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技術 複素環メチルスルホン誘導体

出願人 第一三共株式会社
発明者 窪田秀樹安河内孝則宮内智本木佳代子齋藤正規飯森均
出願日 2004年6月29日 (16年5ヶ月経過) 出願番号 2005-511074
公開日 2006年8月3日 (14年4ヶ月経過) 公開番号 WO2005-000798
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 1,3-ジアゾール系化合物 ピリジン系化合物 1,3-ジアジン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 複数複素環系化合物 非環式または炭素環式化合物含有医薬 水添ピリジン系化合物 化合物または医薬の治療活性 チアゾール系化合物 硫黄原子を含む複素環式化合物 ピラン系化合物 他の環と縮合した1,3ージアゾール環
主要キーワード 亜塩素酸類 ブテニン 未同定化合物 ピリミジンチオール 七モリブデン酸六アンモニウム スルフィン化 位水素 ジアリールスルホン化合物
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2006年8月3日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

βアミロイド蛋白の産生分泌阻害する化合物の提供。一般式(1)
(式中、R1は置換基を有していてもよい複素環式基を示し、R2は置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環式基を示し、R3は置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環式基を示し、R4は水素原子またはC1−6アルキル基を示し、Xは−S−、−SO−または−SO2−を示す。)で表される化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物、およびこれを含有する医薬

概要

背景

アルツハイマー病神経細胞変性脱落と共に老人斑の形成と神経原線維変化病理学的特徴を有する神経変性疾患である。アルツハイマー病は記憶、認識、思考、判断等が進行的損失する痴呆症状を引き起こし、最終的に死に至らせる。現在まで本疾患を予防、治療する有効な方法は知られていない。

脳内に沈着した老人斑を構成する主たる蛋白質はβアミロイド蛋白(amyloid β protein、Aβ)であり、39−43個のアミノ酸から成る。βアミロイド蛋白は細胞障害性を示し、これによりアルツハイマー病が引き起こされると考えられている(非特許文献1)。細胞から分泌されるβアミロイド蛋白は主に40個或いは42個のアミノ酸から成るポリペプチドであり、特に42個から成るβアミロイド蛋白はより凝集性が強く早期に脳内に沈着すること、および細胞毒性が強いことが知られている(非特許文献2)。βアミロイド蛋白はユビキチナス生体で産生されているが、本来の機能は明らかとなっていない。

βアミロイド蛋白は膜蛋白であるアミロイド前駆体蛋白APP)からのプロセッシングにより産生される。家族性アルツハイマー病患者の中にはAPP遺伝子に変異が認められる症例が存在する。また、この変異APP遺伝子を導入させた細胞ではβアミロイド蛋白の産生・分泌量が増加することが知られている。これらのことから、βアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害する薬剤はアルツハイマー病の予防または治療に有効であると考えられる。

アミロイド前駆体蛋白からβアミロイド蛋白が切り出される過程において、βアミロイド蛋白N末側の切断に関与するβセクレターゼとしてアスパラギン酸プロテアーゼであるBACE(β側APP切断酵素)(非特許文献3)やAsp1(非特許文献4)が報告されている。他方、C末側を切断するγセクレターゼについては、プレセニリンがその一部を構成していることが強く示唆されている(非特許文献5)。これらβセクレターゼやγセクレターゼの阻害剤が報告されているが(非特許文献6)、その殆どがペプチド性化合物である。

SMITHらは特許文献1においてスルホンアミド骨格を有し、βアミロイド蛋白産生を制御する化合物を開示している。またBELANGERらは特許文献2においてビシクロアルキルスルホンアミド骨格を有し、γセクレターゼを阻害する化合物を開示している。また特許文献3、4および5にもγ−セクレターゼを阻害するジアリールスルホン化合物が開示されている。また特許文献6にはアミロイド蛋白の凝集を阻害するチオナフタレン誘導体が開示されている。
サイエンス,259巻,514頁(1993)ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー,270巻,7013頁(1995)サイエンス,286巻,735頁(1999)モレキュラーアンドセルラーニューロサイエンス,16巻,609頁(2000)ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー,44巻,2039頁(2001)国際公開第00/50391号パンフレット国際公開第01/70677号パンフレット国際公開第02/081433号パンフレット国際公開第02/081435号パンフレット国際公開第03/18543号パンフレット特開平9−95444号公報

概要

βアミロイド蛋白の産生分泌を阻害する化合物の提供。一般式(1)
(式中、R1は置換基を有していてもよい複素環式基を示し、R2は置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環式基を示し、R3は置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環式基を示し、R4は水素原子またはC1−6アルキル基を示し、Xは−S−、−SO−または−SO2−を示す。)で表される化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物、およびこれを含有する医薬

目的

本発明の目的は、前記の公知化合物とは化学構造が異なり、βアミロイド蛋白の産生・分泌の優れた阻害作用を有し、医薬品として望ましい性質を有する化合物を提供することにある。

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
4件

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請求項1

一般式(1)(式中、R1およびR3は、各々独立に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基を示し、R2は置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和の単環式複素環式基または不飽和の多環式複素環式基を示し、R4は水素原子またはC1−6アルキル基を示し、Xは−S−、−SO−または−SO2−を示す。)で表される化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物

請求項2

R1およびR3が各々独立に置換基を有していてもよいフェニル基である請求項1に記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物。

請求項3

R1およびR3が、各々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、トリハロゲノメチル基、C1−6アルコキシ基ホルミル基、C2−6アルカノイル基カルボキシル基カルボキシアミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル基、オキソ基ニトロ基シアノ基アミジノ基、C2−6アルケニルオキシ基ヒドロキシ基チオキソ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル基、チオカルバモイル基、C1−6アルキルチオカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)チオカルバモイル基、メルカプト基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環式基である請求項1に記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物。

請求項4

R1およびR3が、各々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、トリハロゲノメチル基、C1−6アルコキシ基、ホルミル基、C2−6アルカノイル基、カルボキシル基、カルボキシアミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、C2−6アルケニルオキシ基、ヒドロキシ基、チオキソ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル基、チオカルバモイル基、C1−6アルキルチオカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)チオカルバモイル基、メルカプト基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいフェニル基である請求項1に記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物。

請求項5

R2が、置換基を有していてもよいピリジル基である請求項1〜4に記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物

請求項6

R2が、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、カルボキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基、複素環−カルボニルC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素スルホニルC1−6アルキル基、N,N−ジアルキルアミノスルホニルC1−6アルキル基、複素環−C1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−C1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−チオC1−6アルキル基、アジド−C1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキルアミノC1−8アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ビス(C1−6アルコキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルコキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、C2−6アルカノイルアミノC1−6アルキル基、ジ(C2−6アルカノイル)アミノC1−6アルキル基、カルボキシアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルコキシカルボニル)アミノC1−6アルキル基、カルバモイルアミノC1−6アルキル基、N−C1−6アルキルカルバモイルアミノC1−6アルキル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイルアミノC1−6アルキル基、アミノスルホニルアミノC1−6アルキル基、N−C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−スルホニルアミノ−C1−6アルカノイルアミノC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、N−C1−6アルキルアミノC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、複素環−C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、複素環−C2−6アルケニルカルボニルアミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−アルケニルカルボニルアミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−カルボニルアミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−チオカルボニルアミノC1−6アルキル基、複素環−カルボニルアミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシオキサリルアミノC1−6アルキル基、(C6−10芳香族炭化水素−スルホニル)(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基、カルバモイルオキシC1−6アルキル基、N−C1−6アルキルカルバモイルオキシC1−6アルキル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイルオキシC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−C1−6アルキルカルバモイルオキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルオキシ−C1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−オキシカルボニルオキシC1−6アルキル基、複素環カルボニルヒドラゾノメチル基、C6−10芳香族炭化水素−カルボニルヒドラゾノメチル基、C2−6アルケニル基、カルボキシ−C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシカルボニル−C2−6アルケニル基、カルバモイルC2−6アルケニル基、複素環−アルケニル基、ホルミル基、カルボキシル基、複素環−カルボニル基、C6−10芳香族炭化水素−カルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、N−C1−6アルキルカルバモイル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル基、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルキルチオC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルキルスルフィニルC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルカルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルバモイル基、ヒドロキシC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル基、アミノC1−6アルキルカルバモイル基、アミノC1−6アルキルチオカルバモイル基、ヒドロキシC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキルチオカルバモイル基、複素環−カルバモイル基、複素環−C1−6アルキルカルバモイル基、C6−10芳香族炭化水素−カルバモイル基、ヒドラジノカルボニル基、N−C1−6アルキルヒドラジノカルボニル基、N’−C1−6アルキルヒドラジノカルボニル基、N’,N’−ジ(C1−6アルキル)ヒドラジノカルボニル基、N,N’−ジ(C1−6アルキル)ヒドラジノカルボニル基、N,N’,N’−トリ(C1−6アルキル)ヒドラジノカルボニル基、N’−(複素環−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル基、アミノ基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、アミノC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルアミノ基、(C1−6アルキルアミノC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、(C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル)アミノ基、(C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ基、複素環−アミノC1−6アルキルアミノ基、カルボキシルC1−6アルキルアミノ基、(カルボキシルC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、複素環−C1−6アルキルアミノ基、(複素環−C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ基、(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキルチオC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキルアミノ基、(C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキルスルフィニルC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルアミノ基、一般式、−N(R12)SO2R11(式中、R11は、C1−6アルキル基、複素環式基、C1−6アルキル−複素環式基、複素環−C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、カルボキシC1−6アルキル基、カルバモイルC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基またはジ(C1−6アルキル)アミノ基を示し、R12は、水素原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示す。)で表される基、ヒドロキシC1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、C6−10芳香族炭化水素−C1−6アルキルアミノ基、複素環−カルボニルアミノ基、C1−6アルコキシカルボニルアミノ基、複素環−C1−6アルキルカルボニルアミノ基、C6−10芳香族炭化水素−カルボニルアミノ基、複素環−アミノ基、ヒドロキシイミノ基、C1−6アルコキシイミノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキルアミノ基、(C2−6アルカノイルアミノC1−6アルキル)アミノ基、C6−10芳香族炭化水素基および複素環式基(ここで、C6−10芳香族炭化水素基または複素環若しくは複素環式基には、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、ホルミル基、C2−6アルカノイル基、カルボキシル基、カルボキシアミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、C2−6アルケニルオキシ基、ヒドロキシ基、チオキソ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−8アルキル)アミノ基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル基、チオカルバモイル基、C1−6アルキルチオカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)チオカルバモイル基、C2−6アルカノイルアミノ基、C2−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ基、チオC2−6アルカノイルアミノ基、チオC2−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、ホルミル(C1−6アルキル)アミノ基、チオホルミルアミノ基、チオホルミル(C1−6アルキル)アミノ基、C2−6アルカノイルオキシ基、ホルミルオキシ基、メルカプト基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、C1−6アルキルアミノスルホニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、およびC1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ基から選ばれる1〜3個が置換していてもよい。)から選ばれる1〜3個が置換していてもよい単環式若しくは多環式複素環式基である請求項1〜4に記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物。

請求項7

R2が、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、カルボキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基、複素環−カルボニルC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−スルホニルC1−6アルキル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルC1−6アルキル基、複素環−C1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−C1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−チオC1−6アルキル基、アジド−C1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキルアミノC1−8アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ビス(C1−6アルコキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルコキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、C2−6アルカノイルアミノC1−6アルキル基、ジ(C2−6アルカノイル)アミノC1−6アルキル基、カルボキシアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルコキシカルボニル)アミノC1−6アルキル基、カルバモイルアミノC1−6アルキル基、N−C1−6アルキルカルバモイルアミノC1−6アルキル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイルアミノC1−6アルキル基、アミノスルホニルアミノC1−6アルキル基、N−C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−スルホニルアミノ−C2−6アルカノイルアミノC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、N−C1−6アルキルアミノC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、複素環−C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、複素環−C2−6アルケニルカルボニルアミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−C2−6アルケニルカルボニルアミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−カルボニルアミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−チオカルボニルアミノC1−6アルキル基、複素環−カルボニルアミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシオキサリルアミノC1−6アルキル基、(C6−10芳香族炭化水素−スルホニル)(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基、カルバモイルオキシC1−6アルキル基、N−C1−6アルキルカルバモイルオキシC1−6アルキル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイルオキシC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−C1−6アルキルカルバモイルオキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルオキシ−C1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−オキシカルボニルオキシC1−6アルキル基、複素環カルボニルヒドラゾノメチル基、C6−10芳香族炭化水素カルボニルヒドラゾノメチル基、C2−6アルケニル基、カルボキシ−C2−5アルケニル基、C1−6アルコキシカルボニル−C2−6アルケニル基、カルバモイルC2−6アルケニル基、複素環−C2−6アルケニル基、ホルミル基、カルボキシル基、複素環−カルボニル基、C6−10芳香族炭化水素−カルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、N−C1−6アルキルカルバモイル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル基、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルキルチオC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルキルスルフィニルC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルカルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルバモイル基、ヒドロキシC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル基、アミノC1−6アルキルカルバモイル基、アミノC1−6アルキルチオカルバモイル基、ヒドロキシC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキルチオカルバモイル基、複素環−カルバモイル基、複素環−C1−6アルキルカルバモイル基、C6−10芳香族炭化水素−カルバモイル基、ヒドラジノカルボニル基、N−C1−6アルキルヒドラジノカルボニル基、N’−C1−6アルキルヒドラジノカルボニル基、N’,N’−ジ(C1−6アルキル)ヒドラジノカルボニル基、N,N’−ジ(C1−6アルキル)ヒドラジノカルボニル基、N,N’,N’−トリ(C1−6アルキル)ヒドラジノカルボニル基、N’−(複素環−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル基、アミノ基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、アミノC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルアミノ基、(C1−6アルキルアミノC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ基、複素環−アミノC1−6アルキルアミノ基、カルボキシルC1−6アルキルアミノ基、(カルボキシルC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、複素環−C1−6アルキルアミノ基、(複素環−C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ基、(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキルチオC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキルアミノ基、(C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキルスルフィニルC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルアミノ基、一般式、−N(R12)SO2R11(式中、R11は、C1−6アルキル基、複素環式基、C1−6アルキル−複素環式基、複素環−C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、カルボキシC1−6アルキル基、カルバモイルC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基またはジ(C1−6アルキル)アミノ基を示し、R12は、水素原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示す。)で表される基、ヒドロキシC1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、C6−10芳香族炭化水素−C1−6アルキルアミノ基、複素環−カルボニルアミノ基、C1−6アルコキシカルボニルアミノ基、複素環−C1−6アルキルカルボニルアミノ基、C6−10芳香族炭化水素−カルボニルアミノ基、複素環−アミノ基、ヒドロキシイミノ基、C1−6アルコキシイミノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキルアミノ基、(C2−6アルカノイルアミノC1−6アルキル)アミノ基、C6−10芳香族炭化水素基、複素環式基(ここで、C6−10芳香族炭化水素基または複素環式基には、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、ホルミル基、C2−6アルカノイル基、カルボキシル基、カルボキシアミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、C2−6アルケニルオキシ基、ヒドロキシ基、チオキソ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル基、チオカルバモイル基、C1−6アルキルチオカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)チオカルバモイル基、C2−6アルカノイルアミノ基、C2−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ基、チオC2−6アルカノイルアミノ基、チオC2−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、ホルミル(C1−6アルキル)アミノ基、チオホルミルアミノ基、チオホルミル(C1−6アルキル)アミノ基、C2−6アルカノイルオキシ基、ホルミルオキシ基、メルカプト基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、C1−6アルキルアミノスルホニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、およびC1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ基から選ばれる1〜3個が置換していてもよい。)から選ばれる1〜3個が置換していてもよいピリジル基である請求項5に記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物。

