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課題・解決手段

本発明は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態治療または予防するため、特にP2X3受容体活性の増加に関連する、呼吸障害チェーンストークス呼吸中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸心血管疾患高血圧抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、本明細書に記載および定義される一般式(I)の1,3−チアゾール−2−イル置換ベンズアミド化合物の使用、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物に関する。

概要

背景

本発明は、神経線維感作に関連する疾患を治療するためのP2X3受容体阻害する化合物の使用に関する。P2Xプリン受容体3は、ヒトでは、P2RX3遺伝子によってコードされるタンパク質である(Garcia−Guzman M, Stuehmer W, Soto F, 1997, Brain Res Mol Brain Res 47(1〜2):59〜66)。この遺伝子の産物は、ATPのためのプリン受容体のファミリーに属する。この受容体は、リガンド開口型イオンチャネルとして機能し、ATP誘発性侵害受容器活性化を伝達する。

P2Xプリン受容体は、ATPによって活性化されるリガンド開口型イオンチャネルのファミリーである。今まで、P2X1〜7を含むこのファミリーの7つのメンバークローニングされている(Burnstock 2013, front Cell Neurosci 7:227)。これらのチャネルは、ホモマーおよびヘテロマーとして存在し得る(Saul 2013, front Cell Neurosci 7:250)。ATPなどのプリンは、重要な神経伝達物質として認識されており、それぞれの受容体を介して作用することによって、種々の生理学的および病態生理学的役割関与している(Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196〜206;Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229〜274;Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4:83〜101)。

P2Xファミリーのメンバーの中でも、特に、P2X3受容体は侵害受容の重要な媒介物質として認識されている(Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716:24〜40;North 2003, J Phyiol 554:301〜308;Chizh 2000, Pharmacol Rev 53:553〜568)。これは、侵害受容感覚ニューロンサブセットにおいて脊髄後根神経節で主に発現される。炎症の間に、P2X3受容体の発現が増加し、P2X3受容体の活性化が末梢神経を感作させると記載されている(Fabretti 2013, front Cell Neurosci 7:236)。

侵害受容におけるP2X3受容体の顕著な役割は、急性慢性および炎症性疼痛についてのマウスおよびラットモデルを含む種々の動物モデルで記載されている。P2X3受容体ノックアウトマウスは、疼痛反応の低下を示す(Cockayne 2000, Nature 407:1011〜1015;Souslova 2000, Nature 407:1015〜1017)。P2X3受容体アンタゴニストは、疼痛および炎症性疼痛の異なるモデルで抗侵害受容作用を示すことが示されている(Ford 2012、Purin Signal 8(Suppl 1):S3〜S26)。P2X3受容体は、異なる侵害刺激統合することも示されている。PGE2、ET−1およびドーパミンによって誘発される痛覚過敏は全て、ATPの放出およびP2X3受容体の活性化を介して媒介されることが示されている(Prado 2013, Neuropharm 67:252〜258;Joseph 2013、Neurosci 232C:83〜89)。

侵害受容および慢性疼痛急性疼痛の両方を伴う疼痛関連疾患におけるその顕著な役割に加えて、P2X3受容体は、過活動膀胱慢性咳嗽心不全および高血圧を含む尿生殖器胃腸心血管および呼吸器系の状態および障害に関与することが示されている(Ford 2013, front Cell Neurosci 7:267;Burnstock 2014, Purin Signal 10(1):3〜50;Pijackaら, Nat Med.2016.22(10):1151〜1159)。これらの例では、ATP放出が、膀胱および筋肉収縮を含む反射経路の活性化、ならびに末梢化学反射に関与している。

P2X3サブユニットは、P2X2サブユニットとホモ三量体だけでなく、ヘテロ三量体も形成する。P2X3サブユニットおよびP2X2サブユニットはまた、、その中の味蕾神経支配する神経線維でも発現される(Kinnamon 2013, front Cell Neurosci 7:264)。生理学的状況では、P2X3および/またはP2X2サブユニットを含む受容体は、舌からの味覚苦味甘味塩味うま味および酸味)の伝達に関与している。最近のデータは、抗侵害受容効果を達成するためにP2X3ホモマー受容体のみを遮断することが重要である一方で、P2X3ホモマー受容体とP2X2/3ヘテロマー受容体の両方の非選択的遮断が味覚認識の変化をもたらし、非選択的P2X3およびP2X2/3受容体アンタゴニストの治療的使用を制限し得ることを示している(Ford 2014, purines 2014、要約書15頁)。そのため、P2X3とP2X2/3受容体を区別する化合物が極めて望ましい。

イオンチャネル(P2X3ホモマー)ならびにP2X2およびP2X3サブユニットで構成されるイオンチャネル(P2X2/3ヘテロ三量体)を含む共にもっぱらP2X3サブユニットを遮断する化合物は、P2X3およびP2X2/3非選択的受容アンタゴニストと呼ばれる(Ford, Pain Manag 2012, 2(3), 267−77)。臨床第II相試験は、P2X3アンタゴニストであるAF−219が、舌を介して味覚に影響を及ぼすことによって処置された対象で味覚障害をもたらすことを実証している(例えば、Abdulqawiら, Lancet 2015, 385(9974), 1198〜1205;Strandら, 2015ACR/ARMP年次総会、要約2240)。この副作用は、P2X2/3チャネル、すなわちヘテロ三量体の遮断に起因する(A.Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference,会議報告)。P2X2サブユニットとP2X3サブユニットの両方が、舌を神経支配する感覚神経線維上で発現される。P2X2およびP2X3サブユニット欠損ノックアウト動物は、味覚低下および味覚喪失さえ示すが(Fingerら, Science 2005, 310(5753), 1495−99)、P2X3サブユニット単一ノックアウトは、味覚に関して表現型の軽度な変化を示すまたは変化を示さない。さらに、2つの異なるニューロン集団がP2X2とP2X3サブユニットまたはP2X3サブユニットのみを発現する膝神経節で記載されている(Vandenbeuchら, J Physiol、2015、593(Pt 5):1113〜1125)。P2X2/P2X3ヘテロ三量体を発現する集団は、P2X3ホモマーを発現する集団と比較して、非選択的P2X2/P2X3アンタゴニストに対して感受性が低い、すなわち、阻害されるためにはより高濃度のこのアンタゴニストを要すると記載されている。リッコメーター(lickometer)を介して人工甘味料に対する味覚嗜好性を評価するインビボ設定では、極めて高い遊離血漿レベル(>100μM)でのみ、味覚に対する効果が観察され、P2X3サブユニットを発現している集団よりも感受性の低いP2X2およびP2X3サブユニットを発現している集団が味覚において主要な役割を果たすことを示している(Vandenbeuchら, J Physiol, 2015, 593(Pt 5):1113〜1125)。したがって、改変された味覚認識が患者の生活の質に重大な影響を及ぼすので、P2X3−ホモマー受容体選択的アンタゴニストは、非選択的受容体アンタゴニストに対して優れているとみなされ、第II相試験中のドロップアウト率増加によって示される、慢性治療中の不十分な患者のコンプライアンスの課題の解決策となると考えられる(Strandら, 2015 ACR/ARMP年次総会, 要約2240およびA.Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, 会議報告)。

交感神経系(SNS)活動およびノルエピネフリン(NE、ノルアドレナリンとしても知られる)などの交感神経因子の増加が、一般に心血管疾患CVD)の発生に関与している(Grassiら,Circ Res、2015、116(6):976〜990)。心不全(HF)およびCVDの一般的な併存疾患は、自律神経失調と呼ばれる交感神経緊張の増加および副交感神経緊張の低下にも関連している。まとめると臨床研究は、自律神経失調を患っている患者が、運動耐容能の低下、中枢性睡眠時無呼吸発生率の上昇、不整脈の発生率の上昇、および死亡率の増加を有することを示している(Joyner, J Physiol, 2016, 549(14):4009〜4013)。自律神経失調は、状態の病因に関係なく、HFおよびCVD患者の死亡率の独立予測因子であり、末梢化学受容器などの求心性入力の慢性的病理学的過剰活性化によって引き起こされる。

近年の前臨床研究および臨床研究は、頚動脈小体末梢化学反射が自律神経失調に関連する心血管疾患の標的と見なされるべきであることを実証している(Del Rioら, J Am Coll Cardiol, 2013, 62(25):2422〜2430;McBrydeら, Nat Commun, 2013, 4:2395;Niewinskyら, Int J Cardiol, 2013, 168(3):2506〜2509;Patonら, Hypertension、2013, 61(1):5〜13;Marcusら, J Physiol, 2014, 592(2):391〜408;Del Rioら, Exp Physiol, 2015, 100(2):136〜142)。化学反射過敏症は、遺伝子修飾、慢性間欠性低酸素症心筋梗塞、急速な心室ペーシング、遺伝的心筋症、および圧負荷を含む様々な病因によるCVDの動物モデルで実証されている。

