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技術 尿路疾患治療剤

出願人 小野薬品工業株式会社
発明者 丸山隆幸小林伯好野中重幸岡田啓希古根村崇
出願日 2004年6月25日 (16年0ヶ月経過) 出願番号 2005-511114
公開日 2006年8月3日 (13年11ヶ月経過) 公開番号 WO2005-000356
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 尿測定装置 選択的作動 注入用シリンジ 排出障害 膀胱コンプライアンス マグヌス装置 緊張度 除塵フィルター
関連する未来課題
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図面 (4)

課題・解決手段

プロスタグランディンE2受容体のうち、EP1に対して拮抗作用を有する化合物、およびEP3に対して拮抗作用を有する化合物を組み合わせてなる尿意切迫感膀胱痛頻尿または尿失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および/または治療剤。EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせは、蓄尿能の改善作用膀胱コンプライアンスの改善作用、排尿筋の過緊張の改善作用、膀胱知覚の正常化作用を有し、尿意切迫感、膀胱痛、頻尿または尿失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および/または治療に有効である。

概要

背景

尿路疾患とは尿が排泄される経路のどこかに障害のある状態であり、大きくは蓄尿障害排出障害に分けられる。排出障害の代表症状として排尿困難残尿感、尿閉が挙げられる。蓄尿障害の代表的症状として尿意切迫感膀胱痛頻尿夜間頻尿および尿失禁が挙げられる。蓄尿障害の症状の原因としては膀胱蓄尿量の減少、膀胱コンプライアンスの低下、排尿筋の過緊張不随意性収縮、膀胱知覚過敏尿道括約筋機構減弱が挙げられる。蓄尿障害を引き起こす疾患としては神経因性膀胱神経性頻尿、膀胱炎尿道炎前立腺炎前立腺肥大膀胱腫瘍または前立腺がん等がある。また、尿失禁には切迫性尿失禁腹圧性尿失禁溢流性尿失禁心因性尿失禁あるいは複合型尿失禁等がある。
現在、頻尿または尿失禁の治療には、抗コリン薬を主とした排尿筋の収縮を減弱させる薬物が用いられる。しかしながら、抗コリン薬は排尿に必要な排尿筋の収縮をも抑制してしまうため、残尿量の増加が問題となっている。また、副作用として口渇がある。
プロスタグランジンPG)E2は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、細胞保護作用子宮収縮発痛作用、消化管蠕動運動促進、覚醒作用胃酸分泌抑制作用血圧降下作用利尿作用等の多彩生理的、薬理的機能を有していることが知られている。
近年の研究によれば、PGE2受容体には、それぞれ生理的あるいは薬理的に異なった役割を担うサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して4種類あり、それぞれ、EP1、EP2、EP3、EP4と呼ばれている(Negishi M.et al,J.Lipid Mediators Cell Signaling12,379−391(1995))。
これらのサブタイプのうち、EP1受容体は、発痛、発熱利尿関与していることが知られている。EP3受容体は、末梢神経情報伝達中枢における発熱反応の制御、脳内ニューロン発現して記憶の形成、血管の新生腎尿細管に発現し原尿再吸収子宮収縮作用ACTH産生、血小板凝集に関与していることが知られている。
しかし、現在のところEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物、およびEP3受容体に対して拮抗作用を有する化合物が用いられる具体的な疾患は確立されていないし、疾患治療に対しそれらを組み合わせて用いること、またそれらを組み合わせて用いる具体的な疾患も確立されていない。
EP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物として、例えば、WO98/27053号明細書に記載された化合物、EP878465号明細書に記載された化合物、またはWO02/72564号明細書に記載された化合物が知られている。また、WO03/43655号明細書には頻尿の治療剤に関して、WO01/19819号明細書には尿失禁の治療剤に関して開示されている。
EP3受容体に対して拮抗作用を有する化合物として、例えば、WO02/16311号明細書に記載された化合物、およびWO02/20462号明細書に記載された化合物が知られ、WO03/16254号明細書に記載された化合物がEP3および/またはEP4受容体に対して拮抗作用を有することが知られている。また、WO01/62708号明細書にはEP4受容体に対して拮抗作用を有する化合物が記載されている。
EP3受容体に対して拮抗作用を有する化合物として、例えば、WO02/16311号明細書に記載された化合物、WO02/20462号明細書に記載された化合物、またはWO03/16254号明細書に記載された化合物が、EP3および/またはEP4受容体に対して拮抗作用を有する化合物として知られている。また、WO01/62708号明細書に記載された化合物は、EP4受容体に対して拮抗作用を有する旨の記載がされている。

概要

プロスタグランディンE2受容体のうち、EP1に対して拮抗作用を有する化合物、およびEP3に対して拮抗作用を有する化合物を組み合わせてなる尿意切迫感、膀胱痛、頻尿または尿失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および/または治療剤。EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせは、蓄尿能の改善作用、膀胱コンプライアンスの改善作用、排尿筋の過緊張の改善作用、膀胱知覚の正常化作用を有し、尿意切迫感、膀胱痛、頻尿または尿失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および/または治療に有効である。

目的

効果

実績

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請求項1

EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストを組み合わせてなる尿路疾患の予防および/または治療剤

請求項2

尿路疾患が下部尿路障害である請求の範囲1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項3

尿路疾患が蓄尿障害である請求の範囲1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項4

蓄尿障害が過活動膀胱である請求の範囲3に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項5

過活動膀胱が尿切迫感、膀胱痛、または尿失禁である請求の範囲4に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項6

過活動膀胱が頻尿である請求の範囲4に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項7

尿失禁が切迫性尿失禁腹圧性尿失禁溢流性尿失禁心因性尿失禁または複合型尿失禁である請求の範囲5に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項8

蓄尿能改善剤である請求の範囲1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項9

膀胱コンプライアンス改善剤である請求の範囲1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項10

排尿筋緊張改善剤である請求の範囲1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項11

EP1アンタゴニストが、一般式(A)または1個または2個の酸素硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環を表わし、Z1Aは−COR1A、−C1〜4アルキレン−COR1A、−CH=CH−COR1A、−C≡C−COR1A、−O−C1〜3アルキレン−COR1A(各式中、R1Aは、水酸基、C1〜4アルコキシまたは式NR6AR7A(式中、R6AおよびR7Aは独立して水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)で示される基を表わす。)で示される基、または−C1〜5アルキレン−OHを表わし、Z2Aは水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、ハロゲントリフルオロメチルトリフルオロメトキシ、水酸基または式COR1A(式中、R1Aは、前記と同じ意味を表わす。)で示される基を表わし、Z3Aは単結合またはC1〜4アルキレンを表わし、Z4AはSO2またはCOを表わし、Z5Aは(1)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、(2)フェニル、C3〜7シクロアルキル、1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環、(3)フェニルまたはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニル(上記(2)および(3)中のフェニル、C3〜7シクロアルキル、1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環は1〜5個のR5A基(複数のR5Aは独立して水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは水酸基を表わす。)で置換されてもよい。)を表わし、R2AはCONR8A、NR8ACO、CONR8A−C1〜4アルキレン、C1〜4アルキレン−CONR8A、NR8ACO−C1〜4アルキレン、C1〜4アルキレン−NR8ACO、C1〜3アルキレン−CONR8A−C1〜3アルキレン、C1〜3アルキレン−NR8ACO−C1〜3アルキレン(各式中、R8Aは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、O、S、NZ6A(式中、Z6Aは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、Z7A−C1〜4アルキレン、C1〜4アルキレン−Z7A、C1〜3アルキレン−Z7A−C1〜3アルキレン(式中、Z7Aは、O、SまたはNZ6A(式中Z6Aは前記と同じ意味を表わす。)を表わす。)で示される基、CO、CO−C1〜4アルキレン、C1〜4アルキレン−CO、C1〜3アルキレン−CO−C1〜3アルキレン、C2〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、またはC2〜4アルキニレンを表わし、R3Aは水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、R4Aは(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、(3)1個または2個のCOOZ8A、CONZ9AZ10A、OZ8A基(各基中、Z8A、Z9A、Z10Aは独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換されたC1〜6アルキル、(4)C3〜7シクロアルキル、(5)フェニルまたはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニル(上記(4)および(5)中のフェニル、C3〜7シクロアルキルは、1〜5個のR5A基(R5Aは前記と同じ意味を表わす。)で置換されてもよい。)を表わし、nAおよびtAはそれぞれ独立して、1〜4の整数を表わす。ただZ1Aはベンゼン環の3または4位しか結合しないものとする。)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ、一般式(B)で示される基を表わし、R1Bは水酸基、C1〜4のアルコキシ基または一般式NR6BR7B(式中、R6BおよびR7Bは各々独立して、水素原子またはC1〜4のアルキル基を表わす。)で示される基を表わし、R2Bは水素原子またはC1〜4のアルキル基を表わし、R3BおよびR4BはC1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、R5Bは水素原子、C1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、YBはが水酸基またはC1〜4アルコキシ基を表わし、R2Bが水素原子を表わし、それらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ、および一般式(C)(式中、R1CはCOOH、5−テトラゾリル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリル、CH2OHまたは5−オキソ−1,2,4−チアジアゾリルを表わし、R2Cは水素メチルメトキシまたはクロロを表わし、R3CおよびR4Cは、(1)メチルおよびメチル、(2)メチルおよびクロロ、(3)クロロおよびメチル、(4)トリフルオロメチルおよび水素の組み合わせを表わすか、またはR3CおよびR4Cが結合している炭素原子一緒になって、(5)シクロペンテン、(6)シクロヘキセンまたは(7)ベンゼン環を構成し、R5Cはイソプロピルイソブチル、2−メチル−2−プロペニルシクロプロピルメチル、メチル、エチルプロピル、2−プロペニルまたは2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルを表わし、ArCはメチル基が置換していてもよいチアゾリルピリジルまたは5−メチル−2−フリルを表わし、nCは0または1を表わすが、R1Cが5−テトラゾリル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリルまたは5−オキソ−1,2,4−チアジアゾリルである場合は、0を表わす。)で示された化合物、そのアルキルエステル、それらの塩、もしくはそれらのプロドラッグからなる群から選択される化合物である請求の範囲1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項12

化合物が、4−[6−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニルアミノインダン−5−イルオキシメチル安息香酸、3−メチル−4−[6−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸である請求の範囲11に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項13

