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技術 ヒドロキシアルキルセルロース

出願人 日本曹達株式会社
発明者 阿部悟加藤隆
出願日 2011年12月1日 (8年0ヶ月経過) 出願番号 2012-546929
公開日 2014年5月19日 (5年6ヶ月経過) 公開番号 WO2012-074042
状態 特許登録済
技術分野 多糖類及びその誘導体 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 高圧噴霧器 案内管内 いちょう 設計工学 製品ロス スプレー液滴 無機粉粒 ポリビニル系高分子
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (5)

課題・解決手段

本発明は、20℃濃度2%水溶液における粘度が1.10〜1.95mPa・sであるヒドロキシアルキルセルロース、及びそれを含む固形製剤を提供する。

概要

背景

粒子径100μm以下の核粒子薬物粒子コーティングしてなるコーティング粒子を用いてドライシロップにおける苦味マスク易服用性を追及した口腔内崩壊剤などを製造することが開発されている。また、粒子径100μm以下の核粒子を経口剤注射剤などのドラッグデリバリーシステムとして利用することが注目を集めている。

粒子径100μm以下の核粒子に薬物を被覆造粒レイヤリング)する際にバインダーが用いられる。ところが、粒子径100μm以下の核粒子は、バインダーを含むコーティング剤によって形成される粒子架橋の結合のために、非常に凝集しやすい。その結果、核粒子への薬物粒子の付着量(ドラッグレイヤリング効率)が減少する。核粒子の凝集を抑制するひとつの手段として、結合力の低いコーティング剤を用いることが考えられる。ところが、結合力の低いコーティング剤を用いると、核粒子と薬物粒子との間の結合力が小さくなり、核粒子に被覆された薬物粒子が剥がれやすくなり、ドラッグレイヤリング効率を低下させる。

非特許文献1および2には、20℃濃度2%水溶液における粘度が2.0〜2.9mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースをバインダーとして含むコーティング剤を用いることで、核粒子の凝集をある程度低く抑えて、ドラッグレイヤリング効率を高くできるようになったことが記載されている。

一方、錠剤の製造方法として直接打錠法顆粒圧縮法などが知られている。これらの製造方法においては、圧縮成型性を高めるためにヒドロキシプロピルセルロースをバインダーとして用いることが知られている。

概要

本発明は、20℃濃度2%水溶液における粘度が1.10〜1.95mPa・sであるヒドロキシアルキルセルロース、及びそれを含む固形製剤を提供する。

目的

本発明は、核粒子の凝集率がより低く且つドラッグレイヤリング効率がより高くなり、また錠剤硬度崩壊性に優れた錠剤を得るのに適したバインダーを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
1件

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請求項1

20℃濃度2%水溶液における粘度が1.10〜1.95mPa・sであるヒドロキシアルキルセルロース

請求項2

請求項1に記載のヒドロキシアルキルセルロースを含有してなる固形製剤

請求項3

前記固形製剤が錠剤であることを特徴とする請求項2に記載の固形製剤。

請求項4

前記固形製剤におけるヒドロキシアルキルセルロースの含有量が、1〜30重量%であることを特徴とする請求項2に記載の固形製剤。

請求項5

核粒子と、該核粒子を被覆するコーティング層とを有し、前記コーティング層が20℃濃度2%水溶液における粘度が1.10〜1.95mPa・sであるヒドロキシアルキルセルロースを含有することを特徴とするコーティング粒子

請求項6

前記核粒子の体積平均一次粒子径が、5〜1000μmであることを特徴とする請求項5に記載のコーティング粒子。

請求項7

前記コーティング層におけるヒドロキシアルキルセルロースの含有量が、1〜50重量%であることを特徴とする請求項5に記載のコーティング粒子。

請求項8

前記コーティング層が薬物粒子をさらに含有することを特徴とする請求項5に記載のコーティング粒子。

請求項9

前記薬物粒子の体積平均一次粒子径が核粒子の体積平均一次粒子径より小さいことを特徴とする請求項8に記載のコーティング粒子。

技術分野

0001

本発明は、ヒドロキシアルキルセルロースに関する。口腔内崩壊剤、溶性固形製剤腸溶性固形製剤、徐放性固形製剤、苦味抑制性固形製剤などの製造に好適なヒドロキシアルキルセルロースに関する。
本願は、2010年12月3日に、日本に出願された特願2010−270172号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

背景技術

0002

粒子径100μm以下の核粒子薬物粒子コーティングしてなるコーティング粒子を用いてドライシロップにおける苦味マスク易服用性を追及した口腔内崩壊剤などを製造することが開発されている。また、粒子径100μm以下の核粒子を経口剤注射剤などのドラッグデリバリーシステムとして利用することが注目を集めている。

0003

粒子径100μm以下の核粒子に薬物を被覆造粒レイヤリング)する際にバインダーが用いられる。ところが、粒子径100μm以下の核粒子は、バインダーを含むコーティング剤によって形成される粒子架橋の結合のために、非常に凝集しやすい。その結果、核粒子への薬物粒子の付着量(ドラッグレイヤリング効率)が減少する。核粒子の凝集を抑制するひとつの手段として、結合力の低いコーティング剤を用いることが考えられる。ところが、結合力の低いコーティング剤を用いると、核粒子と薬物粒子との間の結合力が小さくなり、核粒子に被覆された薬物粒子が剥がれやすくなり、ドラッグレイヤリング効率を低下させる。

