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技術 補体代替経路関連腎症バイオマーカー

出願人 アキリオンファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド
発明者 フアン,ミンジュンポドス,スティーヴン,ディー.ヤン,ウェンガンジャオ,ヨンセン
出願日 2019年5月28日 (2年8ヶ月経過) 出願番号 2020-565758
公開日 2021年9月27日 (4ヶ月経過) 公開番号 2021-525860
状態 未査定
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 非環式または炭素環式化合物含有医薬 生物学的材料の調査,分析 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤
主要キーワード 漸減期間 コバー コンポスタ 例示的実施 造影剤腎症 医学デバイス 自然保護 機械的デバイス
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図面 (20)

課題・解決手段

代替経路(AP)関連腎症罹患しているヒト対象を同定するために決定的な尿バイオマーカーを使用する方法が、本明細書において提供される。また、補体媒介性腎症に罹患しているヒト対象が、補体媒介性腎症の処置において、代替補体経路(「AP」)の阻害剤に反応する可能性が高いか否かを決定するために決定的な尿バイオマーカーを使用する方法が本明細書において提供される。補体代替経路の阻害剤の阻害剤(AP阻害剤)を受けているAP関連腎症に罹患しているヒト対象の治療反応を評価するために尿バイオマーカーを使用する方法が、本明細書においてさらに提供される。

概要

背景

免疫障害は、免疫系が正常な方法で実施されない場合に生じる。さまざまな医学障害は、有害な免疫若しくは炎症反応又は細胞が正常な免疫若しくは炎症性プロセスに対して応答できないことによって引き起こされる。

補体系は、宿主生涯過程にわたる変化に適応しない自然免疫系の一部であるが、適応免疫系によって補充され、使用される。例えば、抗体及び貪食細胞病原体を排除する能力補助又は補完する。この精巧な調節経路は、宿主細胞破壊から保護しながら病原生物に対する迅速な反応を可能にする。30種を超えるタンパク質及びタンパク質断片が、補体系を構成する。これらのタンパク質は、オプソニン作用(抗原食作用を増強する)、走化性(マクロファージ及び好中球誘引する)、細胞溶解(外来細胞の膜を破壊する)及び凝集(病原体を一緒クラスター形成し、結合する)によって作用する。

補体機能不全、又は過剰活性化は、ある特定の自己免疫性、炎症性及び神経変性性疾患並びに虚血-再灌流傷害及びがんと関連している。重要なことに、腎臓は過剰の補体活性化に対して特に感受性が高く、多数の腎臓障害は、補体系の代替経路の活性化と特に関連している。このような障害の1つの例示的群として補体成分3糸球体症(C3G)がある。C3Gは、デンスデポジット病(DDD)及びC3糸球体腎炎(C3GN)を含む最近定義された実態であり、代替補体経路及び終末補体経路の活性の上昇が、免疫グロブリン(Ig)のない補体C3のみからなる糸球体沈着物をもたらす慢性腎臓疾患集団包含する。補体代替経路活性化と関連する腎臓の他の例示的障害として、膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)、例えば、免疫複合体MPGN(IC-MPGN)、非定型又は定型溶血性尿毒症症候群(HUS)、ループス腎炎IgA腎症抗好中球細胞質自己抗体(ANCA)糸球体腎炎、強皮症クリーゼ、感染後糸球体腎炎、子癇前症又は子癇に起因する腎不全及び腎臓移植合併症、例えば、臓器移植後臓器機能障害又は血栓形成リスクが挙げられる。

補体カスケードにおける重要なステップは、C3の、C3a及びC3bへの切断であり、古典的及びレクチン又は代替補体経路による(それぞれ、CP、LP又はAP)C3転換酵素の形成につながる(Fervenzaら、「Circulating Complement Levels and C3 Glomerulopathy」、Clin J Am Soc Nephrol. 9巻(11号):1829〜1831頁、2014年による総説を参照のこと)。微生物病原体の表面に主に見られる抗原-抗体複合体及び炭水化物部分は、それぞれ、CP又はLPを活性化するために必要とされるが、APは、C3の「チックオーバー(tick-over)」と呼ばれる機序によって自己活性化可能である。この機序は、低割合で自発的に生じ、補体B因子(fB)と結合可能な立体配置的に変更されたC3を生成し、D因子によるfBの切断をもたらし、Ba及びBbを生成する。これは、AP C3転換酵素(C3bBb)の形成につながる。

補体カスケードの代替経路の活性化におけるその初期の中心的な役割を考慮して、補体D因子(fD)、補体B因子(fB)、補体H因子(fH)、成分3(C3)、成分3b(C3b)及びC3転換酵素はすべて、補体カスケードの阻害又は調節のための魅力的な標的であり、補体代替経路(AP)関連腎症処置のために企図されてきた。

概要

代替経路(AP)関連腎症に罹患しているヒト対象を同定するために決定的な尿バイオマーカーを使用する方法が、本明細書において提供される。また、補体媒介性腎症に罹患しているヒト対象が、補体媒介性腎症の処置において、代替補体経路(「AP」)の阻害剤に反応する可能性が高いか否かを決定するために決定的な尿バイオマーカーを使用する方法が本明細書において提供される。補体代替経路の阻害剤の阻害剤(AP阻害剤)を受けているAP関連腎症に罹患しているヒト対象の治療反応を評価するために尿バイオマーカーを使用する方法が、本明細書においてさらに提供される。A

目的

したがって、代替経路関連腎症に罹患しているヒト対象における代替補体因子阻害剤を用いる処置に対して反応性であるレベルを示す確定バイオマーカーを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

成分3糸球体症(C3G)障害又は膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)障害を有するヒト対象診断する方法であって、i.Ba、sC5b-9、C3c又はそれらの組合せから選択されるバイオマーカーの対象の尿中のレベル分析すること、ii.対象の尿バイオマーカーのレベルを、C3G障害又はMPGN障害を有さない個体に由来する同じ尿バイオマーカーのレベルの範囲(「正常範囲」)と比較すること、及びiii.対象の尿バイオマーカーのレベルが、正常範囲より大きい場合に、対象をC3G障害又はMPGN障害を有すると診断することを含む、方法。

請求項2

成分3糸球体症(C3G)障害又は膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)障害に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置の方法であって、i.Ba、sC5b-9、C3c又はそれらの組合せから選択されるバイオマーカーの対象の尿中のレベルを分析すること、ii.対象の尿バイオマーカーのレベルを、C3G障害又はMPGN障害を有さない個体に由来する同じ尿バイオマーカーのレベルの範囲(「正常範囲」)と比較すること、及びiii.対象の尿バイオマーカーのレベルが、正常範囲より大きい場合に、対象をC3G障害又はMPGN障害を有すると診断し、対象に補体代替経路(AP)阻害剤投与することを含む、方法。

請求項3

対象の尿バイオマーカーのレベルが、正常範囲の上限の、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍又は10倍高い、請求項1又は2に記載の方法。

請求項4

対象の尿バイオマーカーのレベルが、正常範囲の上限の、少なくとも100倍、200倍、300倍、400倍又は500倍高い、請求項1又は2に記載の方法。

請求項5

成分3糸球体症(C3G)障害又は膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)障害に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置の方法であって、i.Ba、sC5b-9、C3c又はそれらの組合せから選択されるバイオマーカーの対象の尿中のレベルを分析すること、ii.対象の尿バイオマーカーのレベルを、C3G障害又はMPGN障害を有する個体に由来する尿バイオマーカーのレベルの範囲(「異常範囲」)と比較すること、及びiii.対象の尿バイオマーカーのレベルが異常範囲内に入る場合に、対象をC3G障害又はMPGN障害を有すると診断することを含む、方法。

請求項6

成分3糸球体症(C3G)障害又は膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)障害に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置の方法であって、i.Ba、sC5b-9、C3c又はそれらの組合せから選択されるバイオマーカーの対象の尿中のレベルを分析すること、ii.対象の尿バイオマーカーのレベルを、C3G障害又はMPGN障害を有する個体に由来する尿バイオマーカーのレベルの範囲(「異常範囲」)と比較すること、及びiii.対象の尿バイオマーカーのレベルが異常範囲内に入る場合に、対象をC3G障害又はMPGN障害を有すると診断し、対象にAP阻害剤を投与することを含む、方法。

請求項7

成分3糸球体症(C3G)障害又は膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)障害を有し、代替経路(AP)阻害剤を受けているヒト対象において代替経路(AP)阻害剤処置レジメンの有効性モニタリングする方法であって、i.Ba、sC5b-9、C3c又はそれらの組合せから選択されるバイオマーカーの対象から得た第1の尿サンプル中のレベルを分析すること、ii.対象から得た後続の尿サンプル中の尿バイオマーカーのレベルを分析することであって、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取される、分析すること、iii.第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルを、後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと比較すること、及びiv.後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルが、第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと等しい又はそれより大きい場合に、対象に投与されているAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法。

請求項8

成分3糸球体症(C3G)障害又は膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)障害を有し、代替経路(AP)阻害剤を受けているヒト対象において、代替経路(AP)阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、i.Ba、sC5b-9、C3c又はそれらの組合せから選択されるバイオマーカーの、対象から得た第1の尿サンプル中のレベルを分析すること、iii.対象から得た後続の尿サンプル中の尿バイオマーカーのレベルを分析することであって、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取される、分析することii.第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルを、後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと比較すること、及びiv.後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルが、第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと比較して不十分に低下している場合に、対象に投与されているAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法。

請求項9

後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルが、第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと比べて10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%未満低下している、請求項8に記載の方法。

請求項10

成分3糸球体症(C3G)障害又は膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)障害に罹患しているヒト対象の長期利益を予測する方法であって、i.C3G障害又はMPGN障害に罹患している対象を、AP阻害剤レジメンを用いて処置すること、ii.Ba、sC5b-9及びC3c又はそれらの組合せから選択されるバイオマーカーの対象の尿中のレベルを分析すること、及びiii.対象の尿バイオマーカーのレベルを、C3G障害又はMPGN障害を有さない個体に由来する尿バイオマーカーのレベルの範囲(「正常範囲」)内に維持することを含む、方法。

請求項11

バイオマーカーがBaである、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

バイオマーカーがsC5b-9である、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。

請求項13

バイオマーカーがC3cである、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

バイオマーカーがBa及びsC5b-9である、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。

請求項15

バイオマーカーがBa及びC3cである、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。

請求項16

バイオマーカーがsC5b-9及びC3cである、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。

請求項17

バイオマーカーがBa、sC5b-9及びC3cである、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。

請求項18

バイオマーカーのレベルが正規化される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。

請求項19

バイオマーカーのレベルが、尿クレアチニンに対して正規化される、請求項16に記載の方法。

請求項20

バイオマーカーのレベルが、尿アルブミンに対して正規化される、請求項19に記載の方法。

請求項21

バイオマーカーのレベルが、尿アルブミン及び尿クレアチニンの両方に対して正規化される、請求項19に記載の方法。

請求項22

AP阻害剤が、D因子(fD)阻害剤である、請求項2から4又は6から21のいずれか一項に記載の方法。

請求項23

fD阻害剤が、BioCryst PharmaceuticalsのfD阻害剤、NovartisのfD阻害剤、Bristol-Myers SquibbのfD阻害剤、Japan Tobacco Inc.のfD阻害剤、FCFD4515S、ナファモスタット、fD用SOMAmer(SomaLogic)、ランパリズマブ、fDに対するアプタマー(Vitrisia Therapeutics)、Ra PharmaceuticalのfD阻害剤、Alexion PharmaceuticalsのfD阻害剤及びAchillion PharmaceuticalsのfD阻害剤から選択される、請求項22に記載の方法。

請求項24

fD阻害剤が、式I:[式中、Xは、N及びCHから選択され、R1は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R2は、水素及びC1-C3アルキルから選択され、R3は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R4は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R5は、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、N-オキシド同位体誘導体若しくはプロドラッグである、請求項22に記載の方法。

請求項25

化合物が、から選択される、請求項24に記載の方法。

請求項26

fD阻害剤が、式II:[式中、Xは、N及びCHから選択され、R1は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R2は、水素及びC1-C3アルキルから選択され、R3は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R4は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R5は、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、N-オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグである、請求項22に記載の方法。

請求項27

化合物が、から選択される、請求項26に記載の方法。

請求項28

AP阻害剤が、B因子(fB)阻害剤である、請求項2から4又は6から21のいずれか一項に記載の方法。

請求項29

fB阻害剤が、抗FB siRNA、TA106、LNP106、LNP023、コンプリン及びIonis-FB-LRxから選択される、請求項28に記載の方法。

請求項30

fB阻害剤が、次式:で示される化合物である、請求項28に記載の方法。

請求項31

AP阻害剤が、補体成分3(C3)阻害剤である、請求項2から4又は6から21のいずれか一項に記載の方法。

請求項32

C3阻害剤が、コンプスタチン、4(1MeW)/APL-1、Cp40/AMY-101、PEG-Cp40、4(1MeW)POT-4及びAMY-201から選択される、請求項31に記載の方法。

請求項33

C3阻害剤が、H17、ミロセプト、sCR1、TT32、HC-1496、CB-2782及びAPL-2から選択される、請求項31に記載の方法。

請求項34

AP阻害剤が、C3転換酵素阻害剤である、請求項2から4又は6から21のいずれか一項に記載の方法。

請求項35

C3転換酵素阻害剤が、CRIg/CFH、Mini-CFH、TT30及びrFH(Optherion)から選択される、請求項34に記載の方法。

請求項36

AP阻害剤が、補体成分3b(C3b)阻害剤である、請求項2から4又は6から21のいずれか一項に記載の方法。

請求項37

C3b阻害剤が、APL-2、4(1MeW)POT-4、PEG-Cp40、H17、ALXN1102/ALXN1103及びrFHから選択される、請求項36に記載の方法。

請求項38

C3G障害がC3糸球体腎炎(C3GN)である、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。

請求項39

C3G障害がデンスデポジット病(DDD)である、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。

請求項40

MPGN障害が、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)である、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。

請求項41

C3糸球体腎炎(C3GN)、デンスデポジット病(DDD)及び免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)から選択される疑わしい代替経路(AP)関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置の方法であって、i.Ba、sC5b-9、C3c又はそれらの組合せから選択されるバイオマーカーの対象の尿中のレベルを分析すること、ii.対象の尿バイオマーカーのレベルを、AP関連腎症を有さない個体に由来する同じ尿バイオマーカーのレベルの範囲(「正常範囲」)と比較すること、及びiii.対象の尿バイオマーカーのレベルが、正常範囲より大きい場合に、対象に、有効量の化合物1:又はその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。

請求項42

対象の尿バイオマーカーのレベルが、正常範囲の上限の、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍又は10倍高い、請求項41に記載の方法。

請求項43

対象の尿バイオマーカーのレベルが、正常範囲の上限の、少なくとも100倍、200倍、300倍、400倍又は500倍高い、請求項41に記載の方法。

請求項44

C3糸球体腎炎(C3GN)、デンスデポジット病(DDD)及び免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)から選択される疑わしい代替経路(AP)関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置の方法であって、i.Ba、sC5b-9、C3c又はそれらの組合せから選択されるバイオマーカーの対象の尿中のレベルを分析すること、ii.対象の尿バイオマーカーのレベルを、AP関連腎症を有する個体に由来する尿バイオマーカーのレベルの範囲(「異常範囲」)と比較すること、及びiii.対象の尿バイオマーカーのレベルが異常範囲内に入る場合に、対象に有効量の化合物1:又はその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。

請求項45

C3糸球体腎炎(C3GN)、デンスデポジット病(DDD)及び免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)から選択されるAP関連腎症を有し、化合物1を受けているヒト対象において、化合物1:又はその医薬上許容される塩の処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、i.Ba、sC5b-9、C3c又はそれらの組合せから選択されるバイオマーカーの対象から得た第1の尿サンプル中のレベルを分析すること、ii.対象から得た後続の尿サンプル中の尿バイオマーカーのレベルを分析することであって、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取される、分析すること、iii.第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルを、後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと比較すること、及びiv.後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルが、第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと等しい又はそれより大きい場合に、対象に投与されている化合物1の用量を増大することを含む、方法。

