図面 (/)

技術 ピタバスタチン含有製剤及びその製造方法

出願人 沢井製薬株式会社
発明者 浜口伸子保坂昌一野沢健児岡村康史
出願日 2012年4月10日 (7年7ヶ月経過) 出願番号 2013-509920
公開日 2014年7月28日 (5年3ヶ月経過) 公開番号 WO2012-141160
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 塩基性マグネシウム化合物 塩基性カルシウム化合物 pH測定 pHメーター プラスチック瓶 二次包装 ヘプテノエート 造粒操作
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2014年7月28日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (0)

図面はありません

課題・解決手段

本発明は、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩と、塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の塩基性添加剤とを含有し、水溶液又は水分散液にしたときのpHが8を超え10以下であることを特徴とするピタバスタチン含有製剤、並びにピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩に、上記特定の塩基性添加剤を配合して、水溶液又は水分散液にしたときのpHが8を超え10以下となるようにすることを特徴とするピタバスタチン含有製剤の製造方法、を提供する。

概要

背景

ピタバスタチン又はその塩は、コレステロール生合成経路律速酵素であるHMG−CoA還元酵素を特異的且つ拮抗的阻害する活性を有しており、コレステロール低下作用トリグリセリド低下作用動脈硬化進展抑制作用等を発揮することに基づいて、臨床上、高コレステロール血症家族性高コレステロール血症等の治療に使用されている。

しかし、ピタバスタチン、プラバスタチンフルバスタチンアトルバスタチン等のHMG−CoA還元酵素阻害剤は、7−置換−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸(又は7−置換−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸)構造を有しており、低pH環境下においては、ラクトン体を生成し、安定性が悪いという問題がある。医薬品の安定性が悪い場合には、薬効の低下や安全性を損なう可能性がある。従って、ピタバスタチン含有製剤においては、有効成分であるピタバスタチン又はその塩の安定化を図る必要がある。

HMG−CoA還元酵素阻害剤含有製剤の安定化方法としては、プラバスタチン含有製剤の水性分散液に9以上のpHを付与する塩基性化剤を配合する方法(特許文献1参照)、フルバスタチン含有製剤の水性溶液又は分散液に少なくともpH8を付与しうるアルカリ性媒体を配合する方法(特許文献2参照)、アトルバスタチン含有製剤に安定化金属塩添加剤を配合する方法(特許文献3参照)、ピタバスタチン含有製剤の水溶液又は分散液のpHが7以上8以下となるように塩基性物質を添加する方法が知られている(特許文献4参照)。

しかしながら、特許文献1〜3には、ピタバスタチン含有製剤の安定化については、具体的な記載はない。また、特許文献4には、ピタバスタチン含有製剤の安定化が図られてはいるものの、その安定化は不十分であり、又pH8を超えると外観の色調が変化するという問題もある。

以上の通り、従来公知の方法では、ピタバスタチン含有製剤においては、十分に安定化され、しかも外観の色調の変化もない製剤を得ることができなかった。

概要

本発明は、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩と、塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の塩基性添加剤とを含有し、水溶液又は水分散液にしたときのpHが8を超え10以下であることを特徴とするピタバスタチン含有製剤、並びにピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩に、上記特定の塩基性添加剤を配合して、水溶液又は水分散液にしたときのpHが8を超え10以下となるようにすることを特徴とするピタバスタチン含有製剤の製造方法、を提供する。

目的

本発明の目的は、ピタバスタチン製剤中のピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩からのラクトン体の生成が有効に抑制され、安定化されており、色調変化も殆ど無いピタバスタチン含有製剤及びその製造方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩と、塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の塩基性添加剤とを含有し、水溶液又は水分散液にしたときのpHが8を超え10以下であることを特徴とするピタバスタチン含有製剤。

請求項2

ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩が、ピタバスタチンカルシウム塩である請求項1に記載のピタバスタチン含有製剤。