化学反射感受性の増加は、最適に治療されたHF患者の40〜60%で観察される(Giannoniら, J Am Coll Cardiol, 2009、53(21):1975〜1980;Niewinskiら, J Card Fail, 2013, 19(6):408〜415)。化学反射過敏症はまた、覚醒中の不安定な換気制御、運動中の換気機能不全睡眠関連呼吸障害チェーンストークス呼吸持続性心房細動、および発作性心室性頻拍、および血圧圧反射調節障害の高い罹患率と関連している(Ponikowskiら,Circulation.2001.104(5):544〜549;Corraら, Circulation, 2006, 113(1):44〜50;Giannoniら, Clin Sci(Lond).2008.114(7):489〜497;Despasら, J Hypertens, 2012, 30(4):753〜760;DempseyおよびSmith, Adv Exp Med Biol.2014.758:343〜349;Andradeら, Biomed Res Int.2015.467597;FlorasおよびPonikowski, Eur Heart J, 2015, 36(30):1974〜1982b;Grassiら, Circ Res, 2015, 116(6):976〜990)。

CVDの場合、頚動脈小体(頚動脈小体)のタイプIおよびタイプIIのグロムス細胞からのATP放出を含む神経伝達物質の放出が、低酸素に対する生理学的応答に関与している。近年の研究(Pijackaら, Nat Med, 2016, 22(10):1151〜1159)は、自然発症高血圧ラットの頚動脈小体におけるP2X3の過剰発現が、末梢化学反射の持続性活性化を増加させ、増加した交感神経系活動および自律神経失調をもたらすことを実証している(Pijackaら, Nat Med, 2016, 22(10):1151〜1159)。したがって、P2X3の遮断を、持続性活動または過敏性末梢化学反射に関連するCVDの治療の選択肢と見なすことができるだろう。

国際公開第2015/027212号パンフレット(Afferent Pharmaceutical Inc.)は、P2Xプリン受容体のアンタゴニストとしての活性を有する新たなジアミノピリミジン化合物、および有効量のジアミノピリミジン化合物を投与するステップを含むP2X受容体に関連する疾患を治療する方法を開示している。より具体的には、咳嗽、慢性咳嗽、ならびに呼吸器の状態および障害における咳嗽の衝動の治療においてP2X3および/またはP2X2/3アンタゴニストを使用する方法が提供される。

Afferent Pharmaceuticalsは、慢性膀胱痛症候群および骨関節炎疼痛、および喘息を含む、慢性咳嗽および疼痛の潜在的な治療のために、経口の小分子P2X3アンタゴニストであるAF−219(5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシベンゼンスルホンアミド)を開発している。いくつかの臨床試験が進行中であり、その中には、例えば、完了している持続性の咳嗽および息切れを伴う特発性肺線維症の患者における米国の第II相試験(ClinicalTrials.gov識別子:NCT02502097)ならびに難治性慢性咳嗽の患者における第IIb相咳嗽試験(NCT02349425)がある。

CVDおよび高血圧に関して、化学反射過敏症は、βアドレナリン拮抗作用アルドステロン受容体拮抗作用アンジオテンシン変換酵素阻害、および/またはアンジオテンシン受容体遮断を含む、現在の標準治療神経液性遮断)の下で治療されている患者で持続する(Ponikowskiら,Circulation, 2001, 104(5):544〜549;Soares Barreto−Filhoら、Circulation、2001, 104(15):1792〜1798;Giannoniら, Clin Sci(Lond), 2008、114(7):489〜497;Niewinskiら、Exp Physiol、2014、99(3):552〜561;Mirizziら,PLoS One, 2016, 11(4):e0153510)。これらの研究では、化学反射過敏症を示す患者は、正常な化学反射感受性の患者と比較して転帰が悪化している。現在の標準治療は、末梢化学反射を薬理学的に阻害しない。したがって、標準治療による最適な治療にもかかわらず、これらの患者には重大な残存リスクが存在する。頚動脈小体のタイプIグロムス細胞におけるP2X3の過剰発現が、化学反射過敏症および心血管疾患に関連しているため、P2X3阻害剤化合物を、心血管疾患の治療として化学反射過敏症を軽減するために使用することができるだろう。

したがって、先行技術の欠点を有さない、神経線維感作に関連する疾患、および/または例えば化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態、例えば心血管疾患、心不全および高血圧の治療において有効である医薬品が緊急に必要とされている。これらの欠点は、二重P2X2/3遮断に関連する化学反射過敏症および味覚異常を直接標的化しないことを含む。

概要

本発明は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、本明細書に記載および定義される一般式(I)の1,3−チアゾール−2−イル置換ベンズアミド化合物の使用、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物に関する。

目的

これにより、言及される疾患の慢性治療に使用可能な呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の治療を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態治療または予防するための、特にP2X3受容体活性の増加に関連する、呼吸障害チェーンストークス呼吸中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸心血管疾患高血圧抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、一般式(I):(式中、R1は、ハロゲン原子、C1〜C4−アルキル、またはC3〜C6−シクロアルキルを表し、C1〜C4−アルキルは、任意選択により場合によっては、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよく;R2は、−C2〜C6−アルキル−OR4、−(CH2)q−(C3〜C7−シクロアルキル)、−(CH2)q−(6〜12員ヘテロビシクロアルキル)、−(CH2)q−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)q−(5〜10員ヘテロアリール)、または−C2〜C6−アルキニルを表し;前記−(CH2)q−(C3〜C7−シクロアルキル)、−(CH2)q−(6〜12員ヘテロビシクロアルキル)、および−(CH2)q−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)は、任意の環炭素原子において、同じであるか又は異なる1個又は複数個置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよいC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5、およびオキソ(=O)からなる群から選択され;前記−(CH2)q−(6〜12員ヘテロビシクロアルキル)および−(CH2)q−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)中に環窒素原子が存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており;前記−(CH2)q−(5〜10員ヘテロアリール)は、任意選択により場合によって、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で置換されていてもよく、置換基は、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、および−COOR5からなる群から選択され;R3は、水素、または同じであるかもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよいC1〜C4−アルキルを表し;R4およびR5は水素またはC1〜C4−アルキルを表し;RaおよびRbは水素またはC1〜C4−アルキルを表し;Rcは、水素、同じであるかもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、−C(O)O−C1〜C4−アルキル、または−C(O)−C1〜C4−アルキルを表し;Aは、場合により、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールを表し、置換基が、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル、およびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択され、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されていてもよく;qは0、1、または2の整数を表す)の化合物、またはその異性体、エナンチオマージアステレオマーラセミ体水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物の使用。

請求項2

前記化合物が一般式(Ia):(式中、A、R1、R2、およびR3は請求項1で定義される意味を有し、R3は好ましくはC1〜C4−アルキル、より好ましくはメチルを表す)を有する、請求項1に記載の使用。

請求項3

請求項1または2に記載の、すなわち、3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチルピリミジン−5−イル]エチルベンズアミド;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド、の使用。

請求項4

請求項3に記載の、すなわち、3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド、の使用。

請求項5

請求項1または2に記載の、すなわち、3−{[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;3−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド、の使用。

請求項6

請求項5に記載の、すなわち、3−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド、の使用。

請求項7

請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物の使用。

請求項8

長期使用である、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。

請求項9

一般式(I)の化合物またはそれを含有する組成物経口投与に関連する、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。

技術分野

0001

本発明は、神経線維感作および/または自律神経失調に関連する疾患、特に心血管疾患心不全および高血圧治療または予防するための、唯一薬剤としてのまたは他の有効成分と組み合わせた一般式(I)の1,3−チアゾール−2−イル置換ベンズアミド化合物の使用、ならびに前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせの使用に関する。

背景技術

0002

本発明は、神経線維感作に関連する疾患を治療するためのP2X3受容体阻害する化合物の使用に関する。P2Xプリン受容体3は、ヒトでは、P2RX3遺伝子によってコードされるタンパク質である(Garcia−Guzman M, Stuehmer W, Soto F, 1997, Brain Res Mol Brain Res 47(1〜2):59〜66)。この遺伝子の産物は、ATPのためのプリン受容体のファミリーに属する。この受容体は、リガンド開口型イオンチャネルとして機能し、ATP誘発性侵害受容器活性化を伝達する。

