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技術 糖衣剤

出願人 大正製薬株式会社
発明者 岸本純一田中玲子
出願日 2006年3月9日 (13年8ヶ月経過) 出願番号 2007-507179
公開日 2008年8月14日 (11年3ヶ月経過) 公開番号 WO2006-095819
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 造粒 医療品保存・内服装置
主要キーワード 高分子ベース 中間層コーティング 応力集中点 アトマイズエア 全面被覆 糖類ベース フィルム被膜 吸湿試験
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2008年8月14日)のものです。
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図面 (7)

課題・解決手段

核と、核の外表面を被覆し、主にフィルム成分からなるフィルム層と、フィルム層の外側を被覆し、主に糖衣成分からなる糖衣層と、フィルム層と糖衣層との間に設けられるとともに、フィルム成分と糖衣成分とを含む中間層と、を含む糖衣剤において、中間層内において、中間層と糖衣層との界面における糖衣成分の濃度が、中間層とフィルム層との界面における糖衣成分の濃度よりも高い構成とする。

概要

背景

糖衣錠は、裸錠周りに何層も糖をコートした剤形である。こうした糖衣錠等の糖衣剤は、外観が美麗で服用しやすく、臭いや苦味・不快な外観のマスキングや薬の安定性を確保することが可能である。このため、一般的な剤形として広く好まれている。とりわけ、毎日服用し、ビタミンアミノ酸などの安定性に乏しい成分を含む医薬品、サプリメントなどの剤形に適している。

糖衣錠の従来の製造法においては、糖衣パンコーティング機を用いて、裸錠に糖衣シロップ被覆する。こうして得られる糖衣錠は、裸錠の外側に、錠剤を丸める層、強度を持たせる層、表面を美麗にする層など数層を有している。この場合、裸錠のエッジ部にもシロップを充分に展延させることから、糖衣部分が裸錠重量の70〜100%にもなる。このため、錠剤が大型化してしまい、服用のしやすさの点で改善の余地があった。

また、糖衣剤を構成する層と層の間に界面が生じるため、強度面が弱くなってしまう場合があった。特に、糖衣層の厚みを薄くした薄層糖衣錠では、この強度の弱さが顕著に表れる。そのため、衝撃によりひび割れ欠けなどが発生することがあり、製品として提供する際に、詰め物等の緩衝材などを容器に入れる必要があるなど、煩雑であった。

さらに、糖衣パンを用いてコーティングをする際には、操作に熟練を要することから、作業者の技術により得られる製剤の品質に差が生じやすかった。

糖衣剤は、優れた性質を有する剤形であることから、現在においても多用され、コーティング工程の自動化や薄層糖衣の技術は多方面で検討されている。その一方、糖衣コーティング技術においては、上述した点について改善の余地があった。

糖衣剤に関する従来の技術として、特許文献1〜5に記載のものがある。

特許文献1には、砂糖溶液タルクを添加し、連続スプレー法により糖衣層重量が裸錠重量の9〜40%となるようにコーティングする技術が記載されている。同文献記載の方法によれば、ひび割れ等の障害が発生しない薄層糖衣錠が得られるとされている。

また、特許文献2には、水溶性セルロース誘導体低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを結合剤として添加し、糖衣層強度を増強することによる薄層化技術が記載されている。

また、特許文献3には、エリスリトール溶液を連続スプレーすることにより糖衣層を薄層化する技術が開示されている。

さらに、特許文献4および特許文献5には、層間に新たに糖類と添加物を添加した緩衝層を設けることにより、錠剤の強度を増強する技術が開示されている。

一方、錠剤としては、一般的にフィルム錠も多用されている。フィルム錠は被覆層が薄いため錠剤の小型化に適しており、またひび割れなどが生じにくい特長を有しているが、服用時にフィルム独特の不快風味があり、また、水分などを透過するため、錠剤中の配合成分含量が低下するなどの欠点があった。

また、上述した特許文献5には、フィルム被膜が施された内核を有する糖衣錠に関する技術が開示されている。同文献には、内核のフィルム層と糖衣層の間に、水溶性高分子および水溶性糖類からなる中間層を有する糖衣錠が記載されている。
特開昭56−87518号公報
特公平5−33685号公報
特開2002−179559号公報
特開平9−143055号公報
特開2004−099543号公報

概要

核と、核の外表面を被覆し、主にフィルム成分からなるフィルム層と、フィルム層の外側を被覆し、主に糖衣成分からなる糖衣層と、フィルム層と糖衣層との間に設けられるとともに、フィルム成分と糖衣成分とを含む中間層と、を含む糖衣剤において、中間層内において、中間層と糖衣層との界面における糖衣成分の濃度が、中間層とフィルム層との界面における糖衣成分の濃度よりも高い構成とする。

目的

そのため、衝撃によりひび割れ、欠けなどが発生することがあり、製品として提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

核と、該核の外表面を被覆し、主にフィルム成分からなるフィルム層と、該フィルム層の外側を被覆し、主に糖衣成分からなる糖衣層と、前記フィルム層と前記糖衣層との間に設けられるとともに、フィルム成分と糖衣成分とを含む中間層と、を含有し、前記中間層内において、前記中間層と前記糖衣層との界面における前記糖衣成分の濃度が、前記中間層と前記フィルム層との界面における前記糖衣成分の濃度よりも高いことを特徴とする糖衣剤。

請求項2

前記中間層が、前記フィルム層の側から前記糖衣層の側に向かって、前記糖衣成分の濃度が連続的に増加するグラジエント層を含むことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の糖衣剤。

請求項3

前記中間層が、一または二以上の前記グラジエント層から構成されたことを特徴とする請求の範囲第2項に記載の糖衣剤。

請求項4

前記フィルム層から前記糖衣層にわたって、前記糖衣成分の組成不連続的に変化する不連続面を有しないことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の糖衣剤。

請求項5

前記中間層内において、前記フィルム層の側から前記糖衣層の側に向かって、前記糖衣成分の濃度が段階的に増加することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の糖衣剤。

請求項6

前記フィルム成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアラビアゴムポリビニルピロリドンポリビニルアルコールおよびプルランからなる群から選ばれる一または二以上の物質である請求の範囲第1項に記載の糖衣剤。

請求項7

前記フィルム成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208との混合物であることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の糖衣剤。

請求項8

前記糖衣成分が、ショ糖エリスリトールマンニトールソルビトールキシリトールマルチトールおよび還元乳糖からなる群から選ばれる一または二以上であることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の糖衣剤。

請求項9

当該糖衣剤が糖衣錠剤であることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の糖衣剤。

請求項10

前記中間層が、さらに香料を含むことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の糖衣剤。

請求項11

核が被覆層により被覆された固形製剤において、該被覆層の成分がフィルム成分および糖衣成分を含み、該被覆層の最も核に近い部分はフィルム成分のみ、または主にフィルム成分からなる被覆剤で被覆され、核から遠くなるにしたがい糖衣成分の比率が徐々に高まり、最外層は糖衣成分のみ、または主に糖衣成分からなる被覆剤で被覆される被覆層を有することを特徴とする糖衣剤。