請求項46

C3糸球体腎炎(C3GN)、デンスデポジット病(DDD)及び免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)から選択されるAP関連腎症を有し、化合物1を受けているヒト対象において、化合物1:又はその医薬上許容される塩の処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、i.Ba、sC5b-9、C3c又はそれらの組合せから選択されるバイオマーカーの対象から得た第1の尿サンプル中のレベルを分析すること、iii.対象から得た後続の尿サンプル中の尿バイオマーカーのレベルを分析することであって、第1の尿サンプルが後続の尿サンプルの採取の前に採取される、分析すること、ii.第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルを、後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと比較すること、及びiv.後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルが、第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと比較して不十分に低下している場合に、対象に投与されている化合物1の用量を増大することを含む、方法。

請求項47

後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルが、第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと比べて10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%未満低下している、請求項46に記載の方法。

請求項48

C3糸球体腎炎(C3GN)、デンスデポジット病(DDD)及び免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)から選択される代替経路(AP)関連腎症に罹患しているヒト対象の長期利益を予測する方法であって、i.AP関連腎症に罹患している対象を、化合物1:又はその医薬上許容される塩のレジメンを用いて処置すること、ii.Ba、sC5b-9及びC3c又はそれらの組合せから選択されるバイオマーカーの対象の尿中のレベルを分析すること、及びiii.対象の尿バイオマーカーのレベルを、AP関連腎症を有さない個体に由来する尿バイオマーカーのレベルの範囲(「正常範囲」)内に維持することを含む、方法。

請求項49

バイオマーカーがBaである、請求項41から48のいずれか一項に記載の方法。

請求項50

バイオマーカーがsC5b-9である、請求項41から48のいずれか一項に記載の方法。

請求項51

バイオマーカーがC3cである、請求項41から48のいずれか一項に記載の方法。

請求項52

バイオマーカーがBa及びsC5b-9である、請求項41から48のいずれか一項に記載の方法。

請求項53

バイオマーカーがBa及びC3cである、請求項41から48のいずれか一項に記載の方法。

請求項54

バイオマーカーがsC5b-9及びC3cである、請求項41から48のいずれか一項に記載の方法。

請求項55

バイオマーカーがBa、sC5b-9及びC3cである、請求項41から48のいずれか一項に記載の方法。

請求項56

バイオマーカーのレベルが正規化される、請求項41から55のいずれか一項に記載の方法。

請求項57

バイオマーカーのレベルが、尿クレアチニンに対して正規化される、請求項56に記載の方法。

請求項58

バイオマーカーのレベルが、尿アルブミンに対して正規化される、請求項56に記載の方法。

請求項59

バイオマーカーのレベルが、尿アルブミン及び尿クレアチニンの両方に対して正規化される、請求項56に記載の方法。

請求項60

対象にfD阻害剤を投与することを含む、代替経路(AP)関連腎症を有する対象を処置する方法であって、fD阻害剤の投与時に対象が、C5阻害剤の投与を含む治療レジメンを受けていた、現在受けており、対象の尿中のBaレベルが、AP関連腎症を有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲よりも大きい、方法。

請求項61

対象の尿中のBaレベルが、AP関連腎症を有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲の上限の、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍又は10倍高い、請求項60に記載の方法。

請求項62

対象の尿中のBaレベルが、AP関連腎症を有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲の上限の、少なくとも100倍、200倍、300倍、400倍又は500倍高い、請求項60に記載の方法。

請求項63

C5阻害剤が、エクリズマブ又はラブリズマブ-Cwvzである、請求項60から62のいずれか一項に記載の方法。

請求項64

C5阻害剤が、C5の組換えヒトミニボディコバーシン、テシドルマブ/LFG316、ARC-1905、RA101348、RA101495、SOBI002、ARC1005、C5のSOMAmer、SSL7、MEDI7814、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、RG6107/SKY59、ALXN1210、ALXN5500、TT30、ABP959、抗C5 siRNA、Erdigna、アバシンカプタドぺゴール/Zimura(登録商標)、SOBI005、ISU305及びREGN3918から選択される、請求項60から62のいずれか一項に記載の方法。

請求項65

fD阻害剤が、BioCryst PharmaceuticalsのfD阻害剤、NovartisのfD阻害剤、Bristol-Myers SquibbのfD阻害剤、Japan Tobacco Inc.のfD阻害剤、FCFD4515S、ナファモスタット、fD用SOMAmer(SomaLogic)、ランパリズマブ、fDに対するアプタマー(Vitrisia Therapeutics)、Ra PharmaceuticalのfD阻害剤、Alexion PharmaceuticalsのfD阻害剤及びAchillion PharmaceuticalsのfD阻害剤から選択される、請求項60から64のいずれか一項に記載の方法。

請求項66

fD阻害剤が、式I:[式中、Xは、N及びCHから選択され、R1は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R2は、水素及びC1-C3アルキルから選択され、R3は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R4は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R5は、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、N-オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグである、請求項60から64のいずれか一項に記載の方法。

請求項67

化合物が、から選択される、請求項66に記載の方法。

請求項68

fD阻害剤が、式II:[式中、Xは、N及びCHから選択され、R1は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R2は、水素及びC1-C3アルキルから選択され、R3は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R4は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R5は、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、N-オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグである、請求項60から64のいずれか一項に記載の方法。

請求項69

化合物が、から選択される、請求項68に記載の方法。

請求項70

AP関連腎症が、C3糸球体腎炎(C3GN)である、請求項60から69のいずれか一項に記載の方法。

請求項71

AP関連腎症が、デンスデポジット病(DDD)である、請求項60から69のいずれか一項に記載の方法。

請求項72

AP関連腎症が、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)である、請求項60から69のいずれか一項に記載の方法。

請求項73

AP関連腎症が、非定型又は定型溶血性尿毒症症候群(HUS)、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematous)(SLE)に起因するループス腎炎IgA腎症抗好中球細胞質自己抗体(ANCA)糸球体腎炎、強皮症クリーゼ、感染後糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)に起因する糸球体腎炎及び脈管炎、抗糸球体基底膜(GBM)又はグッドパスチャー病、軽鎖沈着症造影剤腎症(CIN)、膜性糸球体腎炎クリオグロブリン血症子癇前症及び子癇並びに微小変化群から選択される、請求項60から69のいずれか一項に記載の方法。

請求項74

AP関連腎症が、臓器移植後臓器機能障害(DGF)、抗体媒介性拒絶反応(AMR)又は移植片対宿主病(GvHD)から選択される腎臓移植の障害である、請求項60から69のいずれか一項に記載の方法。

請求項75

疑わしい代替経路(AP)関連腎症に罹患しているヒト対象の診断方法であって、i.Ba、sC5b-9及びC3cから選択される少なくとも2つのバイオマーカーの対象の尿中のレベルを分析すること、ii.対象の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルを、AP関連腎症を有さない個体に由来する少なくとも2つのバイオマーカーのレベルの範囲(「正常範囲」)と比較すること、及びiii.対象の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが正常範囲よりも大きい場合に、対象をAP関連腎症を有すると診断することを含む、方法。

請求項76

AP関連腎症がC3糸球体腎炎(C3GN)である、請求項75に記載の方法。

請求項77

AP関連腎症が、デンスデポジット病(DDD)である、請求項75に記載の方法。

請求項78

AP関連腎症が、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)である、請求項75に記載の方法。

請求項79

AP関連腎症が、非定型又は定型溶血性尿毒症症候群(HUS)、全身性エリテマトーデス(SLE)に起因するループス腎炎、IgA腎症、抗好中球細胞質自己抗体(ANCA)糸球体腎炎、強皮症腎クリーゼ、感染後糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)に起因する糸球体腎炎及び脈管炎、抗糸球体基底膜(GBM)又はグッドパスチャー病、軽鎖沈着症、造影剤腎症(CIN)、膜性糸球体腎炎、クリオグロブリン血症、子癇前症及び子癇並びに微小変化群から選択される、請求項75に記載の方法。

請求項80

AP関連腎症が、臓器移植後臓器機能障害(DGF)、抗体媒介性拒絶反応(AMR)又は移植片対宿主病(GvHD)から選択される腎臓移植の障害である、請求項75に記載の方法。

請求項81

疑わしい代替経路(AP)関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置の方法であって、i.Ba、sC5b-9及びC3cから選択される少なくとも2つのバイオマーカーの対象の尿中のレベルを分析すること、ii.対象の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルを、AP関連腎症を有さない個体に由来する同じバイオマーカーのレベルの範囲(「正常範囲」)と比較すること、及びiii.対象の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが正常範囲よりも大きい場合に、対象にAP阻害剤を投与することを含む、方法。

請求項82

対象の尿バイオマーカーのレベルが、正常範囲の上限の、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍又は10倍高い、請求項81に記載の方法。

請求項83

対象の尿バイオマーカーのレベルが、正常範囲の上限の、少なくとも100倍、200倍、300倍、400倍又は500倍高い、請求項81に記載の方法。

請求項84

疑わしい代替経路(AP)関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置の方法であって、i.Ba、sC5b-9、C3cから選択される少なくとも2つのバイオマーカーの対象の尿中のレベルを分析すること、ii.対象の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルを、AP関連腎症を有する個体に由来する少なくとも2つのバイオマーカーのレベルの範囲(「異常範囲」)と比較すること、及びiii.対象の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが、異常範囲内に入る場合に、対象にAP阻害剤を投与することを含む、方法。

請求項85

AP関連腎症を有し、AP阻害剤を受けているヒト対象において代替経路(AP)阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、i.Ba、sC5b-9、C3cから選択される少なくとも2つのバイオマーカーの対象から得た第1の尿サンプル中のレベルを分析すること、ii.対象から得た後続の尿サンプル中の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルを分析することであって、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取される、分析すること、iii.第1の尿サンプル中の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルを、後続の尿サンプル中の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルと比較すること、及びiv.後続の尿サンプル中の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが、第1の尿サンプル中の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルと等しい又はそれより大きい場合に、対象に投与されているAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法。

請求項86

AP関連腎症を有し、AP阻害剤を受けているヒト対象における代替経路(AP)阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、i.Ba、sC5b-9、C3cから選択される少なくとも2つのバイオマーカーの対象から得た第1の尿サンプル中のレベルを分析すること、iii.対象から得た後続の尿サンプル中の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルを分析することであって、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取される、分析すること、ii.第1の尿サンプル中の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルを、後続の尿サンプル中の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルと比較すること、及びiv.後続の尿サンプル中の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが、第1の尿サンプル中の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルと比較して不十分に低下している場合に、対象に投与されているAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法。

請求項87

後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルのうち少なくとも1つが、第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと比べて10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%未満低下している、請求項86に記載の方法。

請求項88

代替経路(AP)関連腎症に罹患しているヒト対象の長期利益を予測する方法であって、i.AP関連腎症に罹患している対象を、AP阻害剤レジメンを用いて処置すること、ii.Ba、sC5b-9及びC3c又はそれらの組合せから選択される少なくとも2つのバイオマーカーの対象の尿中のレベルを分析すること、及びiii.対象の少なくとも2つのバイオマーカーのレベルを、AP関連腎症を有さない個体に由来する少なくとも2つのバイオマーカーのレベルの範囲(「正常範囲」)内に維持することを含む、方法。

請求項89

バイオマーカーがBa及びsC5b-9である、請求項81から88のいずれか一項に記載の方法。

請求項90

バイオマーカーがBa及びC3cである、請求項81から88のいずれか一項に記載の方法。

請求項91

バイオマーカーがsC5b-9及びC3cである、請求項81から88のいずれか一項に記載の方法。

請求項92

バイオマーカーがBa、sC5b-9及びC3cである、請求項81から88のいずれか一項に記載の方法。

請求項93

バイオマーカーのレベルが正規化される、請求項81から92のいずれか一項に記載の方法。

請求項94

バイオマーカーのレベルが、尿クレアチニンに対して正規化される、請求項93に記載の方法。

請求項95

バイオマーカーのレベルが、尿アルブミンに対して正規化される、請求項93に記載の方法。

請求項96

バイオマーカーのレベルが、尿アルブミン及び尿クレアチニンの両方に対して正規化される、請求項93に記載の方法。

請求項97

AP阻害剤が、D因子(fD)阻害剤である、請求項81から96のいずれか一項に記載の方法。

請求項98

fD阻害剤が、BioCryst PharmaceuticalsのfD阻害剤、NovartisのfD阻害剤、Bristol-Myers SquibbのfD阻害剤、Japan Tobacco Inc.のfD阻害剤、FCFD4515S、ナファモスタット、fD用SOMAmer(SomaLogic)、ランパリズマブ、fDに対するアプタマー(Vitrisia Therapeutics)、Ra PharmaceuticalのfD阻害剤、Alexion PharmaceuticalsのfD阻害剤及びAchillion PharmaceuticalsのfD阻害剤から選択される、請求項97に記載の方法。

請求項99

fD阻害剤が、式I:[式中、Xは、N及びCHから選択され、R1は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R2は、水素及びC1-C3アルキルから選択され、R3は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R4は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R5は、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、N-オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグである、請求項97に記載の方法。

請求項100

化合物が、から選択される、請求項99に記載の方法。

請求項101

fD阻害剤が、式II:[式中、Xは、N及びCHから選択され、R1は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R2は、水素及びC1-C3アルキルから選択され、R3は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R4は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、R5は、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、N-オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグである、請求項99に記載の方法。

請求項102

化合物が、から選択される、請求項101に記載の方法。

請求項103

AP阻害剤が、B因子(fB)阻害剤である、請求項81から96のいずれか一項に記載の方法。

請求項104

fB阻害剤が、抗FB siRNA、TA106、LNP106、LNP023、コンプリン及びIonis-FB-LRxから選択される、請求項103に記載の方法。

請求項105

fB阻害剤が、次式:で示される化合物である、請求項103に記載の方法。

請求項106

AP阻害剤が、補体成分3(C3)阻害剤である、請求項81から96のいずれか一項に記載の方法。

請求項107

C3阻害剤が、コンプスタチン、4(1MeW)/APL-1、Cp40/AMY-101、PEG-Cp40、4(1MeW)POT-4及びAMY-201から選択される、請求項106に記載の方法。

請求項108

C3阻害剤が、H17、ミロセプト、sCR1、TT32、HC-1496、CB-2782及びAPL-2から選択される、請求項106に記載の方法。

請求項109

AP阻害剤が、C3転換酵素阻害剤である、請求項81から96のいずれか一項に記載の方法。

請求項110

C3転換酵素阻害剤が、CRIg/CFH、Mini-CFH、TT30及びrFH(Optherion)から選択される、請求項109に記載の方法。

請求項111

AP阻害剤が、補体成分3b(C3b)阻害剤である、請求項81から96のいずれか一項に記載の方法。

請求項112

C3b阻害剤が、APL-2、4(1MeW)POT-4、PEG-Cp40、H17、ALXN1102/ALXN1103及びrFHから選択される、請求項111に記載の方法。

請求項113

AP関連腎症がC3糸球体腎炎(C3GN)である、請求項81から112のいずれか一項に記載の方法。

請求項114

AP関連腎症が、デンスデポジット病(DDD)である、請求項81から112のいずれか一項に記載の方法。

請求項115

AP関連腎症が、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)である、請求項81から112のいずれか一項に記載の方法。

請求項116

AP関連腎症が、非定型又は定型溶血性尿毒症症候群(HUS)、全身性エリテマトーデス(SLE)に起因するループス腎炎、IgA腎症、抗好中球細胞質自己抗体(ANCA)糸球体腎炎、強皮症腎クリーゼ、感染後糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)に起因する糸球体腎炎及び脈管炎、抗糸球体基底膜(GBM)又はグッドパスチャー病、軽鎖沈着症、造影剤腎症(CIN)、膜性糸球体腎炎、クリオグロブリン血症、子癇前症及び子癇並びに微小変化群から選択される、請求項81から112のいずれか一項に記載の方法。

請求項117

AP関連腎症が、臓器移植後臓器機能障害(DGF)、抗体媒介性拒絶反応(AMR)又は移植片対宿主病(GvHD)から選択される腎臓移植の障害である、請求項81から112のいずれか一項に記載の方法。

