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技術 経皮吸収製剤、その製造方法及び経皮吸収方法

出願人 コスメディ製薬株式会社
発明者 神山文男権英淑
出願日 2008年2月26日 (12年9ヶ月経過) 出願番号 2009-502519
公開日 2010年6月10日 (10年6ヶ月経過) 公開番号 WO2008-108209
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤
主要キーワード ナカライテクス社製 基剤シート 水不透過性フィルム 化学吸収 促進法 液体可塑剤 ポリビニルアルコール系高分子 皮膚貼付性
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課題・解決手段

本発明は、高濃度皮膚有価物層を有し、経皮吸収促進効果に優れた経皮吸収製剤及びその製造方法を提供する。 水及び/又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に、分子量が1, 000ダルトンより大きく、水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物層が積層されている経皮吸収製剤及び分子量が1, 000ダルトンより大きく、水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物を水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁させた水溶液若しくは懸濁液を、水及び/又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に滴下し、水及び/又は含水アルコールを基剤中に吸収させることにより、皮膚有価物が濃縮された皮膚有価物層を基剤表面に積層する経皮吸収製剤の製造方法。

概要

背景

従来、ローション剤軟膏剤クリーム剤パップ剤テープ剤等の経皮吸収製剤皮膚外用剤)においては、経皮吸収により種々の薬効を発揮する成分が配合されている。ところが、通常の経皮吸収製剤(皮膚外用剤)の基剤中の薬効成分(皮膚有価物)の配合濃度は低く、且つ、皮膚は本来体外からの異物侵入を防ぐための機能を有するので、充分な経皮吸収が得られず、充分な薬効が得られない場合が多かった。特に皮膚有価物が高分子の場合、その経皮吸収はきわめて困難であった。

そこで、薬効成分の経皮吸収性を向上させるべく、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルミルアミド等の非プロトン溶媒(例えば、特許文献1参照)、1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン(例えば、特許文献2参照)、l−カルボンメントン,ピペリトン等のテルペンケトン(例えば、特許文献3参照)、d−リモネン(例えば、特許文献4参照)、ラウリン酸ジエタノールアミド(例えば、特許文献5参照)等を経皮吸収促進剤として基剤に添加することが開示されている。

しかしながら、これらの経皮吸収促進剤は、経皮吸収促進効果皮膚刺激などの安全性、強烈な臭いがない等の使用性等の3点を全て満足させるものはなく、安全で、使用性に優れ、且つ効果の高い経皮吸収促進剤の開発が望まれていた。一方において、イオントフォレシスエレクトロポレーション、ソノフォレシス等の物理化学的皮膚有価物経皮吸収促進法も種々提案されているが、皮膚刺激、皮膚損傷等の欠点も多く、今だ十分な方法とはなっていない。
米国特許第3,551,554号公報
特開昭52−1035号公報
特開平2−193932号公報
特開平2−207024号公報
特開2001−58961号公報

概要

本発明は、高濃度の皮膚有価物層を有し、経皮吸収促進効果に優れた経皮吸収製剤及びその製造方法を提供する。 水及び/又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に、分子量が1, 000ダルトンより大きく、水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物層が積層されている経皮吸収製剤及び分子量が1, 000ダルトンより大きく、水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物を水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁させた水溶液若しくは懸濁液を、水及び/又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に滴下し、水及び/又は含水アルコールを基剤中に吸収させることにより、皮膚有価物が濃縮された皮膚有価物層を基剤表面に積層する経皮吸収製剤の製造方法。

目的

しかしながら、これらの経皮吸収促進剤は、経皮吸収促進効果、皮膚刺激などの安全性、強烈な臭いがない等の使用性等の3点を全て満足させるものはなく、安全で、使用性に優れ、且つ効果の高い経皮吸収促進剤の開発が望まれていた

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
2件

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請求項1

水及び/又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に、分子量が1, 000ダルトンより大きく、水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物層が積層されていることを特徴とする経皮吸収製剤