請求項12

核の表面をコーティングするコーティング装置であって、第一液を供給する第一供給手段と、第二液を供給する第二供給手段と、前記第一液と前記第二液とを混合する混合手段と、前記混合手段で混合された混合液を前記核の表面に噴霧する噴霧手段と、前記混合液中の前記第一液と前記第二液との混合比率を変化させながら、前記核に前記混合液を噴霧するように構成された制御部と、を備えることを特徴とするコーティング装置。

請求項13

前記第一供給手段が、フィルム成分を含む前記第一液を供給し、前記第二供給手段が、糖衣成分を含む前記第二液を供給し、前記制御部が、前記混合液中の前記フィルム成分と前記糖衣成分との混合比率を変化させながら、前記核に前記混合液を噴霧するように構成された請求の範囲第12項に記載のコーティング装置。

請求項14

フィルム成分を含む液を送液する送液ポンプおよび糖衣成分を含む液を送液する送液ポンプの少なくとも2台の送液ポンプを使用した噴霧器を有することを特徴とする、薬剤コーティング装置。

請求項15

請求の範囲第1項に記載の糖衣剤の製造方法であって、フィルム成分を含む第一液と糖衣成分を含む第二液との混合液中の、前記第一液と前記第二液との混合比率を変化させながら、前記核に前記混合液を噴霧し、前記中間層を形成する糖衣剤の製造方法。

請求項16

請求の範囲第1項に記載の糖衣剤の製造方法であって、フィルム成分を含む液を送液する送液ポンプおよび糖衣成分を含む液を送液する送液ポンプの少なくとも2台の送液ポンプを使用した噴霧器により、各送液ポンプの流量を連続的に変化させることにより、内部から外部にかけて濃度勾配を持ったコーティング層を形成することを特徴とする糖衣剤の製造方法。

請求項17

各液を配管途中で混合して供給することを特徴とする請求の範囲第16項に記載の糖衣剤の製造方法。

技術分野

0001

本発明は糖衣剤に関する。

背景技術

0002

糖衣錠は、裸錠周りに何層も糖をコートした剤形である。こうした糖衣錠等の糖衣剤は、外観が美麗で服用しやすく、臭いや苦味・不快な外観のマスキングや薬の安定性を確保することが可能である。このため、一般的な剤形として広く好まれている。とりわけ、毎日服用し、ビタミンアミノ酸などの安定性に乏しい成分を含む医薬品、サプリメントなどの剤形に適している。

0003

糖衣錠の従来の製造法においては、糖衣パンコーティング機を用いて、裸錠に糖衣シロップ被覆する。こうして得られる糖衣錠は、裸錠の外側に、錠剤を丸める層、強度を持たせる層、表面を美麗にする層など数層を有している。この場合、裸錠のエッジ部にもシロップを充分に展延させることから、糖衣部分が裸錠重量の70〜100%にもなる。このため、錠剤が大型化してしまい、服用のしやすさの点で改善の余地があった。

0004

また、糖衣剤を構成する層と層の間に界面が生じるため、強度面が弱くなってしまう場合があった。特に、糖衣層の厚みを薄くした薄層糖衣錠では、この強度の弱さが顕著に表れる。そのため、衝撃によりひび割れ欠けなどが発生することがあり、製品として提供する際に、詰め物等の緩衝材などを容器に入れる必要があるなど、煩雑であった。

0005

さらに、糖衣パンを用いてコーティングをする際には、操作に熟練を要することから、作業者の技術により得られる製剤の品質に差が生じやすかった。

0006

糖衣剤は、優れた性質を有する剤形であることから、現在においても多用され、コーティング工程の自動化や薄層糖衣の技術は多方面で検討されている。その一方、糖衣コーティング技術においては、上述した点について改善の余地があった。

0007

糖衣剤に関する従来の技術として、特許文献1〜5に記載のものがある。

0008

特許文献1には、砂糖溶液タルクを添加し、連続スプレー法により糖衣層重量が裸錠重量の9〜40%となるようにコーティングする技術が記載されている。同文献記載の方法によれば、ひび割れ等の障害が発生しない薄層糖衣錠が得られるとされている。

0009

また、特許文献2には、水溶性セルロース誘導体低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを結合剤として添加し、糖衣層強度を増強することによる薄層化技術が記載されている。

0010

また、特許文献3には、エリスリトール溶液を連続スプレーすることにより糖衣層を薄層化する技術が開示されている。

0011

さらに、特許文献4および特許文献5には、層間に新たに糖類と添加物を添加した緩衝層を設けることにより、錠剤の強度を増強する技術が開示されている。

0012

一方、錠剤としては、一般的にフィルム錠も多用されている。フィルム錠は被覆層が薄いため錠剤の小型化に適しており、またひび割れなどが生じにくい特長を有しているが、服用時にフィルム独特の不快風味があり、また、水分などを透過するため、錠剤中の配合成分含量が低下するなどの欠点があった。

0013

また、上述した特許文献5には、フィルム被膜が施された内核を有する糖衣錠に関する技術が開示されている。同文献には、内核のフィルム層と糖衣層の間に、水溶性高分子および水溶性糖類からなる中間層を有する糖衣錠が記載されている。
特開昭56−87518号公報
特公平5−33685号公報
特開2002−179559号公報
特開平9−143055号公報
特開2004−099543号公報

0014

0015

ところが、上述した従来技術には、それぞれ、以下の点で改善の余地があった。
まず、特許文献1に記載の方法で得られた錠剤の表面には、タルクが多く存在する。このため、水分または酸素に対するバリア性が不充分となる懸念があった。また、服用時にタルクの味がするため、服用性の面でも改善の余地があった。

0016

また、特許文献2および特許文献3に記載の方法で得られる糖衣錠の場合、充分な強度が確保できない場合があった。

0017

また、特許文献4および特許文献5に記載の技術は、特許文献2および特許文献3における層間での剥離を防止する方法としてある程度有効であるものの、衝撃に対する強度の点で、さらに改善の余地があった。

0018

具体的には、本発明者が既存の薄層糖衣技術を検討したところ、内核のフィルム層と外核の糖衣層の間に中間層を有する糖衣錠剤は、中間層を有しない糖衣錠と比較すると衝撃に強いことが明らかになった。衝撃に強くなる理由として、フィルム層と糖衣層との間に、フィルム成分糖衣成分とを含む中間層を設けることにより、中間層とフィルム層および糖衣層との界面における密着性が向上するため、中間層を設けない構成に比べて、ある程度衝撃強度が向上することが推察された。