0004

非特許文献1および2には、20℃濃度2%水溶液における粘度が2.0〜2.9mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースをバインダーとして含むコーティング剤を用いることで、核粒子の凝集をある程度低く抑えて、ドラッグレイヤリング効率を高くできるようになったことが記載されている。

0005

一方、錠剤の製造方法として直接打錠法顆粒圧縮法などが知られている。これらの製造方法においては、圧縮成型性を高めるためにヒドロキシプロピルセルロースをバインダーとして用いることが知られている。

先行技術

0006

Ichikawa H., Fukumori Y., Adeyeye C. M. Int. J. pharm., 156, 39-248 (1977)
Ichikawa H., Aoyagi K., Fukumori Y., AAPSJournal, 7(S2), 301 (2005)

発明が解決しようとする課題

0007

しかし、20℃濃度2%水溶液における粘度が2.0〜2.9mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースをバインダーとして含むコーティング剤は、粒子径100μm以下の核粒子に薬物を被覆造粒(レイヤリング)において、核粒子の凝集を完全に抑えるものでもなく、また核粒子ひとつひとつに薬物を完全に付着させるものでもなかった。また、20℃濃度2%水溶液における粘度が2.0〜2.9mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースを用いてなる錠剤は、崩壊時間遅延を引き起こす場合があった。結合剤の量を低減することにより、崩壊時間は短縮できるが、硬度が低下してしまうため、高硬度で即崩壊性を達成するのは困難であった。
そこで、本発明は、核粒子の凝集率がより低く且つドラッグレイヤリング効率がより高くなり、また錠剤硬度や崩壊性に優れた錠剤を得るのに適したバインダーを提供することを課題とするものである。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、20℃濃度2%水溶液における粘度が1.10〜1.95mPa・sである、ヒドロキシアルキルセルロースを得るに到った。そして、このヒドロキシアルキルセルロースをバインダーとして含むコーティング剤を用いて、核粒子、特に体積平均一次粒子径が100μm以下の核粒子に、薬物粒子の被覆を試みたところ、20℃2%水溶液における粘度が2.0〜2.9mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースをバインダーとして含むコーティング剤を用いたときに比べ、核粒子の凝集率がより低く且つドラッグレイヤリング効率がより高くなることを見出した。また、20℃濃度2%水溶液における粘度が1.10〜1.95mPa・sである、ヒドロキシアルキルセルロースをバインダーとして用いて圧縮成形してなる固形製剤は、20℃2%水溶液における粘度が2.0〜2.9mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースをバインダーとして用いて圧縮成形してなる固形製剤に比べて十分な錠剤強度と良好な崩壊時間とを有することを見出した。本発明は、これらの知見に基づいてさらに検討を重ねることによって完成するに至ったものである。

0009

すなわち、本発明は以下の態様を含む。
(1)20℃濃度2%水溶液における粘度が1.10〜1.95mPa・sであるヒドロキシアルキルセルロース。
(1)前記(1)に記載のヒドロキシアルキルセルロースを含有してなる固形製剤。
(2)前記固形製剤が錠剤であることを特徴とする前記(2)に記載の固形製剤。
(4)前記固形製剤におけるヒドロキシアルキルセルロースの含有量が、1〜30重量%であることを特徴とする前記(2)〜(3)のいずれか一項に記載の固形製剤。
(5)核粒子と、該核粒子を被覆するコーティング層とを有し、前記コーティング層が20℃濃度2%水溶液における粘度が1.10〜1.95mPa・sであるヒドロキシアルキルセルロースを含有することを特徴とするコーティング粒子。
(6)前記核粒子の体積平均一次粒子径が、5〜1000μmであることを特徴とする前記(5)に記載のコーティング粒子。
(7)前記コーティング層におけるヒドロキシアルキルセルロースの含有量が、1〜50重量%であることを特徴とする前記(5)〜(6)のいずれか一項に記載のコーティング粒子。
(8)前記コーティング層が薬物粒子をさらに含有することを特徴とする前記(5)〜(7)のいずれか一項に記載のコーティング粒子。
(9)前記薬物粒子の体積平均一次粒子径が核粒子の体積平均一次粒子径より小さいことを特徴とする前記(8)に記載のコーティング粒子。

発明の効果

0010

本発明のヒドロキシアルキルセルロースは、核粒子、特に平均一次粒子径が100μm以下の核粒子をほぼ完全に凝集させずに且つ核粒子ひとつひとつに薬物粒子をほぼ完全に付着被覆させること(ドラッグレイヤリング効率を高くすること)ができる。
また、本発明のヒドロキシアルキルセルロースは、十分な錠剤強度と良好な崩壊時間とを有する錠剤などの固形製剤を提供することができる。

図面の簡単な説明

0011

噴流層型コーティング装置の一例を示す概念図。
様々な噴霧圧における実施例4及び比較例1〜3のコーティング粒子の収率を示す図。
様々な噴霧圧における実施例4及び比較例1〜3のコーティング粒子の凝集率を示す図。
様々な噴霧圧における実施例4及び比較例1〜3のコーティング粒子のドラッグレイヤリング効率を示す図。
様々な噴霧圧における実施例4および比較例1〜3の噴霧液滴径を示す図。

