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技術 抗CD73抗体およびそれらの使用方法

出願人 アジェナスインコーポレイテッド
発明者 ウィルソン,ニコラススチュアートワイト,ジェレミーデイルジェニングス,ショーンマイケルイグナトビッチ,オルガブリエンド,エマニュエルシリルパスカルモリン,ベンジャミンマキシムショーン,オリバーキャンベル,スペンサー
出願日 2019年3月8日 (2年7ヶ月経過) 出願番号 2020-546857
公開日 2021年6月24日 (3ヶ月経過) 公開番号 2021-515559
状態 未査定
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 医薬品製剤 ペプチド又は蛋白質 突然変異または遺伝子工学 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 化合物または医薬の治療活性 微生物、その培養処理
主要キーワード 解析オプション 色転移 ポーキュパイン ネスト状 ヴォールト エンゲージメント 折衷案 診断モニタ
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重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2021年6月24日)のものです。
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課題・解決手段

本開示は、CD73(例えば、ヒトCD73)に特異的に結合し、CD73機能に拮抗する、抗体を提供する。TGFβ結合性部分またはVEGF結合性部分をさらに含む抗CD73抗体も提供される。本開示は、これらの抗体を含む医薬組成物、これらの抗体をコードする核酸、これらの抗体を作製するための発現ベクターおよび宿主細胞、ならびにこれらの抗体を使用して対象を処置する方法をさらに提供する。本明細書で開示される抗体は、腫瘍抗原に対する免疫応答を高めるのに特に有用であり、したがって、対象のがんを処置するのに有用である。

概要

背景

2.背景
エクト−5’−ヌクレオチダーゼ、エクト−5’−NT、5’−NTおよびNT5Eとしても公知のCD73は、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)連結細胞表面酵素である。CD73の酵素活性は、アデノシンへの細胞外アデノシン一リン酸AMP)の加水分解触媒する。この活性は、AMPへの細胞外アデノシン三リン酸ATP)の加水分解を触媒するCD39の活性とともに、細胞外空間における主要アデノシン産生系を構成する。アデノシンは、いくつかのGタンパク質共役型受容体(GPCR)のリガンドであり、免疫回避、血管新生、および腫瘍運動性関与する。CD73は、多くの組織に広く発現され、後期原発性および転移性腫瘍において上方調節されることが判明している。動物モデルでの研究によって、抗CD73抗体を使用するCD73活性の遮断が、抗腫瘍適応免疫を促進することにより腫瘍成長を抑制し、生存期間延長することが示されている(Forte et al. (2012) J Immunol. 189(5):2226-33)。

トランスフォーミング増殖因子−β(TGFβ)は、後期原発性および転移性腫瘍に上昇したレベルで発現される多機能サイトカインであり、腫瘍細胞の増殖、浸潤転移、および血管新生に関連している。TGFβは、調節性T細胞(Treg)および骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)などの、免疫抑制免疫集団の拡大を促進することも示されている。Wang et al.(2017) Front Immunol.8: 1934を参照されたい。
腫瘍に対する免疫応答モジュレーションにおけるヒトCD73およびTGFβの明らかな役割を考えると、CD73活性にまたはCD73活性とTGFβシグナル伝達の両方に拮抗するように設計された治療剤は、がん処置にかなり有望である。

概要

本開示は、CD73(例えば、ヒトCD73)に特異的に結合し、CD73機能に拮抗する、抗体を提供する。TGFβ結合性部分またはVEGF結合性部分をさらに含む抗CD73抗体も提供される。本開示は、これらの抗体を含む医薬組成物、これらの抗体をコードする核酸、これらの抗体を作製するための発現ベクターおよび宿主細胞、ならびにこれらの抗体を使用して対象を処置する方法をさらに提供する。本明細書で開示される抗体は、腫瘍抗原に対する免疫応答を高めるのに特に有用であり、したがって、対象のがんを処置するのに有用である。

目的

Forte et al. (2012) J Immunol. 189(5):2226-33
Wang et al.(2017) Front Immunol.8: 1934






3.概要
本開示は、CD73(例えば、ヒトCD73)に特異的に結合し、CD73機能に拮抗する、例えば、アデノシンへのAMP変換を促進する酵素活性に拮抗する、抗体を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、相補性決定領域(CDR)であるCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域であるCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む軽鎖可変領域とを含み、(a)CDRH1が、X1X2WX3X4(配列番号13)のアミノ酸配列(配列中、X1は、SまたはNであり;X2は、SまたはYであり;X3は、I又はMであり;X4は、NまたはHである)を含み;(b)CDRH2が、X1IYPRX2X3DTNYX4X5KFKX6(配列番号14)のアミノ酸配列(配列中、X1は、RまたはTであり;X2は、N、AまたはSであり;X3は、GまたはSであり;X4は、N、AまたはSであり;X5は、GまたはQであり;X6は、DまたはGである)を含み;(c)CDRH3が、LLDYSMDY(配列番号7)のアミノ酸配列を含み;(d)CDRL1が、RASQDISX1X2LN(配列番号16)のアミノ酸配列(配列中、X1は、NまたはIであり;X2は、YまたはSである)を含み;(e)CDRL2が、YTSRLHS(配列番号10)のアミノ酸配列を含み;および/または(f)CDRL3が、QQGNTLPXT(配列番号17)のアミノ酸配列(配列中、Xは、LまたはWである)を含む、単離された抗体。

請求項2

CDRH1が、配列番号1および2からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離された抗体。

請求項3

CDRH2が、配列番号3〜6からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の単離された抗体。

請求項4

CDRL1が、配列番号8および9からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項5

CDRL3が、配列番号11および12からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項6

(a)CDRH1が、SSWIN(配列番号2)のアミノ酸配列を含み;(b)CDRH2が、RIYPRX1GDTNYX2GKFKD(配列番号15)のアミノ酸配列(配列中、X1は、N、AまたはSであり;X2は、N、AまたはSである)を含み;(c)CDRL1が、RASQDISX1X2LN(配列番号16)のアミノ酸配列(配列中、X1は、NまたはIであり;X2は、YまたはSである)を含み;および/または(d)CDRL3が、QQGNTLPLT(配列番号12)のアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項7

CDRH2が、配列番号4〜6からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の単離された抗体。

請求項8

CDRL1が、配列番号8および9からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項6または7に記載の単離された抗体。

請求項9

CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、配列番号2、4および7;2、5および7;1、3および7;または2、6および7にそれぞれ記載のCDRH1、CDRH2およびCDRH3アミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項10

CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、配列番号8、10および12;9、10および12;または8、10および11にそれぞれ記載のCDRL1、CDRL2およびCDRL3アミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項11

CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、配列番号2、4、7、8、10および12;2、5、7、8、10および12;1、3、7、8、10および11;2、4、7、8、10および11;2、4、7、9、10および12;2、6、7、8、10および12;2、5、7、9、10および12;または2、6、7、9、10および12にそれぞれ記載のCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3アミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項12

CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、配列番号2、4、7、8、10および12;または2、5、7、8、10および12にそれぞれ記載のCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3アミノ酸配列を含む、請求項11に記載の単離された抗体。

請求項13

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、CDRであるCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域であるCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む軽鎖可変領域とを含み、CDRH3が、LLDYSMDY(配列番号7)のアミノ酸配列を含み;および/またはCDRL3が、QQGNTLPLT(配列番号12)もしくはQQGNTLPWT(配列番号11)のアミノ酸配列を含む、単離された抗体。

請求項14

配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項15

配列番号19〜21および23〜30からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項16

前記重鎖可変領域が、配列番号19〜21および23〜30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の単離された抗体。

請求項17

配列番号23〜30からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項18

前記重鎖可変領域が配列番号23〜30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の単離された抗体。

請求項19

前記重鎖可変領域が、配列番号24または27のアミノ酸配列を含む、請求項18に記載の単離された抗体。

請求項20

配列番号22に記載のヒト生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項21

配列番号41または42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項22

配列番号33〜35および37〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項23

前記軽鎖可変領域が、配列番号33〜35および37〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項22に記載の単離された抗体。

請求項24

配列番号37〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項25

前記軽鎖可変領域が、配列番号37〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項24に記載の単離された抗体。

請求項26

前記軽鎖可変領域が、配列番号37のアミノ酸配列を含む、請求項25に記載の単離された抗体。

請求項27

配列番号36に記載のヒト生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項28

前記重鎖可変領域および前記軽鎖可変領域が、配列番号24および37;27および37;19および33;20および34;21および35;23および37;23および38;24および38;25および37;26および37;28および37;25および38;26および38;27および38;28および38;29および37;30および37;23および39;または23および40にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項29

前記重鎖可変領域および前記軽鎖可変領域が、配列番号24および37;または27および37にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む、請求項28に記載の単離された抗体。

請求項30

ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2からなる群から選択される重鎖定常領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項31

前記重鎖定常領域が、IgG1である、請求項30に記載の単離された抗体。

請求項32

IgG1のアミノ酸配列が、EU番号付けステムに従って番号付けされた、N297A突然変異を含む、請求項31に記載の単離された抗体。

請求項33

前記重鎖定常領域が、配列番号50、49、46、45、55または56のアミノ酸配列を含む、請求項32に記載の単離された抗体。

請求項34

配列番号63〜88からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項35

ヒトIgκおよびIgλからなる群から選択される軽鎖定常領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項36

前記軽鎖定常領域が、Igκである、請求項35に記載の単離された抗体。

請求項37

前記軽鎖定常領域が、配列番号93または89のアミノ酸配列を含む、請求項36に記載の単離された抗体。

請求項38

配列番号92および94〜98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項39

表4の任意の列に記載のアミノ酸配列、好ましくは、配列番号79および97;85および97;77および97;80および97;86および97;64および92;70および96;または78および97からなる群から選択されるアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項40

配列番号19、20、および65〜68のいずれか1つにおけるXが、グルタミンである、請求項15〜39のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項41

配列番号21、23〜30、63、64、69〜88のいずれか1つにおけるXが、グルタミン酸である、請求項15〜39のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項42

配列番号19〜21、23〜30、および63〜88のいずれか1つにおけるXが、ピログルタミン酸である、請求項15〜39のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項43

ヒトCD73の、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体。

請求項44

ヒト化抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項45

ヒトCD73に対して拮抗性である、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項46

ヒトCD73の活性失活させる、低下させる、または阻害する、請求項45に記載の単離された抗体。

請求項47

アデノシン一リン酸アデノシンに変換するヒトCD73の能力減弱させる、請求項45または46に記載の単離された抗体。

請求項48

ヒトCD73を発現する細胞に結合すると内在化される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項49

TGFβ結合性部分をさらに含む、請求項1〜48のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項50

前記TGFβ結合性部分が、前記重鎖可変領域に連結されている、請求項49に記載の単離された抗体。

請求項51

前記TGFβ結合性部分が、ペプチドリンカーを介して前記重鎖可変領域に連結されている、請求項50に記載の単離された抗体。

請求項52

前記重鎖定常領域に連結されているTGFβ結合性部分をさらに含む、請求項30〜48のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項53

前記TGFβ結合性部分が、前記重鎖定常領域のC末端残基に連結されている、請求項52に記載の単離された抗体。

請求項54

前記TGFβ結合性部分のN末端残基が、ペプチドリンカーを介して前記重鎖定常領域のC末端残基に連結されている、請求項52または53に記載の単離された抗体。

請求項55

前記ペプチドリンカーが、配列番号103〜108からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項51または54に記載の単離された抗体。

請求項56

前記TGFβ結合性部分が、ヒトTGFβに特異的に結合する、請求項49〜55のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項57

