸を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ: 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0. 50-0.65 (2H, m), 0.89 (3H, br t, J=7 Hz), 1.25-1.40 (13H, m), 2. 26 (1H, dd, J=16.5, 11.5 Hz), 2.55 (1H, ddd, J=16.5, 2, 1.5 Hz), 2.82 (1H, dd, J=13, 11.5 Hz), 3.15 (1H, ddd J=13, 2, 1.5 Hz).

0051

例13: 3-(トリメチルシリル)-2-シアプロピオン酸エチルの調製

0052

シアノ酢酸エチル(5.34 g, 47.3 mmol)のジメチルスルホキシド(DMSO: 20 ml)溶液にナトリウムエトキシド(3.21g, 47.2 mmol)を徐々に添加し、発熱を認めたら時折氷冷しつつ室温にて4時間撹拌した。反応液を氷浴につけ、ヨードメチルトリメチルシラン(7.78 g, 36.4 mmol) のDMSO (5 ml) 溶液を滴下、室温にて24時間撹拌を続けた。飽和塩アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(49:1)]にて精製して表記3-(トリメチルシリル)-2-シアノプロピオン酸エチル(6.06 g, 65%)を無色油状物として得た。
IR (neat) cm-1: 2245, 1741
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.22 (1H, dd, J=14.5, 8.5 Hz), 1.27 (1H, dd, J=14.5, 7 Hz), 1.33 (3H, t, J=7 Hz), 3.46 (1H, dd, J=8.5, 7 Hz), 4.26 (2H, q, J=7 Hz)

0053

例14: 2-シアノ-2-(トリメチルシリルメチル)コハク酸ジエチルの調製

0054

例13で得た3-(トリメチルシリル)-2-シアノプロピオン酸エチル(2.26 g, 11.4 mmol)のTHF (15 ml)溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム(60%, 473 mg, 11.8 mmol)を添加して30分間撹拌した。ブロム酢酸エチル(1.39 ml, 12.5 mmol)を添加して氷冷下30分撹拌後、さらに室温にて20時間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(19:1)]にて精製して表記2-シアノ-2-(トリメチルシリルメチル)コハク酸ジエチル(3.22 g, 99%)を無色油状物として得た。
MS (m/z): 270 (M+-Me, 10), 212 (23), 196 (29), 168 (15), 75 (32), 73 (100), 57 (16), 45 (16)
IR (neat) cm-1: 2245, 1736
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.15 (9H, s), 1.23 (1H, d, J=14.5 Hz), 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 1.31 (1H, d, J=14.5 Hz), 1.36 (3H, t, J=7 Hz), 2.83 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.07 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.20 (2H, q, J=7 Hz), 4.25 (1H, dq, J=11, 7 Hz), 4.31 (1H, dq, J=11, 7 Hz)

0055

例15: 4-(トリメチルシリル)-3-シアノブタンエチルの調製

0056

2-シアノ-2-(トリメチルシリルメチル)コハク酸ジエチル(592 mg, 2.08 mmol)のジメチルホルムアミド(DMF: 5 ml)溶液に水(45 μl, 2.50 mmol)と臭化リチウム(217 mg, 2.49 mmol)を添加して150℃にて15時間撹拌した。反応液を氷冷し、塩酸水(1 N)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(14:1)]にて精製して表記4-トリメチルシリル-3-シアノブタン酸エチル(404 mg, 91%)を無色油状物として得た。
HRMS: Calcd for C10H19NO2Si: 213.1184. Found: 213.1180
MS (m/z): 213 (M+, 0.6), 198 (3), 170 (15), 140 (12), 126 (20), 99 (17), 75 (41), 73 (100), 45 (20), 43 (14), 41 (21)
IR (neat) cm-1: 2240, 1732
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 0.85 (1H, dd, J=14.5, 5 Hz), 1.01 (1H, dd, J=14.5, 10.5 Hz), 1.29 (3H, t, J=7 Hz), 2.56 (1H, dd, J=16.5, 7 Hz), 2.74 (1H, dd, J=16.5, 7.5 Hz), 3.05 (1H, dddd, J=10.5, 7.5, 7, 5 Hz), 4.20 (2H, q, J=7 Hz)