請求項118

疑わしい代替経路(AP)関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置の方法であって、i.C3cの対象の尿中のレベルを分析すること、ii.対象のC3cのレベルを、AP関連腎症を有さない個体に由来するC3cのレベルの範囲(「正常範囲」)と比較すること、及びiii.対象のC3cのレベルが正常範囲よりも大きい場合に、対象にAP阻害剤を投与することを含む、方法。

請求項119

代替経路(AP)関連腎症を有すると疑われるヒト対象を診断する方法であって、i.C3cの対象の尿中のレベルを分析すること、ii.対象のC3cのレベルを、AP関連腎症を有さない個体に由来するC3cのレベルの範囲(「正常範囲」)と比較すること、及びiii.対象のC3cのレベルが正常範囲よりも大きい場合に、対象をAP関連腎症を有すると診断することを含む、方法。

技術分野

0001

関連出願の記載
本出願は、2018年5月25日に出願の米国特許仮出願第62/676,858号の利益及び2018年10月24日に出願の米国特許仮出願第62/750,048号の利益を主張する。これらの出願各々の全文がすべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

0002

本発明は、補体代替経路(AP)関連腎症、例えば、成分3糸球体症(C3G)障害、例えば、C3糸球体腎炎(C3GN)又はデンスデポジット病(DDD)又は膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)障害、例えば、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)を有するヒト対象を同定するための非侵襲性尿バイオマーカーを記載する。

背景技術

0003

免疫障害は、免疫系が正常な方法で実施されない場合に生じる。さまざまな医学的障害は、有害な免疫若しくは炎症反応又は細胞が正常な免疫若しくは炎症性プロセスに対して応答できないことによって引き起こされる。

0004

補体系は、宿主生涯過程にわたる変化に適応しない自然免疫系の一部であるが、適応免疫系によって補充され、使用される。例えば、抗体及び貪食細胞病原体を排除する能力補助又は補完する。この精巧な調節経路は、宿主細胞破壊から保護しながら病原生物に対する迅速な反応を可能にする。30種を超えるタンパク質及びタンパク質断片が、補体系を構成する。これらのタンパク質は、オプソニン作用(抗原食作用を増強する)、走化性(マクロファージ及び好中球誘引する)、細胞溶解(外来細胞の膜を破壊する)及び凝集(病原体を一緒クラスター形成し、結合する)によって作用する。

0005

補体の機能不全、又は過剰活性化は、ある特定の自己免疫性、炎症性及び神経変性性疾患並びに虚血-再灌流傷害及びがんと関連している。重要なことに、腎臓は過剰の補体活性化に対して特に感受性が高く、多数の腎臓障害は、補体系の代替経路の活性化と特に関連している。このような障害の1つの例示的群として補体成分3糸球体症(C3G)がある。C3Gは、デンスデポジット病(DDD)及びC3糸球体腎炎(C3GN)を含む最近定義された実態であり、代替補体経路及び終末補体経路の活性の上昇が、免疫グロブリン(Ig)のない補体C3のみからなる糸球体沈着物をもたらす慢性腎臓疾患集団包含する。補体代替経路活性化と関連する腎臓の他の例示的障害として、膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)、例えば、免疫複合体MPGN(IC-MPGN)、非定型又は定型溶血性尿毒症症候群(HUS)、ループス腎炎IgA腎症抗好中球細胞質自己抗体(ANCA)糸球体腎炎、強皮症クリーゼ、感染後糸球体腎炎、子癇前症又は子癇に起因する腎不全及び腎臓移植合併症、例えば、臓器移植後臓器機能障害又は血栓形成リスクが挙げられる。

0006

補体カスケードにおける重要なステップは、C3の、C3a及びC3bへの切断であり、古典的及びレクチン又は代替補体経路による(それぞれ、CP、LP又はAP)C3転換酵素の形成につながる(Fervenzaら、「Circulating Complement Levels and C3 Glomerulopathy」、Clin J Am Soc Nephrol. 9巻(11号):1829〜1831頁、2014年による総説を参照のこと)。微生物病原体の表面に主に見られる抗原-抗体複合体及び炭水化物部分は、それぞれ、CP又はLPを活性化するために必要とされるが、APは、C3の「チックオーバー(tick-over)」と呼ばれる機序によって自己活性化可能である。この機序は、低割合で自発的に生じ、補体B因子(fB)と結合可能な立体配置的に変更されたC3を生成し、D因子によるfBの切断をもたらし、Ba及びBbを生成する。これは、AP C3転換酵素(C3bBb)の形成につながる。

0007

補体カスケードの代替経路の活性化におけるその初期の中心的な役割を考慮して、補体D因子(fD)、補体B因子(fB)、補体H因子(fH)、成分3(C3)、成分3b(C3b)及びC3転換酵素はすべて、補体カスケードの阻害又は調節のための魅力的な標的であり、補体代替経路(AP)関連腎症の処置のために企図されてきた。

発明が解決しようとする課題

0008

残念ながら、AP関連腎症の確定診断には、侵襲性及び有痛性の腎臓生検が必要である。それにもかかわらず、これらの障害の同定において使用するためのいくつかの有望な血液又は血漿バイオマーカーが検討されてきた(Zhangら、Defining the Complement Biomarker Profile of C3 Glomerulopathy、Clin J Am Soc Nephrol. 2014年11月7日;9巻(11号):1876〜1882頁;Caliskanら、Novel Biomarkers in Glomerular Disease、Adv Chronic Kidney Dis. 2014年3月;21巻(2号):205〜216頁を参照のこと)。例えば、循環補体分解生成物、例えば、C3a、C5a及び膜侵襲複合体(sMAC又はsC5b-9)の可溶性形態の代替経路機能アッセイ(単数及び複数)が、C3G及び/又はMPGN疾患及び処置モニタリング血清バイオマーカーとして検討されてきた(Fakhouriら、C3 glomerulopathy: a new classification、Nat Rev Nephrol. 2010年8月;6巻(8号):494〜9頁;Sethiら、Membranoproliferative glomerulonephritis--a new look at an old entity、N Engl J Med. 2012年3月22日;366巻(12号):1119〜31頁)。しかし、AP関連腎症の循環補体成分の血液ベースのレベルは常に、疾患状態を示し、処置に対して反応性であるわけではなく、処置有効性のモニタリング及び治療投与量が調整される必要があり得ると示すことを両方とも困難にし、不確実なものにする。さらに、AP関連腎症を有する患者における確定的尿バイオマーカーは、同定されていない(Caliskanら、Novel Biomarkers in Glomerular Disease、Adv Chronic Kidney Dis. 2014年3月;21巻(2号):205〜216頁)。

0009

したがって、代替経路関連腎症に罹患しているヒト対象における代替補体因子阻害剤を用いる処置に対して反応性であるレベルを示す確定バイオマーカーを提供することは、有利であり得る。

課題を解決するための手段

0010

代替経路(AP)関連腎症に罹患しているヒト対象を同定するために決定的な尿バイオマーカーを使用する方法が、本明細書において提供される。また、補体媒介性腎症に罹患しているヒト対象が、補体媒介性腎症の処置において、代替補体経路(「AP」)の阻害剤に反応する可能性が高いか否かを決定するために決定的な尿バイオマーカーを使用する方法が本明細書において提供される。補体代替経路の阻害剤の阻害剤(AP阻害剤)を受けているAP関連腎症に罹患しているヒト対象の治療反応を評価又はモニタリングするために尿バイオマーカーを使用する方法が、本明細書においてさらに提供される。AP関連腎症に罹患している対象の尿中のある特定の補体成分及び/又は分解生成物をモニタリングすることによって、例えば、AP関連腎症の診断を決定するための、疾患のステージ及び重症度を決定するための、代替経路阻害剤又はAP阻害剤の組合せを用いる処置に対する患者適合性及び反応性を決定するための、血清と比較して優れた方法が提供されることを発見した(例えば、実施例3及び4並びに図4A〜4F及び5A〜5Fを参照のこと)。特に、補体分解生成物Ba(Ba)及び/又はC3c(C3c)及び/又は補体成分可溶性C5b-9(sC5b-9)又は2つ以上のそれらの組合せの尿レベルが、疾患状態及び処置反応両方の予測的評価を提供することを発見した(例えば、実施例4、5及び6並びに図5A〜5F、6A〜6D及び7A〜7Cを参照のこと)。したがって、AP関連腎症に罹患していることが疑われる対象から得た尿中のこれらの補体成分及び/又は分解生成物を測定することによって、対象のAP阻害剤療法の推定有効性を評価することができ、対象の標的化された選択及びAP阻害に対する反応性の改善をもたらす標的化された処置レジメンの制定が可能となる。同様に、現在AP阻害剤を投与されている対象において尿中のこれらの補体成分及び/又は分解生成物を測定することによって、投与された治療レジメンの有効性を評価し、必要に応じて、調整することができる。さらに、Ba、sC5b-9及び/又はC3cの尿レベルをモニタリングすることによって、慢性腎臓障害を有する対象を、末期腎疾患(ESRD)を発症するそのリスクについて評価し、それに応じて処置することができる。一部の実施形態では、AP媒介性障害は、補体成分3糸球体症(C3G)である。一部の実施形態では、AP媒介性障害は、デンスデポジット病(DDD)又はC3糸球体腎炎(C3GN)である。一部の実施形態では、AP媒介性障害は、膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)、例えば、免疫複合体MPGN(IC-MPGN)である。

0011

AP関連腎症に罹患していることが疑われるヒト対象の尿中の補体成分及び/又は分解生成物、Ba、sC5b-9及び/又はC3cのうち1つ以上のレベルを評価することによって、対象に適切な治療プロトコールを処方できる。例えば、Ba、C3c及び/又はsC5b-9の尿レベルが、対象がAP関連腎症に罹患していることを示す場合には、対象は、APを標的とする適当な投薬、例えば、AP阻害剤が投与され得る。記載された尿バイオマーカーの評価によって識別され得るAP関連腎症として、それだけには限らないが、C3G、C3GN、デンスデポジット病(DDD)、IC-MPGN、非定型又は定型溶血性尿毒症症候群(HUS)、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematous)(SLE)に起因するループス腎炎、IgA腎症、抗好中球細胞質自己抗体(ANCA)糸球体腎炎、強皮症腎クリーゼ、感染後糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)に起因する糸球体腎炎及び脈管炎、抗糸球体基底膜(GBM)又はグッドパスチャー病、軽鎖沈着症造影剤腎症(contrast-induced nephropathy)(CIN)、膜性糸球体腎炎クリオグロブリン血症、子癇前症及び子癇、及び微小変化群が挙げられる。記載された尿バイオマーカーの評価によってAP媒介性障害を有すると決定された対象に投与され得るAP阻害剤の例として、それだけには限らないが、C3阻害剤、C3b阻害剤、H因子(fH)阻害剤、D因子(fD)阻害剤、B因子(fB)阻害剤、C3転換酵素阻害剤又はBb阻害剤が挙げられる。特定の実施形態では、投与されるAP阻害剤は、fB阻害剤及び/又はfD阻害剤である。特定の実施形態では、AP阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1である。一部の実施形態では、AP関連腎症は、C3糸球体症(C3G)、例えば、デンスデポジット障害(DDD)又はC3糸球体腎炎(C3GN)である。一部の実施形態では、AP関連腎症は、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)である。

0012

したがって、本発明の第1の態様において、疑わしいAP関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、
i.Ba、sC5b-9及びC3cから選択される対象の尿中のバイオマーカーのレベルを、単独で又は組合せで分析すること、
ii.対象のバイオマーカー尿レベルを、AP関連腎症を有さない個体に由来する同一のバイオマーカー尿レベルの範囲(「正常範囲」)と比較すること、及び
iii.対象の尿バイオマーカーのレベルが正常範囲より大きい場合に、対象にAP阻害剤を投与すること
を含む方法が提供される。

0013

一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Baである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、C3cである。一部の実施形態では、分析されるバイオマーカーは、Ba、C3c及びsC5b-9のうち少なくとも2つである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びsC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、対象の尿バイオマーカーのレベルが正常(ULN)範囲の上限より大きい場合には、対象は、AP阻害剤を投与される。一部の実施形態では、対象の尿バイオマーカーのレベルは、正常の上限の、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍高い又は10倍を超えて高い。一部の実施形態では、対象の尿バイオマーカーのレベルは、正常の上限の、少なくとも100倍、200倍、300倍、400倍、500倍を超えて高い。一部の実施形態では、測定されたバイオマーカーのうち1つ以上は、正常範囲よりも大きい。一部の実施形態では、測定されたバイオマーカーのうち2つ以上が、正常範囲よりも大きい。一部の実施形態では、測定されたバイオマーカーの各々が、正常範囲よりも大きい。尿バイオマーカーの正常範囲は、以下に記載されるように容易に決定できる。記載されたアッセイを使用するバイオマーカーの例示的正常範囲は、以下にさらに提供される。一部の実施形態では、投与されるAP阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25から選択される。

0014

本発明の別の態様では、疑わしいAP関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、
i.Ba、sC5b-9及びC3cから選択される対象の尿中のバイオマーカーのレベルを、単独で又は組合せで分析すること、
ii.対象のバイオマーカー尿レベルを、AP関連腎症を有する個体に由来するバイオマーカー尿レベルの範囲(「異常範囲」)と比較すること、及び
iii.対象のバイオマーカー尿レベルが異常範囲内に入る場合には、対象にAP阻害剤を投与すること
を含む方法が提供される。

0015

一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Baである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、C3cである。一部の実施形態では、分析されるバイオマーカーは、Ba、C3c及びsC5b-9のうち少なくとも2つである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びsC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、測定されるバイオマーカーのうち1つ以上が、異常範囲内にある。一部の実施形態では、測定されるバイオマーカーのうち2つ以上が、異常範囲内にある。一部の実施形態では、測定されるバイオマーカーの各々が、異常範囲内にある。一部の実施形態では、投与されるAP阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25から選択される。

0016

本明細書において提供されるように、尿バイオマーカーのレベルが高い対象は、本明細書において記載されるAP阻害剤での処置に適した、又は感受性の高いものである可能性があり、簡単な尿スクリーンで容易に同定され、適当な処置が迅速に施される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fB阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、別のAP阻害剤と組み合わされる。一部の実施形態では、fD阻害剤は、fB阻害剤と組み合わされる。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25から選択されるAP阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1である。一部の実施形態では、AP関連腎症は、C3糸球体症(C3G)、例えば、デンスデポジット障害(DDD)又はC3糸球体腎炎(C3GN)である。一部の実施形態では、AP関連腎症は、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)である。

0017

本発明のさらなる態様において、AP関連腎症を有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、
i.Ba、sC5b-9及びC3cから選択される対象から得た第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルを、単独で又は組合せで分析すること、
ii.対象から得た後続の尿サンプル中の同一のバイオマーカーのレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取される、分析すること、
iii.第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルを、対象から得た後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと比較すること、及び
iv.後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルが、第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと等しい又はそれより大きい場合、対象に投与されるAP阻害剤レジメンの用量を増大すること
を含む、方法が、本明細書において提供される。

0018

一部の実施形態では、第1の尿サンプルは、AP阻害剤治療レジメンの投与の前であるベースラインで採取される。一部の実施形態では、第1の尿サンプルは、AP阻害剤治療レジメンの投与後に採取される。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Baである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、C3cである。一部の実施形態では、分析されるバイオマーカーは、Ba、C3c及びsC5b-9のうち少なくとも2つである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びsC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、後続のサンプル中の測定されるバイオマーカーのうち1つ以上は、第1のサンプル中の測定されるバイオマーカーのレベルと等しい又はそれより大きい。一部の実施形態では、後続のサンプル中の測定されるバイオマーカーのうち2つ以上は、第1のサンプル中の測定されたバイオマーカーのレベルと等しい又はそれより大きい。一部の実施形態では、後続のサンプル中の測定されるバイオマーカーの各々は、第1のサンプル中の測定されたバイオマーカーのレベルと等しい又はそれより大きい。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fB阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、別のAP阻害剤と組み合わされる。一部の実施形態では、fD阻害剤は、fB阻害剤と組み合わされる。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1である。一部の実施形態では、AP関連腎症は、C3糸球体症(C3G)、例えば、デンスデポジット障害(DDD)又はC3糸球体腎炎(C3GN)である。一部の実施形態では、AP関連腎症は、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)である。