前記TGFβ結合性部分が、ヒトTGFβ受容体細胞外ドメインを含む、請求項49〜56のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項58

前記ヒトTGFβ受容体が、ヒトTGFβR1、TGFβR2およびTGFβR3からなる群から選択される、請求項57に記載の単離された抗体。

請求項59

前記ヒトTGFβ受容体が、ヒトTGFβR2である、請求項57または58に記載の単離された抗体。

請求項60

前記TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択される配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を含む、請求項49〜59のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項61

前記TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択される配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列からなる、請求項49〜60のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項62

前記TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号111を含む、請求項49〜61のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項63

前記TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号111からなる、請求項49〜62のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項64

配列番号113〜121からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号114または115を含むポリペプチドを含む、請求項49〜63のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項65

配列番号113〜121からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号92または97のアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む、請求項49〜64のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項66

配列番号113〜121からなる群から選択されるアミノ酸配列を各々が含む2つのポリペプチドと、配列番号92または97のアミノ酸配列を各々が含む2つのポリペプチドとを含む、請求項49〜65のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項67

配列番号115のアミノ酸配列を各々が含む2つのポリペプチドと、配列番号97のアミノ酸配列を各々が含む2つのポリペプチドとを含む、請求項49〜66のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項68

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、TGFβ結合性部分を含む、単離された抗体。

請求項69

ヒトCD73に対して拮抗性である、請求項68に記載の単離された抗体。

請求項70

ヒトCD73の活性を失活させる、低下させる、または阻害する、請求項69に記載の単離された抗体。

請求項71

アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するヒトCD73の能力を減弱させる、請求項69または70に記載の単離された抗体。

請求項72

TGFβに結合したとき、ヒトCD73に対して拮抗性である、請求項68〜71のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項73

前記TGFβ結合性部分が、ヒトTGFβに特異的に結合する、請求項68〜72のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項74

前記TGFβ結合性部分が、ヒトTGFβ受容体の細胞外ドメインを含む、請求項68〜73のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項75

前記ヒトTGFβ受容体が、ヒトTGFβR1、TGFβR2およびTGFβR3からなる群から選択される、請求項68〜74のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項76

前記ヒトTGFβ受容体が、ヒトTGFβR2である、請求項74または75に記載の単離された抗体。

請求項77

前記TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択される配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を含む、請求項68〜76のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項78

前記TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択される配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列からなる、請求項68〜77のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項79

前記TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号111を含む、請求項68〜78のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項80

前記TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号111からなる、請求項68〜79のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項81

VEGF結合性部分をさらに含む、請求項1〜48のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項82

前記VEGF結合性部分が、前記重鎖可変領域に連結されている、請求項81に記載の単離された抗体。

請求項83

前記VEGF結合性部分が、ペプチドリンカーを介して前記重鎖可変領域に連結されている、請求項82に記載の単離された抗体。

請求項84

前記重鎖定常領域に連結されているVEGF結合性部分をさらに含む、請求項30〜48のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項85

前記VEGF結合性部分が、前記重鎖定常領域のC末端残基に連結されている、請求項84に記載の単離された抗体。

請求項86

前記VEGF結合性部分のN末端残基が、ペプチドリンカーを介して前記重鎖定常領域のC末端残基に連結されている、請求項84または85に記載の単離された抗体。

請求項87

前記ペプチドリンカーが、配列番号103〜108からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項83または86に記載の単離された抗体。

請求項88

前記VEGF結合性部分が、ヒトVEGFに特異的に結合する、請求項81〜87のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項89

前記VEGF結合性部分が、ヒトVEGF受容体の細胞外ドメインを含む、請求項81〜88のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項90

前記ヒトVEGF受容体が、ヒトVEGFR1、VEGFR2およびVEGFR3からなる群から選択される、請求項81〜89のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項91

前記ヒトVEGF受容体が、ヒトVEGFR1である、請求項89または90に記載の単離された抗体。

請求項92

前記VEGF結合性部分が、配列番号122に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を含む、請求項81〜91のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項93

前記VEGF結合性部分が、配列番号122に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列からなる、請求項81〜92のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項94

前記VEGF結合性部分が、配列番号122に記載の配列を含む、請求項81〜93のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項95

前記VEGF結合性部分が、配列番号122に記載の配列からなる、請求項81〜94のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項96

配列番号123〜127からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項81〜92のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項97

配列番号123〜127からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号92、128および97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む、請求項81〜96のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項98

配列番号123〜127からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む2つのポリペプチドと、配列番号92、128および97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む2つのポリペプチドとを含む、請求項81〜97のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項99

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、VEGF結合性部分を含む、単離された抗体。

請求項100

ヒトCD73に対して拮抗性である、請求項99に記載の単離された抗体。

請求項101

ヒトCD73の活性を失活させる、低下させる、または阻害する、請求項100に記載の単離された抗体。

請求項102

アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するヒトCD73の能力を減弱させる、請求項100に記載の単離された抗体。

請求項103

VEGFに結合したとき、ヒトCD73に対して拮抗性である、請求項99〜102のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項104

前記VEGF結合性部分が、ヒトVEGFに特異的に結合する、請求項99〜103のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項105

前記VEGF結合性部分が、ヒトVEGF受容体の細胞外ドメインを含む、請求項99〜104のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項106

前記ヒトVEGF受容体が、ヒトVEGFR1、VEGFR2およびVEGFR3からなる群から選択される、請求項99〜105のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項107

前記ヒトVEGF受容体が、ヒトVEGFR1である、請求項105または106に記載の単離された抗体。

請求項108

前記VEGF結合性部分が、配列番号122に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を含む、請求項99〜107のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項109

前記VEGF結合性部分が、配列番号122に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列からなる、請求項99〜108のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項110

前記VEGF結合性部分が、配列番号122に記載のアミノ酸配列を含む、請求項99〜109のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項111

前記VEGF結合性部分が、配列番号122に記載のアミノ酸配列からなる、請求項99〜110のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項112

コンジュゲートした細胞傷害剤細胞増殖抑制剤毒素放射性核種、または検出可能な標識をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項113

ヒトCD73の領域内に位置するエピトープに結合する抗体であって、前記領域のアミノ酸配列が、配列番号90および/または91のアミノ酸配列からなる、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項114

配列番号90および/または91のアミノ酸配列内の少なくとも1つの残基に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項115

配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、Y158、Y161、P165またはD168からなる群から選択される、ヒトCD73の1つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項116

配列番号133のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項117

配列番号134のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項118

配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基Y158に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項119

配列番号59のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項120

配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基Y161に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項121

配列番号60のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項122

配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基P165に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項123

配列番号139のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項124

配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基D168に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項125

配列番号140のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項126

配列番号135のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項127

配列番号136のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項128

配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号137のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項129

配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号138のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。

請求項130

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、ヒトCD73の領域内に位置するエピトープに結合する抗体であり、前記領域のアミノ酸配列が、配列番号90および/または91のアミノ酸配列からなる、単離された抗体。

請求項131

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号90および/または91のアミノ酸配列内の少なくとも1つの残基に結合する、単離された抗体。

請求項132

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、Y158、Y161、P165またはD168からなる群から選択される、ヒトCD73の1つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、単離された抗体。

請求項133

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号133のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。

請求項134

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号134のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。

請求項135

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基Y158に結合する、単離された抗体。

請求項136

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号59のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。

請求項137

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基Y161に結合する、単離された抗体。

請求項138

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号60のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。

請求項139

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基P165に結合する、単離された抗体。

請求項140

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号139のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。

請求項141

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基D168に結合する、単離された抗体。

請求項142

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号140のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。

請求項143

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号135のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。

請求項144

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号136のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。

請求項145

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号137のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、単離された抗体。

請求項146

ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号138のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、単離された抗体。

請求項147

CD73結合性部分とTGFβ結合性部分とを含む、化合物または分子

請求項148

請求項1〜146のいずれか一項に記載の抗体のポリペプチドをコードする、単離されたポリヌクレオチド

請求項149

cDNAまたはmRNAを含む、請求項148に記載のポリヌクレオチド。

請求項150

請求項148または149に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター

請求項151

プラスミドベクターまたはウイルスベクターである、請求項150に記載のベクター。

請求項152

請求項148もしくは149に記載のポリヌクレオチドまたは請求項150もしくは151に記載のベクターを含む、組換え宿主細胞

請求項153

請求項148もしくは149に記載のポリヌクレオチドまたは請求項150もしくは151に記載のベクターを含む、脂質ナノ粒子

請求項154

請求項1〜146または148〜153のいずれか一項に記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクターまたは脂質ナノ粒子と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物

請求項155

抗体を産生させる方法であって、前記ポリヌクレオチドを発現させ前記抗体を産生させるのに好適な条件下で、請求項152に記載の宿主細胞を培養するステップを含む方法。

請求項156

対象のがん処置する方法であって、請求項1〜146、148〜151、153または154のいずれか一項に記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。

請求項157

対象のがん転移を阻害する方法であって、請求項1〜146、148〜151、153または154のいずれか一項に記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。

請求項158

前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、静脈内、腫瘍内、皮下、皮内、筋肉内、膀胱内頭蓋内、腔内または脳室内投与される、請求項156または157に記載の方法。

請求項159

前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、腫瘍内投与される、請求項156または157に記載の方法。

請求項160

1つまたは複数の追加の治療剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項156〜159のいずれか一項に記載の方法。

請求項161

前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物、および1つまたは複数の追加の治療剤が、同じスケジュールに従って共投与される(例えば、同じ時間間隔で共投与される)、請求項156〜160のいずれか一項に記載の方法。

請求項162

前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物、および1つまたは複数の追加の治療剤が、異なるスケジュールに従って共投与される(例えば、異なる時間間隔で共投与される)、請求項156〜160のいずれか一項に記載の方法。

請求項163

前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3;CD135)受容体、toll様受容体TLR)またはインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)受容体のアクチベーターまたはアゴニストを含む、1つまたは複数の追加の治療剤と共投与される、請求項156〜162のいずれか一項に記載の方法。

請求項164

前記TLRアゴニストまたはアクチベーターが、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニストおよびTLR9アゴニストからなる群から選択される、請求項163に記載の方法。

請求項165

前記STING受容体アゴニストまたはアクチベーターが、ADU−S100(MIW−815)、SB−11285、MK−1454、SR−8291、AdVCA0848、GSK−532、SYN−STING、MSA−1、SR−8291、5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸DMXAA)、サイクリックAMP(cGAMP)およびサイクリック−ジ−AMPからなる群から選択される、請求項163に記載の方法。

請求項166

前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、プロテインチロシンホスファターゼ非受容体型11(PTPN11もしくはSHP2)、骨髄性細胞白血病配列1(MCL1)アポトーシス調節因子マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ1(MAP4K1)(造血前駆キナーゼ1(HPK1)とも称される);ジアシルグリセロールキナーゼアルファ(DGKA、DAGK、DAGK1もしくはDGK−アルファ);5’−ヌクレオチダーゼエクト(NT5EもしくはCD73);トランスフォーミング増殖因子ベータ1(TGFB1もしくはTGFβ);ヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1、HO−1もしくはHO1);血管内皮増殖因子A(VEGFAもしくはVEGF);erb−b2受容体チロシンキナーゼ2(ERBB2HER2、HER2/neuもしくはCD340);上皮増殖因子受容体(EGFR、ERBB、ERBB1もしくはHER1);ALK受容体チロシンキナーゼ(ALK、CD246);ポリADPリボースポリメラーゼ1(PARP1もしくはPARP);サイクリン依存性キナーゼ4(CDK4);サイクリン依存性キナーゼ6(CDK6);C−Cモチーフケモカイン受容体8(CCR8、CDw198);CD274分子(CD274、PDL1もしくはPD−L1);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1もしくはPD−1);および/または細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CTLA−4、CD152)の、阻害剤またはアンタゴニストを含む、1つまたは複数の追加の治療剤と共投与される、請求項156〜165のいずれか一項に記載の方法。