0003

P2Xプリン受容体は、ATPによって活性化されるリガンド開口型イオンチャネルのファミリーである。今まで、P2X1〜7を含むこのファミリーの7つのメンバークローニングされている(Burnstock 2013, front Cell Neurosci 7:227)。これらのチャネルは、ホモマーおよびヘテロマーとして存在し得る(Saul 2013, front Cell Neurosci 7:250)。ATPなどのプリンは、重要な神経伝達物質として認識されており、それぞれの受容体を介して作用することによって、種々の生理学的および病態生理学的役割関与している(Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196〜206;Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229〜274;Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4:83〜101)。

0004

P2Xファミリーのメンバーの中でも、特に、P2X3受容体は侵害受容の重要な媒介物質として認識されている(Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716:24〜40;North 2003, J Phyiol 554:301〜308;Chizh 2000, Pharmacol Rev 53:553〜568)。これは、侵害受容感覚ニューロンサブセットにおいて脊髄後根神経節で主に発現される。炎症の間に、P2X3受容体の発現が増加し、P2X3受容体の活性化が末梢神経を感作させると記載されている(Fabretti 2013, front Cell Neurosci 7:236)。

0005

侵害受容におけるP2X3受容体の顕著な役割は、急性慢性および炎症性疼痛についてのマウスおよびラットモデルを含む種々の動物モデルで記載されている。P2X3受容体ノックアウトマウスは、疼痛反応の低下を示す(Cockayne 2000, Nature 407:1011〜1015;Souslova 2000, Nature 407:1015〜1017)。P2X3受容体アンタゴニストは、疼痛および炎症性疼痛の異なるモデルで抗侵害受容作用を示すことが示されている(Ford 2012、Purin Signal 8(Suppl 1):S3〜S26)。P2X3受容体は、異なる侵害刺激統合することも示されている。PGE2、ET−1およびドーパミンによって誘発される痛覚過敏は全て、ATPの放出およびP2X3受容体の活性化を介して媒介されることが示されている(Prado 2013, Neuropharm 67:252〜258;Joseph 2013、Neurosci 232C:83〜89)。

0006

侵害受容および慢性疼痛急性疼痛の両方を伴う疼痛関連疾患におけるその顕著な役割に加えて、P2X3受容体は、過活動膀胱慢性咳嗽、心不全および高血圧を含む尿生殖器胃腸心血管および呼吸器系の状態および障害に関与することが示されている(Ford 2013, front Cell Neurosci 7:267;Burnstock 2014, Purin Signal 10(1):3〜50;Pijackaら, Nat Med.2016.22(10):1151〜1159)。これらの例では、ATP放出が、膀胱および筋肉収縮を含む反射経路の活性化、ならびに末梢化学反射に関与している。

0007

P2X3サブユニットは、P2X2サブユニットとホモ三量体だけでなく、ヘテロ三量体も形成する。P2X3サブユニットおよびP2X2サブユニットはまた、、その中の味蕾神経支配する神経線維でも発現される(Kinnamon 2013, front Cell Neurosci 7:264)。生理学的状況では、P2X3および/またはP2X2サブユニットを含む受容体は、舌からの味覚苦味甘味塩味うま味および酸味)の伝達に関与している。最近のデータは、抗侵害受容効果を達成するためにP2X3ホモマー受容体のみを遮断することが重要である一方で、P2X3ホモマー受容体とP2X2/3ヘテロマー受容体の両方の非選択的遮断が味覚認識の変化をもたらし、非選択的P2X3およびP2X2/3受容体アンタゴニストの治療的使用を制限し得ることを示している(Ford 2014, purines 2014、要約書15頁)。そのため、P2X3とP2X2/3受容体を区別する化合物が極めて望ましい。

0008

イオンチャネル(P2X3ホモマー)ならびにP2X2およびP2X3サブユニットで構成されるイオンチャネル(P2X2/3ヘテロ三量体)を含む共にもっぱらP2X3サブユニットを遮断する化合物は、P2X3およびP2X2/3非選択的受容アンタゴニストと呼ばれる(Ford, Pain Manag 2012, 2(3), 267−77)。臨床第II相試験は、P2X3アンタゴニストであるAF−219が、舌を介して味覚に影響を及ぼすことによって処置された対象で味覚障害をもたらすことを実証している(例えば、Abdulqawiら, Lancet 2015, 385(9974), 1198〜1205;Strandら, 2015ACR/ARMP年次総会、要約2240)。この副作用は、P2X2/3チャネル、すなわちヘテロ三量体の遮断に起因する(A.Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference,会議報告)。P2X2サブユニットとP2X3サブユニットの両方が、舌を神経支配する感覚神経線維上で発現される。P2X2およびP2X3サブユニット欠損ノックアウト動物は、味覚低下および味覚喪失さえ示すが(Fingerら, Science 2005, 310(5753), 1495−99)、P2X3サブユニット単一ノックアウトは、味覚に関して表現型の軽度な変化を示すまたは変化を示さない。さらに、2つの異なるニューロン集団がP2X2とP2X3サブユニットまたはP2X3サブユニットのみを発現する膝神経節で記載されている(Vandenbeuchら, J Physiol、2015、593(Pt 5):1113〜1125)。P2X2/P2X3ヘテロ三量体を発現する集団は、P2X3ホモマーを発現する集団と比較して、非選択的P2X2/P2X3アンタゴニストに対して感受性が低い、すなわち、阻害されるためにはより高濃度のこのアンタゴニストを要すると記載されている。リッコメーター(lickometer)を介して人工甘味料に対する味覚嗜好性を評価するインビボ設定では、極めて高い遊離血漿レベル(>100μM)でのみ、味覚に対する効果が観察され、P2X3サブユニットを発現している集団よりも感受性の低いP2X2およびP2X3サブユニットを発現している集団が味覚において主要な役割を果たすことを示している(Vandenbeuchら, J Physiol, 2015, 593(Pt 5):1113〜1125)。したがって、改変された味覚認識が患者の生活の質に重大な影響を及ぼすので、P2X3−ホモマー受容体選択的アンタゴニストは、非選択的受容体アンタゴニストに対して優れているとみなされ、第II相試験中のドロップアウト率増加によって示される、慢性治療中の不十分な患者のコンプライアンスの課題の解決策となると考えられる(Strandら, 2015 ACR/ARMP年次総会, 要約2240およびA.Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, 会議報告)。

0009

交感神経系(SNS)活動およびノルエピネフリン(NE、ノルアドレナリンとしても知られる)などの交感神経因子の増加が、一般に心血管疾患(CVD)の発生に関与している(Grassiら,Circ Res、2015、116(6):976〜990)。心不全(HF)およびCVDの一般的な併存疾患は、自律神経失調と呼ばれる交感神経緊張の増加および副交感神経緊張の低下にも関連している。まとめると臨床研究は、自律神経失調を患っている患者が、運動耐容能の低下、中枢性睡眠時無呼吸発生率の上昇、不整脈の発生率の上昇、および死亡率の増加を有することを示している(Joyner, J Physiol, 2016, 549(14):4009〜4013)。自律神経失調は、状態の病因に関係なく、HFおよびCVD患者の死亡率の独立予測因子であり、末梢化学受容器などの求心性入力の慢性的病理学的過剰活性化によって引き起こされる。

0010

近年の前臨床研究および臨床研究は、頚動脈小体末梢化学反射が自律神経失調に関連する心血管疾患の標的と見なされるべきであることを実証している(Del Rioら, J Am Coll Cardiol, 2013, 62(25):2422〜2430;McBrydeら, Nat Commun, 2013, 4:2395;Niewinskyら, Int J Cardiol, 2013, 168(3):2506〜2509;Patonら, Hypertension、2013, 61(1):5〜13;Marcusら, J Physiol, 2014, 592(2):391〜408;Del Rioら, Exp Physiol, 2015, 100(2):136〜142)。化学反射過敏症は、遺伝子修飾、慢性間欠性低酸素症心筋梗塞、急速な心室ペーシング、遺伝的心筋症、および圧負荷を含む様々な病因によるCVDの動物モデルで実証されている。

0011

化学反射感受性の増加は、最適に治療されたHF患者の40〜60%で観察される(Giannoniら, J Am Coll Cardiol, 2009、53(21):1975〜1980;Niewinskiら, J Card Fail, 2013, 19(6):408〜415)。化学反射過敏症はまた、覚醒中の不安定な換気制御、運動中の換気機能不全睡眠関連呼吸障害チェーンストークス呼吸持続性心房細動、および発作性心室性頻拍、および血圧圧反射調節障害の高い罹患率と関連している(Ponikowskiら,Circulation.2001.104(5):544〜549;Corraら, Circulation, 2006, 113(1):44〜50;Giannoniら, Clin Sci(Lond).2008.114(7):489〜497;Despasら, J Hypertens, 2012, 30(4):753〜760;DempseyおよびSmith, Adv Exp Med Biol.2014.758:343〜349;Andradeら, Biomed Res Int.2015.467597;FlorasおよびPonikowski, Eur Heart J, 2015, 36(30):1974〜1982b;Grassiら, Circ Res, 2015, 116(6):976〜990)。

