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本発明は、カルバペネム系抗生物質合成中間体として有用な4−クロロアゼチジノン化合物を効率よく、高収率で製造する方法及び該方法に出発原料として使用する中間体を提供することを課題とする。すなわち、一般式(2)

化1

[式中、R1は、水素原子又は水酸基保護基を示す。R3は複素環基を示す。]で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の4位を塩素化することにより、一般式(1)

化2

[式中、R1は前記に同じ。]で表される4−クロロアゼチジノン化合物を製造する方法に関する。

概要

背景

一般式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物は、広範な抗菌スペクトル及び優れた抗菌作用を有するカルバペネム系抗生物質の重要な中間体である(特許文献1)。

一般式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物の製造方法としては、例えば、一般式(A)で表される4−チオアゼチジノン化合物を、塩素ガスを用いて塩素化する技術(特許文献1)が知られている。

[式中、R1は、水素原子又は水酸基保護基を示す。R3’は、置換基を有しもしくは有しない、酸素窒素及び硫黄より選ばれたヘテロ原子を1〜4個有するヘテロ環アルキル部分が炭素数1〜6ヘテロ環と結合しているヘテロアリルヘテロアラルキルヘテロシクロアリル及びヘテロシクロアラルキル基等を示す。]

しかしながら、上記の方法は、一般式(A)の化合物から一般式(1)の化合物を製造する工程の収率が低く、工業的に満足できるものではない。
一方、一般式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物はヒドロキシエチル基を有するβ−ラクタム環上の3位に不斉炭素を有しているため、製造するにあたっては、立体選択性に優れた製造法が要求される。また、一般式(1)で表されるようなβラクタム環のみからなる単環化合物はペナム環を有する化合物より開環反応によって得られることが知られている。このため一般式(10)

[式中、R2は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。X1及びX2は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。]
で表されるペニシラン酸化合物の様なペナム骨格の6位がハロゲン原子で置換された化合物から誘導する方法が研究されている。

例えば、グリニャール試薬を用いる方法が提案されており、非特許文献1にはメチルマグネシウムブロミドを用いる方法が、特許文献2にはエチルマグネシウムブロミドを用いる方法が開示されている。

しかしながらこれらの方法では目的化合物の立体選択性は充分満足できるものではない。例えば、非特許文献1による方法では、目的化合物の立体選択性が70%程度(目的物:副生成物=230:96.5)にとどまる。また、特許文献2による方法では、目的化合物の立体選択性が62%程度に過ぎない。

また、一般式(10)で表されるペニシラン酸化合物にグリニャ−ル試薬及びアセトアルデヒドを反応させるにあたりアミン化合物を使用する方法も知られている(特許文献3)。特許文献3に記載の方法によれば約80〜90%の立体選択性で目的化合物が得られるが、更なる高い立体選択性が求められている。

概要

本発明は、カルバペネム系抗生物質の合成中間体として有用な4−クロロアゼチジノン化合物を効率よく、高収率で製造する方法及び該方法に出発原料として使用する中間体を提供することを課題とする。すなわち、一般式(2)[式中、R1は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。R3は複素環基を示す。]で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の4位を塩素化することにより、一般式(1)[式中、R1は前記に同じ。]で表される4−クロロアゼチジノン化合物を製造する方法に関する。

目的

本発明の課題は、カルバペネム系抗生物質の合成中間体として有用な一般式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物を効率よく、高収率で製造する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

一般式(2)[式中、R1は、水素原子又は水酸基保護基を示す。R3は複素環基を示す。]で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の4位を塩素化することにより、一般式(1)[式中、R1は前記に同じ。]で表される4−クロロアゼチジノン化合物を得る、式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物の製造方法。

請求項2

塩素化を電解酸化により行う、請求項1に記載の製造方法。

請求項3

塩素化を塩素化剤を用いて行う、請求項1に記載の製造方法。

請求項4

一般式(2)[式中、R1は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。R3は複素環基を示す。]で表される4−ジチオアゼチジノン化合物。

請求項5

一般式(3)[式中、R1は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。R2は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。R3は複素環基を示す。]で表される4−ジチオアゼチジノン化合物。

請求項6

一般式(4)[式中、R1は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。R2は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。R3は複素環基を示す。]で表される4−ジチオアゼチジノン化合物。

請求項7

一般式(5)[式中、R1は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。R2は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。R3は複素環基を示す。]で表される4−ジチオアゼチジノン化合物。

請求項8

一般式(6) [式中、R1は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。R2は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。]で表される1−オキシドペニシラン酸化合物と一般式(14)HS−R3(14)[式中、R3は複素環基を示す。]で表されるチオール化合物とを加温下で反応させることにより、一般式(5)[式中、R1、R2及びR3は前記に同じ。]で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を製造する方法。

請求項9

一般式(6−A)[式中、R1は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。R2は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。]で表される1−オキシドペニシラン酸化合物の製造方法であって、一般式(9) [式中、R2は前記に同じ。X1及びX2は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。]で表される1−オキシドペニシラン酸化合物にグリニャール試薬を反応させ、更に生成する化合物にアセトアルデヒドを反応させることにより、一般式(8) [式中、R2は前記に同じ。X1は、ハロゲン原子を示す。]で表される1−オキシドペニシラン酸化合物を得る工程、前記工程で得られる一般式(8)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物を還元することにより、一般式(7)[式中、R2は前記に同じ。]で表される1−オキシドペニシラン酸化合物を得る工程、及び前記工程で得られる一般式(7)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物の水酸基を保護することにより、前記一般式(6−A)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物を得る工程、を備えた一般式(6−A)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物の製造方法。

請求項10

一般式(8)[式中、R2は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。X1はハロゲン原子を示す。]で表される1−オキシドペニシラン酸化合物。

請求項11

一般式(9)[式中、R2は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。X1及びX2は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。]で表される1−オキシドペニシラン酸化合物にグリニャール試薬を反応させ、更に生成する化合物にアセトアルデヒドを反応させることにより、一般式(8)[式中、R2は前記に同じ。X1はハロゲン原子を示す。]で表される1−オキシドペニシラン酸化合物を製造する方法。

技術分野

0001

本発明は、4−クロロアゼチジノン化合物の製造方法及び4−クロロアゼチジノン化合物を製造するための新規中間体に関する。

背景技術

0002

一般式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物は、広範な抗菌スペクトル及び優れた抗菌作用を有するカルバペネム系抗生物質の重要な中間体である(特許文献1)。

0003

一般式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物の製造方法としては、例えば、一般式(A)で表される4−チオアゼチジノン化合物を、塩素ガスを用いて塩素化する技術(特許文献1)が知られている。

0004

0005

[式中、R1は、水素原子又は水酸基保護基を示す。R3’は、置換基を有しもしくは有しない、酸素窒素及び硫黄より選ばれたヘテロ原子を1〜4個有するヘテロ環アルキル部分が炭素数1〜6ヘテロ環と結合しているヘテロアリルヘテロアラルキルヘテロシクロアリル及びヘテロシクロアラルキル基等を示す。]

0006

しかしながら、上記の方法は、一般式(A)の化合物から一般式(1)の化合物を製造する工程の収率が低く、工業的に満足できるものではない。
一方、一般式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物はヒドロキシエチル基を有するβ−ラクタム環上の3位に不斉炭素を有しているため、製造するにあたっては、立体選択性に優れた製造法が要求される。また、一般式(1)で表されるようなβラクタム環のみからなる単環化合物はペナム環を有する化合物より開環反応によって得られることが知られている。このため一般式(10)

