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課題・解決手段

本発明は、式(I)の化合物:または薬学的に許容されるその塩(式中、R1、R2、X、環A、環Bおよび環Cは、明細書において前文に定義されている意味のいずれかを有する);それらの調製のためのプロセス;それらを含有する医薬組成物、およびMCT4媒介疾患の処置におけるそれらの使用に関する。

概要

背景

モノカルボキシレートトランスポーターは、SLC16遺伝子ファミリーによってコードされる。該ファミリーは、モノカルボキシレートトランスポーター(MCT)ファミリーとしても知られており、というのは、同定されるべき第1のメンバーは、形質膜を横切るL−ラクテートピルベートおよびケトン体などのモノカルボキシレートのプロトン連結輸送を担うことが実証されたからである。プロトン連結ラクテートおよびピルベート輸送の直接的実証は、MCT1(SLC16A1)、MCT2(SLC16A7)、MCT3(SLC16A8)およびMCT4(SLC16A3)について実証されている。MCTファミリーについての命名法は、HalestrapおよびPrice、Biochemical Journal(1999)343:281〜299かに基づく。

MCTは、12の膜貫通らせんを有し、機能発現には、CD147(ベイジンおよびEMMPRINとしても公知)およびエンビジンとして公知である単一の膜貫通ドメインシャペロンとの相互作用を必要である。CD147は、MCT1およびMCT4を形質膜に移すための必須シャペロンとして作用し、ここで、トランスポーターおよびCD147は、依然として堅固に関連している(Kirkら(2000)EMBO J.19:3896〜3904)。MCT2の正しい形質膜発現は、CD147よりもエンビジンに対する強い優先度を示す(Wilsonら(2005)J.Biol.Chem.280:27213〜27221)。

腫瘍が代謝の変更を呈示することは、よく確立されている(Vander Heiden(2011)Nat.Drug Dis.10:671〜684)。腫瘍は、よく酸素化された(好気性)および不十分に酸素化された(低酸素性)領域で構成される。正常細胞と比較して、腫瘍細胞は、腫瘍低酸素症帰結として好気性解糖(Warburg効果)または嫌気性解糖のいずれかを介してATP産生のための解糖経路に対する増加依存性を有する。腫瘍および低酸素性腫瘍を高度に増殖することは、それらのエネルギーおよび生合成要件に見合う解糖に特に依存性であるように見える。トレーサーフッ素(tracer fluorine)18(F−18)フルオロデオキシグルコースFDG)を用いるFDG−PET(フルオロデオキシグルコースポジトロン放出断層撮影)−PETスキャニングの広く行き渡った臨床的使用は、この解糖表現型が、ある範囲の固体および血液学的腫瘍に観察されることを実証している。結果として、FDG−PETは、がん診断、段階分けおよびモニタリング処置のために使用することができる。コンピューター断層撮影法と組み合わされるFDG−PETは、ほとんどの上皮腫瘍の転移の検出について>90%の感受性および特異性を有する(Mankoffら(2007)Clin.Cancer Res.13:3460〜3469)。

腫瘍における増加解糖速度の副生成物は、ラクテートの蓄積である。細胞内ラクテートは、モノカルボキシレートトランスポーター(MCT1、2、3&4)を介して腫瘍細胞から輸送することができる(HalestrapおよびPrice、Biochem J.(1999)343;291〜299)。腫瘍細胞によって産生されるラクテートは、間質性および酸素化腫瘍細胞によって(モノカルボキシレートトランスポーターMCT1およびMCT2を介して)取り込まれることで、酸化的リン酸化(OXPHOS)を刺激するために使用することができるピルベートを再生することができる(Koukourisら、Cancer Res.(2006)66;632〜637;Sonveauxら、J.Clin.Invest.(2008)118;3930〜3942)。腫瘍の解糖表現型を推進する際の鍵となる因子の1つは、低酸素ストレスによって活性化される転写因子である低酸素症誘発因子(HIF)の活性化である。MCT4はHIF標的遺伝子であり、低酸素症によって上方調節され、解糖性腫瘍からラクテートを送出するのに必要とされる(Ullahら(2006)J.Biol.Chem.281:9030〜9037)。MCT4の動態特性は、解糖から誘導される乳酸を送出する際のそれの役割に調整され、なぜならば、ピルベートについてのそれの非常に高いKm(150mM)は、ピルベートが細胞から送出されるのを確実にするからである。これは必須であり、なぜならば、ピルベートからラクテートへの還元から誘導されるNADHは、解糖流動を推進する必要とされる(HalestrapおよびWilson(2012)IUMBM Life 64:109〜119)。

MCT4は、腎腫瘍(Fiselら(2013)Clin.Cancer Res.19:5170〜5181;Gerlingerら J.Pathol.227:146〜156)、膵臓腫瘍(Baekら(2014)Cell Rep.9:2233〜2249)、結腸直腸腫瘍(Pinheiroら、Virchows Arch.(2008)452;139〜146)、HNSCC(Zhuら(2014)PLoS One 9:e87904)、乳がん(Doyenら(2014)Biochem.Biophys.Res.Commun.451:54〜61)、前立腺がん(Pertega−Gomesら、BMCCancer(2011)11:312)および肝臓がん(Gaoら(2015)J Cancer Res.141:1151〜1162)を含む、正常の上皮と比較して、ある範囲の固形腫瘍において過剰発現される。

近年のデータは、免疫細胞機能を調節する際に重要な役割を果たすことを示している。ラクテートは、T細胞およびNK細胞などの免疫エフェクター細胞の活性を阻害することが示された。乳酸は、エクスビボでヒトT細胞の増殖および活性化を抑制する(Fisherら(2007)Blood 109:3812〜3819;Haasら(2015)PLoS Biol 13)。Husainらは、LDH枯渇腫瘍からのNK細胞が、細胞溶解機能の改善を示し、NK細胞のラクテート処理が、それらの細胞毒性活性を低減することを実証した(Husainら(2013)J.Immunol.191:1486〜1495)。さらに、Brandらは、免疫適格マウスにおいて、LDHAのノックダウンが乳酸産生を低減し、IFN−γ−産生TおよびNK細胞の浸潤の増加が、腫瘍において観察されることを実証した(Brandら(2016)Cell Metab.24:657〜671)。ラクテートは、単球活性化および樹状細胞分化を阻害し(Gottfriedら(2006)Blood 107:2013〜2021;Dietlら(2010)J.Immunol.184:1200〜1209)、その上、M2(免疫抑制腫瘍関連マクロファージ分極を誘発する(Colegioら(2014)Nature 513:559〜563)ことも示された。まとめると、これらのデータは、腫瘍の解糖表現型の副生成物として産生されるラクテートが腫瘍微小環境において免疫抑制効果を推進するという仮説を支持している。

腫瘍微小環境におけるラクテート蓄積は、アシドーシス(プロトンとの共輸送による)を伴う。腫瘍微小環境における低いpHは、腫瘍細胞の細胞外マトリックス分解および遊走と関連している(GilliesおよびGatenby(2015)Cancer J.21:88〜96)。

MCT1/2の強力な阻害剤は、WO2004/065394に記載されており、これは、T−リンパ球において、MCT1の小分子阻害剤が細胞内ラクテートの蓄積をもたらすのでラクテート流出はMCT1を介して起こることを示している(Murrayら、Nat.Chem Biol.(2005)1;371〜376)。

しかしながら、MCT4−依存性細胞中へのラクテートの輸送を阻害し、良好な生物学的利用能を実証し、投薬するのに適切であるMCT4の阻害剤も必要である。

概要

本発明は、式(I)の化合物:または薬学的に許容されるその塩(式中、R1、R2、X、環A、環Bおよび環Cは、明細書において前文に定義されている意味のいずれかを有する);それらの調製のためのプロセス;それらを含有する医薬組成物、およびMCT4媒介疾患の処置におけるそれらの使用に関する。

目的

さらなる実施形態は、本明細書において定義されている実施形態のいずれか(例えば、請求項1の実施形態)を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

式(I):の化合物または薬学的に許容されるその塩(式中:R1およびR2は、各々独立して、水素またはメチルを表し;Xは、CH2またはOを表し;環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニルピリジニルピラジニルピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環を表し、ここで、環Aおよび環Bの各々は、独立して、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1個または複数の置換基任意選択により置換されており;環Cは、O、NおよびSから独立して選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する5員から9員の単環式または二環式飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、環Cは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;ジオキソ、C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている)。

請求項2

XがCH2を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項3

XがOを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項4

R1およびR2が両方とも水素である、請求項1から3のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項5

環Cが、モルホリニルピペラジニルピペリジニルチオモルホリニル、ジアザビシクロオクタニルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびアゼパニルから選択される、請求項1から4のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項6

環Aおよび環Bが、各々独立して、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている、請求項1から5のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項7

環Cが、ヒドロキシルで任意選択により置換されているメチル;メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているエチル;ジオキソ、C(O)N(Me)2、CH2C(O)N(Me)2、C(O)MeおよびS(O)2Meから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている、請求項1から6のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項8

式(Ia):の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1から7のいずれかに記載の式(I)の化合物(式中、X、R1、R2および環Cは、請求項1から5または7のいずれか一項で定義した通りであり、D、E、G、J、L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、D、E、GおよびJの2つ以下はNを表し、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表し、R3は、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシを表す)。

請求項9

式(Ib):の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物(式中、R1、R2、X、環A、環Bおよび環Cは、請求項1から7のいずれか一項で定義した通りである)。

請求項10

式(Ic):の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項8に記載の式(I)の化合物(式中、R1、R2、X、D、E、G、J、L、M、Q、R、環A、環Bおよび環Cは、請求項8で定義した通りである)。

請求項11

(R)−4−((6’−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)メチル)モルホリン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(6’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−(4−(2−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)モルホリン;(R)−4−((5−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)メチル)モルホリン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−((6−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;6−(((R)−1−(2−(4−(((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−((5−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)モルホリン;(R)−6−((1−(2−(2−メトキシ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(2−(2−メチル−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(((R)−1−(2−(4−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−N,N−ジメチル−2−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;(R)−2−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)エタノール;(R)−1−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)エテノン;(R)−6−((1−(2−(4−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピラジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン−5−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)メチル)モルホリン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)メチル)モルホリン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−イル)メチル)モルホリン;(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;(S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;(R)−6−((1−(5−(2−メトキシ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;2,5,7−トリメチル−6−(((R)−1−(5−(4−(((3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(((R)−1−(5−(4−(((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(((R)−1−(5−(4−(((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;2,5,7−トリメチル−6−(((R)−1−(5−(4−(((2R,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;2,5,7−トリメチル−6−(((R)−1−(5−(4−(((2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;2,5,7−トリメチル−6−[[(3R)−1−[5−[4−(1−ピペリジルメチル)フェニル]ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]メチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−6−((1−(5−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(((R)−1−(5−(4−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;2−{4−[4−(5−{(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}エタノール;(R)−6−((1−(5−(4−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−6−((1−(5−(2−メトキシ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;{1−[4−(5−{(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}メタノール;6−{[(3R)−1−(5−{4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]フェニル}ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]メチル}−2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;2,5,7−トリメチル−6−({(3R)−1−[5−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}メチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−((6−(3−メチル−5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル)モルホリン;6−(((R)−1−(5−(4−(((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−((5−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)モルホリン;6−(((R)−1−(5−(4−(((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−(4−(3−メチル−5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;2,5,7−トリメチル−6−({(3R)−1−[5−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}メチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−N,N−ジメチル−2−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(6−メチル−5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;N,N−ジメチル−4−[4−(5−{(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペラジン−1−カルボキサミド;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(3−メチル−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−1−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)エテノン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;(R)−4−(4−(6−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)ベンジル)モルホリン;(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;(S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;2,5,7−トリメチル−6−(((3R)−1−(4−(6−((3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(((R)−1−(4−(6−(((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(((R)−1−(4−(6−(((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−イル)メチル)モルホリン;(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)メチル)モルホリン;(R)−1−(4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;(R)−6−((1−(4−(6−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−6−((1−(4−(6−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−((6’−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)メチル)モルホリン;(R)−4−((6’−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)メチル)モルホリン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;1−[4−[[4−[5−[(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]メチル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エテノン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)−1,4−オキサゼパン;(R)−6−((1−(4−(6−(アゼパン−1−イルメチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;4−[(1R)−1−[4−[5−[(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]エチル]モルホリン;および4−[(1S)−1−[4−[5−[(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]エチル]モルホリンからなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項12

(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;(R)−1−(4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;および(S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリンから選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項13

(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項14

(S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項15

(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリンである、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項16

(S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリンである、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項17

CuKα放射線を使用して測定される、実質的に図1に示されている通りのXRPDを有する結晶性形態である、請求項15に記載の式(I)の化合物。

請求項18

請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物

請求項19

治療における使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項20

がん処置における使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項21

がんの処置のための医薬の製造のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。

請求項22

請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を温血動物投与することを含む、こうした処置を必要とする温血動物においてがんを処置するための方法。