請求項3

塩基性添加剤が、塩基性マグネシウム化合物である請求項1に記載のピタバスタチン含有製剤。

請求項4

塩基性マグネシウム化合物が、水酸化マグネシウム炭酸マグネシウムケイ酸マグネシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である請求項3に記載のピタバスタチン含有製剤。

請求項5

塩基性添加剤が、塩基性カルシウム化合物である請求項1に記載のピタバスタチン含有製剤。

請求項6

塩基性カルシウム化合物が、炭酸カルシウム及び/又はケイ酸カルシウムである請求項5に記載のピタバスタチン含有製剤。

請求項7

塩基性カルシウム化合物が、炭酸カルシウムである請求項6に記載のピタバスタチン含有製剤。

請求項8

塩基性添加剤の含有量が、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩100重量部に対して、10〜1000重量部である請求項1に記載のピタバスタチン含有製剤。

請求項9

水溶液又は水分散液にしたときのpHが、8.4〜9.9である請求項1に記載のピタバスタチン含有製剤。

請求項10

ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩に、塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の塩基性添加剤を配合して、水溶液又は水分散液にしたときのpHが8を超え10以下となるようにすることを特徴とするピタバスタチン含有製剤の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、高コレステロール血症家族性高コレステロール血症等の患者治療に有用なピタバスタチン含有製剤及びその製造方法に関する。

背景技術

0002

ピタバスタチン又はその塩は、コレステロール生合成経路律速酵素であるHMG−CoA還元酵素を特異的且つ拮抗的阻害する活性を有しており、コレステロール低下作用トリグリセリド低下作用動脈硬化進展抑制作用等を発揮することに基づいて、臨床上、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症等の治療に使用されている。

0003

しかし、ピタバスタチン、プラバスタチンフルバスタチンアトルバスタチン等のHMG−CoA還元酵素阻害剤は、7−置換−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸(又は7−置換−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸)構造を有しており、低pH環境下においては、ラクトン体を生成し、安定性が悪いという問題がある。医薬品の安定性が悪い場合には、薬効の低下や安全性を損なう可能性がある。従って、ピタバスタチン含有製剤においては、有効成分であるピタバスタチン又はその塩の安定化を図る必要がある。

0004

HMG−CoA還元酵素阻害剤含有製剤の安定化方法としては、プラバスタチン含有製剤の水性分散液に9以上のpHを付与する塩基性化剤を配合する方法(特許文献1参照)、フルバスタチン含有製剤の水性溶液又は分散液に少なくともpH8を付与しうるアルカリ性媒体を配合する方法(特許文献2参照)、アトルバスタチン含有製剤に安定化金属塩添加剤を配合する方法(特許文献3参照)、ピタバスタチン含有製剤の水溶液又は分散液のpHが7以上8以下となるように塩基性物質を添加する方法が知られている(特許文献4参照)。

0005

しかしながら、特許文献1〜3には、ピタバスタチン含有製剤の安定化については、具体的な記載はない。また、特許文献4には、ピタバスタチン含有製剤の安定化が図られてはいるものの、その安定化は不十分であり、又pH8を超えると外観の色調が変化するという問題もある。

0006

以上の通り、従来公知の方法では、ピタバスタチン含有製剤においては、十分に安定化され、しかも外観の色調の変化もない製剤を得ることができなかった。

先行技術

0007

US5030447号公報
US5356896号公報
US6123971号公報
WO97/23200号公報

発明が解決しようとする課題

0008

本発明の目的は、ピタバスタチン製剤中のピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩からのラクトン体の生成が有効に抑制され、安定化されており、色調変化も殆ど無いピタバスタチン含有製剤及びその製造方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

0009

本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩に、塩基性物質の内でも、特に、塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物の少なくとも1種の塩基性添加剤を配合し、水溶液又は水分散液にしたときのpHが8を超え10以下であることによって、より安定化され色調変化も殆ど無いピタバスタチン含有製剤が得られること等を見出した。本発明者は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねて、本発明を完成した。