請求項167

前記阻害剤が、抗原結合性分子、抗体またはその抗原結合性断片を含む、請求項166に記載の方法。

請求項168

前記阻害剤が、小有機分子を含む、請求項166に記載の方法。

請求項169

MCL1の前記阻害剤が、AMG−176、AMG−397、S−64315、AZD−5991、483−LM、A1210477、UMI−77およびJKY−5−037からなる群から選択される、請求項166に記載の方法。

請求項170

PTPN11またはSHP2の前記阻害剤が、TNO155(SHP−099)、RMC−4550、JAB−3068およびRMC−4630からなる群から選択される、請求項166に記載の方法。

請求項171

前記追加の治療剤が、化学療法剤抗新生物剤放射線療法剤またはチェックポイント標的剤である、請求項160に記載の方法。

請求項172

1つまたは複数の抗新生物剤または化学療法剤が、ヌクレオシドアナログ(例えば、5−フルオロウラシルゲムシタビンシタラビン)、タキサン(例えば、パクリタキセル、nab−パクリタキセル、ドセタキセルカバジタキセル)、白金配位錯体シスプラチンカルボプラチンオキサリプラチンネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチンサトラプラチンジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン)、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)阻害剤(例えば、メトトレキサートトリメトレキサートペメトレキセド)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、ドキソルビシンダウノルビシンダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシンエトポシドイダルビシンイリノテカンミトキサントロン、ピクサントロンソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、MM−398(リポソーム型イリノテカン)、ボサロキシンおよびGPX−150、アルドキソルビシン、AR−67、マベレルチニブAST−2818、アビチニブ(ACEA−0010)、イロフルベン(MGI−114))、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホスファミドクロルメチンウラスチンまたはウラシルマスタードメルファランクロラムブシルイホスファミドベンダムスチンテモゾロミドカルムスチン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチンストレプトゾシン)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン))、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項160に記載の方法。

請求項173

前記チェックポイント標的剤が、アンタゴニスト抗PD−1抗体、アンタゴニスト抗PD−L1抗体、アンタゴニスト抗PD−L2抗体、アンタゴニスト抗CTLA−4抗体、アンタゴニスト抗TIM−3抗体、アンタゴニスト抗LAG−3抗体、アンタゴニスト抗CEACAM1抗体、アゴニスト抗GITR抗体、アンタゴニスト抗TIGIT抗体、アンタゴニスト抗VISTA抗体、アゴニスト抗CD137抗体およびアゴニスト抗OX40抗体からなる群から選択される、請求項160に記載の方法。

請求項174

前記追加の治療剤が、抗PD−1抗体であり、必要に応じて、前記抗PD−1抗体が、ペムブロリズマブまたはニボルマブである、請求項173に記載の方法。

請求項175

前記追加の治療剤が、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の阻害剤である、請求項160に記載の方法。

請求項176

前記阻害剤が、エパカドスタット、F001287、インドキシモドおよびNLG919からなる群から選択される、請求項175に記載の方法。

請求項177

前記阻害剤が、エパカドスタットである、請求項176に記載の方法。

請求項178

前記追加の治療剤が、ワクチンである、請求項160に記載の方法。

請求項179

前記ワクチンが、抗原ペプチド複合体を形成している熱ショックタンパク質を含む、熱ショックタンパク質ペプチド複合体(HSPPC)を含む、請求項178に記載の方法。

請求項180

前記熱ショックタンパク質が、hsc70であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体を形成している、請求項179に記載の方法。

請求項181

前記熱ショックタンパク質が、gp96であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体を形成しており、前記HSPPCが、対象から得られる腫瘍に由来する、請求項179に記載の方法。

請求項182

前記追加の治療剤が、エトポシドまたはドキソルビシンである、請求項160に記載の方法。

請求項183

前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、FOLFOXレジメン、FOLFOXIRIレジメンまたはFOLFIRINOXレジメンと共投与される、請求項156〜182のいずれか一項に記載の方法。

請求項184

前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、免疫療法免疫賦活療法、細胞療法または遺伝子療法と共投与される、請求項156〜183に記載の方法。

請求項185

前記がんが、固形腫瘍血液がん、および転移性病変からなる群から選択される、請求項156〜184のいずれか一項に記載の方法。

請求項186

前記固形腫瘍が、肉腫線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される、請求項185に記載の方法。

請求項187

前記血液がんが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される、請求項185に記載の方法。

請求項188

前記がんが、肺がん黒色腫腎がん肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん乳がん卵巣がん結腸直腸がん膵臓がん頭頸部がん肛門がん、胃食道がん、中皮腫上咽頭がん甲状腺がん子宮頸がん上皮がん腹膜がん、リンパ増殖性疾患急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、ヘアリー細胞白血病B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、請求項156〜184のいずれか一項に記載の方法。

請求項189

前記がんが、上皮腫瘍(例えば、癌腫、扁平上皮癌基底細胞癌扁平上皮新生物)、腺腫瘍(例えば、腺癌、腺腫、腺筋腫)、間葉または軟部組織腫瘍(例えば、肉腫、横紋筋肉腫平滑筋肉腫脂肪肉腫線維肉腫皮膚線維肉腫神経線維肉腫、線維性組織球腫血管肉腫血管粘液腫平滑筋腫軟骨腫軟骨肉腫胞巣状軟部肉腫類上皮血管内皮腫スピッツ腫瘍、滑膜肉腫)、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項156〜184のいずれか一項に記載の方法。

請求項190

前記がんが、骨(例えば、アダマチノーマ、動脈瘤様骨嚢腫、血管肉腫、軟骨芽細胞腫、軟骨腫、軟骨粘液線維腫、軟骨肉腫、脊索腫脱分化型軟骨肉腫、内軟骨腫、類上皮型血管内皮腫、線維性骨異形成症骨巨細胞腫血管腫および関連病変、骨芽細胞腫骨軟骨腫骨肉腫類骨骨腫骨腫骨膜性軟骨腫、デスモイド腫瘍、ユーイング肉腫);および口腔(例えば、歯原性エナメル上皮腫口腔白板症、口腔扁平上皮癌、原発性口腔粘膜黒色腫);唾液腺(例えば、多形性唾液腺腫、唾液腺腺様嚢胞癌、唾液腺粘液性類表皮癌、唾液腺ワルチン腫瘍);食道(例えば、バレット食道異形成および腺癌);消化管、例えば、(例えば、胃腺癌、原発性胃リンパ腫消化管間質腫瘍(GIST)、転移性沈着物、胃カルチノイド、胃肉腫、神経内分泌癌、胃原発性扁平上皮癌、胃腺類癌)、腸および平滑筋(例えば、静脈内平滑筋腫症)、結腸(例えば、結腸直腸腺癌)、直腸、肛門など;膵臓(例えば、漿液性新生物、例えば、小嚢胞型または大嚢胞漿液性嚢胞腺腫、充実性漿液性嚢胞腺腫、フォンヒッペルリンダウ(VHL)関連漿液性嚢胞性新生物、漿液性嚢胞腺癌など、粘液性嚢胞性新生物(MCN)、膵管内乳頭粘液性新生物(IPMN)、膵管内オンコサイト型乳頭状新生物(IOPN)、膵管内管状新生物、嚢胞性腺房新生物、例えば腺房細胞嚢胞腺腫、腺房細胞嚢胞腺癌など、膵臓腺癌浸潤性膵管腺癌、例えば管状腺癌など、腺扁平上皮癌粘液癌、髄様癌、肝様癌、印環細胞癌未分化癌破骨細胞巨細胞を伴う未分化癌、膵腺房細胞癌、神経内分泌新生物、神経内分泌微小腺腫、神経内分泌腫瘍(NET)、神経内分泌癌(NEC)、例えば小細胞または大細胞NECなど、インスリノーマガストリノーマグルカゴノーマセロトニン産生NET、ソマトスタチノーマ、VIP産生腫瘍、充実性乳頭状新生物(SPN)、芽腫);胆嚢(例えば、胆嚢および肝外胆管の癌腫、肝内胆管細胞癌);神経内分泌(例えば、副腎皮質癌、カルチノイド腫瘍褐色細胞腫下垂体腺腫);甲状腺(例えば、退形成未分化)癌、髄様癌、オンコサイト腫瘍、乳頭癌、腺癌);肝臓(例えば、腺腫、肝細胞および胆管細胞癌混合型線維性層板状癌、肝芽腫肝細胞癌、間葉、ネスト状間質上皮腫瘍、未分化癌、肝細胞癌、肝内胆管細胞癌、胆管嚢胞腺癌、類上皮型血管内皮腫、血管肉腫、胎児性肉腫、横紋筋肉腫、孤立性線維性腫瘍、奇形腫卵黄嚢腫瘍、癌肉腫ラブイド腫瘍);腎臓(例えば、ALK再構成陽性腎細胞癌嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌、明細胞肉腫、後腎性腺腫、後腎腺線維腫、粘液性管状および紡錘形細胞癌、腎腫腎芽腫ウィルムス腫瘍)、乳頭状腺腫、乳頭状腎細胞癌、腎膨大細胞腫、腎細胞癌、コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損腎細胞癌、集合管癌);乳房(例えば、浸潤性乳管癌、例えば限定ではないが腺房細胞癌など、腺様嚢胞癌、アポクリン癌、篩状癌、高グリコーゲン/明細胞、炎症性癌、高脂質癌、髄様癌、化生性癌、微小乳頭癌、粘液性癌、神経内分泌癌、オンコサイト癌、乳頭癌、脂腺癌、分泌性乳癌、管状癌、小葉癌、例えば限定ではないが多形性癌など、印環細胞癌、腹膜(例えば、中皮腫、原発性腹膜がん));女性生殖器組織、例えば、卵巣(例えば、絨毛癌、上皮腫瘍、胚細胞腫瘍性索間質性腫瘍)、卵管(例えば、漿液性腺癌、粘液性腺癌、類内膜腺癌、明細胞腺癌移行上皮癌、扁平上皮癌、未分化癌、ミュラー管腫瘍、腺肉腫、平滑筋肉腫、奇形腫、胚細胞腫瘍、絨毛癌、絨毛性腫瘍)、子宮(例えば、子宮頸癌子宮内膜ポリープ子宮内膜増殖症、上皮内癌EIC)、子宮内膜癌(例えば、類子宮内膜癌、漿液性癌、明細胞癌、粘液性癌、扁平上皮癌、移行癌、小細胞癌、未分化癌、間葉新生物)、平滑筋腫(例えば、子宮内膜間質結節、平滑筋肉腫、子宮内膜間質肉腫(ESS)、間葉系腫瘍)、混合型上皮性間葉系腫瘍(例えば、腺線維腫、癌線維腫、腺肉腫、癌肉腫(悪性中胚葉性混合肉腫−MMMT))、子宮内膜間質腫瘍、子宮内膜悪性ミュラー管混合腫瘍妊娠性絨毛性腫瘍(部分胞状奇胎、完全胞状奇胎侵入胞状奇胎、胎盤部腫瘍))、外陰部など;男性生殖器組織、例えば、前立腺精巣(例えば、胚細胞腫瘍、精母細胞精上皮腫)、陰茎など;膀胱(例えば、扁平上皮癌、尿路上皮癌、膀胱尿路上皮癌);脳(例えば、神経膠腫(例えば、星細胞腫、例えば、非浸潤性、低悪性度、退形成性神経膠芽腫乏突起神経膠腫上衣腫など)、髄膜腫神経節膠腫シュワン腫(神経鞘腫)、頭蓋咽頭腫、脊索腫、非ホジキンリンパ腫、下垂体腫瘍);眼(例えば、網膜細胞腫、網膜芽細胞腫、眼黒色腫、後部ブドウ膜黒色腫虹彩過誤腫);頭頸部(例えば、上咽頭癌内リンパ嚢腫瘍(ELST)、類表皮癌喉頭がん、例えば扁平上皮癌(SCC)(例えば、声門癌、声門上癌、声門下癌、経声門癌)など、上皮内癌、いぼ状紡錘細胞および類基底SCC、未分化癌、喉頭腺癌、腺様嚢胞癌、神経内分泌癌、喉頭肉腫)、頭頸部傍神経節腫(例えば、頸動脈小体頸静脈鼓室迷走神経);胸腺(例えば、胸腺腫);心臓(例えば、心臓粘液腫);(例えば、小細胞癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば扁平上皮癌(SCC)、腺癌および大細胞癌など、カルチノイド(定型または非定型)、癌肉腫、肺芽細胞腫巨細胞癌、紡錘細胞癌、胸膜肺芽腫);リンパ(例えば、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、エプスタイン・バーウイルスEBV)関連リンパ増殖性疾患、例えばB細胞リンパ腫およびT細胞リンパ腫など(例えば、バーキットリンパ腫、大細胞型B細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、インドレントB細胞リンパ腫、低悪性度B細胞リンパ腫、フィブリン関連びまん性大細胞型リンパ腫;原発性滲出性リンパ腫;形質芽球性リンパ腫;節外性NK/T細胞リンパ腫、型;末梢性T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫;濾胞性T細胞リンパ腫;全身性T細胞リンパ腫)、リンパ管平滑筋腫症など);中枢神経系(CNS)(例えば、神経膠腫、例えば星細胞系腫瘍(例えば、毛様細胞性星細胞腫、毛様類粘液性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、びまん性星細胞腫、原線維性星細胞腫、肥胖性星細胞腫、原形質性星細胞腫、退形成星細胞腫)など、神経膠芽腫(例えば、巨細胞神経膠芽腫、神経膠肉腫多形神経膠芽腫)および大脳神経膠腫症)、乏突起膠細胞系腫瘍(例えば、乏突起神経膠腫、退形成乏突起神経膠腫)、乏突起星細胞系腫瘍(例えば、乏突起星細胞腫、退形成乏突起星細胞腫)、上衣腫瘍(例えば、上衣下腫、粘液乳頭状上衣腫、上衣腫(例えば、細胞、乳頭状、明細胞、タニサイト)、退形成性上衣腫)、視神経膠腫、および非神経膠腫(例えば、脈絡叢腫瘍、神経細胞および混合神経細胞膠細胞性腫瘍、松果体部腫瘍、胚芽腫髄芽腫、髄膜腫瘍、原発性CNSリンパ腫、胚細胞腫瘍、下垂体腺腫、脳神経および傍脊髄神経腫瘍、星状領域腫瘍)、神経線維腫、髄膜腫、末梢神経腫瘍、末梢神経芽細胞腫瘍(限定ではないが、神経芽細胞腫神経節芽細胞腫、神経節細胞腫を含む)、19番染色体トリソミー上衣腫);神経内分泌組織(例えば、傍神経節系、例えば、副腎髄質(褐色細胞腫)および副腎外傍神経節((副腎外)傍神経節腫など);皮膚(例えば、明細胞汗腺腫、皮膚良性線維性組織球腫、円柱腫汗腺腫、黒色腫(皮膚黒色腫粘膜黒色腫を含む)、毛母腫、スピッツ腫瘍);ならびに軟部組織(例えば、侵襲性血管粘液腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管線維腫、類血管腫型線維性組織球腫、滑膜肉腫、二相性滑膜肉腫、明細胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド型線維腫症、小円形細胞腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、弾性線維腫、胎児性横紋筋肉腫ユーイング腫瘍原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)、骨外性粘液様軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、傍脊椎肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪芽細胞腫脂肪腫軟骨様脂肪腫、脂肪肉腫/悪性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫、粘液様脂肪肉腫、線維粘液性肉腫、リンパ脈管筋腫、悪性筋上皮腫軟部悪性黒色腫筋上皮癌、筋上皮腫、粘液炎症性線維芽細胞肉腫、未分化肉腫、血管周皮細胞腫、横紋筋肉腫、非横紋筋肉腫性軟部組織肉腫(NRSTS)、軟部組織平滑筋肉腫、未分化肉腫、高分化型脂肪肉腫)からなる群から選択される組織もしくは臓器におけるまたは前記組織もしくは臓器から生じる固形腫瘍である、請求項156〜184のいずれか一項に記載の方法。