請求項23

がんが、非小細胞肺がん、例えば、肺腺癌腫である、請求項20から22のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用または方法。

技術分野

0001

本明細書は、一般に、トリアゾロピリミジン化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。これらの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、MCT4を選択的に阻害し、そのため、本明細書は、がんを含むMCT4媒介疾患を処置または防止するためのこうした化合物およびその塩の使用にも関する。本明細書は、さらに、トリアゾロピリミジン化合物および薬学的に許容されるその塩の結晶性形態;こうした化合物および塩を含む医薬組成物;こうした化合物および塩を含むキット;こうした化合物および塩の製造の方法;ならびにこうした化合物および塩を使用して、がんを含むMCT4媒介疾患を処置する方法に関する。

背景技術

0002

モノカルボキシレートトランスポーターは、SLC16遺伝子ファミリーによってコードされる。該ファミリーは、モノカルボキシレートトランスポーター(MCT)ファミリーとしても知られており、というのは、同定されるべき第1のメンバーは、形質膜を横切るL−ラクテートピルベートおよびケトン体などのモノカルボキシレートのプロトン連結輸送を担うことが実証されたからである。プロトン連結ラクテートおよびピルベート輸送の直接的実証は、MCT1(SLC16A1)、MCT2(SLC16A7)、MCT3(SLC16A8)およびMCT4(SLC16A3)について実証されている。MCTファミリーについての命名法は、HalestrapおよびPrice、Biochemical Journal(1999)343:281〜299かに基づく。

0003

MCTは、12の膜貫通らせんを有し、機能発現には、CD147(ベイジンおよびEMMPRINとしても公知)およびエンビジンとして公知である単一の膜貫通ドメインシャペロンとの相互作用を必要である。CD147は、MCT1およびMCT4を形質膜に移すための必須シャペロンとして作用し、ここで、トランスポーターおよびCD147は、依然として堅固に関連している(Kirkら(2000)EMBO J.19:3896〜3904)。MCT2の正しい形質膜発現は、CD147よりもエンビジンに対する強い優先度を示す(Wilsonら(2005)J.Biol.Chem.280:27213〜27221)。

0004

腫瘍が代謝の変更を呈示することは、よく確立されている(Vander Heiden(2011)Nat.Drug Dis.10:671〜684)。腫瘍は、よく酸素化された(好気性)および不十分に酸素化された(低酸素性)領域で構成される。正常細胞と比較して、腫瘍細胞は、腫瘍低酸素症帰結として好気性解糖(Warburg効果)または嫌気性解糖のいずれかを介してATP産生のための解糖経路に対する増加依存性を有する。腫瘍および低酸素性腫瘍を高度に増殖することは、それらのエネルギーおよび生合成要件に見合う解糖に特に依存性であるように見える。トレーサーフッ素(tracer fluorine)18(F−18)フルオロデオキシグルコースFDG)を用いるFDG−PET(フルオロデオキシグルコースポジトロン放出断層撮影)−PETスキャニングの広く行き渡った臨床的使用は、この解糖表現型が、ある範囲の固体および血液学的腫瘍に観察されることを実証している。結果として、FDG−PETは、がんの診断、段階分けおよびモニタリング処置のために使用することができる。コンピューター断層撮影法と組み合わされるFDG−PETは、ほとんどの上皮腫瘍の転移の検出について>90%の感受性および特異性を有する(Mankoffら(2007)Clin.Cancer Res.13:3460〜3469)。

0005

腫瘍における増加解糖速度の副生成物は、ラクテートの蓄積である。細胞内ラクテートは、モノカルボキシレートトランスポーター(MCT1、2、3&4)を介して腫瘍細胞から輸送することができる(HalestrapおよびPrice、Biochem J.(1999)343;291〜299)。腫瘍細胞によって産生されるラクテートは、間質性および酸素化腫瘍細胞によって(モノカルボキシレートトランスポーターMCT1およびMCT2を介して)取り込まれることで、酸化的リン酸化(OXPHOS)を刺激するために使用することができるピルベートを再生することができる(Koukourisら、Cancer Res.(2006)66;632〜637;Sonveauxら、J.Clin.Invest.(2008)118;3930〜3942)。腫瘍の解糖表現型を推進する際の鍵となる因子の1つは、低酸素ストレスによって活性化される転写因子である低酸素症誘発因子(HIF)の活性化である。MCT4はHIF標的遺伝子であり、低酸素症によって上方調節され、解糖性腫瘍からラクテートを送出するのに必要とされる(Ullahら(2006)J.Biol.Chem.281:9030〜9037)。MCT4の動態特性は、解糖から誘導される乳酸を送出する際のそれの役割に調整され、なぜならば、ピルベートについてのそれの非常に高いKm(150mM)は、ピルベートが細胞から送出されるのを確実にするからである。これは必須であり、なぜならば、ピルベートからラクテートへの還元から誘導されるNADHは、解糖流動を推進する必要とされる(HalestrapおよびWilson(2012)IUMBM Life 64:109〜119)。

0006

MCT4は、腎腫瘍(Fiselら(2013)Clin.Cancer Res.19:5170〜5181;Gerlingerら J.Pathol.227:146〜156)、膵臓腫瘍(Baekら(2014)Cell Rep.9:2233〜2249)、結腸直腸腫瘍(Pinheiroら、Virchows Arch.(2008)452;139〜146)、HNSCC(Zhuら(2014)PLoS One 9:e87904)、乳がん(Doyenら(2014)Biochem.Biophys.Res.Commun.451:54〜61)、前立腺がん(Pertega−Gomesら、BMCCancer(2011)11:312)および肝臓がん(Gaoら(2015)J Cancer Res.141:1151〜1162)を含む、正常の上皮と比較して、ある範囲の固形腫瘍において過剰発現される。

0007

近年のデータは、免疫細胞機能を調節する際に重要な役割を果たすことを示している。ラクテートは、T細胞およびNK細胞などの免疫エフェクター細胞の活性を阻害することが示された。乳酸は、エクスビボでヒトT細胞の増殖および活性化を抑制する(Fisherら(2007)Blood 109:3812〜3819;Haasら(2015)PLoS Biol 13)。Husainらは、LDH枯渇腫瘍からのNK細胞が、細胞溶解機能の改善を示し、NK細胞のラクテート処理が、それらの細胞毒性活性を低減することを実証した(Husainら(2013)J.Immunol.191:1486〜1495)。さらに、Brandらは、免疫適格マウスにおいて、LDHAのノックダウンが乳酸産生を低減し、IFN−γ−産生TおよびNK細胞の浸潤の増加が、腫瘍において観察されることを実証した(Brandら(2016)Cell Metab.24:657〜671)。ラクテートは、単球活性化および樹状細胞分化を阻害し(Gottfriedら(2006)Blood 107:2013〜2021;Dietlら(2010)J.Immunol.184:1200〜1209)、その上、M2(免疫抑制腫瘍関連マクロファージ分極を誘発する(Colegioら(2014)Nature 513:559〜563)ことも示された。まとめると、これらのデータは、腫瘍の解糖表現型の副生成物として産生されるラクテートが腫瘍微小環境において免疫抑制効果を推進するという仮説を支持している。

0008

腫瘍微小環境におけるラクテート蓄積は、アシドーシス(プロトンとの共輸送による)を伴う。腫瘍微小環境における低いpHは、腫瘍細胞の細胞外マトリックス分解および遊走と関連している(GilliesおよびGatenby(2015)Cancer J.21:88〜96)。

0009

MCT1/2の強力な阻害剤は、WO2004/065394に記載されており、これは、T−リンパ球において、MCT1の小分子阻害剤が細胞内ラクテートの蓄積をもたらすのでラクテート流出はMCT1を介して起こることを示している(Murrayら、Nat.Chem Biol.(2005)1;371〜376)。

0010

しかしながら、MCT4−依存性細胞中へのラクテートの輸送を阻害し、良好な生物学的利用能を実証し、投薬するのに適切であるMCT4の阻害剤も必要である。

課題を解決するための手段

0011

簡潔には、この明細書は、式(I):

0012

0013

の化合物または薬学的に許容されるその塩を一部記載しており、式中:
R1およびR2は、各々独立して、水素またはメチルを表し;
Xは、CH2またはOを表し;
環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニルピリジニルピラジニルピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環を表し、ここで、環Aおよび環Bの各々は、独立して、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1個または複数の置換基任意選択により置換されており;
環Cは、O、NおよびSから独立して選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する5員から9員の単環式または二環式飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、環Cは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;ジオキソ、C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている。

0014

この明細書は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も一部記載する。
この明細書は、治療における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩も一部記載する。

0015

この明細書は、がんの処置における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩も一部記載する。
この明細書は、がんの処置のための医薬の製造のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩も一部記載する。

0016

この明細書は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を温血動物投与することを含む、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法も一部記載する。

図面の簡単な説明

0017

(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルオキシピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリンの形態AについてのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である(化合物A、実施例62)。
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリンの形態AについてのDSCを示す図である(化合物A、実施例62)。
肺がん異種移植片モデルにおける、VEGFRKI(AZD2171、セジラニブとしても公知)との組合せでのMCT4阻害剤(実施例62)のインビボ活性を示す図である。
マウス同系モデルにおける、α−CTLA4抗体との組合せでのMCT4阻害剤(実施例62)のインビボ活性を示す図である。
マウス同系モデルにおける、αPD−1抗体との組合せでのMCT4阻害剤(実施例62)のインビボ活性を示す図である。

0018

本発明の多くの実施形態は、本明細書の全体にわたって詳述されており、当業者に明らかであろう。本発明は、その任意の特別な実施形態に限定されると解釈されるべきでない。

0019

第1の実施形態において、式(I):

0020

0021

の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中:
R1およびR2は、各々独立して、水素またはメチルを表し;
Xは、CH2またはOを表し;
環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環を表し、ここで、環Aおよび環Bの各々は、独立して、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されており;
環Cは、O、NおよびSから独立して選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する5員から9員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;ジオキソ、C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている。

0022

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素酸素および硫黄から独立して選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を含む5員から9員の飽和窒素含有非芳香族環(式(I)における環C)を意味する。適切なヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニルピペラジニルピペリジニルチオモルホリニル、ジアザビシクロオクタニルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびアゼパニルが挙げられる。誤解を避けるために、ヘテロシクロアルキル環上の置換基は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して連結されていてもよい。

0023

「ジオキソ」という用語は、同じ原子に結合する2個のオキソ置換基を意味する。ジオキソ置換の例としては、環Cがチオモルホリニルを表し、硫黄原子が2個のオキソ基で置換されている、即ち、環Cがチオモルホリン−1,1−ジオキシドである実例が挙げられる。

0024

Cp〜qアルキルおよび他の用語における接頭辞Cp〜q(ここでpおよびqは整数である)は、該基に存在する炭素原子の範囲を示し、例えば、C1〜3アルキルとしては、C1アルキル(メチル)、C2アルキル(エチル)およびC3アルキル(n−プロピルおよびイソプロピルなどのプロピル)が挙げられる。一実施形態において、C1〜3アルキルはメチルである。

0025

Cp〜qアルコキシという用語は、−O−Cp〜qアルキル基を含む。例えば、C1〜3アルコキシとしては、C1アルコキシ(メトキシ)、C2アルコキシ(エトキシ)およびC3アルコキシ(n−プロポキシおよびイソプロポキシなどのプロポキシ)が挙げられる。一実施形態において、C1〜3アルコキシはメトキシである。

0026

「任意選択により」という用語が使用される場合、それは、後続の特色が起こり得るまたは起こり得ないことが意図される。かくして、「任意選択により」という用語の使用は、特色が存在する実例、およびその上、特色が存在しない実例を含む。例えば、「1個のメトキシ基によって任意選択により置換されている」基としては、メトキシ置換基の有無における基が挙げられる。

0027

「置換されている」という用語は、指定された基上の1つまたは複数の水素(例えば、1つもしくは2つの水素、または代替として1つの水素)が、示されている置換基(例えば1個もしくは2個の置換基、または代替として1個の置換基)によって置き換えられていることを意味するが、ただし、任意の原子保有置換基は、可能な原子価を維持するという条件である。置換基組合せは、安定な化合物および安定な合成中間体のみを包含する。「安定な」は、関連の化合物または中間体が、単離されるとともに合成中間体としてまたは潜在的な治療的有用性を有する薬剤としてのいずれかで有用性を有するほど十分に頑強であることを意味する。基が「置換されている」または「任意選択により置換されている」として記載されていないならば、それは非置換(即ち、指定された基上の水素のいずれもが置き換えられていない)として扱われるべきである。

0028

「薬学的に許容される」という用語は、目的物(例えば、塩、剤形、賦形剤)が、患者における使用に適切であることを特定するために使用される。薬学的に許容される塩の例のリストは、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties、Selection and Use、P.Hにおいて見出すことができる。