0057

例16: 4-トリメチルシリル-3-シアノブタン酸の調製

0058

4-(トリメチルシリル)-3-シアノブタン酸エチル(341 mg, 1.60 mmol)のメタノール-1,2-ジメトキシエタン-水 (3:2:1, 4.2 ml)の溶液に水酸化リチウム1水和物(135 mg, 3.21 mmol)を添加して、撹拌しつつ1時間加熱還流した。氷冷して塩酸水(1 N)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた結晶を再結晶および母液のシリカゲルクロマト(2% メタノール-クロロホルム) にて精製することにより表記4-トリメチルシリル-3-シアノブタン酸 (295 mg, quant.)を無色鱗片状晶として得た。
Mp: 39-41℃ (ヘキサン)
HRMS: Calcd for C8H15NO2Si: 185.0871. Found: 185.0886
MS (m/z): 185 (M+, 0.4), 170 (17), 140 (17), 126 (19), 117 (14), 99 (22), 75 (77), 73 (100), 45 (14), 43 (17)
IR (KBr) cm-1: 2245, 1699
1H-NMR(CD3OD) δ:0.12 (9H, s), 0.91 (1H, dd, J=14.5, 5 Hz), 1.01 (1H, dd, J=14.5, 10.5 Hz), 2.61 (1H, dd, J=16.5, 6.5 Hz), 2.71 (1H, dd, J=16.5, 7.5 Hz), 3.06 (1H, dddd, J=10.5, 7.5, 6.5, 5 Hz)

0059

例17: 4-アミノ-3-(トリメチルシリルメチル)ブタン酸の調製

0060

4-(トリメチルシリル)-3-シアノブタン酸(178 mg, 0.962 mmol)と水酸化パラジウム(20% on carbon, wetted with ca. 50% water, 36 mg)のメタノール(10 ml) 懸濁液を水素[0.45 MPa (ゲージ圧)]雰囲気下48時間接触還元した。セライトでろ過して溶媒を留去後に再結晶することにより表記4-アミノ-3-(トリメチルシリルメチル)ブタン酸(172 mg, 95%)を無色微細プリズム晶として得た。
Mp: 167-168℃(cap.)(メタノール-2-プロパノール)
HRMS: Calcd for C8H19NO2Si: 189.1184. Found: 189.1195
MS (m/z): 189 (M+, 0.7), 170 (10), 156 (21), 75 (43), 73 (100), 59 (16), 45 (26), 43 (21), 41(30)
IR (KBr) cm-1: 2175, 1651
1H-NMR(CD3OD) δ: 0.07 (9H, s), 0.61 (1H, dd, J=15, 6 Hz), 0.69 (1H, dd, J=15, 8.5 Hz), 2.10-2.23 (1H, m), 2.29 (1H, dd, J=15.5, 9 Hz), 2.46 (1H, dd, J=15.5, 3 Hz), 2.85 (1H, dd, J=12.5, 7.5 Hz), 2.92 (1H, dd, J=12.5, 4 Hz)