請求項8

R2が、一般式(式中、R10は、水素原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルフィニルC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル基、カルボキシC1−6アルキル基、複素環−C1−6アルキル基、または一般式、−SO2−R11(式中、R11は、C1−6アルキル基、複素環式基、C1−6アルキル−複素環式基、複素環−C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、カルボキシC1−6アルキル基、カルバモイルC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、またはジ(C1−6アルキル)アミノ基を示す。)を示し、R12は、水素原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、またはアミノ基を示し、ここで、R11とR12は、R11が結合している硫黄原子およびR12が結合している窒素原子一緒になって、5員あるいは6員の脂肪族複素環を形成してもよく、R13は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示す。)である、請求項5に記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩、またはそれらの溶媒和物。

請求項9

R2が、一般式(式中、R10は、−SO2−R11(式中、R11は、C1−6アルキル基、複素環式基、C1−6アルキル−複素環式基、複素環−C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、カルボキシC1−6アルキル基、カルバモイルC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、またはジ(C1−6アルキル)アミノ基を示す。)を示し、R12は、水素原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、ここで、R11とR12は、R11が結合している硫黄原子およびR12が結合している窒素原子と一緒になって、5員あるいは6員の脂肪族複素環を形成してもよく、R13は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示す。)で表さる基である請求項5に記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩、またはそれらの溶媒和物

請求項10

R2が、一般式(式中、R13はC1−6アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ基を示し、nは0〜6の整数を示す。)である、請求項5に記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩、またはそれらの溶媒和物。

請求項11

R1が2,5−ジフルオロフェニル基または2−フルオロ−5−シアノフェニル基であり、R3が4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、3,4−フルオロフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、5−クロロ−2−チエニル基、5−クロロ−2−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリジル基、または6−トリフルオロメチル−3−ピリジル基であり、R2が一般式(式中、R10は、水素原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルフィニルC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル基、カルボキシC1−6アルキル基、複素環−C1−6アルキル基、または一般式、−SO2−R11(式中、R11は、C1−6アルキル基、複素環式基、C1−6アルキル−複素環式基、複素環−C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、カルボキシC1−6アルキル基、カルバモイルC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、またはジ(C1−6アルキル)アミノ基を示す。)を示し、R12は、水素原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、またはアミノ基を示し、ここで、R11とR12は、R11が結合している硫黄原子およびR12が結合している窒素原子と一緒になって、5員あるいは6員の脂肪族複素環を形成してもよく、R13は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示す。)である、請求項1に記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物。

請求項12

R1が2,5−ジフルオロフェニル基、または2−フルオロ−5−シアノフェニル基であり、R3が4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、5−クロロ−2−チエニル基、5−クロロ−2−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリジル基、または6−トリフルオロメチル−3−ピリジル基であり、R2が、一般式(式中、R10は、−SO2−R11(式中、R11は、C1−6アルキル基、複素環式基、C1−6アルキル−複素環式基、複素環−C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、またはジ(C1−6アルキル)アミノ基を示す。)を示し、R12は、水素原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、またはアミノ基を示し、ここで、R11とR12は、R11が結合している硫黄原子とR12が結合している窒素原子と一緒になって、5員あるいは6員の脂肪族複素環を形成してもよく、R13は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示す。)で表される基である請求項1に記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物

請求項13

R1が2,5−ジフルオロフェニル基または2−フルオロ−5−シアノフェニル基であり、R3が4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、5−クロロ−2−チエニル基、5−クロロ−2−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリジル基、または6−トリフルオロメチル−3−ピリジル基であり、R2が、一般式(式中、R13はC1−6アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ基を示し、nは0〜6の整数を示す。)である、請求項1に記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩、またはそれらの溶媒和物。

請求項14

請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬

請求項15

βアミロイド蛋白の産生、分泌異常に起因する疾患の予防または治療薬である請求項14記載の医薬。

請求項16

βアミロイド蛋白の産生、分泌異常に起因する疾患が、アルツハイマー病またはダウン症である請求項15記載の医薬。

請求項17

請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物

請求項18

請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用。

請求項19

医薬が、βアミロイド蛋白の産生、分泌異常に起因する疾患の予防または治療薬である請求項18記載の使用。

請求項20

βアミロイド蛋白の産生、分泌異常に起因する疾患が、アルツハイマー病またはダウン症である請求項19記載の使用。

請求項21

請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするβアミロイド蛋白の産生、分泌異常に起因する疾患の処置方法

請求項22

βアミロイド蛋白の産生・分泌異常に起因する疾患が、アルツハイマー病またはダウン症である請求項21記載の処置方法。

技術分野

0001

本発明はβアミロイド蛋白の産生・分泌阻害する作用を有する新規化合物、およびβアミロイド蛋白の産生・分泌異常に起因する種々の疾患、例えばアルツハイマー病ダウン症アミロイド沈着に関係する他の疾患の治療薬に関する。

背景技術

0002

アルツハイマー病は神経細胞変性脱落と共に老人斑の形成と神経原線維変化病理学的特徴を有する神経変性疾患である。アルツハイマー病は記憶、認識、思考、判断等が進行的損失する痴呆症状を引き起こし、最終的に死に至らせる。現在まで本疾患を予防、治療する有効な方法は知られていない。

0003

脳内に沈着した老人斑を構成する主たる蛋白質はβアミロイド蛋白(amyloid β protein、Aβ)であり、39−43個のアミノ酸から成る。βアミロイド蛋白は細胞障害性を示し、これによりアルツハイマー病が引き起こされると考えられている(非特許文献1)。細胞から分泌されるβアミロイド蛋白は主に40個或いは42個のアミノ酸から成るポリペプチドであり、特に42個から成るβアミロイド蛋白はより凝集性が強く早期に脳内に沈着すること、および細胞毒性が強いことが知られている(非特許文献2)。βアミロイド蛋白はユビキチナス生体で産生されているが、本来の機能は明らかとなっていない。

0004

βアミロイド蛋白は膜蛋白であるアミロイド前駆体蛋白APP)からのプロセッシングにより産生される。家族性アルツハイマー病患者の中にはAPP遺伝子に変異が認められる症例が存在する。また、この変異APP遺伝子を導入させた細胞ではβアミロイド蛋白の産生・分泌量が増加することが知られている。これらのことから、βアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害する薬剤はアルツハイマー病の予防または治療に有効であると考えられる。

0005

アミロイド前駆体蛋白からβアミロイド蛋白が切り出される過程において、βアミロイド蛋白N末側の切断に関与するβセクレターゼとしてアスパラギン酸プロテアーゼであるBACE(β側APP切断酵素)(非特許文献3)やAsp1(非特許文献4)が報告されている。他方、C末側を切断するγセクレターゼについては、プレセニリンがその一部を構成していることが強く示唆されている(非特許文献5)。これらβセクレターゼやγセクレターゼの阻害剤が報告されているが(非特許文献6)、その殆どがペプチド性の化合物である。

0006

SMITHらは特許文献1においてスルホンアミド骨格を有し、βアミロイド蛋白産生を制御する化合物を開示している。またBELANGERらは特許文献2においてビシクロアルキルスルホンアミド骨格を有し、γセクレターゼを阻害する化合物を開示している。また特許文献3、4および5にもγ−セクレターゼを阻害するジアリールスルホン化合物が開示されている。また特許文献6にはアミロイド蛋白の凝集を阻害するチオナフタレン誘導体が開示されている。
サイエンス,259巻,514頁(1993)ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー,270巻,7013頁(1995)サイエンス,286巻,735頁(1999)モレキュラーアンドセルラーニューロサイエンス,16巻,609頁(2000)ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー,44巻,2039頁(2001)国際公開第00/50391号パンフレット国際公開第01/70677号パンフレット国際公開第02/081433号パンフレット国際公開第02/081435号パンフレット国際公開第03/18543号パンフレット特開平9−95444号公報

発明が解決しようとする課題

0007

本発明の目的は、前記の公知化合物とは化学構造が異なり、βアミロイド蛋白の産生・分泌の優れた阻害作用を有し、医薬品として望ましい性質を有する化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段

0008

そこで本発明者は、種々検討した結果、下記一般式(1)で表される複素メチルチオ化合物、複素環メチルスルフィン化合物、および複素環メチルスルホン化合物が優れたβアミロイド蛋白産生・分泌阻害作用を有し、βアミロイド蛋白の産生・分泌異常に起因する種々の疾患の治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

0009

すなわち、本発明は次の一般式(1)

0010

0011

(式中、R1およびR3は、各々独立に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基を示し、R2は置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和の単環式複素環式基または不飽和の多環式複素環式基を示し、R4は水素原子またはC1−6アルキル基を示し、Xは−S−、−SO−または−SO2−を示す。)
で表される化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物を提供するものである。

0012

また本発明は、上記一般式(1)で表される化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬を提供するものである。

0013

また本発明は、上記一般式(1)で表される化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはそれらの溶媒和物および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供するものである。

0014

さらに本発明は、上記一般式(1)で表される化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩またはその溶媒和物の、医薬製造のための使用を提供するものである。

0015

さらにまた、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物、そのN−オキシド、そのS−オキシド、その塩、またはその溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするβアミロイド蛋白の産生・分泌異常に起因する疾患の処置方法を提供するものである。

発明の効果

0016

本発明によれば、βアミロイド蛋白の産生・分泌の優れた阻害作用を有し、医薬品として望ましい性質を有する化合物が提供できる。

発明を実施するための最良の形態

0017

一般式(1)で示される化合物について説明する。

0018

R1およびR3で示される芳香族炭化水素基としては、フェニル基およびナフチル基が挙げられ、フェニル基が好ましい。

0019

R1およびR3で示される芳香族複素環式基としては、窒素原子酸素原子および硫原子から選ばれる1〜4個を有する5〜6員の芳香族複素環式基が挙げられ、具体的にはピロリル基フリル基チエニル基ピラゾリル基イミダゾリル基トリアゾリル基、オキサゾリル基チアゾリル基イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基ピリミジニル基テトラゾリル基チアジアゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。

0020

これらのうち、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、およびピリダジニル基が好ましく、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、およびピリダジニル基がより好ましく、チエニル基、ピリジル基およびピリミジニル基が特に好ましい。

0021

R2で示される飽和の単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜4個を有する3〜7員の複素環式基が挙げられ、具体例としてはピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基オキセタニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基ピペラジニル基ホモピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アジリジニル基イミダゾリジニル基ピラゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキソラニル基オキサチオラニル基、ヘキサヒドロピリミジニル等が挙げられる。

0022

これらのうち、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基が好ましく、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基がより好ましい。

0023

R2で示される不飽和の単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜4個を有する4〜7員のものが挙げられ、具体例としてはピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基チアゾリニル基、イソオキサゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリミジニル基等が挙げられる。

0024

これらのうち、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、チアジアゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリダジニル基が好ましく、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、およびチアゾリル基がより好ましい。

0025

R2で示される不飽和の多環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜4個を有する8〜10員のものが挙げられ、具体的にはベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基インドリル基キノリル基イソキノリル基ベンゾピラニル基ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾチオフェニル基ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロメニル基、イソクロマニル基、インドリニル基、インダゾリル基、インドリジニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基プリニル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、トリアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、カルバゾリル基キサンテニル基アクリジニル基、フェナジニル基、フェノサジニル基、フェノチアジニル基、キヌクリジニル基等が挙げられる。

0026

これらのうち、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾピラニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロメニル基、イソクロマニル基、インドリニル基、インダゾリル基、インドリジニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、イミダゾピリジル基およびトリアゾロピリジル基が好ましく、ベンズイミダゾリル基、クロメニル基、イミダゾピリジル基およびトリアゾロピリジル基、がより好ましい。