0012

(ヒドロキシアルキルセルロース)
本発明のヒドロキシアルキルセルロースは、20℃濃度2%水溶液における粘度が1.10〜1.95mPa・s、好ましくは1.5〜1.9mPa・sである。ヒドロキシアルキルセルロースの粘度が低くなりすぎると結合力が低下する傾向を示すようになる。一方、ヒドロキシアルキルセルロースの粘度が高すぎると、核粒子の凝集が多くなり、ドラッグレイヤリング効率が低下する。

0013

ヒドロキシアルキルセルロースは、例えば、原料セルロースに、水酸化ナトリウムを作用させてアルカリセルロースとし、次いでアルカリセルロースとアルキレンオキサイドとを置換反応させることによって得られる。置換反応の後、反応液に、酢酸塩酸などの酸を加えて水酸化ナトリウムを中和し、次いで精製することができる。この置換反応によってセルロースのグルコース環単位中の−OH基の一部または全部が−O−(R−O)m−H基に置換される。ここでRは2価のアルキル基を表す。mは括弧内のR−Oの繰り返し数を表し且つ1以上の自然数である。

0014

ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシアルキル基(−(R−O)m−H)の含有量が40〜80重量%の範囲にあることが好ましく、53〜78重量%の範囲にあることがより好ましい。なお、ヒドロキシアルキル基の含有量は、USP24(米国薬局方)による方法などによって求めることができる。

0015

置換反応に用いられるアルキレンオキサイドとしては、エチレンオキサイドプロピレンオキサイドなどが挙げられる。これらのうち、本発明ではプロピレンオキサイドが好ましく用いられる。プロピレンオキサイドを用いて置換反応させると、ヒドロキシプロピルセルロースが得られる。

0016

本発明のヒドロキシアルキルセルロースを製造する方法は、特に限定されない。例えば、原料となるセルロースとして低分子量のものを用いて製造する方法;通常の製造方法で得られたヒドロキシアルキルセルロースを水に溶かしゲル析出させ、上澄み液分取し、水を除去することによって製造する方法;などが挙げられる。

0017

(固形製剤)
本発明の固形製剤は、本発明のヒドロキシアルキルセルロースを含有して成るものである。本発明において固形製剤は、顆粒剤、錠剤(糖衣錠フィルムコーティング錠舌下錠口腔内崩壊錠を含む)などのことであり、好ましくは錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)である。通常、固形製剤には、有効成分(例えば、医薬農薬であれば薬物、健康食品用有効成分)が含まれており、さらに、賦形剤、結合剤、崩壊剤滑沢剤徐放化剤、基材着色剤pH調整剤、pH緩衝剤界面活性剤安定化剤酸味料香料流動化剤清涼化剤甘味料旨み成分甘味増強剤などの添加剤が必要に応じて含まれている。

0018

固形製剤において本発明のヒドロキシアルキルセルロースは主にバインダーまたは基材としての機能を持つものとして固形製剤に含有させられる。

0019

本発明の固形製剤に用いられるヒドロキシアルキルセルロースの含有量は、特に制限されないが、固形製剤中に1〜30重量%であることが好ましく、3〜20重量%であることがより好ましい。

0020

医薬の有効成分である薬物としては、例えば、鎮痛剤解熱鎮痛剤頭痛治療剤、鎮咳剤去痰剤鎮静剤、鎮けい剤、抗ヒスタミン剤抗アレルギー剤抗プラスミン剤気管支拡張剤喘息治療剤糖尿病治療剤肝疾患治療剤、潰瘍治療剤胃炎治療剤、健胃消化剤消化管運動賦活剤高血圧治療剤狭心症治療剤、血圧降下剤低血圧治療剤、高脂血症治療剤ホルモン剤抗生物質抗ウイルス剤サルファ剤抗炎症剤、精神神経用剤、眼圧降下剤制吐剤止瀉薬痛風治療剤不整脈治療剤血管収縮剤、消化剤、睡眠又は催眠導入(誘導)剤、交感神経遮断剤、貧血治療剤抗てんかん剤、抗めまい剤、平行傷害治療剤、結核治療剤ビタミン欠乏症治療剤、痴呆治療剤尿失禁治療剤、鎮うん剤、口内殺菌剤寄生虫駆除剤ビタミン剤アミノ酸類ミネラル類などが挙げられる。より具体的に、例えば、中枢神経系用薬(アセトアミノフェンアスピリンインドメタシンイブプロフェンナプロキセンジクロフェナックナトリウム塩酸メクロフェノキサートクロルプロマジントルメチンナトリウム塩酸ミルナシプランフェノバルビタールなど)、末梢神経系用薬(エトミドリン塩酸トルペリゾン臭化エチルピペタナート臭化メチルベナクチジウムフロプロピオンなど)、止血薬カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム硫酸プロタミンなど)、循環器官用薬(アミノフィリン塩酸エチレフリン塩酸ジルチアゼムジギトキシンカプトプリルなど)、呼吸器官用薬(塩酸エフェドリン塩酸クロルプレナリンクエン酸オキセラジンクロペラスチンクロモグリク酸ナトリウムなど、消化器官用薬(塩化ベルベリン塩酸ロペラミドシメチジン、塩酸ラニチジンファモチジンなど)、冠血管拡張薬ニフェジピンニカルジピンベラパミルなど)、ビタミン剤(アスコルビン酸塩酸チアミンパントテン酸カルシウム酪酸リボフラビンなど)、代謝性製剤(メシル酸カモスタットミゾリビン塩化リゾチームなど)、アレルギー用薬(塩酸シプロヘプタジン塩酸ジフェンヒドラミン酒石酸アリメマジントシル酸スプラタストマレイン酸ジフェンヒドラミンなど)、化学療法剤アシクロビルエノキサシンオフロキサシンピペミド酸三水和物レボフロキサシンなど)、抗生物質(エリスロマイシン塩酸セフカペンピボキシルセフテラムピボキシルセフポドキシムプロキセチルセファクロルセファレキシンクラリスロマイシンロキタマイシン)などが挙げられる。