0012

CVDの場合、頚動脈小体(頚動脈小体)のタイプIおよびタイプIIのグロムス細胞からのATP放出を含む神経伝達物質の放出が、低酸素に対する生理学的応答に関与している。近年の研究(Pijackaら, Nat Med, 2016, 22(10):1151〜1159)は、自然発症高血圧ラットの頚動脈小体におけるP2X3の過剰発現が、末梢化学反射の持続性活性化を増加させ、増加した交感神経系活動および自律神経失調をもたらすことを実証している(Pijackaら, Nat Med, 2016, 22(10):1151〜1159)。したがって、P2X3の遮断を、持続性活動または過敏性末梢化学反射に関連するCVDの治療の選択肢と見なすことができるだろう。

0013

国際公開第2015/027212号パンフレット(Afferent Pharmaceutical Inc.)は、P2Xプリン受容体のアンタゴニストとしての活性を有する新たなジアミノピリミジン化合物、および有効量のジアミノピリミジン化合物を投与するステップを含むP2X受容体に関連する疾患を治療する方法を開示している。より具体的には、咳嗽、慢性咳嗽、ならびに呼吸器の状態および障害における咳嗽の衝動の治療においてP2X3および/またはP2X2/3アンタゴニストを使用する方法が提供される。

0014

Afferent Pharmaceuticalsは、慢性膀胱痛症候群および骨関節炎疼痛、および喘息を含む、慢性咳嗽および疼痛の潜在的な治療のために、経口の小分子P2X3アンタゴニストであるAF−219(5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシベンゼンスルホンアミド)を開発している。いくつかの臨床試験が進行中であり、その中には、例えば、完了している持続性の咳嗽および息切れを伴う特発性肺線維症の患者における米国の第II相試験(ClinicalTrials.gov識別子:NCT02502097)ならびに難治性慢性咳嗽の患者における第IIb相咳嗽試験(NCT02349425)がある。

0015

CVDおよび高血圧に関して、化学反射過敏症は、βアドレナリン拮抗作用アルドステロン受容体拮抗作用アンジオテンシン変換酵素阻害、および/またはアンジオテンシン受容体遮断を含む、現在の標準治療神経液性遮断)の下で治療されている患者で持続する(Ponikowskiら,Circulation, 2001, 104(5):544〜549;Soares Barreto−Filhoら、Circulation、2001, 104(15):1792〜1798;Giannoniら, Clin Sci(Lond), 2008、114(7):489〜497;Niewinskiら、Exp Physiol、2014、99(3):552〜561;Mirizziら,PLoS One, 2016, 11(4):e0153510)。これらの研究では、化学反射過敏症を示す患者は、正常な化学反射感受性の患者と比較して転帰が悪化している。現在の標準治療は、末梢化学反射を薬理学的に阻害しない。したがって、標準治療による最適な治療にもかかわらず、これらの患者には重大な残存リスクが存在する。頚動脈小体のタイプIグロムス細胞におけるP2X3の過剰発現が、化学反射過敏症および心血管疾患に関連しているため、P2X3阻害剤化合物を、心血管疾患の治療として化学反射過敏症を軽減するために使用することができるだろう。

0016

したがって、先行技術の欠点を有さない、神経線維感作に関連する疾患、および/または例えば化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態、例えば心血管疾患、心不全および高血圧の治療において有効である医薬品が緊急に必要とされている。これらの欠点は、二重P2X2/3遮断に関連する化学反射過敏症および味覚異常を直接標的化しないことを含む。

0017

国際公開第2015/027212号パンフレット

先行技術

0018

Garcia−Guzman M, Stuehmer W, Soto F, 1997, Brain Res Mol Brain Res 47(1〜2):59〜66
Burnstock 2013, front Cell Neurosci 7:227
Saul 2013, front Cell Neurosci 7:250
Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196〜206
Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229〜274
Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4:83〜101
Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716:24〜40
North 2003, J Phyiol 554:301〜308
Chizh 2000, Pharmacol Rev 53:553〜568
Fabretti 2013, front Cell Neurosci 7:236
Cockayne 2000, Nature 407:1011〜1015
Souslova 2000, Nature 407:1015〜1017
Ford 2012, Purin Signal 8(Suppl 1):S3〜S26
Prado 2013, Neuropharm 67:252〜258
Joseph 2013, Neurosci 232C:83〜89
Ford 2013, front Cell Neurosci 7:267
Burnstock 2014, Purin Signal 10(1):3〜50
Pijackaら, Nat Med.2016.22(10):1151〜1159
Kinnamon 2013, front Cell Neurosci 7:264
Ford 2014, purines 2014,要約書15頁
Ford, Pain Manag 2012, 2(3), 267−77
Abdulqawiら, Lancet 2015, 385(9974), 1198〜1205
Strandら, 2015ACR/ARMP年次総会, 要約2240
A.Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference,会議報告
Fingerら, Science 2005, 310(5753), 1495−99
Vandenbeuchら, J Physiol, 2015, 593(Pt 5):1113〜1125
Grassiら,Circ Res, 2015, 116(6):976〜990
Joyner, J Physiol, 2016, 549(14):4009〜4013
Del Rioら, J Am Coll Cardiol, 2013, 62(25):2422〜2430
McBrydeら, Nat Commun, 2013, 4:2395
Niewinskyら, Int J Cardiol, 2013, 168(3):2506〜2509
Patonら, Hypertension, 2013, 61(1):5〜13
Marcusら, J Physiol, 2014, 592(2):391〜408
Del Rioら, Exp Physiol, 2015, 100(2):136〜142
Giannoniら, J Am Coll Cardiol, 2009, 53(21):1975〜1980
Niewinskiら, J Card Fail, 2013, 19(6):408〜415
Ponikowskiら, Circulation.2001.104(5):544〜549
Corraら, Circulation, 2006, 113(1):44〜50
Giannoniら, Clin Sci(Lond).2008.114(7):489〜497
Despasら, J Hypertens, 2012, 30(4):753〜760
DempseyおよびSmith, Adv Exp Med Biol.2014.758:343〜349
Andradeら, Biomed Res Int.2015.467597
FlorasおよびPonikowski, Eur Heart J, 2015, 36(30):1974〜1982b
Grassiら, Circ Res, 2015, 116(6):976〜990
Pijackaら, Nat Med, 2016, 22(10):1151〜1159
Soares Barreto−Filhoら, Circulation, 2001, 104(15):1792〜1798
Niewinskiら, Exp Physiol, 2014, 99(3):552〜561
Mirizziら,PLoS One, 2016, 11(4):e0153510

発明が解決しようとする課題

0019

したがって、本発明の根底にある課題は、P2X3受容体の活性の増加に関連する、神経線維感作に関連する疾患、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態、例えば心血管疾患、心不全および高血圧の長期経口治療のための投薬の提供にある。

課題を解決するための手段

0020

一般式(I):



(式中、
R1はハロゲン原子、C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し、C1〜C4−アルキルは、場合により、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R2は−C2〜C6−アルキル−OR4、−(CH2)q−(C3〜C7−シクロアルキル)、−(CH2)q−(6〜12員ヘテロビシクロアルキル)、−(CH2)q−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)q−(5〜10員ヘテロアリール)または−C2〜C6−アルキニルを表し;
前記−(CH2)q−(C3〜C7−シクロアルキル)、−(CH2)q−(6〜12員ヘテロビシクロアルキル)および−(CH2)q−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)は、任意選択により場合によっては、任意の環炭素原子において、同じであるかまたは異なる1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであるか又は異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5、およびオキソ(=O)からなる群から選択され;
前記−(CH2)q−(6〜12員ヘテロビシクロアルキル)および−(CH2)q−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)中に環窒素原子が存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており;
前記−(CH2)q−(5〜10員ヘテロアリール)は、任意選択により場合によって、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、任意選択により場合によっては、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、および−COOR5からなる群から選択され;
R3は水素、または任意選択により場合によっては、同じであるもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4−アルキルを表し;
R4およびR5は水素またはC1〜C4−アルキルを表し;
RaおよびRbは水素またはC1〜C4−アルキルを表し;
Rcは、水素、任意選択により場合によっては、同じであるもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、−C(O)O−C1〜C4−アルキル、または−C(O)−C1〜C4−アルキルを表し;
Aは、任意選択により場合によっては、同じであるまたは異なる1個又は複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールを表し、その置換基は、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル、およびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択され、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは、任意選択により場合によっては、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい;
qは0、1または2の整数を表す)
の化合物、またはその異性体、エナンチオマージアステレオマーラセミ体水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために使用することができることがここで分かっており、このことが本発明の基礎を構成する。