0010

本発明は、以下のピタバスタチン含有製剤及びその製造方法を提供するものである。

0011

1.ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩と、塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の塩基性添加剤とを含有し、水溶液又は水分散液にしたときのpHが8を超え10以下であることを特徴とするピタバスタチン含有製剤。

0012

2.ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩が、ピタバスタチンカルシウム塩である上記項1に記載のピタバスタチン含有製剤。

0013

3.塩基性添加剤が、塩基性マグネシウム化合物である上記項1又は2に記載のピタバスタチン含有製剤。

0014

4.塩基性マグネシウム化合物が、水酸化マグネシウム炭酸マグネシウムケイ酸マグネシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である上記項3に記載のピタバスタチン含有製剤。

0015

5.塩基性添加剤が、塩基性カルシウム化合物である上記項1又は2に記載のピタバスタチン含有製剤。

0016

6.塩基性カルシウム化合物が、炭酸カルシウム及び/又はケイ酸カルシウムである上記項5に記載のピタバスタチン含有製剤。

0017

7.塩基性カルシウム化合物が、炭酸カルシウムである上記項5に記載のピタバスタチン含有製剤。

0018

8.塩基性添加剤の含有量が、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩100重量部に対して、10〜1000重量部程度である上記項1〜7のいずれかに記載のピタバスタチン含有製剤。

0019

9.水溶液又は水分散液にしたときのpHが8.4〜9.9程度である上記項1〜8のいずれかに記載のピタバスタチン含有製剤。

0020

10.ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩に、塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の塩基性添加剤を配合して、水溶液又は水分散液にしたときのpHが8を超え10以下となるようにすることを特徴とするピタバスタチン含有製剤の製造方法。

発明の効果

0021

本発明によれば、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩に、塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物の少なくとも1種の塩基性添加剤を配合して、水溶液又は分散液にしたときのpHが8を超え10以下となるようにしたことによって、以下の如き顕著な効果を得ることができる。

0022

(1)ピタバスタチン製剤中のピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩のラクトン体の生成が有効に抑制され、安定化されており、しかも色調変化も殆ど無いピタバスタチン含有製剤が得られる。

0023

(2)得られるピタバスタチン含有製剤は、ラクトン体の生成が抑制され、安定化されており、又色調の変化が殆ど無いため、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩の薬効の低下や安全性が損なわれることを、長期間に渡って防止できる。

0024

(3)ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩に、塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の塩基性添加剤を配合して、水溶液又は水分散液にしたときのpHが8を超え10以下であるようにするという簡便な方法で、安定化されたピタバスタチン含有製剤を容易に調製できる。

0025

ピタバスタチン含有製剤
本発明のピタバスタチン含有製剤は、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩と塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の塩基性添加剤とを含有すること、及びその水溶液又は水分散液にしたときのpHが8を超え10以下であることを特徴とし、これによって、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩が安定化され、しかも製剤の色調変化が抑制されているものである。ここでいうpHとは、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤採取し、精製水を加えて、5重量%の水溶液又は水分散液としたときに測定したpH値である。水溶液又は水分散液にしたときのpHが8以下では、貯蔵中にラクトン体の生成が多くなる傾向にあり、又10を超えると、貯蔵中に製剤の色調変化が起こり易くなる傾向にあるので、いずれも好ましくない。水溶液又は水分散液にしたときのpHは、8.4〜9.9程度であるのが好ましい。

0026

本発明のピタバスタチン含有製剤は、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩と、塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の特定の塩基性添加剤と、製薬分野において通常使用される薬理学的に許容される各種添加剤、例えば賦形剤崩壊剤結合剤等を、混合し、含有する製剤である。

0027

ピタバスタチン含有製剤としては、素錠コーティング錠徐放錠口腔内崩壊錠チュアブル錠等の錠剤顆粒剤粉末剤等が好ましいものとして、包含される。

0028

ピタバスタチン
ピタバスタチンは、本発明製剤の薬効成分であり、化学名がビス{(3R,5S,6E)−7−〔2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテノエート}である。ピタバスタチンは、前記の通り、HMG−CoA還元酵素(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A)の阻害活性を有している。