EP3アンタゴニストが、一般式(D)(式中、R1Dは−COOH、−COOR4D、−CH2OH、−CONR5DSO2R6D、−CONR7DR8D、−CH2NR5DSO2R6D、−CH2NR9DCOR10D、−CH2NR9DCONR5DSO2R6D、−CH2SO2NR9DCOR10D、−CH2OCONR5DSO2R6D、テトラゾール、1,2,4−オキサジアゾール−5−オン、1,2,4−オキサジアゾール−5−チオン、1,2,4−チアジアゾール−5−オン、1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン、または1,2,3,5−オキサチアジアゾール−2−オンを表わし、R4DはC1〜6アルキルまたは−(C1〜4アルキレン)−R11Dを表わし、R11Dは水酸基、C1〜4アルコキシ、−COOH、C1〜4アルコキシカルボニル、または−CONR7DR8Dを表わし、R5Dは水素原子またはC1〜6アルキルを表わし、R6Dは、(i)C1〜6アルキル、(ii)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環、(iii)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルを表わし、R7DおよびR8Dはそれぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)C1〜6アルキル、(iii)水酸基、(iv)−COR17D、(v)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環、または(vi)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているC1〜4アルキルを表わし、R9Dは水素原子またはC1〜6アルキルを表わし、R10Dは、(i)水素原子、(ii)C1〜6アルキル、(iii)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環、または(iv)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルを表わし、R12Dは、(a)C1〜6アルキル、(b)C1〜6アルコキシ、(c)C1〜6アルキルチオ、(d)ハロゲン原子、(e)CF3、(f)シアノ、(g)ニトロ、(h)水酸基、(i)−COOR13D、(j)−NHCOR13D、(k)−SO2R14D、(l)−NR15DR16D、(m)C1〜4アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換のC3〜7の単環炭素環、(n)C1〜4アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換の3〜7員の単環複素環、または(o)水酸基、−COOR13D、−NHCOR13D、−SO2R14D、あるいは−NR15DR16Dによって置換されているC1〜4アルキルを表わし、R13Dは水素原子、C1〜4アルキル、フェニル、フェニル(C1〜4)アルキルを表わし、R14DはC1〜4アルキルを表わし、R15DおよびR16Dはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、フェニル、フェニル(C1〜4)アルキルを表わし、R17DはC1〜4アルキルまたはフェニルを表わし、ADは、(i)単結合、(ii)C1〜6アルキレン、(iii)C2〜6アルケニレン、(iv)C2〜6アルキニレン、(v)−O−(C1〜3アルキレン)、(vi)−S−(C1〜3アルキレン)、(vii)−NR20D−(C1〜3アルキレン)、(viii)−CONR21D−(C1〜3アルキレン)、(ix)−(C1〜3アルキレン)−O−(C1〜3アルキレン)、(x)−(C1〜3アルキレン)−S−(C1〜3アルキレン)、(xi)−(C1〜3アルキレン)−NR20D−(C1〜3アルキレン)、(xii)−(C1〜3アルキレン)−CONR21D−(C1〜3アルキレン)、(xiii)−Cyc1D、(xiv)−(C1〜4アルキレン)−Cyc1D、または(xv)−Cyc1D−(C1〜4アルキレン)を表わし、AD中のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンは以下(a)〜(i)の置換基から選ばれる基1〜6個によって置換されていてもよく:(a)C1〜6アルキル、(b)C1〜6アルコキシ、(c)ハロゲン原子、(d)CHF2、(e)CF3、(f)OCHF2、(g)OCF3、(h)水酸基、(i)ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、R20Dは水素原子、C1〜4アルキル、−SO2(C1〜4)アルキル、またはC2〜5アシルを表わし、R21Dは水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、Cyc1DはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン原子、CHF2、CF3、ニトロおよびシアノから選ばれる基1〜4個によって置換されているか、あるいは無置換のC3〜7の単環炭素環、または3〜7員の単環複素環を表わし、BD環はC3〜12の単環あるいは二環の炭素環、または3〜12員の単環あるいは二環の複素環を表わし、R2DはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン原子、CHF2、CF3、ニトロ、シアノ、フェニルまたはオキソを表わし、mDは0、1または2を表わし、−D−R3Dが−AD−R1Dに対してBD環にオルト位で結合する場合は、nDは1または2を表わし、−D−R3Dが−AD−R1Dに対してBD環にオルト位以外の位置で結合する場合は、nDは0、1または2を表わし、QDは(1)(i)−(C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレンまたはC2〜4アルキニレン)−Cyc2D、(ii)−(C1〜4アルキレン)−ZD−Cyc3D、(iii)−NR24DR25D、−S(O)pR26D、シアノ、−NR23DCOR27D、−NR23DSO2R28D、および−NR23DCONR24DR25Dから選ばれる基によって置換されているC1〜4アルキル、(iv)C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルコキシ、−NR23DCOR27D、−COR28D、−OSO2R28D、−NR23DSO2R28D、および−NR23DCONR24DR25Dから選ばれる基、(v)1〜5個のR30Dで置換されており、かつそのうち1個のR30Dは必ず環の1位以外の位置に置換しているC3〜7の単環炭素環、または3〜6員の単環複素環、(vi)1〜5個のR30Dで置換されているかあるいは無置換のC8〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または7〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環、(vii)−TD−Cyc5D、(viii)−LD−Cyc6−1D、−LD−(C3〜6シクロアルキル)、−LD−CH2−(C3〜6シクロアルキル)、−LD−(C2〜4アルキレン)−Cyc6−2D、および−LD−(C1〜4アルキレン)qD−Cyc6−3Dから選ばれる基(基中、C3〜6シクロアルキルは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換である。)、(2)(i)フェノキシ、(ii)ベンジルオキシ、(iii)ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、(iv)C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、または(v)−(C1〜4アルキレン)−O−ベンジル、または(3)(i)C2〜6アルケニル、(ii)C2〜6アルキニル、(iii)1〜3個のハロゲン原子によって置換されているC1〜6アルキル、(iv)シアノ、(v)ニトロ、(vi)−NR33DR34D、(vii)−CONR33DR34D、(viii)−S(O)pD−(C1〜4)アルキニル、(ix)−S(O)pD−CHF2、(x)−S(O)pD−NR33DR34D、(xi)−O−(C3〜6)アルキニル、(xii)−O−CHF2、または(xiii)C3〜7シクロアルキルを表わし、R22Dは水素原子、C1〜4アルキル、−SO2−(C1〜4)アルキルまたはC2〜5アシルを表わし、R23Dは水素原子、C1〜4アルキル、フェニルまたはフェニル(C1〜4)アルキルを表わし、R24DおよびR25Dはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、Cyc4Dまたは(C1〜4アルキレン)−Cyc4Dを表わし、R26DはC1〜4アルキルまたはCyc4Dを表わし、R27Dは水素原子、C1〜4アルキル、−OR29DまたはCyc4Dを表わし、R28DはC1〜4アルキル、Cyc4Dまたは−(C1〜4アルキレン)−Cyc4Dを表わし、R29Dは水素原子、C1〜4アルキル、Cyc4Dまたは(C1〜4アルキレン)−Cyc4Dを表わし、R30DはC1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、ハロゲン原子、CF3、OCF3、SCF3、CHF2、OCHF2、SCHF2、水酸基、シアノ、ニトロ、−NR31DR32D、−CONR31DR32D、ホルミル、C2〜5アシル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルキルチオ(C1〜4)アルキル、−(C1〜4アルキレン)−CONR31DR32D、−SO2(C1〜4)アルキル、−NR23DCO−(C1〜4)アルキル、−NR23DSO2−(C1−4)アルキル、ベンゾイル、オキソ、C3〜7の単環炭素環、3〜7員の単環複素環、−(C1〜4アルキレン)−NR31DR32D、−MD−(C3〜7の単環炭素環)または−MD−(3〜7員の単環複素環)を表わし、R30D中のC3〜7の単環炭素環および3〜7員の単環複素環は、1〜5個の以下の(a)〜(l)に示す基によって置換されていてもよい:(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニル、(c)C2〜6アルキニル、(d)C1〜6アルコキシ、(e)C1〜6アルキルチオ、(f)ハロゲン原子、(g)CHF2、(h)CF3、(i)ニトロ、(j)シアノ、(k)水酸基、(l)アミノ;MDは−O−、−S−、C1〜4アルキレン、−O−(C1〜4アルキレン)−、−S−(C1〜4アルキレン)−、−(C1〜4アルキレン)−O−、または−(C1〜4アルキレン)−S−を表わし、R31DおよびR32Dはそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、Cyc2Dは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、ZDは−O−、−S(O)pD−、−NR22D−、−NR23DCO−、−NR23DSO2−、−NR22D−(C1〜4アルキレン)−、−S(O)pD−(C1〜4アルキレン)−、−O−(C2〜4アルキレン)−、−NR23DCO−(C1〜4アルキレン)、または−NR23DSO2−(C1〜4アルキレン)を表わし、pDは0、1または2を表わし、Cyc3Dは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、Cyc4Dは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC3〜12の単環あるいは二環の炭素環、または3〜12員の単環あるいは二環の複素環を表わし、TDは−O−、−NR22D−、−O−(C1〜4アルキレン)−、−S(O)pD−(C1〜4アルキレン)−、または−NR22D−(C1〜4アルキレン)−を表わし、Cyc5Dは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換の3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、qDは0または1を表わし、LDは−O−または−NR23D−を表わし、Cyc6−1Dは、必ず1個以上のR30Dで置換されているフェニルまたはベンジルを表わし、Cyc6−2Dは、1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC3〜6の単環炭素環を表わし、Cyc6−3Dは、1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC7〜15の単環、二環または三環式炭素環を表わし、R33DおよびR34Dはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、フェニルまたはベンジルを表わすか、あるいはNR33DR34Dとして1個の窒素原子、またはその他に窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1個含有していてもよい3〜6員の単環複素環を表わし、DDは、(1)炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子1または2員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は1〜4個のR40Dで置換されていてもよく、(2)炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子3〜6員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は1〜12個のR40Dで置換されていてもよく、さらにR3Dが結合している同じ原子に置換しているR40Dは、R3Dの置換基であるR42Dと一緒になって、−(CH2)yD−(基中、yDは1〜4を表わす。)を形成しても構わない、または(3)炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子7〜10員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は1〜20個のR40Dで置換されていてもよく、さらにR3Dが結合している同じ原子に置換しているR40Dは、R3Dの置換基であるR42Dと一緒になって、−(CH2)yD−を形成してもよい、R40Dは、(a)C1〜8アルキル、(b)C2〜8アルケニル、(c)C2〜8アルキニル、(d)オキソ、(e)ハロゲン原子、(f)CF3、(g)水酸基、(h)C1〜6アルコキシ、(i)C2〜6アルケニルオキシ、(j)C2〜6アルキニルオキシ、(k)OCF3、(l)−S(O)pD−(C1〜6)アルキル、(m)−S(O)pD−(C2〜6)アルケニル、(n)−S(O)pD−(C2〜6)アルキニル、(o)C2〜5アシル、(p)Cyc9D、(q)C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルコキシ、(r)ハロゲン原子、CF3、OCF3、水酸基、シアノ、C1〜4アルコキシ、−S(O)pD−(C1〜6)アルキル、Cyc9D、およびC1〜4アルコキシ(C1〜4)アルコキシから選ばれる基1または2個で置換されているC1〜8アルキル、C2〜8アルケニルまたはC2〜8アルキニルを表わすか、あるいは2個のR40Dはそれらが結合している連結鎖の原子と一緒になって、C3〜15単環、二環あるいは三環の炭素環またはO、S、SO2、およびNから選ばれるヘテロ原子を1または2個含有する3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、また該炭素環および複素環はC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C2〜5アシル、SO2(C1〜4アルキル)、フェニル、およびフェニル(C1〜4)アルキルから選ばれる基1〜3個で置換されていてもよい、Cyc9Dは1〜5個のR41Dで置換されているかあるいは無置換のC3〜6の単環炭素環、または3〜6員の単環複素環を表わし、R41DはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、ハロゲン原子、CF3、OCF3、SCF3、水酸基、シアノ、ホルミル、C2〜5アシル、−SO2−(C1〜4)アルキル、−NR23DCO−(C1〜4)アルキル、ベンゾイルまたはオキソを表わし、R3Dは、(1)C1〜6アルキル、または(2)1〜5個のR42Dで置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、R42Dは、(a)C1〜6アルキル、(b)C1〜6アルコキシ、(c)C1〜6アルキルチオ、(d)ハロゲン原子、(e)シアノ、(f)CF3、(g)CHF2、(h)OCF3、(i)OCHF2、(j)SCF3、(k)−NR43DR44D、(l)−SO2R45D、(m)−NR46DCOR47D、(n)水酸基、(o)オキソ、(p)C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、(q)Cyc10D、(r)C1〜6アルキレン−Cyc10D、(s)−CO−Cyc10D、(t)−WD−Cyc10D、(u)−(C1〜6アルキレン)−WD−Cyc10D、(v)−WD−(C1〜6アルキレン)−Cyc10D、または(w)−(C1〜6アルキレン)−WD−(C1〜6アルキレン)−Cyc10Dを表わし、R43DおよびR44Dはそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、R45DはC1〜4アルキルを表わし、R46Dは水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、R47Dは水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、Cyc10Dは以下の(a)〜(j)に示す置換基から選ばれる1〜5個の基で置換されていているか、あるいは無置換のC3〜12の単環もしくは二環の炭素環、または3〜12員の単環もしくは二環の複素環を表わし:(a)C1〜4アルキル、(b)C2〜5アシル、(c)C1〜4アルコキシ、(d)ハロゲン原子、(e)水酸基、(f)ニトロ、(g)シアノ、(h)アミン、(i)CF3、(j)OCF3、WDは−O−、−S(O)pD−または−NR48D−を表わし、R48Dは水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および一般式(E)(式中、R1Eは水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、R2Eは無置換あるいはC1〜4アルキルおよびハロゲン原子から選ばれる1〜2個の基で置換されているフェニル、ナフチルベンゾフラニル、またはベンゾチエニルを表わし、QEは(i)−CH2−O−Cyc1E、(ii)−CH2−Cyc2E、または(iii)−L−Cyc3を表わし、Cyc1Eは無置換かあるいは1〜2個のR4Eで置換されているフェニルまたはピリジルを表わし、Cyc2Eは無置換かあるいは1〜2個のR4Eで置換されているインドリルを表わし、Cyc3Eは1〜2個のR4Eによって置換されているフェニルを表わし、Lは−O−または−NH−を表わし、R3aとR3bはそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わすか、あるいはR3aEとR3bEとそれらが結合する炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−2H−ピランを表わし、mEは2または3を表わし、nEは0、1、または2を表わし、R4EはC1〜4アルキル、C1〜4アルキルチオ、ハロゲン原子、またはシアノを表わすか、あるいはCyc3Eが2個のR4Eによって置換されているフェニルを表わす場合は、2つのR4E基がフェニルと一緒になって環を表わしてもよい。)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグからなる群から選択される請求の範囲1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項14

化合物が、N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(2−(2−(ナフタレン−2−イルエトキシ)−4−(3−シアノフェノキシメチル)フェニル)プロパンアミド、3−[4−[(2,5−ジメチルフェノキシ)メチル]−2−({[(1R)−1−(3,5−ジエチルフェニル)−3−メチルブチル]アミノ}カルボニル)フェニル]プロパン酸、3−(2−(((1R)−3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニルブチルカルバモイル)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)フェニル)プロパン酸、または3−(2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)フェニル)プロパン酸である請求の範囲13に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項15

低用量のEP1アンタゴニストおよび低用量のEP3アンタゴニストを用いる請求の範囲1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項16

EP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物を含有してなる尿路疾患の予防および/または治療剤。

請求項17

EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストを組み合わせてなる医薬の有効量を哺乳動物投与することを特徴とする尿路疾患の予防および/または治療方法

請求項18

EP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする尿路疾患の予防および/または治療方法。

請求項19

尿路疾患の予防および/または治療剤を製造するためのEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストを組み合わせの使用。

請求項20

尿路疾患の予防および/または治療剤を製造するためのEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物の使用。

技術分野

本発明は尿路疾患治療剤に関する。さらに詳しく言えば、EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストを組み合わせてなる尿路疾患の予防および/または治療剤に関する。