0007

0008

[式中、R2は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。X1及びX2は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。]
で表されるペニシラン酸化合物の様なペナム骨格の6位がハロゲン原子で置換された化合物から誘導する方法が研究されている。

0009

例えば、グリニャール試薬を用いる方法が提案されており、非特許文献1にはメチルマグネシウムブロミドを用いる方法が、特許文献2にはエチルマグネシウムブロミドを用いる方法が開示されている。

0010

しかしながらこれらの方法では目的化合物の立体選択性は充分満足できるものではない。例えば、非特許文献1による方法では、目的化合物の立体選択性が70%程度(目的物:副生成物=230:96.5)にとどまる。また、特許文献2による方法では、目的化合物の立体選択性が62%程度に過ぎない。

0011

また、一般式(10)で表されるペニシラン酸化合物にグリニャ−ル試薬及びアセトアルデヒドを反応させるにあたりアミン化合物を使用する方法も知られている(特許文献3)。特許文献3に記載の方法によれば約80〜90%の立体選択性で目的化合物が得られるが、更なる高い立体選択性が求められている。

0012

米国特許第4841043号明細書
特公平2−25914号公報
国際公開WO2008/111487

先行技術

0013

J. Org. Chem., 42, 2960 (1977)

発明が解決しようとする課題

0014

本発明の課題は、カルバペネム系抗生物質の合成中間体として有用な一般式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物を効率よく、高収率で製造する方法を提供することである。

0015

また本発明の課題は、一般式(2)で表される4−クロロアゼチジノン化合物を得るための中間体を提供することである。

0016

また本発明の課題は、一般式(9)で表される化合物から一般式(8)で表される4−クロロアゼチジノン化合物を得る為の中間体を立体選択性良く、高収率で製造する方法を提供することである。

課題を解決するための手段

0017

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、本発明者が初めて合成した新規化合物である一般式(2)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を出発原料として用いることにより、効率よく、高収率で、一般式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物を製造し得ることを見い出した。一般式(2)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物は、下記スキーム1に従って、一般式(6)で表される化合物から誘導される。

0018

0019

スキーム1
[式中、R1、R2及びR3は前記に同じ。]

0020

また本発明者は特許文献3で使用される一般式(10)で表されるペニシラン酸化合物と類似の一般式(9)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物を使用することによって、驚くべきことに極めて立体選択性良く一般式(8)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物を製造し得ることを見出した。一般式(8)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物は、下記スキーム2に従って、一般式(6−A)に誘導され、一般式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物を得るための中間体として用いられる。

0021

0022

スキーム2
[式中、R1、R2及びR3は前記に同じ。]

0023

本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。

0024

本発明は、下記に項1〜項17に示す4−クロロアゼチジノン化合物の製造方法及び4−クロロアゼチジノン化合物を製造するための新規な中間体を提供する。

0025

項1.一般式(2)

0026

0027

[式中、R1は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。R3は複素環基を示す。]
で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の4位を塩素化することにより、一般式(1)

0028

0029

[式中、R1は前記に同じ。]
で表される4−クロロアゼチジノン化合物を得る、式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物の製造方法。

0030

項2.塩素化を電解酸化により行う、項1に記載の製造方法。

0031

項3.(1)有機溶媒、(2)水及び(3)塩化水素の存在下に電解酸化を行う、項2に記載の製造方法。

0032

項4.塩酸以外の鉱酸共存下に電解酸化を行う、項3に記載の製造方法。

0033

項5.(1)有機溶媒、(2)水、(4)塩化物及び(5)鉱酸の存在下に電解酸化を行う、項2に記載の製造方法。

0034

項6.塩素化を塩素化剤を用いて行う、項1に記載の製造方法。

0035

項7.一般式(2)

0036

0037

[式中、R1及びR3は前記に同じ。]
で表される4−ジチオアゼチジノン化合物。

0038

項8.一般式(3)

0039

0040

[式中、R1及びR3は前記に同じ。R2は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。]で表される4−ジチオアゼチジノン化合物。

0041

項9.一般式(4)

0042

0043

[式中、R1、R2及びR3は前記に同じ。]
で表される4−ジチオアゼチジノン化合物。

0044

項10.一般式(5)

0045

0046

[式中、R1、R2及びR3は前記に同じ。]
で表される4−ジチオアゼチジノン化合物。

0047

更に、本発明は以下の態様も包含する。

0048

項11.上記一般式(3)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物をアルコール又はアルコール水溶液中で撹拌することにより、一般式(2)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を製造する方法。

0049

項12.上記一般式(4)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の有機溶媒溶液にオゾンを吹き込むことにより、一般式(3)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を製造する方法。

0050

項13.上記一般式(5)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の溶液塩基を加え、撹拌することにより、一般式(4)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を製造する方法。

0051

項14.一般式(6)

0052

0053

[式中、R1及びR2は前記に同じ。]
で表される1−オキシドペニシラン酸化合物と一般式(14)
HS−R3 (14)
[式中、R3は前記に同じ。]
で表されるチオール化合物とを加温下で反応させることにより、一般式(5)

0054

0055

で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を製造する方法。

0056

項15.一般式(6−A)

0057

0058

[式中、R1は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。R2は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。]
で表される1−オキシドペニシラン酸化合物の製造方法であって、一般式(9)

0059

0060

[式中、R2は前記に同じ。X1及びX2は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。]で表される1−オキシドペニシラン酸化合物にグリニャール試薬を反応させ、更に生成する化合物にアセトアルデヒドを反応させることにより、一般式(8)

0061

0062

[式中、R2は前記に同じ。X1は、ハロゲン原子を示す。]
で表される1−オキシドペニシラン酸化合物を得る工程、
前記工程で得られる一般式(8)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物を還元することにより、一般式(7)

0063

0064

[式中、R2は前記に同じ。]
で表される1−オキシドペニシラン酸化合物を得る工程、及び
前記工程で得られる一般式(7)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物の水酸基を保護することにより、前記一般式(6−A)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物を得る工程、
を備えた一般式(6−A)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物の製造方法。

0065

項16.一般式(8)

0066

0067

[式中、R2は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。X1はハロゲン原子を示す。]
で表される1−オキシドペニシラン酸化合物。

0068

項17.一般式(9)

0069

0070

[式中、R2は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。X1及びX2は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。]
で表される1−オキシドペニシラン酸化合物にグリニャール試薬を反応させ、更に生成する化合物にアセトアルデヒドを反応させることにより、一般式(8)

0071

0072

[式中、R2は前記に同じ。X1はハロゲン原子を示す。]
で表される1−オキシドペニシラン酸化合物を製造する方法。

0073

本願発明の化合物におけるR1で示される水酸基の保護基としては、例えば、Theodora W. Greene 著の "Protective Groups in Organic Synthesis, 1981 by John Wiley & Sons. Inc." の第2章(第10〜118頁)に記載されている水酸基の保護基を挙げることができる。このような水酸基の保護基の好ましい基を具体的に示せば、例えば、メチル基エチル基、tert−ブチル基等の直鎖又は分枝鎖状アルキル基アセトキシ基トリフルオロアセトキシ基等の置換基を有することのあるアシルオキシ基トリメチルシリル基トリエチルシリル基ジメチル(tert−ブチル)シリル基トリ(tert−ブチル)シリル基等の低級アルキルシリル基ベンジル基、p−ジメトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基ジフェニルメチル基、トリチル基等の置換基としてフェニル基を1〜3個有することのあるアルキル基ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。これら保護基の中でもジメチル(tert−ブチル)シリル基が好ましい。