請求項2

親水性高分子物質が、ポリアクリル酸アルコキシアルキル系高分子物質でんぷん-アクリル酸グラフト系高分子物質ポリアクリル酸塩系高分子物質、ポリビニルアルコール系高分子物質、酢酸ビニルアクリル酸塩系高分子物質、ポリビニルピロリドン系高分子物質、イソブチレンマレイン酸系高分子物質又はN−ビニルアセトアミド系高分子物質であることを特徴とする請求項1記載の経皮吸収製剤。

請求項3

親水性高分子物質が架橋されていることを特徴とする請求項2記載の経皮吸収製剤。

請求項4

ポリアクリル酸アルコキシアルキル系高分子物質が、アクリル酸メトキシエチル40〜60重量%、(メタ)アクリル酸ラウリル30〜40重量%及び極性モノマー10〜25重量%よりなる共重合体100重量部、乳酸オクチルドデシル2〜15重量部、グリセリン2〜10重量部及びヒアルロン酸0.01〜0.1重量部からなることを特徴とする請求項2記載の経皮吸収製剤。

請求項5

ポリビニルアルコール系高分子物質が、ポリビニルアルコールハイドロゲルからなることを特徴とする請求項2記載の経皮吸収製剤。

請求項6

基剤が、可塑剤を含有することを特徴とする請求項1記載の経皮吸収製剤。

請求項7

基剤が、化学的吸収促進剤を含有することを特徴とする請求項1記載の経皮吸収製剤。

請求項8

皮膚を酵素処理した後、請求項1記載の経皮吸収製剤を皮膚に適用することを特徴とする経皮吸収方法。

請求項9

分子量が1,000ダルトンより大きく、水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物を水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁させた水溶液若しくは懸濁液を、水及び/又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に滴下し、水及び/又は含水アルコールを基剤中に吸収させることにより、皮膚有価物が濃縮された皮膚有価物層を基剤表面に積層することを特徴とする請求項1記載の経皮吸収製剤の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、経皮吸収製剤、その製造方法及び経皮吸収方法に関する。

背景技術

0002

従来、ローション剤軟膏剤クリーム剤パップ剤テープ剤等の経皮吸収製剤(皮膚外用剤)においては、経皮吸収により種々の薬効を発揮する成分が配合されている。ところが、通常の経皮吸収製剤(皮膚外用剤)の基剤中の薬効成分(皮膚有価物)の配合濃度は低く、且つ、皮膚は本来体外からの異物侵入を防ぐための機能を有するので、充分な経皮吸収が得られず、充分な薬効が得られない場合が多かった。特に皮膚有価物が高分子の場合、その経皮吸収はきわめて困難であった。

0003

そこで、薬効成分の経皮吸収性を向上させるべく、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルミルアミド等の非プロトン溶媒(例えば、特許文献1参照)、1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン(例えば、特許文献2参照)、l−カルボンメントン,ピペリトン等のテルペンケトン(例えば、特許文献3参照)、d−リモネン(例えば、特許文献4参照)、ラウリン酸ジエタノールアミド(例えば、特許文献5参照)等を経皮吸収促進剤として基剤に添加することが開示されている。

0004

しかしながら、これらの経皮吸収促進剤は、経皮吸収促進効果皮膚刺激などの安全性、強烈な臭いがない等の使用性等の3点を全て満足させるものはなく、安全で、使用性に優れ、且つ効果の高い経皮吸収促進剤の開発が望まれていた。一方において、イオントフォレシスエレクトロポレーション、ソノフォレシス等の物理化学的皮膚有価物経皮吸収促進法も種々提案されているが、皮膚刺激、皮膚損傷等の欠点も多く、今だ十分な方法とはなっていない。
米国特許第3,551,554号公報
特開昭52−1035号公報
特開平2−193932号公報
特開平2−207024号公報
特開2001−58961号公報

0005

本発明の目的は、上記欠点に鑑み、高濃度の皮膚有価物層を有し、経皮吸収促進効果に優れた経皮吸収製剤、その製造方法及びそれを用いた経皮吸収方法を提供することにある。

0006

本発明の経皮吸収製剤は、水及び/又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に、分子量が1, 000ダルトンより大きく、水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物層が積層されていることを特徴とする。