0021

前記治療の選択肢を提供することによって、心血管疾患(CVD)および高血圧に対する現在のSoC(標準治療)療法から知られている重大な副作用の問題を解決することが可能である。

0022

医薬品の潜在的な臨床的効性を弱める可能性のある、重要な生理学的機能、すなわち味覚、覚醒または心拍数に対する追加の重大な副作用の予防が、本発明の利点である。

0023

これは、例えば、全て患者の生活の質に深刻な影響を及ぼす、味覚などの重要な生理学的機能に悪影響を与えることの回避、身体的依存、心拍数増加、口腔乾燥症便秘悪心眠気または鎮静の回避を意味する。これにより、言及される疾患の慢性治療に使用可能な呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の治療を提供することが可能になる。さらに、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の経口治療が、提供される治療アプローチで可能である。

0024

本発明は、一般式(I)の化合物が極めて強力であり、かつP2X3受容体について十分に選択的であるという発見に基づく。したがって、本発明の主題は、神経線維感作に関連する、および/または自律神経失調に関連する疾患または障害を治療または予防するための一般式(I)の化合物の使用に関する。自律神経失調は、化学受容器感受性の増加によって引き起こされ得る。

0025

第1の態様によると、本発明は、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療または予防するための一般式(I)の化合物の使用を網羅する。

0026

第2の態様によると、本発明は、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の長期治療のための一般式(I)の化合物の使用に関する。

0027

第3の態様によると、本発明は、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の経口治療のための一般式(I)の化合物の使用に関する。

0028

第4の態様によると、本発明は、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の長期および経口治療のための一般式(I)の化合物の使用に関する。

0029

第5の態様によると、本発明は、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全の長期および経口治療のための一般式(I)の化合物の使用に関する。

0030

第7の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療または予防する方法を網羅する。

0031

第8の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を長期治療する方法を網羅する。

0032

第9の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を経口治療する方法を網羅する。

0033

第10の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を長期および経口治療する方法を網羅する。

0034

第11の態様によると、本発明は、それを必要とする対象の呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を長期および経口治療する方法を網羅する。

0035

本発明による方法は、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。この方法は、有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。

0036

本発明はさらに、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、一般式(Ia)



(式中、A、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義される意味を有し、好ましくは、R3は、C1〜C4−アルキル、より好ましくはメチルを表す)
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の使用に関する。

0037

本発明はさらに、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、一般式(I)の化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物の使用に関する。

0038

本発明はさらに、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するため、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、一般式(I)の化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物の使用に関する。

図面の簡単な説明

0039

AfferentのAF−219と比較した、一般式(I)の化合物、すなわち、国際公開第2016/091776号パンフレットに記載される特許の実施例348による、急性低炭酸性低酸素症に対する麻酔された成体雄Sprague Dawleyラットの呼吸数応答を示す図である。ここに描かれているのは、酸素正常状態(21%酸素)下および低酸素(12%酸素)曝露中に食道カテーテルによって測定される、麻酔された雄のSprague Dawleyラットの呼吸数である。化合物はベースライン呼吸数の低下を引き起こし、AfferentのAF−219と比較して、低酸素に対する鈍い応答が、P2X3阻害剤、すなわち一般式(I)の化合物、すなわち国際公開第2016/091776号パンフレットに記載される特許の実施例348の化合物で処置されたラットで観察される。
全身プレチスモグラフィー(SHRにおいて全身プレチスモグラフィーによって測定される呼吸)による意識のある動物におけるベースライン換気を示す図である。動物は、プレチスモグラフィーチャンバーに入れられる前に、一般式(I)の化合物、すなわち、国際公開第2016/091776号パンフレットに記載される特許実施例11でp.o.処置された。示されるデータは、測定開始1.5〜2時間後の連続分時換気量測定の30分間の平均である。示されるデータは平均±SEである。**、p<0.01。
Sprague dawleyラットの全身プレチスモグラフィーによる意識のある動物における換気応答を示す図である。動物は、プレチスモグラフィーチャンバーに入れられる前に、一般式(I)の化合物、すなわち、国際公開第2016/091776号パンフレットに記載される特許実施例348でp.o.処置された。化合物は、10分の低酸素曝露(N2で平衡化された10%O2)の開始の3時間前に投与された。示されるデータは、測定開始95〜100分後の低酸素曝露の最後の5分間の曲線下面積である。示されるデータは平均±SEである。*、p<0.05;**、p<0.01
ラジオテレメトリー(SHRにおける平均動脈圧MAP)のパーセント偏差)による意識のある動物の血圧モニタリングを示す図である。化合物またはビヒクルは、時間0でp.o.投与された。示されるデータは、24時間の期間にわたる30分間の平均である。P2X3阻害剤、すなわち、一般式(I)の化合物、すなわち、国際公開第2016/091776号パンフレットに記載される特許実施例348で処置されたSHRで、より低いMAPが観察される。

実施例

0040

本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する:
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素塩素臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素または塩素原子を意味すると理解されるべきである。

0041

「アルキル」という用語は、指定される数の炭素原子、一般に、R2の場合、2〜6個、および全ての他のアルキル置換基について1〜4個、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和一価炭化水素基、例としておよび好ましくは、メチル、エチルプロピルブチルペンチル、ヘキシルイソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1,2−ジメチルプロピルネオ−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチルもしくは1,2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する(「C1〜C4−アルキル」)、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する(「C1〜C3−アルキル」)、例えば、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル基、一層さらに特に1または2個の炭素原子を有する(「C1〜C2−アルキル」)、例えば、メチルまたはエチル基である。

0042

「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル」という用語、または同様に「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C2−アルキル」という用語は、「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C3−アルキル」または「C1〜C2−アルキル」という用語は上に定義されており、1個または複数の水素原子が同じであるまたは異なるハロゲン原子(すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している)によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、ハロゲンはフッ素または塩素である。

0043

「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C4−アルキル」という用語、または同様に「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル」という用語は、「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C3−アルキル」または「C1〜C2−アルキル」という用語は上に定義されており、1個または複数の水素原子がフッ素原子によって置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。

0044

前記「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C4−アルキル」または「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル基」は、例えば、
−CH2CH2CH2CF3である。

0045

同様に、上記を「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C2−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル」に適用する。よって、前記「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C3−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C3−アルキル」は、例えば、
−CH2CH2CF3である。

0046

前記「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C2−アルキル」または「場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル」は、例えば、
−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、−CH2CHF2または−CH2CF3である。

0047

但し、式(I)または(Ia)中のR2は−C2〜C6−アルキル−OR4であり、「C2〜C6−アルキル」は−CH2−基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C5−アルキレンと理解されるべきである。例えば、C1〜C5−アルキレン−はメチレンエチレンプロピレンブチレン、ペンチレンイソプロピレンイソブチレン、sec−ブチレン、tert−ブチレン、イソペンチレン、2−メチルブチレン、1−メチルブチレン、1−エチルプロピレン、1,2−ジメチルプロピレン、ネオペンチレン、1,1−ジメチルプロピレンである。

0048

但し、式(I)または(Ia)中のR2は−C2〜C6−アルキル−OR4であり、「C2〜C6−アルキル」はまた−CH−CH3基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C4−アルキレンと理解されるべきである。

0049

但し、式(I)または(Ia)中のR2は−C2〜C4−アルキル−OR4であり、「C2〜C4−アルキル」は−CH2−基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C3−アルキレンと理解されるべきである。但し、式(I)または(Ia)中のR2は−C2〜C4−アルキル−OR4であり、「C2〜C4−アルキル」はまた−CH−CH3基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C2−アルキレンと理解されるべきである。

0050

但し、式(I)または(Ia)中のR2は−C2〜C4−アルキル−OH−であり、「C2〜C4−アルキル」は−CH2−基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C3−アルキレンと理解されるべきである。但し、式(I)または(Ia)中のR2は−C2〜C4−アルキル−OH−であり、「C2〜C4−アルキル」はまた−CH−CH3基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C2−アルキレンと理解されるべきである。

