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技術 エレクトロポーレーション用の組成物

出願人 ポーラ化成工業株式会社
発明者 徳留嘉寛大和久光治後藤健一杉林堅次
出願日 2000年4月6日 (21年6ヶ月経過) 出願番号 2001-529750
公開日 2003年5月7日 (18年5ヶ月経過) 公開番号 WO2001-026689
状態 特許登録済
技術分野 電気治療装置 医薬品製剤
主要キーワード パルス電圧発生装置 コンデンサー容量 モノテルペン類 アルファデクス メントール類 使用実績 抗動脈硬化薬 ナトリウム量
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2003年5月7日)のものです。
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図面 (2)

課題・解決手段

本発明は、薬物などの経皮吸収性を高めるのに有用なエレクトロポーレーション用の組成物である。エレクトロポーレーション用の組成物に多価アルコールを含有させることにより、薬物の経皮吸収性を高めることができる。

概要

背景

概要

本発明は、薬物などの経皮吸収性を高めるのに有用なエレクトロポーレーション用の組成物である。エレクトロポーレーション用の組成物に多価アルコールを含有させることにより、薬物の経皮吸収性を高めることができる。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

多価アルコールを含有することを特徴とする、エレクトロポーレーション用の組成物

請求項2

多価アルコールが、プロピレングリコールグリセリンポリエチレングリコール及び1,3−ブタンジオールから選ばれる1種乃至は2種以上であることを特徴とする、請求項1に記載のエレクトロポーレーション用の組成物。

請求項3

多価アルコールがプロピレングリコールのみで構成されていることを特徴とする、請求項1又は2に記載のエレクトロポーレーション用の組成物。

請求項4

更に、モノテルペンを含有することを特徴とする、請求項1〜3何れか1項に記載のエレクトロポーレーション用の組成物。

請求項5

モノテルペンがメントールであることを特徴とする、請求項1〜4何れか1項に記載のエレクトロポーレーション用の組成物。

請求項6

請求項1〜5何れか1項に記載のエレクトロポーレーション用の組成物とエレクトロポーレーション用のデバイスを組み合わせてなる、皮膚外用医薬ユニット

技術分野

0001

本発明は、薬物などの経皮吸収性を高めるのに有用なエレクトロポーレーション用の組成物に関する。本発明は医薬分野で有用である。
従来の技術

0002

経皮吸収経路は、注射などに比して苦痛が少なく、しかも経口投与に比して投与忘れなどが少ないため、薬物の投与経路として有望視されているものの、皮膚が本来的に持っている防御機能に阻まれてなかなか経皮吸収させることに大きな困難が伴っており、ドラッグデリバリー手段としては未だ確立されていないのが現状であった。かかる現状の課題を打破するために考案された方法の1つとして、電圧をかけ皮膚構造ポアを作り、かかるポアを通して薬物を移送させる、いわゆるエレクトロポーレーションが例示できる。この様なエレクトロポーレーションにおいては、薬物の挙動は通常の投与と異なることが最近明らかになりつつあり、この様なエレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物の開発が望まれていた。

0003

一方、エレクトロポーレーション用の組成物として、多価アルコールモノテルペンを含有するものは全く知られておらず、この様な多価アルコールやモノテルペンを含有する組成物が、優れた経皮吸収促進作用を有することも全く知られていなかった。

発明の開示

0004

本発明は、上記の様な状況下為されたものであり、エレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物を提供することを課題とする。

0005

かかる状況に鑑みて、本発明者らは、エレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、多価アルコールを含有し、好ましくは、更に、モノテルペン類を含有する組成物が、エレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物として好適であることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、多価アルコールを含むエレクトロポーレーション用の組成物を提供するものである。更に本発明は、好ましくモノテルペンを含む、多価アルコール含有エレクトロポーレーション用の組成物を提供するものである。