請求項191

前記がんが、黒色腫、胃がんトリプルネガティブ乳がん(TNBC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌(SCC)、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫(GBM)、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項156〜184のいずれか一項に記載の方法。

請求項192

がんの処置における使用のための、請求項1〜146、148〜151、153または154のいずれか一項に記載の単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

請求項193

前記がんが、固形腫瘍、血液がん、および転移性病変からなる群から選択される、請求項192に記載の使用のための単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

請求項194

固形腫瘍が、肉腫、線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される、請求項192に記載の使用のための単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

請求項195

血液がんが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される、請求項192に記載の使用のための単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

請求項196

前記がんが、肺がん、黒色腫、腎がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、中皮腫、上咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、リンパ増殖性疾患、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、ヘアリー細胞白血病、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、請求項192〜195のいずれか一項に記載の使用のための単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

請求項197

前記がんが、黒色腫、胃がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌(SCC)、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫(GBM)、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項192〜195のいずれか一項に記載の単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

請求項198

がんを処置するための医薬の調製のための、請求項1〜146、148〜151、153または154のいずれか一項に記載の単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の使用。

請求項199

前記がんが、固形腫瘍、血液がん、および転移性病変からなる群から選択される、請求項198に記載の使用。

請求項200

前記固形腫瘍が、肉腫、線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される、請求項199に記載の使用。

請求項201

前記血液がんが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される、請求項199に記載の使用。

請求項202

前記がんが、肺がん、黒色腫、腎がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、中皮腫、上咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、リンパ増殖性疾患、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、ヘアリー細胞白血病、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、請求項198〜201のいずれか一項に記載の使用。

請求項203

前記がんが、黒色腫、胃がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌(SCC)、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫(GBM)、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項198〜201のいずれか一項に記載の使用。

請求項204

請求項156〜191のいずれか一項に記載の方法における使用のための、請求項1〜146、148〜151、153または154のいずれか一項に記載の単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

請求項205

請求項156〜191のいずれか一項に記載の方法における、請求項1〜146、148〜151、153または154のいずれか一項に記載の単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の使用。

技術分野

0001

関連出願
本願は、2018年3月9日に出願した米国仮特許出願第62/640,850号の優先権を主張するものであり、その全開示がこれにより参照により本明細に組み込まれる。
電子的に提出する配列表への言及

0002

ASCIIテキストファイル名称:AGBW−125PC_SeqList_ST25.txt)に収載している電子的に提出した配列の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
1.分野

0003

本開示は、CD73(例えば、ヒトCD73)に特異的に結合する抗体およびそれらを使用する方法に関する。

背景技術

0004

2.背景
エクト−5’−ヌクレオチダーゼ、エクト−5’−NT、5’−NTおよびNT5Eとしても公知のCD73は、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)連結細胞表面酵素である。CD73の酵素活性は、アデノシンへの細胞外アデノシン一リン酸AMP)の加水分解触媒する。この活性は、AMPへの細胞外アデノシン三リン酸ATP)の加水分解を触媒するCD39の活性とともに、細胞外空間における主要アデノシン産生系を構成する。アデノシンは、いくつかのGタンパク質共役型受容体(GPCR)のリガンドであり、免疫回避、血管新生、および腫瘍運動性関与する。CD73は、多くの組織に広く発現され、後期原発性および転移性腫瘍において上方調節されることが判明している。動物モデルでの研究によって、抗CD73抗体を使用するCD73活性の遮断が、抗腫瘍適応免疫を促進することにより腫瘍成長を抑制し、生存期間延長することが示されている(Forte et al. (2012) J Immunol. 189(5):2226-33)。

0005

トランスフォーミング増殖因子−β(TGFβ)は、後期原発性および転移性腫瘍に上昇したレベルで発現される多機能サイトカインであり、腫瘍細胞の増殖、浸潤転移、および血管新生に関連している。TGFβは、調節性T細胞(Treg)および骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)などの、免疫抑制免疫集団の拡大を促進することも示されている。Wang et al.(2017) Front Immunol.8: 1934を参照されたい。
腫瘍に対する免疫応答モジュレーションにおけるヒトCD73およびTGFβの明らかな役割を考えると、CD73活性にまたはCD73活性とTGFβシグナル伝達の両方に拮抗するように設計された治療剤は、がん処置にかなり有望である。

先行技術

0006

Forte et al. (2012) J Immunol. 189(5):2226-33
Wang et al.(2017) Front Immunol.8: 1934

課題を解決するための手段

0007

3.概要
本開示は、CD73(例えば、ヒトCD73)に特異的に結合し、CD73機能に拮抗する、例えば、アデノシンへのAMP変換を促進する酵素活性に拮抗する、抗体を提供する。これらの抗体を含む医薬組成物、これらの抗体をコードする核酸、これらの抗体を作製するための発現ベクターおよび宿主細胞、ならびにこれらの抗体を使用して対象を処置する方法も、提供される。本明細書で開示される抗体は、腫瘍抗原に対する免疫応答を高めるのに特に有用であり、したがって、対象のがんを処置するのに有用である。

0008

したがって、一態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、相補性決定領域(CDR)であるCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域であるCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む軽鎖可変領域とを含み、
(a)CDRH1が、X1X2WX3X4(配列番号13)のアミノ酸配列(配列中、
X1は、SまたはNであり;
X2は、SまたはYであり;
X3は、IまたはMであり;
X4は、NまたはHである)
を含み;
(b)CDRH2が、X1IYPRX2X3DTNYX4X5KFKX6(配列番号14)のアミノ酸配列(配列中、
X1は、RまたはTであり;
X2は、N、AまたはSであり;
X3は、GまたはSであり;
X4は、N、AまたはSであり;
X5は、GまたはQであり;
X6は、DまたはGである)
を含み;
(c)CDRH3が、LLDYSMDY(配列番号7)のアミノ酸配列を含み;
(d)CDRL1が、RASQDISX1X2LN(配列番号16)のアミノ酸配列(配列中、
X1は、NまたはIであり;
X2は、YまたはSである)
を含み;
(e)CDRL2が、YTSRLHS(配列番号10)のアミノ酸配列を含み;および/または
(f)CDRL3が、QQGNTLPXT(配列番号17)のアミノ酸配列(配列中、
Xは、LまたはWである)
を含む、単離された抗体を提供する。

0009

ある特定の実施形態では、CDRH1は、配列番号1および2からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、CDRH2は、配列番号3〜6からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、CDRL1は、配列番号8および9からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、CDRL3は、配列番号11および12からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