0074

本願発明の化合物におけるR2で示されるカルボン酸の保護基としては、例えば、アルキル基、アリールメチル基、Theodora W. Greene 著の "Protective Groups in Organic Synthesis, 1981 by John Wiley & Sons. Inc." の第5章(第224〜276頁)に記載されているカルボン酸の保護基を挙げることができる。このようなカルボン酸の保護基の好ましい基を具体的に示せば、例えば、メチル基、エチル基、トリクロロエチル基、n−プロピル基イソプロピル基n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等のハロゲン原子を有することのある炭素数1〜4の直鎖又は分枝鎖状アルキル基;ベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基等のフェニル環上にアルコキシ基ニトロ基等が置換していてもよいアリールメチル基等を挙げることができる。

0075

本願発明の化合物におけるR3で表される複素環基は、単環及び多環のいずれであってもよく、そのような複素環基の具体例として、ピリジル基キノリル基ピリダジニル基ピリミジニル基ピラジニル基、トリアジニル基ピロリル基フリル基チエニル基ピラゾリル基イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基オキサゾリル基チアゾリル基トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基(好ましくはチアジアゾリル基、:ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基)等を挙げることができる。

0076

これらの複素環基上には、メチル基、エチル基、tert−ブチル基等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基;水酸基;メトキシ基エトキシ基等のアルコキシ基;アミノ基;置換アミノ基;カルボキシ基エステル基ケトン基アミド基エーテル基チオール基チオエーテル基スルホニル基等の置換基が置換していてもよい。

0077

R3で表される複素環基としては少なくとも窒素原子を1つ以上含む5〜6員の単環が好ましく、この単環はメチル基、エチル基等のアルキル基等の置換基を有していてもよい。より好ましくは窒素原子を2つ含む単環が好ましく、この単環はメチル基、エチル基等のアルキル基等の置換基を有していてもよい。特に好ましい複素環基は、2−ピリミジル基及び5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル基である。

0078

一般式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物は、下記の反応式−1に示す方法に従い製造することができる。
反応式−1

0079

0080

[式中、R1及びR3は前記に同じ。]
上記反応式−1によれば、一般式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物は、一般式(2)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を塩素化することにより製造される。

0081

塩素化は、電解酸化により行うか、塩素化剤を用いて行われる。

0082

電解酸化による塩素化(以下、塩素化A)
電解酸化は、例えば、(1)有機溶媒、(2)水及び(3)塩化水素の存在下に、或いは(1)有機溶媒、(2)水、(4)塩化物及び(5)鉱酸の存在下に行われる。

0083

電解酸化において、使用される有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタンジブロモメタンジクロロエタンクロロホルムプロピレンジクロリド等のハロゲン系溶媒蟻酸メチル蟻酸エチル蟻酸n−プロピル、蟻酸n−ブチル、酢酸メチル酢酸エチル酢酸n−プロピル酢酸n−ブチル、プロピオン酸メチルプロピオン酸エチル等のカルボン酸のアルキルエステルアセトンメチルエチルケトン、メチルn−プロピルケトンメチルn−ブチルケトンメチルイソブチルケトンジエチルケトン等のケトン;ジエチルエーテルエチルn−プロピルエーテル、エチルn−ブチルエーテル、ジ−n−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、メチルセロソルブジメトキシエタンジオキサンシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル;アセトニトリルプロピオニトリルブチロニトリルイソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリルベンゼントルエンキシレンクロロベンゼンアニソール等の芳香族炭化水素n−ペンタンn−ヘキサン、n−ヘプタンn−オクタン等の脂肪族炭化水素シクロペンタンシクロヘキサンシクロヘプタンシクロオクタン等の脂環式炭化水素等を挙げることができる。これらの有機溶媒は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。

0084

これらの有機溶媒の中でも、ハロゲン系溶媒、カルボン酸のアルキルエステル又はケトン系溶媒が好ましく、具体的にはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メチルエチルケトン、酢酸エチル等が特に好ましく使用できる。

0085

水及び塩化水素は、塩化水素を水に溶解して水溶液(塩酸)の形態で使用されるのが好ましい。

0086

(1)有機溶媒、(2)水及び(3)塩化水素の存在下に電解酸化を行う場合、反応系内に塩酸以外の鉱酸を共存させるのが特に好ましい。

0087

鉱酸としては、硝酸硫酸リン酸等が挙げられる。

0088

有機溶媒の使用量は、一般式(2)の4−ジチオアゼチジノン化合物1kg当たり、通常2〜2000リットル程度、好ましくは3〜1500リットル程度である。

0089

水の使用量は、一般式(2)の4−ジチオアゼチジノン化合物1kg当たり、通常1〜2000リットル程度、好ましくは1〜1500リットル程度である。

0090

塩化水素の使用量は、一般式(2)の4−ジチオアゼチジノン化合物1モル当たり、通常0.01〜300モル程度、好ましくは0.1〜50モル程度である。

0091

鉱酸を共存させる場合、その使用量は、一般式(2)の4−ジチオアゼチジノン化合物1モル当たり、通常1〜300モル程度、好ましくは1〜50モル程度である。

0092

(1)有機溶媒、(2)水、(4)塩化物及び(5)鉱酸の存在下に電解酸化を行う場合、有機溶媒は、上述したものと同じ有機溶媒を使用するのがよく、また有機溶媒及び水の使用量も上記と同じでよい。

0094

鉱酸としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。

0095

塩化物の使用量は、一般式(2)の4−ジチオアゼチジノン化合物1モル当たり、通常1〜2000モル程度、好ましくは1〜1500モル程度である。

0096

鉱酸の使用量は、使用する塩化物1モルに対して0.01〜50モル 好ましくは0.1〜5モル程度である。

0097

電解酸化を(1)有機溶媒、(2)水及び(3)塩化水素の存在下に、並びに(1)有機溶媒、(2)水、(4)塩化物及び(5)鉱酸の存在下に行う場合にいずれにおいても、イソプロパノールイソブタノール、tert−ブタノール、n−ペンタノール、イソペンタノール等の炭素数3〜8の直鎖状又は分岐鎖状のアルコールを添加して行うと、目的とする一般式(1)の4−クロロアゼチジノン化合物をより高い収率で製造することができる。上記アルコールの中でも、tert−ブタノールを用いることが好ましい。

0098

このような場合、アルコール化合物の使用量は、反応系に存在する水に対して、通常1〜10重量%程度、好ましくは1〜5重量%がよい。

0099

電解酸化は、一般式(2)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の有機溶媒溶液に塩化水素及び/又は塩化物の水溶液並びに鉱酸を加えた後、通常の方法に従って行われる。電解装置に特に制限はないが、2枚の電極を用いた非分離型電解槽を用いることができる。

0100

一般式(2)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の電解酸化には、公知の電解酸化の条件を広く適用することができる。