0029

さらなる実施形態は、本明細書において定義されている実施形態のいずれか(例えば、請求項1の実施形態)を提供するが、ただし、実施例1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86および87からなる群から選択される1つまたは複数の具体的な実施例(例えば、1つ、2つまたは3つの具体的な実施例)は個々に請求されていないという条件である。

0030

一実施形態において、XはCH2を表す。別の実施形態において、XはOを表す。
一実施形態において、R1およびR2は両方とも水素を表す。別の実施形態において、R1およびR2は両方ともメチルを表す。別の実施形態において、R1は水素を表し、R2はメチルを表す。一実施形態において、R1およびR2は両方とも水素を表す、またはR1は水素を表し、R2はメチルを表す。

0031

環Aは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される。
環Bは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される。

0032

式(I)において、環Aは、ピロリジン環の窒素および環Bに結合しており、環Bは、環Aおよび基−C(R1R2)−環Cに結合している。環Aおよび環Bは、本明細書において定義されている通り、任意選択によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、ピロリジン環および環Bは、環A上でパラ(即ち1,4)配向である。別の実施形態において、環Aおよび基−C(R1R2)−環Cは、環B上でパラ(即ち1,4)配向である。一実施形態において、ピロリジン環および環Bは、環A上でパラ(即ち1,4)配向であり、環Aおよび基−C(R1R2)−環Cは、環B上でパラ(即ち1,4)配向である。さらに別の実施形態において、ピロリジン環および環Bは、環A上でパラ(即ち1,4)配向であり、環Aおよび基−C(R1R2)−環Cは、環B上でパラ(即ち1,4)配向であり、環Aおよび環Bは、環炭素を介して互いに連結されており、環炭素を介して分子の残りに連結されている。

0033

一実施形態において、環Aまたは環Bの少なくとも1つは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される。
一実施形態において、環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択される。別の実施形態において、環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニルおよびピリダジニルから選択される。別の実施形態において、環Aはフェニルであり、環Bはピリダジニルである。別の実施形態において、環Aはピラジニルであり、環Bはフェニルである。

0034

一実施形態において、環Aおよび環Bは、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1個または2個の置換基で任意選択により置換されている。一実施形態において、環Aおよび環Bは、各々独立して、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1個の置換基によって任意選択により置換されている。一実施形態において、環Aおよび環Bは、各々独立して、メチルおよびメトキシから選択される1個の置換基によって任意選択により置換されている。

0035

一実施形態において、環Cは、5員から7員の単環式飽和ヘテロシクロアルキル環を表す。別の実施形態において、環Cは、8員または9員の二環式飽和ヘテロシクロアルキル環を表す。二環式ヘテロシクロアルキル環は、架橋または縮合二環式環であってよい。

0036

一実施形態において、環Cは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロオクタニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびアゼパニルからなる群から選択される。

0037

一実施形態において、環Cは、モルホリン−4−イル、ピペラジン−4−イル、ピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、アゼパニル−1−イルからなる群から選択される。

0038

一実施形態において、環Cは、モルホリニルまたはピペラジニルである。一実施形態において、環Cは、モルホリン−4−イルまたはピペラジン−4−イルである。
一実施形態において、環Cはモルホリニルである。一実施形態において、環Cはモルホリン−4−イルである。

0039

一実施形態において、環Cはピペラジニルである。一実施形態において、環Cはピペラジン−4−イルである。
一実施形態において、環Cは、ヒドロキシル;メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているエチル;ジオキソ、C(O)N(Me)2、CH2C(O)N(Me)2、C(O)MeおよびS(O)2Meから独立して選択される1個または複数の(例えば1個、2個または3個の)置換基で任意選択により置換されている。一実施形態において、環Cは、C(O)Meまたはメチルで置換されている。

0040

一実施形態において、環Cはピペラジン−4−イル−エタノンである。別の実施形態において、環Cは4−メチル−1−ピペラジニルである。
一実施形態において:
R1およびR2は、両方とも水素であり;
Xは、CH2またはOを表し;
環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環を表し、ここで、環Aおよび環Bの各々は、独立して、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されており;
環Cは、O、NおよびSから独立して選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する5員から9員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;ジオキソ、C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている。

0041

一実施形態において:
R1およびR2は、両方とも水素であり;
Xは、Oを表し;
環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニルおよびピリダジニルから選択され;
環Cは、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、ここで、ピペラジニルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルで任意選択により置換されている。

0042

一実施形態において:
R1およびR2は、両方とも水素であり;
Xは、CH2を表し;
環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択され;
環Cは、モルホリニル、ピペラジニルまたはピラジニルを表し、ここで、ピラジニルまたはピペラジニルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルで任意選択により置換されている。

0043

さらなる実施形態は、式(Ia):

0044

0045

の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
R1およびR2は、各々独立して、水素またはメチルを表し;
Xは、CH2またはOを表し;
D、E、G、J、L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、D、E、GおよびJの2つ以下はNを表し、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表し;
R3は、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシを表し;
環Cは、O、NおよびSから独立して選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する5員から9員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;ジオキソ、C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている。

0046

一実施形態において、R1およびR2は両方とも水素を表す。別の実施形態において、R1およびR2は両方ともメチルを表す。別の実施形態において、R1は水素を表し、R2はメチルを表す。一実施形態において、R1およびR2は両方とも水素を表す、またはR1は水素を表し、R2はメチルを表す。

0047

D、E、GおよびJは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、D、E、GおよびJの2つ以下はNを表す。
L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表す。

0048

一実施形態において、D、E、GおよびJは、各々独立してCR3を表す。別の実施形態において、D、E、GおよびJの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表す。別の実施形態において、D、E、GおよびJの2つはNを表し、残りは両方とも、独立してCR3を表す。

0049

一実施形態において、L、M、QおよびRは、各々独立してCR3を表す。別の実施形態において、L、M、QおよびRの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表す。別の実施形態において、L、M、QおよびRの2つはNを表し、残りは両方とも、独立してCR3を表す。

0050

一実施形態において、D、E、GおよびJは、各々独立してCR3を表し、L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表す。一実施形態において、D、E、GおよびJの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表し、L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表す。一実施形態において、D、E、GおよびJの2つはNを表し、残りは両方とも、独立してCR3を表し、L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表す。

0051

一実施形態において、D、E、GおよびJは、NまたはCR3を表し、ここで、D、E、GおよびJの2つ以下はNを表し、L、M、QおよびRは、各々独立してCR3を表す。一実施形態において、D、E、GおよびJは、NまたはCR3を表し、ここで、D、E、GおよびJの2つ以下はNを表し、L、M、QおよびRの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表す。一実施形態において、D、E、GおよびJは、NまたはCR3を表し、ここで、D、E、GおよびJの2つ以下はNを表し、L、M、QおよびRの2つはNを表し、残りは両方とも、独立してCR3を表す。

0052

一実施形態において、D、E、GおよびJは、各々独立してCR3を表し、L、M、QおよびRは、各々独立してCR3を表す。
一実施形態において、D、E、GおよびJは、各々独立してCR3を表し、L、M、QおよびRの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表す。

0053

一実施形態において、D、E、GおよびJは、各々独立してCR3を表し、L、M、QおよびRの2つはNを表し、残りは両方とも、独立してCR3を表す。
一実施形態において、D、E、GおよびJの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表し、L、M、QおよびRは、各々独立してCR3を表す。

0054

一実施形態において、D、E、GおよびJの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表し、L、M、QおよびRの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表す。
一実施形態において、D、E、GおよびJの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表し、L、M、QおよびRの2つはNを表し、残りは両方とも、独立してCR3を表す。

0055

一実施形態において、D、E、GおよびJの2つはNを表し、残りは両方とも、独立してCR3を表し、L、M、QおよびRは、各々独立してCR3を表す。
一実施形態において、D、E、GおよびJの2つはNを表し、残りは両方とも、独立してCR3を表し、L、M、QおよびRの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表す。

0056

一実施形態において、D、E、GおよびJの2つはNを表し、残りは両方とも、独立してCR3を表し、L、M、QおよびRの2つはNを表し、残りは両方とも、独立してCR3を表す。

0057

一実施形態において、D、E、GおよびJを含有する環は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環である。一実施形態において、D、E、GおよびJを含有する環は、フェニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択される環である。一実施形態において、該環は、フェニルおよびピリダジニルから選択される。

0058

一実施形態において、L、M、QおよびRを含有する環は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環である。一実施形態において、L、M、QおよびRを含有する環は、フェニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択される環である。一実施形態において、該環は、フェニルおよびピリダジニルから選択される。

0059

別の実施形態において、D、E、GおよびJを含有する環はフェニルであり、L、M、QおよびRを含有する環はピリダジニルである。別の実施形態において、D、E、GおよびJを含有する環はピラジニルであり、L、M、QおよびRを含有する環はフェニルである。

0060

一実施形態において、D、E、GおよびJを含有する環およびL、M、QおよびRを含有する環は、各々独立して、1個または2個の置換基で任意選択により置換されており、即ち、ここでR3は、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシを表す。一実施形態において、D、E、GおよびJを含有する環およびL、M、QおよびRを含有する環は、各々独立して、1個の置換基で任意選択により置換されており、即ち、ここでR3は、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシを表す。一実施形態において、D、E、GおよびJを含有する環およびL、M、QおよびRを含有する環は、各々独立して、1個の置換基で任意選択により置換されており、ここでR3は、メチルおよびメトキシから選択される。

0061

一実施形態において、環Cは、5員から7員の単環式飽和ヘテロシクロアルキル環を表す。別の実施形態において、環Cは、8員または9員の二環式飽和ヘテロシクロアルキル環を表す。二環式ヘテロシクロアルキル環は、架橋または縮合二環式環であってよい。

0062

一実施形態において、環Cは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロオクタニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびアゼパニルからなる群から選択される。

0063

一実施形態において、環Cは、モルホリン−4−イル、ピペラジン−4−イル、ピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、アゼパニル−1−イルからなる群から選択される。

0064

一実施形態において、環Cは、モルホリニルまたはピペラジニルである。一実施形態において、環Cは、モルホリン−4−イルまたはピペラジン−4−イルである。
一実施形態において、環Cはモルホリニルである。一実施形態において、環Cはモルホリン−4−イルである。

0065

一実施形態において、環Cはピペラジニルである。一実施形態において、環Cはピペラジン−4−イルである。
一実施形態において、環Cは、ヒドロキシル;メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているエチル;ジオキソ、C(O)N(Me)2、CH2C(O)N(Me)2、C(O)MeおよびS(O)2Meから独立して選択される1個または複数の(例えば1個、2個または3個の)置換基で任意選択により置換されている。一実施形態において、環Cは、C(O)Meまたはメチルで置換されている。

0066

一実施形態において、環Cはピペラジン−4−イル−エタノンである。別の実施形態において、環Cは4−メチル−1−ピペラジニルである。
一実施形態において:
R1およびR2は、両方とも水素であり;
Xは、CH2またはOを表し;
D、E、G、J、L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、D、E、GおよびJの2つ以下はNを表し、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表し;
R3は、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシを表し;
環Cは、O、NおよびSから独立して選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する5員から9員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;ジオキソ、C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている。

0067

一実施形態において:
R1およびR2は、両方とも水素であり;
Xは、Oを表し;
D、E、G、J、L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、D、E、GおよびJの2つ以下はNを表し、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表し;
R3は、水素、メチルまたはメトキシを表し;
環Cは、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、ここで、ピペラジニルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルで任意選択により置換されている。

0068

一実施形態において:
R1およびR2は、両方とも水素であり;
Xは、CH2を表し;
D、E、G、J、L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、D、E、GおよびJの2つ以下はNを表し、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表し;
R3は、水素、メチルまたはメトキシから選択され;
環Cは、モルホリニル、ピペラジニルまたはピラジニルを表し、ここで、ピラジニルまたはピペラジニルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルで任意選択により置換されている。

0069

さらなる実施形態は、式(Ib):

0070

0071

の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、R1、R2、X、環A、環Bおよび環Cは、本明細書において定義されている通りである。
さらなる実施形態は、式(Ic):