背景技術

尿路疾患とは尿が排泄される経路のどこかに障害のある状態であり、大きくは蓄尿障害排出障害に分けられる。排出障害の代表症状として排尿困難残尿感、尿閉が挙げられる。蓄尿障害の代表的症状として尿意切迫感膀胱痛頻尿夜間頻尿および尿失禁が挙げられる。蓄尿障害の症状の原因としては膀胱蓄尿量の減少、膀胱コンプライアンスの低下、排尿筋の過緊張不随意性収縮、膀胱知覚過敏尿道括約筋機構減弱が挙げられる。蓄尿障害を引き起こす疾患としては神経因性膀胱神経性頻尿、膀胱炎尿道炎前立腺炎前立腺肥大膀胱腫瘍または前立腺がん等がある。また、尿失禁には切迫性尿失禁腹圧性尿失禁溢流性尿失禁心因性尿失禁あるいは複合型尿失禁等がある。
現在、頻尿または尿失禁の治療には、抗コリン薬を主とした排尿筋の収縮を減弱させる薬物が用いられる。しかしながら、抗コリン薬は排尿に必要な排尿筋の収縮をも抑制してしまうため、残尿量の増加が問題となっている。また、副作用として口渇がある。
プロスタグランジンPG)E2は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、細胞保護作用子宮収縮発痛作用、消化管蠕動運動促進、覚醒作用胃酸分泌抑制作用血圧降下作用利尿作用等の多彩生理的、薬理的機能を有していることが知られている。
近年の研究によれば、PGE2受容体には、それぞれ生理的あるいは薬理的に異なった役割を担うサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して4種類あり、それぞれ、EP1、EP2、EP3、EP4と呼ばれている(Negishi M.et al,J.Lipid Mediators Cell Signaling12,379−391(1995))。
これらのサブタイプのうち、EP1受容体は、発痛、発熱利尿関与していることが知られている。EP3受容体は、末梢神経情報伝達中枢における発熱反応の制御、脳内ニューロン発現して記憶の形成、血管の新生腎尿細管に発現し原尿再吸収子宮収縮作用ACTH産生、血小板凝集に関与していることが知られている。
しかし、現在のところEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物、およびEP3受容体に対して拮抗作用を有する化合物が用いられる具体的な疾患は確立されていないし、疾患治療に対しそれらを組み合わせて用いること、またそれらを組み合わせて用いる具体的な疾患も確立されていない。
EP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物として、例えば、WO98/27053号明細書に記載された化合物、EP878465号明細書に記載された化合物、またはWO02/72564号明細書に記載された化合物が知られている。また、WO03/43655号明細書には頻尿の治療剤に関して、WO01/19819号明細書には尿失禁の治療剤に関して開示されている。
EP3受容体に対して拮抗作用を有する化合物として、例えば、WO02/16311号明細書に記載された化合物、およびWO02/20462号明細書に記載された化合物が知られ、WO03/16254号明細書に記載された化合物がEP3および/またはEP4受容体に対して拮抗作用を有することが知られている。また、WO01/62708号明細書にはEP4受容体に対して拮抗作用を有する化合物が記載されている。
EP3受容体に対して拮抗作用を有する化合物として、例えば、WO02/16311号明細書に記載された化合物、WO02/20462号明細書に記載された化合物、またはWO03/16254号明細書に記載された化合物が、EP3および/またはEP4受容体に対して拮抗作用を有する化合物として知られている。また、WO01/62708号明細書に記載された化合物は、EP4受容体に対して拮抗作用を有する旨の記載がされている。

尿路疾患の原因は多様であり治療が一様でなく、現在用いられている薬剤は充分に満足できるものではなかったり、副作用等の問題があった。
本発明者らは、効果が強くかつ副作用のない新規尿路疾患治療剤見出すべく鋭意検討を重ねた結果、意外にもEP1アゴニストおよびEP3アゴニストを組み合わせてなる医薬が、目的を達成することを見出し本発明を完成した。
本発明は
1.EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストを組み合わせてなる尿路疾患の予防および/または治療剤、
2.尿路疾患が下部尿路障害である前記1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
3.尿路疾患が蓄尿障害である前記1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
4.蓄尿障害が過活動膀胱である前記3に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
5.過活動膀胱が尿切迫感、膀胱痛、または尿失禁である前記4に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
6.過活動膀胱が頻尿である前記4に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
7.尿失禁が切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、心因性尿失禁または複合型尿失禁である前記5に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
8.蓄尿能改善剤である前記1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
9.膀胱コンプライアンス改善剤である前記1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
10.排尿筋過緊張改善剤である前記1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
11.EP1アンタゴニストが、一般式(A)


または1個または2個の酸素硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環を表わし、
Z1Aは−COR1A、−C1〜4アルキレン−COR1A、−CH=CH−COR1A、−C≡C−COR1A、−O−C1〜3アルキレン−COR1A(各式中、R1Aは、水酸基、C1〜4アルコキシまたは式NR6AR7A(式中、R6AおよびR7Aは独立して水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)で示される基を表わす。)で示される基、または−C1〜5アルキレン−OHを表わし、Z2Aは水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、ハロゲントリフルオロメチルトリフルオロメトキシ、水酸基または式COR1A(式中、R1Aは、前記と同じ意味を表わす。)で示される基を表わし、Z3Aは単結合またはC1〜4アルキレンを表わし、Z4AはSO2またはCOを表わし、Z5Aは(1)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、(2)フェニル、C3〜7シクロアルキル、1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環、(3)フェニルまたはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニル(上記(2)および(3)中のフェニル、C3〜7シクロアルキル、1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環は1〜5個のR5A基(複数のR5Aは独立して水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは水酸基を表わす。)で置換されてもよい。)を表わし、R2AはCONR8A、NR8ACO、CONR8A−C1〜4アルキレン、C1〜4アルキレン−CONR8A、NR8ACO−C1〜4アルキレン、C1〜4アルキレン−NR8ACO、C1〜3アルキレン−CONR8A−C1〜3アルキレン、C1〜3アルキレン−NR8ACO−C1〜3アルキレン(各式中、R8Aは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、O、S、NZ6A(式中、Z6Aは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、Z7A−C1〜4アルキレン、C1〜4アルキレン−Z7A、C1〜3アルキレン−Z7A−C1〜3アルキレン(式中、Z7Aは、O、SまたはNZ6A(式中Z6Aは前記と同じ意味を表わす。)を表わす。)で示される基、CO、CO−C1〜4アルキレン、C1〜4アルキレン−CO、C1〜3アルキレン−CO−C1〜3アルキレン、C2〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、またはC2〜4アルキニレンを表わし、
R3Aは水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、R4Aは(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、(3)1個または2個のCOOZ8A、CONZ9AZ10A、OZ8A基(各基中、Z8A、Z9A、Z10Aは独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換されたC1〜6アルキル、(4)C3〜7シクロアルキル、(5)フェニルまたはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニル(上記(4)および(5)中のフェニル、C3〜7シクロアルキルは、1〜5個のR5A基(R5Aは前記と同じ意味を表わす。)で置換されてもよい。)を表わし、nAおよびtAはそれぞれ独立して、1〜4の整数を表わす。ただ

Z1Aはベンゼン環の3または4位しか結合しないものとする。)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ、一般式(B)


で示される基を表わし、R1Bは水酸基、C1〜4のアルコキシ基または一般式NR6BR7B(式中、R6BおよびR7Bは各々独立して、水素原子またはC1〜4のアルキル基を表わす。)で示される基を表わし、R2Bは水素原子またはC1〜4のアルキル基を表わし、R3BおよびR4BはC1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、R5Bは水素原子、C1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、YBは

が水酸基またはC1〜4アルコキシ基を表わし、R2Bが水素原子を表わし、

それらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ、および一般式(C)

(式中、R1CはCOOH、5−テトラゾリル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリル、CH2OHまたは5−オキソ−1,2,4−チアジアゾリルを表わし、R2Cは水素メチルメトキシまたはクロロを表わし、R3CおよびR4Cは、(1)メチルおよびメチル、(2)メチルおよびクロロ、(3)クロロおよびメチル、(4)トリフルオロメチルおよび水素の組み合わせを表わすか、またはR3CおよびR4Cが結合している炭素原子一緒になって、(5)シクロペンテン、(6)シクロヘキセンまたは(7)ベンゼン環を構成し、R5Cはイソプロピルイソブチル、2−メチル−2−プロペニルシクロプロピルメチル、メチル、エチルプロピル、2−プロペニルまたは2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルを表わし、ArCはメチル基が置換していてもよいチアゾリルピリジルまたは5−メチル−2−フリルを表わし、nCは0または1を表わすが、R1Cが5−テトラゾリル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリルまたは5−オキソ−1,2,4−チアジアゾリルである場合は、0を表わす。)で示された化合物、そのアルキルエステル、それらの塩、もしくはそれらのプロドラッグからなる群から選択される化合物である前記1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
12.化合物が、4−[6−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニルアミノインダン−5−イルオキシメチル安息香酸、3−メチル−4−[6−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸である前記11に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
13.EP3アンタゴニストが、一般式(D)