0007

上記皮膚有価物は、分子量が1, 000ダルトンより大きく、水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物である。皮膚有価物の分子量が1, 000ダルトン以下であると、水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁した皮膚有価物を基剤表面に積層した際に、皮膚有価物は水及び/又は含水アルコールと共に基剤中に吸収されてしまい、基剤表面に濃縮された皮膚有価物層が形成されにくくなるので皮膚有価物の分子量は1, 000ダルトンより大きいことが必要である。従って、上記皮膚有価物は高分子物質であり、例えば、生理活性ペプチド類とその誘導体核酸オリゴヌクレオチド多糖類等が挙げられる。

0009

上記基剤は、水及び/又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である。上記皮膚有価物は水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能なので、その水溶液若しくは懸濁液を水及び/又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質からなる基剤に滴下すると親水性高分子物質が水及び/又は含水アルコールを吸収するので基剤表面に濃縮された皮膚有価物層が積層される。

0010

上記親水性高分子物質としては、例えば、ポリアクリル酸アルコキシアルキル系高分子物質でんぷん-アクリル酸グラフト系高分子物質、ポリアクリル酸塩系高分子物質、ポリビニルアルコール系高分子物質、酢酸ビニル-アクリル酸塩系高分子物質、ポリビニルピロリドン系高分子物質、イソブチレン-マレイン酸系高分子物質、N−ビニルアセトアミド系高分子物質等があげられる。

0011

親水性高分子物質は架橋していると、水及び/又は含水アルコールの吸収によって膨潤しても高分子物質の強度の低下は全くないか、あっても少ないので架橋されているのが好ましい。架橋方法は、従来公知の任意の方法が採用されればよく、例えば、公知の多官能性イソシアネートアルミニウムアセチルアセトネートなどの金属錯体を架橋剤として親水性高分子物質に添加すればよい。

0012

又、親水性高分子物質として、ポリアクリル酸アルコキシアルキル系高分子物質である、アクリル酸メトキシエチル40〜60重量%、(メタ)アクリル酸ラウリル30〜40重量%及び極性モノマー10〜25重量%よりなる共重合体100重量部と、乳酸オクチルドデシル2〜15重量部、グリセリン2〜10重量部及びヒアルロン酸0.01〜0.1重量部からなる組成物が好適に使用できる。

0013

上記極性モノマーとしては、例えば、N−ビニル−2−ピロリドン、(メタ)アクリル酸、アクリル酸2−ヒドロキシエチル等があげられる。共重合体中のアクリル酸メトキシエチルの含有量は多くなると、重合中にゲル化を起こし不溶性になりやすく、得られた粘着剤粘着性が低下する傾向がある。又、(メタ)アクリル酸ラウリルの含有量は少なくなると、得られた粘着剤の粘着性が低下する傾向がある。更に、極性モノマーの含有量は少なくなると、得られた粘着剤の凝集力が低下する傾向があり、多くなると、皮膚に貼付するのに適当な粘着性が得られなくなる傾向があるので、アクリル酸メトキシエチル、(メタ)アクリル酸ラウリル及び極性モノマーの比率は上記範囲が好ましい。乳酸オクチルドデシル、グリセリン及びヒアルロン酸は上記親水性高分子物質の親水性をさらに向上し水の吸収性を高めるとともに皮膚への接着性を良好にして皮膚貼付性を上げる効果を有するものであり、少量では効果が小さく多量になると親水性高分子物質が柔らかくなりすぎて実用性が低下するので上記範囲が好ましい。

0014

更に、親水性高分子物質として、ポリビニルアルコール系高分子物質であるポリビニルアルコールハイドロゲルが好適に使用できる。ポリビニルアルコールハイドロゲルシートの製造は従来公知の方法が採用されればよく、例えば、5〜50重量%程度のポリビニルアルコール水溶液ポリエチレンテレフタレートフィルム等の基材フィルム上に流延してポリビニルアルコール水溶液層を形成し、−10〜−2℃程度で1日程凍結した後常温に戻すことにより、架橋したポリビニルアルコールハイドロゲルシートが得られる。