0072

0073

の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、R1、R2、X、D、E、G、J、L、M、Q、Rおよび環Cは、本明細書において定義されている通りである。
一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される:
(R)−4−((6’−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(6’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(2−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)モルホリン;
(R)−4−((5−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
6−(((R)−1−(2−(4−(((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−6−((1−(2−(2−メトキシ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(2−(2−メチル−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(2−(4−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−N,N−ジメチル−2−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド
(R)−2−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(R)−1−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)エテノン
(R)−6−((1−(2−(4−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピラジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン−5−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(R)−6−((1−(5−(2−メトキシ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−(((R)−1−(5−(4−(((3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−(((R)−1−(5−(4−(((2R,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−(((R)−1−(5−(4−(((2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−[[(3R)−1−[5−[4−(1−ピペリジルメチル)フェニル]ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]メチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−((1−(5−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−{4−[4−(5−{(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}エタノール;
(R)−6−((1−(5−(4−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−((1−(5−(2−メトキシ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
{1−[4−(5−{(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}メタノール
6−{[(3R)−1−(5−{4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]フェニル}ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]メチル}−2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−({(3R)−1−[5−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}メチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6−(3−メチル−5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル)モルホリン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)モルホリン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(3−メチル−5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;
2,5,7−トリメチル−6−({(3R)−1−[5−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}メチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−N,N−ジメチル−2−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(6−メチル−5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
N,N−ジメチル−4−[4−(5−{(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペラジン−1−カルボキサミド
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(3−メチル−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−1−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)エテノン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;
(R)−4−(4−(6−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)ベンジル)モルホリン;
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−(((3R)−1−(4−(6−((3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(4−(6−(((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(4−(6−(((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−1−(4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン
(R)−6−((1−(4−(6−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−((1−(4−(6−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6’−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)メチル)モルホリン;
(R)−4−((6’−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;
1−[4−[[4−[5−[(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]メチル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エテノン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)−1,4−オキサゼパン;
(R)−6−((1−(4−(6−(アゼパン−1−イルメチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
4−[(1R)−1−[4−[5−[(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]エチル]モルホリン;および
4−[(1S)−1−[4−[5−[(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]エチル]モルホリン
一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される:
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(R)−1−(4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;および
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン
一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、化合物は、(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン(化合物Aとも称される)である。

0074

一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、化合物は、(R)−1−(4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オンである。

0075

一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、化合物は、(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンである。

0076

一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、化合物は、(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリンである。

0077

一実施形態において、式(I)の化合物は、遊離塩基形態である。
この明細書に記載されている化合物および塩は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在することができる。例えば、溶媒和形態は、水和化形態、例えば半水和物一水和物二水和物三水和物またはその代替数量の水和物であってよい。本発明は、式(I)の化合物の全てのこうした溶媒和および非溶媒和形態を、特にこうした形態が、例えば本明細書に記載されている試験を使用して測定される場合のMCT4阻害活性所有する限り包含する。

0078

この明細書に記載されている化合物および塩の原子は、それらの同位体として存在することができる。本発明は、原子がそれの同位体の1種または複数によって置き換えられる式(I)の全ての化合物(例えば、1個もしくは複数の炭素原子が11Cもしくは13C炭素同位体である、または1個もしくは複数の水素原子が2Hもしくは3H同位体である、または1個もしくは複数の窒素原子が15N同位体である、または1個もしくは複数の酸素原子が17Oもしくは18O同位体である、式(I)の化合物)を包含する。

0079

この明細書に記載されている化合物および塩は、1個または複数の不斉炭素原子により、光学活性またはラセミ形態で存在することができる。本発明は、例えば本明細書に記載されている試験を使用して測定される場合のMCT4阻害活性を所有する式(I)の化合物の任意の光学活性またはラセミ形態を含む。光学活性形態の合成は、当技術分野において周知の有機化学標準的技術によって、例えば、光学活性材料を使用する合成によってまたはラセミ体形態の分割によって実施することができる。

0080

そのため、一実施形態において、≧95%、≧98%または≧99%のエナンチオマー過剰率(e.e.%)で単一の光学異性体である式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。一実施形態において、単一の光学異性体は、≧99%のエナンチオマー過剰率(e.e.%)で存在する。

0081

式(I)の化合物の一部は、結晶性であってよく、1つより多くの結晶性形態を有することがある。本発明は、MCT4阻害活性において有用な特性を所有する任意の結晶性もしくは非晶質形態またはその混合物を包含すると理解されるべきである。後文に記載されている標準試験によって結晶性または非晶質形態の効力をどのように決定するかは、周知である。

0082

結晶性物質は、例えばX線粉末回折(後文にXRPD)分析および示差走査熱量測定(後文にDSC)などの従来技術を使用して分析することができることは、一般に公知である。

0083

例として、実施例62の化合物は結晶化度を呈し、結晶性形態、形態Aは同定されている。
したがって、本開示のさらなる態様は、化合物A(実施例62)の形態Aである。

0084

本開示によると、CuKα放射線を使用して測定される、約2シータ=7.8°で少なくとも1つの特定のピークを有するXRPDパターンを有する、化合物Aの結晶性形態、形態Aが提供される。

0085

本開示によると、CuKα放射線を使用して測定される、約2シータ=19.0°で少なくとも1つの特定のピークを有するXRPDパターンを有する、化合物Aの結晶性形態、形態Aが提供される。

0086

本開示によると、CuKα放射線によって測定される、約2シータ=7.8°および19.0°で少なくとも2つの特定のピークを有するXRPDパターンを有する、化合物Aの結晶性形態、形態Aが提供される。

0087

本開示によると、CuKα放射線によって測定される、約2シータ=7.8°、9.2°、9.5°、10.4°、11.6°、15.8°、18.3°、19.0°、22.3°および25.3°で特定のピークを有するXRPDパターンを有する化合物Aの結晶性形態、形態Aが提供される。

0088

本開示によると、CuKα放射線によって測定される、図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを有する、化合物Aの結晶性形態、形態Aが提供される。

0089

本開示によると、CuKα放射線によって測定される、2シータ=7.8°プラスまたはマイナス0.2°2シータで少なくとも1つの特定のピークを有するXRPDパターンを有する化合物Aの結晶性形態、形態Aが提供される。

0090

本開示によると、CuKα放射線によって測定される、2シータ=19.0°プラスまたはマイナス0.2°2シータで少なくとも1つの特定のピークを有するXRPDパターンを有する、化合物Aの結晶性形態、形態Aが提供される。

0091

本開示によると、2シータ=7.8°および19.0°で少なくとも2つの特定のピークを有するXRPDパターンを有する、化合物Aの結晶性形態、形態Aが提供され、ここで、前記値は、CuKα放射線によって測定されるプラスまたはマイナス0.2°2シータであってよい。

0092

本開示によると、2シータ=7.8°、9.2°、9.5°、10.4°、11.6°、15.8°、18.3°、19.0°、22.3°および25.3°で特定のピークを有するXRPDパターンを有する、化合物Aの結晶性形態、形態Aが提供され、ここで、前記値は、CuKα放射線によって測定されるプラスまたはマイナス0.2°2シータであってよい。

0093

化合物A、形態AのDSC分析は、約210.2℃の開始点および約213.2℃でピークを有する溶融吸熱を示す(図2)。
したがって、DSC分析は、化合物A、形態Aが、約210.2℃で溶融の開始点および約213.2℃でピークを有する高溶融固体であることを示す。

0094

本開示は化合物Aの形態Aの結晶性形態に関すると明記される場合、結晶化度の程度は、好都合には、約60%より大きく、より好都合には約80%より大きく、好ましくは約90%より大きく、より好ましくは約95%より大きい。最も好ましくは、結晶化度の程度は約98%よりも大きい。

0095

XRPDパターンの2シータ値は、機械ごとにまたは試料ごとにわずかに変動することがあると理解され、そのため、引用される値は、絶対と解釈されるべきでない。
XRPDパターンは、測定条件(使用される装置または機械など)に依存して1つまたは複数の測定誤差を有して得られることが公知である。特に、XRPDパターンにおける強度は、測定条件に依存して増減することがあると一般に公知である。そのため、本開示の化合物A、形態Aは、図1に示されているXRPDパターンと同一のXRPDパターンを提供する結晶に限定されず、図1に示されているものと実質的に同じXRPDパターンを提供する任意の結晶は、本開示の範疇内に入ると理解されるべきである。XRPDの当業者は、XRPDパターンの実質的同一性を判断することができる。

0096

XRPDの当業者は、ピークの相対強度が、例えば、30ミクロンを超えるサイズの粒子、および試料の分析に影響し得る非単位的アスペクト比(non−unitary aspect ratios)によって影響されることがあることを理解されよう。当業者は、反射の位置が、試料が回折計に位置する正確な高さ、および回折計のゼロ較正によって影響されることがあることも理解されよう。試料の表面平面性は、その上、小さい効果を有する。それゆえに、表される回折パターンデータは、絶対値と受け取られるべきでない。(Jenkins、R&Snyder、R.L.「Introduction to X−Ray Powder Diffractometry」John Wiley&Sons 1996;Bunn、C.W.(1948)、Chemical Crystallography、Clarendon Press、London;Klug、H.P.&Alexander、L.E.(1974)、X−Ray Diffraction Procedures)。

0097

一般に、X線粉末ディフラクトグラムにおける回折角度の測定誤差は、およそプラスまたはマイナス0.2°2シータであり、測定誤差のこうした程度は、図1におけるXRPDパターンを熟考する場合および表Aを読み取る場合、考慮されるべきである。さらに、強度は、実験条件および試料調製(好ましい配向)に依存して増減し得ると理解されるべきである。

0098

式(I)の化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含む。この明細書における構造または化学名がキラリティを示さない限り、構造または名前は、構造または名前に対応する任意の単一の立体異性体(即ち、任意の単一のキラル異性体)、ならびに立体異性体の任意の混合物(例えば、ラセミ体)を包含すると意図される。こうした光学活性形態がどのように調製され得るかは、当技術分野において周知である。例えば、単一の立体異性体は、例えばキラルクロマトグラフィー分離を使用して、異性体の混合物(例えば、ラセミ体)からそれを単離することによって得ることができる。他の実施形態において、単一の立体異性体は、例えばキラル出発材料から、直接的な合成を介して得られる。

0099

XがOを表す式(I)の化合物は、例えば、式(II):

0100

0101

の化合物またはその塩と、式(III):

0102

0103

の化合物またはその塩との反応によって調製することができ、式中、Wは、適切な脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTfであり、R1、R2、環A、環Bおよび環Cは、本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである。反応は、好都合には、適切な溶媒(例えば、2−メチルテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下にておよび適切な触媒(例えば、Ruphos Pd 3rd Generation)およびリガンド(例えば、Ruphos)の存在下にて、適切な温度(例えば、60℃から80℃の範囲)で行われる。

0104

あるいは、環Aの性質に依存して、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、当業者に周知の標準的な芳香族置換条件を使用して、例えば、適切な塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)を用いて、適切な溶媒(例えば、1−ブタノール)中にて、適切な温度で(例えば、60℃から120℃の範囲で)の、式(II)の化合物またはその塩および式(III)の化合物またはその塩の反応によって調製することもできる。

0105

式(II)および(III)の化合物ならびにその塩は、そのため、式(I)の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施形態を提供する。
式(II)の化合物は、例えば、以下のスキーム、スキーム1によって調製することができ:

0106

0107

式中、PGは、適切な窒素保護基、例えばBocである。
テップ1:適切な求核試薬(例えば、安息香酸)を使用して、適切な塩基(例えば、KOH)の存在下で、適切な(例えば、DMF)溶媒中にて、適切な温度で(例えば、20℃から50℃の範囲で)行われる。

0108

ステップ2:適切な環化基質(例えば、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン)を使用して、適切な溶媒(例えば、AcOH)中にて、適切な温度で(例えば、70℃から90℃の範囲で)行われる。

0109

ステップ3:当業者に周知の標準的な加水分解条件下で、例えば、RTでEtOH中1MのNaOH(aq)にて行われる。
ステップ4:当業者に周知の標準条件を使用して行われる。反応は、
RTで、THF中のトリフェニルホスフィンおよびDIADとともに適切なアルコール基質(例えば、tert−ブチル−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート)を用いる標準的な光延条件を使用して行うことができる。

0110

ステップ5:当業者に周知の標準的な脱保護条件を使用して行われる。例えば、PGがBocである場合、反応は、RTで、MeOH中の1,4−ジオキサン中4MのHClを使用して行うことができる。

0111

R1およびR2が水素である式(III)の化合物は、例えば、式(IV)

0112

0113

(式中、Wは、適切な脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTfであり、環A、環Bおよび環Cは、本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである)
の化合物またはその塩を、適切な塩素化試薬(例えば、トリクロロイソシアヌル酸)と、適切な溶媒(例えば、ジクロロエタン)中で反応させること、続いて、適切な環Cベースのアミン(例えば、モルホリン)と、適切な温度(例えばRTで)で反応させることによって調製することができる。一実施形態において、環Aはフェニルであり、環Bはピラダジニルである。

0114

XがCH2を表す式(I)の化合物は、例えば、R1、R2、環A、環Bおよび環Cが本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである式(III)の化合物またはその塩と、式(V)

0115

0116

の化合物またはその塩との反応によって調製することができる。反応は、好都合には、適切な溶媒(例えば、1,4−ジオキサン)中で、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下にてならびに適切な触媒(例えば、Ruphos Pd 3rd Generation)およびリガンド(例えば、Ruphos)の存在下にて、適切な温度(例えば、60℃から90℃)で行われる。