0019

ところが、中間層を設けた場合においても、衝撃によるひび割れが生じることがあり、耐衝撃性をさらに向上させる余地があった。

0020

本発明は、従来技術よりもさらに衝撃に強い糖衣剤を提供することを目的とする。

0021

本発明によれば、
核と、
該核の外表面を被覆し、主にフィルム成分からなるフィルム層と、
該フィルム層の外側を被覆し、主に糖衣成分からなる糖衣層と、
前記フィルム層と前記糖衣層との間に設けられるとともに、フィルム成分と糖衣成分とを有する中間層と、
を含み、
前記中間層内において、
前記中間層と前記糖衣層との界面における前記糖衣成分の濃度が、前記中間層と前記フィルム層との界面における前記糖衣成分の濃度よりも高いことを特徴とする糖衣剤が提供される。

0022

上述したように、従来の糖衣剤中に設けられていた中間層は、フィルム層と糖衣層の両方の成分を添加することにより、フィルム層と糖衣層との接着性を向上させるという観点で設けられていた。このため、中間層内で糖衣成分の組成は一様であって、フィルム層と中間層との界面および中間層と糖衣層との界面における糖衣成分の濃度差が依然として大きく、界面において剥離等が生じる懸念があった。また、従来の構成では、フィルム層と糖衣層との間の糖衣成分の濃度差を、中間層を設けて界面を増やすことにより、中間層と両層との界面で単に分担させているにすぎなかった。このため、中間層中組成分布を設けるという発想はなかった。

0023

これに対し、本発明においては、中間層中に糖衣成分の濃度分布を設けることにより、中間層を設けた場合においてもなお被覆層中に存在する衝撃に弱い箇所、つまり界面が補強される。ここで、中間層を設けることにより、フィルム層から糖衣層までの界面の数が増加する。特に、糖衣成分濃度が実質的にゼロであるフィルム層とゼロでない中間層との界面は、被覆層中で特に衝撃に弱い箇所であると推察される。中間層と糖衣層との界面についても同様である。そこで、本発明において、フィルム層と中間層との界面における中間層中の糖衣成分濃度を、中間層と糖衣層との界面における中間層中の糖衣成分濃度よりも低い構成とすることにより、これらの界面が補強される。これにより、被覆層の耐衝撃性を向上させることができる。

0024

本発明によれば、
核の表面をコーティングするコーティング装置であって、
第一液を供給する第一供給手段と、
第二液を供給する第二供給手段と、
前記第一液と前記第二液とを混合する混合手段と、
前記混合手段で混合された混合液を前記核の表面に噴霧する噴霧手段と、
前記混合液中の前記第一液と前記第二液との混合比率を変化させながら、前記核に前記混合液を噴霧するように構成された制御部と、
を備えることを特徴とするコーティング装置が提供される。

0025

また、本発明によれば、
上述した本発明の糖衣剤の製造方法であって、フィルム成分を含む第一液と糖衣成分を含む第二液との混合液中の、前記第一液と前記第二液との混合比率を変化させながら、前記核に前記混合液を噴霧し、前記中間層を形成する糖衣剤の製造方法が提供される。

0026

本発明によれば、混合液中のフィルム成分と糖衣成分との混合比率を変化させながら、核に混合液を噴霧することができるため、糖衣成分の濃度が積層方向に沿って変化する中間層を安定的に製造することができる。

0027

なお、これらの各構成の任意の組み合わせや、本発明の表現を方法、装置などの間で変換したものもまた本発明の態様として有効である。

0028

たとえば、本発明によれば、
核が被覆層により被覆された固形製剤において、該被覆層の成分がフィルム成分および糖衣成分を含み、該被覆層の最も核に近い部分はフィルム成分のみ、または主にフィルム成分からなる被覆剤で被覆され、核から遠くなるにしたがい糖衣成分の比率が徐々に高まり、最外層は糖衣成分のみ、または主に糖衣成分からなる被覆剤で被覆される被覆層を有することを特徴とする糖衣剤が提供される。

0029

本発明によれば、フィルム成分を含む液を送液する送液ポンプおよび糖衣成分を含む液を送液する送液ポンプの少なくとも2台の送液ポンプを使用した噴霧器を有することを特徴とする、薬剤コーティング装置が提供される。

0030

また、本発明によれば、
上述した本発明の糖衣剤の製造方法であって、フィルム成分を含む液を送液する送液ポンプおよび糖衣成分を含む液を送液する送液ポンプの少なくとも2台の送液ポンプを使用した噴霧器により、各送液ポンプの流量を連続的に変化させることにより、内部から外部にかけて濃度勾配を持ったコーティング層を形成することを特徴とする糖衣剤の製造方法が提供される。

0031

以上説明したように、本発明によれば、中間層と糖衣層との界面における糖衣成分の濃度が、中間層とフィルム層との界面における糖衣成分の濃度よりも高い構成とすることにより、これらの界面を補強することができるため、糖衣剤の耐衝撃性を向上させることができる。

図面の簡単な説明

0032

上述した目的、およびその他の目的、特徴および利点は、以下に述べる好適な実施の形態、およびそれに付随する以下の図面によってさらに明らかになる。
実施例における糖衣錠の断面の電子顕微鏡像を示す図である。
比較例における糖衣錠の断面の電子顕微鏡像を示す図である。
実施例における錠剤のメタンチオール検出結果を示す図である。
実施例における錠剤のにおいの官能試験結果を示す図である。
実施例における錠剤のビタミンB1の安定性試験結果を示す図である。
実施例における錠剤の吸湿試験結果を示す図である。
実施例における錠剤の服用性試験結果を示す図である。

発明を実施するための最良の形態

0033

本発明の糖衣剤は、核と、核の外表面を被覆する被覆層とから構成される糖衣製剤である。本発明の糖衣剤は、たとえば、糖衣錠剤または顆粒剤とすることができる。

0034

本発明で核とは、主薬成分を含有する被覆対象等の、経口摂取可能な被覆対象であり、作業の容易さなどから錠剤が好ましいが、顆粒などの粒状物に対しても被覆することは可能である。核として錠剤を用いる場合には、一般的に素錠、裸錠などと言われるものの他、本発明の最も核に近い部分に被覆する被覆剤と親和性が高いフィルム成分などで被覆した錠剤に対しても被覆を行うことは可能である。

0035

また、本発明の核には、目的に合った薬剤、一般的に使用される賦形剤滑沢剤崩壊剤など通常の錠剤製造に使用される成分を配合することができる。

0036

被覆層は、核の外表面を被覆するフィルム層と、フィルム層の外側を被覆する糖衣層と、フィルム層と糖衣層との間に設けられた中間層と、を含む。
以下、各層の構成を具体的に説明する。