0015

本発明の経皮吸収製剤は基剤表面に皮膚有価物層が積層されているが、基剤の厚さは特に限定されるものではないが、薄すぎると皮膚有価物の水及び/又は含水アルコール水溶液若しくは懸濁液の水及び/又は含水アルコールを充分に吸収できなくなり、厚すぎると柔軟性が失われて皮膚への接触性が低下するので20〜5,000μmが好ましく、より好ましくは50〜2,000μmである。経皮吸収製剤の形状は特に限定されるものではないが、パッチ状であるのが好ましい。又、基剤及び皮膚有価物層の表面には、離型シートポリエチレンフィルムポリプロピレンフィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ウレタンフィルム等の支持フィルムが積層されていてもよい。

0016

上記基剤は、水及び/又は含水アルコールの吸収性を向上させるために親水性高分子物質と相溶する可塑剤を含有することが好ましい。可塑剤は親水性であればよく、液体可塑剤が好ましく、例えば、グリセリン、エチレングリコールポリエチレングリコール、乳酸ドデシルオクチル、ソルビタンモノオレートソルビタンモノパルミテートポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等があげられる。

0017

又、上記基剤は皮膚有価物の経皮吸収を促進させるために、化学吸収促進剤を含有するのが好ましい。上記化学的吸収促進剤は、従来公知の任意の化学的吸収促進剤が使用可能であり、例えば、メンソールカンフルセチルアルコール等のアルコール類パルミチン酸イソプロピルミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステルモノラウリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン等のグリセリンエステル;ラウリン酸ジエタノールアミド等の酸アミド;ポリエチレングリコールジラウリルエーテル等の中性界面活性剤などがあげられる。化学的経皮吸収促進剤の添加量は、少なすぎると経皮吸収効果が向上せず、多すぎると基剤の粘着性が低下するので、基剤100重量部に対して3〜40重量部が好ましい。

0018

更に、プロテアーゼエステラーゼリパーゼ等の酵素を基剤中に含有させることによりそれらの酵素が皮膚角質層に作用し、皮膚有価物の経皮透過を更に促進することができる。しかしながら、生理活性ペプチド類とその誘導体は酵素によって分解されるので、生理活性ペプチド類及びその誘導体と酵素を基剤中に共存させるのは好ましくない。上記プロテアーゼとしては、例えば、ペプシントリプシンキモトリプシンパパインコラゲナーゼエラスターゼエンドプロテナーゼプロナーゼ等が挙げられ、ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン及びコラゲナーゼが挙げられる。リパーゼは動物すい臓から抽出精製して使用できるが、市販品を用いてもよい。

0019

上記経皮吸収製剤を皮膚に貼付することにより皮膚有価物が皮膚を通って体内に吸収される。しかしながら、生理活性ペプチド類とその誘導体は酵素によって分解されるので、皮膚有価物が生理活性ペプチド類及びその誘導体の場合には、皮膚を酵素処理した後、生理活性ペプチド類及びその誘導体を皮膚有価物として含有するが酵素は含有しない経皮吸収製剤を皮膚に貼付するのが好ましい。尚、皮膚有価物が生理活性ペプチド類及びその誘導体以外の場合にも皮膚を酵素処理した後、経皮吸収製剤を皮膚に貼付してもよいことは言うまでもない。この場合経皮吸収製剤の基剤が酵素を含有していてもよいし、含有していなくてもよい。

0020

即ち本発明の経皮吸収方法のある特定の局面では、皮膚を酵素処理した後、上記の経皮吸収製剤を皮膚に適用することを特徴とする経皮吸収方法が提供される。

0021

まず皮膚を酵素に接触させて酵素処理した後に経皮吸収製剤を皮膚に貼付する。皮膚を酵素処理するには、酵素を適切なpHに調整した精製水等に溶解させた酵素溶液を経皮吸収製剤を貼付しようとする皮膚部位に適用するのが好ましい。その際、酵素溶液をろ紙やその他多孔質単体にしみ込ませて適用すると実用上便利である。又、異なる皮膚の酵素処理方法として、酵素を前もって軟膏基剤に溶解させた酵素軟膏を皮膚に適用する方法、水性ゲル中に酵素を溶解させた酵素入り水性ゲルを皮膚に貼付する方法が挙げられる。