0029

ピタバスタチンの薬理学的に許容される塩としては、カルシウム塩マグネシウム塩ナトリウム塩カリウム塩等を用いることができるが、特にカルシウム塩を用いるのが好ましい。

0030

特定の塩基性添加剤
本発明のピタバスタチン含有製剤は、塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の塩基性添加剤を含有することが必要である。塩基性マグネシウム化合物としては、例えば、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。また、塩基性カルシウム化合物としては、例えば、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム等を挙げることができ、炭酸カルシウムが好ましい。炭酸カルシウムとしては、沈降炭酸カルシウムを用いることもできる。

0031

塩基性添加剤の含有量は、ピタバスタチン含有製剤を、水溶液又は水分散液にしたときのpHが8を超え10以下となる量であり、これによって、貯蔵中のラクトン体生成の抑制及び製剤の色調変化の抑制ができる。塩基性添加剤の含有量は、具体的には、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩100重量部に対して、10〜1000重量部程度であるのが好ましい。

0032

添加剤
ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩及び上記特定の塩基性添加剤は、通常、賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも1種の薬理学的に許容可能な添加剤と組み合わせて用いられる。

0033

賦形剤としては、例えば、結晶セルローストウモロコシデンプンなどのデンプン類乳糖粉糖白糖ブドウ糖マンニトール軽質無水ケイ酸タルクキシリトールソルビトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

0034

崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムカルメロースカルメロースカルシウムカルメロースナトリウムクロスカルメロースナトリウム架橋ポリビニルピロリドン低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類などが挙げられる。これらの崩壊剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

0035

結合剤としては、慣用の結合剤、例えば、ショ糖ゼラチンアラビアゴム末メチルセルロースヒプロメロースヒドロキシプロピルセルロースカルボキシメチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルランデキストリントラガントアルギン酸ナトリウム、α化デンプンポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

0036

これらの賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも1種の添加剤の割合は、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容できる塩100重量部に対して、100〜12000重量部程度の範囲から選択でき、通常、300〜10000重量部程度であるのが好ましく、500〜8000重量部程度であるのがより好ましい。

0037

ピタバスタチン含有製剤には、賦形剤、崩壊剤、結合剤などの薬理学的に許容可能な添加剤の他に、さらに、薬理学的に許容可能な慣用の他の添加剤、例えば、滑沢剤流動化剤帯電防止剤界面活性剤矯味剤湿潤剤充填剤増量剤吸着剤保存剤(例えば防腐剤など)、緩衝剤崩壊延長剤着色剤などを加えてもよい。

0038

上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸カルシウムフマル酸ステアリルナトリウムショ糖脂肪酸エステル、L−ロイシンなどを挙げることができる。帯電防止剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などを挙げることができる。界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルポリオキシエチレン脂肪酸エステルポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などを挙げることができる。矯味剤としては、例えば、ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリンサッカリンナトリウムアスパルテームステビオシドスクラロースアセスルファムカリウムタウマチンエリスリトールなどの甘味剤香料などを挙げることができる。湿潤剤としては、例えば、ポリエチレングリコールマクロゴール)、グリセリンプロピレングリコールなどを挙げることができる。

0039

これら慣用の他の添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの成分は、特に、最終製剤中の含量に制限はない。

0040

ピタバスタチン含有製剤の製造方法
本発明のピタバスタチン含有製剤の製造方法は、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩に、塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物からなる群より選ばれる1種又は2種以上の塩基性添加剤を配合して、水溶液又は水分散液にしたときのpHが8を超え10以下となるようにすることを特徴とする。水溶液又は水分散液にしたときのpHは、8.4〜9.9程度となるようにするのが好ましい。

0041

塩基性添加剤の配合量は、前記の通り、得られるピタバスタチン含有製剤の水溶液又は水分散液のpHが8を超え10以下となる量である。塩基性添加剤の含有量は、具体的には、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩100重量部に対して、10〜1000重量部程度であるのが好ましい。

