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技術 歯周病治療用及び/又は予防用組成物

出願人 株式会社鳳凰堂
発明者 土田裕三河辺光郎渡邉邦友土田小太郎
出願日 2004年7月29日 (16年3ヶ月経過) 出願番号 2005-512126
公開日 2006年10月19日 (14年1ヶ月経過) 公開番号 WO2005-009454
状態 特許登録済
技術分野 化粧料 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性 植物物質含有医薬 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 加熱処理機 加圧熱処理 水分分離器 チシマザサ 加圧熱水抽出 精度管理用 GAM寒天培地 クマイザサ
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2006年10月19日)のものです。
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図面 (4)

課題・解決手段

ササエキスを含有する歯周病治療用及び/又は予防用組成物、ササエキス及び有機酸を含有する歯周病治療用及び/又は予防用組成物。

概要

背景

う歯にStreptococcus mutansが深く関与していることは古くから知られている。
また、歯周疾患は、歯周ポケットにおける歯周病関連微生物異常増殖が関係している。歯周病関連微生物には、Actinobacillus actinomycetemcomitans,Porphyromonas gingivalis,Bacteroides forthythus,Prevotella intermedia,Fusobacterium nucleatum,Capnocytophaga spp.,corroding organisms(Wolinella spp.Campylobacter gracilis,Eikenella corrodens),Eubacterium spp.,Treponema spp.などがあり、それらが種々の程度に関係していることが知られている。中でも、現時点では前2菌種(Actinobacillus actinomycetemcomitans,Porphyromonas gingivalis)の重要性が高いとされている。
また、Candida albicansは“鵞口瘡”の病原菌として知られるが、近年口腔内でのCandida spp.の異常増殖と歯周疾患との関連性を指摘する意見が聞かれる。
ところで、ササエキスは古くから抗菌性を有することが知られている。例えば、創傷感染症の原因菌となる細菌である黄色ブドウ球菌緑膿菌大腸菌に対する抗菌効果や、胃潰瘍の原因菌とされるピロリ菌に対する抗菌効果が報告されている。本発明者らは先に、ササエキスを固形分濃度で1〜10質量%、好ましくは2〜8質量%、さらに好ましくは3〜7質量%含有させることにより、従来の低濃度の場合にはほとんど認められなかったアトピー等に対する改善効果、止痒効果が顕著に発現し、また創傷治癒効果も著しく向上することを見出した(例えば、WO 02/07745)。
しかし、ササエキスが全ての細菌に対して有効な抗菌活性を有するかどうかは知られていないし、細菌に対して抗菌活性を有する天然抽出物カンジダ等のカビに対しても抗菌活性を有するかどうかは一般に知られていない。

概要

ササエキスを含有する歯周病治療用及び/又は予防用組成物、ササエキス及び有機酸を含有する歯周病治療用及び/又は予防用組成物。

目的

本発明の目的は、歯周病の予防及び/又は治療に有用な組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
2件