0037

フィルム層は、主にフィルム成分からなる。また、糖衣層は、主に糖衣成分からなる。
本発明において、「主にフィルム成分からなる」、および「主に糖衣成分からなる」とは、それぞれ、乾燥後に残存する成分の大部分がフィルム成分または糖衣成分であることで、他成分を本発明の効果を損なわない程度の量を含有するものも含む。具体的には乾燥後に残存する成分の概ね90質量%程度以上がフィルム成分または糖衣成分であることをいう。

0038

本発明においては、フィルム層が主にフィルム成分からなるため、核の浸水を抑制することができる。
本発明では、フィルム成分による核への水分の浸水を保護するフィルム成分のみ、または主にフィルム成分からなる層の被覆量は、核粒子等の核の大きさにもよるが、通常、核の質量に対し0.1〜30質量%が好ましく、コーティング中の核への浸水を保護する観点から5質量%以上がさらに好ましい。

0039

本発明において、フィルム成分としては、一般的なフィルムコーティング錠に用いられる高分子を用いることができる。また、糖衣成分と混合して核に噴霧することにより糖衣剤を製造する場合、糖衣成分との相溶性の良い水溶性の高分子を用いる必要がある。具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアラビアゴムポリビニルピロリドンポリビニルアルコールプルラン等が挙げられ、それらは単独または二種類以上を混合して用いることもできる。

0040

フィルム成分として使われる高分子には、その規格より数種類存在するものもあるが、それぞれにより糖衣成分との相溶性などが異なることから、フィルム成分を混合して用いるのが好ましい。相溶性はフィルム成分水溶液と糖衣成分水溶液を混合し、透明度を確認することにより、実験的に簡単に確認することができる。

0041

たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、信越化学工業社製TC−5R等、日本薬局方に規定のヒドロキシプロピルメチルセルロース2910;および
信越化学工業社製SB−4等、日本薬局方に規定のヒドロキシプロピルメチルセルロース2208
等を用いることができる。また、フィルム成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910とヒドロキシプロピルメチルセルロース2208との混合物であってもよい。

0042

また、フィルム成分には、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の凝集防止剤
クエン酸トリエチルトリアセチンポリエチレングリコール等の可塑剤
酸化チタン等の着色剤;および
カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤;
などを配合することもできる。

0043

次に、糖衣層について説明する。
糖衣層は、糖衣成分のみ、または主に糖衣成分からなる層である。糖衣層中の糖衣成分の配合量は、糖衣層が形成可能な程度の量とする。また、中間層の外側全面に層状に糖衣領域を形成できる量とすることが好ましい。

0044

また、糖衣層は、糖衣剤の最外層とすることができる。このとき、糖衣成分のみ、または主に糖衣成分からなる層の糖衣成分の配合量は、表面を全面被覆できる量とすることが好ましい。

0045

糖衣成分として、たとえば、ショ糖、エリスリトール、マンニトールソルビトールキシリトールマルチトールおよび還元乳糖からなる群から選ばれる一または二以上の物質を用いることができる。また、本発明で用いる糖衣成分は、作業性の点から25℃の水に対する溶解度が0.3〜3g/gである水溶性糖類が好ましい。そのような糖類としては、マルチト−ル、エリスリト−ル、ブドウ糖、ショ糖等が挙げられる。それらの中でも、コーティング液中の水分をより少なくでき、乾燥工程の短縮化が可能なことから、ショ糖が最も好ましい。

0046

本発明では、さらに、錠剤表面を美麗に見せるためシロップコーティングを施すこともできる。

0047

次に、中間層について説明する。

0048

中間層においては、中間層と糖衣層との界面における中間層中の糖衣成分の濃度が、中間層とフィルム層との界面における中間層中の糖衣成分の濃度よりも高い。このような構成であれば、フィルム層と中間層との界面から、中間層と糖衣層との界面にわたる領域中に、糖衣成分の組成の不連続面が存在していてもよいし、存在していなくてもよい。糖衣成分の組成の不連続面が存在しない構成とすれば、被覆層の耐衝撃性をさらに向上させることができる。

0049

また、中間層は、糖衣成分の配合比率を徐々に変化させた層とすることができる。ここで、本発明において配合比率を徐々に変化させた層は、フィルム成分主体の配合比率から糖衣成分主体の配合比率になるまで無段階もしくは層と層の間に界面が発生しない程度の段階的な濃度変化を持たせたものである。

0050

一方、中間層において、フィルム成分の濃度は、糖衣成分の濃度分布に対応して徐々に変化してもよい。また、フィルム成分についても、糖衣成分と同様に、組成分布を設けることができる。具体的には、フィルム層との界面におけるフィルム成分の濃度が、中間層と糖衣層との界面におけるフィルム成分の濃度よりも高くてもよい。こうすれば、糖衣剤の耐衝撃性をさらに向上させることができる。

0051

また、中間層は、フィルム成分と糖衣成分以外の第三成分を含んでもよい。また、第三成分が、フィルム成分と糖衣成分との相溶性を向上させる物質であってもよい。このような成分を添加すれば、中間層内および被覆層全体の強度をより一層向上させることができる。

0052

中間層として、具体的には、以下の構成が挙げられる。
(i)中間層が、フィルム層の側から糖衣層の側に向かって糖衣成分の濃度が連続的に増加するグラジエント層を含む構成、および
(ii)中間層内において、フィルム層の側から糖衣層の側に向かって、糖衣成分の濃度が段階的に増加する構成。
以下、それぞれについて、さらに詳しく説明する。

0053

(i)中間層が、フィルム層の側から糖衣層の側に向かって糖衣成分の濃度が連続的に増加するグラジエント層を含む構成
この構成において、グラジエント層は、糖衣成分について、無段階の濃度勾配を有する層であり、糖衣成分の濃度の不連続面を実質的に有しない。このため、グラジエント層の内部に応力集中点が存在しない構成とすることができる。このため、糖衣錠の耐衝撃性を確実に向上させることができる。

0054

また、グラジエント層を設ける構成において、中間層が、一または二以上のグラジエント層から構成されていてもよい。これにより、中間層中に応力集中点が発生することをさらに確実に抑制できる。

0055

さらに、この構成において、複数のグラジエント層の界面における糖衣成分の濃度が一致していてもよい。

0056

また、中間層と糖衣層との界面において、中間層中の糖衣成分の種類および濃度が、糖衣層中の糖衣成分の種類および濃度に等しい構成とすることができる。こうすれば、中間層と糖衣層との界面と、糖衣成分の組成の不連続面とが一致しない構成とすることができるため、中間層と糖衣層との界面の強度をさらに高めることができる。

0057

さらに、被覆層において、フィルム層から糖衣層にわたって、糖衣成分の組成が不連続的に変化する組成不連続面を有しない構成とすることができる。ここで、糖衣成分の組成とは、糖衣成分の種類および濃度をいう。このようにすれば、薄層にするにあたり数層のコーティングを要しており、層と層の間に界面が生じる構成に対して、糖衣剤の耐衝撃性をさらに向上させることができる。