0117

式(V)の化合物は、そのため、式(I)の化合物の調製における中間体としても有用であり、さらなる実施形態を提供する。
式(V)の化合物は、例えば、以下のスキーム、スキーム2によって調製することができ:

0118

0119

式中、PGは適切な窒素保護基、例えばBocであり、Yは、適切な脱離基、例えばCl、Br、IまたはOMsである。
ステップ1:OHを適切な脱離基に変換する条件を使用して行われ、例えば、Brが脱離基として選択されるならば、反応は、当業者に周知の条件を使用して、例えば、トリフェニルホスフィン、テトラブロモメタンを用いて、DCM中にて、0℃からRTの温度範囲で行うことができる。

0120

ステップ2:適切な求核試薬(例えば、ペンタン−2,4−ジオン)を使用して、適切な塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下で、適切な溶媒(例えば、DMF)中にて、適切な温度で(例えば、60℃から80℃の範囲で)行われる。

0121

ステップ3:適切な環化基質(例えば、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン)を使用して、適切な溶媒(例えば、AcOH)中にて、適切な温度で(例えば、70℃から90℃の範囲で)行われる。

0122

ステップ4:当業者に周知の標準的な脱保護条件を使用して行われる。例えば、PGがBocである場合、反応は、MeOH中の1,4−ジオキサン中4MのHClを使用して、RTで行うことができる。

0123

あるいは、XがCH2を表す式(I)の化合物は、式(VI)

0124

0125

(式中、Wは、適切な脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTfであり、環Aは、本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである)
の化合物またはその塩を、式(VII)

0126

0127

(式中、Zは、適切な脱離基、例えば、ピナコールボロン酸エステルボロン酸または有機スズであり、R1、R2、環Bおよび環Cは、本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである)
の化合物またはその塩と反応させることによって調製することができる。Zがピナコールボロン酸エステルである場合、反応は、好都合には、適切な溶媒(例えば、1,4−ジオキサンおよび水の混合物)中で、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下および適切な触媒(例えば、Xphos Pd 2nd Generation)の存在下にて、適切な温度(例えば、60℃から90℃)で行われる。一実施形態において、R1およびR2は水素を表し、環Aはピラジニルであり、環Bはフェニルであり、環Cは4−メチル−1−ピペラジニルである。

0128

式(VI)の化合物またはその塩は、式(V)の化合物またはその塩を環Aと、標準的な芳香族置換化学を使用して反応させることによって調製することができる。環Aは、適切な脱離基(例えば、塩素または臭素)を有し、反応は、好都合には、適切な溶媒(例えば、1−ブタノール)中で、適切な塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下にて、適切な温度(例えば、60℃から120℃)で行われる。代替として、式(VI)の化合物またはその塩は、式(V)の化合物またはその塩を環Aと、標準的なクロスカップリング条件を使用して反応させることによって調製することができる。環Aは、適切な溶媒(例えば、1,4−ジオキサン)中で、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下および適切な触媒(例えば、Ruphos Pd 3rd Generation)の存在下にて、適切な温度(例えば、60℃から90℃)で、適切な脱離基(例えば、塩素、臭素またはヨウ素)を有する。

0129

あるいは、XがCH2を表す式(I)の化合物は、式(VIII)

0130

0131

(式中、環A、環Bおよび環Cは、本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである)
を有する化合物またはその塩と、適切な環Cベースのアミンとの反応によって調製することができる。反応は、当業者に周知の標準条件下で、例えば、THF中のトリエチルアミンを用いて、60℃で行うことができる。

0132

代替として、XがCH2を表す式(I)の化合物は、式(IX)

0133

0134

(式中、環A、環Bおよび環Cは、本明細書における実施形態のいずれかで定義した通りである)
を有する化合物またはその塩と、適切な環Cベースのアミンとの反応によって調製することができる。反応は、当業者に周知の標準条件下で、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、AcOHを用いて、DCM中にて、RTで行うことができる。

0135

本開示の化合物における様々な環置換基のいくつかは、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、または上に記述されているプロセスの前にもしくはそれに続いて直ちにのいずれかで従来の官能基修飾によって発生させることができ、かくして、本開示のプロセス態様に含まれることは理解されよう。例えば、式(I)の化合物は、標準的な芳香族置換反応によってまたは従来の官能基修飾によって、式(I)のさらなる化合物に変換することができる。こうした反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が挙げられる。こうした手順のための試薬および反応条件は、化学技術分野において公知である。

0136

本明細書において記述されている反応の一部において、該化合物における任意の感受性基を保護することが必要/望ましいことがあることも理解されよう。保護が必要または望ましい実例、および保護のための適切な方法は、当業者に公知の。従来の保護基は、標準的手法(例示のため、T.W.Green、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1991を参照されたい)に従って使用することができる。したがって、反応物が、アミノカルボキシまたはヒドロキシなどの基を含むならば、本明細書において記述されている反応の一部において該基を保護することが望ましくあり得る。

0137

式(II)から(IX)の化合物またはその塩が記述されている実施形態のいずれかにおいて、こうした塩は、薬学的に許容される塩である必要がないと理解されるべきである。

0138

これらを作製するために使用される式(I)の化合物および任意の中間体は、実施例セクションに示されているものと同様の方法によって調製することができる。
生物学的アッセイ
以下のインビトロアッセイを使用することで、本明細書に記載されている化合物の効果を測定した。

0139

アッセイの記載の全体にわたって、以下の略語が使用される:BCECF AM=2’,7’−ビス−(2−カルボキシエチル)−5−(および−6)−カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステルDMSO=ジメチルスルホキシド;FBS胎児ウシ血清;HBSS=ハンクス平衡塩類溶液HEES=4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸OD光学濃度;RPMI=ロズウェルパーク記念研究所1640培地

0140

アッセイ内の化合物効力は、IC50値(生物学的活性の50%を阻害した試験化合物の濃度)の測定を介して決定した。IC50値は、Screener(Genedata AG)分析パッケージとともにスマートフィッティングモデルを使用して算出した。

0141

理論的根拠:MCT4は、正常の骨格筋において優勢に発現され、ある範囲の固形腫瘍において上方調節され、ここで、それは、細胞からラクテートの流出を容易にすることにおいて役割を有し、それによって、細胞内酸性化を防止する。したがって、MCT4活性の阻害は、腫瘍学状況における潜在的な治療機会を表す。MCT1は、密接に関連したモノカルボキシレートトランスポーターであり、かくして、MCT4阻害剤に対する鍵となる選択性標的である。たとえMCT4が主にラクテートの細胞流出に関与するとしても、アッセイ系(b)および(d)について下記に記載されている通りインビトロ系においてラクテートの流入を推進することは可能である。

0142

これらの試験の目的は、優勢にMCT4を発現する天然解糖性細胞株(natively glycolytic cell−line)におけるラクテート流出、および以下のインビトロアッセイ系内でのラクテートの細胞中への輸送に影響する化合物を同定することである:
a)SK−Br−3細胞(ATCCHTB−30)−優勢にMCT4を発現する天然解糖性ヒト乳腺癌腫株(ウエスタンブロッティングによって確認された)
b)NCI−H358細胞(ATCC CRL−5807)−優勢にMCT4、少量のMCT2を発現するとともにMCT1を発現しないヒト肺腺癌腫株(ウエスタンブロッティングによって確認された)
c)K562細胞(ATCC CCL−243)−優勢にMCT1、少量のMCT2を発現するとともにMCT4を発現しないヒト赤白血病株(ウエスタンブロットによって確認された)
d)INS−1 MCT4細胞(University of Geneva、SwitzerlandからAstraZenecaに賦与された親INS−1株)−全てのMCTアイソフォームに対して天然ヌルであるとともにヒトMCT4を安定して発現するために社内で工学操作されたラット膵臓ベータ細胞株(ウエスタンブロットによって確認された)。
アッセイ系(a):
100%DMSO中の式Iの化合物を、空の384ウェルアッセイプレート(Costar#3712)に、アコスティック分注濃度範囲にわたり120nl/ウェル)を介して添加した。SK−Br−3細胞(ATCC HTB−30)を、アッセイプレート中に、すなわち試験化合物上に直接、1%のLグルタミン(Sigma#G7513)および20%のFBS(Sigma#F7524)を含有する40μlのRPMI(Sigma#R0883)培地中に4000細胞/ウェルの密度播種した。アッセイプレートに蓋をし、37℃および5%のCO2で4時間インキュベートした。

0143

試験化合物を用いるインキュベーションに続いて、5μlの培地を二次384ウェルアッセイプレート(Costar#3712)に、自動化された先端ベースのピペッティングプラットフォーム(CyBio Felix)を使用して移した。培地中に存在する乳酸の量を、以下の酵素的原理を併せて用いる市販のラクテート検出キット(Trinity Biotech#735〜10)を介して定量化した:乳酸は、ラクテートオキシダーゼによってピルベートおよびH2O2に変換される;形成されたH2O2の存在下で、ペルオキシダーゼ色素原前駆体の酸化的縮合を触媒することで、540nmで吸収最大を有する着色染料を生成する(増加する吸光度は、試料内で、ラクテートの増加に正比例する)。次いで、吸光度を535nmのフィルターおよび対照ウェル、すなわちDMSO(最大アッセイシグナル)またはこの特許に記載されているもの(最小アッセイシグナル)に関連した化学のいずれかで処置されたものに正規化されるOD値を使用する自動化マイクロプレートリーダー(PerkinElmer EnVision)上で測定した後に、濃度応答曲線フィットさせることで、IC50値を決定した。
アッセイ系(b)、(c):
100%DMSO中の式Iの化合物を、空の384ウェルアッセイプレート(Costar#3683)に、アコースティック分注を介して添加した(濃度範囲にわたり90nl/ウェル)。

0144

NCI−H358細胞(ATCCCRL−5807)またはK562細胞(ATCC CCL−243)を凍結保存から直接解凍し、洗浄し、1mM[最終]HEPES(Gibco#15630)を有するHBSS(Gibco#14170)中に再懸濁した。

0145

細胞にpH感受性染料BCECF AM(Invitrogen#B1150)を負荷した後に、洗浄することで過剰の染料を除去し、アッセイプレート中に[試験化合物上に直接]15,000細胞/ウェル(NCI−H358)または30,000細胞/ウェル(K562)の密度で、1mM[最終]HEPESを有する30μlのHBSS中に播種した。アッセイプレートに蓋をし、プレート遠心分離機において170gで1分間回転させた。プレートを次いでホイル包み暗所にて室温で1時間インキュベートした。

0146

試験化合物を用いるインキュベーションに続いて、1mM[最終]HEPESを有するHBSS中で作製された10μlの25mMナトリウム−L−ラクテート(Sigma#L7022)を、試験ウェル内の30μlの培地中に添加し、6.25mM[最終]をもたらした。この添加を、リアルタイム動態読取りプロトコールの一部としてFLIPRテトラプラットフォーム(Molecular Devices)上で直接行った。フィルターセットEx470−495_Em515−575を使用する細胞蛍光を、時間をかけて測定し、ベースライン(ラクテート添加前)から「ラクテート添加+80秒」までの変化を記録した。ベースラインからの百分率変化および対照ウェル[DMSO(最大アッセイシグナル)またはこの特許に記載されているもの(最小アッセイシグナル)に関連した化学のいずれかで処置された]に正常化された値を各試験ウェルについて算出した後に、濃度応答曲線をフィットさせることでIC50値を決定した。
アッセイ系(d):
100%DMSO中の式Iの化合物を空の384ウェルアッセイプレート(Costar#3683)に、アコースティック分注(濃度範囲にわたり90nl/ウェル)を介して添加した。