0027

R1およびR3で示される芳香族炭化水素基または芳香族複素環式基にはハロゲン原子、C1−6アルキル基、トリハロゲノメチル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基ホルミル基、C2−6アルカノイル基カルボキシル基カルボキシアミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル基、オキソ基ニトロ基シアノ基アミジノ基、C2−6アルケニルオキシ基ヒドロキシ基チオキソ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル基、チオカルバモイル基、C1−6アルキルチオカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)チオカルバモイル基、メルカプト基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−10芳香族炭化水素−C1−6アルキル基から選ばれる同一または異なった1〜3個が置換していてもよい。

0028

R1およびR3で示される芳香族炭化水素基または芳香族複素環式基に置換する基としては、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、トリハロゲノメチル基、C1−6アルコキシ基、シアノ基、アミジノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル基が好ましく、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、トリハロゲノメチル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基がより好ましく、ハロゲン原子およびシアノ基が特に好ましい。また、ハロゲン原子の中でも、塩素原子およびフッ素原子が好ましい。

0029

R2で示される飽和若しくは不飽和の単環式複素環式基または不飽和の多環式複素環式基に置換し得る基としては、基−Q101−Q102−Q103−Q104−Q105−Q106−Q107(ここでQ101は単結合、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基または複素環式基を示す。Q102は単結合、−O−、−NH−、−CH=N−、−C(アルキル)=N−、−N(アルキル)−または−S−を示す。Q103は単結合、−CO−、−CS−、−SO−、−SO2−または−CONH−を示す。Q104は単結合、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基、C3−8シクロアルキレン基、C4−7シクロアルケニレン基、芳香族炭化水素基、または複素環式基を示す。Q105は単結合、−NH−または−N(アルキル)−を示す。Q106は単結合、−O−、−CO−、−CS−、−SO2−、−SO−または−S−を示す。Q107は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−7シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、アジド基、シアノ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C2−6アルカノイルアミノ基、ジ(C2−6アルカノイル)アミノ基、カルボキシアミノ基、C1−6アルコキシカルボニルアミノ基、ジ(C1−6アルコキシカルボニル)アミノ基、複素環式基、芳香族炭化水素基、C4−7シクロアルケニル基、複素環−オキシ基または芳香族炭化水素−オキシ基を示す。ここで、C1−6アルキレン基もしくはアルキル基、C2−6アルケニレン基もしくはアルケニル基、C3−7シクロアルキレン基もしくはC3−7シクロアルキル基、C4−7シクロアルケニレン基もしくはC4−7シクロアルケニル基、複素環式基、複素環−オキシ基、芳香族炭化水素基または芳香族炭化水素−オキシ基には、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、カルボキシアミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル基、ホルミル基、C2−6アルカノイル基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、アミジノ基、C2−6アルケニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C7−16アラルキル基、チオキソ基、C2−6アルカノイル基、C2−6チオアルカノイル基、チオホルミル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル基、チオカルバモイル基、C1−6アルキルチオカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)チオカルバモイル基、C1−6アルコキシカルバモイルアミノ基、C1−6アルコキシカルバモイル(C1−6アルキル)アミノ基、C2−6アルカノイルアミノ基、C2−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ基、チオC2−6アルカノイルアミノ基、チオC2−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、ホルミル(C1−6アルキル)アミノ基、チオホルミルアミノ基、チオホルミル(C1−6アルキル)アミノ基、C2−6アルカノイルオキシ基、ホルミルオキシ基、C1−6アルコキシカルボニルオキシ基カルバモイルオキシ基、C1−6アルキルカルバモイルオキシ基、ジ(C1−6アルキル)カルバモイルオキシ基、アミノカルボニルアミノ基、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノ基、アミノカルボニル(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキルアミノカルボニル(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル(C1−6アルキル)アミノ基、メルカプト基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、C1−6アルキルアミノスルホニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル基、アミノスルホニルアミノ基、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ基、アミノスルホニル(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキルアミノスルホニル(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル(C1−6アルキル)アミノ基から選ばれる1〜3個が置換していてもよい。)が挙げられる。

0030

より具体的に、R2で示される複素環式基に置換し得る基について述べると以下のようになる。

0031

すなわち、当該R2で示される複素環式基には、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、カルボキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基、複素環−カルボニルC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−スルホニルC1−6アルキル基、N,N−ジアルキルアミノスルホニルC1−6アルキル基、複素環−C1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−C1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−チオC1−6アルキル基、アジド−C1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルコキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、N−ヒドロキシC1−6アルキル−N−C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、C2−6アルカノイルアミノC1−6アルキル基、ジ(C2−6アルカノイル)アミノC1−6アルキル基、カルボキシアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルコキシカルボニル)アミノC1−6アルキル基、カルバモイルアミノC1−6アルキル基、N−C1−6アルキルカルバモイルアミノC1−6アルキル基、(N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル)アミノC1−6アルキル基、アミノスルホニルアミノC1−6アルキル基、N−C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基、(ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル)アミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−スルホニルアミノ−C2−6アルカノイルアミノC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、N−C1−6アルキルアミノC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、複素環−C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、複素環−C2−6アルケニルカルボニルアミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−C2−6アルケニルカルボニルアミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−カルボニルアミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−チオカルボニルアミノC1−6アルキル基、複素環−カルボニルアミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシオキサリルアミノC1−6アルキル基、N−(C6−10芳香族炭化水素−スルホニル)−N−C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキルアミノ基、カルバモイルオキシC1−6アルキル基、N−C1−6アルキルカルバモイルオキシC1−6アルキル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイルオキシC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−C1−6アルキルカルバモイルオキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルオキシ−C1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素オキシカルボニルオキシC1−6アルキル基、複素環カルボニルヒドラゾノメチル基、C6−10芳香族炭化水素カルボニルヒドラゾノメチル基、C2−6アルケニル基、カルボキシ−C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシカルボニル−C2−6アルケニル基、カルバモイルC2−6アルケニル基、複素環−C2−6アルケニル基、ホルミル基、カルボキシル基、複素環−カルボニル基、C6−10芳香族炭化水素−カルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、N−C1−6アルキルカルバモイル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル基、(C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル)カルバモイル基、C1−6アルキルチオC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルキルスルフィニルC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルカルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルバモイル基、ヒドロキシC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル基、アミノC1−6アルキルカルバモイル基、アミノC1−6アルキルチオカルバモイル基、ヒドロキシC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキルカルバモイル基、(C1−6アルコキシカルボニルアミノ)C1−6アルキルカルバモイル基、(C1−6アルコキシカルボニルアミノ)C1−6アルキルチオカルバモイル基、複素環−カルバモイル基、複素環−C1−6アルキルカルバモイル基、C6−10芳香族炭化水素−カルバモイル基、ヒドラジノカルボニル基、N−C1−6アルキルヒドラジノカルボニル基、N’−C1−6アルキルヒドラジノカルボニル基、N’,N’−ジ(C1−6アルキル)ヒドラジノカルボニル基、N,N’−ジ(C1−6アルキル)ヒドラジノカルボニル基、N,N’,N’−トリ(C1−6アルキル)ヒドラジノカルボニル基、N’−(複素環−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル基、アミノ基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、アミノC1−6アルキルアミノ基、(C1−6アルキルアミノC1−6アルキル)アミノ基、N−C1−6アルキルアミノC1−6アルキル−N−C1−6アルキルアミノ基、(C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル)アミノ基、(ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル)アミノ基、複素環−アミノC1−6アルキルアミノ基、カルボキシルC1−6アルキルアミノ基、N−カルボキシルC1−6アルキル−N−C1−6アルキルアミノ基、複素環−C1−6アルキルアミノ基、N−(複素環−C1−6アルキル)−N−C1−6アルキルアミノ基、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ基、N−ヒドロキシC1−6アルキル−N−C1−6アルキルアミノ基、(C1−6アルキルチオC1−6アルキル)アミノ基、(C1−6アルキルカルバモイルオキシC1−6アルキル)アミノ基、N−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキル−N−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルスルフィニルC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルアミノ基、一般式、−N(R12)SO2R11(式中、R11は、C1−6アルキル基、複素環式基、C1−6アルキル−複素環式基、複素環−C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、カルボキシC1−6アルキル基、カルバモイルC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基またはジ(C1−6アルキル)アミノ基を示し、R12は、水素原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示す。)で表される基、ヒドロキシC1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、C6−10芳香族炭化水素−C1−6アルキルアミノ基、複素環−カルボニルアミノ基、C1−6アルコキシカルボニルアミノ基、複素環−C1−6アルキルカルボニルアミノ基、C6−10芳香族炭化水素−カルボニルアミノ基、複素環−アミノ基、ヒドロキシイミノ基、C1−6アルコキシイミノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキルアミノ基、(C2−6アルカノイルアミノC1−6アルキル)アミノ基、C1−6芳香族炭化水素基、複素環式基(ここで、C6−10芳香族炭化水素基または複素環若しくは複素環式基には、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、ホルミル基、C2−6アルカノイル基、カルボキシル基、カルボキシアミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、C2−6アルケニルオキシ基、ヒドロキシ基、チオキソ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル基、チオカルバモイル基、C1−6アルキルチオカルバモイル基、ジ(C1−6アルキル)チオカルバモイル基、C2−6アルカノイルアミノ基、C2−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ基、チオC2−6アルカノイルアミノ基、チオC2−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、ホルミル(C1−6アルキル)アミノ基、チオホルミルアミノ基、チオホルミル(C1−6アルキル)アミノ基、C2−6アルカノイルオキシ基、ホルミルオキシ基、メルカプト基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、C1−6アルキルアミノスルホニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基から選ばれる1〜3個が置換していてもよい。)から選ばれる1〜3個が置換していてもよい。

0032

R2で示される複素環式基には、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、カルボキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−スルホニルC1−6アルキル基、複素環−C1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−C1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−チオC1−6アルキル基、アジド−C1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルコキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、C2−6アルカノイルアミノC1−6アルキル基、ジ(C2−6アルカノイル)アミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルコキシカルボニル)アミノC1−6アルキル基、(N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル)アミノC1−6アルキル基、N−C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基、(ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル)アミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−スルホニルアミノ−C2−6アルカノイルアミノC1−6アルキル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、複素環−C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル基、複素環−C2−6アルケニルカルボニルアミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−カルボニルアミノC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−チオカルボニルアミノC1−6アルキル基、複素環−カルボニルアミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシオキサリルアミノC1−6アルキル基、N−(C6−10芳香族炭化水素−スルホニル)−N−C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキルアミノ基、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイルオキシC1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−C1−6アルキルカルバモイルオキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルオキシ−C1−6アルキル基、C6−10芳香族炭化水素−オキシカルボニルオキシC1−6アルキル基、カルボキシ−C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシカルボニル−C2−6アルケニル基、カルバモイルC2−6アルケニル基、複素環−C2−6アルケニル基、ホルミル基、カルボキシル基、複素環−カルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル基、(C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル)カルバモイル基、C1−6アルキルチオC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルキルスルフィニルC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルコキシカルバモイル基、アミノC1−6アルキルカルバモイル基、アミノC1−6アルキルチオカルバモイル基、ヒドロキシC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキルカルバモイル基、(C1−6アルコキシカルボニルアミノ)C1−6アルキルカルバモイル基、(C1−6アルコキシカルボニルアミノ)C1−6アルキルチオカルバモイル基、複素環−カルバモイル基、複素環−C1−6アルキルカルバモイル基、N,N’−ジ(C1−6アルキル)ヒドラジノカルボニル基、N’−(複素環−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル基、アミノ基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、アミノC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルアミノ基、(C1−6アルキルアミノC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルコキシカルボニルアミノC1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ基、複素環−アミノC1−6アルキルアミノ基、カルボキシルC1−6アルキルアミノ基、(カルボキシルC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、複素環−C1−6アルキルアミノ基、(複素環−C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ基、(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキルチオC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキルアミノ基、(C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキルスルフィニルC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルアミノ基、一般式、−N(R12)SO2R11(式中、R11は、C1−6アルキル基、複素環式基、C1−6アルキル−複素環式基、複素環−C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、カルボキシC1−6アルキル基、カルバモイルC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基またはジ(C1−6アルキル)アミノ基を示し、R12は、水素原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示す。)で表される基、ヒドロキシC1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、C6−10芳香族炭化水素C1−6アルキルアミノ基、複素環−カルボニルアミノ基、C1−6アルコキシカルボニルアミノ基、複素環−アルキルカルボニルアミノ基、C6−10芳香族炭化水素−カルボニルアミノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキルアミノ基、(C2−6アルカノイルアミノC1−6アルキル)アミノ基、C6−10芳香族炭化水素基、複素環式基(ここで、C6−10芳香族炭化水素基または複素環式基には、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルカノイル基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、ホルミルアミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基から選ばれる1〜3個が置換していてもよい。)から選ばれる1〜3個が置換していることが好ましく、2個が置換していることが特に好ましい。

0033

R2としては、一般式

0034

0035

(式中、R10は、水素原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルフィニルC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル基、カルボキシC1−6アルキル基、複素環−C1−6アルキル基、または一般式、−SO2−R11(式中、R11は、C1−6アルキル基、複素環式基、C1−6アルキル−複素環式基、複素環−C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、カルボキシC1−6アルキル基、カルバモイルC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、またはジ(C1−6アルキル)アミノ基を示す。)を示し、R12は、水素原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、またはアミノ基を示し、ここで、R11とR12は、R11が結合している硫黄原子およびR12が結合している窒素原子と一緒になって、5員あるいは6員の脂肪族複素環を形成してもよく、R13は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示す。)で示される基がさらに好ましい。
また、R2としては、次の一般式