0021

農薬の有効成分である薬物としては、例えば、抗菌剤、抗ウイルス剤、殺菌剤、殺ダニ剤殺虫剤殺線虫剤殺鼠剤除草剤植物生長調節剤肥料薬害軽減剤などが挙げられる。
医薬や農薬の有効成分である上記化合物のうち、塩形成部位を有する化合物では、その生理的又は薬学的に許容可能な塩(特に、医薬的または農薬的に許容可能な塩など)なども含まれる。

0022

健康食品用の有効成分は、健康増強を目的のために配合する成分である。例えば、青汁粉末アグリコンアガリクスアシュワガンダアスタキサンチンアセロラアミノ酸バリンロイシンイソロイシンリジンメチオニンフェニルアラニントレオニントリプトファンヒスチジンシスチンチロシンアルギニンアラニンアスパラギン酸海藻粉末グルタミングルタミン酸グリシンプロリンセリン等)、アルギン酸いちょう葉エキスイワシペプチドウコンウロン酸エキナセアエゾウコギオリゴ糖オレイン酸核タンパクカツオブシペプチド、カテキンカリウムカルシウムカロチノイドガルシニア、L一カルニチンキトサン共役リノール酸キダチアロエギムネマシルベスタエキス、クエン酸、クミスクチングリセリドグリセノール、グルカゴン、グルタミン、グルコサミン、L一グルタミン、クロレラクランベリーエキス、キャッツクローゲルマニウム酵素高麗人参エキス、コエンザイムQIO、コラーゲンコラーゲンペプチドコリウスフォルスコリンコンドロイチンサイリウムハスク末、サンザシエキスサポニン、脂質、L一シスチン、シソエキス、シトリマクス脂肪酸植物ステロール種子エキススピルリナスクワレンセイヨウシロヤナギセラミドセレンセントジョーンズワートエキス、大豆インフラボン大豆サポニン大豆ペプチド大豆レシチン単糖タンパク質チェストツリーエキス、鉄、銅、ドコサヘキサエン酸トコトリエノール納豆キナーゼ納豆菌培養エキスナイアシンナトリウム、ニコチン酸二糖乳酸菌ニンニクノコギリヤシ発芽米ハトムギエキスハーブエキス、バレリヤンエキス、パントテン酸ヒアルロン酸ビオチンピコリン酸クロムビタミンA、A2ビタミンB1、B2、B6、ビタミンB12、ビタミンCビタミンDビタミンEビタミンKヒドロキシチロソールビフィズス菌ビール酵母フラクトオリゴ糖フラボノイドブッチャーブルームエキス、ブラックコホシュブルーベリープルーンエキスプロアントシアニジンプロテインプロポリスブロメラインプロバイオティクスホスファチジルコリンホスファチジルセリン、β一カロチン、ペプチド、ベニバナエキスマイタケエキスマカエキスマグネシウムマリアアザミマンガンミトコンドリアミネラルムコ多糖メラトニンメシマコブメリロートエキス末、モリブデン野菜粉末葉酸ラクトースリコピンリノール酸リポ酸、燐(リン)、ルテインレシチンロズマリン酸ローヤルゼリー、DHA、EPA等が挙げられる。

0023

徐放化剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウムカルボキシビニルポリマーアミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチルメタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子等が挙げられる。

0026

結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ポリビニルピロリドンアラビアゴム末などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムタルク蔗糖脂肪酸エステルフマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。

0027

着色剤としては、例えば、食用黄色5号食用赤色2号食用青色2号などの食用色素食用レーキ色素三二酸化鉄などが挙げられる。
pH調整剤としては、クエン酸塩リン酸塩炭酸塩酒石酸塩フマル酸塩酢酸塩アミノ酸塩などが挙げられる。
pH緩衝剤としては、クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝剤などが挙げられる。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウムポリソルベートポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えば、トコフェロールエデト酸四ナトリウムニコチン酸アミドシクロデキストリン類などが挙げられる。

0028

酸味料としては、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料としては、例えば、メントールハッカ油レモン油バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
清涼化剤としては、カンフル及びボルネオールなどのテルペン系化合物モノテルペンアルコールなど)などの他、この前記テルペン系化合物を含む精油エッセンス又はパウダーペパーミントスペアミント、クールミントなどの精油、エッセンス又は粉末(パウダー);前記の精油又はエッセンスを粉末状担体(例えば、デキストリンなど)に吸着させたもの、精油又はエッセンスを賦形材アラビアガムなど)及び液体基剤(水、アルコールなど)と混合し、粉粒化したものなどが挙げられる。