0022

又、酵素処理をより効果的にするために、酵素溶液、軟膏を適用した皮膚を水不透過性フィルムで被うことは有効である。酵素処理時間は5分〜60分が適当である。酵素処理終了後はその部位の皮膚を清浄にして皮膚有価物を含有する経皮吸収製剤を貼付する。皮膚有価物を含有する経皮吸収製剤を皮膚に貼付することにより皮膚有価物が皮膚を通って体内に吸収される。

0023

本発明の経皮吸収製剤の製造方法の他の特定の局面では、分子量が1, 000ダルトンより大きく、水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物を水及び/又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁させた水溶液若しくは懸濁液を、水及び/又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に滴下し、水及び/又は含水アルコールを基剤中に吸収させることにより、皮膚有価物が濃縮された皮膚有価物層を基剤表面に積層することを特徴とする上記の経皮吸収製剤の製造方法が提供される。

0024

本発明においては、先ず、皮膚有価物を水又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁させて水溶液若しくは懸濁液を作成する。水又は含水アルコールとしては、水、水を含有するメタノールエタノール等のアルコールがあげられ、これらの緩衝液が好適に用いられる。緩衝液としては、例えば、Ca++/Mg++の無いリン酸緩衝化生食塩水PBS)、正常な食塩水(150mMNaCl水溶液)、トリス緩衝液等があげられる。

0025

水又は含水アルコール及びその緩衝液に溶解する皮膚有価物はそのまま溶解すればよいが、溶解しない皮膚有価物は、10mMの酢酸可溶化し、次に中性の水、含水アルコール、緩衝液等で所望の容量に希釈すればよい。又、酸性pHでのみ溶解する抗原の場合は、希酢酸で可溶化した後、酸性pHで酢酸−PBSを希釈剤として希釈すればよい。又、不溶性である皮膚有価物(例えば、膜を横切るドメインを含有するポリペプチド等)は界面活性剤で懸濁化してもよい。

0026

次に、得られた水溶液若しくは懸濁液を、前記基剤表面に滴下し、水又は含水アルコールを基剤中に吸収させる。上記基剤は水及び/又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質からなるので、水溶液若しくは懸濁液中の水及び/又は含水アルコールは容易に基剤(親水性高分子物質)に吸収され、基剤(親水性高分子物質)表面に皮膚有価物が取り残され濃縮した皮膚有価物層が形成される。
(発明の効果)

0027

本発明の経皮吸収製剤の構成は上述の通りであるから、基剤の表面に高濃度の皮膚有価物層が形成されており、この高濃度の皮膚有価物層を直接皮膚に適用するのであるから、経皮吸収効果が優れている。又、本発明の経皮吸収製剤の製造方法は上述の通りであるから、濃縮された皮膚有価物層を基剤表面に有する経皮吸収製剤を容易に製造方法することができる。更に、本発明の経皮吸収方法は上述の通りであるから、皮膚有価物の経皮吸収性が優れている。

発明を実施するための最良の形態

0028

次に実施例を説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
薬物経皮吸収性試験
ラット摘出皮膚を37℃の水を循環させたフランツ型拡散セルに挟み、レシーバー真皮)側に水とポリエチレングリコール400の混合液(70:30)を供給し、マグネティックスターラーにより攪拌した。ドナー角質)側には薬物入り各種製剤を適用し、24時間薬物の透過試験を行った。24時間後にレシーバー中の混合液を採取して、その中の薬物濃度高速液体クロマトグラフHPLC)により測定し、皮膚を透過した薬物量(24時間累積透過量)を求めた。

0029

(実施例1)
攪拌機付きの500ml反応容器に、酢酸エチル200g、アクリル酸メトキシエチル43g、アクリル酸ラウリル36g、ビニルピロリドン6g、アクリル酸3g、ヒドロキシエチルアクリレート10g及びアゾビスイソブチロニトリル0.005gを仕込み、反応容器内を窒素置換した後、75℃で15時間重合を行った。

0030

得られた重合溶液固形分換算)100g、グリセリン3g、乳酸オクチルドデシル10g及びヒアルロン酸ナトリウム0.02gを良く混合し、得られた溶液をポリエチレンテレフタレートフィルム上に、乾燥後の厚さが200μmになるよう設定したナイフコーターを使用して塗膜をつくり、温度50℃で24時間溶媒を乾燥させて基剤シートを得た。得られたシートを直径1cmの円形打ち抜いてパッチ状の基剤を得た。