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請求項1

ササエキスを含有する歯周病治療用及び/又は予防用組成物

請求項2

さらに有機酸を含有する請求項1記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。

請求項3

クリームの形態にある請求項1又は2記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。

技術分野

本発明は、ササエキスを含有する歯周病治療用及び/又は予防用組成物に関する。

背景技術

う歯にStreptococcus mutansが深く関与していることは古くから知られている。
また、歯周疾患は、歯周ポケットにおける歯周病関連微生物異常増殖が関係している。歯周病関連微生物には、Actinobacillus actinomycetemcomitans,Porphyromonas gingivalis,Bacteroides forthythus,Prevotella intermedia,Fusobacterium nucleatum,Capnocytophaga spp.,corroding organisms(Wolinella spp.Campylobacter gracilis,Eikenella corrodens),Eubacterium spp.,Treponema spp.などがあり、それらが種々の程度に関係していることが知られている。中でも、現時点では前2菌種(Actinobacillus actinomycetemcomitans,Porphyromonas gingivalis)の重要性が高いとされている。
また、Candida albicansは“鵞口瘡”の病原菌として知られるが、近年口腔内でのCandida spp.の異常増殖と歯周疾患との関連性を指摘する意見が聞かれる。
ところで、ササエキスは古くから抗菌性を有することが知られている。例えば、創傷感染症の原因菌となる細菌である黄色ブドウ球菌緑膿菌大腸菌に対する抗菌効果や、胃潰瘍の原因菌とされるピロリ菌に対する抗菌効果が報告されている。本発明者らは先に、ササエキスを固形分濃度で1〜10質量%、好ましくは2〜8質量%、さらに好ましくは3〜7質量%含有させることにより、従来の低濃度の場合にはほとんど認められなかったアトピー等に対する改善効果、止痒効果が顕著に発現し、また創傷治癒効果も著しく向上することを見出した(例えば、WO 02/07745)。
しかし、ササエキスが全ての細菌に対して有効な抗菌活性を有するかどうかは知られていないし、細菌に対して抗菌活性を有する天然抽出物カンジダ等のカビに対しても抗菌活性を有するかどうかは一般に知られていない。

従って本発明の目的は、歯周病の予防及び/又は治療に有用な組成物を提供することである。
本発明は、ササエキスを含有する歯周病治療用及び/又は予防用組成物を提供するものである。
本発明はまた、ササエキス及び有機酸を含有する歯周病治療用及び/又は予防用組成物を提供するものである。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物は好ましくはクリームの形態にある。
この明細書において「歯周病」とは、歯周ポケットにおける歯周病関連微生物の異常増殖が関係しているとされる「歯周疾患」のみならず、Streptococcus mutansが深く関与しているとされる「う歯」も包含するものとする。従って本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物は「歯周疾患」及び「う歯」の治療用及び/又は予防用組成物を包含するものである。

図面の簡単な説明

図1は、ササエキス(TWEBS)不含培地上で発育した菌苔走査型電子顕微鏡(SEM写真(15000x)である。
図2は、ササエキス(TWEBS)0.2%存在下の培地上で発育した菌苔の走査型電子顕微鏡(SEM)写真(15000x)である。
図3は、ササエキス(TWEBS)不含培地上で発育した菌苔の走査型電子顕微鏡(SEM)写真(3000x)である。
図4は、ササエキス(TWEBS)0.2%存在下の培地上で発育した菌苔の走査型電子顕微鏡(SEM)写真(3000x)である。