0029

甘味料としては、非糖質系甘味料、糖アルコール及び糖類などが挙げられる。非糖質系甘味料としては、合成甘味料及び天然甘味料のいずれも使用できる。
旨み成分としては、アミノ酸系旨み成分(アミノ酸又はその塩、例えば、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウムグルタミン酸カリウムグルタミン酸塩酸塩グアニル酸ナトリウムイノシン酸イノシン酸ナトリウム、アルギニン−グルタミン酸塩、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、グリシン、アラニンなど)、ペプチド系旨み成分(L−グルタミル−L−グルタミン酸、L−グルタミル−L−セリンなどのジペプチドトリ−L−グルタミン酸、L−グルタミル−L−グリシル−L−セリンなどのトリペプチドなど)、カルボン酸系旨み成分(コハク酸ナトリウムなどのカルボン酸塩など)などが挙げられる。
さらに鹹味塩味)を有する甘味増強剤(又は鹹味剤)を含有してもよい。このような甘味増強剤としては、塩化ナトリウム塩化カリウム、リン酸塩(リン酸水素カリウムリン酸水素ナトリウムなど)などが例示できる。甘味増強剤(又は鹹味剤)は中性塩、例えば、ナトリウムイオン及び/又は塩素イオン塩化物イオン)として解離する塩である場合が多い。

0030

固形製剤の製造方法は特に制限されない。例えば、主薬に賦形剤や崩壊剤などを添加混合し、これに本発明に係るヒドロキシアルキルセルロースの微粒子練和し、顆粒機等で造粒し、次いで乾燥、整粒し、これにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を混合して、この混合物打錠する方法(湿式顆粒打錠法、乾式顆粒打錠法);主薬、賦形剤および本発明に係るヒドロキシアルキルセルロースの微粒子を混合し、これに滑沢剤を混合して、その混合物を打錠する方法(乾式直接打錠法);などが挙げられる。

0031

(コーティング粒子)
本発明のヒドロキシアルキルセルロースはコーティング粒子の製造に用いることができる。当該コーティング粒子は、核粒子と、該核粒子を被覆するコーティング層とを有するものである。該コーティング層は、本発明のヒドロキシアルキルセルロースを含む層である。

0032

〈核粒子〉
コーティング粒子に用いられる核粒子は、上記に挙げた有効成分(例えば、医薬や農薬であれば薬物、健康食品用有効成分)そのものからなる粒子であってもよいし、担体と有効成分の混合物からなる粒子であってもよいし、担体表面を有効成分で覆った粒子であってもよいし、有効成分を一切含まない担体からなる粒子であってもよい。核粒子は操作中に型崩れを起こすものでなければ特に制限なく使用できる。

0033

核粒子の体積平均一次粒子径の上限は、好ましくは1000μm、より好ましくは500μm、特に好ましくは100μmである。また、核粒子の体積平均一次粒子径の下限値は、通常5μm、好ましくは10μmである。体積平均一次粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置(たとえば、LDSA−2400;東日本コンピュータ社製)を用いて、空気圧3.5kgf/cm2、焦点距離100mmの条件で測定して得られた粒度分布における積算値50%の粒度D50の値である。また、粒子形状は走査型電子顕微鏡(たとえば、JSM−7330;日本電子社製)で観察することができる。

0034

核粒子としては、例えば、丸剤、顆粒剤、散剤、薬物の単結晶薬物粉末凝集物乳糖粒子ヒドロキシアパタイト炭酸カルシウム粒子; 製剤領域でコーティング核粒子として市販されている結晶セルロース顆粒、シュクロース球形顆粒、マンニトール球形顆粒などが使用できる。

0035

該核粒子は、速放性製剤および放出持続型製剤徐放性製剤)などの放出制御型製剤であってもよい。核粒子は、慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、pH調整剤、pH緩衝剤、界面活性剤、徐放化剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、清涼化剤、甘味料、旨み成分、甘味増強剤などが挙げられる。これら添加剤として上記のものが挙げられ、製剤分野において慣用の量が用いられる。

0036

核粒子に含有させることができる成分としては、その他に、抗酸化剤又は酸化防止剤分散剤懸濁剤溶解補助剤増粘剤(カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコールゼラチンなどの水溶性高分子;カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など)、防腐剤又は保存剤メチルパラベンブチルパラベンなどのパラベン類など)、殺菌剤又は抗菌剤(安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など)、帯電防止剤矯味剤又はマスキング剤矯臭剤消泡剤等張化剤無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は1種単独で又は二種以上を組み合わせて使用できる。核粒子の製法は特に制限されず、一般的な造粒方法を採用することができる。

0037

〈コーティング層〉
コーティング層におけるヒドロキシアルキルセルロースの含有量は、特に制限されないが、コーティング層中に、好ましくは1〜50重量%、より好ましくは3〜30重量%である。

0038

コーティング層には、好ましくは、薬物粒子がさらに含まれる。
薬物粒子としては、前記において列挙した有効成分の粒子が挙げられる。
薬物粒子の大きさは、特に限定されないが、通常、核粒子よりも小さい大きさである。薬物粒子の体積平均一次粒子径は、好ましくは0.1μm〜100μm、より好ましくは0.5μm〜50μm、特に好ましくは1μm〜10μmである。