0051

但し、式(I)または(Ia)中のR2は−C2〜C6−アルキル−OR4であり、「−OR4」は−C2〜C6−アルキル鎖の3級、2級または1級炭素原子である。

0052

但し、式(I)または(Ia)中のR2は−C2〜C4−アルキル−OR4であり、「−OR4」は−C2〜C4−アルキル鎖の3級、2級または1級炭素原子である。

0053

但し、式(I)または(Ia)中のR2は−C2〜C4−アルキル−OH−であり、「−OH」は−C2〜C4−アルキル鎖の3級、2級または1級炭素原子である。

0054

例えば、前記−C2〜C6−アルキル−OR4は3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2R,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2R,3R)−3−メトキシブタン−2−イル、(2S,3S)−3−メトキシブタン−2−イル、(2R,3S)−3−メトキシブタン−2−イル、(2S,3R)−3−メトキシブタン−2−イル、3−メトキシブタン−2−イル、2−ヒドロキシ2−メチルプロパン−1−イル、2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−イル、3−ヒドロキシプロパン−1−イル、3−ヒドロキシブタン−1−イル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−1−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルブタン−1−イル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン−1−イル、4−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル、4−ヒドロキシ−3−メチルペンタ−1−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−1−イル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−イル、2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−イル、2−メトキシエタン−1−イル、3−メトキシプロパン−1−イル、4−メトキシブタン−1−イル、2−エトキシエタン−1−イル、3−エトキシプロパン−1−イル、4−エトキシブタン−1−イル、2−イソプロポキシエタン−1−イル、3−イソプロポキシプロパン−1−イル、4−イソプロポキシブタン−1−イル、2−ヒドロキシエタン−1−イル、3−ヒドロキシプロパン−1−イル、4−ヒドロキシブタン−1−イル、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2R,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、より好ましくは(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イルである。

0055

例えば、前記−C2〜C4−アルキル−OR4または−C2〜C4−アルキル−OH−は、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2R,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、より好ましくは(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イルである。

0056

「アルコキシ」という用語は、「アルキル」という用語が指定される数の炭素原子を有し、一般に、1〜3個、好ましくは1〜2個のアルキル置換基、特に好ましくは1個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味すると定義される、式−O−アルキルの直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、前記基は1、2または3個の炭素原子を有する(「C1〜C3−アルコキシ」)、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポキシ基、さらにより具体的には1個または2個の炭素原子を有する(「C1〜C2−アルコキシ」)、例えば、メトキシまたはエトキシ基である。

0057

「場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C3−アルコキシ」という用語は、「C1〜C3−アルコキシ」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同じであるまたは異なるハロゲン原子(すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している)によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、ハロゲンはフッ素または塩素である。

0058

前記「C1〜C3−アルコキシ」基は場合により1〜5個のフッ素原子で置換されており、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3、−OCH2CHF2、−OCH2CF3、−OCH2CH2CF3または−OCH2CF2CF3である。特に、場合によりフッ素で置換されている前記「C1〜C3−アルコキシ」基は−OCF3である。

0059

「C2〜C6−アルキニル」という用語は、1個または複数の三重結合、好ましくは1個の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に3または4個の炭素原子を含む(「C3〜C4−アルキニル」)直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニルプロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2,2−ジメチルブタ−3−イニル、1,1−ジメチルブタ−3−イニル、1,1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3,3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基はプロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。

0060

「シクロアルキル」という用語は、指定される数の炭素原子を有し、一般に、3〜7個または3〜6個の環炭素原子、好ましくは3〜4個の環炭素原子を有する飽和一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。

0061

「C3〜C7−シクロアルキル」は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C7−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチル環である。シクロアルキル炭素の各水素は、さらに指定される置換基によって置き換えられていてもよい。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子(「C3〜C6−シクロアルキル」)、好ましくは3個または4個の炭素原子(「C3〜C4−シクロアルキル」)を含む。

0062

式(I)または(Ia)中のR2の場合、「(CH2)q−(C3〜C7−シクロアルキル)」中の前記「C3〜C7−シクロアルキル」は、特に指示しない限り、場合により、任意の環炭素原子において、同じであるまたは異なる1個又は複数の置換基で置換されており、その置換基は、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5、およびオキソ(=O)からなる群から選択される。式(I)または(Ia)中のR2の場合、前記「C3〜C4−シクロアルキル」それ自体または「CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)」中の「C3〜C4−シクロアルキル」は、特に指示しない限り、場合により、任意の環炭素原子において、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており、その置換基は、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、−COOR5、およびオキソ(=O)からなる群から選択される。

0063

ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭化水素環の1、2または3個の環原子が、1、2または3個のO、S、S(=O)、S(=O)2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられている、指定された数の環原子を有する飽和一価の単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。

0064

「4〜7員ヘテロシクロアルキル」は、4、5、6または7個の環原子を含む、上に定義される飽和一価単環式「ヘテロシクロアルキル」環を意味すると理解されるべきである。

0065

同様に、「4〜6員ヘテロシクロアルキル」は、4、5または6個の環原子を含む、上に定義される飽和一価単環式「ヘテロシクロアルキル」環を意味すると理解されるべきである。

0066

式(I)または(Ia)中のR2の場合、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクロアルキルは、特に指示しない限り、場合により、任意の環炭素原子において同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており、その置換基は、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、−COOR5およびオキソ(=O)からなる群から選択される;前記4〜7員または4〜6員ヘテロシクロアルキル中に存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており;前記4〜7員または4〜6員ヘテロシクロアルキル基が、炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りと結合することが可能である。したがって、前記4〜7員または4〜6員ヘテロシクロアルキル基中に存在する場合、任意の環窒素原子は、既存の状況下での指定された原子の通常の結合価を超えない限り、Rcでのみ置換される。

0067

特に、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルは、3、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基の1個または2個とを含むことができ、但し、環原子の総数は7以下であり、より具体的には前記ヘテロシクロアルキルは、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基の1個または2個とを含むことができ、但し、環原子の総数は6以下である(「4〜6員ヘテロシクロアルキル」)。

0068

特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環アゼチジニルオキセタニルなど)、または5員環(テトラヒドロフラニルジオキソニルピロリジニルイミダゾリジニル、ピラゾリジニルなど)、または6員環(テトラヒドロピラニルピペリジニルモルホリニルジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル)、または7員環(ジアゼパニル環など)であり得る。

0069

特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、より好ましい実施形態では、(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、4−メチルモルホリン−2−イル、(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル、(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル、4−メチルモルホリン−3−イル、(3R)−4−メチルモルホリン−3−イルまたは(3S)−4−メチルモルホリン−3−イル、最も好ましくは(2R)−4−メチルモルホリン−2−イルである。

0070

「6〜12員ヘテロビシクロアルキル」という用語は、2個の環が1個または2個の共通の環原子を共有している飽和一価の二環式炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、前記二環式炭化水素基は、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、1、2または3個のO、S、S(=O)、S(=O)2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基とを含み、但し環原子の総数は12以下である。前記6〜12員ヘテロビシクロアルキルは、特に指示しない限り、場合により、任意の環炭素原子において、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており、その置換基は、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、−COOR5およびオキソ(=O)からなる群から選択される;前記6〜12員ヘテロビシクロアルキル中に環窒素原子が存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており;前記6〜12員ヘテロビシクロアルキル基が、炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りと結合することが可能である。したがって、前記6〜12員ヘテロビシクロアルキル中に存在する場合、任意の環窒素原子は、既存の状況下での指定された原子の通常の結合価を超えない限り、Rcでのみ置換される。前記6〜12員ヘテロビシクロアルキルは、例えば、アザビシクロ[3.3.0]オクチル、アザビシクロ[4.3.0]ノニルジアザビシクロ[4.3.0]ノニル、オキサアザビシクロ[4.3.0]ノニル、チアザビシクロ[4.3.0]ノニルまたはアザビシクロ[4.4.0]デシルである。

0071

以下で定義されるヘテロスピロシクロアルキルおよび架橋ヘテロシクロアルキルも本定義の範囲に含まれる。

0072

「ヘテロスピロシクロアルキル」という用語は、2個の環が1個の共通の環原子を共有している飽和一価の二環式炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、前記二環式炭化水素基は、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、1、2または3個のO、S、S(=O)、S(=O)2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基とを含み、但し環原子の総数は12以下である。前記ヘテロスピロシクロアルキルは、炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1つを介して残りの分子と結合することが可能である。前記ヘテロスピロシクロアルキルは、例えば、アザスピロ[2.3]ヘキシル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプチル、チアアザスピロ[3.3]ヘプチル、オキサスピロ[3.3]ヘプチル、オキサアザスピロ[5.3]ノニル、オキサアザスピロ[4.3]オクチル、オキサアザスピロ[5.5]ウンデシルジアザスピロ[3.3]ヘプチル、チアザスピロ[3.3]ヘプチル、チアザスピロ[4.3]オクチルまたはアザスピロ[5.5]デシルである。