(式中、R1Dは−COOH、−COOR4D、−CH2OH、−CONR5DSO2R6D、−CONR7DR8D、−CH2NR5DSO2R6D、−CH2NR9DCOR10D、−CH2NR9DCONR5DSO2R6D、−CH2SO2NR9DCOR10D、−CH2OCONR5DSO2R6D、テトラゾール、1,2,4−オキサジアゾール−5−オン、1,2,4−オキサジアゾール−5−チオン、1,2,4−チアジアゾール−5−オン、1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン、または1,2,3,5−オキサチアジアゾール−2−オンを表わし、
R4DはC1〜6アルキルまたは−(C1〜4アルキレン)−R11Dを表わし、R11Dは水酸基、C1〜4アルコキシ、−COOH、C1〜4アルコキシカルボニル、または−CONR7DR8Dを表わし、
R5Dは水素原子またはC1〜6アルキルを表わし、
R6Dは、(i)C1〜6アルキル、
(ii)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環、
(iii)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルを表わし、
R7DおよびR8Dはそれぞれ独立して、(i)水素原子、
(ii)C1〜6アルキル、
(iii)水酸基、
(iv)−COR17D、
(v)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
(vi)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているC1〜4アルキルを表わし、
R9Dは水素原子またはC1〜6アルキルを表わし、
R10Dは、(i)水素原子、
(ii)C1〜6アルキル、
(iii)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
(iv)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルを表わし、
R12Dは、(a)C1〜6アルキル、(b)C1〜6アルコキシ、(c)C1〜6アルキルチオ、(d)ハロゲン原子、(e)CF3、(f)シアノ、(g)ニトロ、(h)水酸基、(i)−COOR13D、(j)−NHCOR13D、(k)−SO2R14D、(l)−NR15DR16D、(m)C1〜4アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換のC3〜7の単環炭素環、(n)C1〜4アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換の3〜7員の単環複素環、または(o)水酸基、−COOR13D、−NHCOR13D、−SO2R14D、あるいは−NR15DR16Dによって置換されているC1〜4アルキルを表わし、
R13Dは水素原子、C1〜4アルキル、フェニル、フェニル(C1〜4)アルキルを表わし、
R14DはC1〜4アルキルを表わし、
R15DおよびR16Dはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、フェニル、フェニル(C1〜4)アルキルを表わし、
R17DはC1〜4アルキルまたはフェニルを表わし、
ADは、(i)単結合、
(ii)C1〜6アルキレン、
(iii)C2〜6アルケニレン、
(iv)C2〜6アルキニレン、
(v)−O−(C1〜3アルキレン)、
(vi)−S−(C1〜3アルキレン)、
(vii)−NR20D−(C1〜3アルキレン)、
(viii)−CONR21D−(C1〜3アルキレン)、
(ix)−(C1〜3アルキレン)−O−(C1〜3アルキレン)、
(x)−(C1〜3アルキレン)−S−(C1〜3アルキレン)、
(xi)−(C1〜3アルキレン)−NR20D−(C1〜3アルキレン)、
(xii)−(C1〜3アルキレン)−CONR21D−(C1〜3アルキレン)、
(xiii)−Cyc1D、
(xiv)−(C1〜4アルキレン)−Cyc1D、または
(xv)−Cyc1D−(C1〜4アルキレン)を表わし、
AD中のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンは以下(a)〜(i)の置換基から選ばれる基1〜6個によって置換されていてもよく:
(a)C1〜6アルキル、(b)C1〜6アルコキシ、(c)ハロゲン原子、(d)CHF2、(e)CF3、(f)OCHF2、(g)OCF3、(h)水酸基、(i)ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、
R20Dは水素原子、C1〜4アルキル、−SO2(C1〜4)アルキル、またはC2〜5アシルを表わし、
R21Dは水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、
Cyc1DはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン原子、CHF2、CF3、ニトロおよびシアノから選ばれる基1〜4個によって置換されているか、あるいは無置換のC3〜7の単環炭素環、または3〜7員の単環複素環を表わし、
BD環はC3〜12の単環あるいは二環の炭素環、または3〜12員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
R2DはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン原子、CHF2、CF3、ニトロ、シアノ、フェニルまたはオキソを表わし、
mDは0、1または2を表わし、
−D−R3Dが−AD−R1Dに対してBD環にオルト位で結合する場合は、nDは1または2を表わし、
−D−R3Dが−AD−R1Dに対してBD環にオルト位以外の位置で結合する場合は、nDは0、1または2を表わし、
QDは(1)(i)−(C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレンまたはC2〜4アルキニレン)−Cyc2D、
(ii)−(C1〜4アルキレン)−ZD−Cyc3D、
(iii)−NR24DR25D、−S(O)pR26D、シアノ、−NR23DCOR27D、−NR23DSO2R28D、および−NR23DCONR24DR25Dから選ばれる基によって置換されているC1〜4アルキル、
(iv)C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルコキシ、−NR23DCOR27D、−COR28D、−OSO2R28D、−NR23DSO2R28D、および−NR23DCONR24DR25Dから選ばれる基、
(v)1〜5個のR30Dで置換されており、かつそのうち1個のR30Dは必ず環の1位以外の位置に置換しているC3〜7の単環炭素環、または3〜6員の単環複素環、
(vi)1〜5個のR30Dで置換されているかあるいは無置換のC8〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または7〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環、
(vii)−TD−Cyc5D、
(viii)−LD−Cyc6−1D、−LD−(C3〜6シクロアルキル)、−LD−CH2−(C3〜6シクロアルキル)、−LD−(C2〜4アルキレン)−Cyc6−2D、および−LD−(C1〜4アルキレン)qD−Cyc6−3Dから選ばれる基(基中、C3〜6シクロアルキルは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換である。)、
(2)(i)フェノキシ
(ii)ベンジルオキシ
(iii)ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、
(iv)C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、または
(v)−(C1〜4アルキレン)−O−ベンジル、または
(3)(i)C2〜6アルケニル、
(ii)C2〜6アルキニル、
(iii)1〜3個のハロゲン原子によって置換されているC1〜6アルキル、
(iv)シアノ、
(v)ニトロ、
(vi)−NR33DR34D、
(vii)−CONR33DR34D、
(viii)−S(O)pD−(C1〜4)アルキニル、
(ix)−S(O)pD−CHF2、
(x)−S(O)pD−NR33DR34D、
(xi)−O−(C3〜6)アルキニル、
(xii)−O−CHF2、または
(xiii)C3〜7シクロアルキルを表わし、
R22Dは水素原子、C1〜4アルキル、−SO2−(C1〜4)アルキルまたはC2〜5アシルを表わし、
R23Dは水素原子、C1〜4アルキル、フェニルまたはフェニル(C1〜4)アルキルを表わし、
R24DおよびR25Dはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、Cyc4Dまたは(C1〜4アルキレン)−Cyc4Dを表わし、
R26DはC1〜4アルキルまたはCyc4Dを表わし、
R27Dは水素原子、C1〜4アルキル、−OR29DまたはCyc4Dを表わし、
R28DはC1〜4アルキル、Cyc4Dまたは−(C1〜4アルキレン)−Cyc4Dを表わし、
R29Dは水素原子、C1〜4アルキル、Cyc4Dまたは(C1〜4アルキレン)−Cyc4Dを表わし、
R30DはC1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、ハロゲン原子、CF3、OCF3、SCF3、CHF2、OCHF2、SCHF2、水酸基、シアノ、ニトロ、−NR31DR32D、−CONR31DR32D、ホルミル、C2〜5アシル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルキルチオ(C1〜4)アルキル、−(C1〜4アルキレン)−CONR31DR32D、−SO2(C1〜4)アルキル、−NR23DCO−(C1〜4)アルキル、−NR23DSO2−(C1−4)アルキル、ベンゾイル、オキソ、C3〜7の単環炭素環、3〜7員の単環複素環、−(C1〜4アルキレン)−NR31DR32D、−MD−(C3〜7の単環炭素環)または−MD−(3〜7員の単環複素環)を表わし、
R30D中のC3〜7の単環炭素環および3〜7員の単環複素環は、1〜5個の以下の(a)〜(l)に示す基によって置換されていてもよい:
(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニル、(c)C2〜6アルキニル、(d)C1〜6アルコキシ、(e)C1〜6アルキルチオ、(f)ハロゲン原子、(g)CHF2、(h)CF3、(i)ニトロ、(j)シアノ、(k)水酸基、(l)アミノ;
MDは−O−、−S−、C1〜4アルキレン、−O−(C1〜4アルキレン)−、−S−(C1〜4アルキレン)−、−(C1〜4アルキレン)−O−、または−(C1〜4アルキレン)−S−を表わし、
R31DおよびR32Dはそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、
Cyc2Dは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
ZDは−O−、−S(O)pD−、−NR22D−、−NR23DCO−、−NR23DSO2−、−NR22D−(C1〜4アルキレン)−、−S(O)pD−(C1〜4アルキレン)−、−O−(C2〜4アルキレン)−、−NR23DCO−(C1〜4アルキレン)、または−NR23DSO2−(C1〜4アルキレン)を表わし、
pDは0、1または2を表わし、
Cyc3Dは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Cyc4Dは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC3〜12の単環あるいは二環の炭素環、または3〜12員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
TDは−O−、−NR22D−、−O−(C1〜4アルキレン)−、−S(O)pD−(C1〜4アルキレン)−、または−NR22D−(C1〜4アルキレン)−を表わし、
Cyc5Dは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換の3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
qDは0または1を表わし、
LDは−O−または−NR23D−を表わし、
Cyc6−1Dは、必ず1個以上のR30Dで置換されているフェニルまたはベンジルを表わし、
Cyc6−2Dは、1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC3〜6の単環炭素環を表わし、
Cyc6−3Dは、1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC7〜15の単環、二環または三環式炭素環を表わし、
R33DおよびR34Dはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、フェニルまたはベンジルを表わすか、あるいは
NR33DR34Dとして1個の窒素原子、またはその他に窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1個含有していてもよい3〜6員の単環複素環を表わし、
DDは、(1)炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子1または2員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は1〜4個のR40Dで置換されていてもよく、(2)炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子3〜6員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は1〜12個のR40Dで置換されていてもよく、さらにR3Dが結合している同じ原子に置換しているR40Dは、R3Dの置換基であるR42Dと一緒になって、−(CH2)yD−(基中、yDは1〜4を表わす。)を形成しても構わない、または
(3)炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子7〜10員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は1〜20個のR40Dで置換されていてもよく、さらにR3Dが結合している同じ原子に置換しているR40Dは、R3Dの置換基であるR42Dと一緒になって、−(CH2)yD−を形成してもよい、
R40Dは、(a)C1〜8アルキル、(b)C2〜8アルケニル、(c)C2〜8アルキニル、(d)オキソ、(e)ハロゲン原子、(f)CF3、(g)水酸基、(h)C1〜6アルコキシ、(i)C2〜6アルケニルオキシ、(j)C2〜6アルキニルオキシ、(k)OCF3、(l)−S(O)pD−(C1〜6)アルキル、(m)−S(O)pD−(C2〜6)アルケニル、(n)−S(O)pD−(C2〜6)アルキニル、(o)C2〜5アシル、(p)Cyc9D、(q)C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルコキシ、(r)ハロゲン原子、CF3、OCF3、水酸基、シアノ、C1〜4アルコキシ、−S(O)pD−(C1〜6)アルキル、Cyc9D、およびC1〜4アルコキシ(C1〜4)アルコキシから選ばれる基1または2個で置換されているC1〜8アルキル、C2〜8アルケニルまたはC2〜8アルキニルを表わすか、あるいは2個のR40Dはそれらが結合している連結鎖の原子と一緒になって、C3〜15単環、二環あるいは三環の炭素環またはO、S、SO2、およびNから選ばれるヘテロ原子を1または2個含有する3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、また該炭素環および複素環はC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C2〜5アシル、SO2(C1〜4アルキル)、フェニル、およびフェニル(C1〜4)アルキルから選ばれる基1〜3個で置換されていてもよい、
Cyc9Dは1〜5個のR41Dで置換されているかあるいは無置換のC3〜6の単環炭素環、または3〜6員の単環複素環を表わし、
R41DはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、ハロゲン原子、CF3、OCF3、SCF3、水酸基、シアノ、ホルミル、C2〜5アシル、−SO2−(C1〜4)アルキル、−NR23DCO−(C1〜4)アルキル、ベンゾイルまたはオキソを表わし、
R3Dは、(1)C1〜6アルキル、または
(2)1〜5個のR42Dで置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
R42Dは、(a)C1〜6アルキル、(b)C1〜6アルコキシ、(c)C1〜6アルキルチオ、(d)ハロゲン原子、(e)シアノ、(f)CF3、(g)CHF2、(h)OCF3、(i)OCHF2、(j)SCF3、(k)−NR43DR44D、(l)−SO2R45D、(m)−NR46DCOR47D、(n)水酸基、(o)オキソ、(p)C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、(q)Cyc10D、(r)C1〜6アルキレン−Cyc10D、(s)−CO−Cyc10D、(t)−WD−Cyc10D、(u)−(C1〜6アルキレン)−WD−Cyc10D、(v)−WD−(C1〜6アルキレン)−Cyc10D、または(w)−(C1〜6アルキレン)−WD−(C1〜6アルキレン)−Cyc10Dを表わし、
R43DおよびR44Dはそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、
R45DはC1〜4アルキルを表わし、
R46Dは水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、
R47Dは水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、
Cyc10Dは以下の(a)〜(j)に示す置換基から選ばれる1〜5個の基で置換されていているか、あるいは無置換のC3〜12の単環もしくは二環の炭素環、または3〜12員の単環もしくは二環の複素環を表わし:
(a)C1〜4アルキル、(b)C2〜5アシル、(c)C1〜4アルコキシ、(d)ハロゲン原子、(e)水酸基、(f)ニトロ、(g)シアノ、(h)アミン、(i)CF3、(j)OCF3、WDは−O−、−S(O)pD−または−NR48D−を表わし、
R48Dは水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および一般式(E)

(式中、R1Eは水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、
R2Eは無置換あるいはC1〜4アルキルおよびハロゲン原子から選ばれる1〜2個の基で置換されているフェニル、ナフチルベンゾフラニル、またはベンゾチエニルを表わし、
QEは(i)−CH2−O−Cyc1E、(ii)−CH2−Cyc2E、または(iii)−L−Cyc3を表わし、
Cyc1Eは無置換かあるいは1〜2個のR4Eで置換されているフェニルまたはピリジルを表わし、
Cyc2Eは無置換かあるいは1〜2個のR4Eで置換されているインドリルを表わし、
Cyc3Eは1〜2個のR4Eによって置換されているフェニルを表わし、
Lは−O−または−NH−を表わし、
R3aとR3bはそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わすか、あるいは
R3aEとR3bEとそれらが結合する炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−2H−ピランを表わし、
mEは2または3を表わし、
nEは0、1、または2を表わし、
R4EはC1〜4アルキル、C1〜4アルキルチオ、ハロゲン原子、またはシアノを表わすか、あるいはCyc3Eが2個のR4Eによって置換されているフェニルを表わす場合は、2つのR4E基がフェニルと一緒になって環

を表わしてもよい。)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグからなる群から選択される前記1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
14.化合物が、N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(2−(2−(ナフタレン−2−イルエトキシ)−4−(3−シアノフェノキシメチル)フェニル)プロパンアミド、3−[4−[(2,5−ジメチルフェノキシ)メチル]−2−({[(1R)−1−(3,5−ジエチルフェニル)−3−メチルブチル]アミノ}カルボニル)フェニル]プロパン酸、3−(2−(((1R)−3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニルブチルカルバモイル)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)フェニル)プロパン酸、または3−(2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)フェニル)プロパン酸である前記13に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
15.低用量のEP1アンタゴニストおよび低用量のEP3アンタゴニストを用いる前記1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤、
16.EP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物を含有してなる尿路疾患の予防および/または治療剤、
17.EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストを組み合わせてなる医薬の有効量を哺乳動物投与することを特徴とする尿路疾患の予防および/または治療方法
18.EP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする尿路疾患の予防および/または治療方法、
19.尿路疾患の予防および/または治療剤を製造するためのEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストを組み合わせの使用、および
20.尿路疾患の予防および/または治療剤を製造するためのEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物の使用に関する。
本発明に用いられるEP1アンタゴニストまたはEP3アンタゴニストは、それぞれEP1拮抗作用、またはEP3拮抗作用を有するものならどのような化合物でもよく、既知のEP1アンタゴニストまたはEP3アンタゴニストだけでなく、新規に見出されるEP1アンタゴニストまたはEP3アンタゴニストをすべて包含する。
本発明に用いられるEP1アンタゴニストとしては、例えば、(1)WO98/27053号明細書に記載された化合物、(2)EP878465号明細書に記載された化合物、(3)WO02/72564号明細書に記載された化合物、(4)WO97/00863号明細書に記載された化合物、(5)WO97/00864号明細書に記載された化合物、(6)EP480641号明細書に記載された化合物、(7)EP534667号明細書に記載された化合物、(8)WO96/03380号明細書に記載された化合物、(9)WO96/06822号明細書に記載された化合物、(10)WO96/11902号明細書に記載された化合物、(11)EP752421号明細書に記載された化合物、(12)US5504077号明細書に記載された化合物、(13)EP694546号明細書に記載された化合物、(14)US5441950号明細書に記載された化合物、(15)US5420270号明細書に記載された化合物、(16)US5354747号明細書に記載された化合物、(17)US5354746号明細書に記載された化合物、(18)US5324722号明細書に記載された化合物、(19)US5304644号明細書に記載された化合物、(20)US5281590号明細書に記載された化合物、(21)WO93/13082号明細書に記載された化合物、(22)EP539977号明細書に記載された化合物、(23)WO93/07132号明細書に記載された化合物、(24)EP512400号明細書に記載された化合物、(25)EP512399号明細書に記載された化合物、(26)EP218077号明細書に記載された化合物、(27)EP193822号明細書に記載された化合物、(28)WO92/19617号明細書に記載された化合物、(29)US4132847号明細書に記載された化合物、(30)EP300676号明細書に記載された化合物、(31)US4775680号明細書に記載された化合物、(32)EP160408号明細書に記載された化合物、(33)WO99/47479号明細書に記載された化合物中のEP1アンタゴニスト、(34)WO00/20371号明細書に記載された化合物中のEP1アンタゴニスト、(35)WO01/19814号明細書に記載された化合物中のEP1アンタゴニスト、(36)WO01/19819号明細書に記載された化合物中のEP1アンタゴニスト、(37)WO03/33470号明細書に記載された化合物、(38)WO03/101959号明細書に記載された化合物中のEP1アンタゴニスト、および(39)WO04/039753号明細書に記載された化合物中のEP1アンタゴニストに示す化合物を用いることができる。
本発明に用いられる具体的なEP1アンタゴニストとしては、前記(1)〜(39)の各明細書中に記載された実施例化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが用いられる。
本発明においてEP1アンタゴニストとしては、好ましくは以下に示す化合物が用いられる。
(1)WO98/27053号明細書に記載された、一般式(A)

または1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環を表わし、
Z1Aは−COR1A、−C1〜4アルキレン−COR1A、−CH=CH−COR1A、−C≡C−COR1A、−O−C1〜3アルキレン−COR1A(各式中、R1Aは、水酸基、C1〜4アルコキシまたは式NR6AR7A(式中、R6AおよびR7Aは独立して水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)で示される基を表わす。)で示される基、または−C1〜5アルキレン−OHを表わし、Z2Aは水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基または式COR1A(式中、R1Aは、前記と同じ意味を表わす。)で示される基を表わし、Z3Aは単結合またはC1〜4アルキレンを表わし、Z4AはSO2またはCOを表わし、Z5Aは(1)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、(2)フェニル、C3〜7シクロアルキル、1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環、(3)フェニルまたはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニル(上記(2)および(3)中のフェニル、C3〜7シクロアルキル、1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環は1〜5個のR5A基(複数のR5Aは独立して水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは水酸基を表わす。)で置換されてもよい。)を表わし、R2AはCONR8A、NR8ACO、CONR8A−C1〜4アルキレン、C1〜4アルキレン−CONR8A、NR8ACO−C1〜4アルキレン、C1〜4アルキレン−NR8ACO、C1〜3アルキレン−CONR8A−C1〜3アルキレン、C1〜3アルキレン−NR8ACO−C1〜3アルキレン(各式中、R8Aは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、O、S、NZ6A(式中、Z6Aは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、Z7A−C1〜4アルキレン、C1〜4アルキレン−Z7A、C1〜3アルキレン−Z7A−C1〜3アルキレン(式中、Z7Aは、O、SまたはNZ6A(式中Z6Aは前記と同じ意味を表わす。)を表わす。)で示される基、CO、CO−C1〜4アルキレン、C1〜4アルキレン−CO、C1〜3アルキレン−CO−C1〜3アルキレン、C2〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、またはC2〜4アルキニレンを表わし、
R3Aは水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、R4Aは(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、(3)1個または2個のCOOZ8A、CONZ9AZ10A、OZ8A基(各基中、Z8A、Z9A、Z10Aは独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換されたC1〜6アルキル、(4)C3〜7シクロアルキル、(5)フェニルまたはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニル(上記(4)および(5)中のフェニル、C3〜7シクロアルキルは、1〜5個のR5A基(R5Aは前記と同じ意味を表わす。)で置換されてもよい。)を表わし、nAおよびtAはそれぞれ独立して、1〜4の整数を表わす。ただ