0036

0037

(式中、R13はC1−6アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ基を示し、nは0〜6の整数を示す。)で示される基もまた好ましい。

0038

R4としては水素原子が特に好ましい。また、Xとしては−SO2−、−SO−が薬理効果の点で好ましく、−SO2−が薬理効果の点で特に好ましい。

0039

上記のR1およびR3で示される芳香族炭化水素基または芳香族複素環式基に置換し得る基、並びにR2で示される飽和若しくは不飽和の単環式複素環式基または不飽和の多環式複素環式基に置換し得る基に関して、以下に具体的に説明する。

0040

「複素環」とは、1〜4個のヘテロ原子(N,O,S等)を環構造構成部分として有する環を意味し、飽和、不飽和または芳香族のいずれでも、単環または多環式のいずれでもよい。また、多環式複素環には複素環式スピロ化合物や、架橋環式構造を有する複素環化合物をも含む。複素環−C1−6アルキル基等と記載されている場合の「複素環」は、上記の複素環から導かれる複素環式基を意味する。なお、「複素環式基」とは、「複素環」から導かれる1価の基を意味する。

0041

飽和の単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜4個を有する3〜7員のものが挙げられ、具体例としてはピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキシラニル基、チオラニル基、ジオキサニル基、アジリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ジオキソラニル基、オキサチオラニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基等が挙げられる。

0042

不飽和または芳香族の単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜4個を有する4〜7員のものが挙げられ、具体例としてはピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピラニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、等が挙げられる。

0043

多環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜4個を有する8〜14員のものが挙げられ、具体的には、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾピラニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロメニル基、イソクロマニル基、インドリニル基、インダゾリル基、インドリジニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、ピロロピリジル基、カルバゾリル基、キサンテニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、キヌクリジニル基等が挙げられる。

0044

ハロゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味し、塩素原子およびフッ素原子が好ましい。

0045

C1−6アルキル基は、C1−6直鎖または分岐鎖状アルキル基を意味し、当該アルキル基の具体例としては、メチル基エチル基、n−プロピル基イソプロピル基n−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、2−メチルペンチル基n−ヘキシル基等が挙げられる。

0046

C1−6アルキレン基は、C1−6直鎖または分岐鎖状アルキレン基を意味し、当該アルキレン基の具体例としては、メチレン基エチレン基プロピレン基トリメチレン基テトラメチレン基ペンタメチレン基ヘキサメチレン基等が挙げられる。

0047

C2−6アルケニル基は、直鎖または分岐鎖状のC2−6アルケニル基を意味し、当該アルケニル基の具体例としては、ビニル基アリル基プロペニル基ブテニル基ペンテニル基等が挙げられる。

0048

C2−6アルケニレン基は、直鎖または分岐鎖状のC2−6アルケニレン基を意味し、当該アルケニレン基の具体例としては、ビニレン基プロペニレン基ブテニン基、ペンテニレン基等が挙げられる。

0049

C3−7シクロアルキル基としては、C3−7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基シクロヘプチル基が挙げられる。

0050

C4−7シクロアルケニル基としては、C4−7シクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。

0051

また、シクロアルキル基とアルキル基の組み合せの例としては、シクロアルキル−アルキル基が挙げられ、特にC3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基が好ましい。

0052

C1−7アルコキシ基は、上記のアルキル基またはシクロアルキル基を有するアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基エトキシ基プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基等が挙げられる。

0053

C2−6アルカノイル基は、直鎖状および分岐状のC2−6アルカノイル基を意味し、例えばアセチル基プロピオニル基ブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。

0054

R1としては、2,5−ジフルオロフェニル基または2−フルオロ−5−シアノフェニル基が特に好ましい。また、R3としては、4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、5−クロロ−2−チエニル基、5−クロロ−2−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリジル基、6−トリフルオロメチル−3−ピリジル基が特に好ましい。

0055

本発明の一般式(1)で示される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。また、本発明化合物のS−オキシドは、硫黄原子を含む複素環式基の場合に存在し、当該S−オキシドには、モノオキシドおよびジオキシドのいずれも含まれる。

0056

本発明の一般式(1)で示される化合物の塩としては、医薬的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、燐酸塩硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、メタンスルホン酸塩2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、並びに安息香酸塩酢酸塩プロパン酸塩シュウ酸塩マロン酸塩コハク酸塩グルタル酸塩、アジピン酸塩酒石酸塩マレイン酸塩リンゴ酸塩およびマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙げることができる。

0057

また、一般式(1)で示される化合物が酸性基を有する場合には、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。

0058

以下に、本発明の一般式(1)で示される化合物の製造方法について説明する。
本発明の一般式(1)で示される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、既知の一般的化学的な製造方法の組み合わせにより製造することができ、以下に代表的な合成法を説明する。

0059

以下に、本発明の一般式(1)で示されるスルフィド化合物(1a)、スルフィニル化合物(1b)およびスルホニル化合物(1c)の製造方法について、代表的な方法を示す。

0060

1)スルフィド化合物(1a)の製造法
本発明中のスルフィド化合物(1a)は、下記の方法により製造可能である。

0061

0062

(式中、Yは脱離基を示し、R1〜R4は前記と同じものを示す。)

0063

アルコール誘導体(2)を化合物(3)に導いた後、得られた化合物(3)とチオール化合物(R3−SH)を塩基存在下に反応させることにより本発明のスルフィド化合物(1a)を製造することができる。この場合、チオール化合物は、アルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩(例えばリチウム塩ナトリウム塩カリウム塩)として用いてもよい。

0064

化合物(3)とチオール化合物(R3−SH)との反応における温度は、通常−20〜200℃、好ましくは室温〜100℃である。化合物(3)またはチオール化合物(R3−SH)の種類によっては、これよりも高い反応温度が好ましい場合もあり、また、封管中で反応させることが好ましい場合がある。反応時間は通常0.5時間〜1日である。

0065

塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水素化物(例えば、水素化リチウム水素化ナトリウム水素化カリウム水素化カルシウム);アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類(例えば、リチウムアミドナトリウムアミドリチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド);アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシドナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド);アルカリ金属、アルカリ土類金属または銀の水酸化物(例えば、水酸化銀、水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化リチウム水酸化バリウム);アルカリ金属、アルカリ土類金属または銀の炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸セシウム炭酸銀);アルカリ金属の炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウム);アルキルリチウム(例えば、n−ブチルリチウム)またはアルキルグリニャール(例えば、メチルマグネシウムブロマイド);酸化銀等の無機塩基、あるいはアミン類(例えば、トリエチルアミンジイソプロピルエチルアミンN−メチルモルホリン);塩基性複素環化合物(例えば、ジメチルアミノピリジンピリジンイミダゾール、2,6−ルチジンコリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン)等の有機塩基等が挙げることができる。

0066

溶媒としては、アルコール系溶媒エーテル系溶媒ハロゲン系溶媒芳香族系溶媒ニトリル系溶媒アミド系溶媒ケトン系溶媒スルホキシド系溶媒、水を挙げることができる、これらの2種類以上を混合して用いることもできる。これらの中でも、塩化メチレンテトラヒドロフランジメチルホルムアミド等が好ましい。

0067

上記の製造工程中で用いたアルコール誘導体(2)は、公知の方法により製造することができ、製造方法としては様々な例が知られているが、一例を以下に示す。R1−C(=O)−R4で示されるアルデヒドまたはケトンに、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの溶媒中で、当量から過剰量の有機金属試薬(代表的には、R2−Liで表される有機リチウム試薬、またはR2−MgClもしくはR2−MgBr等で表されるグリニャール試薬)を反応させることによりアルコール誘導体(2)を得ることができる。上記の有機金属試薬は、例えば、R2が芳香族炭化水素基または芳香族複素環基の場合には、H.Gilmanらの論文J.Org.Chem.16巻,1788−1791頁(1951年)またはF.Trecourtらの論文Tetrahedron,56巻,1349−1460頁(2000年)などに記載されているように、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化ヘテロアリールにアルキルリチウム試薬またはアルキルグリニャール試薬を加えて金属交換させることにより容易に調製することができる。

0068

脱離基Yを有する化合物(3)はアルコール誘導体(2)から公知の方法によって水酸基を脱離基に変換することにより製造することができる。Yで示される脱離基としては、ハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、沃素原子等)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基メタンスルホニルオキシエタンスルホニルオキシトリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10芳香族炭化水素スルホニルオキシ基等が挙げられる。芳香族炭化水素スルホニルオキシ基の置換基としては、1〜3個のハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基等が挙げられる。脱離基の好ましい例としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、1−ナフタレンスルホニルオキシ基、2−ナフタレンスルホニルオキシ基等が挙げられる。

0069

また、スルフィド化合物(1a)の別途合成法として、アルコール誘導体(2)とチオール化合物(R3−SH)との光延反応を挙げることができる。具体的には、アルコール誘導体(2)と1〜3当量のチオール化合物(R3−SH)を、1〜3当量のトリアリールホスフィン(例えば、トリフェニルホスフィンなど)もしくはトリアルキルホスフィン(例えば、トリブチルホスフィン)、および1〜2当量のアゾジカルボン酸化合物(例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジピペリジンアミド、アゾジカルボン酸ビスジメチルアミド)の共存下に溶媒中で反応させることにより化合物(1a)を製造できる。

0070

反応温度は通常−20〜150℃、好ましくは0℃〜80℃である。反応時間は通常0.5時間〜5日である。溶媒としては、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒を挙げることができ、これらの2種類以上を混合して用いることもできる。これらの中では、テトラヒドロフランが好ましい。

0071

2)スルフィニル化合物(1b)の製造法
本発明中のスルフィニル化合物(1b)は、下記のように、スルフィド化合物(1a)を溶媒中で酸化剤により酸化することにより製造することができる。

0072

0073

(式中、R1〜R4は前記と同じものを示す。)

0074

反応温度は通常−20℃〜200℃、好ましくは0℃〜100℃であり、反応時間は通常0.1時間〜7日間、好ましくは0.5時間〜2日間である。溶媒としては、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、これらの2種類以上を混合して用いることもできる。これらの中では、塩化メチレン、クロロホルムメタノール、エタノール等が好ましい。

0075

酸化剤としては、過酸化水素有機過酸化合物(例えば、過酢酸メタ−クロロ過安息香酸)、メタ過沃素酸塩(例えば、メタ過沃素酸ナトリウム)、硝酸アシル四酸化二窒素ハロゲン、N−ハロゲン化合物(例えば、N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド)、ヒドロペルオキシド(例えば、t−ブチルヒドロペルオキシド)、ヨードベンゼンジアセテートヨードベンゼンジクロリド、ジ亜塩素酸t−ブチル、塩化スルフリル一重項酸素、オゾン、セレンオキシド、セレニン酸等が挙げられる。

0076

具体的な反応条件の例を挙げると、塩化メチレン、テトラヒドロフラン−水、メタノール等の溶媒中で、スルフィド化合物(1a)を1〜2当量のメタ−クロロ過安息香酸、過沃素酸ナトリウム、または過酸化水素により、0〜100℃で約1時間から2日間処理することにより、スルフィニル化合物(1b)を製造することができる。

0077

また、光学活性スルホキシド(1b)を製造する場合には、酸化剤として、チタニウムテトライソプロポキシド光学的に純粋な酒石酸ジエチル/t−ブチルヒドロペルオキシド、チタニウムテトライソプロポキシド/光学的に純粋な酒石酸ジエチル/過酢酸等を用いればよい。

0078

3−1)スルホニル化合物(1c)の製造法
本発明中のスルホニル化合物(1c)は、下記のように、スルフィド化合物(1a)またはスルフィニル化合物(1b)を溶媒中で酸化剤により酸化することにより製造することができる。

0079

0080

(式中、R1〜R4は前記と同じものを示す。)

0081

反応温度は通常−20℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃であり、反応時間は通常0.1時間〜7日間、好ましくは1時間〜5日間である。

0082

溶媒としては、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、カルボン酸系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、これらの2種類以上を混合して用いることもできる。これらの中では、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、酢酸、水等が好ましい。

0083

酸化剤としては、過酸化水素、過酸化水素−遷移金属触媒(例えば、アンモニウムモリブデート塩化鉄(III)など)、有機過酸化合物(例えば、過酢酸、メタ−クロロ過安息香酸など)メタ過沃素酸塩(例えば、メタ過沃素酸ナトリウムなど)、ペルオキシ硫酸カリウム、過マンガン酸塩(例えば、過マンガン酸カリウムなど)、過ホウ酸ナトリウム、ハロゲン、N−ハロゲン化合物(例えば、N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミドなど)、ヒドロペルオキシド(例えば、t−ブチルヒドロペルオキシドなど)、ヨードベンゼンジアセテート、ヨードベンゼンジクロリド、ジ亜塩素酸類(例えば、次亜塩素酸ナトリウム、ジ亜塩素酸t−ブチルなど)、一重項酸素、オゾン、セレンオキシド、セレニン酸などが用いることができる。好ましい反応条件としては、例えば、スルフィド化合物(1a)と2〜5当量の酸化剤(例えば、メタ−クロロ過安息香酸、過沃素酸ナトリウム、過酸化水素、過酸化水素−アンモニウムモリブデートなど)を塩化メチレン、テトラヒドロフラン−水、またはメタノール中0℃〜100℃で約1時間〜5日間反応させればよい。