0039

コーティング層には、核粒子と薬物粒子との結着力を高める機能を有するもの(結着力向上剤)がさらに含まれていてもよい。例えば、有機脂肪酸ラウリン酸パルミチン酸ミリスチン酸ステアリン酸など)、有機脂肪酸のエステル誘導体高級アルコールセチルアルコールステアリルアルコールなど)、グリセリン脂肪酸エステルグリセリルモノステアレートなど)、ポリエチレングリコール類マクロゴール6000など)、天然ワックスカルナバワックスライスワックスなど)などのワックス様物質などが挙げられる。これらのうち、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール高級脂肪酸エステル、高級脂肪酸、高級アルコール、高級アルコールエステルおよび天然ワックスからなる群から選ばれる少なくとも1種が好ましく、ポリエチレングリコールが特に好ましい。結着力向上剤は親水性のものが好ましい。また、結着力向上剤は、融点が40〜70℃のものが好ましく、50〜65℃のものが特に好ましい。コーティング層における結着力向上剤の含有量は、特に制限されないが、コーティング粒子中に、0.1〜20重量%であることが好ましく、0.5〜15重量%であることがより好ましい。

0040

コーティング層には、他のコーティング基剤が含まれていてもよい。該コーティング基剤は、その体積平均粒子径が、好ましくは0.1〜100μm、より好ましくは0.1〜50μmである。
他のコーティング基剤としては、高分子基剤無機粉粒、などが挙げられる。また、前記において、核粒子に含有させることができるものとして例示した添加剤を他のコーティング基剤として用いることができる。

0041

高分子基剤としては、合成高分子天然高分子を挙げることができる。具体的には、アクリル系高分子生体内分解性高分子ポリビニル系高分子などが挙げられる。
アクリル系高分子としては、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、メタアクリル酸メチルメタアクリレートコポリマーなどが挙げられる。生体内分解性高分子としては、例えば、L−乳酸、D−乳酸、DL−乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、N−メチルピロリドンなどからなるホモポリマー、コポリマー又はこれらポリマーの混合物、ポリカプロラクタムキチン、キトサンなどが挙げられる。ポリビニル系高分子としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートPVAコポリマーなどが挙げられる。

0042

高分子基剤としては、腸溶性コーティング基剤胃溶性コーティング基剤水不溶性コーティング基剤、徐放性コーティング基剤、水溶性コーティング基剤などの溶出制御基剤を好ましく用いることができる。その中でも水不溶性コーティング基剤が好ましいものとして挙げられる。これら高分子基剤は1種単独で若しくは2種以上を組み合わせて用いることができる。例えば、水不溶性コーティング基剤と腸溶性コーティング基剤との組合せ、および水不溶性コーティング基剤と水溶性コーティング基剤の組合せが好ましいものとして挙げられる。

0043

腸溶性コーティング基剤としては、実質的に酸性液下で不溶であり、アルカリ性液下で可溶の高分子が使用できる。例えば、メタアクリル酸コポリマーLD(Eudragit L30D55;エボニック社製)、メタアクリル酸コポリマーL(Eudragit L100;エボニック社製)、メタアクリル酸コポリマーS(Eudragit S100;エボニック社製)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(AQOAT)、カルボキメチルエチルセルロース(CMEC)、酢酸フタル酸セルロースCAP)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、セルロースアセテートトリメリテートCAT)、アクアテリック(CAP水分散)、ゼインなどが挙げられる。

0044

水不溶性コーティング基剤としては、水にほとんど溶解しないが、メタノールエタノールプロパノールイソプロパノールアセトンなどの有機溶媒に溶解または均一に分散するものが使用できる。例えば、エチルセルロース;シェラックなどの水不溶性天然樹脂アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS(Eudragit RS;エボニック社製)、メタアクリル酸コポリマーRSPO(Eudragit RSPO;エボニック社製)などの水不溶性アクリル系高分子などが挙げられる。これらのうち、水不溶性アクリル系高分子が好ましい。
水溶性コーティング基剤としては、メチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。

0045

無機粉粒としては、タルク、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、軟質無水ケイ酸シリカ)、沈降炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化チタンなどが挙げられる。これらのうち、シリカが好ましい。無機粉粒を配合することによって固形製剤の流動性が高くなる。

0046

本発明のコーティング粒子は、公知のコーティング方法を用いて、核粒子にコーティング層を被覆させることによって得られる。
コーティング方法としては、造粒ハンドブック(日本粉体工業技術協会編、オーム社)、経口投与製剤処方設計(京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社)、粒子設計工学粉体工学会編、産業図書)、粒子設計と製剤技術(粉体工学会製剤と粒子設計部会部会長 川島嘉明編、薬業時報社)のような刊行物に記載されている方法が挙げられるが、本発明では流動コーティング法が好ましく、特に噴流層コーティング法が好ましい。

0047

流動コーティングを行うための装置には、流動層型コーティング装置、噴流層型コーティング装置、および流動転動型コーティング装置がある。これらのうち、噴流層型コーティング装置が特に好ましい。