発明を実施するための最良の形態

本発明者は、ササエキスの各種菌類に対する抗菌効果を探索し、ササエキスを固形分で1〜50質量%、好ましくは2〜25質量%、さらに好ましくは4〜15質量%含有するものが、歯周病関連微生物(Actinobacillus actinomycetemcomitans,Porphyromonas gingivalis,Bacteroides forthythus,Prevotella intermedia,Fusobacterium nucleatum,Capnocytophaga spp.,corroding organisms(Wolinella spp.Campylobacter gracilis,Eikenella corrodens),Eubacterium spp.,Treponema spp.など)、及びStreptococcus等のう歯関連細菌、カンジダ等のカビ類に対して顕著な抗菌効果を有すること、ササエキスにリンゴ酸等の有機酸を含有させることにより、抗菌性が顕著に向上することを見出し、本発明を完成するに至ったものである。ササエキスの固形分濃度が1質量%未満では目的とする歯周病治療及び/又は予防効果の発現が不充分であり、一方、50質量%を超えると、刺激が強くなり過ぎて好ましくない。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物の有効成分であるササエキスの原料として使用するササは、特に限定されず、ササ属(Sasa)に属するすべてのササが例示される。例えば、クマイザサクマザサチシマザサ、オクヤマザサ、エゾミヤマザサ、チマキザサ、ヤヒコザサ、オオバザサ、ミヤマザサ、センダイザサ、ユカワザサ、アボイザサ、オヌカザサ等が挙げられる。これらのうち、市販品の具体例としてはクマイザサ、クマザサ(チュウゴクザサヒダザサ)等が挙げられる。例えば、北海道天塩山系で7〜10月に採取されたクマイザサ、クマザサの水抽出物等が好ましい。
本発明に使用するササエキスは、ササの生葉又は乾燥葉、好ましくは乾燥葉を、100〜180℃の水で、常圧又は加圧抽出して得られるものが好ましい。
抽出方法は特に限定されないが、例えば、特許第3212278号(特開平11−196818号公報)に記載された方法を使用することができる。さらに具体的には、加圧熱水抽出機により100〜180℃、5〜30分処理してエキスを抽出し、該エキスを水分分離器により含水固形分(含水率40〜70%)と分離し、次に飽和水蒸気加熱処理機により該含水固形分を100℃〜200℃で5分〜60分処理した後、再度加圧熱水抽出機により100℃〜180℃で5〜30分処理してエキスを抽出させ、第1回目と第2回目のエキスを合わせて使用する。また、ササ乾燥葉を例えば、60〜100℃の水で30分〜12時間程度抽出して得られるエキスも使用できる。
ササエキスを固形分で50質量%含有する市販品としては、株式会社鳳凰堂製「TWEBS」、株式会社クロロランド・モシリ製「AHSS」がある。
こうして得られるササエキスは硫黄成分を含有しており、その含有量硫黄換算して、ササエキスの固形分1gあたり約4〜10mg、通常は約6〜9mgである。硫黄成分のうち主たる成分は含硫アミノ酸と考えられる。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物は、ササエキス由来の硫黄成分を、硫黄に換算して100g当り、好ましくは4〜500mg、さらに好ましくは8〜250mg、最も好ましくは16〜150mg含有する。
また、ササエキスはタンニンを含んでおりその含有量はササエキスの固形分に対して5〜15質量%程度である。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物は、ササタンニンを固形分濃度で好ましくは0.05〜7.5質量%、さらに好ましくは0.1〜6質量%含有することが望ましい。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物は、ササエキスのみを有効成分とするものであっても良いし、これに適量の有機酸を併用することにより、その抗菌効果をさらに向上させることができる。このような有機酸としては、リンゴ酸、クエン酸乳酸シュウ酸マロン酸コハク酸フマル酸酢酸安息香酸フェニル酢酸サリチル酸フェノール類等が挙げられる。特にリンゴ酸が好ましい。
有機酸の使用量は、本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物中、好ましくは0.01〜5質量%、さらに好ましくは0.02〜3質量%、最も好ましくは0.05〜1.5質量%である。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物は、ササエキス、又はササエキスと有機酸のみから構成されていても良いし、これを他の成分、担体と混合しても良い。本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物の剤型は、液体状、固体状気体状いずれでも良い。本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物は、経口、非経口投与いずれの投与形態投与してもよい。経口投与形態としては錠剤丸剤粉剤液剤チューインガム、飴、チョコレートパンクッキー、そば、うどん、等の食品形態が、非経口投与形態としては、歯磨き、嗽剤、局所投与剤(クリーム、軟膏等)等が挙げられる。局所投与剤の剤型の例としては、本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物を、天然繊維又は合成繊維製ガーゼ等の担体に含浸させたものが挙げられる。