0061

例18:3-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)アクリル酸ベンジルの調製
金属マグネシウム(776 mg, 32.3 mg atom)のTHF (15 ml)懸濁液に氷冷下エチルブロミド(2.41 ml, 32.3 mmol)を添加し、室温にて15分、さらに45-50℃にて30分撹拌した。反応液を氷冷し、2-(2-プロピニルオキシ)テトラヒドロピラン(4.48 ml, 32.3 mmol)のTHF(5 ml)溶液を添加、0℃〜室温にて16時間撹拌した。反応液を氷冷し、1-クロロ-1-メチル-1-シラシクロヘキサン(2.40 g, 16.2 mmol)のTHF (5 ml)溶液を添加して5分撹拌後、室温にて10分、さらに加熱還流下2時間撹拌を続けた。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチル抽出。定法処理後シリカゲルクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(79:1〜59:1〜9:1)]にて精製することにより無色油状物3.919 g (96%)を得た。この一部(3.120 g, 12.4 mmol)をメタノール-ジメトキシエタン(1:1, 8 ml)に溶解し、10%塩酸水(4 ml)を添加し、室温下29時間撹拌した。飽和重曹水を徐々に加え中和し、酢酸エチル抽出。定法処理後シリカゲルクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(19:1)]にて精製することにより無色油状物1.705 g (82%)を得た。この一部(1.702 g, 10.1 mmol)より上記例2と全く同様にして3工程を経た後、シリカゲルクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(49:1)]精製、表記3-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)アクリル酸ベンジル(2.152 g, 3工程通算78%)を無色油状物として得た。
HRMS: Calcd for C16H22O2Si: 274.1388. Found: 274.1371.
MS (m/z): 274 (M+, 12), 259 (2), 231 (7), 183 (11), 167 (11), 144 (28), 113 (21), 91 (100), 85 (26), 43 (23).
IR (neat) cm-1: 1718.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.13 (3H, s), 0.58-0.70 (2H, m), 0.71-0.82 (2H, m), 1.32-1.50 (2H, m), 1.60-1.76 (4H, m), 5.20 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=19 Hz), 7.32-7.43 (5H, m), 7.34 (1H, d, J=19 Hz).

0062

例19: 4-ニトロ-3-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)ブタン酸ベンジルの調製

0063

3-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)アクリル酸ベンジル(1.940 g, 7.08 mmol)のニトロメタン(5 ml)溶液を氷冷し、DBU (0.26 ml, 1.74 mmol)を加えて30分さらに、室温にて17時間撹拌した。塩酸水(1 N)を加えて酢酸エチル抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後定法にて処理した。シリカゲルカラムクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(14:1)]精製して表記4-ニトロ-3-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)ブタン酸ベンジル(1.711 g, 72%)を無色油状物として得た。
MS (m/z): 289 (M+-NO2, 0.3), 249 (0.2), 201 (1), 173 (1), 113 (5), 101 (6), 91 (100), 85 (7), 61 (4), 43 (5).
IR (neat) cm-1: 1730, 1547.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.08 (3H, s), 0.53-0.73 (4H, m), 1.18-1.31 (1H, m), 1.44-1.59 (3H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 2.08 (1H, dddd, J=9, 6.5, 6, 5 Hz), 2.49 (1H, dd, J=16.5, 6.5 Hz), 2.56 (1H, dd, J=16.5, 6 Hz), 4.46 (1H, dd, J=13, 5 Hz), 4.51 (1H, dd, J=13, 9 Hz), 5.09 (1H, d, J=12.5 Hz), 5.13 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.31-7.41 (5H, m).

0064

例20: 4-アミノ-3-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)ブタン酸の調製

0065

3-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)アクリル酸ベンジル(1.680 g, 5.01 mmol)とPd(OH)2 (20% on carbon, wetted with ca. 50% water, 168 mg)のメタノール(30 ml)懸濁液を水素[0.45 MPa (ゲージ圧)]雰囲気下室温にて48時間接触還元した。セライトろ過、溶媒留去後再結晶することにより表記4-アミノ-3-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)ブタン酸(477mg,44%)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 160-161.5℃ (メタノール-2-プロパノール).
HRMS: Calcd for C10H21NO2Si: 215.1340. Found: 215.1350.
MS (m/z): 215 (M+, 0.4), 214 (2), 198 (20), 197 (19), 196 (46), 168 (14), 155 (31), 113 (66), 85 (100), 59 (43), 45 (32), 43 (57), 41(33).
IR (neat) cm-1: 1636.
1H-NMR(CD3OD) δ: 0.60 (3H, s), 0.65-0.73 (4H, m), 1.25-1.39 (1H, m), 1.33 (1H, dddd, J=11.5, 11, 2.5, 2 Hz), 1.47-1.66 (3H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.27 (1H, dd, J=16.5, 11 Hz), 2.54 (1H, ddd, J=16.5, 2.5, 1 Hz), 2.83 (1H, dd, J=13, 11.5 Hz), 3.14 (1H, ddd, J=13, 2, 1 Hz).