0084

3−2)スルホニル化合物(1c)の製造法
スルホニル化合物(1c)は、下記の方法によっても製造可能である。

0085

0086

[式中、Y1は脱離基もしくは水酸基を示し、R1〜R4は前記と同じものを示す。]

0087

公知の方法によりまたはその方法を準用することにより製造できるスルホニル化合物(1d)を塩基存在下に求電子試薬(R2−Y1)と反応させることにより、種々のR2基を有するスルホニル化合物(1c)を製造することができる。

0088

具体的には、化合物(1d)に対し、当量〜過剰量の塩基の存在下、当量〜過剰量のR2−Y1を反応させる。反応温度は通常−78℃〜200℃であり、反応時間は通常0.5時間〜1日である。

0089

溶媒としては、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒などを単独あるいは混合して用いることができる。中でも、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、トルエンなどが好ましい。

0090

Y1で示される脱離基としては、ハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、沃素原子等)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等)、置換基を有していてもよいC6−10芳香族炭化水素スルホニルオキシ基等が挙げられる。芳香族炭化水素スルホニルオキシ基の置換基としては、1〜3個のハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基等が挙げられる。置換基を有していてもよいC6−10芳香族炭化水素スルホニルオキシ基の具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、1−ナフタレンスルホニルオキシ基、2−ナフタレンスルホニルオキシ基等が挙げられる。

0091

塩基としては、アルキルリチウム(例えば、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム);アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物(例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム);アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類(例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド);アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド);アルカリ金属、アルカリ土類金属または銀の水酸化物(例えば、水酸化銀、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム);アルカリ金属、アルカリ土類金属または銀の炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸銀);アルカリ金属の炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム);酸化銀等が挙げられる。

0092

3−3)スルホニル化合物(1c)の製造法
本発明中のスルホニル化合物(1c)は、下記のように、化合物(3)をR3−SO2−M+(5)で表されるスルフィン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属またはテトラブチルアンモニウム塩と反応させることによっても製造することができる。

0093

0094

(式中、Yは脱離基を示し、M+は金属イオンを示し、R1〜R4は前記と同じものを示す。)

0095

具体的には、化合物(3)を当量〜過剰量のスルフィン酸またはその塩(5)と溶媒中で反応させる。反応温度は通常−20℃〜200℃、好ましくは室温〜100℃である。化合物(3)またはスルフィン酸塩(5)の種類によっては、これよりも高い反応温度が好ましい場合もあり、また、封管中で反応させることが好ましい場合がある。反応時間は通常0.5時間〜3日間であり、好ましくは0.5時間〜1日間である。

0096

溶媒としては、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などを挙げることができ、これらを混合して用いることもできる。これらの中では、ブタノール、ジメトキシエタン、N−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド等が好ましい。

0097

以上で例示した本発明化合物(1)の製造方法においては、窒素原子、水酸基、カルボキシル基等の置換基を保護する必要がある場合もあり、その場合には適宜除去可能な公知の一般的な保護基を用いてもよく、これらの保護基は必要な時に有機化学的一般的な方法により除去できる。

0098

上記の方法により製造したスルフィド化合物(1a)、スルフィニル化合物(1b)およびスルホニル化合物(1c)のR1〜R4中における1もしくは複数の置換基は、さらに構造変換することも可能である。例えば、R1〜R4のいずれかに1,3−ジオキソラン−2−イル基で置換されている置換基を有している場合には、公知の方法によりこれを加水分解してホルミル基で置換された化合物に変換することができる。また、R1〜R4のいずれかにブロモ基で置換されている置換基を有している場合には、公知の方法によりこれをホルミル基で置換された化合物に変換することもできる。ホルミル基は公知の方法によりカルボン酸、置換または無置換のアミノメチル基、ヒドロキシメチル基または2−(アルコキシカルボニル)エテニル基等に変換することができる。さらに、そのヒドロキシメチル基の水酸基部分は公知の方法により、エステルカルボネートカルバメート、ハロゲン、ニトリルまたはスルホネートなどの基へ変換することができる。さらには、それらの基をアルコキシ、アミン、アミド、カルボン酸またはスルフィドなどの基へと変換することができる。また、2−(アルコキシカルボニル)エテニル基は公知の方法により、2−カルボキシエチル基等の基へと変換することができる。このような変換は水酸基以外の様々な官能基についても可能であり、その変換方法は公知の技術で行うことができる。さらに、具体的な例を示すならば、例えばR2が2−クロロ−4−ピリジル基である場合には、アルキルアミンジアルキルアミンベンジルアミンピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどの各種のアミンと反応させることにより、2位のクロロ基をこれらのアミンにより置換したピリジン誘導体を製造することができる。この場合、3,4−ジメトキシベンジルアミンを用いれば、3,4−ジメトキシベンジルアミノピリジン誘導体が得られ、それをトリフルオロ酢酸または硝酸アンモニウムセリウムで処理すれば、2−アミノピリジン誘導体を製造することができる。さらに、2−アミノピリジン誘導体を、ピリジン存在下、メタンスルホニルクロリドで処理すれば、2−メタンスルホニルアミノピリジン誘導体に変換することができる。これらの変換工程に用いる試薬、溶媒および反応条件は、この分野の当業者に周知のものを用いればよい。

0099

上記の方法により製造した本発明の化合物(1)は、一般的な方法により塩または溶媒和物に導くこともできる。

0100

本発明の化合物(1)は、βアミロイド蛋白の産生・分泌を強力に阻害するので、βアミロイド蛋白の産生・分泌異常に起因する疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症、その他のアミロイド沈着に関係する疾患の予防治療薬として有用である。

0101

本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人日当たり1mgから1g、好ましくは10mgから300mgの範囲である。また動物用としての投与量は、投与の目的(治療或いは予防)、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重1kg当たり0.1mgから200mg、好ましくは0.5mgから100mgの範囲である。この一日量を一日1回、あるいは2〜4回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。

0102

本発明化合物を含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする医薬組成物の剤形としては例えば錠剤散剤顆粒剤カプセル剤や、液剤シロップ剤エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。

0103

注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液容器収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また一回投与量を一の容器に収納してもよく、また多投与量を一の容器に収納してもよい。

0104

また外用製剤として液剤、懸濁液、乳濁液軟膏ゲルクリームローションスプレー貼付剤等を例示できる。

0105

固形製剤としては本発明化合物とともに薬学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。

0106

液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤乳化剤等を含むこともある。

0107

以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明の範囲は下記実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例においてE体、Z体の記載がしていない場合、得られる化合物はE体またはZ体のいずれか一方である。

0108

参考例1:2−[(4−クロロフェニル)スルホニルメチル]−1,4−ジフルオロベンゼン

0109

0110

方法1:1)0℃において、2,5−ジフルオロベンジルアルコール(5.00g,34.7mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に4−クロロベンゼンチオール(5.45g,38.2mmol)、トリフェニルホスフィン(11.1g,41.6mmol)、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(8.16ml,41.6mmol)を順じ加えた。反応溶液を室温で4日間攪拌した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%酢酸エチルヘキサン)で精製し、2−[(4−クロロフェニル)チオメチル]−1,4−ジフルオロベンゼン(2.68g,29%)を無色油状物として得た。

0111

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.04(2H,s),6.85−7.00(3H,m),7.23(4H,s).

0112

2)0℃において、2−[(4−クロロフェニル)チオメチル]−1,4−ジフルオロベンゼン(271mg,1.00mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に3−クロロ過安息香酸(225mg,1.30mmol)を加えた後、室温で15時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレンで希釈後、飽和炭酸水カリウム水溶液、および飽和食塩水洗浄した、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(5ml)に溶解し、0℃に冷却した後、3−クロロ過安息香酸(450mg,2.60mmol)を加え、次いで室温で15時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレンで希釈後、飽和炭酸水素カリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(9%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し標記化合物(210mg,69%)を無色固体物質として得た。

0113

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.36(2H,s),6.91(1H,td,J=9.0,4.4Hz),6.99−7.06(1H,m),7.11(1H,ddd,J=8.3,5.6,3.2Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.62(2H,d,J=8.8Hz).
MS(m/z):303(M++H).

0114

方法2:1)4−クロロベンゼンチオール(3.86g,26.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(120ml)溶液に炭酸カリウム(4.00g,29.0mmol)、および2−ブロモメチル−1,4−ジフルオロベンゼン(5.00g,24.2mmol)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム(50ml)、および水(20ml)を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合し、水および飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、2−[(4−クロロフェニル)チオメチル]−1,4−ジフルオロベンゼン(6.41g,98%)を無色油状物として得た。

0115

2)0℃において、2−[(4−クロロフェニル)チオメチル]−1,4−ジフルオロベンゼン(6.54g,24.1mmol)のメタノール(100ml)溶液にH2O(16.4ml)、30%H2O2(16.4ml,145mmol)、および七モリブデン酸六アンモニウム四水和物(425mg,0.344mmol)を加え、1時間攪拌した後、室温で15時間攪拌した。析出した固体をろ取し、ろ液を約半量まで濃縮した。得られた水溶液を塩化メチレンで抽出した後、先に得られた固体を抽出液に溶解し、次いで水、および飽和食塩水で順じ洗浄した。乾燥(MgSO4)後、濃縮し、得られた残渣をヘキサンより再結晶し標記化合物(6.34g,87%)を無色針状結晶として得た。

0116

方法3:4−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム(19.0g,95.5mmol)のブタノール(200ml)懸濁液に2−ブロモメチル−1,4−ジフルオロベンゼン(12.3ml,95.5mmol)を加えた後、5時間加熱還流した。析出した固体をろ取し、塩化メチレンに溶解した後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。濃縮後、得られた固体をヘキサンより再結晶し標記化合物(12.3g,43%)を無色針状結晶として得た。

0117

参考例2:4−(4−クロロフェニルスルホニルメチル)ピリジン

0118

0119

4−クロロメチルピリジン塩酸塩(1.26g,7.65mmol)、4−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム(1.52g,7.65mmol)および酢酸カリウム(1.50g,15.3mmol)の1−プロパノール(50ml)溶液を70℃加熱下8時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣ショートカラムシリカゲル、酢酸エチル)に通し溶出液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(=2:3)溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物(1.26g,62%)を白色固体として得た。

0120

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.29(2H,s),7.06(2H,d,J=6.1Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.59(2H,d,J=8.5Hz),8.57(2H,d,J=6.1Hz).
MS(m/z):268(M++H).

0121

参考例3:2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]ピリジン

0122

0123

2−ブロモピリジン(572μl,6mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.53M,3.92ml,0.6mmol)を滴下し、30分間攪拌した。この褐色溶液に、2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(655μl,6mmol)を滴下して、室温にまで徐々に昇温した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(120mg,9%)を白色固体として得た。

0124

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.45(1H,br),6.08(1H,s),6.87−7.15(3H,m),7.2−7.3(2H,m),7.65(1H,m),8.56(1H,m).
mp:65−66℃.

0125

参考例4:2−[クロロ−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−メチルピリジン塩酸塩

0126

0127

2−ブロモ−3−メチルピリジン(510mg,3mmol)のテトラヒドロフラン(2.0ml)溶液にアルゴン雰囲気、氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.5ml,3mmol)を滴下し、室温にて60分間攪拌した。この褐色溶液に、氷冷下で2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(328μl,3mmol)を滴下して、室温にまで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)で精製して、標記化合物を含む混合物を得た。これに、塩化チオニル(2.0ml)およびジメチルホルムアミドを一滴加え、室温にて14時間攪拌した。過剰の塩化チオニルを減圧下留去すると白色沈殿が得られた。これをヘキサンおよびジエチルエーテルとトリチュレーションして標記化合物(101mg,12%)を得た。

0128

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.37(3H,s),6.95−7.10(2H,m),7.28(1H,s),7.7−7.8(2H,m),8.11(1H,d,J=6.3Hz),8.72(1H,d,J=4.9Hz).
mp:118−119℃.
MSm/z:254(M++H).

0129

参考例5:2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]−5−メチルピリジン

0130

0131

2−ブロモ−5−メチルピリジン(510mg,3mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液にアルゴン雰囲気、氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.5ml,3mmol)を滴下し、室温にて60分間攪拌した。この褐色溶液に、氷冷下で2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(328μl,3mmol)を滴下して、室温にまで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、標記化合物(130mg,18%)を油状物質として得た。

0132

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.31(3H,s),5.38(1H,br),6.04(1H,s),6.83−7.18(4H,m),7.44(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),8.37(1H,m).
MSm/z:236(M++H).

0133

参考例6:2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]−4−メチルピリジン

0134

0135

2−ブロモ−4−メチルピリジン(334μl,3mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液にアルゴン雰囲気、氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.5ml,3mmol)を滴下し、室温にて60分間攪拌した。この褐色溶液に、氷冷下で2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(328μl,3mmol)を滴下して、室温にまで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、標記化合物(456mg,65%)を針状晶として得た。

0136

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.30(3H,s),5.48(1H,br−s),6.02(1H,s),6.83−7.13(5H,m),8.38(1H,m).
mp:105−106℃.
MSm/z:236(M++H).

0137

参考例7:2−ブロモ−3−メトキシピリジン

0138

0139

窒素雰囲気下、メタノール(10ml)に氷冷下60%油性水素化ナトリウム(605mg,15.1mmol)をゆっくり加え、20分後に2−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン(2.5g,14.4mmol)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液を加えた。混合液から減圧下にメタノールを留去して、ヨウ化メチル(0.94ml,15.1mmol)を加えて、3時間室温にて攪拌した。反応液を濃縮乾固した後、水(50ml)とエーテル(50ml)を加えた。有機層分取して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)で精製すると、無色針状晶として標記化合物(1.51g,56%)を得た。

0140

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.90(3H,s),7.12(1H,m),7.21(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),7.97(1H,m).
mp:34℃.