時、Z1Aはベンゼン環の3または4位しか結合しないものとする。)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、(2)EP878465号明細書に記載された、一般式(B)


で示される基を表わし、R1Bは水酸基、C1〜4のアルコキシ基または一般式NR6BR7B(式中、R6BおよびR7Bは各々独立して、水素原子またはC1〜4のアルキル基を表わす。)で示される基を表わし、R2Bは水素原子またはC1〜4のアルキル基を表わし、R3BおよびR4BはC1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、R5Bは水素原子、C1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、YBは

水酸基またはC1〜4アルコキシ基を表わし、R2Bが水素原子を表わし、YB

たはその塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および
(3)WO02/72564号明細書に記載された、一般式(C)

(式中、R1CはCOOH、5−テトラゾリル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリル、CH2OHまたは5−オキソ−1,2,4−チアジアゾリルを表わし、R2Cは水素原子、メチル、メトキシまたはクロロを表わし、R3CおよびR4Cは、(1)メチルおよびメチル、(2)メチルおよびクロロ、(3)クロロおよびメチル、(4)トリフルオロメチルおよび水素原子の組み合わせを表わすか、またはR3CおよびR4Cが結合している炭素原子と一緒になって、(5)シクロペンテン、(6)シクロヘキセンまたは(7)ベンゼン環を構成し、R5Cはイソプロピル、イソブチル、2−メチル−2−プロペニル、シクロプロピルメチル、メチル、エチル、プロピル、2−プロペニルまたは2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルを表わし、ArCはメチル基が置換していてもよいチアゾリル、ピリジルまたは5−メチル−2−フリルを表わし、nCは0または1を表わすが、R1Cが5−テトラゾリル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリルまたは5−オキソ−1,2,4−チアジアゾリルである場合は、0を表わす。)で示された化合物、それらのアルキルエステル、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
具体的には、前記(1)〜(3)の明細書中に記載された実施例化合物またはその塩が用いられる。特に好ましくは、
(1)4−[2−(N−イソブチル−2−フラニルスルフォニルアミノ)−5−トリフルオロメチルフェノキシメチル]桂皮酸、
(2)6−[(2S,3S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
(3)3−メチル−4−[2−[N−イソブチル−N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)アミノ]−4,5−ジメチルフェノキシメチル]安息香酸、
(4)4−[2−[N−イソプロピル−N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)アミノ]−5−トリフルオロメチルフェノキシメチル]安息香酸、
(5)4−[2−[N−イソブチル−N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)アミノ]−4,5−ジメチルフェノキシメチル]安息香酸、
(6)3−クロロ−4−[2−[N−イソブチル−N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)アミノ]−4,5−ジメチルフェノキシメチル]安息香酸、
(7)4−[6−[N−イソブチル−N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]安息香酸、
(8)4−[6−[N−イソブチル−N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸、
(9)3−メチル−4−[6−[N−イソブチル−N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]安息香酸、
(10)4−[2−[N−イソブチル−N−(2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]−5−トリフルオロメチルフェノキシメチル]桂皮酸、
(11)4−[2−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]−5−トリフルオロメチルフェノキシメチル]桂皮酸、
(12)3−メチル−4−[2−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]−4,5−ジメチルフェノキシメチル]安息香酸、
(13)3−メチル−4−[2−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]−4,5−ジメチルフェノキシメチル]桂皮酸、
(14)4−[2−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]−4,5−ジメチルフェノキシメチル]桂皮酸、
(15)3−クロロ−4−[2−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]−4,5−ジメチルフェノキシメチル]桂皮酸、
(16)4−[6−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]安息香酸、
(17)3−メチル−4−[6−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]安息香酸
(18)3−メチル−4−[6−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸、
(19)4−[6−[N−イソプロピル−N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸、
(20)4−[6−[N−イソブチル−N−(2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]安息香酸、
(21)4−[6−[N−イソプロピル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸、
(22)3−メチル−4−[6−[N−イソプロピル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸、
(23)4−[2−[N−イソブチル−N−(2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]−4,5−ジメチルフェノキシメチル]安息香酸、
(24)3−メチル−4−[2−[N−イソブチル−N−(2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]−4,5−ジメチルフェノキシメチル]安息香酸、
(25)4−[4,5−ジメチル−2−[N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)−N−(2−メチル−2−プロペニル)アミノ]フェノキシメチル]−3−メチル安息香酸
(26)3−メチル−4−[6−[N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)−N−プロピルアミノ]インダン−5−イルオキシメチル]安息香酸、
(27)3−メチル−4−[6−[N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)−N−(2−プロペニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]安息香酸、
(28)4−[4,5−ジメチル−2−[N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)−N−プロピルアミノ]フェノキシメチル]安息香酸、
(29)4−[4,5−ジメチル−2−[N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)−N−(2−プロペニル)アミノ]フェノキシメチル]−3−メチル安息香酸、
(30)4−[2−[N−シクロプロピルメチル−N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)アミノ]−4,5−ジメチルフェノキシメチル]安息香酸、
(31)4−[6−[N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N−(5−メチル−2−フリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸、
(32)3−メチル−4−[6−[N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)−N−プロピルアミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸、それらの塩、特にそれらのナトリウム塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが用いられる。
一方、本発明に用いられるEP3アンタゴニストとしては、例えば、
(40)WO01/62708号明細書に記載された化合物中のEP3アンタゴニスト、
(41)WO02/16311号明細書に記載された化合物中のEP3アンタゴニスト、
(42)WO02/20462号明細書に記載された化合物中のEP3アンタゴニスト、
(43)WO03/16254号明細書に記載された化合物中のEP3アンタゴニスト、
(44)WO99/47479号明細書に記載された化合物中のEP3アンタゴニスト、
(45)WO00/20371号明細書に記載された化合物中のEP3アンタゴニスト、
(46)WO01/19814号明細書に記載された化合物中のEP3アンタゴニスト、
および(47)WO01/19819号明細書に記載された化合物中のEP3アンタゴニストを用いることができる。
本発明に用いられる具体的なEP3アンタゴニストとしては、前記(40)〜(47)の各明細書中に記載された実施例化合物またはその塩が挙げられる。
EP3アンタゴニストとして、好ましくはWO03/16254号明細書に記載された、一般式(D)