0048

流動層型コーティング装置は、底部が下から吹き上げ空気流が通過可能なスクリーンで構成されている。スクリーン上に供給された粒子が空気流によって装置内で浮遊、流動化される。流動している粒子層に対してコーティング剤を噴霧する。噴霧方式としては、上部から噴霧する(トップスプレー)方式、下部から噴霧する(ボトムスプレー)方式、サイドから噴霧する(タンジェンシャルスプレー)方式などが挙げられる。これらのうち、トップスプレー方式が一般的である。乾燥はスクリーンの下から吹き上げる空気流によって行われている。

0049

噴流層型コーティング装置は、流動層型コーティング装置の内部に筒状の内管案内管)が備えられており、スクリーンが案内管の下の部分のみから吹き上げるように構成されている。案内管の中を高速で下から吹き上げる空気流にのって粒子は上昇し、粒子の噴流層が形成されるようになっている。噴き上げられた粒子は案内管の外側を落下し、底部にすべり落ち、再び空気流で噴き上げられる。スプレーノズルはスクリーン中央部に位置し、上方に向け噴霧される(ボトムスプレー)方式が一般的である。噴霧圧は、0.05〜0.5MPaであることが好ましく、0.1〜0.3MPaであることがより好ましく、0.15〜0.2MPaであることが特に好ましい。噴霧液滴径(D50)は、1〜30μmであることが好ましく、3〜20μmであることがより好ましく、8〜13μmであることが特に好ましい。乾燥はスクリーンの下から吹き上げる空気流により行われる。図1は、噴流層型コーティング装置の一例を示す概念図である。

0050

流動転動型コーティング装置は、流動層型コーティング装置の底部にスクリーンの代わりに回転円板を組み込み、回転円板の周囲から吹き上げる空気流で粒子を流動させるものである。

0051

コーティング粒子としての固形製剤では、コーティング後、必要とあれば、フィルムコーティング糖衣薄層糖衣、シュガーレス糖衣、シュガーレス薄層糖衣などの別のコーティングを施すこともできる。また、コーティング顆粒細粒、薬物粒子が得られる場合は、他の賦形剤と共に圧縮成形して錠剤とすることもできる。また、コーティング粒子を、カプセル充填し、カプセル剤とすることもできる。更には、そのまま、顆粒剤、細粒剤として分包し、服用することもできる。あるいは、用時溶解型の製剤、口腔内速崩壊錠、徐放性製剤、フィルムシート型製剤、グミ製剤、ゼリー製剤とすることもできる。

0052

次に、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。なお、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。

0053

実施例1
20℃、濃度2%水溶液における粘度が2.2mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースを濃度15%で水に溶解させた。この水溶液を熱して約62℃にした。ヒドロキシプロピルセルロースの一部がゲル化し析出した。上澄み液を分取した。上澄み液を水で希釈して、濃度2%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を得た。20℃における粘度は1.70mPa・sであった。上記上澄み液から水を除去して、ヒドロキシプロピルセルロースを得た。

0054

実施例2
加温温度を58℃に変えた以外は実施例1と同じ方法で、20℃、濃度2%水溶液における粘度が1.84mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースを得た。

0055

実施例3
加温温度を55℃に変えた以外は実施例1と同じ方法で、20℃、濃度2%水溶液における粘度が1.93mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースを得た。

0056

コーティング粒子の評価を以下の方法で行った。
(凝集率)
CCSSコーティング粒子の粒度分布を電磁振動篩器(筒井理化学器械社製、サンプ仕込み量1g)を用いて測定した。デジタルマイクスコープで各フラクションの粒子を観察したところ、篩下積算%の対数正規確率プロットにおける屈曲点以上のフラクションにおいて凝集物が認められた。そこで、屈曲点以上にい分けられた粒子量の粒子全量に占める割合を凝集率とした。

0057

(ドラッグレイヤリング効率)
CCSSコーティング粒子10mgを、容量100mlのメスフラスコに入れ、これに精製水を注ぎ入れた。CCSSを溶解抽出した。次いで精製水で100mlにメスアップした。この溶液を0.1μmのメンブランフィルターにてろ過した。紫外可視吸光光度計(UV−150−02、島津製作所社製)を用いて測定波長363nmにおけるろ液吸光度を測定した。事前に作成した検量線に基き、測定された吸光度からCCSSの含有率を算出した。ドラッグレイヤリング効率は、コーティング操作で得られたコーティング粒子の全質量に、前記で算出されたCCSS含有率を乗算し、それをコーティング操作に仕込んだCCSSの全質量で除算することで求めた。

0058

スプレー液滴径)
スプレー液を所定の噴霧圧で室温の開放環境下に噴霧させた。レーザー光散乱粒度分布測定装置(LDSA−2400A,東日コンピュータアプリケーションズ社製)を用いてスプレーガン先端から40mmの位置で噴霧液滴を測定した。3回測定しその平均値を求めた。

0059

実施例4
実施例1で得られた20℃、濃度2%水溶液における粘度が1.70mPa・sのヒドロキシプロピルセルロース1.5重量部を蒸留水80重量部に溶解させ、この溶液にカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム(CCSS、平均粒子径4μm、三和ケミカル社製)4重量部を分散させてスプレー液(SL)を得た。
一次粒子径63〜75μmの乳糖50重量部を図1に示す噴流層コーティング装置(案内管の長さ170mm、排気用ブロワー周波数12Hz)に仕込み、温度65℃の空気(Air)を0.15m3/分で、前記スプレー液(SL)を1.4ml/分で、装置の下から所定噴霧圧で噴霧させた。排気温度は26〜30℃であった。
以上のコーティング操作によって、CCSSコーティング粒子を得た。評価結果を図2〜5に示す。