0019

本発明の別の態様では、AP関連腎症を有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、
i.Ba、sC5b-9及びC3cから選択される対象から得た第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルを、単独で又は組合せで分析すること、
ii.対象から得た後続の尿サンプル中の同一のバイオマーカーのレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取される、分析すること、
iii.第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルを、後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと比較すること、及び
iv.後続の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルが、第1の尿サンプル中のバイオマーカーのレベルと比較して不十分に低下している場合に、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大すること
を含む、方法が、本明細書において提供される。

0020

一部の実施形態では、第1の尿サンプルは、AP阻害剤治療レジメンの投与の前であるベースラインで採取される。一部の実施形態では、第1の尿サンプルは、AP阻害剤治療レジメンの投与後に採取される。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Baである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、C3cである。一部の実施形態では、分析されるバイオマーカーは、Ba、C3c及びsC5b-9のうち少なくとも2つである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びsC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、約10%、20%、30%、40%、50%又は60%未満だけ低下した。一部の実施形態では、後続のサンプル中の測定されるバイオマーカーのうち1つ以上が、第1のサンプル中の測定されたバイオマーカーのレベルと比較して不十分に低下した。一部の実施形態では、後続のサンプル中の測定されるバイオマーカーのうち2つ以上が、第1のサンプル中の測定されたバイオマーカーのレベルと比較して不十分に低下した。一部の実施形態では、後続のサンプル中の測定されるバイオマーカーの各々が、第1のサンプル中の測定されたバイオマーカーのレベルと比較して不十分に低下した。一部の実施形態では、不十分な低下は、正常範囲を上回るバイオマーカーのレベルである。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fB阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、別のAP阻害剤と組み合わされる。一部の実施形態では、fD阻害剤は、fB阻害剤と組み合わされる。一部の実施形態では、AP阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1である。一部の実施形態では、AP関連腎症は、C3糸球体症(C3G)、例えば、デンスデポジット障害(DDD)又はC3糸球体腎炎(C3GN)である。一部の実施形態では、AP関連腎症は、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)である。

0021

重要なことに、本明細書において提供されるように、対象の尿バイオマーカーのレベルは、AP阻害剤処置レジメンの間モニタリングされ、これまでの測定値又はベースライン測定値と比較されて、対象が療法に反応しているか否かが決定され得る。対象がAP阻害剤療法に十分に反応している場合には、対象のバイオマーカーのレベルは、ベースラインレベル又はこれまでのレベルと比較して大幅な、例えば、25%、35%、50%又はそれより大きい低下を示し、対象は、現在の投薬レジメンで維持され得る。しかし、対象が反応していない、又は不十分にしか反応していない場合は、対象は、増大された投与量のAP阻害剤が投与され得る、又は現在の投与量でより長い期間に延長され得る。例えば、対象が、化合物1を100mgの投与量で1日3回受けており、対象のバイオマーカーのレベルが、ベースラインレベル又はこれまでのレベルと比較して大幅な又は十分な低下を示さない場合には、対象の化合物1の投与量は、例えば、150mg又は200mg、1日3回に増大され得る。

0022

本発明の別の態様では、疑わしいAP関連腎症に罹患しているヒト対象を診断する方法であって、
i.Ba、sC5b-9及びC3cから選択される対象の尿中のバイオマーカーのレベルを、単独で又は組合せで分析すること、
ii.対象のバイオマーカー尿レベルを、AP関連腎症を有さない個体に由来する同一のバイオマーカー尿レベルの範囲(「正常範囲」)と比較すること、並びに
iii.対象の尿バイオマーカーレベルが、正常範囲より大きい場合にAP関連腎症を診断すること
を含む、方法が提供される。

0023

一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Baである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、C3cである。一部の実施形態では、分析されるバイオマーカーは、Ba、C3c及びsC5b-9のうち少なくとも2つである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びsC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、対象の尿バイオマーカーレベルは、正常の上限の、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍高い又は10倍を超えて高い。一部の実施形態では、対象の尿バイオマーカーレベルは、正常の上限の、少なくとも100倍、200倍、300倍、400倍、500倍を超えて高い。一部の実施形態では、測定されるバイオマーカーのうち1つ以上が、正常範囲よりも大きい。一部の実施形態では、測定されるバイオマーカーのうち2つ以上が、正常範囲よりも大きい。一部の実施形態では、測定されるバイオマーカーの各々が、正常範囲よりも大きい。一部の実施形態では、AP関連腎症は、C3糸球体症(C3G)、例えば、デンスデポジット障害(DDD)又はC3糸球体腎炎(C3GN)である。一部の実施形態では、AP関連腎症は、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)である。

0024

本発明の別の態様では、疑わしいAP関連腎症に罹患しているヒト対象を診断する方法であって、
i.Ba、sC5b-9及びC3cから選択される対象の尿中のバイオマーカーのレベルを、単独で又は組合せで分析すること、
ii.対象のバイオマーカー尿レベルを、AP関連腎症を有する個体に由来する同一のバイオマーカー尿レベルの範囲(「異常範囲」)と比較すること、並びに
iii.対象の尿バイオマーカーのレベルが、異常範囲内にある場合にAP関連腎症を診断すること
を含む、方法が提供される。

0025

一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Baである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、C3cである。一部の実施形態では、分析されるバイオマーカーは、Ba、C3c及びsC5b-9のうち少なくとも2つである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びsC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、測定されるバイオマーカーのうち1つ以上が、異常範囲内にある。一部の実施形態では、測定されるバイオマーカーのうち2つ以上が、異常範囲内にある。一部の実施形態では、測定されるバイオマーカーの各々が、異常範囲内にある。一部の実施形態では、AP関連腎症は、C3糸球体症(C3G)、例えば、デンスデポジット障害(DDD)又はC3糸球体腎炎(C3GN)である。一部の実施形態では、AP関連腎症は、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)である。

0026

本発明の別の態様では、AP関連腎症を有する対象の末期腎疾患への進行のリスクを決定する方法であって、
i.Ba、sC5b-9及びC3cから選択されるヒト対象の尿バイオマーカーのレベルを、単独で又は組合せで分析すること、
ii.対象のバイオマーカー尿レベルを、AP関連腎症を有さない個体に由来する同一のバイオマーカー尿レベルの範囲(「正常範囲」)と比較すること、並びに
iii.対象のバイオマーカー尿レベルが、正常範囲よりも大きい場合に、対象を、末期腎疾患を発症するリスクにあると同定すること
を含む、方法が提供される。

0027

一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Baである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、C3cである。一部の実施形態では、分析されるバイオマーカーは、Ba、C3c及びsC5b-9のうち少なくとも2つである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びsC5b-9である。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、分析される尿バイオマーカーは、Ba、sC5b-9及びC3cである。一部の実施形態では、対象の尿バイオマーカーのレベルは、正常の上限の、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍高い又は10倍を超えて高い。一部の実施形態では、対象の尿バイオマーカーのレベルは、正常の上限の、少なくとも100倍、200倍、300倍、400倍、500倍を超えて高い。一部の実施形態では、測定されるバイオマーカーのうち1つ以上が、正常範囲よりも大きい。一部の実施形態では、測定されるバイオマーカーのうち2つ以上が、正常範囲よりも大きい。一部の実施形態では、測定されるバイオマーカーの各々が、正常範囲よりも大きい。一部の実施形態では、対象が末期腎疾を発症するリスクにあると決定される場合には、対象にAP阻害剤を投与する。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fB阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、別のAP阻害剤と組み合わされる。一部の実施形態では、fD阻害剤は、fB阻害剤と組み合わされる。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1である。一部の実施形態では、AP関連腎症は、C3糸球体症(C3G)、例えば、デンスデポジット障害(DDD)又はC3糸球体腎炎(C3GN)である。一部の実施形態では、AP関連腎症は、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)である。

0028

一態様では、対象にfD阻害剤を投与することを含む、代替経路関連腎症を有する対象を処置する方法であって、対象が、fD阻害剤の投与の時点で、C5阻害剤の投与を含む治療レジメンを受けていた、又は現在受けており、対象の尿中のBaレベルが、代替経路関連腎症を有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲よりも大きい、方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、対象の尿バイオマーカーのレベルは、正常の上限の、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍高い又は10倍を超えて高い。一部の実施形態では、対象の尿バイオマーカーのレベルは、正常の上限の、少なくとも100倍、200倍、300倍、400倍、500倍を超えて高い。特定の実施形態では、補体AP阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1である。C5阻害剤を受けながら、尿中のBaの異常レベルの測定の際に、本明細書において記載されるfD阻害剤を投与する能力は、有効治療剤切り替え戦略を提供し、C5阻害剤の有効性を拡張し、C5阻害剤に対する最適以下の反応を示すAP関連腎症を有する対象の追加の治療選択肢を提供する。一部の実施形態では、AP関連腎症は、C3糸球体症(C3G)、例えば、デンスデポジット障害(DDD)又はC3糸球体腎炎(C3GN)である。一部の実施形態では、AP関連腎症は、免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)である。

0029

腎臓における水再吸収は、尿溶質濃度に影響を及ぼすので、尿バイオマーカーの濃度は、頻繁に尿クレアチニン(uCr)に対する割合として報告される。したがって、上記の態様のいずれかにおいて、その実施形態では、対象の尿Ba、sC5b-9又はC3cレベルのいずれかは、個別に、又は3つのうち少なくとも2つ若しくは3つすべてのバイオマーカーを含む種々の組合せのいずれかで分析され得る。一部の実施形態では、対象の尿sC5b-9レベルが分析される。別の実施形態では、対象の尿Baレベルが分析される。他の別の実施形態では、対象の尿C3cレベルが分析される。一部の実施形態では、分析されるバイオマーカー又はBa、C3c及びsC5b-9のうち少なくとも2つ。あるいは、対象の尿sC5b-9及び尿Baレベルが分析される。あるいは、対象の尿sC5b-9及び尿C3cレベルが分析される。あるいは、対象の尿Ba及び尿C3cレベルが分析される。さらに他の別の実施形態では、対象の尿sC5b-9、尿Ba及び尿C3cレベルが分析される。ある特定の実施形態では、対象の尿Ba、尿sC5b-9及び/又は尿C3cレベルは正規化され得る。一部の実施形態では、対象の尿Ba、尿sC5b-9及び/又は尿C3cレベルは、尿クレアチニンに対して正規化される。一部の実施形態では、対象の尿Ba、尿sC5b-9及び/又は尿C3cレベルは、尿アルブミンに対して正規化される。一部の実施形態では、対象の尿Ba、尿sC5b-9及び/又は尿C3cレベルは、尿クレアチニン及び尿アルブミンの両方に対して正規化される。

0030

本明細書において提供されるように、以下にさらに記載されるC3関連及びC4関連腎症を含むAP関連腎症を処置するために、本明細書において列挙される方法が利用され得る。上記の態様のいずれかのある特定の実施形態では、AP関連腎症は、C3G又はMPGN障害である。一部の実施形態では、C3G障害は、C3糸球体腎炎(C3GN)である。一部の実施形態では、C3G障害は、デンスデポジット病(DDD)である。一部の実施形態では、MPGN障害はIC-MPGNである。一部の実施形態では、AP関連腎症は、慢性腎臓疾患である。

0031

本明細書において列挙される方法は、すべての種類のAP阻害剤又はその組合せとともに利用され得る。さらに、対象が補体阻害剤、例えば、C3又はC5阻害剤、例えば、C5阻害剤エクリズマブを現在受けている範囲で、対象の尿Baレベル、C3cレベル及び/又はsC5b-9レベル又はその組合せをモニタリングして、対象が、AP阻害剤の追加又はAP阻害剤への変換から利益を受けるであろうか否かを決定できる。例えば、C5又はC3阻害剤を受けながら、対象の尿Baバイオマーカーのレベルが、増大し始める、又は低下に失敗する場合は、対象は、AP阻害剤をさらに投与されてもよい。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fB阻害剤である。特定の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II、化合物1〜25、以下に記載されるようなBioCryst Pharmaceuticals製のfD阻害剤、以下に記載されるようなNovartis製のfD阻害剤、以下に記載されるようなBristol-Myers Squibb製のfD阻害剤、以下に記載されるようなJapan Tobacco Inc.製のfD阻害剤、FCFD4515S、ナファモスタット(nafomostat)、fD(SomaLogic)用のSOMAmer、ランパリズマブ、fDに対するアプタマー(Vitrisa Therapeutics)、以下に記載されるようなRa Pharmaceutical製のfD阻害剤、以下に記載されるようなAlexion Pharmaceuticals製のfD阻害剤及び以下に記載されるようなAchillion Pharmaceuticals製のfD阻害剤から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1である。

0032

特定の実施形態では、抗FB siRNA、TA106、LNP106、LNP023、コンプリン(complin)及びIonis-FB-LRxからのfB阻害剤。一部の実施形態では、fB阻害剤は、以下である。