(式中、R1Dは−COOH、−COOR4D、−CH2OH、−CONR5DSO2R6D、−CONR7DR8D、−CH2NR5DSO2R6D、−CH2NR9DCOR10D、−CH2NR9DCONR5DSO2R6D、−CH2SO2NR9DCOR10D、−CH2OCONR5DSO2R6D、テトラゾール、1,2,4−オキサジアゾール−5−オン、1,2,4−オキサジアゾール−5−チオン、1,2,4−チアジアゾール−5−オン、1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン、または1,2,3,5−オキサチアジアゾール−2−オンを表わし、
R4DはC1〜6アルキルまたは−(C1〜4アルキレン)−R11Dを表わし、
R11Dは水酸基、C1〜4アルコキシ、−COOH、C1〜4アルコキシカルボニル、または−CONR7DR8Dを表わし、
R5Dは水素原子またはC1〜6アルキルを表わし、
R6Dは、(i)C1〜6アルキル、
(ii)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環、
(iii)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルを表わし、
R7DおよびR8Dはそれぞれ独立して、(i)水素原子、
(ii)C1〜6アルキル、
(iii)水酸基、
(iv)−COR17D、
(v)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
(vi)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているC1〜4アルキルを表わし、
R9Dは水素原子またはC1〜6アルキルを表わし、
R10Dは、(i)水素原子、
(ii)C1〜6アルキル、
(iii)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
(iv)1〜5個のR12D基で置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルを表わし、
R12Dは、(a)C1〜6アルキル、(b)C1〜6アルコキシ、(c)C1〜6アルキルチオ、(d)ハロゲン原子、(e)CF3、(f)シアノ、(g)ニトロ、(h)水酸基、(i)−COOR13D、(j)−NHCOR13D、(k)−SO2R14D、(l)−NR15DR16D、(m)C1〜4アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換のC3〜7の単環炭素環、(n)C1〜4アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換の3〜7員の単環複素環、または(o)水酸基、−COOR13D、−NHCOR13D、−SO2R14D、あるいは−NR15DR16Dによって置換されているC1〜4アルキルを表わし、
R13Dは水素原子、C1〜4アルキル、フェニル、フェニル(C1〜4)アルキルを表わし、
R14DはC1〜4アルキルを表わし、
R15DおよびR16Dはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、フェニル、フェニル(C1〜4)アルキルを表わし、
R17DはC1〜4アルキルまたはフェニルを表わし、
ADは、(i)単結合、
(ii)C1〜6アルキレン、
(iii)C2〜6アルケニレン、
(iv)C2〜6アルキニレン、
(v)−O−(C1〜3アルキレン)、
(vi)−S−(C1〜3アルキレン)、
(vii)−NR20D−(C1〜3アルキレン)、
(viii)−CONR21D−(C1〜3アルキレン)、
(ix)−(C1〜3アルキレン)−O−(C1〜3アルキレン)、
(x)−(C1〜3アルキレン)−S−(C1〜3アルキレン)、
(xi)−(C1〜3アルキレン)−NR20D−(C1〜3アルキレン)、
(xii)−(C1〜3アルキレン)−CONR21D−(C1〜3アルキレン)、
(xiii)−Cyc1D、
(xiv)−(C1〜4アルキレン)−Cyc1D、または
(xv)−Cyc1D−(C1〜4アルキレン)を表わし、
AD中のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンは以下(a)〜(i)の置換基から選ばれる基1〜6個によって置換されていてもよく:
(a)C1〜6アルキル、(b)C1〜6アルコキシ、(c)ハロゲン原子、(d)CHF2、(e)CF3、(f)OCHF2、(g)OCF3、(h)水酸基、(i)ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、
R20Dは水素原子、C1〜4アルキル、−SO2(C1〜4)アルキル、またはC2〜5アシルを表わし、
R21Dは水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、
Cyc1DはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン原子、CHF2、CF3、ニトロおよびシアノから選ばれる基1〜4個によって置換されているか、あるいは無置換のC3〜7の単環炭素環、または3〜7員の単環複素環を表わし、
BD環はC3〜12の単環あるいは二環の炭素環、または3〜12員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
R2DはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン原子、CHF2、CF3、ニトロ、シアノ、フェニルまたはオキソを表わし、
mDは0、1または2を表わし、
−D−R3Dが−AD−R1Dに対してBD環にオルト位で結合する場合は、nDは1または2を表わし、
−D−R3Dが−AD−R1Dに対してBD環にオルト位以外の位置で結合する場合は、nDは0、1または2を表わし、
QDは(1)(i)−(C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレンまたはC2〜4アルキニレン)−Cyc2D、
(ii)−(C1〜4アルキレン)−ZD−Cyc3D、
(iii)−NR24DR25D、−S(O)pR26D、シアノ、−NR23DCOR27D、−NR23DSO2R28D、および−NR23DCONR24DR25Dから選ばれる基によって置換されているC1〜4アルキル、
(iv)C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルコキシ、−NR23DCOR27D、−COR28D、−OSO2R28D、−NR23DSO2R28D、および−NR23DCONR24DR25Dから選ばれる基、
(v)1〜5個のR30Dで置換されており、かつそのうち1個のR30Dは必ず環の1位以外の位置に置換しているC3〜7の単環炭素環、または3〜6員の単環複素環、
(vi)1〜5個のR30Dで置換されているかあるいは無置換のC8〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または7〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環、
(vii)−TD−Cyc5D、
(viii)−LD−Cyc6−1D、−LD−(C3〜6シクロアルキル)、−LD−CH2−(C3〜6シクロアルキル)、−LD−(C2〜4アルキレン)−Cyc6−2D、および−LD−(C1〜4アルキレン)qD−Cyc6−3Dから選ばれる基(基中、C3〜6シクロアルキルは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換である。)、
(2)(i)フェノキシ、
(ii)ベンジルオキシ、
(iii)ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、
(iv)C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、または
(v)−(C1〜4アルキレン)−O−ベンジル、または
(3)(i)C2〜6アルケニル、
(ii)C2〜6アルキニル、
(iii)1〜3個のハロゲン原子によって置換されているC1〜6アルキル、
(iv)シアノ、
(v)ニトロ、
(vi)−NR33DR34D、
(vii)−CONR33DR34D、
(viii)−S(O)pD−(C1〜4)アルキニル、
(ix)−S(O)pD−CHF2、
(x)−S(O)pD−NR33DR34D、
(xi)−O−(C3〜6)アルキニル、
(xii)−O−CHF2、または
(xiii)C3〜7シクロアルキルを表わし、
R22Dは水素原子、C1〜4アルキル、−SO2−(C1〜4)アルキルまたはC2〜5アシルを表わし、
R23Dは水素原子、C1〜4アルキル、フェニルまたはフェニル(C1〜4)アルキルを表わし、
R24DおよびR25Dはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、Cyc4Dまたは(C1〜4アルキレン)−Cyc4Dを表わし、
R26DはC1〜4アルキルまたはCyc4Dを表わし、
R27Dは水素原子、C1〜4アルキル、−OR29DまたはCyc4Dを表わし、
R28DはC1〜4アルキル、Cyc4Dまたは−(C1〜4アルキレン)−Cyc4Dを表わし、
R29Dは水素原子、C1〜4アルキル、Cyc4Dまたは(C1〜4アルキレン)−Cyc4Dを表わし、
R30DはC1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、ハロゲン原子、CF3、OCF3、SCF3、CHF2、OCHF2、SCHF2、水酸基、シアノ、ニトロ、−NR31DR32D、−CONR31DR32D、ホルミル、C2〜5アシル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルキルチオ(C1〜4)アルキル、−(C1〜4アルキレン)−CONR31DR32D、−SO2(C1〜4)アルキル、−NR23DCO−(C1〜4)アルキル、−NR23DSO2−(C1−4)アルキル、ベンゾイル、オキソ、C3〜7の単環炭素環、3〜7員の単環複素環、−(C1〜4アルキレン)−NR31DR32D、−MD−(C3〜7の単環炭素環)または−MD−(3〜7員の単環複素環)を表わし、
R30D中のC3〜7の単環炭素環および3〜7員の単環複素環は、1〜5個の以下の(a)〜(l)に示す基によって置換されていてもよい:
(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニル、(c)C2〜6アルキニル、(d)C1〜6アルコキシ、(e)C1〜6アルキルチオ、(f)ハロゲン原子、(g)CHF2、(h)CF3、(i)ニトロ、(j)シアノ、(k)水酸基、(l)アミノ;
MDは−O−、−S−、C1〜4アルキレン、−O−(C1〜4アルキレン)−、−S−(C1〜4アルキレン)−、−(C1〜4アルキレン)−O−、または−(C1〜4アルキレン)−S−を表わし、
R31DおよびR32Dはそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、
Cyc2Dは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
ZDは−O−、−S(O)pD−、−NR22D−、−NR23DCO−、−NR23DSO2−、−NR22D−(C1〜4アルキレン)−、−S(O)pD−(C1〜4アルキレン)−、−O−(C2〜4アルキレン)−、−NR23DCO−(C1〜4アルキレン)、または−NR23DSO2−(C1〜4アルキレン)を表わし、
pDは0、1または2を表わし、
Cyc3Dは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Cyc4Dは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC3〜12の単環あるいは二環の炭素環、または3〜12員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
TDは−O−、−NR22D−、−O−(C1〜4アルキレン)−、−S(O)pD−(C1〜4アルキレン)−、または−NR22D−(C1〜4アルキレン)−を表わし、
Cyc5Dは1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換の3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
qDは0または1を表わし、
LDは−O−または−NR23D−を表わし、
Cyc6−1Dは、必ず1個以上のR30Dで置換されているフェニルまたはベンジルを表わし、
Cyc6−2Dは、1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC3〜6の単環炭素環を表わし、
Cyc6−3Dは、1〜5個のR30Dによって置換されているかあるいは無置換のC7〜15の単環、二環または三環式炭素環を表わし、
R33DおよびR34Dはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、フェニルまたはベンジルを表わすか、あるいは
NR33DR34Dとして1個の窒素原子、またはその他に窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1個含有していてもよい3〜6員の単環複素環を表わし、
DDは、(1)炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子1または2員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は1〜4個のR40Dで置換されていてもよく、(2)炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子3〜6員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は1〜12個のR40Dで置換されていてもよく、さらにR3Dが結合している同じ原子に置換しているR40Dは、R3Dの置換基であるR42Dと一緒になって、−(CH2)yD−(基中、yDは1〜4を表わす。)を形成しても構わない、または
(3)炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子7〜10員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は1〜20個のR40Dで置換されていてもよく、さらにR3Dが結合している同じ原子に置換しているR40Dは、R3Dの置換基であるR42Dと一緒になって、−(CH2)yD−を形成してもよい、
R40Dは、(a)C1〜8アルキル、(b)C2〜8アルケニル、(c)C2〜8アルキニル、(d)オキソ、(e)ハロゲン原子、(f)CF3、(g)水酸基、(h)C1〜6アルコキシ、(i)C2〜6アルケニルオキシ、(j)C2〜6アルキニルオキシ、(k)OCF3、(l)−S(O)pD−(C1〜6)アルキル、(m)−S(O)pD−(C2〜6)アルケニル、(n)−S(O)pD−(C2〜6)アルキニル、(o)C2〜5アシル、(p)Cyc9D、(q)C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルコキシ、(r)ハロゲン原子、CF3、OCF3、水酸基、シアノ、C1〜4アルコキシ、−S(O)pD−(C1〜6)アルキル、Cyc9D、およびC1〜4アルコキシ(C1〜4)アルコキシから選ばれる基1または2個で置換されているC1〜8アルキル、C2〜8アルケニルまたはC2〜8アルキニルを表わすか、あるいは2個のR40Dはそれらが結合している連結鎖の原子と一緒になって、C3〜15単環、二環あるいは三環の炭素環またはO、S、SO2、およびNから選ばれるヘテロ原子を1または2個含有する3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、また該炭素環および複素環はC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C2〜5アシル、SO2(C1〜4アルキル)、フェニル、およびフェニル(C1〜4)アルキルから選ばれる基1〜3個で置換されていてもよい、
Cyc9Dは1〜5個のR41Dで置換されているかあるいは無置換のC3〜6の単環炭素環、または3〜6員の単環複素環を表わし、
R41DはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、ハロゲン原子、CF3、OCF3、SCF3、水酸基、シアノ、ホルミル、C2〜5アシル、−SO2−(C1〜4)アルキル、−NR23DCO−(C1〜4)アルキル、ベンゾイルまたはオキソを表わし、
R3Dは、(1)C1〜6アルキル、または
(2)1〜5個のR42Dで置換されているかあるいは無置換のC3〜15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3〜15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
R42Dは、(a)C1〜6アルキル、(b)C1〜6アルコキシ、(c)C1〜6アルキルチオ、(d)ハロゲン原子、(e)シアノ、(f)CF3、(g)CHF2、(h)OCF3、(i)OCHF2、(j)SCF3、(k)−NR43DR44D、(l)−SO2R45D、(m)−NR46DCOR47D、(n)水酸基、(o)オキソ、(p)C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、(q)Cyc10D、(r)C1〜6アルキレン−Cyc10D、(s)−CO−Cyc10D、(t)−WD−Cyc10D、(u)−(C1〜6アルキレン)−WD−Cyc10D、(v)−WD−(C1〜6アルキレン)−Cyc10D、または(w)−(C1〜6アルキレン)−WD−(C1〜6アルキレン)−Cyc10Dを表わし、
R43DおよびR44Dはそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、
R45DはC1〜4アルキルを表わし、
R46Dは水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、
R47Dは水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、
Cyc10Dは以下の(a)〜(j)に示す置換基から選ばれる1〜5個の基で置換されていているか、あるいは無置換のC3〜12の単環もしくは二環の炭素環、または3〜12員の単環もしくは二環の複素環を表わし:
(a)C1〜4アルキル、(b)C2〜5アシル、(c)C1〜4アルコキシ、(d)ハロゲン原子、(e)水酸基、(f)ニトロ、(g)シアノ、(h)アミン、(i)CF3、(j)OCF3、WDは−O−、−S(O)pD−または−NR48D−を表わし、
R48Dは水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが用いられる。
好ましくは、WO03/16254号明細書中に記載された実施例化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが用いられる。具体的には
(1)(2E)−3−(2−(2−(2,5,7,8−テトラメチル−6−ヒドロキシクロマン−2−イル)エトキシ)−4−ヒドロキシメチルフェニル)−2−プロペン酸
(2)(2E)−3−(2−(2−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−4−ベンジルオキシフェニル)−2−プロペン酸、
(3)3−(2−(2−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(4)3−(2−(2−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−4−ヒドロキシメチルフェニル)プロパン酸、
(5)3−(2−(2−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロパン酸、
(6)3−(2−(((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)カルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(7)3−(2−((3−メチル−1−フェニルブチル)カルバモイル)−4−ベンジルオキシフェニル)プロパン酸、
(8)3−(2−((3−メチル−1−フェニルブチル)カルバモイル)−4−ベンジルオキシメチルフェニル)プロパン酸、
(9)3−(2−((3−メチル−1−フェニルブチル)カルバモイル)−4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)プロパン酸、
(10)2−(2−((4−メチル−2−(ナフタレン−1−イル)ペンタノイル)アミノ)−4−ヒドロキシメチルベンジル)安息香酸、
(11)2−(2−((4−メチル−2−(ナフタレン−1−イル)ペンタノイル)アミノ)−4−メトキシメチルベンジル)安息香酸、
(12)4−(2−((2−(ナフタレン−1−イル)プロパノイル)アミノ)−4−ヒドロキシメチルフェニル)ブタン酸
(13)4−(2−((2−(ナフタレン−1−イル)プロパノイル)アミノ)−4−メトキシメチルフェニル)ブタン酸、
(14)4−(2−((2−(ナフタレン−1−イル)プロパノイル)アミノ)−4−ベンジルオキシフェニル)ブタン酸、
(15)4−(2−((2−(ナフタレン−1−イル)プロパノイル)アミノ)−4−フェノキシフェニル)ブタン酸、
(16)3−(2−((4−メチル−2−フェニルペンタノイル)アミノ)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(17)4−(2−((4−メチル−2−(ナフタレン−1−イル)ペンタノイル)アミノ)−4−フェノキシフェニル)ブタン酸、
(18)4−(2−((4−メチル−2−フェニルペンタノイル)アミノ)−4−フェノキシフェニル)ブタン酸、
(19)4−(2−((2−(ナフタレン−1−イル)プロパノイル)アミノ)−4−ベンジルオキシメチルフェニル)ブタン酸、
(20)N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(2−(2−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−4−フェノキシフェニル)プロパンアミド、
(21)N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(2−(2−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−4−ヒドロキシメチルフェニル)プロパンアミド、
(22)N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(2−(2−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロパンアミド、
(23)3−(2−((3−メチル−1−フェニルブチル)カルバモイル)−4−メトキシメチルフェニル)プロパン酸、
(24)N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(2−((3−メチル−1−フェニルブチル)カルバモイル)−4−メトキシメチルフェニル)プロパンアミド、
(25)3−(2−((3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチル)カルバモイル)−4−ベンジルオキシフェニル)プロパン酸、
(26)3−(2−(ナフタレン−1−イルメチルカルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(27)3−(2−(1−(ナフタレン−2−イル)エチルカルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(28)3−(2−((3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)ブチル)カルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(29)3−(2−(4−メチル−2−フェニルペンチル)カルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(30)3−(2−((1R)−1−フェニルエチルカルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(31)4−(2−((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルカルバモイル)−4−フェノキシフェニル)ブタン酸、
(32)3−(2−((1R)−1−(4−メチルフェニル)エチルカルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(33)3−(2−(1−(4−フルオロフェニル)エチルカルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(34)3−(2−((1R)−1−インダン−1−イル)カルバモイル−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(35)3−(2−(1−メチル−3−フェニルプロピル)カルバモイル−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(36)3−(2−((1R)−1−(4−ニトロフェニル)エチルカルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(37)3−(2−ジフェニルメチルカルバモイル−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(38)3−(2−((3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチル)カルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(39)3−(2−((1R)−1−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(40)3−(2−((1R)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イル)エチルカルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(41)3−(2−(シアノ−フェニルカルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(42)4−(2−((3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチル)カルバモイル)−4−ベンジルオキシフェニル)ブタン酸、
(43)4−(2−((3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチル)カルバモイル)−4−フェノキシフェニル)ブタン酸、
(44)4−(2−(3−メチル−1−フェニルブチル)カルバモイル)−4−フェノキシフェニル)ブタン酸、
(45)4−(2−(1−(ナフタレン−1−イル)プロピルカルバモイル)−4−フェノキシフェニル)ブタン酸、
(46)4−(2−(1−(ナフタレン−1−イル)ブチルカルバモイル)−4−フェノキシフェニル)ブタン酸、
(47)4−(2−((3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)ブチル)カルバモイル)−4−フェノキシフェニル)ブタン酸、
(48)4−(2−((3−メチル−1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ブチル)カルバモイル)−4−フェノキシフェニル)ブタン酸、
(49)3−(2−(((1R)−3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチル)カルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(50)3−(2−((4−(3,5−ジメチルフェニル)パーヒドロピラン−4−イル)カルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(51)3−(2−((4−(3,5−ジメチルフェニル)パーヒドロピラン−4−イル)カルバモイル)−4−ベンジルオキシフェニル)プロパン酸、
(52)3−(2−(((1R)−3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチル)カルバモイル)−4−ベンジルオキシフェニル)プロパン酸、
(53)3−(2−((4−(ナフタレン−1−イル)パーヒドロピラン−4−イル)カルバモイル)−4−フェノキシフェニル)プロパン酸、
(54)4−(2−((4−(ナフタレン−1−イル)パーヒドロピラン−4−イル)カルバモイル)−4−フェノキシフェニル)ブタン酸、
(55)4−(2−((4−(3,5−ジメチルフェニル)パーヒドロピラン−4−イル)カルバモイル)−4−フェノキシフェニル)ブタン酸、
(56)2−(2−((3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチル)カルバモイル)−4−ベンジルオキシフェノキシ酢酸、それらのメチルエステルもしくはエチルエステル、またはそれらの塩が挙げられる。
より好ましい化合物として、
(1)4−(2−(ナフタレン−1−イル)カルボニルアミノ−4−シアノフェニル)ブタン酸、
(2)3−(6−シアノ−1−(2−(ナフタレン−1−イル)プロピオニルインドール−3−イル)プロパン酸、
(3)N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(6−シアノ−1−(1−(ナフタレン−1−イル)エチルカルボニル)インドール−3−イル)プロパンアミド、それらのメチルエステルもしくはエチルエステル、またはそれらの塩が挙げられる。さらに、好ましい化合物として、
(1)4−(3−メチル−1−フェニルブチルカルバモイル)−2−ベンゾフランカルボン酸
(2)7−(3−メチル−1−フェニルブチルカルバモイル)−2−ベンゾフランカルボン酸、
(3)2−(7−(3−メチル−1−フェニルブチルカルバモイル)インドール−1−イル)酢酸、
(4)2−(7−(3−メチル−1−フェニルブチルカルバモイル)インドール−3−イル)酢酸、
(5)7−(3−メチル−1−フェニルブチルカルバモイル)ナフタレンカルボン酸
(6)2−(7−(3−メチル−1−フェニルブチルカルバモイル)インドリン−1−イル)酢酸、
(7)3−(7−(3−メチル−1−フェニルブチルカルバモイル)インドリン−1−イル)プロパン酸、
(8)3−(8−(3−メチル−1−フェニルブチルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)プロパン酸、
(9)2−(8−(3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)酢酸、
(10)2−(7−((3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチル)カルバモイル)インドリン−1−イル)酢酸、
(11)8−(3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチルカルバモイル)−2−ナフタレンカルボン酸、
(12)7−(3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチルカルバモイル)−2−ベンゾフランカルボン酸、
(13)2−(7−(3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチルカルバモイル)ベンゾフラン−2−イル)酢酸、
(14)7−((2−(ナフタレン−1−イル)アセチル)アミノ)−2−ベンゾフランカルボン酸、
(15)7−((2−(ナフタレン−1−イル)プロパノイル)アミノ)−2−ベンゾフランカルボン酸、
(16)7−((4−メチル−2−(ナフタレン−1−イル)ペンタノイル)アミノ)−2−ベンゾフランカルボン酸、
(17)2−(1−(2−(ナフタレン−1−イル)プロピオニル)インドール−3−イル)酢酸、
(18)2−(2−メチル−1−(2−(ナフタレン−1−イル)プロピオニル)インドール−3−イル)酢酸、
(19)3−(1−(2−(ナフタレン−1−イル)プロピオニル)インドール−3−イル)プロパン酸、
(20)3−(2−メチル−1−(2−(ナフタレン−1−イル)プロピオニル)インドール−3−イル)プロパン酸、
(21)N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−2−(1−(1−(ナフタレン−1−イル)エチルカルボニル)インドール−3−イル)酢酸アミド
(22)N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−2−(2−メチル−1−(1−(ナフタレン−1−イル)エチルカルボニル)インドール−3−イル)酢酸アミド、
(23)N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(1−(1−(ナフタレン−1−イル)エチルカルボニル)インドール−3−イル)プロパンアミド、それらのメチルエステルもしくはエチルエステル、またはそれらの塩が挙げられる。
同様に、好ましい化合物として、
(1)(2E)−3−(2−(6−フェノキシヘキシルオキシ)−4−(イミダゾール−1−イルメチル)フェニル)−2−プロペン酸、
(2)3−(2−(6−フェニルヘキシルオキシ)−4−(ピラゾール−1−イルメチル)フェニル)プロパン酸、
(3)N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(2−(6−フェニルヘキシルオキシ)−4−(ピラゾール−1−イルメチル)フェニル)プロパンアミド、それらのメチルエステルもしくはエチルエステル、またはそれらの塩が挙げられ、より好ましい化合物として、
(1)(2E)−3−(2−(2−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−4−フェニルカルバモイルフェニル)−2−プロペン酸、
(2)4−(2−((2−(ナフタレン−1−イル)プロパノイル)アミノ)−4−フェニルフェニル)ブタン酸、
(3)4−(2−((2−(ナフタレン−1−イル)プロパノイル)アミノ)−4−ベンジルカルバモイルフェニル)ブタン酸、
(4)4−(2−((2−(ナフタレン−1−イル)プロパノイル)アミノ)−4−フェニルカルバモイルフェニル)ブタン酸、
(5)3−(2−((3−メチル−1−フェニルブチル)カルバモイル)−4−シアノフェニル)プロパン酸、
(6)N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(4−シアノ−2−((3−メチル−1−フェニルブチル)カルバモイル)フェニル)プロパンアミド、
(7)3−(2−((3−メチル−1−フェニルブチル)カルバモイル)−4−ジベンジルアミノフェニル)プロパン酸、
(8)3−(2−((3−メチル−1−フェニルブチル)カルバモイル)−4−ベンジルアミノフェニル)プロパン酸、
(9)3−(2−((3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチル)カルバモイル)−4−ベンジルアミノフェニル)プロパン酸、
(10)3−(2−((3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチル)カルバモイル)−4−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)フェニル)プロパン酸、
(11)3−(2−(2−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−4−(N−フェニルカルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(12)3−(2−((3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチル)カルバモイル)−4−フェニルカルバモイルフェニル)プロパン酸、
それらのメチルエステルもしくはエチルエステル、またはそれらの塩が挙げられる。
さらに、EP3アンタゴニストとして、好ましくは一般式(E)