0147

以下のDNA配列を有する親細胞バックグラウンドトランスフェクションを介してINS−1 MCT4細胞を発生させ、pcDNA3.1(ThermoFisher#V79020)哺乳動物発現ベクターに挿入した:
atgggaggggccgtggtggacgagggccccacaggcgtcaaggcccctgacggcggctggggctgggccgtgctcttcggctgtttcgtcatcactggcttctcctacgccttccccaaggccgtcagtgtcttcttcaaggagctcatacaggagtttgggatcggctacagcgacacagcctggatctcctccatcctgctggccatgctctacgggacaggtccgctctgcagtgtgtgcgtgaaccgctttggctgccggcccgtcatgcttgtggggggtctctttgcgtcgctgggcatggtggctgcgtccttttgccggagcatcatccaggtctacctcaccactggggtcatcacggggttgggtttggcactcaacttccagccctcgctcatcatgctgaaccgctacttcagcaagcggcgccccatggccaacgggctggcggcagcaggtagccctgtcttcctgtgtgccctgagcccgctggggcagctgctgcaggaccgctacggctggcggggcggcttcctcatcctgggcggcctgctgctcaactgctgcgtgtgtgccgcactcatgaggcccctggtggtcacggcccagccgggctcggggccgccgcgaccctcccggcgcctgctagacctgagcgtcttccgggaccgcggctttgtgctttacgccgtggccgcctcggtcatggtgctggggctcttcgtcccgcccgtgttcgtggtgagctacgccaaggacctgggcgtgcccgacaccaaggccgccttcctgctcaccatcctgggcttcattgacatcttcgcgcggccggccgcgggcttcgtggcggggcttgggaaggtgcggccctactccgtctacctcttcagcttctccatgttcttcaacggcctcgcggacctggcgggctctacggcgggcgactacggcggcctcgtggtcttctgcatcttctttggcatctcctacggcatggtgggggccctgcagttcgaggtgctcatggccatcgtgggcacccacaagttctccagtgccattggcctggtgctgctgatggaggcggtggccgtgctcgtcgggcccccttcgggaggcaaactcctggatgcgacccacgtctacatgtacgtgttcatcctggcgggggccgaggtgctcacctcctccctgattttgctgctgggcaacttcttctgcattaggaagaagcccaaagagccacagcctgaggtggcggccgcggaggaggagaagctccacaagcctcctgcagactcgggggtggacttgcgggaggtggagcatttcctgaaggctgagcctgagaaaaacggggaggtggttcacaccccggaaacaagtgtctga(配列番号1)
1%のLグルタミン(Sigma#G7513)、10%FBS(Sigma#F7524)、10mM[最終]HEPES(Gibco#15630)、0.004%のβ−メルカプトエタノール(Sigma#M6250)および100μg/mlジェネテシン(ThermoFisher#10131027)を含有するRPMI(Sigma#R0883)培地中の抗生物質選択下にて、37℃および5%のCO2で、結果として生じた細胞プールを連続して培養した。個々のクローンを選択し、拡張させた後に、連続使用のために多数の個々のバイアル中で凍結保存した。生物学的アッセイを試験する前に、個々のINS−1 MCT4クリオバイアルを解凍し、数週にわたって、前に記載されているジェネテシン選択培地中で、連続して継代することで、必要な細胞数を得た。試験の時点で、細胞を培養フラスコの表面から取り外し、プールし、洗浄し、1mM[最終]HEPES(Gibco#15630)を有するHBSS(Gibco#14170)中に再懸濁した。

0148

細胞にpH感受性染料BCECF AM(Invitrogen#B1150)を負荷した後に、洗浄することで過剰の染料を除去し、アッセイプレート中に[試験化合物上に直接]15,000細胞/ウェルの密度で、1mM[最終]HEPESを有する30μlのHBSS中に播種した。アッセイプレートに蓋をし、プレート遠心分離機において170gで1分間回転させた。プレートを次いでホイルに包み、暗所にて室温で1時間インキュベートした。

0149

試験化合物を用いるインキュベーションに続いて、1mM[最終]HEPESを有するHBSS中で作製された10μlの25mMナトリウム−L−ラクテート(Sigma#L7022)を、試験ウェル内の30μlの培地中に直接添加し、6.25mM[最終]をもたらした。この添加を、リアルタイムの動態読取りプロトコールの一部としてFLIPRテトラプラットフォーム(Molecular Devices)上で直接行った。フィルターセットEx470−495_Em515−575を使用する細胞蛍光を、時間をかけて測定し、ベースライン(ラクテート添加前)から「ラクテート添加+80秒」までの変化を記録した。ベースラインからの百分率変化を各試験ウェル、および対照ウェル[DMSO(最大アッセイシグナル)またはこの特許に記載されているもの(最小アッセイシグナル)に関連した化学のいずれかで処置された]に正規化された値について算出した後に、濃度応答曲線をフィットさせることで、IC50値を決定した。

0150

以下のインビボアッセイを使用することで、他の薬剤との組合せにおける、本明細書に記載されている化合物の効果を測定する。
ヒト肺がん異種移植片モデル−VEGFRTKI組合せ
MCT4阻害剤のインビボ効力は、ヒト異種移植片モデルにおいて試験されてきた。NSCLC細胞株NCI H358は、雌性ヌードマウスにおける皮下異種移植片として成長させることができ、腫瘍体積は、両側ノギス測定から算出することができる。効力研究のため、3百万のNCI H358細胞に、0.1mlの血清フリー培地(RPMI)およびマトリゲル体積動物の左側腹部中に皮下接種した。動物を細胞移植の14日後に処置群割り当て、AZD2171(3mg/kg QD)(Wedgeら、(2005)Cancer Res.65:4389〜4400)、式(I)の化合物(100mg/kg BID)または両方の組合せのいずれかを経口胃管栄養法によって与えた。0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.1%Tween80のビヒクル対照を、経口的であるのを前提として1日2回投薬した。投薬を17日間続け、腫瘍体積、体重および腫瘍状態を、研究の持続期間の間週2回記録した。

0151

実施例62を試験した結果は、図3に示されている。VEGF阻害剤AZD2171は、ビヒクル群と比較して、33%(p<0.001)の腫瘍退縮を実証して有効であった。AZD2171とMCT4阻害剤実施例62との組合せは、72%腫瘍の退縮(対照と比較してp<0.001)に等しい、より劇的な応答を実証し、これは、その上、単独で与えられたAZD2171と有意に異なっていた(p=0.013)。研究終了時の群サイズ:ビヒクルはn=11;実施例62はn=4;AZD2171はn=10;AZD2171プラス実施例62はn=9。
マウス同系モデル−α−CTLA4抗体組合せおよびαPD−1抗体組合せ
MCT4阻害剤のインビボ効力は、マウス同系モデルにおいて試験されてきた。式(I)のMCT4阻害剤の選択的影響を試験するため、CRISPRの正確なゲノム編集を使用するMC38同系細胞株モデルから、MCT1をノックアウトした。MC38 MCT1KOマウス結腸直腸細胞株は、雌性C57.Bl6マウス中の皮下で成長させることができ、腫瘍体積は、両側ノギス測定から算出することができる。効力研究のため、1千万の細胞を、0.1mlの無血清DMEM培地の体積で動物の左側腹部上に皮下接種した。動物を細胞移植の時に体重によってランダム化し、処置を翌日に開始した。図4に示されているこれらの研究の第1において、単独治療処置アームは、経口胃管栄養法によって式(I)の化合物(100mg/kg BID)または腹腔内にαCTLA4抗体(WO200712373に記載されている抗CTLA−4 9D9 mlgG1抗体)(10mg/kg週2回)のいずれかを受けた。組合せ群は、αCTLA4抗体(10mg/kg IP週2回)とともに式(I)の化合物(100または10mg/kg PO BID)からなっていた。図5に示されているこれらの研究の第2において、単独治療処置アームは、式(I)の化合物(30mg/kg PO BID)またはαPD−1抗体(Bio X Cellから、カタログ番号BE0146、ロット665417s1、6.78mg/mL)(10mg/kg IP週2回)のいずれかを受けた。両方の研究において、投薬を最大6週まで続け、腫瘍体積、体重および腫瘍状態を週3回記録した。ビヒクルは、両方の研究において腹腔内に、PBS/所定の週2回とともに、経口胃管栄養法によって1日2回与えられる0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.1%Tween80であった。

0152

第1の同系の研究において実施例62を試験した結果は、図4に示されている。個々の腫瘍成長プロファイルは、1.5cm3の最大腫瘍体積、腫瘍状態または動物福祉限度に基づく事象基準までの時間を使用して、研究から外された動物とともに示されている。実験後期段階中に研究から外れる動物により、GeoMean阻害百分率値を15日目に算出した。ビヒクル対照と比較して、実施例62の単独治療(100mg/kg)は、その日に60.0%p<0.05の成長阻害送達した。単独治療αCTLA4(10mg/kg)は、6.1%NSで非有効であった。実施例62(10および100mg/kg)とαCTLA4抗体との組合せは、それぞれ67.4%p<0.01および82.2%p<0.001阻害を示し、実施例62(100mg/kg BID)プラスαCTLA4抗体組合せは、単独で与えられた実施例62(100mg/kg BID)からの統計的有意性(p=0.0311)に達した。15日目の群サイズ:ビヒクルはn=12;実施例62(100mg/kg)はn=11;αCTLA4抗体(10mg/kg)はn=11;実施例62(100mg/kg)プラスαCTLA4抗体はn=12;実施例62(10mg/kg)プラスαCTLA4抗体はn=9。

0153

実施例62を試験した第2の同系研究について、結果は、図5に示されている。再び、個々の腫瘍成長プロファイルは、1.5cm3の最大腫瘍体積、腫瘍状態または動物福祉制限に基づく事象基準までの時間を使用して、研究から外された動物とともに示されている。実験の後期段階中の異なる時間で事象エンドポイントまでの時間に達した動物により、GeoMean阻害百分率値を13日目に算出した。ビヒクル対照と比較して、実施例62単独治療(30mg/kg)は、その日に30.1%(NS)の成長阻害を送達した。単独治療αPD−1(10mg/kg)効力は同様であり、33.4%NS阻害を送達した。実施例62(30mg/kg)とαPD−1抗体との組合せは、単独治療よりも有効であり、82.3%p<0.001の成長阻害を示した。13日目の群サイズ:ビヒクルはn=8;実施例62(30mg/kg)はn=10;αPD−1抗体(10mg/kg)はn=11;実施例62(30mg/kg)プラスαPD−1抗体はn=10。

0154

図4および5に示されているスパイダープロットは、個々の動物腫瘍成長データを表し、ビヒクル対照成長と処置群とを比較していることが留意されるべきである。
アッセイa)からd)までの以下のデータは、実施例について発生させた(報告されているpIC50値は、少なくとも3つの反復実験の算出平均結果であるが、*の印が付いている実施例32を除いており、ここでは、pIC50値は、2つの反復実験の算出平均結果である):

0155

0156

0157

データは、本明細書に記載されている化合物が、優勢にMCT4を発現する腫瘍細胞株からおよび適切な条件においての両方でラクテート流出に影響し、MCT4−依存性細胞中へのラクテートの輸送を阻害し、そのためMCT4阻害剤として有用であることを示す。

0158

化合物は、さらなる生物学的または物理的特性に基づいてさらに選択することができ、これは、当技術分野において公知の技法によって測定することができるとともに治療的または予防的用途のための化合物の判定または選択において使用することができる。

0159

それらのMCT4阻害活性の結果として、式(I)の化合物および薬学的に許容されるその塩は、治療において有用であると期待される。
「治療」という用語は、それの症状の1つ、一部または全てを全体的または部分的に軽減するために、または基礎となる病態矯正もしくは代償するために疾患に対処するという、それの通常の意味を有すると意図される。「治療」という用語は、それと反対の特定の指示がない限り「予防」も含む。「治療的な」および「治療的に」という用語は、同様の方式で解釈されるべきである。

0160

「予防」という用語は、それの通常の意味を有すると意図され、疾患の発症を防止するための一次予防、および疾患がすでに発症しているとともに患者が疾患の重症化もしくは悪化または疾患と関連した新たな症状の発症に対して一時的または恒久的に保護される二次予防を含む。

0161

「処置」という用語は、「治療」と同義的に使用される。同様に、「処置する」という用語は、「治療を適用する」とみなすことができ、ここで、「治療」は、本明細書において定義されている通りである。

0162

「がん」が記述されている場合、これは非転移性がんおよびその上転移性がんの両方を含むことで、がんを処置することが、原発性腫瘍およびその上腫瘍転移の両方の処置に関与する。

0163

一実施形態において、治療における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一実施形態において、医薬の製造のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

0164

一実施形態において、MCT4によって媒介される疾患の処置における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。一実施形態において、MCT4によって媒介される疾患は、がんである。一実施形態において、がんは、結腸直腸がん神経膠芽腫胃がん卵巣がんびまん性大細胞型B細胞リンパ腫慢性リンパ球白血病急性骨髄性白血病、頭頸部扁平細胞癌腫、乳がん、前立腺がん、膀胱がん肝細胞癌腫腎がん甲状腺がん膵臓がん小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんからなる群から選択される。

0165

一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。
一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、がんの処置における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0166

一実施形態において、MCT4によって媒介される疾患の処置のための医薬の製造のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。一実施形態において、MCT4によって媒介される疾患は、がんである。一実施形態において、がんは、結腸直腸がん、神経膠芽腫、胃がん、卵巣がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ球白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平細胞癌腫、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、肝細胞癌腫、腎がん、甲状腺がん、膵臓がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんからなる群から選択される。

0167

一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。
一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、がんの処置のための医薬の製造のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

0168

一実施形態において、MCT4の阻害がこうした処置を必要とする温血動物において有益である疾患を処置するための方法であって、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、疾患はがんである。一実施形態において、がんは、結腸直腸がん、神経膠芽腫、胃がん、卵巣がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ球白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平細胞癌腫、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、肝細胞癌腫、腎がん、甲状腺がん、膵臓がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんからなる群から選択される。

0169

一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。
一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法であって、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。