0101

電解酸化を行うに当たり、陽極材料及び陰極材料は、通常行われている電解酸化に使用されている陽極材料及び陰極材料と同じものでよい。

0102

例えば、陽極材料としては、白金、スズ、アルミニウムステンレスニッケル酸化鉛炭素酸化鉄チタン等が挙げられる。好ましい陽極材料は、白金、ステンレス及び炭素である。

0103

陰極材料としては、白金、スズ、アルミニウム、ステンレス、亜鉛、鉛、銅、炭素等が挙げられる。好ましい陰極材料は、白金、スズ、ステンレス及び炭素である。

0104

電解反応は、冷却下、室温下及び加温下のいずれでも行われるが、通常−20〜50℃程度、好ましくは0〜10℃程度である。

0105

電解反応には、公知の定電位電解法及び定電流電解法のいずれの方法を適用してもよい。操作上の簡便さの観点から、定電流電解法を採用するのが好ましい。

0106

電解反応の際の電流密度は、通常0.1〜1000mA/cm2程度、好ましくは1〜100mA/cm2程度である。

0107

通電量は、通常2〜100F/モル程度、好ましくは2〜50F/モル程度とすればよく、また、原料消失するまで通電を行ってもよい。通電時間は、電流密度、通電量、原料の使用量等により適宜決定される。

0108

塩素化剤による塩素化(以下、塩素化B)
また、一般式(1)で表される4−クロロアゼチジノン化合物は、一般式(2)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物に塩素化剤を作用させることによっても製造される。該反応は、通常有機溶媒中で行われる。

0109

有機溶媒としては、上記塩素化Aで使用される有機溶媒の他、イソプロパノール、イソブタノール、tert−ブタノール、n−ペンタノール、イソペンタノール等の炭素数3〜8の直鎖状又は分枝鎖状のアルコール等を使用することができ、それらの中でも、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒及びジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。これらの有機溶媒は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。

0110

塩素化剤としては、例えば、塩素ガス、次亜塩素酸次亜塩素酸ナトリウム次亜塩素酸カルシウム等の次亜塩素酸塩、tert-ブチルハイポクロライド二塩化酸素、N−クロロコハク酸イミド、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイントリクロロイソシアヌル酸等が使用できる。

0111

これら塩素化剤の中でも、塩素ガスが好ましい。塩素ガスを用いる場合は、一般式(2)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の有機溶媒溶液に塩素ガスを吹き込むことによって反応を行うことができる。

0112

塩素化剤は、一般式(2)の4−ジチオアゼチジノン化合物1モルに対して、通常1〜300モル程度、好ましくは1〜50モル程度使用される。

0113

この反応の反応温度は、−80〜25℃程度、好ましくは−40〜0℃である。該反応は、出発物質である一般式(2)で表される化合物が消失するまで行えばよいが、一般的には0.01〜10時間、好ましくは0.1〜5時間行えばよい。

0114

上記塩素化A又は塩素化Bにより得られる本発明の目的化合物(1)は、通常の分離手段により反応系内より分離され、更に精製することができる。この分離及び精製手段としては、例えば蒸留法再結晶法カラムクロマトグラフィーイオン交換クロマトグラフィーゲルクロマトグラフィー親和クロマトグラフィープレパラティブ薄層クロマトグラフィー溶媒抽出法等を採用できる。

0115

上記反応式−1において、出発原料として用いられる一般式(2)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物は、文献未記載の新規化合物である。

0116

一般式(2)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物は、例えば、下記反応式−2に示す方法に従い製造することができる。
反応式−2

0117

0118

[式中、R1、R2及びR3は、前記に同じ。]

0119

上記反応式−2によれば、一般式(3)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の1位N上の置換αケトエステル加溶媒分解することによって、一般式(2)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を製造することができる。

0120

例えば、一般式(3)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物をアルコール又はアルコール水溶液中で撹拌することによって、一般式(2)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を容易に製造できる。

0121

上記反応で使用されるアルコールとしては、例えば、メタノールエタノール、n—プロパノール、イソプロパノール、n—ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、n−ペンタノール、イソペンタノール等の炭素数1〜8の直鎖状又は分枝鎖状のアルコールを挙げることができる。これらの中でも、メタノールが好ましい。これらのアルコールは、1種単独で又は2種以上混合して使用される。

0122

本反応では、アルコールを単独使用としてもよいが、アルコール水溶液として使用するのが好ましく、その場合、反応系に存在する水1重量部に対して、アルコールを通常3〜20重量部程度、好ましくは5〜15重量部を混合して使用するのがよい。

0123

本反応の温度は、通常0〜80℃程度で行うことができ、好ましくは5〜30℃である。反応時間は、出発物質である一般式(3)で表される化合物が消失するまで行えばよいが、一般的には0.5〜24時間、好ましくは1〜20時間である。

0124

上記反応式−2において、出発原料として用いられる一般式(3)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物は、文献未記載の新規化合物である。

0125

一般式(3)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物は、例えば、下記反応式−3に示す方法に従い製造することができる。
反応式−3

0126

0127

[式中、R1、R2及びR3は、前記に同じ。]

0128

上記反応式−3によれば、一般式(4)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の1位N上の置換基のオレフィン二重結合部分をオゾン分解することによって、一般式(3)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を製造することができる。

0129

例えば、一般式(4)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の有機溶媒溶液にオゾンを吹き込むことによって、一般式(3)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を製造できる。

0130

この反応で使用される有機溶媒としては、塩素化Bで使用される有機溶媒を広く使用することができ、それら中でも、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトンが好ましい。これらの有機溶媒は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。

0131

有機溶媒の使用量は、一般式(4)の4−ジチオアゼチジノン化合物1kg当たり、通常5〜200リットル程度、好ましくは10〜100リットル程度である。

0132

本反応の温度は、通常−90〜30℃程度、好ましくは−85〜0℃である。反応時間は、出発物質である一般式(4)で表される化合物が消失するまで行えばよいが、一般的には10分〜2時間、好ましくは15分〜1時間である。

0133

上記反応式−3において、出発原料として用いられる一般式(4)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物は、文献未記載の新規化合物である。

0134

一般式(4)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物は、例えば、下記反応式−4に示す方法に従い製造できる。
反応式−4

0135

0136

[式中、R1、R2及びR3は、前記に同じ。]

0137

上記反応式−4によれば、一般式(5)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の1位N上の置換基の2重結合異性化することによって、一般式(4)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を製造することができる。

0138

例えば、一般式(5)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物の溶液に塩基を加え、撹拌することによって、一般式(4)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を製造できる。

0139

この反応の反応溶媒としては、有機溶媒、有機溶媒と水の混合溶媒を使用することができる。

0140

有機溶媒としては、塩素化Bで使用される有機溶媒を広く使用することができる。それら中でも、ジクロロメタン、トルエン及び酢酸エチルが好ましい。これらの有機溶媒は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。

0141

有機溶媒の使用量は、一般式(5)の4−ジチオアゼチジノン化合物1kg当たり、通常2〜200リットル程度、好ましくは3〜100リットル程度である。

0142

塩基としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。

0143

有機塩基としては、例えば、トリメチルアミンジメチルエチルアミントリエチルアミンジイソプロピルエチルアミン等のN,N,N−トリ低級アルキルアミン;N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン等のN−低級アルキルアザシクロアルカンN−メチルモルホリン、N−エチルモルホリン等のN−低級アルキルアザオキシシクロアルカン;N−ベンジル−N,N−ジメチルアミン、N−ベンジル−N,N−ジエチルアミン等のN−フェニル低級アルキル−N,N−ジ低級アルキルアミン;N,N−ジメチルアニリン等のN,N−ジアルキル芳香族アミンピリジン等の含窒素芳香族アミンジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環式アミンやこれらの混合物等が挙げられる。無機塩基としては、例えば、炭酸リチウム炭酸ナトリウム炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩炭酸ベリリウム炭酸マグネシウム炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属塩炭酸水素リチウム炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属塩水酸化リチウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩水酸化マグネシウム水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属塩;水素化リチウム水素化ナトリウム水素化カリウム等の水素化アルカリ金属塩;水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属塩;酸化マグネシウム酸化カルシウム等のアルカリ土類金属酸化物等やこれらの混合物が挙げられる。