0033

図面の簡単な説明

0034

図1は、補体経路の生成の模式図である。直接的な、又は古典的な、及びレクチン経路増幅におけるAP活性化は、流体及び膜結合C3転換酵素、C3(H2O)Bb及びC3bBbのfD依存形式をもたらす一連タンパク質分解事象を開始する。C3転換酵素は、C3切断を触媒し、C3断片沈着、炎症性活性化及び溶解性終末補体複合体(C5b-9)の組み立てにつながる下流事象を促進する。AP活性は、補体媒介性組織傷害から保護する可溶性及び膜調節タンパク質によって厳しく調節されている。C3GNは、遺伝性又は後天性AP調節不全と関連しており、後者は、補体成分及びレギュレーターに対する自己抗体を安定化又は不活性化することによって媒介される。化合物1は、fDタンパク質分解活性を阻害し、カスケードの複数のステップでのfB切断を妨げ、AP転換酵素形成を妨げ、それによって、AP活性を効率的に遮断する。
図2は、C3糸球体腎炎(C3GN)又は免疫複合体媒介性膜増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)を有する患者におけるC3レベルに対する化合物1の効果を決定するための、第2a相の機作証明(Proof-of-mechanism)研究の模式図である。
図3Aは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での、患者Aにおける14日の化合物1処置を用いた場合のアルブミン対クレアチニン比(ACR)の低減を示すプロットを示す図である。x軸は、ng/mmolで測定されたACRであり、y軸は、日で測定されている。
図3Bは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での、患者Bにおける14日の化合物1処置を用いた場合のアルブミン対クレアチニン比(ACR)の低減を示すプロットを示す図である。x軸は、ng/mmolで測定されたACRであり、y軸は、日で測定されている。
図3Cは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での、患者Cにおける14日の化合物1処置を用いた場合のアルブミン対クレアチニン比(ACR)の低減を示すプロットを示す図である。x軸は、ng/mmolで測定されたACRであり、y軸は、日で測定されている。
図3Dは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での、患者Dにおける14日の化合物1処置を用いた場合のアルブミン対クレアチニン比(ACR)の低減を示すプロットを示す図である。14及び17日目に測定された尿タンパク質も含む。左側のx軸は、ng/mmolで測定されたACRであり、右側のx軸は、g/日で測定された24時間尿タンパク質であり、y軸は、日で測定されている。
図4Aは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の平均(n=4)ex vivo Ba血清産生レベルのプロットを示す図である。x軸は、μg/mlで測定されたBa血清レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図4Bは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の平均(n=4)Bb血漿レベルのプロットを示す図である。x軸は、μg/mlで測定されたBb血漿レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図4Cは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の平均(n=4)%断片C3レベルのプロットを示す図である。x軸は、パーセントで測定されたC3b/iC3bレベルであり、y軸は、日で測定されている。
図4Dは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の平均(n=4)C3血清レベルのプロットを示す図である。x軸は、mg/mLで測定されたC3血清レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図4Eは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の平均(n=4)fD血清レベルのプロットを示す図である。x軸は、μg/mLで測定されたfD血清レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図4Fは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の平均(n=4)C4血清レベルのプロットを示す図である。x軸は、mg/dLで測定されたC4血清レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図5Aは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の平均非正規化(n=6)Ba尿レベルのプロットを示す図である。x軸は、ng/mLで測定されたBa尿レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図5Bは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の、クレアチニンに対して正規化された平均(n=6)Ba尿レベルのプロットを示す図である。x軸は、μg/mmolで測定されたBa/Cr尿レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図5Cは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の、アルブミンに対して正規化された平均(n=6)Ba尿レベルのプロットを示す図である。x軸は、ng/mgで測定されたBa/アルブミン尿レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図5Dは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の平均非正規化(n=6)sC5b-9尿レベルのプロットを示す図である。x軸は、ng/mLで測定されたsC5b-9尿レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図5Eは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の、クレアチニンに対して正規化された平均(n=6)sC5b-9尿レベルのプロットを示す図である。x軸は、μg/mmolで測定されたsC5b-9/Cr尿レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図5Fは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の、アルブミンに対して正規化された平均(n=6)sC5b-9尿レベルのプロットを示す図である。x軸は、ng/mgで測定されたsC5b-9/アルブミン尿レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図6Aは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の、患者Bの尿中の非正規化補体活性化産物(Ba及びsC5b-9)の最高レベルのプロットを示す図である。左側のx軸は、ng/mLで測定されたBa尿レベルであり、右側のx軸は、ng/mLで測定されたsC5b-9尿レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図6Bは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の患者Bの尿中の、クレアチニンに対して正規化された補体活性化産物(Ba及びsC5b-9)の最高レベルのプロットを示す図である。左側のx軸は、μg/mmolで測定されたBa/Cr尿レベルであり、右側のx軸は、μg/mmolで測定されたsC5b-9/Cr尿レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図6Cは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の患者Cの尿中の非正規化補体活性化産物(Ba及びsC5b-9)の最低レベルのプロットを示す図である。左側のx軸は、ng/mLで測定されたBa尿レベルであり、右側のx軸は、ng/mLで測定されたsC5b-9尿レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図6Dは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の患者Cの尿中の、クレアチニンに対して正規化された補体活性化産物(Ba及びsC5b-9)の最高レベルのプロットを示す図である。左側のx軸は、μg/mmolで測定されたBa/Cr尿レベルであり、右側のx軸は、μg/mmolで測定されたsC5b-9/Cr尿レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図7Aは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合の、平均非正規化(n=6)C3c尿レベルのプロットを示す図である。x軸は、ng/mLで測定されたC3c尿レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図7Bは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点での14日の化合物1処置を用いた場合のクレアチニンに対して正規化された平均(n=6)C3c尿レベルのプロットを示す図である。x軸は、μg/mmolで測定されたC3c/Cr尿レベルであり、y軸は、日で測定されている。
図7Cは、スクリーニング、処置、漸減期間及びフォローアップを含む第2a相研究の既定の時点で14日の化合物1処置を用いた場合の、アルブミンに対して正規化された平均(n=6)C3c尿レベルのプロットを示す図である。x軸は、ng/mgで測定されたC3c/アルブミン尿レベルであり、y軸は、日で測定されている。

実施例

0035

定義
「1つの(a)」及び「1つの(an)」という用語は、量の限定を表すものではなく、むしろ、言及された項目のうち少なくとも1つの存在を表す。「又は」という用語は、「及び/又は」を意味する。値の範囲の列挙は、単に、範囲内に入る別個の値各々を個別に言及する簡単な方法として働くように意図され、本明細書において特に断りのない限り、別個の値各々は、それが個別に本明細書に列挙されるように本明細書に組み込まれる。すべての範囲の端点は、範囲内に含まれ、独立に組合せ可能である。本明細書において記載されるすべての方法は、本明細書において特に断りのない限り、又はそうでなければ文脈によって明確に矛盾しない限り、適した順序で実施され得る。例又は例示的言語(例えば、「など」)の使用は、単に、本発明をより良好に例示するように意図され、別段の請求のない限り、本発明の範囲に対して限定を課すものではない。別に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。

0036

本明細書において記載される方法は、他の動物、例えば、哺乳動物及び脊椎動物種に関して有効であると理解されるべきであるが、処置される「対象」は、通常、ヒト対象である。より詳しくは、「対象」という用語は、アッセイにおいて使用される動物、例えば、それだけには限らないが、マウスラットサルイヌブタ及びウサギ並びに家畜化されたブタ(swine)(ブタ(pig)及びブタ(hog))、反芻動物ウマ家禽ネコウシ、マウス、イヌなどを含む前臨床試験において使用されるものを含み得る。

0037

医薬上許容される塩」という用語は、本明細書において、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用アレルギー反応などを伴わない、妥当な利益/リスク比と釣り合った、その意図される使用にとって有効な、並びに可能な場合には、目下開示されている発明の化合物の双極イオン形態の、対象(例えば、ヒト対象)と接触して使用するのに適している塩を指す。

0038

したがって、「塩」という用語は、目下開示されている発明の化合物の比較的非毒性の、無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、その遊離塩基形態精製化合物を、適した有機又は無機酸と別個に反応させること及びこのように形成された塩を単離することによって、化合物の最終単離及び精製の際にその場で調製され得る。医薬上許容される塩基付加塩は、金属又はアミン、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、又は有機アミンのものを用いて形成され得る。カチオンとして使用される金属の例として、それだけには限らないが、ナトリウムカリウムマグネシウムカルシウムなどが挙げられる。適したアミンの例として、それだけには限らないが、N、N'-ジベンジルエチレンジアミンクロプロカインコリンジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン及びプロカインが挙げられる。

0039

塩は、無機酸硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩亜硫酸塩重亜硫酸塩硝酸塩リン酸塩、一水素リン酸塩(monohydrogenphosphate)、二水素リン酸塩(dihydrogenphosphate)、メタリン酸塩ピロリン酸塩塩化物臭化物ヨウ化物、例えば、塩酸硝酸リン酸、硫酸、臭化水素酸ヨウ化水素酸(hydriodic)、リン酸などから調製され得る。代表的な塩として、臭化水素酸塩塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩シュウ酸塩吉草酸塩オレイン酸塩パルミチン酸塩ステアリン酸塩ラウリン酸塩ホウ酸塩安息香酸塩乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩クエン酸塩マレイン酸塩フマル酸塩コハク酸塩酒石酸塩ナフチル酸塩メシル酸塩グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩及びイセチオン酸塩などが挙げられる。塩はまた、有機酸、例えば、脂肪族モノ-及びジカルボン酸フェニル置換アルカン酸ヒドロキシアルカン酸アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等などから調製され得る。代表的な塩として、酢酸塩、プロピオン酸塩カプリル酸塩イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩ベンゼンスルホン酸塩トルエンスルホン酸塩フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。医薬上許容される塩として、アルカリ及びアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどをベースとするカチオン、並びにそれだけには限らないが、アンモニウムテトラメチルアンモニウムテトラエチルアンモニウムメチルアミンジメチルアミントリメチルアミントリエチルアミンエチルアミンなどを含む非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンを挙げることができる。また、アルギニン酸塩、グルコン酸塩ガラクツロン酸塩などといったアミノ酸の塩も企図される。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Bergeら、J. Pharm. Sci.、1977年、66巻、1〜19頁を参照のこと。

0040

医薬組成物」は、少なくとも1つの活性剤及び少なくとも1つの他の物質、例えば、医薬上許容される担体又は医薬上許容される賦形剤を含む組成物である。

0041

「医薬上許容される賦形剤」とは、一般的に安全であり、非毒性であり、宿主、通常、ヒトへの投与に生物学的に、又はそうでなくとも不適当ではない医薬組成物の調製において有用である賦形剤を意味する。一部の実施形態では、獣医学的使用許容される賦形剤が使用される。

0042

本明細書において、「プロドラッグ」という用語は、宿主にin vivoで投与される場合に、親薬物に変換される化合物を意味する。本明細書において、「親薬物」という用語は、宿主、通常、ヒトにおいて、本明細書において記載される障害のいずれかを処置するのに、又は本明細書において記載される生理学的若しくは病理学的障害と関連する根底にある原因若しくは症状を制御若しくは改善するのに有用である、目下記載される化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性を増強するため、又は親の医薬特性若しくは薬物動態特性を改善するためを含む、任意の所望の効果を達成するために使用され得る。親薬物のin vivo生成のための条件の調節において選択を提供するプロドラッグ戦略が存在し、そのすべてが、本明細書に含まれると見なされる。プロドラッグ戦略の限定しない例として、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合による付着、例えば、それだけには限らないが、中でも、アシル化リン酸化ホスホニル化ホスホルアミダート誘導体アミド化還元酸化エステル化アルキル化、その他のカルボキシ誘導体、スルホキシ又はスルホン誘導体カルボニル化又は無水が挙げられる。

0043

本明細書及び特許請求の範囲を通して、所与化学式又は名称は、特に記載のない限り、すべての光学及び立体異性体並びにこのような異性体及び混合物が存在するラセミ混合物を包含するものとする。

0044

一部の実施形態では、式I、式II又は化合物1〜25の化合物は、同位体天然存在量を上回る量の、すなわち、濃縮された原子の所望の同位体置換を含む。同位体は、同一原子番号であるが、異なる質量数、すなわち、同数プロトンであるが、異なる数の中性子を有する原子である。一般例として、限定するものではないが、水素の同位体、例えば、重水素(2H)及びトリチウム(3H)が、記載される構造中のどこでも使用され得る。あるいは、又はさらに、炭素の同位体、例えば、13C及び14Cが使用され得る。好ましい同位体置換は、薬物の性能を改善するための分子上の1つ以上の位置での水素の代わりの重水素である。重水素は、代謝の際の結合切断の位置(α-重水素動的同位体効果)又は結合切断の部位の隣の、又はその近く(β-重水素動的同位体効果)に結合され得る。

0045

重水素などの同位体との置換によって、例えば、in vivo半減期の増大又は必要用量の低減などのより大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点を得ることができる。代謝分解の部位での水素の代わりの重水素の置換は、その結合での代謝の速度を低減し得る、又はその結合での代謝を排除し得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置で、水素原子は、プロチウム(1H)、重水素(2H)及びトリチウム(3H)を含む水素の任意の同位体であり得る。したがって、化合物への本明細書における言及は、文脈が明確に別に示さない限り、すべての可能性ある同位体形態を包含する。

0046

同位体標識された」類似体という用語は、「重水素で置換された類似体」、「13C標識された類似体」又は「重水素で置換された/13C標識された類似体」である類似体を指す。「重水素で置換された類似体」という用語は、H-同位体、すなわち、水素/プロチウム(1H)が、H-同位体、すなわち、重水素(2H)によって置換される本明細書において記載される化合物を意味する。重水素置換は部分である場合も、完全である場合もある。部分重水素置換とは、少なくとも1つの水素が少なくとも1つの重水素によって置換されていることを意味する。ある特定の実施形態では、同位体は、目的の任意の位置で同位体中で90%、95%若しくは99%又はそれより多く濃縮されている。一部の実施形態では、同位体は、所望の位置で90%、95%又は99%濃縮される重水素である。

0047

上記、下記の説明において、及び本明細書において全般的に、式I、式II又は特定の化合物、例えば、化合物1〜25に言及する用語のいずれかが使用される場合は常に、医薬上許容される塩、プロドラッグ又は組成物は、別に明記されない限り、又は本文と矛盾しない限り含まれると考えられるということは理解されるべきである。

0048

本明細書において意図されるように、本明細書において開示される範囲の目的のために、本明細書において記載されるすべての範囲は、同定された範囲内で生じるありとあらゆる数値を含む。例えば、本明細書において意図されるような1〜10の範囲、又は1から10の間は、数値1、2、3、4、5、6、7、8、9、10並びにその分数を含む。

0049

補体代替経路関連腎症
本明細書において列挙される技術及び方法は、補体代替経路の活性化を伴う腎障害を処置するために使用される。このような障害の例として、C3G、C3GN、デンスデポジット病(DDD)、IC-MPGN、非定型又は定型溶血性尿毒症症候群(HUS)、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematous)(SLE)に起因するループス腎炎、IgA腎症、抗好中球細胞質自己抗体(ANCA)糸球体腎炎、強皮症腎クリーゼ、感染後糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)に起因する糸球体腎炎及び脈管炎、抗糸球体基底膜(GBM)又はグッドパスチャー病、軽鎖沈着症、造影剤腎症(contrast-induced nephropathy)(CIN)、膜性糸球体腎炎、クリオグロブリン血症、子癇前症及び子癇並びに微小変化群(minimal change disease)が挙げられる。

0050

別の実施形態では、本明細書において列挙される技術及び方法は、腎臓移植の障害、例えば、臓器移植後臓器機能障害(DGF)、抗体媒介性拒絶反応(AMR)及び移植片対宿主病(GvHD)を処置するために使用される。さらに、本明細書において列挙される技術及び方法は、血栓形成のハイリスクにある患者のための腎臓移植の際に使用され得る。GvHDでは、ドナーT細胞活性化は、特定の組織損傷につながる。補体系とリンパ球の間の相互作用は、同種移植片拒絶の設定において、アロ反応性T細胞及び抗原提示細胞(APC)機能を調節すると示されている。C3a及び/又はC5aは、T細胞誘導性GvHDをモジュレートすることができ、従って、C3aR/C5aRシグナル伝達を標的化することは、治療上有効であり得る。補体経路はまた、宿主拒絶におけるドナーAPCの活性化に関与している。

0051

膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)は、腎臓の糸球体又はフィルターに影響を及ぼす疾患である。最近まで、MPGNは、根底にある病因が同定可能であった場合には、原発性特発性MPGNとして、又は続発性MPGNとして臨床上分類されていた。原発性MPGNは、主に、超微細構造的外観及び高電子密度沈着物の位置に基づいて、3つの種類(I型II型及びIII型)にさらに分類された。しかし、臨床的及び病理組織学的スキームの両方が、どちらも疾患病態形成に基づいていないので問題を示した。MPGNの病態形成における補体の役割の理解の改善は、免疫グロブリン媒介性疾患(古典的補体経路によって駆動される)及び非免疫グロブリン媒介性疾患(代替補体経路によって駆動される)への提案された再分類につながった。この再分類は、診断臨床アルゴリズムの改善並びにデンスデポジット病及びC3糸球体腎炎によって最良に表されるC3糸球体症として知られる疾患の新規グループ分け出現につながった。

0052

C3糸球体症は、腎臓を機能不全に至らしめる関連状態の群である。C3糸球体症の主要な特徴として、尿中の高レベルのタンパク質(タンパク尿)、尿中の血液(血尿)、尿量の低減、低レベルの血中タンパク質及び身体の多数の領域における膨潤が挙げられる。罹患個体は、特に低いレベルの血中補体成分3(又はC3)を有し得る。C3糸球体症と関連する腎臓問題は、経時的に悪化する傾向がある。罹患個体のおよそ半分は、その診断後10年以内に末期腎疾患(ESRD)を発症する。ESRDは、腎臓が身体からの流体及び廃棄物を効率的に濾過することを妨げる命を脅かす状態である。

0053

C3糸球体症の2つの主要な形態は、同定されている:デンスデポジット病(DDD)及びC3糸球体腎炎(C3GN)。2つの障害は同様の腎臓問題を引き起こすが、デンスデポジット病の特徴は、C3糸球体腎炎のものよりも早期に、普通は、青年期に現れる傾向がある。しかし、いずれの疾患の徴候及び症状も、成人期まで始まらない場合もある。

0054

デンスデポジット病はまた、腎臓機能と無関係の他の状態と関連している場合がある。例えば、デンスデポジット病を有する人は、後天性限局性脂肪異栄養症上半身における皮下脂肪(fatty)(脂肪(adipose))組織欠乏を特徴とする状態を有することがある。さらに、デンスデポジット病を有する人の中には、眼底光感受性組織(網膜)にドルセンと呼ばれる黄色を帯びた沈着物の蓄積を発症する人もいる。これらの沈着物は、普通、小児期又は青年期に現れ、人生の後年に視覚障害を引き起こし得る。