0042

ピタバスタチン又はその塩及び塩基性添加剤を含有する製剤が錠剤である場合、該錠剤は、薬学分野において公知の方法に従って、製造することができる。例えば、ピタバスタチン又はその塩と、特定の塩基性添加剤と、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の添加剤とを、通常使用される溶媒を用いて、混合、造粒、乾燥、整粒打錠等の各操作を、当該分野で周知の方法に従って行うことによって、錠剤を製造できる。整粒後打錠前に、崩壊剤、滑沢剤等を混合してもよい。これらの操作の内、造粒操作は、例えば、撹拌造粒機流動層造粒機ブラベンダー、双軸造粒機等の装置を使用して行えばよい。また、打錠は、市販の打錠機を使用して、行うことができる。錠剤以外の製剤、例えば、顆粒剤、粉末剤等も、薬学分野において公知の方法に従って、製造することができる。

0043

本発明のピタバスタチン含有錠剤の製造において、素錠又は造粒後の素顆粒等に、コーティングを施してもよい。コーティングをする場合は、フィルムコーティング機、流動層造粒機等の手段により実施するのが好ましい。コーティングには、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル酢酸フタル酸セルロースアミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液、白糖等の当該分野で周知のコーティング剤を用いることができる。

0044

本発明のピタバスタチン含有製剤を使用する場合、ヒトに、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症等の疾患の治療の有効量を投与すればよい。患者の年令、体重、症状、性別などにより投与量は変わりうるが、通常、1日当たり、1回または必要に応じて数回に分けて、ピタバスタチン又はその薬理学的に許容される塩として、例えば0.5〜50mg程度を経口的に投与することができる。

0045

本発明のピタバスタチン含有製剤は、安定性が高く、例えば、60℃60%RH、非包装開放条件下で7日間保存後に、ラクトン体の生成は非常に少なく、又製剤の色調変化は殆ど見られない。

0046

本発明のピタバスタチン含有製剤は、PTP包装またはボトル包装(例:プラスチック瓶ガラス瓶アルミニウム缶)されていてもよい。また、それらの包装された製剤は、さらにピロー包装等の二次包装されていてもよい。包装中には脱臭剤乾燥剤脱酸素剤等を同封しても良い。

0047

以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。

0048

実施例1
ピタバスタチンカルシウム塩1.0g、乳糖水和物66.4g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース8.0g及び水酸化マグネシウム2.4gを、乳鉢にて混合後、ヒプロメロース水溶液(固形分1.4g)を添加し、湿式練合法により造粒を行った。得られた造粒物を、乾燥、整粒して、整粒物を得た。得られた整粒物に、ステアリン酸マグネシウム0.8gを加えて混合した。得られた混合物を、φ6R面杵を用いて、単発打錠機にて、1錠重量80mg、厚さ2.8mmとなるように、打錠した。かくして、本発明のピタバスタチン含有錠剤を得た。

0049

素錠1錠当たりの処方は、次の通りである。
ピタバスタチンカルシウム塩1.0mg
乳糖水和物66.4mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース8.0mg
水酸化マグネシウム2.4mg
ヒプロメロース1.4mg
ステアリン酸マグネシウム0.8mg

0050

実施例2〜7
実施例1において、水酸化マグネシウム2.4gに代えて、炭酸マグネシウム2.4g(実施例2)、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム2.4g(実施例3)、炭酸カルシウム2.4g(実施例4)、沈降炭酸カルシウム2.4g(実施例5)、ケイ酸マグネシウム2.4g(実施例6)又はケイ酸カルシウム2.4g(実施例7)を用いた以外は、実施例1と同様にして、それぞれ、1錠重量80mg、厚さ2.8mmの本発明ピタバスタチン含有錠剤を得た。