0144

これらの中でもトリエチルアミンが好ましい。

0145

上記有機塩基及び無機塩基は、混合して使用してもよい。

0146

塩基の使用量は、処理すべき一般式(5)の4−ジチオアゼチジノン化合物に対して、通常0.1〜5当量、好ましくは0.5〜2当量である。

0147

本反応の温度は、通常0〜100℃程度、好ましくは5〜40℃である。反応時間は、出発物質である一般式(5)で表される化合物が消失するまで行えばよいが、一般的には1〜24時間、好ましくは2〜20時間である。

0148

反応式−4において、出発原料として用いられる一般式(5)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物は、文献未記載の新規化合物である。

0149

一般式(5)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物は、例えば、下記反応式−5に示す方法に従い製造することができる。
反応式−5

0150

0151

[式中、R1、R2及びR3は、前記に同じ。]

0152

上記反応式−5によれば、一般式(6)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物の開環反応を行うことによって、一般式(5)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を製造することができる。

0153

例えば、一般式(6)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物と一般式(14)で表されるチオール化合物とを加温下反応させることにより、一般式(5)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物を製造できる。

0154

この反応で用いられる溶媒としては、塩素化Bで使用される有機溶媒を広く使用することができる。それら中でも、芳香族炭化水素、カルボン酸エステル、エーテル系溶媒が好ましく、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルが特に好ましい。これらの有機溶媒は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。

0155

有機溶媒の使用量は、一般式(6)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物1kg当たり、通常2〜200リットル程度、好ましくは3〜100リットル程度である。

0156

本反応の温度は、通常80〜150℃程度、好ましくは90〜130℃である。反応時間は、出発物質である一般式(6)で表される化合物が消失するまで行えばよい。

0157

上記反応式−5において出発原料として用いられる一般式(6)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物は、入手が容易な公知の化合物であり、例えば特開昭59−112989号公報に開示されている製造方法により製造される。

0158

また、一般式(6)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物の立体異性体の1つである一般式(6−A)で表される化合物は、下記スキーム2に従って製造することができる。

0159

0160

スキーム2
[式中、R1、R2、X1、X2は、前記に同じ。]

0161

一般式(6−A)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物は、例えば、下記の反応式−6に示す方法に従い製造することができる。
反応式−6

0162

0163

[式中、R1及びR2は、前記に同じ。]

0164

上記反応式−6によれば、一般式(6−A)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物は、一般式(7)で表される化合物の水酸基をR1基で保護することにより製造される。

0165

水酸基を保護する方法としては、例えば、Theodora W. Greene 著の "Protective Groups in Organic Synthesis, 1981 by John Wiley & Sons. Inc." の第2章(第10〜118頁)に記載されている各種条件を適用することができる。

0166

また、本発明の一般式(7)で表される化合物は、例えば、下記の反応式−7に示す方法に従い製造することができる。
反応式−7

0167

0168

[式中、R2およびX1は、前記に同じ。]

0169

上記反応式−7によれば、一般式(7)で表される化合物は、一般式(8)で表される化合物を還元することにより製造される。還元反応としては、例えば、Ishiwata A. et al., Organic Letters, 2000年, Vol.2, No.18, p.2889-2892に記載されている各種条件を適用することができる。

0170

還元反応は、一般式(8)で表される化合物を、通常の有機反応に用いられる還元剤と反応させることにより行うことができる。

0171

上記反応式−7で使用される還元剤としては、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ロジウム等の接触水素触媒亜リン酸エステルトリブチルホスフィントリフェニルホスフィン等の三価リン化合物ジメチルスルフィド等が挙げられる。これらの中でも三価のリン化合物が好ましく、トリブチルホスフィンが更に好ましい。

0172

上記反応式−7に示される反応は、一般に還元反応で使用される通常の溶媒中で行われる。

0173

上記反応式−7において出発原料として用いられる一般式(8)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物は、文献未記載の新規化合物である。

0174

また、本発明の一般式(8)で表される化合物は、例えば、下記の反応式−8に示す方法に従い製造することができる。
反応式−8

0175

0176

[式中、R2は、前記に同じ。X1及びX2は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。]

0177

ハロゲン原子としては、塩素原子臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。これらの中でもX1及びX2何れも臭素原子が好ましい。

0178

上記反応式−8によれば、一般式(8)で表される化合物は、一般式(9)で表される化合物にグリニャール試薬を反応させ、更に生成する化合物にアセトアルデヒドを反応させることにより、製造される。一般式(9)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物を使用することによって、極めて立体選択性良く目的物質を得ることが出来る。

0179

上記反応式−8においては、公知のグリニャール試薬をいずれも使用できる。その具体例としては、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムヨージド、n−プロピルマグネシウムクロリド、n−プロピルマグネシウムブロミド、n−プロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムヨージド、n−ブチルマグネシウムクロリド、n−ブチルマグネシウムブロミド、n−ブチルマグネシウムヨージド、イソブチルマグネシウムクロリド、イソブチルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムヨージド、tert−ブチルマグネシウムクロリド、tert−ブチルマグネシウムブロミド、tert−ブチルマグネシウムヨージド等のC1−4アルキルマグネシウムハライドを例示できる。

0180

これらグリニャール試薬の中でも、C1−2アルキルマグネシウムハライドが好ましく、エチルマグネシウムクロリド及びエチルマグネシウムブロミドが特に好ましい。
グリニャール試薬は、一般式(9)で表される化合物1モルに対して、通常1〜10モル程度、好ましくは1〜4モル程度使用される。

0181

上記反応式−8に示される反応は、一般にグリニャール反応で使用される通常の溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等の鎖状もしくは環状のエーテル;ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソール等の芳香族炭化水素等が挙げられる。また、これら溶媒を主溶媒とし、例えば、ペンタンヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素;シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の脂環式炭化水素類等を併用することもできる。全溶媒中に占める主溶媒の割合は、通常80容量%以上、好ましくは90容量%以上である。

0182

これら溶媒は、一般式(9)で表される化合物1kg当たり、通常0.5〜200リットル程度、好ましくは1〜50リットル程度使用される。

0183

また、上記反応は、冷却下及び室温下のいずれでも進行するが、冷却下で反応を行うのが好ましい。該反応は、通常−100〜30℃、好ましくは−78〜0℃で行われ、一般に0.1〜3時間程度、好ましくは0.5〜1時間程度で完結する。

0184

本発明では、次に一般式(9)で表される化合物とグリニャール試薬との反応により生成する化合物(以下この化合物を「化合物B」ということもある)にアミン化合物を配位させるのが好ましい。本発明では、化合物Bを反応系内から単離した後、次の反応に供してもよいが、作業効率等の観点から、反応混合物から単離することなく次の反応に供するのが望ましい。

0185

アミン化合物としては、例えば、一般式(11)

0186

0187

[式中、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、C1−4アルキル基、C3−8シクロアルキル基又はフェニル基を示す。R5及びR6は、互いに結合してC2−6アルキレン基を示してもよい。]
で表されるモノアミン化合物、一般式(12)

0188

0189

[式中、R7、R8、R9及びR10は、同一又は異なって、水素原子又はC1−4アルキル基を示す。R7及びR9並びにR8及びR10は、互いに結合してC1−4アルキレン基を示してもよい。lは2〜4の整数を示す。]
で表されるジアミン化合物、一般式(13)