0058

なお、フィルム成分についても、糖衣成分と同様に、グラジエント層中で、フィルム層の側から糖衣層の側に向かって、濃度が連続的に減少していてもよい。こうすれば、グラジエント層中に、フィルム成分についても、濃度の不連続面が形成されないため、糖衣剤の耐衝撃性をより一層向上させることができる。

0059

また、フィルム層と中間層との界面において、フィルム層中のフィルム成分の種類および濃度が、中間層中のフィルム成分の種類および濃度に等しい構成とすることができる。こうすれば、フィルム層と中間層との界面と、フィルム成分の組成の不連続面とが一致しない構成とすることができるため、フィルム層と中間層との界面の強度をさらに向上させることができる。

0060

また、フィルム層から糖衣層にわたって、フィルム成分の組成が不連続的に変化する組成不連続面を有しない構成とすることにより、糖衣剤の耐衝撃性をより一層向上させることができる。なお、フィルム成分の組成とは、フィルム成分の種類および濃度をいう。

0061

また、グラジエント層が、実質的に界面を有しない構成であってもよい。本発明の糖衣剤は核に隣接するのはフィルム層または主にフィルム成分からなる層であり、外部に向かい徐々にフィルム成分と糖衣成分の濃度比率が変化するために、界面を持たないコーティング層を有する薄層糖衣錠とすることができる。最内層のフィルム層から最外層の糖衣層まで無段階で徐々に配合比率を変え、界面を無くすことにより、糖衣錠の特長である美観、良好な服用性はそのままに、より衝撃に強く、被覆層の薄層化も可能な糖衣製剤を提供できる。

0062

フィルム成分および糖衣成分の濃度比率を徐々に変化させるグラジエント層において、各成分の配合量は核の大きさにもよるが、通常、水溶性高分子は、核の質量に対し0.1〜50質量%が好ましく、また糖衣成分の配合量は、核の大きさにもよるが、通常、核の質量に対し0.1〜200質量%が好ましい。本発明でのグラジエント層では最終的な配合割合がそれらの範囲になるように、フィルム成分主体の配合比率から徐々に糖衣成分主体の配合比率に変化させていく。ここで、グラジエント層における糖衣成分の配合量は服用性向上の観点から、水溶性高分子の質量に対し100質量%以上が好ましく、150質量%以上がさらに好ましい。

0063

また、たとえば、フィルム成分としてTC−5R (商品名:ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910)、糖衣成分としてショ糖を用いた場合、それらの相溶性が悪いことにより、糖衣比率が高くなった段階で連続コーティングができなくなるが、フィルム成分にSB−4 (商品名:ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208)を配合することで連続コーティングが可能になる。TC−5RとSB−4の配合比は3:1〜1:1の範囲が好ましい。SB−4の割合が少なすぎるとフィルム成分とショ糖との相溶性が低下し、SB−4の割合が多すぎると、錠剤強度が低下するからである。

0064

(ii)中間層内において、フィルム層の側から糖衣層の側に向かって、糖衣成分の濃度が段階的に増加する構成
この構成においては、中間層内において、糖衣成分の濃度がステップ状に変化する。また、中間層が、糖衣成分濃度の異なる二以上の層から構成される。

0065

中間層をこのような構成とした場合にも、フィルム層と中間層との界面、および中間層と糖衣層との界面における糖衣成分の濃度差を小さくすることができるため、上記(i)の場合と同様に、界面の強度を向上させることができる。また、中間層を糖衣成分濃度の異なる三以上の層を含む構成とすることにより、糖衣剤の耐衝撃性をさらに向上させることができる。

0066

また、この構成の中間層において、フィルム層の側から糖衣層の側に向かって、フィルム成分の濃度が段階的に減少する構成とすることができる。これにより、糖衣剤の衝撃強度をより一層向上させることができる。

0067

本発明の糖衣剤は、このような中間層を有するため、服用性、美観等の糖衣製剤の優れた点はそのままに、従来の糖衣剤の欠点を解消することができる。

0068

すなわち、本発明により、服用性に優れ、強度のある薄層糖衣錠を得ることができる。
また、錠剤表面の砂糖結晶を緻密化することにより、糖衣錠の特徴であるバリア能湿度・酸素)を付与することもできる。具体的には、糖衣層の大型化をさけるため強度を有するよう高分子を増量し薄層化した場合に対し、被膜透過性が上がらないようにすることができる。このため、臭いのマスキング、外観の変化および水分や酸素等に対するバリア能の低下を抑制できる。よって、本発明の糖衣剤は、含有成分の安定化効果に優れた構成となっている。したがって、糖衣錠の特徴である不快な臭いのマスキング効果低透気性低透湿性等による薬剤の安定化効果を充分に得ることができる。

0069

したがって、本発明の糖衣剤は、医薬品、医薬部外品特定保健用食品、健康食品、食品などに利用可能である。

0070

さらに、本発明の糖衣剤は、香料を含んでもよい。香料を添加することにより、より服用性に優れた製剤とすることができる。また、その香気成分の安定性は、比較例のフィルム錠に配合した場合に比べ良好であることがわかった。ここで用いる香料としては、一般的な香料全般を用いることができる。

0071

次に、本発明の糖衣剤の製造方法を説明する。
本発明の糖衣剤は、核の表面に被覆層をコーティングすることにより得られる。このとき、フィルム成分を含む第一液と糖衣成分を含む第二液との混合液中の、第一液と第二液との混合比率を変化させながら、核に混合液を噴霧し、中間層を形成することができる。

0072

また、被覆層を形成する際に、コーティング装置として、第一液を供給する第一供給手段と、第二液を供給する第二供給手段と、第一液と第二液とを混合する混合手段と、混合手段で混合された混合液を核の表面に噴霧する噴霧手段と、混合液中の第一液と第二液との混合比率を変化させながら、核に混合液を噴霧するように構成された制御部と、を備えるものを用いることができる。第一供給手段は、たとえばフィルム成分を含む第一液を供給し、第二供給手段は、たとえば糖衣成分を含む第二液を供給する。このとき、制御部は、混合液中のフィルム成分と糖衣成分との混合比率を変化させながら、核に混合液を噴霧する。

0073

また、コーティング装置として、フィルム成分を含む液を送液する送液ポンプおよび糖衣成分を含む液を送液する送液ポンプの少なくとも2台の送液ポンプを使用した噴霧器を有するものを用いてもよい。

0074

以下、上記(i)中間層が、フィルム層の側から糖衣層の側に向かって、糖衣成分の濃度が連続的に増加するグラジエント層を含む構成の場合を例にさらに具体的に説明する。

0075

グラジエント層を形成する際には、フィルム成分を含む液を送液する送液ポンプおよび糖衣成分を含む液を送液する送液ポンプの少なくとも2台の送液ポンプを使用した噴霧器により、各送液ポンプの流量を連続的に変化させることにより、内部から外部にかけて濃度勾配を持ったコーティング層を形成することができる。また、フィルム層、中間層および糖衣層を連続工程で形成してもよい。