0141

参考例8:3−アリルオキシ−2−ブロモピリジン

0142

0143

2−ブロモ−3−メトキシピリジンと同様に合成し、油状物質として標記化合物(2.35g,76%)を得た。

0144

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.62(2H,m),5.33(1H,dd,J=1.2,10.4Hz),5.47(1H,dd,J=1.2,17.6Hz),6.06(1H,m),7.11(1H,dd,J=1.2Hz,8.0Hz),7.18(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),7.98(1H,m).
MSm/z:215(M++H).

0145

参考例9:2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]−3−メトキシピリジン

0146

0147

2−ブロモ−3−メトキシピリジン(564mg,3mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液にアルゴン雰囲気、氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.5ml,3mmol)を滴下し、室温にて60分間攪拌した。この褐色溶液に、氷冷下で2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(328μl,3mmol)を滴下して、室温にまで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた針状晶をヘキサンよりトリチュレーションして標記化合物(660mg,88%)を得た。

0148

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.71(3H,s),5.56(1H,br,J=6.0Hz),6.16(1H,d,J=6.0Hz),6.75−7.00(3H,m),7.14(1H,m),7.26(1H,m),8.18(1H,m).
mp:94−95℃.
MSm/z:252(M++H).

0149

参考例10:3−アリルオキシ−2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]ピリジン

0150

0151

参考例8で得た3−アリルオキシ−2−ブロモピリジン(642mg,3mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液にアルゴン雰囲気、氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.5ml,3mmol)を滴下し、室温にて60分間攪拌した。この褐色溶液に、氷冷下で2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(328μl,3mmol)を滴下して、室温にまで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して、標記化合物(375mg,45%)を油状物質として得た。

0152

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.38(1H,m),4.44(1H,m),5.16(1H,m),5.18(1H,m),5.61(1H,br,J=6.4Hz),5.78(1H,m),6.17(1H,d,J=6.0Hz),6.73−6.96(3H,m),7.10(1H,m),7.22(1H,m),8.19(1H,m).
MSm/z:278(M++H).

0153

参考例11:3−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]ピリジン

0154

0155

3−ブロモピリジン(286μl,3mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液にアルゴン雰囲気、氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.5ml,3mmol)を滴下し、室温にて60分間攪拌した。この褐色溶液に、氷冷下で2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(328μl,3mmol)を滴下して、室温にまで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、標記化合物(296mg,45%)を針状晶として得た。

0156

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.76(1H,br),6.10(1H,s),6.88−6.98(2H,m),7.20−7.30(2H,m),7.70(1H,m),8.42(1H,d,J=4.8Hz),8.53(1H,m).
mp:79−80℃.

0157

参考例12:5−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]ピリミジン

0158

0159

参考例11と同様の方法により、5−ブロモピリミジンから、標記化合物(117mg,18%)を油状物質として得た。

0160

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.12(1H,s),6.90−7.02(2H,m),7.26(1H,m),8.70(2H,s),9.04(1H,s).
MSm/z:205(M+−OH)

0161

参考例13:2−[(t−ブトキシカルボニルオキシ)−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール

0162

0163

2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(164μl,1.5mmol)、1−メチルベンゾイミダゾール(132mg,1mmol)、ジ−t−ブチルジカーボネート(252μl,1.1mmol)のアセトニトリル(3ml)溶液を室温下、20時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、これをヘキサンからトリチュレーションし標記化合物(310mg,83%)を白色固体として得た。

0164

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(9H,s),3.86(3H,s),6.9−7.0(2H,m),7.12(1H,s),7.22−7.35(3H,m),7.45(1H,m),7.77(1H,d,J=8.0Hz).
mp:163−164℃.
MSm/z:375(M++H).

0165

参考例14:2−[(t−ブトキシカルボニルオキシ)−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−1−メチル−5−クロロ−1H−イミダゾール

0166

0167

2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(327μl,3mmol)、5−クロロ−1−メチルイミダゾール(187μg,2mmol)、ジ−t−ブチルジカーボネート(504μl,2.2mmol)のアセトニトリル(6ml)溶液を室温下、20時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、これをヘキサンからトリチュレーションし標記化合物(472mg,66%)を白色固体として得た。

0168

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(9H,s),3.67(3H,s),6.88−7.1(4H,m),7.39(1H,m).
mp:125−126℃.
MSm/z:359(M++H).

0169

参考例15:2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]チアゾール

0170

0171

2−ブロモチアゾール(180μg,2mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.57M,1.40ml,2.2mmol)を滴下し10分間攪拌した後に、2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(238μl,2.2mmol)を加え、攪拌しながら徐々に0℃まで昇温した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、エーテルを加えた。エーテル層を水、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)より精製し標記化合物(358mg,79%)を油状物質として得た。

0172

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.77(1H,d,J=4.0Hz),6.33(1H,d,J=4.0Hz),6.95−7.10(2H,m),7.24(1H,m),7.34(1H,d,J=3.6Hz),7.75(1H,d,J=3.6Hz),
MSm/z:228(M++H).

0173

参考例16:2−[(t−ブトキシカルボニルオキシ)−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール

0174

0175

2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(327μl,3mmol)、1−(4−メトキシフェニル)イミダゾール(348mg,2mmol)、ジ−t−ブチルジカーボネート(504μl,2.2mmol)のアセトニトリル(6ml)溶液を室温下、20時間攪拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1−1:1)により精製し標記化合物(774mg,93%)を油状物質として得た。

0176

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(9H,s),3.86(3H,s),6.76(1H,s),6.90−7.00(4H,m),7.02(1H,s),7.11(1H,s),7.26(2H,m),7.33(1H,m).
MSm/z:417(M++H).

0177

参考例17:5−クロロ−2−ピリジンチオール

0178

0179

2,5−ジクロロピリジン(296mg,2.00mmol)のエタノール(4ml)溶液にチオ尿素(152mg,2.00mmol)を加えた後、18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水酸化カリウム(198mg,3.00mmol)の水(1ml)溶液を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、ジクロロメタンにて洗浄した。水層を酢酸にて酸性とした後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物(83mg,0.57mmol,29%)を黄色粉末として得た。

0180

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),7.46(1H,d,J=9.3Hz),7.64(1H,d,J=2.4Hz).
MSm/z:146(M++H).

0181

参考例18:2,5−ジフルオロフェニル−4−ピリジルメタノール

0182

0183

1−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゼン(1.08ml,9.60mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を−78℃にて攪拌し、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(7.32ml,11.5mmol)を加えた。反応混合物に−78℃にて4−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.764ml,8.00mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加え、同温にて30分間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温後、ジエチルエーテルを加え、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン:酢酸エチル=7:3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物(1.15g,5.20mmol,65%)を白色粉末として得た。

0184

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.25(1H,brs),6.09(1H,s),6.89−7.05(2H,m),7.14−7.23(1H,m),7.34(2H,d,J=5.4Hz),8.44(2H,d,J=5.4Hz).

0185

参考例19:テトラヒドロチオピラン−4−オール

0186

0187

テトラヒドロチオピラン−4−オン(5.00g,43.0mmol)をメタノール(100ml)に溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム(1.6g,42.3mmol)を加えた後、室温にて14時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた濃縮残渣に水(50ml)を加え、1規定塩酸を用いて液性弱酸性とした後、ジエチルエーテルにて抽出した。抽出液を、1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物(4.40g,37.2mmol,87%)を淡黄褐色固体として得た。

0188

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(1H,brs),1.64−1.80(2H,m),2.10−2.24(2H,m),2.55−2.70(2H,m),2.73−2.88(2H,m),3.60−3.75(1H,m).
MSm/z:119(M++H).

0189

参考例20:5−ジブロモメチル−2−(2,5−ジフルオロベンゾイル)ピリジン(化合物A)および5−ブロモメチル−2−(2,5−ジフルオロベンゾイル)ピリジン(化合物B)

0190

0191

参考例5で得られた2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]−5−メチルピリジン(7.50g,31.9mmol)の四塩化炭素(100ml)溶液に、加熱還流下、N−ブロモスクシンイミド(17.0g,95.7mmol)および触媒量の2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)を加えて攪拌した。24時間還流した後に室温まで冷却、生じた沈殿をろ別した。これをチオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。溶液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製して標記化合物A(3.91g,31%)および標記化合物B(3.34g,34%)を油状物質として得た。

0192

化合物A
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.70(1H,s),7.12(1H,m),7.24(1H,m),7.39(1H,m),8.12(1H,d,J=8.4Hz),8.19(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),8.77(1H,d,J=2.0Hz).
MSm/z:392(M++H).

0193

化合物B
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.52(2H,s),7.12(1H,m),7.21(1H,m),7.39(1H,m),7.94(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),8.08(1H,d,J=8.0Hz),8.67(1H,d,J=2.0Hz).
MSm/z:313(M++H).

0194

参考例21:[6−(2,5−ジフルオロフェニルカルボニル)ピリジン−3−イル]メチル=アセタート

0195

0196

参考例5で得られた2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]−5−メチルピリジン(2.64g,11.2mmol)の四塩化炭素(60ml)溶液に、加熱還流下、N−ブロモスクシンイミド(6.0g,33.6mmol)および触媒量の2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)を加えて攪拌した。7時間還流した後に室温まで冷却して、チオ硫酸ナトリウム水溶液に加えた。エーテルで抽出し、溶液を飽水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下濃縮して得られた残渣をトルエンに溶解し、これを再び濃縮した。
得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した。これに酢酸ナトリウム(4.59g,56mmol)を加えて70℃で17時間攪拌した。冷却後、酢酸エチル(100ml)に溶解し、水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して標記化合物(600mg,18%)を油状物質として得た。

0197

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.12(3H,s),5.19(2H,s),7.10(1H,m),7.19(1H,m),7.37(1H,s),7.88(1H,dd,J=2.4,8.0Hz),8.07(1H,d,J=8.0Hz),8.62(1H,d,J=2.4Hz).
MSm/z:292(M++H).

0198

参考例22:2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン

0199

0200

参考例20で得られた5−ジブロモメチル−2−(2,5−ジフルオロベンゾイル)ピリジン(化合物A)(3.91g,10mmol)のピリジン溶液(60ml)にエチレングリコール(6.2g,100mmol)を加えて90℃で加熱しながら17時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をエーテル(200ml)に溶解した。これを水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下濃縮して残渣を得、これをエタノール(60ml)に溶解した。これに水素化ホウ素ナトリウム(190mg,5mmol)を氷冷下加えて、室温にて1時間攪拌した。水を加えた後に、酢酸エチルにて抽出、溶液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1−1:1)で精製して標記化合物(1.52g,52%)を油状物質として得た。

0201

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.0−4.2(4H,m),5.84(1H,s),6.10(1H,s),6.91(1H,m),6.99(1H,m),7.09(1H,m),7.26(1H,d,J=8.0Hz),7.76(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),8.64(1H,d,J=2.0Hz).
MSm/z:294(M++H).

0202

参考例23:3−クロロ−4−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]ピリジン

0203

0204

ジイソプロピルアミン(1.4ml,10mmol)のテトラヒドロフラン溶液(14ml)に、n−ブチルリチウム(6.3ml,1.59Mヘキサン溶液)を−78℃で加えて10分間攪拌した後に3−クロロピリジン(1.13g,10mmol)を加えた。30分間後に2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(1.09ml,10mmol)を加えて、徐々に0℃まで昇温して、さらに10分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えたのちに、酢酸エチル(80ml)で希釈した。有機層を取り、飽和食塩水で洗浄した後に乾燥した。ろ過して溶液を減圧下濃縮して得られた沈殿をエタノールでトリチュレーションして、標記化合物(1.33g,52%)を得た。

0205

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.87(1H,br),6.26(1H,s),6.90−7.02(3H,m),7.58(1H,d,J=4.8Hz),8.47(1H,s),8.48(1H,d,J=4.8Hz).
mp:169−170℃.
MSm/z:255(M+).

0206

参考例24:2,5−ジクロロ−4−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]ピリジン

0207

0208

ジイソプロピルアミン(1.4ml,10mmol)のテトラヒドロフラン溶液(14ml)に、n−ブチルリチウム(6.3ml,1.59Mヘキサン溶液)を−78℃で加えて10分間攪拌した後に2,5−ジクロロピリジン(1.48g,10mmol)を加えた。30分間後に2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(1.09ml,10mmol)を加えて、徐々に0℃まで昇温して、さらに10分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えたのちに、酢酸エチル(80ml)で希釈した。有機層を取り、飽和食塩水で洗浄した後に乾燥した。ろ過して溶液を減圧下濃縮して得られた沈殿をエタノールでトリチュレーションして、標記化合物(1.93g,67%)を得た。

0209

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.64(1H,d,J=4.0Hz),6.28(1H,d,J=4.0Hz),6.89(1H,m),7.02(2H,m),7.64(1H,s),8.30(1H,s).
mp:160−161℃.
MSm/z:289(M+).

0210

参考例25:(3,6−ジクロロピリジン−2−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール

0211

0212

−78℃攪拌下、2,5−ジクロロピリジン(1.02g,6.89mmol)のエーテル(20ml)溶液にt−ブチルリチウム(1.51Mペンタン溶液:4.6ml)を滴下した。−78℃にて2時間攪拌後、反応液にピリジン−4−カルバルデヒド(0.65ml,6.89mmol)を加えた。−78℃にて1時間攪拌後、反応液に水を加え、室温まで昇温した。混合液を塩化メチレンにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール:塩化メチレン(=1:50)の溶出液より得た分画を減圧濃縮した。得られた固体をエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物(819mg,3.21mmol,47%)を白色粉末として得た。

0213

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.64(1H,brd,J=6.3Hz),6.00(1H,brd,J=6.3Hz),7.27(1H,d,J=8.6Hz),7.31(2H,d,J=5.8Hz),7.67(1H,d,J=8.6Hz),8.57(2H,d,J=5.8Hz).
MS(m/z):254(M+).