0190

0191

[式中、R11、R12、R13、R14及びR15は、各々C1−4アルキル基を示す。m及びnは、2〜4の整数を示す。]
で表されるトリアミン化合物等を挙げることができる。これらのアミン化合物は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。これらのアミン化合物の中でも、一般式(13)で表されるトリアミン化合物が好ましい。

0192

一般式(11)で表されるモノアミン化合物としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンエチルジイソプロピルアミンジシクロキシルメチルアミン、N-メチルピペリジン、トリフェニルアミン等を挙げることができる。モノアミン化合物の中では、トリエチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンが好ましい。

0193

一般式(12)で表されるジアミン化合物としては、例えば、エチレンジアミンプロピレンジアミン、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、N,N,N’,N’-テトラエチルエチレンジアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等を挙げることができる。ジアミン化合物の中では、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンが好ましい。

0194

一般式(13)で表されるトリアミン化合物としては、例えば、N,N,N’,N”,N”-ペンタメチルジエチレントリアミン、N,N,N’,N”,N”-ペンタエチルジエチレントリアミン等を挙げることができる。トリアミン化合物の中では、N,N,N’,N”,N”-ペンタメチルジエチレントリアミンが好ましい。

0195

これらアミン化合物は、入手が容易な公知の化合物であるか、又は公知の方法に従って容易に製造できる化合物である。

0196

上記アミン化合物は、出発原料である一般式(9)で表される1−オキシドペニシラン酸化合物1モルに対して、通常1〜10モル程度、好ましくは1〜4モル程度使用される。

0197

また、アミン化合物は、グリニャール試薬1モルに対して、通常1〜10モル程度、好ましくは1〜3モル程度使用されるが、アミン化合物は、グリニャール試薬とほぼ等モルの割合で使用するのが望ましい。

0198

化合物Bへのアミン化合物の配位は、冷却下及び室温下のいずれでも進行するが、冷却下で反応を行うのが好ましい。具体的には、該配位は、通常−80〜20℃、好ましくは−78〜−40℃で行われ、一般に0.1〜3時間程度、好ましくは0.5〜2時間程度で該反応は完結する。

0199

本発明では、更に化合物Bにアミン化合物が配位した化合物(以下この化合物を「化合物C」ということもある)にアセトアルデヒドを反応させる。本発明では、化合物Cを反応系内から単離した後、次の反応に供してもよいが、作業効率等の観点から、反応混合物から単離することなく次の反応に供するのが望ましい。

0200

本発明において、アセトアルデヒドは、一般式(9)で表される化合物1モルに対して、通常1.5〜10モル程度、好ましくは3〜8モル程度使用される。

0201

化合物Cとアセトアルデヒドとの反応は、冷却下及び室温下のいずれでも進行するが、冷却下で反応を行うのが好ましい。具体的には、該反応は、通常−80〜20℃、好ましくは−40〜0℃で行われ、一般に1〜10時間程度、好ましくは1〜6時間程度で該反応は完結する。

0202

本発明の一般式(9)で表される化合物は、入手が容易な公知の化合物であり、例えばTetrahedron, Vol.52, No.7 pp2343-2348,1996、Tetrahedron Letters, Vol.34, No.49, 997877-7880, 1993, Heterocycles, Vol. 32, No. 8, 1991 に開示されている製造方法に従い製造することができる。

0203

上記反応式−2、反応式−3、反応式−4、反応式−5、反応式−6、反応式−7、及び反応式−8に示す各反応は、それぞれ好適に進行し、各々の目的化合物を好収率で得ることができる。

0204

これらの反応式で製造される各々の目的化合物は、通常の分離手段により反応系内より分離され、更に精製することができる。この分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を採用できる。

発明の効果

0205

本発明の方法によれば、一般式(1)で表されるアゼチジノン化合物を、簡便に且つ高収率で、従って工業的に有利に製造し得る。

0206

一般式(2)で表される4−ジチオアゼチジノン化合物は、汎用的に用いられる1−オキシドペニシラン酸化合物から収率よく製造することができ、結果的に優れた総収率で、一般式(1)で表されるアゼチジノン化合物を製造することができる。

0207

また、一般式(9)で表される化合物から化合物(8)、及び化合物(7)を経由して化合物(6−A)を製造する方法によれば、目的とする光学異性体を高収率で得ることができる。特に、化合物(9)を原料化合物として用いることによって、立体選択的に化合物(8)に誘導することができる。

実施例

0208

以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

0209

実施例1
一般式(8)で表される化合物(R2:ジフェニルメチル基、X1:Br)(以下「化合物8−1」とする)の製造
アルゴン雰囲気下、一般式(9)の化合物(R2:ジフェニルメチル基、X1:Br、X2:Br)163 mg(0.30 mmol)のTHF(2.5mL)溶液に、EtMgBr(Etはエチル基を示す。)のTHF溶液0.5mL(0.98M, ,0.48mmol)を加え、-75℃で30分間攪拌した。反応終了後、この反応溶液にN,N,N',N'',N''-ペンタメチルジエチレントリアミン(PMDTA)0.1mL,(0.48mmol)を加えた後、徐々に-50℃まで昇温し、同温度で1時間攪拌した。アセトアルデヒド0.08mL(1.5mmol)とモレキュラーシーブス3A(粉末)のTHF(2.0mL)懸濁液をこの反応溶液に加え、反応溶液の温度を徐々に0℃まで昇温し、同温度で5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液3mLに注いだ。得られた有機層をひとまとめにし、飽和食塩水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, toluene/AcOEt=1/1)で精製し、目的の立体配置を有するカップリング体(化合物8−1)の無色固体143mg(0.28mmol,収率94%)を得た。式8−1−Aで表される立体異性体は得られなかった。
1H−NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.13 (s, 3H, 2-CH3), 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 3H, 1′-CH3), 1.55 (s, 3H, 2-CH3), 3.05 (br, 1H, 1′-OH), 4.18-4.32 (m, 1H, 1′-H), 4.54 (s, 1H, 3-H), 4.90 (s, 1H, 5-H), 6.94 (s, 1H, 3-COCH), 7.29-7.40 (m, 10H, 3-COC-Ph2)。

0210

0211

0212

実施例2
一般式(7)で表される化合物(R2:ジフェニルメチル基)(以下「化合物7−1」とする)の製造
アルゴン雰囲気下、実施例1で得られた化合物8−1 161mg, (0.32mmol)のMeOH(Meはメチル基を示す。)4.5mL溶液に、Bu3P(Buはブチル基を示す。)0.1mL(0.40mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, toluene/AcOEt=1/1)で精製したところ、目的の立体配置を有する化合物7−1の無色固体122mg(0.30mmol,収率93%)を得た。
1H−NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm: 1.13 (s, 3H, 2-CH3), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H, 1′-CH3), 1.52 (s, 3H, 2-CH3), 2.76 (br, 1H, 1′-OH), 3.58 (dd, J = 2.0, 6.5 Hz, 1H, 6-H), 4.19-4.27 (m, 1H, 1′-H), 4.50 (s, 1H, 3-H), 4.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H, 5-H), 6.94 (s, 1H, 3-COCH), 7.27-7.39 (m, 10H, 3-COC-Ph2)。