これらのうちクリーム、軟膏等の形態は、歯周病患部やう歯に直接塗布するのに適しており好ましい。
本発明の種々の剤型の歯周病治療用及び/又は予防用組成物の製造には、所定量の上記ササエキスのほか、通常の医薬組成物化粧品皮膚用組成物口腔組成物(歯磨き、嗽薬)等に使用される油性成分等の基材成分保湿剤防腐剤等を使用することができる。
歯周病治療用及び/又は予防用組成物に使用する水は、水道水天然水精製水等、特に限定されないが、一般にイオン交換水等の高純度の水が好ましい。
油性成分としては、スクワラン牛脂豚脂馬油ラノリン蜜蝋等の動物性油、オリーブ油グレーシード油パーム油ホホバ油胚芽油(例えば、米胚芽油)等の植物性油流動パラフィン高級脂肪酸エステル(例えば、パルミチン酸オクチルパルミチン酸イソプロピルミリスチン酸オクチルドデシル)、シリコーン油等の合成油半合成油が挙げられる。
油性成分は、皮膚の保護、エモリエント性付与効果(皮膚表面を薄膜で覆い、乾燥を防ぐと共に、柔軟性、弾力性を与える効果)、さっぱり感等の要求性能に合わせて適宜組み合わせて用いられる。スクワラン、オリーブ油及びミリスチン酸オクチルドデシルの組合せは好ましい例の一つである。
歯周病治療用及び/又は予防用組成物の硬さ、流動性を調節するために、ステアリン酸ステアリルアルコールベヘニン酸セタノールワセリン等の固体油が用いられ、好ましくはステアリン酸とセタノールが組み合わせて用いられる。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物をクリーム組成物として製造するためには、ササエキス、水、油性成分をクリーム状にするためのクリーム化剤が用いられる。クリーム化剤は、特に限定されないが、モノステアリン酸グリセリン自己乳化型モノステアリン酸グリセリン(モノステアリン酸グリセリンに乳化剤を添加したもの)とを組み合わせて使用するのが一般的である。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物には、さらに必要に応じて安定化剤、保湿剤(湿潤剤)、創傷治癒剤、防腐剤、界面活性剤粘結剤発泡剤甘味剤清涼剤研磨剤等を含有させることができる。
安定化剤としては、カルボキシビニルポリマー水酸化カリウムの組合せ、ジステアリン酸ポリエチレングリコールリン酸マグネシウム等が挙げられる。特に、セスキステアリン酸ポリエチレングリコール(ジステアリン酸ポリエチレングリコールとモノステアリン酸ポリエチレングリコールの1:1混合物)(ポリエチレングリコール分子量は1000〜2万)は、安定性が高く、水と油に分離することがなく、また、クリーム組成物として皮膚に塗布する際の硬さを効果的に調節することができるので好ましい。
保湿剤(湿潤剤)としては、ヒアルロン酸ナトリウムコラーゲンアロエエキス(特に、木立アロエ由来のアロエエキス(2)が好ましい)、尿素、1,3−ブチレングリコールグリセリントレハロースソルビトールアミノ酸ピロリドンカルボン酸ナトリウム等が挙げられる。
創傷治癒剤としては、アラントイングリチルリチン酸ジカリウムカンゾウエキスヨモギエキス等が挙げられる。
防腐剤は、ササエキス自体に抗菌作用があるため補助的に用いられるものである。例えば、安息香酸ナトリウムパラヒドロキシ安息香酸級アルキルエステル(例えば、メチルエチルプロピル又はブチルエステル等のパラベンと称されるもの)、プロピオン酸ナトリウム混合脂肪酸エステルカプリン酸グリセリルラウリン酸ポリグリセリル−2、ラウリン酸ポリグリセリル−10の混合物)、フェノキシエタノール感光素201号(黄色色素)、1,2−ペンタンジオール等が挙げられるが、パラベン、混合脂肪酸エステル、1,2−ペンタンジオールが好ましい。
界面活性剤としては、例えば、N−アシル−L−グルタミン酸ナトリウムポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等が挙げられる。
粘結剤としてはカルボキシメチルセルロースナトリウム等が、発泡剤としてはラウリル硫酸ナトリウムラウロイルグルタミン酸ナトリウムラウロイルサルコシンナトリウム等が、甘昧剤としてはキシリトール、ソルビトール、サッカリンナトリウム等が、清涼剤としてはハッカ油等が、研磨剤としてはリン酸カルシウムリン酸水素カルシウムシリカ等が挙げられる。
さらに必要により、香り成分、例えば、オレンジオイルレモンオイルトウヒ油香料等を含有させてもよい。
以上の各成分に、水、及び必要により有機酸を加えて全体で100質量%とする。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物をクリーム組成物として製造する場合の各成分の好ましい配合量(質量%)を、以下の表1に示す。水分以外の各成分の配合量は水分を除いたものの質量%である。