0055

免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎(IC-MPGN)は、多数の臨床的、病理的、遺伝的及び実験室的特徴をC3GNと共有する腎疾患である。IC-MPGNを有する患者の最大40%が、同定可能な根底にある病因を有さず、特発性IC-MPGNを有すると考えられている。特発性IC-MPGNを有する対象は、C3GNにおいて観察されるものと同様の、低C3及び正常C4レベル並びに多数の、異常な代替経路活性と関連する同一の遺伝的又は後天性因子を有し得る。低C3及び正常C4レベルを有するそれらの対象は、代替経路の大幅な活動過剰を有する可能性が高い。C3ネフローゼ因子(C3Nef)の存在は、C3GNを有するものと同程度頻繁にMPGN1型を有する患者において同定される。fH及びfIを含む代替経路タンパク質をコードする遺伝子における突然変異は、IC-MPGN患者において見られる。腎臓生検におけるIgGIgM及びC1qについての免疫陽性蛍光染色(わずかな症例における)にもかかわらず、IC-MPGN症例のおよそ46%は、低減したC3レベル及び正常C4を示す。これらのデータは、代替経路は、IC-MPGNでは調節不全であることを実証する。

0056

強皮症は、皮膚、血管、筋肉及び内臓への変化をもたらし得る自己免疫障害であり、通常、肥厚した皮膚の領域、硬直疲労感及び寒冷曝露の際の手足の指の血流不良を特徴とする。全身性硬化症を有する患者における主要な合併症として、悪性高血圧症及び乏尿性又は無尿急性腎不全の存在を特徴とする強皮症腎クリーゼ(SRC)がある。古典的及び代替補体経路は両方とも、SRCの際に活性であるとわかっている。

0057

感染後糸球体腎炎(PIGN)は、生物、最も一般的には、群Aベータ-溶血性連鎖球菌腎炎惹起性株による感染に起因する。原因は未知であるが、微生物抗原は、糸球体基底膜と結合し、代替補体経路を活性化し、糸球体損傷につながると考えられている。多数のものが、以前の感染から完全に回復するが、長期のPIGNを有する者は、感染が除去された後に代替経路を終結することができないことが多い。補体調節タンパク質又はC3転換酵素に対する抗体における突然変異が原因である可能性がある。後遺症は、補体因子の継続的な糸球体沈着であり、結果として炎症を伴い、「非定型」PIGNの発生につながる。

0058

ヘノッホ・シェーンライン紫斑病は、関節痛及び腹痛と組み合わされた、明白な紫斑(皮下出血の小さい隆起部)を引き起こす皮膚、粘膜及び他の臓器の疾患である。少量の血尿及びタンパク尿につながるが、通常、大幅な程度にはつながらない、腎臓関与が起こり得る。一部の場合には、腎臓関与は、慢性腎臓疾患(糸球体腎炎)に進行し得る。IgA凝集又は補体との複合体が、標的臓器に沈着され、炎症性メディエーターの生成をもたらす。IgA複合体は補体代替経路を活性化するので、これは、病態形成において中心的な役割を果たし得る。補体経路活性化は、糸球体傷害を増強し得る。

0059

抗糸球体基底膜(GBM)病は、グッドパスチャー症候群としても知られ、抗体が及び腎臓において基底膜攻撃し、肺からの出血及び腎不全につながる稀な自己免疫疾患である。代替経路を含むすべての補体経路は、この疾患に関与している。古典的及び代替経路は、患者の腎臓において活性化され、代替経路は、生じる補体誘導性損傷に特に関与し得る。

0060

造影剤腎症(contrast-induced nephropathy)(CIN)は、院内感染による急性腎損傷の3番目に一般的な原因であり、造影剤媒体の投与に起因する重篤な合併症である。CINの病理の主な提案された機序は、変更された血行力学による髄質低酸素増悪を含み、これは、損なわれた適応応答の存在下で、尿細管損傷及び尿細管細胞に対する造影剤の直接的な細胞毒性につながる。代替補体経路の活性化は、造影剤媒体投与後の内皮細胞直接刺激の際に観察されている。

0061

膜性糸球体腎炎は、補体経路活性化を引き起こす免疫複合体沈着疾患である。古典的経路活性化は、疾患を誘導するために必要であるが、代替経路活性化も起こり得る。補体活性化は、タンパク尿を誘導するために必須である。

0062

クリオグロブリン血症は、血液が、多量のクリオグロブリン低温不溶性になるタンパク質を含有する医学的状態である。クリオグロブリン血症は、クリオグロブリン含有免疫複合体によって引き起こされる腎臓及び皮膚に最も一般的に影響を及ぼす全身性炎症臨床症候群をもたらし得る。古典的経路が、通常、活性化されるが、代替経路も関与し得る。正常又は低レベルの成分3(C3)及びしばしば検出不能レベルの成分4(C4)が観察される。

0063

子癇前症は、高血圧症及び著しいタンパク尿の発生を特徴とする妊娠の障害である。重症疾患では、腎臓機能不全が生じ得る。障害は、未処置のままにするとてんかん発作をもたらすことがあり、その時点で、子癇として知られる。早期妊娠における過剰の補体及び母体免疫系活性化は、子癇前症の病態形成に関与していると疑われている。重症の場合には、Bbレベルは、母体及び臍帯静脈液中でより高いとわかっている。代替補体経路の活性化は、母体及び胎児区画の両方において生じる。

0064

微小変化群は、尿中タンパク質の著しい量の喪失を特徴とするネフローゼ症候群であり、広範な浮腫及び損なわれた腎臓機能につながる。血清アルブミンに対する糸球体の透過性の増大につながる変更された細胞媒介性免疫応答の結果であると考えられている。I因子及びB因子の血清レベルは、活性疾患を有するものでは低いとわかり、一方でC3の血清レベルは高いとわかった。

0065

代替経路(AP)阻害剤
一態様では、本発明の方法は、補体代替経路(AP)の阻害剤の使用を企図する。AP阻害剤は、当技術分野で公知であり、それだけには限らないが、補体D因子(fD)阻害剤、補体B因子(fB)阻害剤、補体H因子(fH)阻害剤、補体成分3(C3)阻害剤、C3転換酵素阻害剤及びC3b阻害剤を挙げることができる。

0066

一態様では、患者は、補体D因子(fD)阻害剤を投与される。D因子阻害剤は、以下に記載されるように、当技術分野で公知である。fD阻害剤を説明する以下に列挙されるすべての特許及び刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。

0067

一部の実施形態では、fD阻害剤は、D因子の強力な阻害剤である縮合二環式環化合物を記載した、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,653,340号、表題「Compoundsuseful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and methods for their preparation」においてBioCryst Pharmaceuticalsによって記載されるように使用され得る。

0068

一部の実施形態では、fD阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる、「Indole compoundsor analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration」と題されたPCT特許公開番号WO2012/093101においてNovartisによって記載されるように使用され得る。別の実施形態では、fD阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれるNovartis PCT特許公開番号WO2013/164802、WO2013/192345、WO2014/002051、WO2014/002052、WO2014/002053、WO2014/002054、WO2014/002057、WO2014/002058、WO2014/002059、WO2014/005150、WO2014/009833、WO2014/143638、WO2015/009616、WO2015/009977又はWO2015/066241に記載されるように使用され得る。

0069

一部の実施形態では、fD阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる「Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function」と題されたPCT特許公開番号WO2004/045518においてBristol-Myers Squibbによって記載されるように使用され得る。

0070

一部の実施形態では、fD阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる「Amide derivatives and nociceptin antagonists」と題されたPCT特許公開番号WO1999/048492においてJapan Tobacco Inc.によって記載されるように使用され得る。

0071

一部の実施形態では、fD阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる、PCT特許公開番号WO1993/020099、表題「CCKand/or gastrin receptor ligands」においてFerring B.V.及びYamanouchi Pharmaceutical Co.LTD.によって記載されるように使用され得る。

0072

一部の実施形態では、fD阻害剤は、Genentech/Rocheによって開発されたようなモノクローナル抗体FCFD4515Sである。

0073

一部の実施形態では、fD阻害剤は、Torri Pharmaceuticalsによって開発されたようなナファモスタット(FUT-175、Futhan)である。

0074

一部の実施形態では、fD阻害剤は、SomaLogicによって開発されたようなアプタマー(SOMAmer)である。

0075

一部の実施形態では、fD阻害剤は、Rocheによって開発されたようなモノクローナル抗体ランパリズマブである。

0076

一部の実施形態では、fD阻害剤は、Vitrisa Therapeuticsによって開発されたようなD因子に対するアプタマーである。

0077

一部の実施形態では、fD阻害剤は、Ra Pharmaceuticalsによって開発されたようなfD阻害剤である。

0078

別の実施形態では、fD阻害剤は、PCT/US17/014458において開示される薬物を含む。

0079

一部の実施形態では、fD阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれるPCT特許公開番号WO1995/029697、表題「Methodsand compositions for the treatment of glomerulonephritis andotherinflammatory diseases」においてAlexion Pharmaceuticalsによって記載されるように使用され得る。

0080

一部の実施形態では、fD阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる「Alkyne Compoundsfor Treatment of Complement Mediated Disorders」と題されたPCT特許出願番号PCT/US2015/017523及び米国特許出願第14/631,090号、PCT特許出願番号PCT/US2015/017538及び米国特許出願第14/631,233号、標題「Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」、「Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」と題されたPCT特許出願番号PCT/US2015/017554及び米国特許出願第14/631,312、「Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」と題されたPCT特許出願番号PCT/US2015/017583及び米国特許出願第14/631,440号、「Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」と題されたPCT特許出願番号PCT/US2015/017593及び米国特許出願第14/631,625号、「Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」と題されたPCT特許出願番号PCT/US2015/017597及び米国特許出願第14/631,683号、「Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」と題されたPCT特許出願番号PCT/US2015/017600及び米国特許出願第14/631,785号又は「Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」と題されたPCT特許出願番号PCT/US2015/017609及び米国特許出願第14/631,828号においてAchillion Pharmaceuticalsによって記載されるように使用され得る。

0081

一部の実施形態では、式IのfD阻害剤:

0082

[式中、
Xは、N及びCHから選択され、
R1は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、
R2は、水素及びC1-C3アルキルから選択され、
R3は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、
R4は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、
R5は、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される]
又はその医薬上許容される塩、N-オキシド、同位体誘導体又はプロドラッグが、任意選択で、組成物を形成するための医薬上許容される担体中で、使用され得る。

0083

別の実施形態では、式IIのfD阻害剤:

0084

[式中、
Xは、N及びCHから選択され、
R1は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、
R2は、水素及びC1-C3アルキルから選択され、
R3は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、
R4は、水素、C1-C3アルキル及びハロゲンから選択され、
R5は、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される]
又はその医薬上許容される塩、N-オキシド、同位体誘導体又はプロドラッグが、任意選択で、組成物を形成するための医薬上許容される担体中で、使用され得る。

0085

a.式I又は式IIのいずれか一方の一部の実施形態では、R1は、水素である。

0086

b.式I又は式IIのいずれか一方の一部の実施形態では、R1は、C1-C3アルキルである。

0087

c.式I又は式IIのいずれか一方の一部の実施形態では、R1は、メチルである。

0088

d.式I又は式IIのいずれか一方の一部の実施形態では、R1は、エチルである。

0089

e.式I又は式IIのいずれか一方の一部の実施形態では、R1は、ハロゲンである。

0090

f.XがNである、実施形態a〜eのいずれか1つ。

0091

g.XがCHである、実施形態a〜eのいずれか1つ。

0092

h.R2が、C1-C3アルキルである、実施形態a〜gのいずれか1つ。

0093

i.R2が水素である、実施形態a〜gのいずれか1つ。

0094

j.R2が、メチルである、実施形態a〜gのいずれか1つ。

0095

k.R2が、エチルである、実施形態a〜gのいずれか1つ。

0096

l.R3が、水素である、実施形態a〜kのいずれか1つ。

0097

m.R3が、メチルである、実施形態a〜kのいずれか1つ。

0098

n.R3が、エチルである、実施形態a〜kのいずれか1つ。

0099

o.R3が、フッ素である実施形態a〜kのいずれか1つ。

0100

p.R4が、C1-C3アルキルである、実施形態a〜oのいずれか1つ。

0101

q.R4が、メチルである、実施形態a〜oのいずれか1つ。

0102

r.R4が、ハロゲンである、実施形態a〜oのいずれか1つ。

0103

s.R5が、シアノである、実施形態a〜rのいずれか1つ。

0104

t.R5が、C1-C3アルキルである、実施形態a〜rのいずれか1つ。

0105

u.R5が、メチルである、実施形態a〜rのいずれか1つ。

0106

v.R5が、ハロゲンである、実施形態a〜rのいずれか1つ。

0107

式I及びIIの化合物は、参照により本明細書に組み込まれるUS20150239868及びUS20170066783において開示される方法を使用して合成され得る。

0108

式I及びIIの化合物の限定されない例は、表1中に以下に提供される。

0109

0110

本発明において使用するための例示的fD阻害剤は、例えば、化合物1である。化合物1は、KD=0.54nMのヒトfDに対する結合親和性及びIC50=17nMのB因子に対するfDの触媒活性の阻害を有する強力なD因子阻害剤である。またin vitroでAP活性を強力に阻害し、ウサギ赤血球溶血について27nMの、PNH赤血球溶血について14nMの、及びWieslabアッセイによって26nMのIC50を示す。

0111

化合物1を作製する方法を、以下に提供する:

0112

D因子阻害剤((2S,4R)-1-(2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド)(化合物1)が、これまでに記載されている、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2015/0239895号及び同2017/0066783号を参照のこと。化合物1は、当業者に公知の方法によって合成され得る。ステップ1において、塩基の存在下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を使用して、t-ブチル2-(3-アセチル-5-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(S1)を、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンカップリングして、t-ブチル2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(S2)を提供する。ステップ2では、トリフルオロ酢酸を用いるt-ブチル2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(S2)の加水分解は、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(S3)を提供する。ステップ3において、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(S3)及び(2S,4R)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド(S4)を、HATUを使用してカップリングして、(2S,4R)-1-(2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド(1)を提供する。

0113

別の態様では、患者は、補体B因子(fB)阻害剤を投与される。fB阻害剤は、当技術分野で公知である。fB阻害剤の代表例として、それだけには限らないが、抗FB SiRNA (Alnylam Pharmaceuticals、Cambridge、MA)、TA106(モノクローナル抗体、Alexion Pharmaceuticals、コネチカット州、ニューヘブン)、LNP023(小分子、Novartis、スイス、バーゼル)、SOMAmer(アプタマー、SomaLogic、Boulder、CO)、ビカシオマブ(bikaciomab)(Novelmed Therapeutics、オハイオ州、クリーブランド)、コンプリン(complin)(Kadamら、J. Immunol. 2010年、DOI:10.409/jimmunol.10000200を参照のこと)、Ionis-FB-LRx(リガンドコンジュゲートされたアンチセンス薬、Ionis Pharmaceuticals、カリフォルニア州、カールスバッド)又はそれらの組合せが挙げられる。別の実施形態では、fB阻害剤は、PCT/US17/39587に開示される薬物を含む。別の実施形態では、fB阻害剤は、米国特許出願公開第2016/0024079号(Novartis AGに帰属する)に開示される薬物を含む。一部の実施形態では、fB阻害剤は、以下である:

0114

0115

一部の実施形態では、fB阻害剤は、抗FB siRNAである。抗FB siRNAは、Alnylam Pharmaceuticalsによって開発された。

0116

一部の実施形態では、fB阻害剤は、TA106である。TA106は、Alexion Pharmaceuticalsによって開発されたモノクローナル抗体である。

0117

一部の実施形態では、fB阻害剤は、LNP023である。LNP023は、Novartisによって開発されたfBの小分子阻害剤である。LNP023及び関連阻害剤は、Maibaumら Nat. Chem. Biol. 2016年、12巻:1105〜1110頁に記載されている。

0118

一部の実施形態では、fB阻害剤は、コンプリンである。コンプリンは、Kadamら J. Immunol. 2010年184巻(12号):7116〜24頁に記載されるペプチド阻害剤である。