0066

例21: 3-[(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)メチル]-2-シアノプロピオン酸エチルの調製

0067

1-クロロメチル-1-メチル-1-シラシクロペンタン(1.500 g, 10.1 mmol)とシアノ酢酸エチル(1.29 ml, 12.1 mmol)のアセトニトリル(25 ml)溶液にヨウ化カリウム(2.01 g, 12.1 mmol)と炭酸カリウム(2.09 g, 15.1 mmol)を添加し、38 時間加熱還流下撹拌を続けた。反応容器を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチル抽出。定法処理後シリカゲルカラムクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(9:1)]精製して表記3-[(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)メチル]-2-シアノプロピオン酸エチル(1.449 g, 64%)を無色油状物として得た。
IR (neat) cm-1: 2245, 1740.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.21 (3H, s), 0.55-0.76 (4H, m), ca. 1.30-1.38 (2H, m), 1.33 (3H, dd, J=7, 7 Hz), 1.57-1.63 (4H, m), 3.50 (1H, dd, J=8.5, 7 Hz), 4.21-4.31 (2H, m).

0068

例22: 3-[(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)メチル]-2-シアノプロピオン酸エチルの調製

0069

上記例21と同様に1-クロロメチル-1-メチル-1-シラシクロヘキサン(1.892 g, 11.6 mmol)をシアノ酢酸エチルと縮合し、定法処理後シリカゲルカラムクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(9:1)]精製して表記3-[(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)メチル]-2-シアノプロピオン酸エチル(2.185 g, 79%)を無色油状物として得た。
IR (neat) cm-1: 2240, 1741.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.15 (3H, s), 0.63-0.76 (4H, m), ca. 1.25-1.31 (2H, m), 1.33 (3H, dd, J=7, 7 Hz), ca. 1.33-1.52 (2H, m), 1.58-1.79 (4H, m), 3.47 (1H, dd, J=8.5, 7 Hz), 4.20-4.31 (2H, m).

0070

例23: 2-シアノ-2-[(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)メチル]コハク酸ジエチルの調製

0071

上記例14と全く同様にして3-[(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)メチル]-2-シアノプロピオン酸エチル(1.432 g, 6.36 mmol)をブロモ酢酸エチルと縮合し、定法処理後シリカゲルカラムクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(8:1)]精製して表記2-シアノ-2-[(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)メチル]コハク酸ジエチル(1.958 g, 99%)を無色粘性油状物として得た。
HRMS: Calcd for C15H25NO4Si: 311.1551. Found: 311.1549.
MS (m/z): 311 (M+, 2), 296 (4), 282 (37), 266 (13), 238 (100), 210 (68), 208 (31), 196 (23), 185 (27), 99 (49), 71 (33), 43 (34).
IR (neat) cm-1: 2240, 1735.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.28 (3H, s), 1.55-1.62 (4H, m), 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 1.34 (1H, d, J=15 Hz), 1.36 (3H, dd, J=7, 7 Hz), 1.40 (1H, d, J=15 Hz), 1.55-1.62 (4H, m), 2.83 (1H, d, J=17 Hz), 3.08 (1H, d, J=17 Hz), 4.19 (2H, q, J=7 Hz), 4.26 (1H, dq, J=11, 7 Hz), 4.31(1H, dq, J=11, 7 Hz).

0072

例24: 2-シアノ-2-[(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)メチル]コハク酸ジエチルの調製