0213

実施例3
一般式(6-A)で表される化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基、R2:ジフェニルメチル基)(以下「化合物6−A−1」とする)の製造
アルゴン雰囲気下、イミダゾール33mg, (0.48mmol)と実施例2で得られた化合物7−1 66mg, (0.16mmol)のCH2Cl2(0.8mL)溶液に、tert-ブチルジメチルクロロシラン(TBDMSCl)69mg, 0.46mmolのCH2Cl2(1.2mL)溶液を滴下して、0℃で30分間、その後室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を蒸留水に注ぎ、有機層と水層とを分離した。水層をCH2Cl2(5mL×3)で抽出し、有機層をひとまとめにして、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクトマトグラフィー(SiO2, toluene/AcOEt=2/1)で精製し、無色液体の化合物6−A−1を87mg,( 0.16mmol,収率ほぼ100%)得た。
1H−NMR(200MHz, CDCl3) δ ppm: 0.03 (s, 3H, Si-CH3), 0.06 (s, 3H, Si-CH3), 0.82 (s, 9H, Si-tBu), 1.16 (s, 3H, 2-CH3), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H, 1′-CH3), 1.50 (s, 3H, 2-CH3), 3.54 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 1H, 6-H), 4.27-4.34 (m, 1H, 1′-H), 4.49 (s, 1H, 3-H), 4.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H, 5-H), 6.95 (s, 1H, 3-COCH), 7.27-7.40 (m, 10H, 3-COC-Ph2)。

0214

実施例4
一般式(5)の化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基、R2:ジフェニルメチル基、R3:2−ピリミジル基)(以下「化合物5−1」とする)の製造
一般式(6)の化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基)69.3mg(0.13mmol)と2−メルカプトピリミジン15.8mg(0.14mmol)の1,4−ジオキサン溶液(5ml)を、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層と水層とを分離し、水層を酢酸エチル(10ml×3回)で抽出した。酢酸エチル層と有機層とを合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、トルエン/酢酸エチル=10/1)で精製し、無色液体の化合物5−1を78.6mg(収率96%)得た。
1H−NMR(200MHz、CDCl3)δppm:−0.04(s、3H)、0.03(s、3H)、0.78(s、9H)、1.23(d、J=6.2Hz,3H)、1.87(s、3H)、3.35(dd、J=2.4、2.4Hz、1H)、4.18−4.25(m、1H)、4.92(s、1H)、4.97−5.05(m、2H)、5.32(d、J=2.2Hz,1H)、6.86(s、1H)、6.99(t、J=4.8、1H)、7.26−7.36(m、10H)、8.47(d、J=5.0、2H)
13C−NMR(150MHz,CDCl3)δppm:−4.85,−4.71,17.78,20.97,22.16,25.62,59.84,63.03,64.35,64.80,78.11,117.4l,118.19,127.11,127.16,127.94,127.99,128.40,128.43,138.26,139.38,139.50,157.66,166.40,167.19,170.67,212.69
IR(ニート):3064,3033,2966,2928,2889,2856,2360,1769,1744,1652,1556,1455,1379,1253,1169,1064,991,837,774,742,700cm−1
Rf=0.50(トルエン/酢酸エチル:10/1)。

0215

実施例5
一般式(5)の化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基、R2:ジフェニルメチル基、R3:2−ピリミジル基)(以下「化合物5−1」とする)の製造
実施例3で得られた化合物6−A−1 69mg, (0.13mmol)をアルゴン雰囲気下2-メルカプトピリミジン16mg, (0.14mmol)のトルエン溶液(2.0mL)溶液とを8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクトマトグラフィー(SiO2, toluene/AcOEt=10/1)で精製し、化合物5−1 78mg,(0.12mmol,収率96%)を得た。
得られた化合物5−1のNMR及びIRスペクトルは、実施例4で得られた化合物5−1のそれらと一致した。

0216

実施例6
一般式(5)の化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基、R2:ジフェニルメチル基、R3:5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル基)(以下「化合物5−2」とする)の製造
2−メルカプトピリミジンの代わりに2−メルカプト−5−メチル−1,3,4−チアジアゾールを用いる以外は、実施例4と同様の反応を行い、無色液体の化合物5−2を得た(収率91%)。
1H−NMR(200MHz、CDCl3)δppm:−0.05(s、3H)、0.03(s、3H)、0.77(s、9H)、1.19(d、J=4.2Hz,3H)、1.86(s、3H)、2.70(s、3H),3.42(dd,J=1.6、3.8Hz、1H)、4.20−4.25(m、1H)、4.84(s、1H)、4.93−5.05(m、2H)、5.47(d、J=2.2Hz,1H)、6.91(s、1H)、7.28−7.35(m、10H)
13C−NMR(150MHz,CDCl3)δppm:−4.97,−4.64,15.79,17.73,21.20,22.32,25.56,58.93,63.59,64.46,65.08,78.21,117.44,127.07,127.30,128.02,128.12,128.42,128.45,137.74,139.15,139.16,166.ll,167.13,167.31,169.46,212.67
IR(ニート):3091,3064,3031,2928,2893,2855,1769,1743,1455,1374,1252,1169,1063,956,837,778cm−1
Rf=0.23(トルエン/酢酸エチル:10/1)。

0217

実施例7
一般式(4)の化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基、R2:ジフェニルメチル基、R3:2−ピリミジル基)(以下「化合物4−1」とする)の製造
実施例4で得た化合物5−1 244.8mg(0.38mmol)のジクロロメタン溶液8mlに、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン0.05ml(0.38mmol)を加え、室温下4時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。有機層と水層とを分離し、水層をジクロロメタン(10ml×3回)で抽出した。ジクロロメタン層と有機層とを合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、トルエン/酢酸エチル=10/1)で精製し、無色液体の化合物4−1を238.0mg(収率98%)得た。
1H−NMR(200MHz、CDCl3)δppm:−0.04(s、3H)、0.03(s、3H)、0.82(s、9H)、1.26(d、J=2.4Hz,3H)、1.95(s、3H)、2.16(s、3H)、3.24(dd、J=1.0,2.0Hz,1H)、4.19−4.22(m、1H)、5.39(d、J=1.0Hz、1H)、6.89(s、1H)、7.02(t、J=2.4、1H)、7.26−7.36(m、10H)8.48(d、J=2.0、2H)
13C−NMR(150MHz,CDCl3)δppm:−4.85,−4.61,17.94,22.03,22.31,24.40,25.73,64.29,65.07,65.91,78.13,118.12,119.54,127.06,127.45,127.80,127.93,128.40,128.45,139.71,139.77,152.29,157.64,162.51,164.66,170.62,212.67
IR(ニート):3063,3032,2971,2928,2855,2359,1769,1715,1625,1556,1455,1378,1252,1217,1058,973,834,774,743,699cm−1
Rf=0.37(トルエン/酢酸エチル:10/1)。

0218

実施例8
一般式(4)の化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基、R2:ジフェニルメチル基、R3:5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル基)(以下「化合物4−2」とする)の製造
化合物5−1の代わりに化合物5−2を用いる以外は実施例7と同様の反応を行い、黄色液体の化合物4−2を得た(収率95%)。
1H−NMR(200MHz、CDCl3)δppm:−0.04(s、3H)、0.03(s、3H)、0.82(s、9H)、1.22(d、J=6.2Hz,3H)、1.95(s、3H)、2.16(s、3H),2.67(s,3H),3.29(dd、J=2.4、5.0Hz、1H)、4.18−4.25(m、1H)、5.41(d、J=2.6Hz,1H)、6.92(s、1H)、7.26−7.38(m、10H)
13C−NMR(150MHz,CDCl3)δppm:−4.84,−4.61,15.70,17.89,21.20,22.25,24.36,25.62,25.68,64.24,65.ll,66.40,78.22,119.26,127.17,127.36,127.95,128.00,128.44,128,54,139.53,139.64,153.75,162.33,164.08,167.18,169.86,212.68
IR(ニート):3066,3031,2961,2928,2856,2366,1770,1720,1455,1384,1252,1059,835,778,700cm−1
Rf=0.20(トルエン/酢酸エチル:10/1)。