(式中、R1Eは水素原子またはC1〜4アルキルを表わし、
R2Eは無置換あるいはC1〜4アルキルおよびハロゲン原子から選ばれる1〜2個の基で置換されているフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルを表わし、
QEは(i)−CH2−O−Cyc1E、(ii)−CH2−Cyc2E、または(iii)−L−Cyc3を表わし、
Cyc1Eは無置換かあるいは1〜2個のR4Eで置換されているフェニルまたはピリジルを表わし、
Cyc2Eは無置換かあるいは1〜2個のR4Eで置換されているインドリルを表わし、
Cyc3Eは1〜2個のR4Eによって置換されているフェニルを表わし、
Lは−O−または−NH−を表わし、
R3aとR3bはそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わすか、あるいは
R3aEとR3bEとそれらが結合する炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−2H−ピランを表わし、
mEは2または3を表わし、
nEは0、1、または2を表わし、
R4EはC1〜4アルキル、C1〜4アルキルチオ、ハロゲン原子、またはシアノを表わすか、あるいはCyc3Eが2個のR4Eによって置換されているフェニルを表わす場合は、2つのR4E基がフェニルと一緒になって環

を表わしてもよい。)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを用いることができる。
好ましくは、
(1)3−(4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(2)3−(4−(2,5−ジクロロフェノキシメチル)−2−(((4−(3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(3)3−(4−(2−クロロ−5−メチルフェノキシメチル)−2−(((4−(3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(4)3−(4−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシメチル)−2−(((4−(3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(5)3−(4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)−2−(((4−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(6)3−(4−(2,5−ジクロロフェノキシメチル)−2−(((4−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(7)3−(4−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシメチル)−2−(((4−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(8)3−(4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)−2−((((1R)−3−メチル−1−(3−メチルフェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(9)3−(4−(3−シアノフェノキシメチル)−2−((((1R)−3−メチル−1−(3−メチルフェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(10)3−(4−(2,5−ジメチルフェノキシメチル)−2−((((1R)−3−メチル−1−(3−メチルフェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(11)3−(4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)−2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(12)3−(4−(2,5−ジメチルフェノキシメチル)−2−(((4−(3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(13)3−(4−(3−シアノフェノキシメチル)−2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(14)3−(4−(2,5−ジメチルフェノキシメチル)−2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(15)3−(4−(5−フルオロインドール−1−イルメチル)−2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(16)3−(4−(2,4−ジメチルフェノキシメチル)−2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(17)3−(2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)−4−フェノキシメチルフェニル)プロパン酸、
(18)3−(2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)−4−(3−ピリジルオキシメチル)フェニル)プロパン酸、
(19)3−(4−(3−クロロフェノキシメチル)−2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(20)3−(4−(3,4−ジメチルフェノキシメチル)−2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(21)3−(4−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシメチル)−2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(22)3−(2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−4−(3−メチルインドール−1−イルメチル)フェニル)プロパン酸、
(23)3−(4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(24)3−(4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシメチル)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(25)3−(2−(((4−(3,5−ジメチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)−4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシメチル)フェニル)プロパン酸、
(26)3−(4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシメチル)−2−(((4−(3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(27)3−(2−(((4−(ベンゾフラン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)フェニル)プロパン酸、
(28)3−(2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−4−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)フェニル)プロパン酸、
(29)3−(2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−4−((2−メチルピリジン−3−イル)オキシメチル)フェニル)プロパン酸、
(30)3−(2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−4−((2−メチルピリジン−5−イル)オキシメチル)フェニル)プロパン酸、
(31)3−(4−(3−フルオロフェノキシメチル)−2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(32)3−(4−(3−メチルフェノキシメチル)−2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(33)3−(4−(2,5−ジメチルフェノキシメチル)−2−(((4−(2−フェニルエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(34)3−(2−(((4−(ベンゾフラン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)−4−(2,5−ジメチルフェノキシメチル)フェニル)プロパン酸、
(35)3−(2−(((4−(ベンゾチオフェン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)−4−(2,5−ジメチルフェノキシメチル)フェニル)プロパン酸、
(36)3−(4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)−2−(((4−(2−(2−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(37)3−(4−(2,5−ジメチルフェノキシメチル)−2−(((4−(2−(2−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(38)3−(4−(2,5−ジメチルフェノキシメチル)−2−(((4−(2−(4−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(39)3−(4−(2,5−ジメチルフェノキシメチル)−2−(((4−(2−(3−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(40)3−(4−(6−フルオロインドール−1−イルメチル)−2−(((4−(2−フェニルエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(41)3−(4−(6−フルオロインドール−3−イルメチル)−2−(((4−(2−フェニルエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(42)3−(4−(3−メチルインドール−1−イルメチル)−2−(((4−(2−フェニルエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(43)3−(4−(3−シアノフェノキシメチル)−2−(((4−(2−フェニルエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(44)3−(4−(6−フルオロインドール−1−イルメチル)−2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(45)3−(4−(6−フルオロインドール−3−イルメチル)−2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(46)3−(4−(3−メチルインドール−1−イルメチル)−2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(47)3−(4−(6−フルオロインドール−1−イルメチル)−2−(((4−(2−(3−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(48)3−(2−(((4−(2−(3−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)−4−(3−メチルインドール−1−イルメチル)フェニル)プロパン酸、
(49)3−(4−(3−シアノフェノキシメチル)−2−(((4−(2−(3−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(50)4−(4−(1,3−ジオキサインダン−5−イルオキシ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(51)4−(4−(3−メチルフェノキシ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(52)4−(4−(3−シアノフェノキシ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(53)4−(4−(3,4−ジメチルフェノキシ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(54)4−(4−(インダン−5−イルオキシ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(55)4−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(56)4−(4−(3−メチルチオフェノキシ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(57)3−(2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−4−(3−フルオロフェニルアミノ)フェニル)プロパン酸、
(58)3−(2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−4−(3−メチルフェニルアミノ)フェニル)プロパン酸、
(59)3−(4−(3−シアノフェニルアミノ)−2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(60)3−(4−(3,5−ジフルオロフェニルアミノ)−2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(61)3−(2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−4−(1,3−ジオキサインダン−5−イルアミノ)フェニル)プロパン酸、
(62)3−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(63)3−(4−(3−シアノフェノキシ)−2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(64)4−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(65)3−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(66)3−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(67)3−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−((((1R)−1−(3−メチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(68)3−(4−(3−メチルフェニルアミノ)−2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(69)4−(4−(3−フルオロフェニルアミノ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(70)4−(4−(3−メチルフェニルアミノ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(71)4−(4−(3,5−ジフルオロフェニルアミノ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(72)4−(4−(1,3−ジオキサインダン−5−イルアミノ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(73)4−(4−(3−シアノフェニルアミノ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(74)3−(4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(75)3−(4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(76)3−(4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−(((4−(3,5−ジメチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(77)3−(4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−(((4−(3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(78)3−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−(((4−(3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(79)3−(2−(((4−(ベンゾフラン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)−4−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル)プロパン酸、
(80)3−(2−(((4−(ベンゾフラン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)フェニル)プロパン酸、
(81)3−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−(((4−(2−フェニルエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(82)3−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−(((4−(3,5−ジメチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(83)3−(4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−(((4−(2−フェニルエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(84)3−(2−(((4−(3,5−ジメチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)−4−(3−メチルフェニルアミノ)フェニル)プロパン酸、
(85)3−(2−(((4−(ベンゾチオフェン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)フェニル)プロパン酸、
(86)3−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−(((4−(2−(4−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(87)3−(4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−(((4−(2−(4−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(88)3−(4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−(((4−(2−(2−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(89)3−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−(((4−(2−(2−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、または
(90)3−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−(((4−(2−(3−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを用いることができる。
特に、好ましくは、
(1)3−(2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)フェニル)プロパン酸、
(2)3−(2−(((4−(ベンゾチオフェン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)フェニル)プロパン酸、
(3)3−(4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシメチル)−2−((((1R)−3−メチル−1−(3−メチルフェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(4)3−(4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)−2−(((4−(2−(3−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(5)3−(4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(6)3−(2−(((4−(ベンゾチオフェン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)−4−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル)プロパン酸、
(7)3−(4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)−2−(((4−(2−フェニルエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(8)3−(2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−4−(3−ピリジルオキシメチル)フェニル)プロパン酸、
(9)3−(4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシメチル)−2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(10)3−(4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(11)3−(4−(6−フルオロインドール−1−イルメチル)−2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(12)3−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(13)4−(4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−((((1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ブタン酸、
(14)3−(4−(2−クロロ−5−メチルフェノキシメチル)−2−((((1R)−3−メチル−1−(3−メチルフェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(15)3−(4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)−2−(((4−(2−(4−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(16)3−(4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−((((1R)−1−(3−メチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(17)3−(4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシメチル)−2−(((4−(ナフタレン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、
(18)3−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−((((1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、または
(19)3−(4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−(((4−(2−(3−フルオロフェニル)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)カルボニル)フェニル)プロパン酸、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを用いることができる。
[塩]
本発明において用いられる塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属カリウムナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属カルシウムマグネシウム等)の塩、アンモニウム塩薬学的に許容される有機アミンテトラメチルアンモニウムトリエチルアミンメチルアミンジメチルアミンシクロペンチルアミン、ベンジルアミンフェネチルアミンピペリジンモノエタノールアミンジエタノールアミントリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジンアルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩が挙げられる。
酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩トリフルオロ酢酸塩乳酸塩酒石酸塩シュウ酸塩フマル酸塩マレイン酸塩クエン酸塩安息香酸塩メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩トルエンスルホン酸塩イセチオン酸塩グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、本発明に用いる化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。
本発明のEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせによると、蓄尿障害、具体的には膀胱の蓄尿能の異常、膀胱コンプライアンスの低下、排尿筋の過緊張、膀胱知覚過敏を改善することができる。つまり、本発明によると蓄尿能の改善、つまり蓄尿量を増加させることができ、膀胱コンプライアンスの改善や排尿筋の過緊張度の改善ができ、さらに膀胱知覚の正常化に効果があるので、尿意切迫感、膀胱痛、頻尿、夜間頻尿または尿失禁の予防および/または治療に有効であると考えられる。
またその効果は、EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせ、具体的にはEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストを併用すること、もしくはそれらを同一製剤中に含めて用いることで現れる。さらに、EP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一化合物、つまりEP1およびEP3に対してアンタゴニスト作用を有する1化合物であっても構わない。EP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストを併用もしくは同一製剤中に含めて用いる場合、EP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストの質量比は特に限定されない。
さらにその効果は、低用量、つまり単独投与では充分な効果が見られなかった量のEP1アンタゴニストと、低用量、つまり単独投与では充分な効果が見られなかった量のEP3アンタゴニストを組み合わせても現れる。このような事実は容易に予測できない。
[本発明に用いられる化合物の製造方法]
本発明に用いられるEP1アンタゴニストは、前記した(1)〜(39)の各明細書に記載の方法により製造することができる。また、本発明に用いられるEP3アンタゴニストは、前記した(40)〜(47)の各明細書に記載の方法、および国際出願番号PCT/JP2004/001262に記載の方法により製造することができる。
[毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認されている。