以上の各成分を、攪拌翼と好ましくは乳化器を備えた加熱混合投入し、70〜90℃で1〜2時間攪拌混合し、本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物を得る。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物は、クリーム組成物の他、軟膏、液状、ジェル状ゲル状、エアゾール、その他の形態で使用することができるが、クリーム組成物の形態が簡便で効果も大きい。また、半固体又は液体の形態としてもよい。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物は、適量、例えば、クリーム組成物として適用する場合、0.1〜1g程度を、1日1〜5回、通常は1〜3回程度、患部、例えば、歯周病患部や、う歯の歯根歯周部に塗布すればよい。塗布量、塗布回数は症状の程度に合わせ適宜増減すればよい。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物は、経口摂取する場合、ササエキス固形分として体重1kg当たり0.01〜0.1g程度を1日1〜5回、通常は1〜3回程度摂取するのが適当である。摂取量、摂取回数は症状に合わせ適宜増減すればよい。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物は、非経口摂取する場合、ササエキス固形分として体重1kg当たり0.01〜0.1g程度を1日1〜5回、通常は1〜3回程度摂取するのが適当である。摂取量、摂取回数は症状に合わせ適宜増減すればよい。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物の有効成分であるササエキスは笹属の抽出物であり、その1.25質量%水溶液はヒトの胎児腎臓由来の293細胞に対して毒性を示さない。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物は、ササエキスを固形分で1〜50質量%含有しており、歯周病関連微生物、カンジダ菌、等に対する顕著な抗菌効果を示す。
本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物の好ましい実施態様は以下のとおりである。
1.ササエキス(固形分で1〜50質量%)、水、油性成分及びクリーム化剤を含む歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
2.油性成分が、動物性油、植物性油、合成油及び半合成油からなる群から選ばれた少なくとも1種である上記1記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
3.油性成分が、スクワラン、牛脂、豚脂、馬油、ラノリン、蜜蝋、オリーブ油、グレープシード油、パーム油、ホホバ油、胚芽油、流動パラフィン、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、シリコーン油、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ベヘニン酸、セタノール、及びワセリンからなる群から選ばれた少なくとも1種である上記1記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
4.クリーム化剤が、モノステアリン酸グリセリンと自己乳化型モノステアリン酸グリセリンとの組み合わせである上記1〜3のいずれか1項記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
5.さらに有機酸、安定化剤、保湿剤、創傷治癒剤、防腐剤及び界面活性剤からなる群から選ばれた少なくとも1種の成分を含有する上記1〜4のいずれか1項記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
6.安定化剤が、カルボキシビニルポリマーと水酸化カリウムの組合せ、及びジステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群から選ばれた少なくとも1種である上記5記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
7.保湿剤が、ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲン、アロエエキス、尿素、1,3−ブチレングリコール、グリセリン、トレハロース、ソルビトール、アミノ酸、及びピロリドンカルボン酸ナトリウムからなる群から選ばれた少なくとも1種である上記5記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
8.創傷治癒剤が、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、カンゾウエキス、及びヨモギエキスからなる群から選ばれた少なくとも1種である上記5記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
9.防腐剤が、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸低級アルキルエステル、プロピオン酸ナトリウム、混合脂肪酸エステル、フェノキシエタノール、1,2−ペンタンジオール及び黄色色素からなる群から選ばれた少なくとも1種である上記5記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
10.さらに、オレンジオイル、レモンオイル、トウヒ油、及び香料からなる群から選ばれた少なくとも1種の成分を含有する上記5記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