0006

本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、多価アルコールを含有することを特徴とする。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物で使用できる多価アルコールとしては、通常皮膚外用剤などの近似分野で使用されている多価アルコールであれば特段の限定を受けずに使用することが可能であり、例えば、ポリエチレングリコール、1,3−ブタンジオールプロピレングリコールグリセリンジプロピレングリコールジグリセリンソルビトールマルチトールなどが好ましく例示でき、これらの中では、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール及び1,3−ブタンジオールから選ばれる1種乃至は2種以上であることが好ましい。これらに於いては、25℃1気圧下に於いて液状であることが好ましく、分子量としては80〜200程度のサイズであることが好ましい。これは、この様な条件がエレクトロポーレーションにおいて経皮吸収性を高めるからである。この中でも更に好ましいものは、プロピレングリコールであり、多価アルコールがこののもののみで構成されていることが特に好ましい。これは、このものがエレクトロポーレーションにおいて、特に経皮吸収性を高めるのに優れた成分であると同時に、皮膚外用医薬製剤での使用実績が多く、その安全性上の性質について既に把握されているからである。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物において、これら多価アルコールの好ましい含有量は、1〜90重量%であり、更に好ましくは5〜30重量%である。これは、多価アルコールの安全性、組成物の剤形上の任意成分の選択自由度、薬効成分の有効量及び経皮吸収促進作用の至適量に鑑みての数値である。

0007

本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、更に好ましい形態として、モノテルペンを含有する。モノテルペンとしては、例えば、メントールとその光学異性体類、メントンチモールなどが好ましく例示でき、これらの中でもメントールが好ましく、1−メントールが更に好ましい。これは、メントール類取り分け1−メントールがモノテルペン類の中でも特にエレクトロポーレーションに於ける経皮吸収促進作用に優れるからである。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物に於けるモノテルペン類の好ましい含有量は、0.1〜10重量%であり、更に好ましくは0.5〜5重量%である。これは、モノテルペン類が多すぎると、刺激発現する場合があり、少なすぎると経皮吸収促進効果が得られない場合があるからである。

0008

本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、上記必須成分である多価アルコールと上記好ましい成分であるモノテルペン類以外に、通常エレクトロポーレーション用の組成物で使用される製剤化のための任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、例えば、スクワランワセリンマイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類ホホバ油カルナウバワックスオレイン酸オクチルドデシル等のエステル類オリーブ油牛脂椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸オレイルアルコールステアリルアルコールオクチルドデカノール等の高級アルコールスルホコハク酸エステルポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物ポリオキシエチレンアルキルエーテルポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、増粘・ゲル化剤酸化防止剤紫外線吸収剤色剤防腐剤粉体等を好ましく例示できる。又、この様なエレクトロポーレーションで経皮投与させる薬剤としては、通常医薬品として使用されているものであれば特段の限定を受けずに適用できるが、例えば、コデインモルヒネハイドロモルフォンオキシコドンペチジン塩酸フレノルフィンペンタゾシン塩酸トラマドール等の鎮痛解熱消炎剤インスリンカルシトニンエルカトニン副腎皮質刺激ホルモンACTH)、副甲状腺ホルモンPTH)、セレクチンオキシトシンアンジオテンシン、β−エンドルフィンバソプレシングルカゴンソマトスタチン黄体形成ホルモン放出ホルモンLH−RH)、エンケファリンニューロテンシン心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、成長ホルモンブラジキニンサブスタンスPダイノルフィン甲状腺刺激ホルモン、(TSH)、プロラクチン、G−CSFグルタチオンパーオキシダーゼスーパーオキサイドディムターゼ(SOD)、デスモプレシンソマトメジンメラノサイト刺激ホルモンMSH)、カルシトニン遺伝子関連ペプチドCGRP)、エンドセリンチロトロピン放出ホルモンTRH)等の蛋白系薬物、インターロイキンインターフェロン類、抗血小板薬血管拡張薬抗動脈硬化薬であるアルトロパン、塩酸サルボグレラート、ベラプロストナロリウム、リマプロストアルファデクスシロシタゾールなどが好ましく例示できる。これらは、必要量を経時的に投与する必要があり、それが経皮投与の特性と合致するからである。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、上記の必須成分、好ましい成分、任意成分及び有効成分を常法に従って処理して、有効成分の物性等に適合させた、溶液剤形、乳化剤形半固形剤形、固形剤形などの剤形に加工し、エレクトロポーレーションに用いる。すなわち、本発明の組成物を用いて、エレクトロポーレーションにより、有効成分の薬剤を経皮投与させることができる。エレクトロポーレーションに際しては、エレクトロポーレーション用のデバイスと共に用いる。前記剤形のうち、好ましい剤形としては、水性剤形が例示でき、水性溶液剤形や水性ゲル剤形や乳化剤形などが特に好ましく例示できる。