0119

一部の実施形態では、fB阻害剤は、Ionis-FB-LRxである。Ionis-FB-LRxは、Ionis Pharmaceuticalsによって開発されたリガンドがコンジュゲートされたアンチセンス薬である。

0120

一部の実施形態では、患者は、補体H因子(fH)阻害剤を投与される。fH阻害剤は、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、fH阻害剤は、5C6/AMY-301(Amyndas)である。一部の実施形態では、fH阻害剤は、5C6/コンポルビン(composorbin)(Amyndas)である。

0121

別の態様では、患者は、補体成分3(C3)阻害剤を投与される。C3阻害剤は、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、C3阻害剤は、コンポスタチン及び/又はコンポスタチン類似体である。コンポスタチン及びコンポスタチン類似体は、公知であり、C3の有用な阻害剤であるとわかっている、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第9,056,076号、同8,168,584号、同9,421,240号、同9,291,622号、同8,580,735号、同9371365号、同9,169,307号、同8,946,145号、同7,989,589号、同7,888,323号、同6,319,897号及び米国特許出願公開第2016/0060297号、同2016/0015810号、同2016/0215022号、同2016/0215020号、同2016/0194359号、同2014/0371133号、同2014/0323407号、同2014/0050739号、同2013/0324482号及び同2015/0158915号を参照のこと。一部の実施形態では、C3阻害剤は、コンポスタチン類似体である。一部の実施形態では、コンポスタチン類似体は、4(1MeW)/APL-1である。別の実施形態では、コンポスタチン類似体は、Cp40/AMY-101である。さらに別の実施形態では、コンポスタチン類似体は、PEG-Cp40である。さらに別の実施形態では、コンポスタチン類似体は、4(1MeW)POT-4である。4(1MeW)POT-4は、Potentiaによって開発された。さらに別の実施形態では、コンポスタチン類似体は、AMY-201である。AMY-201は、Amyndas Pharmaceuticalsによって開発された。

0122

一部の実施形態では、C3阻害剤は、H17(モノクローナル抗体、EluSys Therapeutics、ニュージャージー州、パインブルック)、ミロコセプト(mirococept)(CR1ベースのタンパク質)、sCR1(CR1ベースのタンパク質、Celldex、ニュージャージー州、ハンプトン)、TT32(CR-1ベースのタンパク質、Alexion Pharmaceuticals、コネチカット州、ニューヘブン)、HC-1496(組換えペプチド)、CB2782(酵素、Catalyst Biosciences、カリフォルニア州、サウスサンフランシスコ)、APL-2(ペグ化合環状ペプチド、Apellis Pharmaceuticals、ケンタッキー州クレストウッド)又はそれらの組合せから選択される。

0123

一部の実施形態では、C3阻害剤は、H17である。H17は、EluSys Therapeuticsによって開発中のヒト化モノクローナル抗体である。H17は、参照により本明細書に組み込まれるPaixao-Cavalcanteら J. Immunol. 2014年、192巻(10号):4844〜4851頁に記載されている。

0124

一部の実施形態では、C3阻害剤は、ミロコセプトである。ミロコセプトは、Inflazyme Pharmaceuticalsによって開発されたCR1ベースのタンパク質である。

0125

一部の実施形態では、C3阻害剤は、sCR1である。sCR1は、Celldexによって開発されたCR1タンパク質の可溶性形態である。

0126

一部の実施形態では、C3阻害剤は、TT32である。TT32は、Alexion Pharmaceuticalsによって開発されたCR-1ベースのタンパク質である。

0127

一部の実施形態では、C3阻害剤は、HC-1496である。HC-1496は、InCodeによって開発された組換えペプチドである。

0128

一部の実施形態では、C3阻害剤は、CB2782である。CB2782は、Catalyst Biosciencesによって開発されたヒト膜型セリンプロテアーゼ1(MTSP-1)に由来する新規プロテアーゼである。

0129

一部の実施形態では、C3阻害剤は、APL-2である。APL-2は、Apellis Pharmaceuticalsによって開発されたAPL-1のペグ化(PEG付加)バージョンである。

0130

別の態様では、患者は、C3転換酵素阻害剤を投与される。C3転換酵素阻害剤は、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、C3転換酵素阻害剤は、CRIg/CFHである。一部の実施形態では、C3転換酵素阻害剤は、Mini-CFH(Amyndas)である。一部の実施形態では、C3転換酵素阻害剤は、TT30(CR2/CFH)(Alexion Pharmaceuticals)である。一部の実施形態では、C3転換酵素阻害剤は、rFH(Optherion)である。

0131

別の態様では、患者は、C3b阻害剤を投与される。C3b阻害剤は、当技術分野で公知である。一部のC3阻害剤はまた、C3bの阻害剤、例えば、上記のAPL-2(Apellis)、4(1MeW)POT-4(Potential)、PEG-Cp40(Amyndas)及びH17(EluSys Therapeutics)である。一部の実施形態では、C3b阻害剤は、ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals)である。一部の実施形態では、C3b阻害剤は、rFH(Optherion)である。

0132

一部の態様では、AP阻害剤は、Bb阻害剤である。一部の実施形態では、Bb阻害剤は、Bbに対するモノクローナル抗体である。

0133

C5阻害剤
本発明の一部の態様では、患者は、C5阻害剤を現在又はこれまでに投与されている。C5阻害剤は、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、C5阻害剤は、C5を標的とするモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、C5阻害剤は、エクリズマブ(Soliris(商標)Alexion Pharmaceuticals、コネチカット州、ニューヘブン、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第9,352,035号を参照のこと)である。一部の実施形態では、C5阻害剤は、ラブリズマブCwvz(Ultomiris(商標)Alexion Pharmaceuticals、コネチカット州、ニューヘブン、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第9,371,377号、同9,079,949号及び同9,663,574号を参照のこと)である。

0134

一部の実施形態では、C5阻害剤は、それだけには限らないが、組換えヒトミニボディ、例えば、Mubodina(登録商標)(モノクローナル抗体、Adienne Pharma and Biotech、イタリア、ベルガモ、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,999,081号を参照のこと)、コバーシン(coversin)(小動物タンパク質、Volution Immuno-pharmaceuticals、スイス、ジュネーヴ、例えば、参照により本明細書に組み込まれるPenabadら Lupus、2012年、23巻(12号):1324〜6頁を参照のこと)、LFG316(モノクローナル抗体、Novartis、スイス、バーゼル及びMorphosys、ドイツ、プラネック、各々参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,241,628号及び同8,883,158号を参照のこと)、ARC-1905(ペグ化RNAアプタマー、Iveric Bio、ニュージャージー州、プリンストン及びニューヨーク州、ニューヨーク、各々参照により本明細書に組み込まれるKeefeら、Nature Reviews Drug Discovery、9巻、537〜550頁を参照のこと)、RA101348及びRA101495(大環状ペプチド、Ra Pharmaceuticals、マサチューセッツ州、ケンブリッジ)、SOBI002(アフィボディ、Swedish Orphan Biovitrum、スウェーデンストックホルム)、ALN-CC5(Si-RNA、Alnylam Pharmaceuticals、マサチューセッツ州、ケンブリッジ)、ARC1005(アプタマー、Novo Nordisk、デンマークバウベア)、SOMAmer(アプタマー、SomaLogic、コロラド州ボールダー)、SSL7(細菌タンパク質毒素、例えば、参照により本明細書に組み込まれるLaursenら Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、107巻(8号):3681〜6頁を参照のこと)、MEDI7814(モノクローナル抗体、MedImmune、ミッドランド州、ゲイザースバーグ)、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体(Aurin Biotech、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2013/003592号を参照のこと)、RG6107(抗C5リサイクリング抗体、Roche Pharmaceuticals、スイス、バーゼル)、ALXN1210及びALXN5500(モノクローナル抗体、Alexion Pharmaceuticals、コネチカット州、ニューヘブン)、TT30(融合タンパク質、Alexion Pharmaceuticals、コネチカット州、ニューヘブン)、REGN3918(モノクローナル抗体、Regeneron、ニューヨーク州、タリータウン)、ABP959(エクリズマブバイオシミラー、Amgen、カリフォルニア州、サウザンドオークス)又はそれらの組合せであり得る。

0135

一部の実施形態では、C5阻害剤は、組換えヒトミニボディ、例えば、Mubodina(登録商標)である。Mubodina(登録商標)は、Adienne Pharma and Biotechによって開発された完全ヒト組換え抗体C5である。Mubodina(登録商標)は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,999,081号に記載されている。

0136

一部の実施形態では、C5阻害剤は、コバーシンである。コバーシンは、Akari Therapeuticsによって組換えタンパク質として現在開発されているオルニトドロス・モウバタ(Ornithodoros moubata)マダニ唾液において発見されたタンパク質に由来する組換えタンパク質である。コバーシンは、参照により本明細書に組み込まれるPenabadら Lupus 2012年、23巻(12号):1324〜6頁に記載されている。

0137

一部の実施形態では、C5阻害剤は、テシドルマブ(Tesidolumab)/LFG316である。テシドルマブは、Novartis及びMorphosysによって開発されたモノクローナル抗体である。テシドルマブは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,241,628号及び同8,883,158号に記載されている。

0138

一部の実施形態では、C5阻害剤は、ARC-1905である。ARC-1905は、Iveric Bioによって開発されたペグ化RNAアプタマーである。ARC-1905は、参照により本明細書に組み込まれるKeefeら Nature Reviews Drug Discovery、9巻:537〜550頁に記載されている。

0139

一部の実施形態では、C5阻害剤は、RA101348である。RA101348は、Ra Pharmaceuticalsによって開発された大環状ペプチドである。

0140

一部の実施形態では、C5阻害剤は、RA101495である。RA101495は、Ra Pharmaceuticalsによって開発された大環状ペプチドである。

0141

一部の実施形態では、C5阻害剤は、SOBI002である。SOBI002は、Swedish Orphan Biovitrumによって開発されたアフィボディである。

0142

一部の実施形態では、C5阻害剤は、ARC1005である。ARC1005は、Novo Nordiskによって開発されたアプタマーである。

0143

一部の実施形態では、C5阻害剤は、C5のSOMAmerである。SOMAmerは、SomaLogicによって開発されたアプタマーである。

0144

一部の実施形態では、C5阻害剤は、SSL7である。SSL7は、参照により本明細書に組み込まれるLaursenら Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、107巻(8号):3681〜6頁に記載された細菌タンパク質毒素である。

0145

一部の実施形態では、C5阻害剤は、MEDI7814である。MEDI7814は、MedImmuneによって開発されたモノクローナル抗体である。

0146

一部の実施形態では、C5阻害剤は、アウリントリカルボン酸である。別の実施形態では、C5阻害剤は、アウリントリカルボン酸誘導体である。これらのアウリン誘導体は、Aurin Biotechによって開発され、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2013/003592号にさらに記載されている。

0147

一部の実施形態では、C5阻害剤は、RG6107/SKY59である。RG6107/SKY59は、Roche Pharmaceuticalsによって開発された抗C5リサイクリング抗体である。

0148

一部の実施形態では、C5阻害剤は、ALXN5500である。ALXN5500は、Alexion Pharmaceuticalsによって開発されたモノクローナル抗体である。

0149

一部の実施形態では、C5阻害剤は、TT30である。TT30は、Alexion Pharmaceuticalsによって開発された融合タンパク質である。

0150

一部の実施形態では、C5阻害剤は、ABP959である。ABP959は、Amgenによって開発されたエクリズマブバイオシミラーモノクローナル抗体である。

0151

一部の実施形態では、C5阻害剤は、抗C5 siRNAである。抗C5 siRNAは、Alnylam Pharmaceuticalsによって開発された。

0152

一部の実施形態では、C5阻害剤は、Erdigna(登録商標)である。Erdigna(登録商標)は、Adienne Pharmaによって開発された抗体である。

0153

一部の実施形態では、C5阻害剤は、アバシンカプタドぺゴール(avacincaptad pegol)/Zimura(登録商標)である。アバシンカプタドぺゴールは、Iveric Bioによってアプタマー開発中である。

0154

一部の実施形態では、C5阻害剤は、SOBI005である。SOBI005は、Swedish Orphan Biovitrumによって開発中のタンパク質である。

0155

一部の実施形態では、C5阻害剤は、ISU305である。ISU305は、ISU ABXISによって開発されたモノクローナル抗体である。

0156

一部の実施形態では、C5阻害剤は、REGN3918である。REGN3918は、Regeneronによって開発されたモノクローナル抗体である。

0157

処置の方法
一部の実施形態では、疑わしいAP経路関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBaのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、AP経路関連腎症を有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)と比較すること、及び対象のBa尿レベルが、正常Ba範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0158

一部の実施形態では、疑わしいC3GNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBaのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルをC3GNを有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)と比較すること、及び対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0159

一部の実施形態では、疑わしいDDDに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBaのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、DDDを有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)と比較すること、及び対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0160

一部の実施形態では、疑わしいIC-MPGNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBaのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、IC-MPGNを有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)と比較すること、及び対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0161

一部の実施形態では、疑わしいAP経路関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のsC5b-9のレベルを分析すること、対象のsC5b-9尿レベルを、AP経路関連腎症を有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)と比較すること、及び対象のsC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0162

一部の実施形態では、疑わしいC3GNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のsC5b-9のレベルを分析すること、対象のsC5b-9尿レベルを、C3GNを有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)と比較すること、及び対象のsC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0163

一部の実施形態では、疑わしいDDDに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のsC5b-9のレベルを分析すること、対象のsC5b-9尿レベルを、DDDを有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)と比較すること、及び対象のsC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0164

一部の実施形態では、疑わしいIC-MPGNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のsC5b-9のレベルを分析すること、対象のsC5b-9尿レベルを、IC-MPGNを有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)と比較すること、及び対象のsC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0165

一部の実施形態では、疑わしいAP経路関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のC3cのレベルを分析すること、対象のC3c尿レベルを、AP経路関連腎症を有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、及び対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤、例えば、化合物1又はその医薬上許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

0166

一部の実施形態では、疑わしいC3GNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のC3cのレベルを分析すること、対象のC3c尿レベルを、C3GNを有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、及び対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤、例えば、化合物1又はその医薬上許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

0167

一部の実施形態では、疑わしいDDDに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のC3cのレベルを分析すること、対象のC3c尿レベルを、DDDを有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、及び対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤、例えば、化合物1又はその医薬上許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

0168

一部の実施形態では、疑わしいIC-MPGNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のC3cのレベルを分析すること、対象のC3c尿レベルを、IC-MPGNを有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、及び対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤、例えば、化合物1又はその医薬上許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

0169

一部の実施形態では、疑わしいAP経路関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びsC5b-9のレベルを分析すること、対象のBa及びsC5b-9尿レベルを、AP経路関連腎症を有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)及びAP経路関連腎症を有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のSC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0170

一部の実施形態では、疑わしいC3GNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びsC5b-9のレベルを分析すること、対象のBa及びsC5b-9尿レベルを、C3GNを有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)及びC3GNを有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のSC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0171

一部の実施形態では、疑わしいDDDに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びsC5b-9のレベルを分析すること、対象のBa及びsC5b-9尿レベルを、DDDを有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)及びDDDを有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のSC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0172

一部の実施形態では、疑わしいIC-MPGNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びsC5b-9のレベルを分析すること、対象のBa及びsC5b-9尿レベルを、IC-MPGNを有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)及びIC-MPGNを有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のSC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0173

一部の実施形態では、疑わしいAP経路関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa及びC3c尿レベルを、AP経路関連腎症を有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)及びAP経路関連腎症を有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0174

一部の実施形態では、疑わしいC3GNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa及びC3c尿レベルを、C3GNを有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)及びC3GNを有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0175

一部の実施形態では、疑わしいDDDに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa及びC3c尿レベルを、DDDを有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)及びDDDを有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0176

一部の実施形態では、疑わしいIC-MPGNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa及びC3c尿レベルを、IC-MPGNを有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)及びIC-MPGNを有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である

0177

一部の実施形態では、疑わしいAP経路関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のsC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のsC5b-9及びC3c尿レベルを、AP経路関連腎症を有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)及びAP経路関連腎症を有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のsC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0178

一部の実施形態では、疑わしいC3GNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のsC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のsC5b-9及びC3c尿レベルを、C3GNを有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)及びC3GNを有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のsC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0179