0076

さらに具体的には、一般的な製造方法で得られた素錠、顆粒などの核に対し、フィルム成分からなるコーティング液と糖類からなるコーティング液を1台または2台以上のポンプで送液し、噴霧時には両液が混合した状態で噴霧できる噴霧器を用い、フィルム成分のみ、または主にフィルム成分からなるコーティング液から糖類濃度の高いコーティング液へと徐々に濃度勾配(グラジエント)をかけながらコーティングすることにより、核に対し界面を持つことがない無段階の被覆をすることができる。ここで、配管途中で各液をミキサーで混合して供給すると、混合均一性の点からさらに好ましい。

0077

本発明の糖衣製剤は、2台のポンプとポンプ制御装置、一般的なフィルムコーティング装置を組み合わせることにより製造することができるので、従来の装置を簡単に改良して製造することができる。

0078

また、1台のポンプであっても事前に段階的に配合比を調整したコーティング液を用いる、あるいはポンプの吸い込み部分にフィルム成分を入れて送液開始後、ポンプの吸い込み部分に徐々に糖衣成分を加えていくなどの方法で、装置の改良なしに、簡易的に本発明の糖衣剤を得ることも可能である。

0079

本発明者が検討した結果、核に隣接している高分子層から最外層である糖衣層まで濃度勾配を徐々にかけ、界面のないコーティング層を作製することで、錠剤強度を保つことができた。また、最外層が主に糖類からなる層となるため湿度・酸素等からのバリア機能を期待することができ、服用時には甘味感じる服用性の優れた錠剤にすることができた。

0080

また、通常のコーティング機を用いて連続的にスプレーすることも可能であるため、製造時のコストを抑えることができ、さらにコーティング量も少なくすることができる。このため、小型で服用しやすい糖衣錠を提供することが可能になった。

0081

本発明は、以下の態様も含む。
(1)核が被覆層により被覆された固形製剤において、該被覆層の成分がフィルム成分および糖衣成分を含み、該被覆層の最も核に近い部分はフィルム成分のみ、または主にフィルム成分からなる被覆剤で被覆され、核から遠くなるにしたがい糖衣成分の比率が徐々に高まり、最外層は糖衣成分のみ、または主に糖衣成分からなる被覆剤で被覆される被覆層を有することを特徴とする糖衣剤。
(2)フィルム成分がヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびプルランからなる群から選ばれる1種以上である(1)記載の糖衣剤。
(3)フィルム成分としてヒドロキシプロピルメチルセルロース2910およびヒドロキシプロピルメチルセルロース2208を使用し、糖衣成分としてショ糖を使用したことを特徴とする(1)記載の糖衣剤。
(4)糖衣成分がショ糖、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトールおよび還元乳糖からなる群から選ばれる1種以上である(1)記載の糖衣剤。
(5)糖衣錠剤である(1)記載の糖衣剤。
(6)糖衣溶液にさらに香料成分を配合したことを特徴とする(1)記載の糖衣剤。
(7)フィルム成分を含む液を送液する送液ポンプおよび糖衣成分を含む液を送液する送液ポンプの少なくとも2台の送液ポンプを使用した噴霧器を有することを特徴とする、薬剤コーティング装置。
(8)フィルム成分を含む液を送液する送液ポンプおよび糖衣成分を含む液を送液する送液ポンプの少なくとも2台の送液ポンプを使用した噴霧器により、各送液ポンプの流量を連続的に変化させることにより、内部から外部にかけて濃度勾配を持ったコーティング層を形成することを特徴とする、(1)記載の糖衣製剤の製造方法。
(9)配管途中で各液をミキサーで混合して供給することを特徴とする(8)記載の製造方法。

0082

以下、実施例、比較例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。

0083

(実施例1)
[素錠の製造]
直打用乳糖2055g、結晶セルロース600g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース300g、ビタミンB1-硝酸塩30gを混合機で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム15gを添加して混合した後、ロータリー式打錠機で1錠あたり300mg(9mm径)となるように打錠して、素錠を得た。

0084

[フィルム層のコーティング]
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(信越化学工業社製、TC−5R)152g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208(信越化学工業社製、SB−4)39g、タルク50g、精製水1.8Lを十分に攪拌高分子溶液を調製した。
素錠2500錠を通気型コーティング装置(パウレック社製、DRC−300)に投入して、4g/minでスプレーし素錠重量の5%(15mg)までコーティングした。

0085

中間層コーティング(グラジエント層)]
砂糖167g、精製水1.5Lを十分に攪拌し糖溶液を調製した。フィルム層コーティングで使用した高分子溶液と糖溶液をそれぞれ2台のポンプを用いて各溶液の配合比率を、徐々に糖溶液の比率が高まるように変えながら連続的にドリアコータ−300(DRC−300、パウレック)を用いてスプレーし、最終的に糖溶液の配合比を100%にした薄層糖衣錠を得た。1錠当たりのコーティング量は85mg(内、グラジエント層は70mg)とした。

0086

(実施例2)
実施例1と同様にして、素錠・フィルム層を得た。その後、糖衣成分濃度が異なる複数の層からなる中間層を形成した。

0087

[中間層コーティング(多段階)]
実施例1の高分子溶液6部および糖溶液4部を事前に調製後、連続的にドリアコータ−を用いて1錠あたりのコーティング量を20mgとしスプレーした。続いて、高分子溶液2部および糖溶液8部を調製後、連続的にドリアコータ−を用いて1錠あたりのコーティング量を20mgとしスプレーした。最後に砂糖70g、精製水30mLの砂糖シロップを調製後、糖衣パンを使用し1錠あたりのコーティング量を10mgとし糖衣を施し薄層糖衣錠を得た。

0088

(実施例3)(香料添加サンプル
実施例1の糖溶液に紅茶香料1.4gを配合し、同様のコーティング法により薄層糖衣錠を得た。

0089

(比較例1)(フィルム錠)
実施例1と同様に製造した素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5R)152g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208(SB−4)39g、タルク50g、精製水1.8Lを十分に攪拌した高分子溶液を、ドリアコータ−にてコーティングし、1錠当たり約15mgのフィルムコーティングを施しフィルム錠を得た。

0090

(比較例2)(糖含有フィルム錠)
実施例1と同様に製造した素錠に、砂糖152g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5R)152g、精製水1.8Lを十分に攪拌した高分子溶液を、ドリアコータ−にてコーティングし、1錠当たり約45mgのフィルムコーティングを施しフィルム錠を得た。