0214

参考例26:ジチオ炭酸S−(6−クロロ−3−ピリジル)O−エチル

0215

0216

5−アミノ−2−クロロピリジン(643mg,3.00mmol)を1規定塩酸(10ml)に溶解し、−5℃にて亜硝酸ナトリウム(207mg,3.00mmol)の水(1ml)溶液を滴下した。反応混合物を60℃にて30分間攪拌した後、同温にてジチオ炭酸O−エチルカリウム(481mg,3.00mmol)の水(1ml)溶液を滴下した。反応混合物を80℃にて1時間攪拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=49:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物(148mg,0.63mmol,21%)を黄色油状物質として得た。

0217

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.1Hz),4.63(2H,t,J=7.1Hz),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.45(1H,d,J=2.4Hz).
MSm/z:234(M++H).

0218

参考例27:(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)メタノール

0219

0220

2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸(2.76g,13.1mmol)とトリエチルアミン(1.92ml,13.8mmol)のトルエン(60ml)溶液に、氷冷下、クロロギ酸エチル(1.32ml,13.8mmol)を加えた。室温にて1時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。
残渣をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、−78℃にて、水素化アルミニウムリチウム(524mg,13.8mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液に滴下した。反応混合物を0℃まで昇温し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3.25ml)を滴下した。析出物セライトにてろ去後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=9:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物(1.93g,9.85mmol,75%)を橙色固体として得た。

0221

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.18(1H,brs),4.77(2H,s),7.77(1H,d,J=7.8Hz).
mp:65−67℃.

0222

参考例28:3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−5−フルオロピリジン

0223

0224

参考例27で得た(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)メタノール(18.9g,96.2mmol)とトリエチルアミン(32.2ml,231mmol)のエタノール(650ml)溶液に10%パラジウム炭素触媒(3.20g)を加え、水素雰囲気下7時間攪拌した。触媒をセライトにてろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン(600ml)に溶解し、トリエチルアミン(14.8ml,106mmol)、t−ブチルクロロジフェニルシラン(25.0ml,96.3mmol)、次いで4−ジメチルアミノピリジン(1.18g,9.63mmol)を加え、室温にて14時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=19:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物(30.0g,81.9mmol,85%)を無色油状物質として得た。

0225

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(9H,s),4.78(2H,s),7.36−7.49(7H,m),7.63−7.70(4H,m),8.32(1H,s),8.36(1H,d,J=2.4Hz).
MSm/z:366(M++H).

0226

参考例29:[5−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−3−フルオロピリジン−2−イル](2,5−ジフルオロフェニル)メタノール

0227

0228

ジエチルエーテル(250ml)に−78℃にてn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(30.0ml,46.8mmol)、次いで、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(7.06ml,46.8mmol)を加えた。反応混合物を−20℃にて30分間攪拌した後、−78℃まで冷却し、3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−5−フルオロピリジン(15.5g,42.5mmol)のジエチルエーテル(50ml)溶液を加えた。同温にて30分間攪拌した後、2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(6.04g,42.5mmol)を加え2時間攪拌した。反応混合物に水、次いで飽和重曹水を加えた後、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=9:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物(17.0g,33.5mmol,79%)を無色油状物質として得た。

0229

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(9H,s),4.78(2H,s),5.12(1H,d,J=6.6Hz),6.22(1H,d,J=6.6Hz),6.87−7.04(3H,m),7.33−7.48(7H,m),7.61−7.70(4H,m),8.32(1H,s).
MSm/z:508(M++H).

0230

参考例30:(2,5−ジフルオロフェニル)(3−フルオロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)メタノール

0231

0232

[5−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−3−フルオロピリジン−2−イル](2,5−ジフルオロフェニル)メタノール(853mg,1.68mmol)のテトラヒドロフラン(7ml)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(1.04ml,1.04mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=1:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物(413mg,1.53mmol,91%)を白色固体として得た。

0233

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.91(1H,t,J=5.4Hz),4.79(2H,d,J=5.4Hz),5.16(1H,d,J=6.6Hz),6.23(1H,d,J=6.6Hz),6.75−7.04(3H,m),7.46(1H,d,J=9.8Hz),8.41(1H,s).
mp:94−96℃.
MSm/z:270(M++H).

0234

参考例31:6−(2,5−ジフルオロフェニル)ヒドロキシメチル−5−フルオロニコチンアミド

0235

0236

参考例30で得た(2,5−ジフルオロフェニル)(3−フルオロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)メタノール(406mg,1.51mmol)のアセトン(9ml)溶液に過マンガン酸カリウム(795mg,7.03mmol)の水(9ml)溶液を加え、4時間過熱還流した。析出物をセライトにてろ去、ろ液を1規定塩酸にて酸性とした後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンおよびジクロロメタンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、白色固体(367mg)を得た。
得られた固体(240mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)溶液に、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(666mg,1.28mmol)、ベンゾトリアゾール−1−オール(173mg,1.28mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.595ml,3.41mmol)、および塩化アンモニウム(91mg,1.71mmol)を加え室温にて9時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=1:4溶出部より得た分画を減圧濃縮した。
得られた残渣をエタノール(8ml)に溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(30mg,0.79mmol)を加えた。反応混合物を室温にて1時間攪拌した後、水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物(118mg,0.42mmol,42%)を白色固体として得た。

0237

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.97(1H,d,J=6.6Hz),6.27(1H,d,J=6.6Hz),6.91−7.06(3H,m),7.87(1H,dd,J=9.4,1.6Hz),8.81(1H,s).
mp:162−164℃.
MSm/z:283(M++H).

0238

参考例32:2−[(2,5−ジフルオロフェニル)ヒドロキシメチル]−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン

0239

0240

アルゴン雰囲気下、2−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(2.7ml,24.8mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷冷下イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(2.0M,12.4ml,24.8mmol)を滴下し、室温にて3時間攪拌した。この褐色溶液に、氷冷下2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(2.7ml,24.8mmol)を滴下して、室温まで徐々に昇温して16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出して、水、飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=4:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物(2.90g,9.89mmol,40%)を無色油状物質として得た。

0241

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.09−4.21(4H,m),5.43(1H,d,J=4.4Hz),5.90(1H,s),6.11(1H,d,J=4.4Hz),6.87−6.95(1H,m),6.99−7.05(1H,m),7.10−7.15(1H,m),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.48(1H,d,J=7.8Hz),7.72(1H,t,J=7.8Hz).
MSm/z:294(M++H).

0242

参考例33:1−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシプロピル]ピペリジン−2−オン

0243

0244

0℃において、ピペリジン−2−オン(5.00g,50.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(200ml)に、水素化ナトリウム(60%油性,2.22g,55.6mmol)をゆっくり加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に(3−ブロモプロポキシ)−t−ブチルジメチルシラン(14.1ml,60.6mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を加えた後、室温で4日間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=2:1溶出部より得た分画を濃縮し、標記化合物(6.44g,23.8mmol,47%)を無色油状物質として得た。

0245

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.89(9H,s),1.74−1.85(6H,m),2.36(2H,t,J=6.0Hz),3.27−3.32(2H,m),3.39−3.43(2H,m),3.65(2H,t,J=6.3Hz).
MSm/z:272(M++H).

0246

参考例34:3−ブロモ−1−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル]ピペリジン−2−オン

0247

0248

アルゴン雰囲気下、−78℃において1−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル]ピペリジン−2−オン(542mg,2.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5ml)にt−ブチルリチウム(1.50Mペンタン溶液、1.40ml,2.10mmol)を滴下した後、−78℃で15分間攪拌した。反応液にテトラブチルアンモニウムトリブロミド(1.16g,2.40mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5ml)を加えた後、3時間攪拌しながら−40℃まで徐々に昇温した。−40℃で反応液に水を加えた後、室温まで昇温した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=2:3溶出部より得た分画を濃縮し、標記化合物(72.8mg,0.208mmol,10%)を無色油状物質として得た。

0249

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.89(9H,s),1.74−1.88(3H,m),2.18−2.32(3H,m),3.28−3.48(4H,m),3.65(2H,t,J=6.1Hz),4.53−4.57(1H,m).
MSm/z:350(M++H).

0250

実施例1:2−[[(4−クロロフェニル)スルホニル](シクロヘキシル)メチル]−1,4−ジフルオロベンゼン

0251

0252

参考例1で得た2−[(4−クロロフェニル)スルホニルメチル]−1,4−ジフルオロベンゼン(240mg,0.793mmol)をトルエン(20ml)に溶解し、シクロヘキサノール(0.11ml,1.0mmol)およびシアメチレントリ−n−ブチルホスホラン(250mg,1.0mmol)を加えた後、アルゴン雰囲気下、14時間加熱還流した。反応液を放冷後、シクロヘキサノール(0.22ml,2.1mmol)およびシアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(500mg,2.08mmol)を加えた後、アルゴン雰囲気下、14時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮して得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)にて精製し、白色固体を得た。得られた白色固体をヘキサンにて洗浄し、標記化合物(188mg,62%)を白色粉末として得た。

0253

融点:107−109℃.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.92−1.08(1H,m),1.08−1.22(1H,m),1.22−1.50(3H,m),1.60−1.75(3H,m),1.75−1.88(1H,m),2.37(1H,brd,J=12.5Hz),2.48−2.62(1H,m),4.44(1H,d,J=7.6Hz),6.68−6.80(1H,m),6.86−6.95(1H,m),7.30(2H,dm,J=8.6Hz),7.38−7.52(1H,m),7.49(2H,dm,J=8.6Hz).
元素分析:C19H19ClF2O2S:理論値:C59.29;H4.98;Cl9.21;F9.87;S8.33.実測値:C59.11;H4.93;Cl9.18;F9.82;S8.49.

0254

実施例2:4−[(4−クロロフェニルスルホニル)(シクロペンチル)メチル]ピリジン

0255

0256

参考例2で得た4−(4−クロロフェニルスルホニルメチル)ピリジン(70mg,0.261mmol)、シクロペンタノール(49μl,0.538mmol)およびシアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(129mg,0.538mol)のトルエン(5ml)溶液をアルゴン雰囲気下、3日間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液にシクロペンタノール(49μl,0.538mmol)およびシアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(129mg,0.538mol)を加え、さらにアルゴン雰囲気下、22時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(=2:1)溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物(77mg,88%)を白色固体として得た。得られた固体をヘキサン−エーテルにて洗浄し、ろ過後、標記化合物を白色粉末として得た。

0257

融点:133−135℃.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.92−1.08(1H,m),1.44−1.83(6H,m),2.33−2.45(1H,m),2.78−2.90(1H,m),3.88(1H,d,J=10.3Hz),7.03(2H,d,J=5.1Hz),7.32(2H,d,J=8.6Hz),7.43(2H,d,J=8.6Hz),8.46(2H,d,J=5.6Hz).
元素分析:C17H18ClNO2S:理論値:C60.80;H5.40;Cl10.56;N4.17;S9.55.実測値:C60.76;H5.44;Cl10.68;N4.20;S9.61.

0258

実施例3:4−[(4−クロロフェニルスルホニル)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピリジン

0259

0260

参考例2で得た4−(4−クロロフェニルスルホニルメチル)ピリジン(70mg,0.261mmol)、テトラヒドロピラン−4−オール(51μl,0.538mmol)およびシアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(129mg,0.538mol)のトルエン(5ml)溶液をアルゴン雰囲気下、3日間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液にテトラヒドロピラン−4−オール(51μl,0.538mmol)およびシアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(129mg,0.538mol)を加え、さらにアルゴン雰囲気下、22時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(=1:2)溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物(65mg,71%)を白色固体として得た。得られた固体をヘキサン−エーテルにて洗浄し、ろ過後、標記化合物を白色粉末として得た。

0261

融点:208−209℃.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22−1.42(2H,m),1.60−1.75(1H,m),2.30−2.40(1H,m),2.78−3.01(1H,m),3.41(1H,td,J=11.7,2.4Hz),3.51(1H,td,J=11.9,2.0Hz),3.80−3.93(1H,m),3.87(1H,d,J=8.6Hz),3.98−4.06(1H,m),7.00−7.12(2H,m),7.30(2H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.6Hz),8.47(2H,d,J=5.4Hz).
MS(m/z):352(M++H).