一部の実施形態では、疑わしいDDDに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のsC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のsC5b-9及びC3c尿レベルを、DDDを有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)及びDDDを有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のsC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0180

一部の実施形態では、疑わしいIC-MPGNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のsC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のsC5b-9及びC3c尿レベルを、IC-MPGNを有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)及びIC-MPGNを有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のsC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0181

一部の実施形態では、疑わしいAP経路関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa、sC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa、sC5b-9及びC3c尿レベルを、AP経路関連腎症を有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)、AP経路関連腎症を有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)及びAP経路関連腎症を有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、対象のsC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0182

一部の実施形態では、疑わしいC3GNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa、sC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa、sC5b-9及びC3c尿レベルを、C3GNを有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)、C3GNを有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)及びC3GNを有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、対象のsC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0183

一部の実施形態では、疑わしいDDDに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa、sC5b-9及びC3c尿レベルを分析すること、対象のBa、sC5b-9及びC3c尿レベルを、DDDを有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)、DDDを有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)及びDDDを有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、対象のsC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0184

一部の実施形態では、疑わしいIC-MPGNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa、sC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa、sC5b-9及びC3c尿レベルを、IC-MPGNを有さない個体に由来するBa尿レベルの範囲(「正常Ba範囲」)、IC-MPGNを有さない個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「正常sC5b-9範囲」)及びIC-MPGNを有さない個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「正常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが正常Ba範囲よりも大きい場合に、対象のsC5b-9尿レベルが正常sC5b-9範囲よりも大きい場合に、及び/又は対象のC3c尿レベルが正常C3c範囲よりも大きい場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0185

上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも2倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも3倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも4倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも5倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも6倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも7倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも8倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも9倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも10倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも100倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも200倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも300倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも400倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも少なくとも500倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のBa尿レベルは、正常Ba範囲の上限よりも500倍を超えて高い。

0186

上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも2倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも3倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも4倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも5倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも6倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも7倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも8倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも9倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも10倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも100倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも200倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも300倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも400倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも少なくとも500倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のsC5b-9尿レベルは、正常sC5b-9範囲の上限よりも500倍を超えて高い。

0187

上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも2倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも3倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも4倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも5倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも6倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも7倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも8倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも9倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも10倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも100倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも200倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも300倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも400倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも少なくとも500倍高い。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、対象のC3c尿レベルは、正常C3c範囲の上限よりも500倍を超えて高い。

0188

一部の実施形態では、疑わしいAP関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBaのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、AP関連腎症を有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「異常Ba範囲」)と比較すること、及び対象のBa尿レベルが異常Ba範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0189

一部の実施形態では、疑わしいC3GNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBaのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、C3GNを有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「C3GN Ba範囲」)と比較すること、及び対象のBa尿レベルがC3GN Ba範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0190

一部の実施形態では、疑わしいDDDに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBaのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、DDDを有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「DDD Ba範囲」)と比較すること、及び対象のBa尿レベルがDDD Ba範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0191

一部の実施形態では、疑わしいIC-MPGNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBaのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、IC-MPGNを有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「IC-MPGN Ba範囲」)と比較すること、及び対象のBa尿レベルがIC-MPGN Ba範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0192

一部の実施形態では、疑わしいAP関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のC3cのレベルを分析すること、対象のC3c尿レベルを、AP関連腎症を有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「異常C3c範囲」)と比較すること、及び対象のC3c尿レベルが異常C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0193

一部の実施形態では、疑わしいC3GNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のC3cのレベルを分析すること、対象のC3c尿レベルを、C3GNを有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「C3GN C3c範囲」)と比較すること、及び対象のC3c尿レベルがC3GN C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0194

一部の実施形態では、疑わしいDDDに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のC3cのレベルを分析すること、対象のC3c尿レベルを、DDDを有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「DDD C3c範囲」)と比較すること、及び対象のC3c尿レベルがDDD C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0195

一部の実施形態では、疑わしいIC-MPGNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のC3cのレベルを分析すること、対象のC3c尿レベルを、IC-MPGNを有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「IC-MPGN C3c範囲」)と比較すること、及び対象のC3c尿レベルが、IC-MPGN C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0196

一部の実施形態では、疑わしいAP関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びsC5b-9のレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、AP関連腎症を有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「異常Ba範囲」)と、及び対象のsC5b-9尿レベルを、AP関連腎症を有する個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「異常sC5b-9範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが異常Ba範囲内に入る、及び/又は対象のsC5b-9尿レベルが異常sC5b-9範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0197

一部の実施形態では、疑わしいC3GNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びsC5b-9のレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、C3GNを有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「C3GN Ba範囲」)と、及び対象のsC5b-9尿レベルを、C3GNを有する個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「C3GN sC5b-9範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルがC3GN Ba範囲内に入る、及び/又は対象のsC5b-9尿レベルがC3GN sC5b-9範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0198

一部の実施形態では、疑わしいDDDに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びsC5b-9のレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、DDDを有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「DDD Ba範囲」)と、及び対象のsC5b-9尿レベルを、DDDを有する個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「DDD sC5b-9範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルがDDD Ba範囲内に入る、及び/又は対象のsC5b-9尿レベルがDDD sC5b-9範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0199

一部の実施形態では、疑わしいIC-MPGNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びsC5b-9のレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、IC-MPGNを有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「IC-MPGN Ba範囲」)と、及び対象のsC5b-9尿レベルを、IC-MPGNを有する個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「IC-MPGN sC5b-9範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルがIC-MPGN Ba範囲内に入る、及び/又は対象のsC5b-9尿レベルがIC-MPGN sC5b-9範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0200

一部の実施形態では、疑わしいAP関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、AP関連腎症を有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「異常Ba範囲」)と、及び対象のC3c尿レベルを、AP関連腎症を有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「異常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが異常Ba範囲内に入る、及び/又は対象のC3c尿レベルが異常C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0201

一部の実施形態では、疑わしいC3GNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、C3GNを有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「C3GN Ba範囲」)と、及び対象のC3c尿レベルを、C3GNを有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「C3GN C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルがC3GN Ba範囲内に入る、及び/又は対象のC3c尿レベルがC3GN C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0202

一部の実施形態では、疑わしいDDDに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、DDDを有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「DDD Ba範囲」)と、及び対象のC3c尿レベルを、DDDを有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「DDD C3c範囲」)と比較すること、対象のBa尿レベルがDDD Ba範囲内に入る、及び/又は対象のC3c尿レベルがDDD C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0203

一部の実施形態では、疑わしいIC-MPGNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、IC-MPGNを有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「IC-MPGN Ba範囲」)と、及び対象のC3c尿レベルを、IC-MPGNを有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「IC-MPGN C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルがIC-MPGN Ba範囲内に入る、及び/又は対象のC3c尿レベルがIC-MPGN C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0204

一部の実施形態では、疑わしいAP関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のsC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のsC5b-9尿レベルを、AP関連腎症を有する個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「異常sC5b-9範囲」)と、及び対象のC3c尿レベルを、AP関連腎症を有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「異常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のsC5b-9尿レベルが異常sC5b-9範囲内に入る、及び/又は対象のC3c尿レベルが異常C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0205

一部の実施形態では、疑わしいC3GNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のsC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のsC5b-9尿レベルを、C3GNを有する個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「C3GN sC5b-9範囲」)と、及び対象のC3c尿レベルを、C3GNを有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「C3GN C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のsC5b-9尿レベルが、C3GN sC5b-9範囲内に入る、及び/又は対象のC3c尿レベルが、C3GN C3c範囲内に入る場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0206

一部の実施形態では、疑わしいDDDに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のsC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のsC5b-9尿レベルを、DDDを有する個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「DDD sC5b-9範囲」)と、及び対象のC3c尿レベルを、DDDを有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「DDD C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のsC5b-9尿レベルが、DDD sC5b-9範囲内に入る、及び/又は対象のC3c尿レベルが、DDD C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0207

一部の実施形態では、疑わしいIC-MPGNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のsC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のsC5b-9尿レベルを、IC-MPGNを有する個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「IC-MPGN sC5b-9範囲」)と、及び対象のC3c尿レベルを、IC-MPGNを有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「IC-MPGN C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のsC5b-9尿レベルが、IC-MPGN sC5b-9範囲内に入る、及び/又は対象のC3c尿レベルが、IC-MPGN C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0208

一部の実施形態では、疑わしいAP関連腎症に罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa、sC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、AP関連腎症を有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「異常Ba範囲」)と、対象のsC5b-9尿レベルを、AP関連腎症を有する個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「異常なsC5b-9範囲」)と、及び対象のC3c尿レベルを、AP関連腎症を有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「異常C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルが異常Ba範囲内に入る、対象のsC5b-9尿レベルが異常sC5b-9範囲内に入る、及び/又は対象のC3c尿レベルが異常C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0209

一部の実施形態では、疑わしいC3GNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa、sC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、C3GNを有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「C3GN Ba範囲」)と、対象のsC5b-9尿レベルを、C3GNを有する個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「C3GN sC5b-9範囲」)と、及び対象のC3c尿レベルを、C3GNを有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「C3GN C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルがC3GN Ba範囲内に入る、対象のsC5b-9尿レベルがC3GN sC5b-9範囲内に入る、及び/又は対象のC3c尿レベルがC3GN C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0210

一部の実施形態では、疑わしいDDDに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa、sC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、DDDを有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「DDD Ba範囲」)と、対象のsC5b-9尿レベルを、DDDを有する個体に由来するsC5b-9尿レベルの範囲(「DDD sC5b-9範囲」)と、及び対象のC3c尿レベルを、DDDを有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「DDD C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルがDDD Ba範囲内に入る、対象のsC5b-9尿レベルがDDD sC5b-9範囲内に入る、及び/又は対象のC3c尿レベルが、DDD C3c範囲内に入る場合には、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0211

一部の実施形態では、疑わしいIC-MPGNに罹患しているヒト対象の標的化された選択及び処置のための方法であって、対象の尿中のBa、sC5b-9及びC3cのレベルを分析すること、対象のBa尿レベルを、IC-MPGNを有する個体に由来するBa尿レベルの範囲(「IC-MPGN Ba範囲」)と、対象のsC5b-9尿レベルを、IC-MPGNを有する個体に由来するsC5b-9 尿レベルの範囲(「IC-MPGN sC5b-9範囲」)と、及び対象のC3c尿レベルを、IC-MPGNを有する個体に由来するC3c尿レベルの範囲(「IC-MPGN C3c範囲」)と比較すること、並びに対象のBa尿レベルがIC-MPGN Ba範囲内に入る、対象のsC5b-9尿レベルがIC-MPGN sC5b-9範囲内に入る、及び/又は対象のC3c尿レベルがIC-MPGN C3c範囲内に入る場合に、対象に有効量のAP阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0212

一部の実施形態では、AP関連腎症を有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のBaレベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のBaレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、対象から得た第1の尿サンプル中のBaレベルを、後続の尿サンプル中のBaレベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のBaレベルが、第1の尿サンプル中のBaレベルと等しい又はそれより大きい場合、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0213

一部の実施形態では、C3GNを有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のBaレベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のBaレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、対象から得た第1の尿サンプル中のBaレベルを、後続の尿サンプル中のBaレベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のBaレベルが、第1の尿サンプル中のBaレベルと等しい又はそれより大きい場合、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0214

一部の実施形態では、DDDを有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のBaレベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のBaレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、対象から得た第1の尿サンプル中のBaレベルを、後続の尿サンプル中のBaレベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のBaレベルが、第1の尿サンプル中のBaレベルと等しい又はそれより大きい場合、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0215

一部の実施形態では、IC-MPGNを有し、化合物1を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のBaレベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のBaレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、対象から得た第1の尿サンプル中のBaレベルを、後続の尿サンプル中のBaレベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のBaレベルが、第1の尿サンプル中のBaレベルと等しい又はそれより大きい場合、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0216

一部の実施形態では、AP関連腎症を有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のsC5b-9レベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のsC5b-9レベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、対象から得た第1の尿サンプル中のsC5b-9レベルを、後続の尿サンプル中のsC5b-9レベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のsC5b-9レベルが、第1の尿サンプル中のsC5b-9レベルと等しい又はそれより大きい場合、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0217

一部の実施形態では、C3GNを有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のsC5b-9レベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のsC5b-9レベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、対象から得た第1の尿サンプル中のsC5b-9レベルを、後続の尿サンプル中のsC5b-9レベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のsC5b-9レベルが、第1の尿サンプル中のsC5b-9レベルと等しい又はそれより大きい場合、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0218

一部の実施形態では、DDDを有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のsC5b-9レベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のsC5b-9レベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、対象から得た第1の尿サンプル中のsC5b-9レベルを、後続の尿サンプル中のsC5b-9レベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のsC5b-9レベルが、第1の尿サンプル中のsC5b-9レベルと等しい又はそれより大きい場合、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0219

一部の実施形態では、IC-MPGNを有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のsC5b-9レベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のsC5b-9レベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、対象から得た第1の尿サンプル中のsC5b-9レベルを、後続の尿サンプル中のsC5b-9レベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のsC5b-9レベルが、第1の尿サンプル中のsC5b-9レベルと等しい又はそれより大きい場合、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0220

一部の実施形態では、AP関連腎症を有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のC3cレベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のC3cレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、対象から得た第1の尿サンプル中のC3cレベルを、後続の尿サンプル中のC3cレベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のC3cレベルが、第1の尿サンプル中のC3cレベルと等しい又はそれより大きい場合、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0221

一部の実施形態では、C3GNを有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のC3cレベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のC3cレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、対象から得た第1の尿サンプル中のC3cレベルを、後続の尿サンプル中のC3cレベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のC3cレベルが、第1の尿サンプル中のC3cレベルと等しい又はそれより大きい場合、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0222

一部の実施形態では、DDDを有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のC3cレベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のC3cレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、対象から得た第1の尿サンプル中のC3cレベルを、後続の尿サンプル中のC3cレベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のC3cレベルが、第1の尿サンプル中のC3cレベルと等しい又はそれより大きい場合、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0223

一部の実施形態では、IC-MPGNを有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のC3cレベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のC3cレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、対象から得た第1の尿サンプル中のC3cレベルを、後続の尿サンプル中のC3cレベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のC3cレベルが、第1の尿サンプル中のC3cレベルと等しい又はそれより大きい場合、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0224

一部の実施形態では、AP関連腎症を有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のBaレベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のBaレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、第1の尿サンプル中のBaレベルを、後続の尿サンプル中のBaレベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のBaレベルが、第1の尿サンプル中のBaレベルと比較して不十分に低下している場合に、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0225

一部の実施形態では、C3GNを有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のBaレベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のBaレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、第1の尿サンプル中のBaレベルを、後続の尿サンプル中のBaレベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のBaレベルが、第1の尿サンプル中のBaレベルと比較して不十分に低下している場合に、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0226

一部の実施形態では、DDDを有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のBaレベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のBaレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、第1の尿サンプル中のBaレベルを、後続の尿サンプル中のBaレベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のBaレベルが、第1の尿サンプル中のBaレベルと比較して不十分に低下している場合に、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

0227

一部の実施形態では、IC-MPGNを有し、AP阻害剤を受けているヒト対象においてAP阻害剤処置レジメンの有効性をモニタリングする方法であって、対象から得た第1の尿サンプル中のBaレベルを分析すること、対象から得た後続の尿サンプル中のBaレベルを分析することであり、第1の尿サンプルが、後続の尿サンプルの採取の前に採取されること、第1の尿サンプル中のBaレベルを、後続の尿サンプル中のBaレベルと比較すること、及び後続の尿サンプル中のBaレベルが、第1の尿サンプル中のBaレベルと比較して不十分に低下している場合に、対象に投与されるAP阻害剤の用量を増大することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AP阻害剤は、fD阻害剤である。一部の実施形態では、fD阻害剤は、式I、式II及び化合物1〜25又はその医薬上許容される塩から選択される。一部の実施形態では、fD阻害剤は、化合物1又はその医薬上許容される塩である。

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