0170

MCT1よりもMCT4を選択的に発現する腫瘍は、MCT4阻害剤を用いる処置に応答する尤度が増加する。そのため、腫瘍がMCT1を低レベルで発現する患者は、腫瘍がMCT1をより高いレベルで発現するような患者よりも、MCT4阻害剤に対して良好に応答する可能性が高い。一般に、腫瘍が高いMCT4:MCT1発現比(低レベルのMCT1発現による)を有する患者は、より良好な応答を示す可能性が高いので、MCT1およびMCT4の両方の相対的発現レベルを評価することは、MCT4阻害剤を用いる処置のための患者を選択するための手段を提供する。MCT1およびMCT4の相対的発現レベルを決定するための方法は、当技術分野において知られており、参照により本明細書に組み込まれるWO2010/089580に記載されている。

0171

一実施形態において、(i)MCT1よりもMCT4の選択的発現について、がんを患っているまたは患っている可能性が高い患者から得られた腫瘍試料を試験するステップおよび(ii)MCT1よりもMCT4を選択的に発現する腫瘍を有する患者に、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、がんを処置する方法が提供される。

0172

一実施形態において、がん腫瘍がMCT1よりもMCT4を選択的に発現する患者におけるがんの処置における使用のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0173

一実施形態において、がん腫瘍がMCT1よりもMCT4を選択的に発現する患者におけるがんの処置のための医薬の製造のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

0174

一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法であって、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含み、ここで、がん腫瘍は、MCT1よりもMCT4を選択的に発現する方法が提供される。

0175

「治療有効量」という用語は、対象において「治療」を提供するのに、または対象における疾患または障害を「処置する」のに有効である、本明細書における実施形態のいずれかに記載されている通りの式(I)の化合物の量を指す。がんの場合において、治療有効量は、上記の「治療」、「処置」および「予防」の定義に記載されている通り対象において観察可能または測定可能な変化のいずれかを引き起こすことができる。例えば、有効量は、がんもしくは腫瘍細胞の数を低減すること;全体的な腫瘍サイズを低減すること;例えば、軟組織および骨を含めた末梢器官中への腫瘍細胞浸潤を阻害もしくは停止すること;腫瘍転移を阻害および停止すること;腫瘍成長を阻害および停止すること;がんと関連する症状の1つもしくは複数を、ある程度軽減すること;罹患率および死亡率を低減すること;生活の質を改善すること;またはこうした効果の組合せができる。有効量は、MCT4活性の阻害に応答性の疾患の症状を減少させるのに十分な量であり得る。がん治療のため、インビボにおける効力は、例えば、生存の持続期間、疾患進行までの時間(TTP)、応答率RR)、応答の持続期間および/または生活の質を判定することによって測定することができる。当業者によって認識される通り、有効量は、投与の経路、賦形剤使用法、および他の薬剤との共使用法に依存して変動することができる。例えば、組合せ治療が使用される場合、この明細書に記載されている式(I)の化合物または薬学的に許容される塩の量および他の薬学的に活性な薬剤の量は、組み合わされると、動物患者における標的化障害を処置するのに共同で有効である。この文脈において、組み合わせ量は、それらが組み合わせられると上に記載されている通りにMCT4活性の阻害に応答性の疾患の症状を減少させるのに十分であるならば、「治療有効量」である。典型的に、こうした量は、例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩についてこの明細書に記載されている投与量範囲、および他の薬学的に活性な化合物の承認されているまたはそうでなければ発表されている投与量範囲で開始することによって、当業者によって決定することができる。

0176

「温血動物」としては、例えば、ヒトが挙げられる。
この明細書に記載されている抗がん処置は、単独治療として有用であり得る、あるいは式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与に加えて、従来の外科手術放射線治療もしくは化学療法;またはこうした追加の治療の組合せに関与することができる。こうした従来の外科手術、放射線治療または化学療法は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を用いる処置に対して、同時に、逐次にまたは別々に投与することができる。

0177

組合せ治療が「同時に」投与される場合、これは、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩および追加の抗がん物質の両方を含む単一剤形(例えば、錠剤)を用いる患者の処置;およびその上、それぞれの組合せパートナーの1つを各々別々に含む別々の剤形の同時投薬を含む。

0178

組合せ治療が「逐次に」または「別々に」投与される場合、これは、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む第1の剤形(例えば、錠剤)を用いる患者の処置、続いて、追加の抗がん物質を含む第2の剤形を用いる同じ患者の処置;または特別な抗がん物質を含む単一剤形(例えば錠剤)を用いる患者の処置、続いて、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む第2の剤形を用いる同じ患者の処置を含む。逐次または別々の用量間の間隔は、この明細書における情報を参照して当業者によって判断することができる。

0179

一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が外科手術の前に投与される、がんの処置における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0180

がんを全体的または部分的に除去するための外科手術の前の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与は、「ネオアジュバント治療」と称することができる。こうしたシナリオにおいて、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する目標は、一般に、標的腫瘍のサイズを低減することで、切除成功の機会を増加させることである。かくして、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が外科手術の前に投薬される時間の長さは、この明細書内の情報を参照して当業者によって判断することができる。

0181

一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が外科手術の後に投与される、がんの処置における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0182

一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が少なくとも1種の追加の抗がん物質との組合せで投与される、がんの処置における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0183

一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が少なくとも1種の追加の抗がん物質と同時に、逐次にまたは別々に投与される、がんの処置における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0184

本明細書において定義されている抗がん処置は、単独治療として適用することができる、または本明細書の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線治療もしくは化学療法に関与することができる。こうした化学療法は、抗腫瘍剤の以下のカテゴリーの1つまたは複数を含むことができる:
(i)アルキル化試薬(例えば、シスプラチンオキサリプラチンカルボプラチンシクロホスファミドナイトロジェンマスタードメルファランクロランブシルブスルファンテモゾロミドおよびニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例えば5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセートペメトレキセドシトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシンブレオマイシンドキソルビシンダウノマイシンエピルビシンイダルビシンマイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチンビンブラスチンビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポフィトキシンアムサクリントポテカンおよびカンプトテシン)など、医療腫瘍学において使用されている通りの他の抗増殖性/抗新生物の薬物およびその組合せ;
(ii)抗血管新生剤、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))、ならびに例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブアキシチニブパゾパニブスニチニブおよびセジラニブ;
(iii)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクションなど、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。具体例としては、PD−1(例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ)、PD−L1(例えば、デュバルマブおよびアテゾリズマブ)、CTLA4(例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ)またはCD73(例えば、オレクルマブ)を標的化するモノクローナル抗体、ならびにCD40リガンド融合タンパク質およびGITRリガンド融合タンパク質が挙げられる;
(iv)例えばAZD3965などのMCT1阻害剤を含む、ラクテートトランスポーターの阻害剤;
(v)GLS1を阻害するもの、Complex I、ミトコンドリアピルベート担体阻害剤を含む、腫瘍代謝を標的化する薬剤。

0185

そのため、一実施形態において、がんの処置における使用のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が追加の抗腫瘍物質との組合せで投与される、がんの処置における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。一実施形態において、1種の追加の抗腫瘍物質がある。一実施形態において、2種の追加の抗腫瘍物質がある。一実施形態において、3種以上の追加の抗腫瘍物質がある。

0186

一実施形態において、がんの同時、別々または逐次の処置における使用のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0187

一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置する方法であって、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩および少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質を前記温血動物に投与することを含み、ここで、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩および追加の抗腫瘍物質の量は抗がん効果を生成するのに共同で有効である方法が提供される。

0188

一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置する方法であって、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を前記温血動物に投与すること、および少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質を前記温血動物に同時に、別々にまたは逐次に投与することを含み、ここで、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩および追加の抗腫瘍物質の量は抗がん効果を生成するのに共同で有効である方法が提供される。

0189

任意の実施形態において、追加の抗腫瘍物質は、上記の箇所(i)〜(v)下に列挙されている抗腫瘍物質の1種または複数からなる群から選択される。
一実施形態において、がんの処置における使用のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにPD−1抗体(例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ)、PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ)、CTLA4抗体(例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ)、CD73抗体(例えば、オレクルマブ)、CD40リガンド融合タンパク質およびGITRリガンド融合タンパク質からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質が提供される。

0190

一実施形態において、がんの処置における使用のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびPD−L1抗体(例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ)からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質が提供される。

0191

一実施形態において、がんの処置における使用のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩およびデュルバルマブが提供される。
一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。

0192

一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、PD−1抗体(例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ)、PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ)、CTLA4抗体(例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ)、CD73抗体(例えば、オレクルマブ)、CD40リガンド融合タンパク質およびGITRリガンド融合タンパク質からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0193

一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ)からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0194

一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、デュルバルマブと同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0195

一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、PD−1抗体(例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ)、PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ)、CTLA4抗体(例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ)、CD73抗体(例えば、オレクルマブ)、CD40リガンド融合タンパク質およびGITRリガンド融合タンパク質からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置のための医薬の製造のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ)からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置のための医薬の製造のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

0196

一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、デュルバルマブと同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置のための医薬の製造のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

0197

一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法であって、PD−1抗体(例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ)、PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ)、CTLA4抗体(例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ)、CD73抗体(例えば、オレクルマブ)、CD40リガンド融合タンパク質およびGITRリガンド融合タンパク質からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。

0198

一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法であって、PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ)からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。

0199

一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法であって、デュルバルマブと同時に、別々にまたは逐次に、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。

0200

一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、がんの処置における使用のための、式(I)の化合物および少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤も含む。一実施形態において、抗腫瘍物質は抗新生物薬である。さらなる実施形態によると、以下を含むキットが提供される:
a)第1の単位剤形における式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩;
b)さらなる単位剤形におけるさらなる添加の抗腫瘍物質;
c)前記第1のおよびさらなる単位剤形を含有するための容器手段;ならびに任意選択により
d)使用のための指示。

0201

式(I)の化合物および薬学的に許容されるその塩は、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与することができる。
そのため、一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。該組成物は、経口使用(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬および軟カプセル水性または油性懸濁液、エマルジョン分散性粉末または顆粒シロップまたはエリキシルとして)のための、局所的使用(例えば、クリーム軟膏ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として)のための、吸入による投与(例えば、微粉散剤またはa液エアゾールとして)のための、吹入による投与(例えば、微粉散剤として)のための、もしくは非経口投与(例えば、静脈内、皮下または筋肉内の投薬のための滅菌の水性または油性の溶液として)のための、または直腸投薬のための坐剤として、適切な形態であってよい。該組成物は、当技術分野において周知の従来の医薬賦形剤を使用する従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用が意図される組成物は、例えば、1種または複数の着色剤甘味剤香味剤および/または保存剤を含有することができる。

0202

一実施形態において、治療における使用のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

0203

一実施形態において、がんの処置における使用のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、前記がんは、結腸直腸がん、神経膠芽腫、胃がん、卵巣がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ球白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平細胞癌腫、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、肝細胞癌腫、腎がん、甲状腺がん、膵臓がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんからなる群から選択される。

0204

一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。
一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
式(I)の化合物は、通常、2.5〜5000mg/m2(動物体面積)またはおよそ0.05〜100mg/kgの範囲内の単位用量で温血動物に投与され、これは、通常、治療的に有効な用量を提供する。錠剤またはカプセルなどの単位用量形態は、普通、例えば0.1〜500mgの活性成分を含有する。日用量は、処置される宿主、特別な投与経路同時投与されている任意の治療、および処置されている疾病重症度に依存して必然的に変動する。

0205

本開示の態様は、本開示のある特定の化合物および中間体の調製、並びに本開示の化合物を使用するための方法を詳細に記載する、以下の非限定的な実施例を参照することによって更に定義することができる。材料および方法の両方に対する多くの修飾が本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明らかであろう。