0010

ある特定の実施形態では、
(a)CDRH1は、SSWIN(配列番号2)のアミノ酸配列を含み;
(b)CDRH2は、RIYPRX1GDTNYX2GKFKD(配列番号15)のアミノ酸配列(配列中、
X1は、N、AまたはSであり;
X2は、N、AまたはSである)
を含み;
(c)CDRL1は、RASQDISX1X2LN(配列番号16)のアミノ酸配列(配列中、
X1は、NまたはIであり;
X2は、YまたはSである)
を含み;および/または
(d)CDRL3は、QQGNTLPLT(配列番号12)のアミノ酸配列を含む。

0011

ある特定の実施形態では、CDRH2は、配列番号4〜6からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、CDRL1は、配列番号8および9からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

0012

ある特定の実施形態では、CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、配列番号2、4および7;2、5および7;1、3および7;または2、6および7にそれぞれ記載のCDRH1、CDRH2およびCDRH3アミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、CDRL1、CDRL2およびCDRL3は、配列番号8、10および12;9、10および12;または8、10および11にそれぞれ記載のCDRL1、CDRL2およびCDRL3アミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3は、配列番号2、4、7、8、10および12;2、5、7、8、10および12;1、3、7、8、10および11;2、4、7、8、10および11;2、4、7、9、10および12;2、6、7、8、10および12;2、5、7、9、10および12;または2、6、7、9、10および12にそれぞれ記載のCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3アミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3は、配列番号2、4、7、8、10および12;または2、5、7、8、10および12にそれぞれ記載のCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3アミノ酸配列を含む。

0013

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、CDRであるCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域であるCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む軽鎖可変領域とを含み、CDRH3が、LLDYSMDY(配列番号7)のアミノ酸配列を含み;および/またはCDRL3が、QQGNTLPLT(配列番号12)もしくはQQGNTLPWT(配列番号11)のアミノ酸配列を含む、単離された抗体を提供する。

0014

ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号19〜21および23〜30からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号19〜21および23〜30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号23〜30からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号23〜30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号24または27のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号22に記載のヒト生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

0015

ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号41または42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号33〜35および37〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号33〜35および37〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号37〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号37〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号37のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号36に記載のヒト生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0016

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、配列番号24および37;27および37;19および33;20および34;21および35;23および37;23および38;24および38;25および37;26および37;28および37;25および38;26および38;27および38;28および38;29および37;30および37;23および39;または23および40にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、配列番号24および37;または27および37にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む。

0017

ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号27と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号37と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0018

ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号85と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一のアミノ酸配列を含む重鎖、および/または配列番号97と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0019

ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号115と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一のアミノ酸配列を含む重鎖、および/または配列番号97と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0020

ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2からなる群から選択される重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態では、重鎖定常領域は、IgG1である。ある特定の実施形態では、IgG1のアミノ酸配列は、EU番号付けステムに従って番号付けされた、N297A突然変異を含む。ある特定の実施形態では、重鎖定常領域は、配列番号50、49、46、45、55または56のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号63〜88からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。

0021

ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトIgκおよびIgλからなる群から選択される軽鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態では、軽鎖定常領域は、Igκである。ある特定の実施形態では、軽鎖定常領域は、配列番号93または89のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号92および94〜98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0022

ある特定の実施形態では、抗体は、表4の任意の列に記載のアミノ酸配列、好ましくは、配列番号79および97;85および97;77および97;80および97;86および97;64および92;70および96;または78および97からなる群から選択されるアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖を含む。

0023

配列番号19、20、および65〜68のいずれか1つを記載するある特定の実施形態では、配列番号19、20、および65〜68のいずれか1つにおけるXは、グルタミンである。配列番号21、23〜30、63、64、69〜88のいずれか1つを記載するある特定の実施形態では、配列番号21、23〜30、63、64、69〜88のいずれか1つにおけるXは、グルタミン酸である。配列番号19〜21、23〜30、および63〜88のいずれか1つを記載するある特定の実施形態では、配列番号19〜21、23〜30、および63〜88のいずれか1つにおけるXは、ピログルタミン酸である。

0024

別の態様では、本開示は、ヒトCD73の、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体を提供する。

0025

上述の態様のいずれか1つについてのある特定の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトCD73に対して拮抗性である。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトCD73の活性を失活させる、低下させる、または阻害する。ある特定の実施形態では、抗体は、アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するヒトCD73の能力減弱させる。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトCD73を発現する細胞に結合すると内在化される。

0026

ある特定の実施形態では、単離された抗体は、TGFβ結合性部分をさらに含む。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、重鎖可変領域に連結されている。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、ペプチドリンカーを介して重鎖可変領域に連結されている。ある特定の実施形態では、単離された抗体は、重鎖定常領域に連結されているTGFβ結合性部分をさらに含む。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、重鎖定常領域のC末端残基に連結されている。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分のN末端残基は、ペプチドリンカーを介して重鎖定常領域のC末端残基に連結されている。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号103〜108からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

0027

ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、ヒトTGFβに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、ヒトTGFβ受容体細胞外ドメインを含む。ある特定の実施形態では、ヒトTGFβ受容体は、ヒトTGFβR1、TGFβR2およびTGFβR3からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ヒトTGFβ受容体は、ヒトTGFβR2である。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、配列番号109〜112からなる群から選択される配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、配列番号109〜112からなる群から選択される配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、配列番号109〜112からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号111を含む。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、配列番号109〜112からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号111からなる。

0028

ある特定の実施形態では、単離された抗体は、配列番号113〜121からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号114または115を含むポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、単離された抗体は、配列番号113〜121からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号92または97のアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む。ある特定の実施形態では、単離された抗体は、配列番号113〜121からなる群から選択されるアミノ酸配列を各々が含む2つのポリペプチドと、配列番号92または97のアミノ酸配列を各々が含む2つのポリペプチドとを含む。ある特定の実施形態では、単離された抗体は、配列番号115のアミノ酸配列を各々が含む2つのポリペプチドと、配列番号97のアミノ酸配列を各々が含む2つのポリペプチドとを含む。

0029

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、TGFβ結合性部分を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトCD73に対して拮抗性である。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトCD73の活性を失活させる、低下させる、または阻害する。ある特定の実施形態では、抗体は、アデノシン一リン酸をアデノシン変換するヒトCD73の能力を減弱させる。ある特定の実施形態では、抗体は、TGFβに結合したとき、ヒトCD73に対して拮抗性である。

0030

ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、ヒトTGFβに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、ヒトTGFβ受容体の細胞外ドメインを含む。ある特定の実施形態では、ヒトTGFβ受容体は、ヒトTGFβR1、TGFβR2およびTGFβR3からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ヒトTGFβ受容体は、ヒトTGFβR2である。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、配列番号109〜112からなる群から選択される配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、配列番号109〜112からなる群から選択される配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、配列番号109〜112からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号111を含む。ある特定の実施形態では、TGFβ結合性部分は、配列番号109〜112からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号111からなる。

0031

ある特定の実施形態では、単離された抗体は、VEGF結合性部分をさらに含む。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、重鎖可変領域に連結されている。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、ペプチドリンカーを介して重鎖可変領域に連結されている。ある特定の実施形態では、単離された抗体は、重鎖定常領域に連結されているVEGF結合性部分をさらに含む。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、重鎖定常領域のC末端残基に連結されている。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分のN末端残基は、ペプチドリンカーを介して重鎖定常領域のC末端残基に連結されている。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号103〜108からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

0032

ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、ヒトVEGFに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、ヒトVEGF受容体の細胞外ドメインを含む。ある特定の実施形態では、ヒトVEGF受容体は、ヒトVEGFR1、VEGFR2およびVEGFR3からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ヒトVEGF受容体は、ヒトVEGFR1である。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、配列番号122に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、配列番号122に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、配列番号122に記載の配列を含む。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、配列番号122に記載の配列からなる。

0033

ある特定の実施形態では、単離された抗体は、配列番号123〜127からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号123〜127からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号92、128および97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号123〜127からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む2つのポリペプチドと、配列番号92、128および97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む2つのポリペプチドとを含む。

0034

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、VEGF結合性部分を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトCD73に対して拮抗性である。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトCD73の活性を失活させる、低下させる、または阻害する。ある特定の実施形態では、抗体は、アデノシン一リン酸をアデノシン変換するヒトCD73の能力を減弱させる。ある特定の実施形態では、抗体は、VEGFに結合したとき、ヒトCD73に対して拮抗性である。

0035

ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、ヒトVEGFに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、ヒトVEGF受容体の細胞外ドメインを含む。ある特定の実施形態では、ヒトVEGF受容体は、ヒトVEGFR1、VEGFR2およびVEGFR3からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ヒトVEGF受容体は、ヒトVEGFR1である。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、配列番号122に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、配列番号122に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、配列番号122に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、VEGF結合性部分は、配列番号122に記載のアミノ酸配列からなる。

0036

上述の態様のいずれか1つについてのある特定の実施形態では、抗体は、コンジュゲートした細胞傷害剤細胞増殖抑制剤毒素放射性核種、または検出可能な標識をさらに含む。

0037

上述の態様のいずれか1つについてのある特定の実施形態では、抗体は、ヒトCD73の領域内に位置するエピトープに結合し、領域のアミノ酸配列は、配列番号90および/または91のアミノ酸配列からなる。

0038

ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号90および/または91のアミノ酸配列内の少なくとも1つの残基に結合する。

0039

ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、Y158、Y161、P165またはD168からなる群から選択される、ヒトCD73の1つまたは複数のアミノ酸残基に結合する。

0040

ある特定の実施形態では、配列番号133のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)。

0041

ある特定の実施形態では、配列番号133のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減される(例えば、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%低減される)。

0042

ある特定の実施形態では、配列番号134のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)。

0043

ある特定の実施形態では、配列番号134のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減される(例えば、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%低減される)。

0044

ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基Y158に結合する。

0045

ある特定の実施形態では、配列番号59のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)。

0046

ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基Y161に結合する。

0047

ある特定の実施形態では、配列番号60のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)。

0048

ある特定の実施形態では、配列番号60のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減される(例えば、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%低減される)。

0049

ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基P165に結合する。

0050

ある特定の実施形態では、配列番号139のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)。

0051

ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基D168に結合する。

0052

ある特定の実施形態では、配列番号140のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)。

0053

ある特定の実施形態では、配列番号135のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)。

0054

ある特定の実施形態では、配列番号136のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)。

0055

ある特定の実施形態では、配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減され)、配列番号137のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減されない)。

0056

ある特定の実施形態では、配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減され(例えば、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%低減され)、配列番号137のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減されない(例えば、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%を超えて低減されない)。

0057

ある特定の実施形態では、配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減され)、配列番号138のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減されない)。

0058

ある特定の実施形態では、配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減され(例えば、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%低減され)、配列番号138のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減されない(例えば、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%を超えて低減されない)。

0059

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、ヒトCD73の領域内に位置するエピトープに結合する抗体であり、領域のアミノ酸配列が、配列番号90および/または91のアミノ酸配列からなる、単離された抗体を提供する。

0060

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号90および/または91のアミノ酸配列内の少なくとも1つの残基に結合する、単離された抗体を提供する。

0061

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、Y158、Y161、P165またはD168からなる群から選択される、ヒトCD73の1つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、単離された抗体を提供する。

0062

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号133のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)、単離された抗体を提供する。
別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号133のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減される(例えば、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%低減される)、単離された抗体を提供する。

0063

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号134のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)、単離された抗体を提供する。

0064

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号134のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減される(例えば、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%低減される)、単離された抗体を提供する。