0060

比較例1
20℃、濃度2%水溶液における粘度が1.70mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースに代えて20℃、濃度2%水溶液における粘度が2.68mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースを用いた以外は、実施例4と同じ方法でCCSSコーティング粒子を得た。評価結果を図2〜5に示す。

0061

比較例2
20℃、濃度2%水溶液における粘度が1.70mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースに代えて重量平均分子量約10000の低粘度ポリビニルピロリドン(PVP−10、シグマアルドリッチ社製)を用いた以外は、実施例4と同じ方法でCCSSコーティング粒子を得た。評価結果を図2〜5に示す。

0062

比較例3
20℃、濃度2%水溶液における粘度が1.70mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースに代えて重量平均分子量約40000の高粘度ポリビニルピロリドン(PVP−40T、シグマアルドリッチ社製)を用いた以外は、実施例4と同じ方法でCCSSコーティング粒子を得た。評価結果を図2〜5に示す。

0063

図2はコーティング粒子の収率を示す図である。実施例4および比較例1〜3のいずれも、収率は概ね90%以上であった。製品ロスは、チャンバー外への漏出と、バグフィルターの通過によるものと考えられる。比較例3では、噴霧圧0.19MPaにおいて案内管への付着による製品ロスが発生した。これは、高圧噴霧器のもとで生じるジェット気流によって核粒子が過剰に吹き上がり案内管内を流動している核粒子の量が不足し、核粒子と接触するはずであった噴霧液滴が案内管に過剰に付着したためであると考えられる。

0064

図3は粒子の凝集率を示す図である。噴霧圧が増加するほど、凝集率が減少する傾向にあった。いずれの噴霧圧においても、比較例1〜3のコーティング粒子に比べ、実施例4のコーティング粒子は凝集が少なかった。図5は、噴霧液滴径を示す図である。噴霧圧が高くなるほど液滴径が小さくなることが判る。図3図5とを対比させると、液滴径と凝集率とに相関があることがわかる。すなわち、液滴径が小さいほど凝集率が小さくなる傾向がある。濃度一定のもとでは、液滴径が大きいほど、その中に含まれるバインダーの量が増える。そのため、粒子同士の架橋が進みやすく凝集が促進されると考えられる。

0065

図4はドラッグレイヤリング効率を示す図である。比較例2と比較例3との対比では、高粘度ポリビニルピロリドンを用いた方が、低粘度ポリビニルピロリドンを用いたものよりも、ドラッグレイヤリング効率が高かった。
ところが、実施例4と比較例1との対比では、本発明に係る低粘度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた方が、高粘度ヒドロキシプロピルセルロースを用いたものよりも、ドラッグレイヤリング効率が高かった。

0066

実施例5
実施例1で得られた20℃、濃度2%水溶液における粘度が1.70mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースを蒸留水に溶解させ、濃度8%のHPC水溶液を得た。
乳糖(DMV製、Pharmatose、200M)210重量部およびコーンスターチ(日本食品化工(株)コーンスターチW)90重量部を転動流動型造粒装置フロイント産業(株)製、SPIR−A−FLOWMII型)に入れ、上記で得られたHPC水溶液112.5重量部を流量5ml/分、スプレー圧1kg/cm2、ローター回転数300rpm、給気温度70.5〜72.0℃で噴霧しながら、造粒温度30.3〜40.0℃で造粒した。平均粒子径D50が89μmの粒子が得られた。
この粒子をロータリー打錠機水製作所社製VELA5 0312SS2MZ)を用いて、打錠圧10KN、打錠回転速度10rpmの条件で圧縮成形して、直径8mm、錠剤重量200mgのレンズ型形状の錠剤を得た。得られた錠剤の硬度および崩壊時間の評価結果を表1に示す。

0067

比較例4
20℃、濃度2%水溶液における粘度が1.70mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースに代えて20℃、濃度2%水溶液における粘度が2.69mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースを用いた以外は、実施例5と同じ手法で、平均粒子径D50が107μmの粒子を得た。この粒子を用いて実施例5と同じ手法で錠剤を得た。得られた錠剤の硬度および崩壊時間の評価結果を表1に示す。

0068

0069

なお、錠剤硬度は、錠剤硬度計ERWEKA社、型式TBH28)を用いて測定した。崩壊時間は、崩壊試験機(富山産業(株)社、型式NT−2)を用いて日本薬局方崩壊試験に準じた方法(試験水:水、37℃)で評価した。

実施例

0070

実施例4ならびに比較例1〜3の結果から、本発明のヒドロキシアルキルセルロースを用いて得られるコーティング粒子は、凝集率が低く且つドラッグレイヤリング効率が高いことがわかる。
また、実施例5ならびに比較例4の結果から、本発明のヒドロキシアルキルセルロースを用いた錠剤は、高硬度でありながら、崩壊時間を短くできることがわかる。

0071

1:核粒子
2:案内管
3:噴流流動層
4:ノズル
SL:スプレー液
Air:空

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