0206

他に記述がない限り、出発材料は市販品であった。溶媒および市販の試薬は全て、実験室グレードのものであり、受け取った状態で使用した。
一般的実験
本発明は以下の実施例にて説明し、実施例において一般的には:
(i)操作は、他に記述がない限り、室温(rt)、すなわち17から25℃の範囲内で、およびN2またはArなどの不活性気体雰囲気下で実施した;
(ii)一般的に、反応の進行は、質量分析計LCMC)に通常接続されている薄層クロマトグラフィーTLC)および/または分析的高速液体クロマトグラフィーHPLCまたはUPLC)によって追跡した。もたらされる反応時間は、必ずしも達成可能な最少時間ではない;
(iii)必要な場合は、有機溶液無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、後処理手順は、(xiii)に記載するように、従来の相分離技術を用いて、またはSCXを使用することによって実施し、蒸発は、真空での回転蒸発により、またはGenevacHT−4/EZ−2もしくはBiotage V10の何れかにて実施した;
(iv)収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではなく、必要な場合に、より多量の反応生成物が必要とされる場合は反応を繰り返した;
(v)一般的に、式(I)の最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または質量スペクトル技術によって確認し;エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、陽イオンデータおよび陰イオンデータの両方を取得するWatersシングル四重極型質量分析計に接続されたWaters Acquity UPLCを使用して取得し、ならびに一般的には、親構造に関するイオンのみを報告し;プロトンNMR化学シフト値は、500MHzの電解強度で作動するBruker AV500分光計、400MHzで作動するBruker AV400または300MHzで作動するBruker AV300のいずれかを使用してデルタスケールで測定した。他に記述がない限り、NMRスペクトルは、d6−ジメチルスルホキシド中500MHzで取得した。以下の略語(および例えばdd、二重項の二重項など、これらの派生形。)を使用した:s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、広域;qn、五重項;p、五重項;
(vi)他に記述がない限り、不斉炭素および/またはイオウ原子を含有する化合物は分割しなかった;
(vii)中間体は、必ずしも充分には精製しなかったが、それらの構造および純度は、TLC、分析的HPLC/UPLCおよび/またはNMR分析および/または質量分析法によって評価した;
(viii)他に記述がない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィー(fcc)は、Merck Kieselgelシリカ(Art.9385)カートリッジまたは逆相シリカ(Flukaシリカゲル90 C18)またはSilicycleカートリッジ(40〜63μmシリカ、4から330g重量)またはPuriflashカートリッジ(50μmシリカ、4から330g重量)またはGrace resolvカートリッジ(4から120g)またはRediSep Rf 1.5 FlashカラムまたはRediSep Rf高速Gold Flashカラム(150から415g重量)またはRediSep Rf Gold C18逆相カラム(20〜40μmシリカ)で、Isco CombiFlash Companionシステムもしくは同様のシステムを用いて手動もしくは自動のいずれかで実施した;
(ix)分取逆相HPLC(RP HPLC)は、溶出液として、例えば、溶媒Aとしての水[0.1%ギ酸または0.3〜0.5%水酸化アンモニウム水溶液(d=0.91)を含有]と、溶媒Bとしてのアセトニトリルとの漸減極性混合物を使用して、典型的にはWaters XSelect CSH C18カラムまたはPhenomenex Gemini−NX axia Prep C18 OBDカラム(5μmシリカ、直径30mm、長さ100mm)を使用するC18逆相シリカで実施し;典型的な手順は次の通りである:10〜20分かけて、毎分40〜50mLで、溶媒AおよびBの95:5混合物から、それぞれ溶媒AおよびBの5:95混合物(または、必要に応じて別の比)への溶媒濃度勾配
(x)以下の分析的UPLC方法を使用した;一般的に、1mL/分の流速で、逆相C18シリカを使用し、検出は、エレクトロスプレー質量分析法および220〜320nmの波長範囲を記録するUV吸光度によって実施した。分析的UPLCは、寸法2.1×50mmおよび粒度1.7ミクロンのWaters XSelect CSH C18カラムを使用して、CSH C18逆相シリカで実施した。溶出液として漸減的極性混合物、例えば、溶媒Aとしての水(0.1%ギ酸もしくは0.1%アンモニアを含有)と、溶媒Bとしてのアセトニトリルとの漸減的極性混合物を使用して、濃度勾配分析を行った。典型的な2分間分析的UPLC方法は、1.3分かけて、毎分およそ1mLで、溶媒AおよびBの97:3混合物から、それぞれ溶媒AおよびBの3:97混合物への溶媒濃度勾配を行う。
(xi)ある特定の化合物が、酸付加塩、例えば一塩酸塩または二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数および性質に基づき、一般的には、例えば元素分析データを用いて、塩の正確な化学量論は決定しなかった;
(xii)反応がマイクロ波の使用に関する場合、以下のマイクロ波反応器のうちの1つを使用した:Biotage Initiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal Chemistry SmithcreatorまたはCEMExplorer;
(xiii)Isolute SPEフラッシュSCX−2またはSCX−3カラム(International Sorbent Technology Limited,Mid Glamorgan,UK)を使用した強力カチオン交換(SCX)クロマトグラフィーにより化合物を精製した;
(xiv)キラル分取クロマトグラフィーは、WatersSFC100または等価物を使用するHPLCまたはSFCを使用して行った。セルロースまたはアミロースのキラルDaicelカラムまたは等価物等のキラル固定相を、サンプル内の異性体の分離を最適化するために選択した。半分取分離には、典型的にはSFC流速100ml/分またはHPLC流速40ml/分を有し、寸法30×250mm、5μを有するキラルカラムを使用した。検出は、UV吸光度または質量分光検出によって実施した。UV検出のため、典型的には220nmまたは254nmの汎用波長を使用するか、または波長を生成物応答を最大化するために選択した。質量検出のため、エレクトロスプレーイオン化などのソフトイオン化技術を行って、目標とするMH+応答により生成物を検出した。クロマトグラフシステム中に注入するために、サンプルを適合する溶媒に溶解した。SFC分離のため、カラム温度をおよそ40℃で一定に維持し、逆圧をおよそ100〜150barの一定圧に調節した。
(xv)キラル分析を、Waters UPC2 SFC、Agilent 1200 HPLCまたは等価物を使用するSFCまたはHPLCを使用して行った。セルロースまたはアミロースのキラルDaicelカラムまたは等価物等のキラル固定相を、サンプル内の異性体の分離を最適化するために選択した。分析的分離は、典型的にはSFC流速2ml/分またはHPLC流速0.5ml/分を有し、寸法3.0×150mm、3μを有するキラルカラムを使用した。UV吸光度(DAD)および/または質量分光(フルスキャン)により検出した。サンプルを適合する溶媒中およそ0.5mg/mlの濃度で溶解し、クロマトグラフシステム中に直接注入した。SFC分離のため、カラム温度をおよそ40℃で一定に維持し、逆圧をおよそ100〜150barの一定圧に調節した。
(xvi)一般に、実施例および中間体化合物は、ACD名、ChemDraw Ultra(CambridgeSoft)またはBiovia Draw 2016の「Structure to Name」部分を使用して命名した;
(xvii)反応を脱気する場合、例えば反応溶媒を窒素の一定流で適切な時間(例えば5から10分)パージすることにより行うことができる。
(xviii)上記した略語に加えて、以下の略語を使用した:

0207

0208

(xix)XRPD分析のために、使用した機器はBruker D4であった。X線粉末回折図は、Bruker単シリコン結晶SSC)ウェーハマウント上に結晶性材料のサンプルをマウントし、顕微鏡スライドを用いてサンプルを薄層中に広げることによって決定した。サンプルを30回転/分(計数統計を改善するため)で回転させ、1.5418オングストロームの波長を有する40kVおよび40mAで操作される銅長細焦点管によって生成されたX線を照射した。コリメートされたX線源を、V20に設定された自動可変発散スリットに通し、反射された放射線を、5.89mmの散乱防止スリットおよび9.55mmの検出器スリットに通した。サンプルは、0.02°増分当たり公称0.12秒の露光で、2°から40°2θの走査範囲に亘ってθ−2θ構成で反射幾何学的形状にて測定した。機器は、位置感知検出器(Lynxeye)を備えていた。X線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、30ミクロンを超えるサイズの粒子および非単一アスペクト比によって影響され得、これはサンプルの分析に影響し得ることを理解するであろう。当業者はまた、反射の位置が、サンプルが回折計内に位置する正確な高さおよび回折計のゼロ較正によって影響され得ることを理解するであろう。サンプルの表面平坦性も、小さな効果を有し得る。従って、提示された回折パターンデータは、絶対値として取られるべきではない;
(xx)示差走査熱量測定のために、使用した機器はTA Instruments Q2000DSCであった。典型的には、蓋を装備した標準的なアルミニウムパンに含まれる3mg未満の材料を、10℃/分の一定の加熱速度で25℃から300℃の温度範囲に亘って加熱した。窒素を使用するパージガスを使用し、流速は50ml/分であった。熱データは標準的なソフトウェア、例えば、TA INSTRUMENTS(登録商標)からのUniversal v.4.5Aを使用して分析した。

0209

中間体1:(R)−tert−ブチル3−(ブロモメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート

0210

0211

トリフェニルホスフィン(78g、298.1mmol)を、0℃で5分間かけてDCM(1L)中の(R)−tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(50g、248.4mmol)およびCBr4(115g、347.8mmol)に少しずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、石油エーテル中0〜16%EtOAcで溶出するfccにより精製して、表題化合物(61.6g、94%)を無色油状物として得た;1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.47 (9H, s), 1.72 (1H, dq), 1.99 - 2.16 (1H, m), 2.52 - 2.68 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 3.26 - 3.44 (3H, m), 3.49 (1H, ddd), 3.59 (1H, dd).
中間体2:(R)−tert−ブチル3−(2−アセチル−3−オキソブチル)ピロリジン−1−カルボキシレート

0212

0213

K2CO3(48.3g、349.8mmol)を、室温でDMF(600mL)中の(R)−tert−ブチル3−(ブロモメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(61.6g、233.2mmol)およびペンタン−2,4−ジオン(23.35g、233.2mmol)に加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc(500mL)で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル中0〜30%EtOAcで溶出するfccにより精製して、表題化合物(43.9g、66%)を淡黄色油状物として得た;m/zMH+284。

0214

中間体3:(R)−tert−ブチル3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート

0215

0216

3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(15.20g、154.9mmol)を、室温でAcOH(500mL)中の(R)−tert−ブチル3−(2−アセチル−3−オキソブチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(43.9g、154.9mmol)に一度で加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中5〜80%MeOHで溶出するフラッシュC18クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(18.00g、34%)を淡黄色ゴム状物として得た;1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.45 (9H, s), 1.70 (1H, dt), 1.91 - 2.07 (1H, m), 2.32 - 2.44 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.78 (5H, s), 3.06 (1H, dt), 3.23-3.54 (3H, dt);m/z MH+346。

0217

中間体4:(R)−2,5,7−トリメチル−6−(ピロリジン−3−イルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(二塩酸塩)

0218

0219

1,4−ジオキサン中4M HCl(200ml、800mmol)を、1,4−ジオキサン(50mL)中の(R)−tert−ブチル3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(18g、52.11mmol)に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、1,4−ジオキサン(100mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物(13.80g、83%)を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した;1H NMR(300MHz,DMSO) 1.63 (1H, dq), 1.90 - 2.05 (1H, m), 2.51 (4H, s), 2.65 (3H, s), 2.75 - 3.13 (7H, m), 3.26 (2H, ddt), 7.30 (1H, br s) 9.28 (1H, s), 9.52 (1H, s);m/z MH+246。

0220

中間体4B(中間体4の遊離塩基):(R)−2,5,7−トリメチル−6−(ピロリジン−3−イルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン

0221

0222

EtOH中1.25M HCl(36.4mL、45.51mmol)を、室温でEtOH(15mL)中の(R)−tert−ブチル3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.62g、7.58mmol)に一度で加えた。得られた溶液を室温で5日間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、粗製のHCl塩をオレンジ色ゴム状物として得た。SCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーを使用して、粗生成物を遊離塩基に変換した。所望の生成物を1M NH3/MeOHを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクション蒸発乾固して、表題化合物(1.77g、95%)をオレンジ色ゴム状物として得た;1H NMR(500MHz, CDCl3) 1.51 (1H, dq), 1.92 (1H, ddd), 2.32 (1H, p), 2.60 (3H, s), 2.64 (1H, dd), 2.69 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.82 (2H, dd), 2.98 (1H, dt), 3.03 - 3.13 (2H, m) NHは認められず;m/z MH+246。

0223

中間体5:(R)−6−((1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン

0224

0225

DIPEA(4.39mL、25.14mmol)、(R)−2,5,7−トリメチル−6−(ピロリジン−3−イルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン二塩酸塩(2g、6.28mmol)および5−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.66g、9.43mmol)を、n−プロパノール(10mL)に溶解し、マイクロ波管中に密封した。反応混合物をマイクロ波反応器中150℃で2.5時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水(100mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(3×100mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た。粗生成物をEtOAc/石油エーテルから結晶化することにより精製して、表題化合物(1.30g、52%)を淡黄色固体として得た;1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.90 (1H, dq), 2.19 (1H, dq), 2.63 (4H, s), 2.71 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.93 (2H, qd), 3.24 (1H, dd), 3.45 (1H, q), 3.63 (2H, q), 6.28 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 8.19 (1H, d);m/z MH+401。

0226

中間体7:1−((6−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン

0227

0228

6−ブロモニコチンアルデヒド(3g、16.13mmol)および1−メチルピペラジン(4.85g、48.39mmol)を、DCM(200mL)中室温で2時間撹拌した。AcOH(0.097g、1.61mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.84g、32.26mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液クエンチし、有機層を分離した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を水中0〜80%MeOHで溶出するフラッシュC18クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.00g、46%)を黄色油状物として得た;1H NMR(300MHz,DMSO) 2.55 (3H, s), 2.65 (4H, d), 2.91 (4H, s), 3.49 (2H, s), 7.37 - 7.54 (2H, m), 8.27 (1H, d);m/z MH+270。

0229

中間体8:1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−4−メチルピペラジン

0230

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