11.ササエキス、水、油性成分、クリーム化剤、安定化剤、保湿剤、創傷治癒剤、防腐剤及び界面活性剤を含有する歯周病治療用及び/又は予防用組成物において、油性成分が、スクワラン、牛脂、豚脂、馬油、ラノリン、蜜蝋、オリーブ油、グレープシード油、パーム油、ホホバ油、胚芽油、流動パラフィン、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、シリコーン油、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ベヘニン酸、セタノール、及びワセリンからなる群から選ばれた少なくとも1種であり、クリーム化剤が、モノステアリン酸グリセリンと自己乳化型モノステアリン酸グリセリンとの組み合わせであり、安定化剤が、カルボキシビニルポリマーと水酸化カリウムの組合せ、及びジステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群から選ばれた少なくとも1種であり、保湿剤が、ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲン、アロエエキス、尿素、1,3−ブチレングリコール、グリセリン、トレハロース、ソルビトール、アミノ酸、及びピロリドンカルボン酸ナトリウムからなる群から選ばれた少なくとも1種であり、創傷治癒剤が、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、カンゾウエキス、及びヨモギエキスからなる群から選ばれた少なくとも1種であり、防腐剤が、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸低級アルキルエステル、プロピオン酸ナトリウム、混合脂肪酸エステル、フェノキシタール、及び黄色色素からなる群から選ばれた少なくとも1種であり、界面活性剤がN−アシル−L−グルタミン酸ナトリウムである上記歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
12.さらに、オレンジオイル、レモンオイル、トウヒ油、及び香料からなる群から選ばれた少なくとも1種の成分を含有する上記11記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
13.ササエキス、水、スクワラン、オリーブ油、モノステアリン酸グリセリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、カルボキシビニルポリマー、水酸化カリウム、尿素、1,3−ブチレングリコール、アラントイン、パラヒドロキシ安息香酸低級アルキルエステル、ステアリン酸、N−アシル−L−グルタミン酸ナトリウム、レモンオイルを含有する上記1記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
14.ササエキス、水、スクワラン、オリーブ油、ミリスチン酸オクチルドデシル、セタノール、モノステアリン酸グリセリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、カルボキシビニルポリマー、水酸化カリウム、尿素、1,3−ブチレングリコール、アラントイン、混合脂肪酸エステル、ステアリン酸、N−アシル−L−グルタミン酸ナトリウム、オレンジオイルを含有する上記1記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
15.セスキステアリン酸ポリエチレングリコールを含有する上記1〜14のいずれか1項記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
16.有機酸が、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、安息香酸、フェニル酢酸、サリチル酸、及びフェノール類からなる群から選ばれたる少なくとも1種である上記1〜15のいずれか1項記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
17.有機酸が、リンゴ酸である上記16記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
18.リン酸水素カルシウム、水、ソルビトール、グリセリン、ササエキス、シリカ、セルロースガム、ラウリル硫酸ナトリウム、キシリトール、ハッカ油、リン酸マグネシウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、サッカリンナトリウムを含む上記1記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
19.リン酸水素カルシウム、水、ソルビトール、グリセリン、ササエキス、シリカ、セルロースガム、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、キシリトール、ハッカ油、リン酸マグネシウム、ラウロイルサルコシンナトリウムを含む上記1記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
20.水、ソルビトール、グリセリン、ササエキス、セルロースガム、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、キシリトール、ハッカ油、リン酸マグネシウム、ラウロイルサルコシンナトリウムを含む上記1記載の歯周病治療用及び/又は予防用組成物。
次に、参考例、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明する。
参考例1 ササエキスの製造
北海道天塩山系で9月に採集されたササの乾燥葉を、加圧熱水抽出タンクに入れ、125℃で10分処理し、冷却水熱水を80℃程度まで冷却し、エキスと含水固形分をスクリュープレスで分離して、含水率を約50質量%とした。次に、約50質量%含水固形分をオートクレーブに入れ、180℃で10分、飽和水蒸気による加圧熱処理を行った。処理した含水固形分を、再度加圧熱水抽出タンクに入れて110℃で5分処理してエキスを抽出させた。第1回目と第2回目のエキスを合わせ、珪藻土濾過し、固形分50質量%となるまで減圧濃縮し、110〜130℃の流動殺菌処理をしてササエキスを得た。
このササエキス中の硫黄含有量は3850μg/ml(7.7mg/固形分1g)であった。
参考例2
ササエキス(Bambuseae Sasa)(株式会社鳳凰堂製「TWEBS」)の成分を分析したところ下記の結果が得られた。
水 59.5質量%
蛋白質8.6
脂質 0.6
ミネラル9.0
炭水化物19.8
タンニン 2.5