0091

(比較例3)(2層糖衣錠
実施例1と同様に製造した素錠に、砂糖152g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5R)152g、精製水1.8Lを十分に攪拌した高分子溶液を、ドリアコータ−にてコーティングし、1錠当たり約20mgのフィルムコーティングを施し保護層を得た。

0092

その後、砂糖240g、精製水0.13Lの砂糖シロップを、糖衣パンを用いて20サイクルコーティングし、1錠当たり約65mg(シロップ層、約45mg)の糖衣錠を得た。

0093

(比較例4)(3層糖衣錠)
実施例1と同様に製造した素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5R)152g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208(SB−4)39g、タルク50g、精製水1.8Lを十分に攪拌した高分子溶液を、ドリアコーターにてコーティングし、1錠当たり約15mgのフィルムコーティングを施し保護層を得た。

0094

その後、砂糖152g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5R)152g、精製水1.8Lを十分に攪拌して得られた高分子溶液を、ドリアコータ−にてコーティングし、1錠当たり約46mgの中間層を得た。

0095

最後に、砂糖240g、精製水0.13Lの砂糖シロップを、糖衣パンを用いて15サイクルコーティングし、1錠当たり約85mg(シロップ層、約24mg)のコーティング層3層からなる糖衣錠を得た。

0096

(比較例5)(香料添加サンプル)
比較例2のフィルム溶液に紅茶香料2gを配合し、同様のコーティング法で比較用フィルム錠剤を製造した。

0097

(試験例1)
実施例1および比較例1、2で得られた錠剤のぬめり感・甘味・好みについて、熟練したパネラー6人による官能試験を行った。この結果を表1に示した。なお、ぬめり感のあるなしは錠剤を口に入れた時ぬめり感があるか否かを、甘味のあるなしは錠剤を口に入れた時甘味があるか否かを、好みについては総合的に好きか否かをそれぞれ判断基準とした。

0098

0099

表1より、実施例1の糖衣製剤は、比較例1および2のフィルム錠に比べ服用性が良いことが確認された。

0100

(試験例2)
実施例および比較例で得られた糖衣錠10錠を1錠ずつ100cmの高さからガラス面に落下させ、ひび割れおよび剥離した糖衣錠の錠数を数えた。その結果を表2に示した。
また、実施例1および比較例4の錠剤をカッターで切断し、その断面を走査型電子顕微鏡(SEM)で確認した。図1および図2は、それぞれ、実施例1および比較例4の糖衣錠の断面のSEM像を示す図である。

0101

0102

表2から明らかなように、実施例1および2の薄層糖衣錠は、比較例3および4の糖衣錠に比べて、糖衣強度が大きいことがわかった。

0103

また、図1および図2より、実施例1の錠剤においては、被覆層中に界面が形成されておらず、比較例4の錠剤においては、界面が生じていることが明らかになった。

0104

(試験例3)
実施例3および比較例5で得られた錠剤を65℃で2週間保存後、熟練したパネラー5名による官能試験を実施した。その結果、実施例3の錠剤では香気成分に変化は無かったが、比較例5のフィルム錠では香気成分を感じなかった。
このことから明らかなように、実施例3の薄層糖衣錠に香料を添加した場合、香気成分が安定であることが確認された。

0105

(実施例4〜17、比較例6〜16)
糖類を種々の糖類に変更して、錠剤を製造した。各実施例および各比較例の処方を表3−1〜表3−3、表4〜表7、表8−1、表8−2および表9に示す。これらの表において、「保護層」は、上述した実施形態における「フィルム層」に対応し、「仕上げ層」は、上述した実施形態における「糖衣層」に対応する。
表3−1および表3−2は、それぞれ、グラジエント層および中間層を、糖または糖アルコールを用いて形成した実施例および比較例に関する。
表3−3は、表3−1、表3−2、表4、表6および表8−1中の「高分子溶液」の処方を示したものである。
表4は、糖溶液中に結合剤を添加した実施例に関する。
表5は、グラジエント層が複数のヒドロキシプロピルセルロースを含む実施例に関する。
表6は、仕上げ層の形成方法が異なる実施例に関する。
表7は、中間層の有無および中間層数が異なる実施例および比較例に関する。
表8−1および表8−2は、被覆層中に香料を添加した実施例および比較例に関する。
表9は、比較例におけるフィルム錠に関する。

0106

以下、各実施例および比較例の錠剤の製造手順を示す。

0107

[素錠]
1錠あたり直打用乳糖94.25mg、結晶セルロース25mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース10mg、ステアリン酸マグネシウム0.75mg、L-メチオニン15mg、ビタミンB1-硝酸塩5mgを混合し、ロータリー打錠機製作所社製コレクト12)にて圧縮成形した。得られた錠剤は、錠径7mm、形状2段R面、硬度約4kgf、1錠重量150mgに製した。

0108

[コーティング]
実施例における薄層糖衣錠は、(1)保護層(フィルム層)、(2)グラジエント層または中間層、(3)仕上げ層(糖衣層)からなっている。
実施例4〜15および17において、グラジエント層の形成は、2台のポンプを用いて糖類溶液と高分子溶液をそれぞれ送液し、高分子ベースから糖類ベースへと配合比を変化させながらコーティングすることにより行った。
また、多段階の中間層を有する実施例16および一層の中間層を有する比較例6〜12において、中間層は、糖類溶液と高分子溶液を混合してコーティングすることにより形成した。

0109

グラジエント層および中間層を形成する際のスプレー制御は、実施例1と同様の装置を用いてツインポンプシステムにより行い、フィルム錠製造法と同様の連続スプレー法にて実施した。

0110

仕上げ層のコーティングにおいては、連続スプレー法を主に用いた。また、実施例6、9および比較例8、12においては、仕上げ工程を間欠注液法にて実施した。間欠注液法は、糖シロップ練り込むようにコーティングする通常の糖衣錠製造法である。コーティング機としては、連続スプレー法ではドリアコーター(パウレック社製DRC−300)、間欠注液法では糖衣パン(菊水製作所社製)を用いた。これらのコーティング法により、良好にコーティングを実施できた。

0111

薄層糖衣錠については、素錠(内核錠)700gに対し、各実施例および比較例の処方からなるスプレー溶液およびスプレー法にて、内核錠150mgあたり(1)保護層10mg、(2)グラジエント層または中間層15mg、(3)仕上げ層10mgをコーティングし、糖衣層重量が内核錠(150mg)に対して23.3%(35mg)の薄層糖衣錠を形成した。

0112

連続スプレー法によるコーティング条件は、給気温度80℃、給気風量0.5m3/min、排気温度40〜45℃、スプレー速度4g/min、アトマイズエア0.15MPaとした。また、間欠注液法においては、1サイクルでの注液2〜8g、給気温度25〜40℃、1サイクルの工程時間10分とし、10〜15サイクル実施した。