0051

比較例1〜7
実施例1において、水酸化マグネシウム2.4gに代えて、酸化マグネシウム2.4g(比較例1)、酸化カルシウム2.4g(比較例2)、塩化カルシウム2.4g(比較例3)、硫酸マグネシウム2.4g(比較例4)、硫酸ナトリウム2.4g(比較例5)、リン酸水素二ナトリウム2.4g(比較例6)又はリン酸三ナトリウム2.4g(比較例7)を用いた以外は、実施例1と同様にして、それぞれ、1錠重量80mg、厚さ2.8mmの比較用ピタバスタチン含有錠剤を得た。

0052

上記実施例1〜7及び比較例1〜7で得た各錠剤について、その水分散液のpHを測定し、安定性試験を行った。pH測定方法及び安定性試験方法は、以下の通りである。

0053

pH測定方法
ピタバスタチン含有錠剤2錠を、精製水3.2mLに加え振り混ぜ、該錠剤の5重量%水分散液を得た。この水分散液のpHを、pHメーターにて測定した。

0054

安定性試験方法
安定性試験は、ピタバスタチン含有錠剤を、60℃60%RH、非包装開放条件下で7日間保存することによって行った。試験終了後、ラクトン体の生成量を、HPLCにより測定した。また、試験開始時及び試験後の錠剤について、目視により、色調の変化を観察した。

0055

ラクトン体の生成量は、HPLC測定結果より、ピタバスタチンのピーク面積に対するラクトン体のピーク面積の比率(%)を算出した。HPLC測定法は、以下の通りである。

0056

HPLC測定法
検出器紫外吸光光度計測定波長:245nm)
カラムオクチルシリル化シリカゲル
カラム温度:40℃付近の一定温
移動相:0.05mol/L酢酸アンモニウム試液である移動相Aと、メタノールアセトニトリルテトラヒドロフランからなる移動相Bとの混合液
流量:1.25mL/min

0057

表1に、実施例1〜7及び比較例1〜7の塩基性添加剤の種類、錠剤の水分散液pH、及び安定性試験結果(ラクトン体の生成量及び色調変化)を示す。

0058

実施例

0059

表1より、ピタバスタチン含有製剤が、塩基性マグネシウム化合物及び塩基性カルシウム化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の塩基性添加剤を含有し、且つ水分散液にしたときのpHが8を超え10以下であることによって、ラクトン体生成が非常に少なく、又色調変化も認められないことが明らかである(実施例1〜6)。これに対して、塩基性ナトリウム化合物を添加剤として含有する場合はpH8を超えていたとしてもラクトン体の生成量が非常に多くなる(比較例6及び7)。また、水分散液にしたときのpHが8以下である場合は、ラクトン体の生成が多くなり(比較例3〜5)、pHが10を超える場合には色調変化が認められる(比較例1、2及び7)。尚、塩基性カルシウム化合物においては、ケイ酸カルシウムを添加剤として含有する場合(実施例7)は若干の色調変化が認められるため、炭酸カルシウムを用いることがより望ましい(実施例4及び5)。

0060

本発明のピタバスタチン含有製剤は、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症等の患者の治療に有用であり、本発明は、製薬分野において有効に利用される。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

  • 武田薬品工業株式会社の「 複素環化合物およびその用途」が 公開されました。( 2019/10/03)

    【課題】オレキシン2型受容体作動活性を有する複素環化合物を提供すること。【解決手段】式(I):[式中、各記号は明細書記載のとおりである。]で表される化合物またはその塩は、オレキシン2型受容体作動活性を... 詳細

  • ファイザー・インクの「 ピリドピリミジノンCDK2/4/6阻害剤」が 公開されました。( 2019/10/03)

    【課題・解決手段】本発明は、一般式(I)の化合物および薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9、p、qおよびrは、本明細書で定義さ... 詳細

  • 不二製油株式会社の「 アスコルビン酸製剤」が 公開されました。( 2019/09/19)

    【課題】 本発明は、簡易な方法で調製が可能で、異味が少なく、着色も抑制された、アスコルビン酸製剤を提供することを課題とする。【解決手段】 油中水型の乳化物であって、水相のpHが4以上であり、水相の... 詳細

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