0073

上記例14と全く同様にして3-[(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)メチル]-2-シアノプロピオン酸エチル(2.167 g, 9.07 mmol)をブロモ酢酸エチルと縮合し、定法処理後シリカゲルカラムクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(10:1)]精製して表記2-シアノ-2-[(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)メチル]コハク酸ジエチル(2.828 g, 96%)を無色粘性油状物として得た。
HRMS: Calcd for C16H27NO4Si: 325.1708. Found: 325.1722.
MS (m/z): 325 (M+, 4), 310 (5), 296 (24), 282 (55), 252 (100), 224 (35), 208 (68), 113 (48), 85 (80), 59 (38), 45 (19), 43 (44).
IR (neat) cm-1: 2240, 1734.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.20 (3H, s), 0.65-0.75 (4H, m), 1.27 (1H, d, J=15 Hz), 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 1.35 (1H, d, J=15 Hz), 1.36 (3H, dd, J=7, 7 Hz), 1.43-1.66 (4H, m), 1.66-1.83 (2H, m), 2.83 (1H, d, J=17 Hz), 3.06 (1H, d, J=17 Hz), 4.19 (2H, q, J=7 Hz), 4.25 (1H, dq, J=11, 7 Hz), 4.31(1H, dq, J=11, 7 Hz).

0074

例25: 4-(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)-3-シアノブタン酸エチルの調製

0075

上記例15と全く同様にして2-シアノ-2-[(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)メチル]コハク酸ジエチル(1.943 g, 6.25 mmol)をジメチルホルムアミド中、水と臭化リチウムで処理。定法処理後シリカゲルカラムクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(14:1)]にて精製して表記4-(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)-3-シアノブタン酸エチル(1.321 g, 88%)を無色油状物として得た。
HRMS: Calcd for C12H21NO2Si: 239.1340. Found: 239.1326.
MS (m/z): 239 (M+, 2), 210 (39), 197 (42), 183 (40), 182 (39), 142 (32), 128 (100), 99 (89), 71 (42), 45 (28), 43 (57).
IR (neat) cm-1: 2240, 1731.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.21 (3H, s), 0.54-0.79 (4H, m), 0.97 (1H, dd, J=14.5, 5.5 Hz), 1.10 (1H, dd, J=14.5, 10 Hz), 1.29 (3H, t, J=7 Hz), 1.57-1.64 (4H, m), 2.56 (1H, dd, J=16.5, 7 Hz), 2.74 (1H, dd, J=16.5, 7 Hz), 3.09 (1H, dddd, J=10, 7, 7, 5.5 Hz), 4.20 (2H, q, J=7 Hz).

0076

例26: 4-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)-3-シアノブタン酸エチルの調製

0077

上記例15と全く同様にして2-シアノ-2-[(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)メチル]コハク酸ジエチル(2.814 g, 8.66 mmol)より定法処理後シリカゲルカラムクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(14:1)]にて精製し、表記4-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)-3-シアノブタン酸エチル(1.678 g, 77%)を無色油状物として得た。
HRMS: Calcd for C13H23NO2Si: 253.1497. Found: 253.1508.
MS (m/z): 253 (M+, 10), 224 (12), 210 (90), 197 (46), 182 (76), 128 (46), 113 (91), 85 (100), 59 (46), 43 (55).
IR (neat) cm-1: 2240, 1732.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.16 (3H, s), 0.63-0.77 (4H, m), 0.91 (1H, dd, J=14.5, 5 Hz), 1.05 (1H, dd, J=14.5, 10.5 Hz), 1.29 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.52 (2H, m), 1.52-1.79 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J=16, 7 Hz), 2.74 (1H, dd, J=16, 7 Hz), 3.05 (1H, dddd, J=10.5, 7, 7, 5 Hz), 4.20 (2H, q, J=7 Hz).

0078

例27: 4-(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)-3-シアノブタン酸の調製

0079

上記例16と全く同様にして4-(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)-3-シアノブタン酸エチル(1.306 g, 5.46 mmol)を水酸化リチウムで加水分解後定法処理。シリカゲルカラムクロマト(2%メタノール-クロロホルム)で精製することにより表記4-(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)-3-シアノブタン酸(1.158 g, quant.)を無色油状物として得た。
HRMS: Calcd for C10H17NO2Si: 211.1028. Found: 211.1035.
MS (m/z): 211 (M+, 2), 196 (6), 182 (30), 169 (22), 155 (18), 128 (100), 99 (49), 71 (27), 61 (30), 45 (30), 43 (46).
IR (neat) cm-1: 2245, 1713.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.22 (3H, s), 0.56-0.79 (4H, m), 1.00 (1H, dd, J=14.5, 5.5 Hz), 1.14 (1H, dd, J=14.5, 10 Hz), 1.56-1.66 (4H, m), 2.64 (1H, dd, J=17, 6.5 Hz), 2.82 (1H, dd, J=17, 7.5 Hz), 3.07 (1H, dddd, J=10, 7.5, 6.5, 5.5 Hz).