0113

また、比較例14〜16のフィルム錠のフィルム層の形成においては、表8−2または表9に示した処方の液体を連続スプレー法で10mg(比較例15)または30mg(比較例14、16)コーティングした。

0114

0115

0116

0117

0118

0119

0120

0121

(試験例4)
落下試験、におい評価試験、水分の透過に対する検討、香料安定性試験および服用性試験を行った。以下、各試験の方法を説明する。
[落下試験]
実施例4〜16および比較例6〜13の錠剤10錠を1錠ずつ100cmの高さからガラス面に落下させた。落下回数は3回とし剥離およびひび割れの発生有無を確認した。評価点数は以下の基準でつけ、0〜40点の評価点をつけた。
4:1回目の落下で剥離発生
3:2回目の落下で剥離発生
2:3回目の落下で剥離発生
1:3回目の落下で微細ひび発生
0:変化なし
剥離は、落下直後に糖衣層の一部の欠落を確認したかどうかで判断した。また、判定においては、10点以下を良、11点以上15点以下を可、16点以上を不可とした。

0122

[におい評価試験(GCMS法)]
実施例4、15および比較例15の錠剤40錠を65℃で2週間保存後、L−メチオニンの分解物であるメタンチオールの臭気の定量をガスクロマトグラフィー(GC/MS法)を用いて行った。

0123

[におい評価試験(官能評価)]
実施例4、15および比較例15の錠剤50錠を40℃で2週間保存後、訓練されたパネリスト8名により官能評価を実施した。
評価点数は以下の基準でつけ、平均が2点未満であれば良とした。
4:著しく臭いの変化を感じる
3:臭いの変化を感じる
2:臭いの変化を感じるが許容できる
1:わずかに臭いの変化を感じる
0:変化なし

0124

[水分の透過に対する検討(安定性試験)]
実施例4、15および比較例15の錠剤50錠を40℃、75%RHにて2週間開封保存後、閉栓し、65℃で1週間保存したサンプルのビタミンB1の残存量を高速液体クロマトグラフィー(Waters)で定量した。

0125

[水分の透過に対する検討(吸湿試験)]
実施例4、15および比較例15の錠剤50錠を25℃、60%RHにて2週間開封保存後、6錠を粉砕平衡活性水分(ERH、%)を測定した。

0126

[香料安定性検討(官能試験)]
実施例17および比較例14の錠剤50錠を65℃にて2週間保存後、訓練されたパネリスト8名による官能試験を実施した。評価として、香気成分の変化の有無を確認した。

0127

[服用性試験(官能試験)]
実施例4および比較例15、16の錠剤について、訓練されたパネリストによる官能試験を実施した。評価として「外観」「服用のしやすさ」「風味」について5点満点で確認した。

0128

次に、上述した各試験の結果を示す。

0129

[落下試験]
表10は、落下試験の結果を示す表である。

0130

0131

表10において、実施例4〜10および比較例6〜12の結果より、どの糖および糖アルコールにおいても、グラジエント層のコーティングにより、層間のない被覆層を作ることで、同じ糖を用いて得られた3層からなる薄層糖衣錠に対し、落下に強い糖衣錠を得ることができた。

0132

また、実施例11および12のように、糖類溶液に結合剤を添加することによっても、充分な強度を有する薄層糖衣錠を作ることができた。

0133

高分子溶液中のTC−5RおよびSB−4の配合比を変動させた実施例4、13および14より、TC−5R:SB−4=3:1の配合比とすることにより、より一層強度を向上させることができた。

0134

また、バリア性を求め仕上げ工程において間欠注液法を実施した実施例15においても、連続スプレー法を用いた場合と同様に、充分な強度が得られた。

0135

また、二段階の中間層を設けた実施例16においても、充分な強度が得られた。このことより、1台のポンプを用いて簡易的に段階的にコーティングすることによっても、強度の優れる薄層糖衣錠を製造可能であることがわかった。

0136

一方、一様な糖濃度の中間層を設けた比較例6、および中間層を設けなかった比較例13においては、強度の評価結果が「不可」であった。

0137

[におい評価試験(GC/MS法)]
GC/MS法によるにおいの評価結果を図3に示した。図3より、実施例4においては、仕上げ層(糖衣層)において砂糖溶液を連続スプレー法によりコーティングすることにより、フィルム錠である比較例15に比べて、L−メチオニンの分解物であるメタンチオールの透過を少し抑えることができた。さらに、間欠注液法によりコーティングを行った実施例15においては、完全にメタンチオールの透過を抑えることができた

0138

[におい評価試験(官能評価)]
官能評価結果図4に示す。図4より、実施例4および15の糖衣錠においては、良好な結果が得られた。また、図4の結果および上述したGC/MS法による結果より、実施例により得られた薄層糖衣錠は、においを透過することに対してバリア性を有しているということができる。

0139

[水分の透過に対する検討(安定性試験)]
図5は、40℃、75%RHで2週間開封保存後、65℃で1週間保存した際のビタミンB1(VB1)安定性試験結果を示す図である。図5より、実施例4においては、仕上げ層において砂糖溶液を連続スプレー法によりコーティングすることにより、ビタミンB1の安定性に影響を与える水分をある程度抑え、フィルム錠である比較例15に比べて安定性を向上することができた。さらに、間欠注液法により仕上げ層をコーティングすることとした実施例15においては、ほぼ完全に水分を抑えることができ安定性の低下がほぼ見られなかった。

0140

[水分の透過に対する検討(吸湿試験)]
図6は、25℃、60%RHで2週間開封保存品の吸湿試験結果を示す図である。図6において、縦軸は、平衡相対湿度(ERH(%))を示す。図6の結果および上述したビタミンB1の安定性試験の結果より、実施例4および15で得られた薄層糖衣錠は、水分の透過に対してバリア性を有しているといえる。特に、仕上げ層のコーティングを間欠注液法で実施した実施例15においては、バリア性がさらに増強され、保存中の水分の浸透をほぼ完全に防いでいることがわかった。

0141

[香料安定性検討(官能試験)]
表11は、香料に関する官能試験結果を示す表である。表11より、実施例17における薄層糖衣錠は、糖衣層中の香料を安定化する効果があることがわかった。

0142

0143

[服用性試験(官能試験)]
図7は、服用性の官能試験結果を示す図である。図7より、実施例4の薄層糖衣錠は、フィルム錠である比較例15および16に対し、非常に服用性に優れることがわかった。

0144

以上の実施例により、「表面が綺麗」、「服用性に優れる」、「強度を有する」、「においのマスキングが可能である」または「水分に対しバリア性のある」等の特徴を有し、内核錠重量の50%以下の糖衣層を持つ薄層糖衣錠を得ることができた。

0145

なお、以上の実施例において、中間層中の糖衣成分濃度が段階的に変化する構成として、糖衣成分濃度が異なる二層の中間層を形成したが、三層以上の中間層を形成してもよい。

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