0009

本発明の皮膚外用医薬投薬ユニットは、上記本発明のエレクトロポーレーション用の組成物とエレクトロポーレーション用のデバイスとを組み合わせてなる。エレクトロポーレーション用のデバイスとしては、通常この様な使用に用いられるもののであれば特段の限定は受けず、例えば、特表平11−507341号、特表平11−505445号、特表平10−502827号、特表平11−503349号、特表平08−511680号、特表平03−502416号などに記載のデバイスを用いればよい。又、この様なエレクトロポーレーション用のデバイスとして市販されているものとしては、BTX礼製のECM−600やBIO−RAD社製のGENE PULSER等の装置が存在し、これらを使用することも可能である。エレクトロポーレーションの条件としては、電圧を300V程度に、コンデンサー容量を25μF程度に設定し、30秒程度の通電を行うのが好ましい。

発明を実施するための最良の形態

0010

以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ限定を受けないことは言うまでもない。
<実施例1、2>

0011

次の表1に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。モデル標識薬物としては、カルセインナトリウムを1mMを用いた。これらを攪拌可溶化し本発明のエレクトロポーレーション用の組成物(液剤)とした。
<実施例3>

0012

上記実施例1、2のエレクトロポーレーション用の組成物について、フランツセルを用いた経皮透過性試験により、その経皮吸収促進作用を測定した。即ち、フランツセル1にはヘアレスラット腹部より採取し、皮下脂肪を敏除いた皮膚標本2を、角層ドナーサイドに向けて、隔壁として装着し、レシーバーサイドには生理食塩水3を満たし、ドナーサイドには上記本発明のエレクトロポーレーション用の組成物4を3mL充填した。レシーバーサイドはスターヘッド型攪拌子5を用いて、スターラー6で1200rpmで攪拌した。経時的に0.3mLを採取し、同量の生理食塩水を加え、経皮透過性を調べた。カルセインナトリウム量は、蛍光光度計により測定した。対照としてはカルセインナトリウムの1mM生理食塩水溶液を用いた。又、エレクトロポーレーションの条件は、パルス電圧発生装置7として、BIO−RAD社製のGENE PULSERを用い、300Vでコンデンサー容量25μFにし、60分の内の最初の5分に、1パルス(0.5分間)をかけ、残りの55分は電圧をオフした。結果を6時間の累積透過量(nmol/cm2)として表2に示す。これより、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、優れた経皮吸収促進効果を有することがわかる。これをエレクトロポーレーション無しの場合と比較すると、この様な効果はエレクトロポーレーション(EP)との併用による相乗的効果であることも明白である。これは、更にモノテルペンを加えた場合の効果にも同様に考察できる。尚、この装置については、図1に示す。
<実施例4〜6>

0013

下記に示す処方に従って、プロピレングリコールの濃度を振って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物(液剤)を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、組成物を得た。このものの6時間累積透過量を実施例3と同様に測定した。結果を表3に示す。これより、多価アルコールには至適濃度が存在し、多価アルコールの含有量としては5〜30重量%が好ましいことがわかる。
<実施例7〜9>

0014

下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水69 重量部
塩酸ブフレノルフィン1 重量部
多価アルコール* 30 重量部
* 表4に詳細を記す。

<実施例10>

0015

下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水69 重量部
ウナギ・カルシトニン1 重量部
プロピレングリコール30 重量部
<実施例11>

0016

下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分イを攪拌、分散・可溶化し、ロを加え中和してエレクトロポーレーション用の組成物(ゲル)を得た。

生理食塩水49 重量部
カルボキシビニルポリマー0.6重量部
塩酸ブフレノルフィン1 重量部
プロピレングリコール30 重量部

生理食塩水 19 重量部
水酸化カリウム0.4重量部
<実施例12>

0017

下記に示す処方に従って本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。作製方法は上記の実施例1、2に準じて行った。これを実施例3の試験法に従って試験したところ、電界をかけない場合に6時間の累積透過量が0.87μmol/cm2であったのに対し、電界をかけた場合には480.41μmol/cm2であった。これより、グリセリンも優れた透過促進効果を有しており、この様な効果は多価アルコール全般に期待できることがわかる。
生理食塩水50 重量部
カルセインナトリウム1mM
グリセリン 50 重量部
産業上の利用可能性

0018

本発明によれば、エレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物を提供することができ、医薬分野で有用である。

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