0065

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基Y158に結合する、単離された抗体を提供する。

0066

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号59のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)、単離された抗体を提供する。

0067

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基Y161に結合する、単離された抗体を提供する。

0068

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号60のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)、単離された抗体を提供する。

0069

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号60のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減される(例えば、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%低減される)、単離された抗体を提供する。

0070

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基P165に結合する、単離された抗体を提供する。

0071

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号139のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)、単離された抗体を提供する。

0072

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基D168に結合する、単離された抗体を提供する。

0073

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号140のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)、単離された抗体を提供する。

0074

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号135のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)、単離された抗体を提供する。

0075

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号136のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減される)、単離された抗体を提供する。

0076

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減され)、配列番号137のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減されない)、単離された抗体を提供する。

0077

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減され(例えば、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%低減され)、配列番号137のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減されない(例えば、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%を超えて低減されない)、単離された抗体を提供する。

0078

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減され)、配列番号138のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない(例えば、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1または10分の1以下に低減されない)、単離された抗体を提供する。

0079

別の態様では、本開示は、ヒトCD73に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減され(例えば、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%低減され)、配列番号138のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減されない(例えば、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%を超えて低減されない)、単離された抗体を提供する。

0080

別の態様では、本開示は、CD73結合性部分とTGFβ結合性部分とを含む、化合物または分子を提供する。

0081

別の態様では、本開示は、本明細書で開示される抗体と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

0082

別の態様では、本開示は、本明細書で開示される抗体のポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドを提供する。ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、cDNAまたはmRNA含む。別の態様では、本開示は、ポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。ある特定の実施形態では、ベクターは、プラスミドベクターまたはウイルスベクターである。別の態様では、本開示は、ポリヌクレオチドまたはベクターを含む、組換え宿主細胞を提供する。別の態様では、本開示は、ポリヌクレオチドまたはベクターを含む、脂質ナノ粒子を提供する。別の態様では、本開示は、抗体を産生させる方法であって、ポリヌクレオチドを発現させ抗体を産生させるのに好適な条件下で、宿主細胞を培養するステップを含む方法を提供する。別の態様では、本開示は、抗体、ポリヌクレオチド、ベクターまたは脂質ナノ粒子と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

0083

別の態様では、本開示は、対象のがんを処置する方法であって、本明細書で開示される抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の態様では、本開示は、対象のがん転移を阻害する方法であって、本明細書で開示される抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物は、静脈内、静脈内、腫瘍内、皮下、皮内、筋肉内、膀胱内頭蓋内、腔内または脳室内投与される。ある特定の実施形態では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物は、腫瘍内投与される。

0084

ある特定の実施形態では、方法は、1つまたは複数の追加の治療剤を対象に投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物、および1つまたは複数の追加の治療剤は、同じスケジュールに従って共投与される(例えば、同じ時間間隔で共投与される)。ある特定の実施形態では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物、および1つまたは複数の追加の治療剤は、異なるスケジュールに従って共投与される(例えば、異なる時間間隔で共投与される)。ある特定の実施形態では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物は、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3;CD135)受容体、toll様受容体TLR)またはインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)受容体のアクチベーターまたはアゴニストを含む、1つまたは複数の追加の治療剤と共投与される。ある特定の実施形態では、TLRアゴニストまたはアクチベーターは、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニストおよびTLR9アゴニストからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、STING受容体アゴニストまたはアクチベーターは、ADU−S100(MIW−815)、SB−11285、MK−1454、SR−8291、AdVCA0848、GSK−532、SYN−STING、MSA−1、SR−8291、5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸DMXAA)、サイクリックGAMP(cGAMP)およびサイクリック−ジ−AMPからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物は、プロテインチロシンホスファターゼ非受容体型11(PTPN11もしくはSHP2)、骨髄性細胞白血病配列1(MCL1)アポトーシス調節因子マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ1(MAP4K1)(造血前駆キナーゼ1(HPK1)とも称される);ジアシルグリセロールキナーゼアルファ(DGKA、DAGK、DAGK1もしくはDGK−アルファ);5’−ヌクレオチダーゼエクト(NT5EもしくはCD73);トランスフォーミング増殖因子ベータ1(TGFB1もしくはTGFβ);ヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1、HO−1もしくはHO1);血管内皮増殖因子A(VEGFAもしくはVEGF);erb−b2受容体チロシンキナーゼ2(ERBB2HER2、HER2/neuもしくはCD340);上皮増殖因子受容体(EGFR、ERBB、ERBB1もしくはHER1);ALK受容体チロシンキナーゼ(ALK、CD246);ポリADPリボースポリメラーゼ1(PARP1もしくはPARP);サイクリン依存性キナーゼ4(CDK4);サイクリン依存性キナーゼ6(CDK6);C−Cモチーフケモカイン受容体8(CCR8、CDw198);CD274分子(CD274、PDL1もしくはPD−L1);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1もしくはPD−1);および/または細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CTLA−4、CD152)の、阻害剤またはアンタゴニストを含む、1つまたは複数の追加の治療剤と共投与される。ある特定の実施形態では、阻害剤は、抗原結合性分子、抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、阻害剤は、小有機分子を含む。ある特定の実施形態では、MCL1の阻害剤は、AMG−176、AMG−397、S−64315、AZD−5991、483−LM、A 1210477、UMI−77およびJKY−5−037からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、PTPN11またはSHP2の阻害剤は、TNO155(SHP−099)、RMC−4550、JAB−3068およびRMC−4630からなる群から選択される。

0085

ある特定の実施形態では、1つまたは複数の追加の治療剤は、化学療法剤抗新生物剤放射線療法剤またはチェックポイント標的剤である。ある特定の実施形態では、1つまたは複数の抗新生物剤または化学療法剤は、ヌクレオシドアナログ(例えば、5−フルオロウラシルゲムシタビンシタラビン)、タキサン(例えば、パクリタキセル、nab−パクリタキセル、ドセタキセルカバジタキセル)、白金配位錯体シスプラチンカルボプラチンオキサリプラチンネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチンサトラプラチンジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン)、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)阻害剤(例えば、メトトレキサートトリメトレキサートペメトレキセド)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、ドキソルビシンダウノルビシンダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシンエトポシドイダルビシンイリノテカンミトキサントロン、ピクサントロンソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、MM−398(リポソーム型イリノテカン)、ボサロキシンおよびGPX−150、アルドキソルビシン、AR−67、マベレルチニブAST−2818、アビチニブ(ACEA−0010)、イロフルベン(MGI−114))、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホスファミドクロルメチンウラスチンまたはウラシルマスタードメルファランクロラムブシルイホスファミドベンダムスチンテモゾロミドカルムスチン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチンストレプトゾシン)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン))、およびこれらの混合物からなる群から選択される。

0086

ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、チェックポイント標的剤である。ある特定の実施形態では、チェックポイント標的剤は、アンタゴニスト抗PD−1抗体、アンタゴニスト抗PD−L1抗体、アンタゴニスト抗PD−L2抗体、アンタゴニスト抗CTLA−4抗体、アンタゴニスト抗TIM−3抗体、アンタゴニスト抗LAG−3抗体、アンタゴニスト抗CEACAM1抗体、アゴニスト抗GITR抗体、アンタゴニスト抗TIGIT抗体、アンタゴニスト抗VISTA抗体、アゴニスト抗CD137抗体およびアゴニスト抗OX40抗体からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、抗PD−1抗体であり、必要に応じて、抗PD−1抗体は、ペムブロリズマブまたはニボルマブである。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の阻害剤である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、エパカドスタット、F001287、インドキシモドおよびNLG919からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、阻害剤は、エパカドスタットである。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、ワクチンである。ある特定の実施形態では、ワクチンは、抗原ペプチド複合体を形成している熱ショックタンパク質を含む、熱ショックタンパク質ペプチド複合体(HSPPC)を含む。ある特定の実施形態では、熱ショックタンパク質は、hsc70であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体を形成している。ある特定の実施形態では、熱ショックタンパク質は、gp96であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体を形成しており、HSPPCは、対象から得られる腫瘍に由来する。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、エトポシドまたはドキソルビシンである。

0087

別の態様では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物は、FOLFOXレジメン、FOLFOXIRIレジメンまたはFOLFIRINOXレジメンと共投与される。別の態様では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物は、免疫療法免疫賦活療法、細胞療法または遺伝子療法と共投与される。

0088

別の態様では、本開示は、がんの処置における使用のための、本明細書で開示される単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物を提供する。

0089

別の態様では、本開示は、がんを処置するための医薬の調製のための、本明細書で開示される単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の使用を提供する。