実施例1〜4

下記の表2に示す成分を表2に示す質量比で混合し、攪拌翼と乳化器を備えた加熱混合釜に投入し、80℃で2時間攪拌混合し、本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物を得た。固形分濃度8質量%のササエキス(参考例1で製造した固形分50質量%のササエキスを水で希釈したもの)の添加量は実施例1〜4においてそれぞれ、12.5、25、37.5、及び75質量%(従って、ササエキス固形分の含有量は、1、2、3、及び6質量%、硫黄含有量は、歯周病治療用及び/又は予防用組成物100g中、7.7mg、15.4mg、23.1mg及び46.2mgである)。

下記の表3に示す成分を表3に示す質量比で混合し、実施例1〜4と同様にして、本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物を得た。

この歯周病治療用及び/又は予防用組成物100g中の硫黄含有量は、46.2mgである。

下記の表4に示す成分を表4に示す質量比で混合し、攪拌翼と乳化器を備えた加熱混合釜に投入し、80℃で2時間攪拌混合し、本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物を得た。

このクリームのpHは6.00であった。

下記の表5に示す成分を表5に示す質量比で混合し、攪拌翼と乳化器を備えた加熱混合釜に投入し、80℃で2時間攪拌混合し、本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物クリームを得た。

このクリームのpHは4.68であった。

下記の表6に示す成分を表6に示す質量比で混合し、本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物(歯磨き組成物)を得た。

実施例9〜11

実施例7においてササエキス(固形分含有量50質量%)の量を16質量%、20質量%及び30質量%とし、精製水の量を調整した他は同様にしてササエキス固形分含有量が8質量%、10質量%及び15質量%の本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物クリームを得た。

下記の表7に示す成分を表7に示す質量比で混合し、本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物(歯磨き組成物)を得た。

下記の表8に示す成分を表8に示す質量比で混合し、本発明の歯周病治療用及び/又は予防用組成物(歯磨き組成物)を得た。

試験例1
試験液として、株式会社鳳凰堂製「TWEBS」(ササエキスを固形分濃度で50質量%、リンゴ酸を1質量%含むpH約5.0の溶液)を使用した。希釈には滅菌蒸留水を使用した。細菌については、4,2,1,0.5%と2倍希釈で、Candidaについては、8,7,6,5,4,3,2,1%と変化させて、MICを測定した。
GAM寒天培地感受性測定用培地として寒天平板希釈法により最小発育阻止濃度(MIC)を測定した。通性菌は24時間の好気培養後に、嫌気性菌は48時間の嫌気培養後に判定を実施した。接種菌量はspotあたり約106個程度とした。必要に応じて、2NNaOH水溶液または10%塩化水素水溶液を使用して、培地pHの調整を実施した。
Candida spp.は、マイセル寒天培地(BD)で48時間培養して得た被験菌株の集落を使用して、MHbroth(Difco)中にMcFarland#1の濁度菌液を調整し、その1白金耳(10μl)を試験液含有平板系列画線塗抹法により接種した。1白金耳には、約106の細菌を含む。35℃で、24時間培養後、発育の有無を肉眼で観察した。発育が認められた場合(+)と判定した。
また、MIC精度管理用菌株として、Escherichia coliATCC25922、Staphylococcus aureus ATCC25923を使用した。
う歯関連細菌としてStreptococcus mutansGTC218を用いた。対照菌として、う歯とは関係がないと考えられている口腔咽頭など上気道の病原菌Streptococcus pyogenes ATCC19615,Streptococcus pneumoniae ATCC6305を含むグラム陽性球菌5株を用いた。好気的に培養した血液寒天培地上の純培養菌を実験に使用した。
歯周病関連微生物としては、Porphyromonas gingivalis ATCC33277,Prevotella intermedia ATCC25611,Bacteroides forthythus,Fusobacterium nucleatum ATCC25586,Actinobacillus actinomycetemcomitans,Capnocytophaga ohraceus GAI−5586を用いた。BrucellaHK血液寒天培地上の純培養菌を得、使用した。培養は、嫌気性グローブボックスを使用した。
Candida albicansおよびCandida glabrataの合計13株を使用した。これらは、2002年に各種臨床材料から分離され、岐阜大医学部附属嫌気性菌実験施設に保存されていた株である。
結果を表9〜11に示す。