0031

分子量5,733ダルトンの牛由来インシュリンナカライテクス社製)1,000μgをCa++/Mg++の無いリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)1mlに溶解した溶液100μlを上記基剤に滴下し、基剤にPBSを吸収させ基剤表面に100μgの牛由来インシュリン層が積層されたインシュリンパッチを得た。トリプシン(ナカライテクス社製)の0.01重量%水溶液に浸したガーゼラット皮膚角質側に密着させて36℃で1時間に保持して角質処置した。次に、皮膚を精製水により洗浄し、ガーゼで水をぬぐった後、得られたインシュリンパッチを貼付して薬物経皮吸収性試験を行ったところ、牛由来インシュリンの24時間累積透過量は3.2μg/cm2であった。

0032

(実施例2)
角質処置しなかった以外は実施例1で行ったと同様にして薬物経皮吸収性試験を行ったところ、牛由来インシュリンの24時間累積透過量は1.7μg/cm2であった。

0033

(比較例1)
実施例1で得られた重合溶液(固形分換算)1.00g、グリセリン0.03g、乳酸オクチルドデシル0.10g、ヒアルロン酸ナトリウム0.0002g及び分子量5,733ダルトンの牛由来インシュリン(ナカライテクス社製)10,000μgを良く混合し得られた溶液をポリエチレンテレフタレートフィルム上に、乾燥後の厚さが200μmになるよう設定したナイフコーターを使用して塗膜をつくり、温度50℃で24時間溶媒を乾燥させて基剤シートを得た。得られたシートを直径1cmの円形に打ち抜いてインシュリンパッチを得た。得られたインシュリンパッチを用いて実施例1で行ったと同様にして薬物経皮吸収性試験を行ったところ、牛由来インシュリンの24時間累積透過量は0.01μg/cm2であった。

0034

(実施例3)
ポリビニルアルコールの40%水溶液をポリエチレンテレフタレートフィルムに厚さ400μmに流延し、−60℃で24時間保存して凍結成型し、しかる後常温に戻すことによって架橋されたポリビニルアルコールハイドロゲルシートを得、得られたシートを直径1cmの円形に打ち抜いてパッチ状の基剤を得た。

0035

分子量35,000ダルトンの鮭カルシトニンシグマ社製)1,000μgをCa++/Mg++の無いリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)1mlに溶解した溶液100μlを上記基剤に滴下し、基剤にPBSを吸収させ基剤表面に100μgの鮭カルシトニン層が積層された鮭カルシトニンパッチを得た。リパーゼ(ナカライテクス社製)の0.01重量%水溶液に浸したガーゼをラット皮膚角質側に密着させて36℃で1時間に保持して角質処置した。次に、皮膚を精製水により洗浄し、ガーゼで水をぬぐった後、ハイドロゲル貼付剤を塗布して薬物経皮吸収性試験を行ったところ、鮭カルシトニンの24時間累積透過量は5.2μg/cm2であった。

0036

(比較例2)
ポリビニルアルコールの40%水溶液1mlに分子量35,000ダルトンの鮭カルシトニン(シグマ社製)1,000μgを添加し、ポリエチレンテレフタレートフィルムに厚さ400μmに流延し、−60℃で24時間保存して凍結成型し、しかる後常温に戻すことによって架橋されたポリビニルアルコールハイドロゲルシートを得、得られたシートを直径1cmの円形に打ち抜いて鮭カルシトニンパッチを得た。実施例2で行ったと同様にして薬物経皮吸収性試験を行ったところ、鮭カルシトニンの24時間累積透過量は0.03μg/cm2であった。

0037

(実施例4)
角質処置しなかった以外は実施例2で行ったと同様にして薬物経皮吸収性試験を行ったところ、鮭カルシトニンの24時間累積透過量は2.3μg/cm2であった。

0038

本発明の経皮吸収製剤は基剤の表面に高濃度の皮膚有価物層が形成されており、この高濃度の皮膚有価物層を直接皮膚に適用するのであるから、経皮吸収効果が優れており、医学的用途に好適に使用できる。

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