0073

「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、2個の環が真隣にない2個の共通の環原子を共有している飽和一価の二環式炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、前記二環式炭化水素基は、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、1、2または3個のO、S、S(=O)、S(=O)2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基とを含み、但し環原子の総数は12以下である。前記架橋ヘテロシクロアルキルは、炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1つを介して残りの分子と結合することが可能である。前記架橋ヘテロシクロアルキルは、例えば、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、チアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アザビシクロ[2.2.2]オクチル、ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、オキサアザビシクロ[2.2.2]オクチル、チアザビクロ[2.2.2]オクチル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクチル、チアザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.3.1]ノニル、ジアザビシクロ[3.3.1]ノニル、オキサアザビシクロ[3.3.1]ノニル、チアザビシクロ[3.3.1]ノニル、アザビシクロ[4.2.1]ノニル、ジアザビシクロ[4.2.1]ノニル、オキサアザビシクロ[4.2.1]ノニル、チアザビシクロ[4.2.1]ノニル、アザビシクロ[3.3.2]デシル、ジアザビシクロ[3.3.2]デシル、オキサアザビシクロ[3.3.2]デシル、チアザビシクロ[3.3.2]デシルまたはアザビシクロ[4.2.2]デシルである。

0074

ヘテロアリール」という用語は、指定された数の環系原子を有する少なくとも1個の芳香環を有する一価の単環式または二環式炭化水素環系を意味すると理解され、一価の単環式または二環式炭化水素環系の1、2または3個の環原子が、1、2または3個のO、S、S(=O)、S(=O)2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられている。

0075

「5〜10員ヘテロアリール」は、5、6、7、8、9または10個の環原子を有し(「5〜10員ヘテロアリール」)、一価の単環式または二環式炭化水素環系の1、2または3個の環原子が、1、2または3個のO、S、S(=O)、S(=O)2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられているヘテロアリールを意味すると理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリルチアゾリルイミダゾリルピラゾリルイソオキサゾリルイソチアゾリルオキサジアゾリルトリアゾリルチアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリルベンゾトリアゾリル、インダゾリルインドリル、イソインドリル等;またはピリジニルピリダジニルピリミジニルピラジニルトリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニルキナゾリニルイソキノリニル等;インドリジニルおよびそのベンゾ誘導体;またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル等から選択される。

0076

式(I)または(Ia)のR2の場合、前記5〜10員ヘテロアリールが、特に指示しない限り、場合により同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており、その置換基は、場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、および−COOR5からなる群から選択される。

0077

式(I)または(Ia)のR2の場合、場合により上記のように置換されている5〜10員ヘテロアリールが、特に、環Nが存在する場合、任意の環NにおいてC1〜C2−アルキルで置換されていてもよい。

0078

式(I)または(Ia)のAの場合、前記5〜10員ヘテロアリールが、特に指示しない限り、場合により同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており、その置換基は、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル、およびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択され、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは、場合により、同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されている。

0079

式(I)または(Ia)のAの場合、「5または6員ヘテロアリール」が、5個または6個の環原子を有し、炭化水素環系の1、2または3個の環原子が1、2または3個のO、S、S(=O)、S(=O)2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられているヘテロアリールを意味すると理解される。前記「5または6員ヘテロアリール」は、特に指示しない限り、場合により同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており、その置換基は、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択され、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは場合により同じであるまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されている。

0080

5員ヘテロアリール基は、好ましくはチエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリルから選択される。

0081

6員ヘテロアリール基は、好ましくはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルから選択される。

0082

特に、前記5または6員ヘテロアリールは、場合により同じであるまたは異なり、フッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される好ましくは1個または2個の置換基で置換されている。

0083

特に、前記5または6員ヘテロアリールは、1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールであり、場合により同じであるまたは異なり、フッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される1個または2個の置換基で置換されている。

0084

好ましくは、前記6員ヘテロアリールがCF3−ピリミジニル、最も好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルである。また、CF3−ピリダジニル、最も好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルが最も好ましい。

0085

一般に、特に言及しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的な非限定的な例について、ピリジルという用語には、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルが含まれる;またはピリミジニルという用語には、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イルおよびピリミジン−5−イルが含まれる;またはピリダジニルという用語には、ピリダジン−3−イルおよびピリダジン−4−イルが含まれる;またはチアゾリルという用語には、1,3−チアゾール−5−イル、1,3−チアゾール−4−イルおよび1,3−チアゾール−2−イルが含まれる。

0086

本文の全体にわたって使用される「C1〜C4」という用語は、1〜4個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個または4個の炭素原子を有する基を意味すると理解されるべきであり、例えば、「C1〜C4−アルキル」の定義の文脈において、これは1〜4個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個または4個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。

0087

本文の全体にわたって使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する基を意味すると理解されるべきであり、例えば、「C2〜C6−アルキル」の定義の文脈において、これは2〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5;特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

0088

「C1〜C3−アルコキシ」の定義の文脈において使用される「C1〜C3」という用語は、1個〜3個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個または3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味すると理解されるべきである。

0089

同じことが、本明細書で言及される、他の言及される「アルキル」、アルキニルまたは「アルコキシ」に当てはまり、これは当業者に理解されるはずである。

0090

例えば、「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C3、C2〜C6、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5;特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6;さらに特にC1〜C4と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

0091

同様に、上記は、場合により1〜5個の同じであるまたは異なるハロゲンで置換されている「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C3−アルキル」、「C1〜C3−アルコキシ」、「C1〜C2アルキル」または「C1〜C2−アルコキシ」に当てはまる

0092

同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5;特にC2〜C3およびC2〜C4と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

0093

さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって使用される「C3〜C7」という用語は、3〜7個の有限数の炭素原子、すなわち、3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を有する基を意味すると理解されるべきであり、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈において、これは3〜7個の有限数の炭素原子、すなわち、3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。前記「C3〜C7」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C7;特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

0094

「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

0095

「場合により置換されている」という用語は、置換基の数が0となり得ることを意味する。特段の指示がない限り、場合により置換されている基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で水素原子を非水素置換基で置き換えることによって収容され得るだけの任意の置換基で置換され得る。一般に、任意の置換基の数は(存在する場合)1〜5個、特に1〜3個に及ぶ。

0096

本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。

0097

本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H(重水素)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、33S、34S、35S、36S、18Fおよび36Clが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および/または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。

0098

光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および/または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー(例えば、キラルHPLCカラム)の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicel社によって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracelODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。式(I)の化合物の光学活性形態も同様に、光学活性出発物質を利用したキラル合成によって得ることができる。

0099

異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45、11〜30、1976)が参照される。

0100

さらに、化合物は互変異性体として存在し得る。

0101

式(I)の本化合物は、単一の互変異性体として、または任意の比の互変異性体の任意の混合物として全ての可能な互変異性体を含む。

0102

本発明はまた、式(I)化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物の使用に関する。

0103

化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。

0104

「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療薬への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。

0105

式(I)の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、式(I)の化合物は例えば、化合物の結晶格子構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、(セミ−)、一−、セスキ−、二‐、三‐、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本化合物は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。

0106

さらに、式(I)の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。

0107

「薬学的に許容される塩」という用語は、式(I)の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S.M.Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.1977、66、1〜19を参照されたい。本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する式(I)の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸臭化水素酸ヨウ化水素酸硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸酢酸アセト酢酸ピルビン酸トリフルオロ酢酸プロピオン酸酪酸ヘキサン酸ヘプタン酸ウンデカン酸ラウリル酸安息香酸サリチル酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸3−フェニルプロピオン酸ピクリン酸ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネートイタコン酸スルファミン酸トリフルオロメタンスルホン酸ドデシル硫酸、エタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸パラ−トルエンスルホン酸メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸乳酸シュウ酸マロン酸コハク酸リンゴ酸アジピン酸アルギン酸マレイン酸フマル酸、D−グルコン酸マンデル酸アスコルビン酸グルコヘプタン酸、グリセロリン酸アスパラギン酸スルホサリチル酸ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。

0108

さらに、十分に酸性の式(I)の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジンジシクロヘキシルアミン、1,6−ヘキサジアミンエタノールアミングルコサミンサルコシンセリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタンアミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2,3,4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル);硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチルジエチルおよびジブチル);および硫酸ジアミル長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルミリスチルならびにステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)などの剤によって四級化され得る。

0109

当業者であれば、式(I)の化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物アルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。

0110

本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として式(I)の化合物の全ての可能な塩を含む。

0111

特に指示しない限り、式(I)の化合物は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物とも呼ばれる。

0112

本明細書で使用される場合、「インビボ加水分解性エステル」という用語は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒトまたは動物体内加水分解して親酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシについての適当な薬学的に許容されるエステルには、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび場合により置換されているフェニルアルキル、特にベンジルエステル、C1〜C6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1〜C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3〜C8シクロアルコキシカルボニルオキシ−C1〜C6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;およびC1〜C6−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは式(I)の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。ヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよび[α]−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。[α]−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択には、アルカノイルベンゾイルフェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカルボネートエステルを与える)、ジアルキルカルバモイルおよびN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイルカルバメートを与える)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は全てのこのようなエステルを網羅する。