0080

例28: 4-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)-3-シアノブタン酸の調製

0081

上記例16と全く同様にして4-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)-3-シアノブタン酸エチル(1.613 g, 6.38 mmol)を加水分解し、シリカゲルカラム(2%メタノール-クロロホルム)にて精製、表記4-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)-3-シアノブタン酸(1.358 g, 95%)を無色油状物として得た。
HRMS: Calcd for C11H19NO2Si: 225.1184. Found: 225.1199.
MS (m/z): 225 (M+, 9), 210 (7), 182 (100), 169 (46), 155 (25), 138 (56), 128 (74), 113 (65), 85 (90), 61 (42), 59 (38), 43 (63).
IR (neat) cm-1: 2240, 1712.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.17 (3H, s), 0.64-0.77 (4H, m), 0.93 (1H, dd, J=14.5, 5 Hz), 1.08 (1H, dd, J=14.5, 10.5 Hz), 1.29-1.53 (2H, m), 1.56-1.80 (4H, m), 2.64 (1H, dd, J=17, 6.5 Hz), 2.82 (1H, dd, J=17, 7.5 Hz), 3.04 (1H, dddd, J=10.5, 7.5, 6.5, 5 Hz).

0082

例29: 4-アミノ-3-[(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)メチル]ブタン酸の調製

0083

上記例20と全く同様にして4-(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)-3-シアノブタン酸(555 mg, 2.63 mmol)をPd(OH)2共存接触還元、溶媒留去後再結晶することにより表記4-アミノ-3-[(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)メチル]ブタン酸(274 mg, 48%)を無色粉末状結晶として得た。
Mp: 133-135℃ (メタノール-2-プロパノール).
MS (m/z): 197 (M+-H2O, 10), 186 (25), 168 (30), 113 (34), 99 (100), 85 (39), 71 (64), 45(56), 43 (61), 41 (48).
IR (KBr) cm-1: 1652.
1H-NMR(CD3OD) δ: 0.15 (3H, s), 0.53-0.70 (4H, m), 0.73 (1H, dd, J=14.5, 6 Hz), 0.80 (1H, dd, J=14.5, 8 Hz), 1.56-1.64 (4H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.30 (1H, dd, J=15.5, 8.5 Hz), 2.47 (1H, dd, J=15.5, 3 Hz), 2.87 (1H, dd, J=12.5, 7 Hz), 2.93 (1H, dd, J=12.5, 4 Hz).

0084

例30: 4-アミノ-3-[(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)メチル]ブタン酸の調製

0085

上記例20と同様にして4-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)-3-シアノブタン酸(597 mg, 2.65 mmol)を72時間接触還元し、溶媒留去後再結晶することにより表記4-アミノ-3-[(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)メチル]ブタン酸(226 mg, 37%)を無色粉末状結晶として得た。
Mp: 140.5-143℃ (メタノール-2-プロパノール).
MS (m/z): 211 (M+-H2O, 5), 200 (12), 187 (18), 168 (38), 113 (55), 85 (100), 59 (42), 45(27), 43 (47), 41 (34).
IR (KBr) cm-1: 1650.
1H-NMR(CD3OD) δ: 0.11 (3H, s), 0.60-0.77 (6H, m), 1.28-1.83 (6H, m), 2.12-2.24 (1H, m), 2.29 (1H, dd, J=15.5, 9 Hz), 2.46 (1H, dd, J=15.5, 3.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J=12.5, 7.5 Hz), 2.92 (1H, dd, J=12.5, 4 Hz).