0219

実施例9
一般式(3)の化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基、R2:ジフェニルメチル基、R3:2−ピリミジル基)(以下「化合物3−1」とする)の製造
実施例7で得られた化合物4−1 144.8mg(0.23mmol)の酢酸エチル溶液5mlに−78℃にてオゾンをふきこみながら、0.5時間反応させた。反応後、窒素ガスをふきこみ、過剰量のオゾンを除去したのち、反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層と水層とを分離し、水層を酢酸エチル(10ml×3回)で抽出した。酢酸エチル層と有機層とを合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、無色液体の化合物3−1 141.5mg(収率ほぼ100%)を得た。
1H−NMR(200MHz、CDCl3)δppm:−0.02(s、3H)、0.05(s、3H)、0.79(s、9H)、1.24(d、J=2.6Hz,3H)、3.73(dd、J=1.2,1.2Hz,1H)、4.34−4.38(m、1H)、5.71(br、1H)、6.89(br、1H)、7.05(br、1H)、7.26−7.40(m、10H)、8.36(d、J=2.0,2H)
13C−NMR(150MHz,CDCl3)δppm:−5.35,−4.35,17.70,21.93,25.52,64.46,79.95,118.61,127.17,127.56,128.40,128.46,128.53,128.63,138.26,138.33,157.83,212.71
IR(ニート):3072,3039,2961,2929,2895,2856,2359,1815,1748,1705,1556,1379,1238,1158,1116,1055,968,836,779,743,699cm−1
Rf=0.80(トルエン/酢酸エチル:10/1)。

0220

実施例10
一般式(3)の化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基、R2:ジフェニルメチル基、R3:5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル基)(以下「化合物3−2」とする)の製造
化合物4−1の代わりに化合物4−2を用いる以外は実施例9と同様の反応を行い、無色液体の化合物3−2を得た(収率99%)。
1H−NMR(200MHz、CDCl3)δppm:−0.07(s、3H)、0.03(s、3H)、0.76(s、9H)、1.22(d、J=6.4Hz,3H)、2.62(s、3H),3.86(dd、J=2.8,2.8Hz,1H)、4.31−4.41(m、1H)、5.55(d、J=2.6Hz、1H),7.01(s,1H),7.29−7.38(m,10H)
13C−NMR(150MHz,CDCl3)δppm:−5.40,−4.40,15.79,17.63,21.90,25.50,64.40,79.97,127.14,127.58,128.35,128.44,128.53,128.57,138.20,138.23,158.13,167.86,187.27,212.72
IR(ニート):3071,3033,2950,2929,2856,2360,2329,1823,1760,1715,1496,1455,1373,1229,1063,967,837,698cm−1
Rf=0.57(トルエン/酢酸エチル:10/1)。

0221

実施例11
一般式(2)の化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基、R3:2−ピリミジル基)(以下「化合物2−1」とする)の製造
実施例9で得られた化合物3−1 41.5mg(0.068mmol)をメタノール及び水の混合比が10対1である混合溶液に溶かし、アルゴン雰囲気下、室温で15時間攪拌し、反応させた。反応後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、トルエン/酢酸エチル=10/1)で精製し、無色固体の化合物2−1 21.8mg(収率84%)を得た。
1H−NMR(200MHz、CDCl3)δppm:0.05(s、3H)、0.06(s、3H)、0.86(s、9H)、1.25(d、J=6.4 Hz,3H)、3.30−3.33(m、1H)、4.19−4.31(m、1H)、5.02(d、J=2.0Hz、1H)、6.34(br、1H)、7.14(t、J=5.0,1H)、8.60(d、J=5.0,2H)
Rf=0.57(トルエン/酢酸エチル:10/1)。

0222

実施例12
一般式(2)の化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基、R3:5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル基)(以下「化合物2−2」とする)の製造
化合物3−1の代わりに化合物3−2を用いる以外は実施例11と同様の反応を行い、無色固体の化合物2−2を得た。
1H−NMR(200MHz、CDCl3)δppm:0.06(s、3H)、0.07(s、3H)、0.87(s、9H)、1.23(d、J=6.4Hz,3H)、2.76(s、3H),3.25−3.29(m,1H)5.11(d,J=2.2Hz,1H),6.58(br、1H)
13C−NMR(150MHz,CDCl3)δppm:−5.13,−4.31,15.93,17.93,22.36,25.70,59.30,64.40,66.44,165.80,167.75
IR(KBr):3205,3116,2961,2929,2894,2844,1757,1472,1394,1317,1251,1207,1146,1077,956,836cm−1
Rf=0.57(トルエン/酢酸エチル:10/1)。

0223

実施例13
一般式(1)の化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基)(以下「化合物1−1」とする)の製造
非分離型セルに、実施例11で得られた化合物2−1 14.9mg(0.040mmol)のジクロロメタン溶液5.0mlを入れ、さらに6モル/lの塩酸水溶液5mlを加えた。この溶液に2枚の白金電極(1.5×1.0cm2)を浸し、激しく撹拌しながら0℃にて電流を30mAに保ちながら電解反応を行い、通電量10F/モルに達した時点で白金電極を取り出し反応を終了させた。
反応終了後、有機層と水層とを分離した。水層をジクロロメタン(10ml)で抽出した。ジクロロメタン層と有機層とを合わせて、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をペンタンで希釈し、不溶物を取り除き、溶液を5%塩酸に注ぎ、洗浄した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、無色固体の化合物1−1 9.4mg(収率;90%)を得た。
1H−NMR(200MHz、CDCl3)δppm:0.03(s、3H)、0.05(s、3H)、0.83(s、9H)、1.26(d、J=6.4 Hz,3H)、3.44(m、1H)、4.22(m、1H)、5.71(s、1H)、6.43(br、1H)
IR(KBr):3415,3343,2957,2929,2896,2857,1774,1686,1259,1104,836cm−1。

0224

実施例14
一般式(1)の化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基(化合物1−1)の製造
非分離型セルに、実施例12で得られた化合物2−2 8.8mg(0.022mmol)のジクロロメタン溶液5.0mlを入れ、さらに濃硫酸0.016ml、t−ブチルアルコール0.1ml)及び6モル/lの塩酸水溶液5mlを加え、実施例12と同様の反応を行い、無色固体の化合物1−1を5.2mg(収率;90%)得た。
得られた化合物1−1のNMR及びIRスペクトルは、実施例13で得られた化合物1−1のそれらと一致した。

0225

実施例15
一般式(1)の化合物(R1:ジメチル(tert−ブチル)シリル基(化合物1−1)の製造
実施例11で得られた化合物2−1 180mg(0.484mmol)のジクロロメタン溶液10mlを−20℃に冷却し、170mg(2.398mmol)の塩素ガスを気相吹き込みした。薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認した後、5%塩酸(10ml)を加え、有機層と水層とを分離した。水層をジクロロメタン(10ml)で抽出した。ジクロロメタン層と有機層とを合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をペンタンで希釈し、不溶物を取り除き、溶液を5%塩酸に注ぎ、洗浄した。次いで、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、化合物1−1を110mg(収率;86%)得た。
得られた化合物1−1のNMR及びIRスペクトルは、実施例13で得られた化合物1−1のそれらと一致した。

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