0262

実施例4:4−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)(4−クロロフェニルスルホニル)メチル]ピリジン

0263

0264

参考例2で得た4−(4−クロロフェニルスルホニルメチル)ピリジン(70mg,0.261mmol)、1−ベンジルピペリジン−4−オール(103mg,0.538mmol)およびシアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(129mg,0.538mol)のトルエン(5ml)溶液をアルゴン雰囲気下、3日間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に1−ベンジルピペリジン−4−オール(103mg,0.538mmol)およびシアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(129mg,0.538mol)を加え、さらにアルゴン雰囲気下、22時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール:塩化メチレン(=1:10)溶出液より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水/アセトニトリル/ギ酸混合溶媒系を使用)にて精製し、標記化合物(40mg,35%)をアモルファス状物質として得た。

0265

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21−1.37(2H,m),1.49−1.70(1H,m),1.92−2.01(1H,m),2.03−2.14(1H,m),2.25−2.35(1H,m),2.52−2.65(1H,m),2.79−2.85(1H,m),2.90−3.00(1H,m),3.47(2H,s),3.86(1H,d,J=8.1Hz),7.02−7.12(2H,m),7.20−7.38(7H,m),7.43(2H,d,J=8.5Hz),8.45(2H,d,J=5.4Hz).
HRMS(FAB):C24H26O2N2ClS(M++H)として
理論値:441.1404.実測値:441.1387

0266

実施例5:4−[(4−クロロフェニルスルホニル)(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]ピリジン

0267

0268

参考例2で得た4−(4−クロロフェニルスルホニルメチル)ピリジン(70mg,0.261mmol)、1−メチルピペリジン−4−オール(62μl,0.538mmol)およびシアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(62μl,0.538mol)のトルエン(5ml)溶液をアルゴン雰囲気下、3日間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に1−メチルピペリジン−4−オール(62μl,0.538mmol)およびシアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(129mg,0.538mol)を加え、さらにアルゴン雰囲気下、22時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール:塩化メチレン(=1:50)溶出液より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水/アセトニトリル/ギ酸の混合溶媒系を使用)にて精製し、標記化合物(31mg,33%)を白色固体として得た。得られた固体をヘキサン−エーテルにて洗浄し、ろ過後、標記化合物を白色粉末として得た。

0269

融点:176−177℃.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22−1.38(2H,m),1.50−1.68(1H,m),1.88−1.99(1H,m),2.00−2.10(1H,m),2.25(3H,s),2.30−2.40(1H,m),2.50−2.63(1H,m),2.74−2.83(1H,m),2.89−2.95(1H,m),3.86(1H,d,J=8.3Hz),7.08(2H,d,J=4.6Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.44(2H,d,J=8.6Hz),8.46(2H,d,J=5.6Hz).
元素分析:C18H21ClN2O2S:理論値:C59.25;H5.80;C19.72;N7.68;S8.79.実測値:C59.00;H5.76;C19.75;N7.61;S8.77.

0270

実施例6:2−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピリジン

0271

0272

参考例3で得た2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]ピリジン(88mg,0.40mmol)を塩化チオニル(2.0ml)に溶解した後に、触媒量のジメチルホルムアミドを加え15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジオキサンを加えてさらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、4−クロロベンゼンチオール(79mg,0.55mmol)と炭酸カリウム(226mg,1.64mmol)を窒素雰囲気下加えて50℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジエチルエーテル(50ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)に付し、標記化合物(128mg,92%)を油状物質として得た。

0273

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.89(1H,s),6.80−7.27(7H,m),7.38(1H,d,J=7.6Hz),7.48(1H,m),7.65(1H,m),8.63(1H,m).
MSm/z:348(M++H).

0274

実施例7:2−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−メチルピリジン

0275

0276

参考例4で得た2−[クロロ−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−メチルピリジン塩酸塩(94mg,0.32mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、4−クロロベンゼンチオール(70mg,0.49mmol)と炭酸カリウム(265mg,1.92mmol)を窒素雰囲気下加えて50℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジエチルエーテル(50ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)に付し、標記化合物(103mg,89%)を油状物質として得た。

0277

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.21(3H,s),5.87(1H,s),6.77(1H,m),7.00−7.19(5H,m),7.36(1H,m),7.45(1H,m),8.45(1H,dd,J=1.2,4.8Hz).
MSm/z:362(M++H).

0278

実施例8:2−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−4−メチルピリジン

0279

0280

参考例6で得た2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]−4−メチルピリジン(235mg,0.53mmol)を塩化チオニル(2.0ml)に溶解した後に、触媒量のジメチルホルムアミドを加え16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジオキサンを加えてさらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、4−クロロベンゼンチオール(217mg,1.5mmol)と炭酸カリウム(828mg,6.0mmol)を窒素雰囲気下加えて50℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジエチルエーテル(50ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)に付し、標記化合物(290mg,80%)を油状物質として得た。

0281

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.31(3H,s),5.82(1H,s),6.80−7.0(3H,m),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.16(1H,m),7.21(2H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,m),8.45(1H,d,J=5.6Hz).
MSm/z:362(M++H).

0282

実施例9:2−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−メトキシピリジン

0283

0284

参考例9で得た2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]−3−メトキシピリジン(251mg,1.0mmol)を塩化チオニル(2.0ml)に溶解した後に、触媒量のジメチルホルムアミドを加え16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジオキサンを加えてさらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、4−クロロベンゼンチオール(289mg,2.0mmol)と炭酸カリウム(1.10g,8.0mmol)を窒素雰囲気下加えて50℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジエチルエーテル(50ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)に付し、標記化合物(256mg,58%)を油状物質として得た。

0285

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.77(3H,s),6.25(1H,s),6.82(2H,m),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.10−7.20(2H,m),7.25(2H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,m),8.24(1H,m).
MSm/z:378(M++H).

0286

実施例10:3−アリルオキシ−2−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピリジン

0287

0288

参考例10で得た3−アリルオキシ−2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]ピリジン(370mg,1.33mmol)を塩化チオニル(2.0ml)に溶解した後に、触媒量のジメチルホルムアミドを加え16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジオキサンを加えてさらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、4−クロロベンゼンチオール(217mg,1.5mmol)と炭酸カリウム(828mg,6.0mmol)を窒素雰囲気下加えて50℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジエチルエーテル(50ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)に付し、標記化合物(256mg,68%)を油状物質として得た。

0289

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.46(2H,m),5.24(1H,d,J=10.6Hz),5.28(1H,d,J=17.2Hz),5.90(1H,m),6.29(1H,d,J=1.2Hz),6.82(2H,m),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.06−7.20(2H,m),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.50(1H,m),8.24(1H,m).
MSm/z:404(M++H).

0290

実施例11:3−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピリジン

0291

0292

参考例11で得た3−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]ピリジン(87mg,0.39mmol)を塩化チオニル(1.0ml)に溶解した後に、触媒量のジメチルホルムアミドを加え14時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジオキサンを加えてさらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、4−クロロベンゼンチオール(84mg,0.58mmol)と炭酸カリウム(323mg,2.34mmol)を窒素雰囲気下加えて50℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジエチルエーテル(50ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)に付し、標記化合物(131mg,96%)を油状物質として得た。

0293

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.73(1H,s),6.84−6.96(2H,m),7.18(2H,m),7.19(2H,m),7.15−7.22(2H,m),7.71(1H,m),8.49(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),8.58(1H,d,J=2.0Hz).
MSm/z:348(M++H).

0294

実施例12:5−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピリミジン

0295

0296

参考例12で得た5−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]ピリミジン(111mg,0.5mmol)を塩化チオニル(1.0ml)に溶解した後に、触媒量のジメチルホルムアミドを加え16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジオキサンを加えてさらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、4−クロロベンゼンチオール(108mg,0.75mmol)と炭酸カリウム(414mg,3.0mmol)を窒素雰囲気下加えて50℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジエチルエーテル(50ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)に付し、標記化合物と未同定化合物の混合物(202mg)を油状物質として得た。

0297

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.66(1H,s),6.96(2H,m),7.17−7.34(5H,d),8.70(2H,s),9.09(1H,s).
MSm/z:349(M++H).

0298

実施例13:2−[[(4−クロロフェニル)スルホニル]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピリジン

0299

0300

実施例6で得た2−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピリジン(120mg,0.345mmol)のメタノール(12ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモニウム四水和物(80mg)を加え、30%過酸化水素水(6ml)を加えて、24時間攪拌した。生じた沈殿をろ取して、これをエタノールより再結晶して標記化合物(96mg,73%)を無色針状晶として得た。

0301

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.93(1H,s),6.87−7.00(2H,m),7.28(1H,m),7.37(2H,d,J=8.8Hz),7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,d,J=8.0Hz),7.71(1H,m),8.00(1H,m),8.59(1H,m).
mp:171−172℃.
MSm/z:380(M++H).
元素分析:C18H12ClF2NO2S:理論値:C,56.92;H,3.18;N,3.69;S,8.44;Cl,9.33;F,10.00.実測値:C,56.76;H,3.19;N,3.77;S,8.55;Cl,9.27;F,10.02.

0302

実施例14:2−[[(4−クロロフェニル)スルホニル]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−メチルピリジン

0303

0304

実施例13と同様の方法により、実施例7で得た2−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−メチルピリジンより合成し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)し、標記化合物(35mg,35%)を無色針状晶として得た。

0305

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.36(3H,s),6.18(1H,s),6.89−7.02(2H,m),7.17(1H,m),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,d,J=7.2Hz),7.53(2H,d,J=8.4Hz),8.06(1H,m),8.53(1H,d,J=4.0Hz).
mp:142−143℃.
元素分析:C19H14ClF2NO2S:理論値:C,57.94;H,3.58;N,3.56;S,8.12;Cl,9.00;F,9.65.実測値:C,58.03;H,3.66;N,3.78;S,8.12;Cl,9.13;F,9.59.

0306

実施例15:2−[[(4−クロロフェニル)スルホニル]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−5−メチルピリジン

0307

0308

1)2−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−5−メチルピリジン

0309

0310

参考例5で得た2−[(2,5−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシメチル]−5−メチルピリジン(125mg,0.53mmol)を塩化チオニル(1.0ml)に溶解した後に、触媒量のジメチルホルムアミドを加え14時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジオキサンを加えてさらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、4−クロロベンゼンチオール(115mg,0.80mmol)と炭酸カリウム(438mg,3.18mmol)を窒素雰囲気下加えて50℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジエチルエーテル(50ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)に付し、標記化合物(120mg,66%)を油状物質として得た。

0311

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.29(3H,s),5.83(1H,s),6.80−6.93(2H,m),7.16(2H,m),7.20(2H,m),7.28(1H,m),7.43(1H,m),8.41(1H,d,J=0.8Hz).
MSm/z:362(M++H).

0312

2)2−[[(4−クロロフェニル)スルホニル]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−5−メチルピリジン
実施例13と同様の方法により、上記反応により得た2−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−5−メチルピリジンより合成し、標記化合物(91mg,73%)を無色針状晶として得た。

0313

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),5.89(1H,s),6.88−7.01(2H,m),7.37(2H,d,J=8.8Hz),7.48−7.56(2H,m),7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.99(1H,m),8.42(1H,s).
mp:159−160℃.
元素分析:C19H14ClF2NO2S:理論値:C,57.94;H,3.58;N,3.56;S,8.12;Cl,9.00;F,9.56.実測値:C.57.88;H,3.61;N,3.68;S,8.27;Cl,9.11;F,9.70.

0314

実施例16:2−[[(4−クロロフェニル)スルホニル]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−4−メチルピリジン

0315

0316

実施例13と同様の方法により、実施例8で得た2−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−4−メチルピリジンより合成し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)し、標記化合物(140mg,95%)を無色針状晶として得た。

0317

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.36(3H,s),5.88(1H,s),6.88−7.02(2H,m),7.09(1H,d,J=5.2Hz),7.37(2H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,m),7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.97(1H,m),8.43(1H,d,J=5.2Hz).
mp:116−117℃.
元素分析:C19H14ClF2NO2S:理論値:C,57.94;H,3.58;N,3.56;S,8.12;Cl,9.00;F,9.65.実測値:C,57.80;H,3.66;N,3.72;S,8.29;Cl,9.05;F,9.71%.

0318

実施例17:2−[[(4−クロロフェニル)スルホニル]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−メトキシピリジン

0319

0320

実施例13と同様の方法により、実施例9で得た2−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−メトキシピリジンより合成し、エタノールより再結晶し、標記化合物(71mg,87%)を無色柱状晶として得た。

0321

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.72(3H,s),6.62(1H,s),6.90−7.04(2H,m),7.09(1H,m),7.24(1H,m),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.53(2H,d,J=8.8Hz),8.18(1H,m),8.30(1H,m).
mp:184−185℃.
元素分析:C19H14ClF2NO3S:理論値:C,55.68;H,3.44;N,3.42;S,7.82;Cl,8.65;F,9.27.実測値:C,55.68;H,3.45;N,3.60;S,7.98;Cl,8.74;F,9.23.

0322

実施例18:3−アリルオキシ−2−[[(4−クロロフェニル)スルホニル]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピリジン

0323

0324

実施例13と同様の方法により、実施例10で得た3−アリルオキシ−2−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピリジンより合成し、エタノールより結晶化して、標記化合物(135mg,80%)を無色針状晶として得た。

0325

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.38(1H,m),4.46(1H,m),5.29(1H,dd,J=1.2,10.4Hz),5.35(1H,dd,J=1.2,17.2Hz),5.93(1H,m),6.68(1H,s),6.91−7.04(2H,m),7.08(1H,m),7.22(1H,dd,J=4.8,8.4Hz),7.34(2H,d,J=8.8Hz),7.53(2H,d,J=8.8Hz),8.17(1H,m),8.31(1H,m).
mp:119−120℃.
元素分析:C21H16ClF2NO3S:理論値:C,57.87;H,3.70;N,3.21;S,7.36;Cl,8.13;F,8.72.実測値:C,57.90;H,3.75;N,3.37;S,7.51;Cl,8.20;F,8.73.

0326

実施例19:3−[[(4−クロロフェニル)スルホニル]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピリジン

0327

0328

実施例13と同様の方法により、実施例11で得た3−[[(4−クロロフェニル)チオ]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピリジンより合成し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)し、標記化合物(118mg,86%)を無色針状晶として得た。

0329

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.68(1H,s),6.91−7.07(2H,m),7.34(1H,m),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.57(2H,d,J=8.4Hz),7.76(1H,m),8.04(1H,m),8.53(1H,d,J=2.0Hz),8.59(1H,m).
mp:130−131℃.
元素分析:C18H12ClF2NO2S:理論値:C,56.92;H,3.18;N,3.69;S,8.44;Cl,9.33;F,10.00.実測値:C,56.87;H,3.16;N,3.74;S,8.51;Cl,9.34;F,10.00.

0330

実施例20:4−[[(4−クロロフェニル)スルホニル]−(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピリジン

0331

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