[医薬品への適用]
EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせ、またはEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物は、蓄尿能の改善作用、膀胱コンプライアンスの改善作用、排尿筋の過緊張の改善作用、膀胱知覚の正常化作用を有する。さらに、EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせ、またはEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物は、尿意切迫感、膀胱痛、頻尿、夜間頻尿または尿失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および/または治療に有効である。
本発明のEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせ、またはEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物は、さらに
1)その予防および/または治療効果補完および/または増強、
2)その動態吸収改善、投与量の低減、
および/または
3)その副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明のEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせもしくはEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物と、他の薬剤の併用剤は1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明のEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせもしくはEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明のEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせもしくはEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物を後に投与してもよい。さらに、本発明が組み合わせの場合は、EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストのうち、いずれか一方を先に投与し、他の薬剤を投与した後に、EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストのうちの残りを投与してもよい。また、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
本発明のEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせ、またはEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物の尿意切迫感、膀胱痛、頻尿、夜間頻尿または尿失禁に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗コリン薬、三環系抗うつ薬、α1アゴニスト、α1アンタゴニスト、GABAアゴニスト抗利尿薬抗男性ホルモン黄体ホルモン、NK1アンタゴニスト、β3アゴニスト、P2Xアンタゴニスト、カリウムチャネルオープナーLPA、カプサイシンレシニフェラトキシン)、ムスカリン(M1、M3)アンタゴニスト、5−HT再取込み阻害剤、5−HT1Aアンタゴニスト、AChアンタゴニスト、Caチャネルアンタゴニストなどが挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、塩酸オキシブチニン塩化ベタネコール塩酸プロピベリン臭化プロパンテリン臭化メチルベナクチジウム臭化ブチルスコポラミン酒石酸トルテロジン塩化トロスピウム、Z−338、K−112166−04、ONO−8025、ダリフェナシン、YM−905などが挙げられる。
ムスカリン拮抗剤としては、例えば、YM905、ONO−8025などが挙げられる。
本発明のEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせもしくはEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物と、他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明のEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせ、またはEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明のEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせもしくはEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物、またはそれらと他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき1mgから1000mgの範囲で1日1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、1回につき0.1mgから100mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)されるか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせ、EP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物、またはEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせもしくはEP1アンタゴニストとEP3アンタゴニストが同一である化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、例えば、経口投与のための内服用固形剤内服用液剤および、非経口投与のための注射剤外用剤坐剤等が挙げられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤丸剤カプセル剤散剤顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤ラクトースマンニトールグルコース微結晶セルロースデンプン等)、結合剤ヒドロキシプロピルセルロースポリビニルピロリドンメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤グルタミン酸アスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤白糖ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質カプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤懸濁剤乳剤シロップ剤エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤精製水エタノールまたはそれらの混液等)に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤懸濁化剤乳化剤甘味剤風味剤芳香剤保存剤緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水生理食塩水植物油プロピレングリコールポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための外用剤としては、例えば、軟膏剤ゲル剤クリーム剤湿布剤貼付剤リニメント剤噴霧剤吸入剤スプレー剤点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。
非経口投与のためその他の剤形としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。

発明の効果

本発明のEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせは、蓄尿能の改善作用、膀胱コンプライアンスの改善作用、排尿筋の過緊張の改善作用、膀胱知覚の正常化作用を有し、尿意切迫感、膀胱痛、頻尿または尿失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および/または治療に有効である。

図面の簡単な説明

第1図は、3mg/kgの化合物(1);3−メチル−4−[6−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸ナトリウム塩と、1mg/kgの化合物(2);N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(2−(2−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−4−(3−シアノフェノキシメチル)フェニル)プロパンアミドのナトリウム塩をそれぞれ単独投与あるいは同時投与による有効膀胱容量被験薬投与前値に対する百分率を示す。
第2図は、3mg/kgの化合物(1)と、1mg/kgの化合物(2)をそれぞれ単独投与あるいは同時投与による膀胱コンプライアンスの被験薬投与前値に対する百分率を示す。
第3図は、サルロスト惹起による過活動膀胱動物モデルにおける、10mg/kgの化合物(1)と、30mg/kgの化合物(5);3−[4−[(2,5−ジメチルフェノキシ)メチル]−2−({[(1R)−1−(3,5−ジエチルフェニル)−3−メチルブチル]アミノ}カルボニル)フェニル]プロパン酸をそれぞれ単独投与あるいは同時投与した場合の1回排尿量に対する効果を示す。
第4図は、酢酸惹起による過活動膀胱動物モデルにおける、10mg/kgの化合物(1)と、30mg/kgの化合物(5)をそれぞれ単独投与あるいは同時投与した場合の1回排尿量に対する効果を示す。

発明を実施するための最良の形態

以下、実施例、製剤例および試験例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1:PGE2膀胱内灌流液時の排尿機能改善効果
カテーテル留置
雌性SD−IGS系ラット(9週齢前後)をペントバルビタールナトリウム(40mg/kg、i.p.)で麻酔した。下腹部正中切開後、膀胱の頂部を切開した。生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔より膀胱内に挿入した。カテーテルの他端は、背部皮下で固定した。ビクリンS500(明治製菓;10mg力価/0.1mL蒸留水/ラット)を、殿部筋肉内に注入し、6日間以上飼育してからシストメトリーに供した。
[シストメトリーの準備]
カテーテルを留置して6日間以上飼育したラットをエーテルで麻酔し、総頸静脈内に生理食塩液を満たした薬物投与用カテーテルを留置し、他端を背部より導出した。膀胱カテーテルの先端は三方活栓を介して圧トランスデューサーに接続し、ひずみ圧力用アンプレコーダを用いて膀胱内圧を記録した。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用した。処置を施したラットを麻酔から覚めるまで静置した。
実験方法
処置を施したラットの膀胱内を、60μmol/LのプロスタグランジンE2を含む生理食塩液(エタノール終濃度0.1%溶液)で、2.85mL/hの速度で3時間灌流した後、2回の有効膀胱容量の変化率が20%以内であることを確認してから、被験薬を静脈カテーテルから投与した。
投与前後における有効膀胱容量、膀胱コンプライアンスのパラメーター読み取り、投与前値に対する百分率で示した。
被験薬には、EP1アンタゴニストとしては、3mg/kgの3−メチル−4−[6−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸ナトリウム塩[化合物(1):WO02/72564号に記載の化合物]を、EP3アンタゴニストとしては1mg/kgのN−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(2−(2−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−4−(3−シアノフェノキシメチル)フェニル)プロパンアミドナトリウム塩[化合物(2):WO03/16254号に記載のN−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(2−(2−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)−4−(3−シアノフェノキシメチル)フェニル)プロパンアミドのナトリウム塩]を用い、これらをそれぞれ単独であるいは同時に投与した。
その結果、化合物(1)および化合物(2)を併用することによって、それぞれ単独投与による効果比べて、膀胱容量および膀胱コンプライアンスに対する改善効果を増強した(第1図、第2図)。
実施例2:PGE2誘発の摘出排尿筋収縮に対する抑制効果
雄性SD−IGS系ラットをペントバルビタール(50mg/kg、i.p.)で麻酔し、頚動脈を切断して放血致死させる。腹部を切開して膀胱を摘出後、混合ガス(95%酸素、5%二酸化炭素)を飽和した氷冷Krebs緩衝液に浸し、膀胱体部を縦方向に切断した短冊状の標本を作製した。作製した膀胱標本は混合ガスで通気したKrebs緩衝液(37℃、5mL)中に約1gの負荷懸垂した。
標本の張力は、等尺性トランスデューサー(UFERUM−203)およびアンプ(UFERAP−5)を装備したマグヌス装置ステム(いわしや医科産業)を用い、データ収集システム(NR−1000、キーエンス)を介してコンピューター上に記録した。
標本を懸垂して1時間以上経過した後、塩化カリウム(終濃度100mmol/L)を添加し、最大収縮反応を観察した。
PGE2(0.3nmol/L〜30μmol/L)を累積的に添加し、被験薬処置前のPGE2の反応を測定した。Krebs緩衝液で洗浄した後、被験薬を処置し、10分後にPGE2を累積的に添加し、被験薬処置後のPGE2の反応を測定した。
各濃度のPGE2添加による張力変化を読み取り、薬物処置前のPGE2の最大反応に対する百分率で判定した。
被験薬には、EP1アンタゴニストとしては、3−メチル−4−[6−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸[化合物(3):WO02/72564号に記載の化合物]を、EP3アンタゴニストとしては、3−(2−(((1R)−3−メチル−1−(3,5−ジメチルフェニル)ブチル)カルバモイル)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシメチル)フェニル)プロパン酸[化合物(4):WO03/16254号に記載の化合物]を用い、これらをそれぞれ単独であるいは同時に投与した。
その結果、化合物(3)および化合物(4)を併用することによって、PGE2による排尿筋収縮作用を有意に抑制した。本実験から、化合物(3)および化合物(4)の併用によって、排尿筋の過剰な収縮が改善されることが示された。
実施例3:サルプロストン惹起による過活動膀胱に対する抑制効果
サルプロストン投与の1時間前に被験薬を経口投与した。その後、サルプロストン(0.2mg/kg)を皮下投与した。排尿重量の測定は、尿測定装置ニューロサイエンス)を設置した代謝ケージ動物を入れ、データ収集システム(NR−1000,KEYENCE)を用いてハードディスク上に記録した。サルプロストン投与後から3時間の排尿重量を測定し、排尿回数および1回排尿量を評価項目とした。
被験薬には、EP1アンタゴニストとしては、3−メチル−4−[6−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チアゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸ナトリウム塩[化合物(1):WO02/72564号に記載の化合物]を、EP3アンタゴニストとしては、3−[4−[(2,5−ジメチルフェノキシ)メチル]−2−({[(1R)−1−(3,5−ジエチルフェニル)−3−メチルブチル]アミノ}カルボニル)フェニル]プロパン酸[化合物(5):WO03/16254号に記載の化合物]を用い、これらをそれぞれ単独であるいは同時に投与した。
その結果、化合物(1)および化合物(5)を併用することによって、それぞれの単独投与よりも、サルプロストンによる1回排尿量の減少に対する改善効果が増強された(第3図)。サルプロストンは、EP1およびEP3に対する選択的作動作用を有することが知られており、尿路疾患の発症には、EP1およびEP3が関与しているが、本実験からEP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの併用によって、尿路疾患の症状の改善作用が増強されることが示された。また、排尿回数増加に対する改善作用も増強された。
実施例4:酢酸惹起による過活動膀胱に対する抑制効果
動物をペントバルビタール麻酔下(50mg/kg,i.p.)で仰臥位に固定し、下腹部正中切開後、膀胱を露出した。次に、1%の酢酸生理食塩液0.5mLを膀胱内に注入し、創を閉じた。なお、無刺激群には、酢酸溶液の代わりに生理食塩液0.5mLを注入した。その2日後、被験薬を経口投与し、代謝ケージを用いて排尿重量の測定を行った。薬物投与の30分後から6時間の排尿回数および1回排尿量を評価項目とした。
被験薬には、実施例3と同じ化合物(1)および(5)を使用した。
その結果、化合物(1)および化合物(5)を併用することによって、それぞれの単独投与よりも、酢酸惹起による1回排尿量の減少に対する改善効果が増強された(第4図)。また、排尿回数増加に対する改善作用も増強された。
製剤例1:
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤100万錠を得た。
・3−メチル−4−[6−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チア
ゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸ナ
トリウム塩…… 7.5kg
・N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(2−(2−(ナ
フタレン−2−イル)エトキシ)−4−(3−シアノフェノキシメチル)フ
ニル)プロパンアミドナトリウム塩 …… 2.5kg
カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) …… 2kg
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) …… 1kg
・微結晶セルロース…… 87kg
製剤例2:
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプル充填し、オートクレーブ加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル100万本を得た。
・3−メチル−4−[6−[N−イソブチル−N−(4−メチル−2−チア
ゾリルスルフォニル)アミノ]インダン−5−イルオキシメチル]桂皮酸ナ
トリウム塩 …… 15kg
・N−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−3−(2−(2−(ナ
フタレン−2−イル)エトキシ)−4−(3−シアノフェノキシメチル)フ
ェニル)プロパンアミドナトリウム塩 …… 5kg
・マンニトール…… 2kg
・蒸留水 …… 5kl

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