0113

さらに、本発明は、式(I)の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。

0114

心不全は、欧州心臓病学会の治療ガイドラインによって、安静時またはストレス中の心拍出量の減少および/または心内圧の上昇をもたらす心臓収縮期または拡張期の機能異常の症候性臨床症状として定義される。収縮期および/または拡張期の機能異常は、遺伝的素因心筋、弁、心内膜心膜および心臓伝導系の異常からも生じる可能性がある。保持された、中範囲のおよび低下した駆出率を有する心不全は、それぞれ50%以上、40〜49%、および40%未満の駆出率として定義される(PonikowskiらEur Heart J.2016.37:27(2129−200))。

0115

高血圧は、最も一般的な心血管疾患の共存症であり、心血管疾患および心不全のイベント率の増加と明らかに関連している。高血圧は、欧州高血圧学会によって、動脈収縮血圧値140mmHg超および/または拡張期血圧値90mmHg超として定義されている(Manciaら, J Hypertens 2013.31:7(1281−357))。

0116

チェーン・ストークス呼吸は、睡眠中または覚醒中に発生し得る異常な呼吸パターンである。チェーン・ストークス呼吸は、周期的なクレッシェンドデクレッシェンド呼吸パターン−呼吸の速度および深さが徐々に増加し、引き続いて呼吸の深さおよび頻度が減少することを特徴とする。このパターンはまた、周期的な無呼吸および呼吸の停止をもたらす。

0117

中枢性睡眠時無呼吸は、睡眠中の呼吸努力の周期的な減少または欠如を特徴とする。これは通常、睡眠中の頻繁な覚醒および日中の眠気、またはその両方などの症状に関連している。

0118

「治療上有効量」は、疾患状態を治療するために対象に投与される場合に、疾患状態に対してこのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、治療される疾患状態、治療される重症度または疾患、対象の年齢および相対的健康、投与経路および形態、主治医または獣医の判断などに応じて変化する。

0119

疾患状態の「治療(treating)」または「治療(treatment)」には、(i)疾患状態を阻害すること、すなわち疾患状態もしくはその臨床症状の発症を阻止すること、または(ii)疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的な退行を引き起こすことが含まれる。

0120

疾患状態の「予防(preventing)」または「予防(prevention)」は、疾患状態にさらされているまたはかかりやすいが、疾患状態の症状をまだ経験しておらず、示してもいない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないことを含む。例えば、呼吸器疾患または障害の治療または予防には、咳嗽および/または呼吸器疾患に関連する咳嗽の衝動などの障害の症状の治療または予防が含まれる。

0121

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、一般式(Ia)



(式中、A、R1、R2およびR3は、式(I)で定義される意味を有し、好ましくは、R3は、C1〜C4−アルキル、より好ましくはメチルを表す)
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0122

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが、場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R1、R2およびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0123

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが、場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R1、R2およびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0124

さらに、本発明の一実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
A、R2およびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0125

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
A、R2およびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0126

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し;
A、R2およびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0127

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、一般式(Ia)(式中、
R1はハロゲン原子、好ましくはクロロを表し;
A、R2およびR3は、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する)
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0128

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R1、R2およびAが、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0129

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており;
qが0の整数を表し;
A、Rc、R1およびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0130

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており;
qが0の整数を表し;
A、Rc、R1およびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0131

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており;
qが0の整数を表し;
A、Rc、R1およびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0132

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており;
qが0の整数を表し;
A、Rc、R1およびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0133

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており;−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
qが1の整数を表し;
A、Rc、R1およびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0134

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−(CH2)q−モルホリニルを表し;
Rcがメチルを表し;
qが1の整数を表し;
A、R1およびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0135

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており;−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
qが1の整数を表し;
A、Rc、R1およびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0136

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−(CH2)q−モルホリニルを表し;
Rcがメチルを表し;
qが1の整数を表し;
A、R1およびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0137

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し;
A、R1およびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0138

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し;
A、R1およびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0139

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R2およびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0140

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R2およびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0141

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し;
R2およびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0142

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し;
R2およびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0143

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R1およびR2が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0144

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R2が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0145

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R2が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0146

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
qが0の整数を表し;
Rcが一般式(I)のように定義される、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0147

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
qが0の整数を表し;
Rcが一般式(I)のように定義される、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0148

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており;−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
qが1の整数を表し;
Rcが一般式(I)のように定義される、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0149

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R2が、環窒素原子がRcで置換されている−(CH2)q−モルホリニルを表し;
Rcがメチルを表し;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
qが1の整数を表す、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0150

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されている6員ヘテロアリールを表し;
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し;
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表す、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0151

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが、少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、非置換−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、非置換C3〜C4−シクロアルキル、非置換−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
R3がメチルを表し;
qが0の整数を表す、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0152

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが、少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が場合により置換されている−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、場合により、任意の環炭素原子で同じであるまたは異なる1個または複数の置換基で置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が、独立に、Rcで置換されており;−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
R3がメチルを表し;
qが1の整数を表し;
Rcが一般式(I)のように定義される、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0153

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが、少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が、環窒素原子が式(I)で定義されるRcで置換されている、好ましくはメチルで置換されている−(CH2)q−モルホリニルを表し;
R3がメチルを表し;
qが1の整数を表す、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0154

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aが、少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合により、同一にまたは異なって、フッ素もしくは塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回置換されており;
R1がクロロ原子を表し;
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R3がメチルを表す、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0155

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
Aがピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、より好ましくはピリミジニル、ピリダジニルまたはチアジアゾリルを表し、前記ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが場合により置換されており;
R1、R2およびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0156

別の好ましい実施形態では、本発明は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するための、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、
Aがピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、より好ましくはピリミジニル、ピリダジニルまたはチアジアゾリルを表し、前記ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが場合により置換されており;
R1、R2およびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の使用に関する。

0157

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
AがCF3−ピリミジニル、好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルを表し;
R1、R2およびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0158

別の好ましい実施形態では、本発明は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するための、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するための、
AがCF3−ピリミジニル、好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルを表し;
R1、R2およびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

0159

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
AがCF3−ピリダジニル、好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルを表し;
R1、R2およびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0160

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
AがCF3−ピリダジニル、好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルを表し;
R1、R2およびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0161

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が、場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、2,2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは非置換シクロプロピルメチル、非置換オキセタン−3−イル、非置換テトラヒドロフラン−3−イルを表し;
R1、AおよびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0162

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が3−ヒドロキシブタン−2−イル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、2,2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル;または
場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、(4−メチルモルホリン−2−イル)メチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルもしくはアゼチジン−3−イル、
好ましくは非置換シクロプロピルメチル、非置換オキセタン−3−イル、非置換(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル、非置換(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチル、[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチル、(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは(2R,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R1、AおよびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0163

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が、場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、2,2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは非置換シクロプロピルメチル、非置換オキセタン−3−イル、非置換テトラヒドロフラン−3−イルを表し;
R1、AおよびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0164

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が3−ヒドロキシブタン−2−イル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、2,2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル;または
場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、(4−メチルモルホリン−2−イル)メチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルもしくはアゼチジン−3−イル、
好ましくは非置換シクロプロピルメチル、非置換オキセタン−3−イル、非置換(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル、非置換(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチル、[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチル、(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは(2R,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R1、AおよびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0165

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が非置換テトラヒドロフラン−3−イルまたは非置換オキセタン—3−イルを表し;
R1、AおよびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0166

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が非置換(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルまたは非置換オキセタン—3−イルを表し;
R1、AおよびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0167

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が非置換(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルを表し;
R1、AおよびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0168

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチル、(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R1、AおよびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0169

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチルを表し;
R1、AおよびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0170

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R1、AおよびR3が、一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0171

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が非置換テトラヒドロフラン−3−イルまたは非置換オキセタン—3−イルを表し;
R1、AおよびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0172

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が非置換(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルまたは非置換オキセタン—3−イルを表し;
R1、AおよびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

0173

本発明の別の実施形態は、神経線維感作に関連する疾患もしくは障害、および/または化学受容器感受性の増加によって引き起こされる自律神経失調に関連する他の病理学的状態を治療または予防するために、特にP2X3受容体の活性の増加に関連する、呼吸障害、チェーン・ストークス呼吸、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患、高血圧、抵抗性高血圧、ならびに心不全を治療するために、
R2が非置換(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルを表し;
R1、AおよびR3が、一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。

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