0090

対象のがんを処置する方法の態様のいずれか1つについてのある特定の実施形態では、本開示は、がんの処置における使用のための単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子もしくは医薬組成物、またはがんを処置するための医薬の調製のための、本明細書で開示される単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子もしくは医薬組成物の使用を提供し、がんは、固形腫瘍血液がん、および転移性病変からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、肉腫線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、血液がんである。ある特定の実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、肺がん黒色腫腎がん肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん乳がん卵巣がん結腸直腸がん膵臓がん頭頸部がん肛門がん、胃食道がん、中皮腫上咽頭がん甲状腺がん子宮頸がん上皮がん腹膜がん、リンパ増殖性疾患急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、ヘアリー細胞白血病B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、骨(例えば、アダマチノーマ、動脈瘤様骨嚢腫血管肉腫軟骨芽細胞腫軟骨腫軟骨粘液線維腫軟骨肉腫脊索腫脱分化型軟骨肉腫、内軟骨腫類上皮血管内皮腫線維性骨異形成症骨巨細胞腫血管腫および関連病変、骨芽細胞腫骨軟骨腫骨肉腫類骨骨腫骨腫骨膜性軟骨腫、デスモイド腫瘍、ユーイング肉腫);および口腔(例えば、歯原性エナメル上皮腫口腔白板症、口腔扁平上皮癌、原発性口腔粘膜黒色腫);唾液腺(例えば、多形性唾液腺腫、唾液腺腺様嚢胞癌、唾液腺粘液性類表皮癌、唾液腺ワルチン腫瘍);食道(例えば、バレット食道異形成および腺癌);消化管、例えば、(例えば、胃腺癌、原発性胃リンパ腫消化管間質腫瘍(GIST)、転移性沈着物、胃カルチノイド、胃肉腫、神経内分泌癌、胃原発性扁平上皮癌、胃腺類癌)、腸および平滑筋(例えば、静脈内平滑筋腫症)、結腸(例えば、結腸直腸腺癌)、直腸、肛門など;膵臓(例えば、漿液性新生物、例えば、小嚢胞型または大嚢胞漿液性嚢胞腺腫、充実性漿液性嚢胞腺腫、フォンヒッペルリンダウ(VHL)関連漿液性嚢胞性新生物、漿液性嚢胞腺癌など、粘液性嚢胞性新生物(MCN)、膵管内乳頭粘液性新生物(IPMN)、膵管内オンコサイト型乳頭状新生物(IOPN)、膵管内管状新生物、嚢胞性腺房新生物、例えば腺房細胞嚢胞腺腫、腺房細胞嚢胞腺癌など、膵臓腺癌浸潤性膵管腺癌、例えば管状腺癌など、腺扁平上皮癌粘液癌、髄様癌、肝様癌、印環細胞癌未分化癌破骨細胞巨細胞を伴う未分化癌、膵腺房細胞癌、神経内分泌新生物、神経内分泌微小腺腫、神経内分泌腫瘍(NET)、神経内分泌癌(NEC)、例えば小細胞または大細胞NECなど、インスリノーマガストリノーマグルカゴノーマセロトニン産生NET、ソマトスタチノーマ、VIP産生腫瘍、充実性乳頭状新生物(SPN)、芽腫);胆嚢(例えば、胆嚢および肝外胆管の癌腫、肝内胆管細胞癌);神経内分泌(例えば、副腎皮質癌、カルチノイド腫瘍褐色細胞腫下垂体腺腫);甲状腺(例えば、退形成未分化)癌、髄様癌、オンコサイト腫瘍、乳頭癌、腺癌);肝臓(例えば、腺腫、肝細胞および胆管細胞癌混合型線維性層板状癌、肝芽腫肝細胞癌間葉ネスト状間質上皮腫瘍、未分化癌、肝細胞癌、肝内胆管細胞癌、胆管嚢胞腺癌、類上皮型血管内皮腫、血管肉腫、胎児性肉腫、横紋筋肉腫孤立性線維性腫瘍、奇形腫卵黄嚢腫瘍、癌肉腫ラブイド腫瘍);腎臓(例えば、ALK再構成陽性腎細胞癌嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌、明細胞肉腫、後腎性腺腫、後腎腺線維腫、粘液性管状および紡錘形細胞癌、腎腫腎芽腫ウィルムス腫瘍)、乳頭状腺腫、乳頭状腎細胞癌、腎膨大細胞腫、腎細胞癌、コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損腎細胞癌、集合管癌);乳房(例えば、浸潤性乳管癌、例えば限定ではないが腺房細胞癌など、腺様嚢胞癌、アポクリン癌、篩状癌、高グリコーゲン/明細胞、炎症性癌、高脂質癌、髄様癌、化生性癌、微小乳頭癌、粘液性癌、神経内分泌癌、オンコサイト癌、乳頭癌、脂腺癌、分泌性乳癌、管状癌、小葉癌、例えば限定ではないが多形性癌など、印環細胞癌、腹膜(例えば、中皮腫、原発性腹膜がん));女性生殖器組織、例えば、卵巣(例えば、絨毛癌、上皮腫瘍、胚細胞腫瘍性索間質性腫瘍)、卵管(例えば、漿液性腺癌、粘液性腺癌、類内膜腺癌、明細胞腺癌移行上皮癌、扁平上皮癌、未分化癌、ミュラー管腫瘍、腺肉腫平滑筋肉腫、奇形腫、胚細胞腫瘍、絨毛癌、絨毛性腫瘍)、子宮(例えば、子宮頸癌子宮内膜ポリープ子宮内膜増殖症、上皮内癌EIC)、子宮内膜癌(例えば、類子宮内膜癌、漿液性癌、明細胞癌、粘液性癌、扁平上皮癌、移行癌、小細胞癌、未分化癌、間葉新生物)、平滑筋腫(例えば、子宮内膜間質結節、平滑筋肉腫、子宮内膜間質肉腫(ESS)、間葉系腫瘍)、混合型上皮性間葉系腫瘍(例えば、腺線維腫、癌線維腫、腺肉腫、癌肉腫(悪性中胚葉性混合肉腫−MMMT))、子宮内膜間質腫瘍、子宮内膜悪性ミュラー管混合腫瘍妊娠性絨毛性腫瘍(部分胞状奇胎(hydatiform mole)、完全胞状奇胎侵入胞状奇胎、胎盤部腫瘍))、外陰部など;男性生殖器組織、例えば、前立腺精巣(例えば、胚細胞腫瘍、精母細胞精上皮腫)、陰茎など;膀胱(例えば、扁平上皮癌、尿路上皮癌、膀胱尿路上皮癌);脳(例えば、神経膠腫(例えば、星細胞腫、例えば、非浸潤性、低悪性度、退形成性神経膠芽腫乏突起神経膠腫上衣腫など)、髄膜腫神経節膠腫シュワン腫(神経鞘腫)、頭蓋咽頭腫、脊索腫、非ホジキンリンパ腫、下垂体腫瘍);眼(例えば、網膜細胞腫、網膜芽細胞腫、眼黒色腫、後部ブドウ膜黒色腫虹彩過誤腫);頭頸部(例えば、上咽頭癌内リンパ嚢腫瘍(ELST)、類表皮癌喉頭がん、例えば扁平上皮癌(SCC)(例えば、声門癌、声門上癌、声門下癌、経声門癌)など、上皮内癌、いぼ状紡錘細胞および類基底SCC、未分化癌、喉頭腺癌、腺様嚢胞癌、神経内分泌癌、喉頭肉腫)、頭頸部傍神経節腫(例えば、頸動脈小体頸静脈鼓室迷走神経);胸腺(例えば、胸腺腫);心臓(例えば、心臓粘液腫);(例えば、小細胞癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば扁平上皮癌(SCC)、腺癌および大細胞癌など、カルチノイド(定型または非定型)、癌肉腫、肺芽細胞腫巨細胞癌、紡錘細胞癌、胸膜肺芽腫);リンパ(例えば、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、エプスタイン・バーウイルスEBV)関連リンパ増殖性疾患、例えば、B細胞リンパ腫およびT細胞リンパ腫など(例えば、バーキットリンパ腫、大細胞型B細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、インドレントB細胞リンパ腫、低悪性度B細胞リンパ腫、フィブリン関連びまん性大細胞型リンパ腫;原発性滲出性リンパ腫;形質芽球性リンパ腫;節外性NK/T細胞リンパ腫、型;末梢性T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫;濾胞性T細胞リンパ腫;全身性T細胞リンパ腫)、リンパ管平滑筋腫症など);中枢神経系(CNS)(例えば、神経膠腫、例えば星細胞系腫瘍(例えば、毛様細胞性星細胞腫、毛様類粘液性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、びまん性星細胞腫、原線維性星細胞腫、肥胖性星細胞腫、原形質性星細胞腫、退形成星細胞腫)など、神経膠芽腫(例えば、巨細胞神経膠芽腫、神経膠肉腫多形神経膠芽腫)および大脳神経膠腫症)、乏突起膠細胞系腫瘍(例えば、乏突起神経膠腫、退形成乏突起神経膠腫)、乏突起星細胞系腫瘍(例えば、乏突起星細胞腫、退形成乏突起星細胞腫)、上衣腫瘍(例えば、上衣下腫、粘液乳頭状上衣腫、上衣腫(例えば、細胞、乳頭状、明細胞、タニサイト)、退形成性上衣腫)、視神経膠腫、および非神経膠腫(例えば、脈絡叢腫瘍、神経細胞および混合神経細胞膠細胞性腫瘍、松果体部腫瘍、胚芽腫髄芽腫、髄膜腫瘍、原発性CNSリンパ腫、胚細胞腫瘍、下垂体腺腫、脳神経および傍脊髄神経腫瘍、星状領域腫瘍)、神経線維腫、髄膜腫、末梢神経腫瘍、末梢神経芽細胞腫瘍(限定ではないが、神経芽細胞腫神経節芽細胞腫、神経節細胞腫を含む)、19番染色体トリソミー上衣腫);神経内分泌組織(例えば、傍神経節系、例えば、副腎髄質(褐色細胞腫)および副腎外傍神経節((副腎外)傍神経節腫など);皮膚(例えば、明細胞汗腺腫、皮膚良性線維性組織球腫円柱腫汗腺腫、黒色腫(皮膚黒色腫粘膜黒色腫を含む)、毛母腫、スピッツ腫瘍);ならびに軟部組織(例えば、侵襲性血管粘液腫胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫血管線維腫、類血管腫型線維性組織球腫滑膜肉腫二相性滑膜肉腫、明細胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド型線維腫症、小円形細胞腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、弾性線維腫、胎児性横紋筋肉腫ユーイング腫瘍原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)、骨外性粘液様軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、傍脊椎肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪芽細胞腫脂肪腫軟骨様脂肪腫、脂肪肉腫/悪性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫、粘液様脂肪肉腫、線維粘液性肉腫、リンパ脈管筋腫、悪性筋上皮腫軟部悪性黒色腫筋上皮癌、筋上皮腫、粘液炎症性線維芽細胞肉腫、未分化肉腫、血管周皮細胞腫、横紋筋肉腫、非横紋筋肉腫性軟部組織肉腫(NRSTS)、軟部組織平滑筋肉腫、未分化肉腫、高分化型脂肪肉腫)からなる群から選択される組織もしくは臓器におけるまたは組織もしくは臓器から生じる固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、がんは、黒色腫、胃がんトリプルネガティブ乳がん(TNBC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌(SCC)、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫(GBM)、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される。

0091

別の態様では、本開示は、がんの処置のための上述の方法のいずれかにおける、本明細書で開示される単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の使用を提供する。

0092

別の態様では、本開示は、がんの処置のための上述の方法のいずれか1つにおける使用のための、本明細書で開示される単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物を提供する。

0093

本明細書で開示される本発明の追加の実施形態または代替実施形態が、以下に示される。

0094

実施形態1.ヒトCD73に結合する抗体であって、相補性決定領域(CDR)であるCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域であるCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む軽鎖可変領域とを含み、
(a)CDRH1が、X1X2WX3X4(配列番号13)のアミノ酸配列(配列中、
X1は、SまたはNであり;
X2は、SまたはYであり;
X3は、I又はMであり;
X4は、NまたはHである)
を含み;
(b)CDRH2が、X1IYPRX2X3DTNYX4X5KFKX6(配列番号14)のアミノ酸配列(配列中、
X1は、RまたはTであり;
X2は、N、AまたはSであり;
X3は、GまたはSであり;
X4は、N、AまたはSであり;
X5は、GまたはQであり;
X6は、DまたはGである)
を含み;
(c)CDRH3が、LLDYSMDY(配列番号7)のアミノ酸配列を含み;
(d)CDRL1が、RASQDISX1X2LN(配列番号16)のアミノ酸配列(配列中、
X1は、NまたはIであり;
X2は、YまたはSである)
を含み;
(e)CDRL2が、YTSRLHS(配列番号10)のアミノ酸配列を含み;および/または
(f)CDRL3が、QQGNTLPXT(配列番号17)のアミノ酸配列(配列中、
Xは、LまたはWである)
を含む、抗体。

0095

実施形態2.CDRH1が、配列番号1および2からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態1に記載の抗体。

0096

実施形態3.CDRH2が、配列番号3〜6からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態1または2に記載の抗体。

0097

実施形態4.CDRL1が、配列番号8および9からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0098

実施形態5.CDRL3が、配列番号11および12からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0099

実施形態6.(a)CDRH1が、SSWIN(配列番号2)のアミノ酸配列を含み;
(b)CDRH2が、RIYPRX1GDTNYX2GKFKD(配列番号15)のアミノ酸配列(配列中、
X1は、N、AまたはSであり;
X2は、N、AまたはSである)
を含み;
(c)CDRL1が、RASQDISX1X2LN(配列番号16)のアミノ酸配列(配列中、
X1は、NまたはIであり;
X2は、YまたはSである)
を含み;および/または
(d)CDRL3が、QQGNTLPLT(配列番号12)のアミノ酸配列を含む、
前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0100

実施形態7.CDRH2が、配列番号4〜6からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態6に記載の抗体。

0101

実施形態8.CDRL1が、配列番号8および9からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態6または7に記載の抗体。

0102

実施形態9.CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、配列番号2、4および7;2、5および7;1、3および7;または2、6および7にそれぞれ記載のCDRH1、CDRH2およびCDRH3アミノ酸配列を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0103

実施形態10.CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、配列番号8、10および12;9、10および12;または8、10および11にそれぞれ記載のCDRL1、CDRL2およびCDRL3アミノ酸配列を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0104