まとめ
本発明のササエキスは、酸性条件下(pH6.0〜5.0)で、S.mutansの発育を2%で阻止した。今回試験した歯周病関連微生物4菌種の発育をも,同条件下で2%で阻止した。また、Candida spp.の発育を5%で阻止した。
試験例2
TWEBSのサブMICの濃度によるPorphyromonas gingivalis(Pg菌)の菌体外分泌物量の減少
歯垢とは、歯の表面に形成されたバイオフィルムを示す用語である。このバイオフィルムは、細菌由来ポリマーだ液由来のポリマー(Eps:Extracellular polysaccharide substancesまたはglycocalyx)の中に埋もれて生存している複数の細菌の集団である。歯の表面のバイオフィルムは、口腔粘膜粘膜表面のバイオフィルムと比較して、はがれにくいのが特徴で、各種殺菌性物質の作用も受けにくいことから、歯周病の原因として極めて重要と理解されている。治療のためには、その破壊が重要であるとされ、研究が進んでいる。
ところで、Pg菌は歯周病との関連でもっとも重要な嫌気性菌の一つで、強力なプロテアーゼを産生し、歯肉の破壊に重要な役割を演じていることがわかっている。Pg菌は、菌体外にglycocalyx(グライコカリックス)を産生する。また、Pg菌のプロテアーゼは、ベシクルによって、菌体外に放出される。
試験例1に示したように、TWEBSは、Pg菌に極めて強い抗菌作用を示し、0.5%の濃度で発育を阻止することが分かった。この試験例では、Pg菌のグライコカリックス産生に及ぼすTWEBSの影響を検討した。
実験方法
使用菌株:Porphyromonas gingivalis ATCC33277
TWEBSの本菌株に対する最小発育阻止濃度(MIC)は、0.5%以下である。
培地:変法GAM寒天培地(ニッスイ)を用いた。
培養:アネロパックスギヤマゲン)を用いる嫌気性培養法を用いた。
方法:Pg菌をTWEBSのsubMIC濃度を含む変法GAM寒天培地に発育させ、その菌苔を電子顕微鏡(SEM,TEM)で観察した。
結果
A.変法GAM寒天培地で発育した菌苔の肉眼的観察
1)TWEBSの0.2%存在下で発育した菌苔と、TWEBS不含の培地で発育した菌苔を、コンラージ棒集菌した。TWEBSの0.2%存在下で発育した菌苔は、不含培地で発育した菌苔に比べて、明らかに粘稠性が低かった。固定液中での拡散性においても、顕著な差異が認められた。
B.TWEBSの0.2%存在下で発育した菌苔の走査型電子顕微鏡(SEM)での観察
1)TWEBS不含培地中で発育したPg菌の周囲には、グライコカリックス様の分泌物の存在が大量認められ、そのグライコカリックスに菌体が被われている像がいたるところで観察された(図1図3)。
2)TWEBSの0.2%を含む培地表面で増殖したPg菌の周囲には、グライコカリックス様の分泌物が少なく、グライコカリックスに菌体が被われているような像は極めて少なかった。菌体の周囲の分泌物の量は少なく。菌体が露出した像が観察された(図2図4)。
pg菌体の周囲には、ベジクル様の構造物の存在が観察された。
まとめ
TWEBSは、0.5%以下の低い濃度でPg菌の増殖を阻止すること(MIC 0.5%)が、試験例1から明らかであるが、試験例2から、TWEBSは、MICより低い濃度であるいわゆるsubMIC(0.2%)の濃度でPg菌のグライコカリックスと考えられる菌体外物質の産生あるいは放出を抑制していることがわかる。

本発明の組成物は、歯周ポケットにおける歯周病関連微生物の異常増殖が関係しているとされる「歯周疾患」及びStreptococcus mutansが深く関与しているとされる「う歯」等の歯周病の治療用及び/又は予防用組成物として有用である。

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