0086

例31:(+)-4-アミノ-3-(トリメチルシリルメチル)ブタン酸及び (-)-4-アミノ-3-(トリメチルシリルメチル)ブタン酸の調製
上記例15で得た(±)-4-(トリメチルシリル)-3-シアノブタン酸エチル(2.06 g 9.67 mmol) を0.1 M phosphate buffer (45 ml) とDMSO (9 ml) の混合溶液中、Novozym 435 (81 mg) にて酵素加水分解し、カルボン酸(836 mg, 42%) と未反応のエステル体(858 mg, 47%) を得た。得たカルボン酸の一部 (825 mg, 4.46 mmol) をジクロロメタン(30 ml)に溶解し、0℃ で撹拌中、DMAP (54 mg, 0.446 mmol)、EDCI(1.02 g, 5.35 mmol)を加え一昼夜撹拌後定法処理しエチルエステル体(824 mg, 87%)に戻した。この光学純度を高めたエステル体(824 mg, 3.87 mmol)を上記方法に従い再度Novozym 435にて加水分解し、カルボン酸(366 mg, 51%)を得た。このカルボン酸の一部(250 mg, 1.35 mmol)を、上記例17と同様に接触還元を行い、再結晶することにより(-)-4-アミノ-3-(トリメチルシリルメチル)ブタン酸 (41 mg, 16%)を得た。

0087

一方、上記で得た未反応エステル体858 mgの一部 (831 mg, 3.90 mmol)を上記例16 と同様加水分解してカルボン酸(702 mg, 97%)とし、これを上記例17と同様に接触還元に付し、再結晶することにより(+)-4-アミノ-3-(トリメチルシリルメチル)ブタン酸(229 mg, 32%)を得た。
(-)-4-アミノ-3-(トリメチルシリルメチル)ブタン酸
Mp: 186-187℃ (cap.)(メタノール-2-プロパノール).
[α]25D -25.3 (c 1.00, メタノール).
(+)-4-アミノ-3-(トリメチルシリルメチル)ブタン酸
Mp: 185-186℃ (cap.)(メタノール-2-プロパノール).
[α]25D +26.0 (c 1.00, メタノール).

0088

試験例1:ガバペンチン受容体への結合
Wisterラットの脳からSuman-Chauhan らの方法(Eur. J. Pharmacol, 244(3), pp.293-301, 1993)に従ってガバペンチン受容体を調製した。下記化合物(1μM)のガバペンチン受容体への結合を[3H]ガバペンチン 0.02μMの存在下にガバペンチンの結合阻害により調べた結果、以下の阻害率を示した。
4-アミノ-3-(トリメチルシリル)ブタン酸:35%
4-アミノ-3-(t-ブチルジメチルシリル)ブタン酸:13%
4-アミノ-3-(トリメチルシリルメチル)ブタン酸:28%
4-アミノ-3-(ジメチル-n-オクチルシリル)ブタン酸:32%

実施例

0089

試験例2:Chungモデルを用いた鎮痛作用試験
ラットChungモデルを用い、4-アミノ-3-(トリメチルシリル)ブタン酸(化合物A),4-アミノ-3-(トリメチルシリルメチル)ブタン酸 (化合物B),4-アミノ-3-[(1-メチル-1-シラシクロペンタン-1-イル)メチル]ブタン酸 (化合物C)、4-(1-メチル-1-シラシクロヘキサン-1-イル)-3-シアノブタン酸 (化合物D)、およびプレガバリン(陽性対照、化合物E)を経口にて単回投与し、30分後の鎮痛作用を機械刺激による疼痛閾値を用いて検討した(総群数11群、N=6)。その結果、各薬剤、ならびにコントロールの疼痛閾値(g)は以下の値を示した。
コントロール(0.5% MC): 5.3±0.4
化合物A: 7.8±0.5 (60 mg/kg); 6.2±0.4 (20 mg/kg)
化合物B: 7.9±0.4 (60 mg/kg); 5.4±0.2 (20 mg/kg)
化合物C: 8.8±0.3 (60 mg/kg); 5.7±0.6 (20 mg/kg)
化合物D: 7.3±0.5 (60 mg/kg); 4.8±0.2 (20 mg/kg)
化合物E: 8.3±0.2 (30 mg/kg); 6.3±0.3 (10 mg/kg)

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