実施形態11.CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、配列番号2、4、7、8、10および12;2、5、7、8、10および12;1、3、7、8、10および11;2、4、7、8、10および11;2、4、7、9、10および12;2、6、7、8、10および12;2、5、7、9、10および12;または2、6、7、9、10および12にそれぞれ記載のCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3アミノ酸配列を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0105

実施形態12.CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、配列番号2、4、7、8、10および12;または2、5、7、8、10および12にそれぞれ記載のCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3アミノ酸配列を含む、実施形態11に記載の抗体。

0106

実施形態13.ヒトCD73に結合する抗体であって、CDRであるCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域であるCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む軽鎖可変領域とを含み、CDRH3が、LLDYSMDY(配列番号7)のアミノ酸配列を含み;および/またはCDRL3が、QQGNTLPLT(配列番号12)もしくはQQGNTLPWT(配列番号11)のアミノ酸配列を含む、抗体。

0107

実施形態14.配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0108

実施形態15.配列番号19〜21および23〜30からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0109

実施形態16.重鎖可変領域が、配列番号19〜21および23〜30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態15に記載の抗体。

0110

実施形態17.配列番号23〜30からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0111

実施形態18.重鎖可変領域が配列番号23〜30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態17に記載の抗体。

0112

実施形態19.重鎖可変領域が、配列番号24または27のアミノ酸配列を含む、実施形態18に記載の抗体。

0113

実施形態20.配列番号22に記載のヒト生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0114

実施形態21.配列番号41または42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0115

実施形態22.配列番号33〜35および37〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0116

実施形態23.軽鎖可変領域が、配列番号33〜35および37〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態22に記載の抗体。

0117

実施形態24.配列番号37〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0118

実施形態25.軽鎖可変領域が、配列番号37〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態24に記載の抗体。

0119

実施形態26.軽鎖可変領域が、配列番号37のアミノ酸配列を含む、実施形態25に記載の抗体。

0120

実施形態27.配列番号36に記載のヒト生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0121

実施形態28.重鎖可変領域および軽鎖可変領域が、配列番号24および37;27および37;19および33;20および34;21および35;23および37;23および38;24および38;25および37;26および37;28および37;25および38;26および38;27および38;28および38;29および37;30および37;23および39;または23および40にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0122

実施形態29.重鎖可変領域および軽鎖可変領域が、配列番号24および37;または27および37にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む、実施形態28に記載の抗体。

0123

実施形態30.ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2からなる群から選択される重鎖定常領域を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0124

実施形態31.重鎖定常領域が、IgG1である、実施形態30に記載の抗体。

0125

実施形態32.IgG1のアミノ酸配列が、EU番号付けシステムに従って番号付けされた、N297A突然変異を含む、実施形態31に記載の抗体。

0126

実施形態33.重鎖定常領域が、配列番号50、49、46、45、55または56のアミノ酸配列を含む、実施形態32に記載の抗体。

0127

実施形態34.配列番号63〜88からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0128

実施形態35.ヒトIgκおよびIgλからなる群から選択される軽鎖定常領域を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0129

実施形態36.軽鎖定常領域が、Igκである、実施形態35に記載の抗体。

0130

実施形態37.軽鎖定常領域が、配列番号93または89のアミノ酸配列を含む、実施形態36に記載の抗体。

0131

実施形態38.配列番号92および94〜98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0132

実施形態39.表4の任意の列に記載のアミノ酸配列、好ましくは、配列番号79および97;85および97;77および97;80および97;86および97;64および92;70および96;または78および97からなる群から選択されるアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖を含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0133

実施形態40.配列番号19、20、および65〜68のいずれか1つにおけるXが、グルタミンである、実施形態15〜39のいずれか1つに記載の抗体。

0134

実施形態41.配列番号21、23〜30、63、64、69〜88のいずれか1つにおけるXが、グルタミン酸である、実施形態15〜39のいずれか1つに記載の抗体。

0135

実施形態42.配列番号19〜21、23〜30、および63〜88のいずれか1つにおけるXが、ピログルタミン酸である、実施形態15〜39のいずれか1つに記載の抗体。

0136

実施形態43.ヒトCD73の、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体と同じエピトープに結合する、抗体。

0137

実施形態44.ヒト化抗体である、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0138

実施形態45.ヒトCD73に対して拮抗性である、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0139

実施形態46.ヒトCD73の活性を失活させる、低下させる、または阻害する、実施形態45に記載の抗体。

0140

実施形態47.アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するヒトCD73の能力を減弱させる、実施形態45または46に記載の抗体。

0141

実施形態48.ヒトCD73を発現する細胞に結合すると内在化される、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0142

実施形態49.TGFβ結合性部分をさらに含む、実施形態1〜48のいずれか1つに記載の抗体。

0143

実施形態50.TGFβ結合性部分が、重鎖可変領域に連結されている、実施形態49に記載の抗体。

0144

実施形態51.TGFβ結合性部分が、ペプチドリンカーを介して重鎖可変領域に連結されている、実施形態50に記載の抗体。

0145

実施形態52.重鎖定常領域に連結されているTGFβ結合性部分をさらに含む、実施形態30〜48のいずれか1つに記載の抗体。

0146

実施形態53.TGFβ結合性部分が、重鎖定常領域のC末端残基に連結されている、実施形態52に記載の抗体。

0147

実施形態54.TGFβ結合性部分のN末端残基が、ペプチドリンカーを介して重鎖定常領域のC末端残基に連結されている、実施形態52または53に記載の抗体。

0148

実施形態55.ペプチドリンカーが、配列番号103〜108からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態51または54に記載の抗体。

0149

実施形態56.TGFβ結合性部分が、ヒトTGFβに結合する、実施形態49〜55のいずれか1つに記載の抗体。

0150

実施形態57.TGFβ結合性部分が、ヒトTGFβ受容体の細胞外ドメインを含む、実施形態49〜56のいずれか1つに記載の抗体。

0151

実施形態58.ヒトTGFβ受容体が、ヒトTGFβR1、TGFβR2およびTGFβR3からなる群から選択される、実施形態57に記載の抗体。

0152

実施形態59.ヒトTGFβ受容体が、ヒトTGFβR2である、実施形態57または58に記載の抗体。

0153

実施形態60.TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択される配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を含む、実施形態49〜59のいずれか1つに記載の抗体。

0154

実施形態61.TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択される配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列からなる、実施形態49〜60のいずれか1つに記載の抗体。

0155

実施形態62.TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号111を含む、実施形態49〜61のいずれか1つに記載の抗体。

0156

実施形態63.TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号111からなる、実施形態49〜62のいずれか1つに記載の抗体。

0157

実施形態64.配列番号113〜121からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号114または115を含むポリペプチドを含む、実施形態49〜63のいずれか1つに記載の抗体。

0158

実施形態65.配列番号113〜121からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号92または97のアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む、実施形態49〜64のいずれか1つに記載の抗体。

0159

実施形態66.配列番号113〜121からなる群から選択されるアミノ酸配列を各々が含む2つのポリペプチドと、配列番号92または97のアミノ酸配列を各々が含む2つのポリペプチドとを含む、実施形態49〜65のいずれか1つに記載の抗体。

0160

実施形態67.配列番号115のアミノ酸配列を各々が含む2つのポリペプチドと、配列番号97のアミノ酸配列を各々含む2つのポリペプチドとを含む、実施形態49〜66のいずれか1つに記載の抗体。

0161

実施形態68.ヒトCD73に結合する抗体であって、TGFβ結合性部分を含む、抗体。

0162

実施形態69.ヒトCD73に対して拮抗性である、実施形態68に記載の抗体。

0163

実施形態70.ヒトCD73の活性を失活させる、低下させる、または阻害する、実施形態69に記載の抗体。

0164

実施形態71.アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するヒトCD73の能力を減弱させる、実施形態69または70に記載の抗体。

0165

実施形態72.TGFβに結合したとき、ヒトCD73に対して拮抗性である、実施形態68〜71のいずれか1つに記載の抗体。

0166

実施形態73.TGFβ結合性部分が、ヒトTGFβに結合する、実施形態68〜72のいずれか1つに記載の抗体。

0167

実施形態74.TGFβ結合性部分が、ヒトTGFβ受容体の細胞外ドメインを含む、実施形態68〜73のいずれか1つに記載の抗体。

0168

実施形態75.ヒトTGFβ受容体が、ヒトTGFβR1、TGFβR2およびTGFβR3からなる群から選択される、実施形態68〜74のいずれか1つに記載の抗体。

0169

実施形態76.ヒトTGFβ受容体が、ヒトTGFβR2である、実施形態74または75に記載の抗体。

0170

実施形態77.TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択される配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を含む、実施形態68〜76のいずれか1つに記載の抗体。

0171

実施形態78.TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択される配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列からなる、実施形態68〜77のいずれか1つに記載の抗体。

0172

実施形態79.TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号111を含む、実施形態68〜78のいずれか1つに記載の抗体。

0173

実施形態80.TGFβ結合性部分が、配列番号109〜112からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号111からなる、実施形態68〜79のいずれか1つに記載の抗体。

0174

実施形態81.VEGF結合性部分をさらに含む、実施形態1〜48のいずれか1つに記載の抗体。

0175

実施形態82.VEGF結合性部分が、重鎖可変領域に連結されている、実施形態81に記載の抗体。

0176

実施形態83.VEGF結合性部分が、ペプチドリンカーを介して重鎖可変領域に連結されている、実施形態82に記載の抗体。

0177

実施形態84.重鎖定常領域に連結されているVEGF結合性部分をさらに含む、実施形態30〜48のいずれか1つに記載の抗体。

0178

実施形態85.VEGF結合性部分が、重鎖定常領域のC末端残基に連結されている、実施形態84に記載の抗体。

0179

実施形態86.VEGF結合性部分のN末端残基が、ペプチドリンカーを介して重鎖定常領域のC末端残基に連結されている、実施形態84または85に記載の抗体。

0180

実施形態87.ペプチドリンカーが、配列番号103〜108からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態83または86に記載の抗体。

0181

実施形態88.VEGF結合性部分が、ヒトVEGFに結合する、実施形態81〜87のいずれか1つに記載の抗体。

0182

実施形態89.VEGF結合性部分が、ヒトVEGF受容体の細胞外ドメインを含む、実施形態81〜88のいずれか1つに記載の抗体。

0183

実施形態90.ヒトVEGF受容体が、ヒトVEGFR1、VEGFR2およびVEGFR3からなる群から選択される、実施形態81〜89のいずれか1つに記載の抗体。

0184

実施形態91.ヒトVEGF受容体が、ヒトVEGFR1である、実施形態89または90に記載の抗体。

0185

実施形態92.VEGF結合性部分が、配列番号122に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を含む、実施形態81〜91のいずれか1つに記載の抗体。

0186

実施形態93.VEGF結合性部分が、配列番号122に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列からなる、実施形態81〜92のいずれか1つに記載の抗体。

0187

実施形態94.VEGF結合性部分が、配列番号122に記載の配列を含む、実施形態81〜93のいずれか1つに記載の抗体。

0188

実施形態95.VEGF結合性部分が、配列番号122に記載の配列からなる、実施形態81〜94のいずれか1つに記載の抗体。

0189

実施形態96.配列番号123〜127からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、実施形態81〜92のいずれか1つに記載の抗体。

0190

実施形態97.配列番号123〜127からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号92、128および97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む、実施形態81〜96のいずれか1つに記載の抗体。

0191

実施形態98.配列番号123〜127からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む2つのポリペプチドと、配列番号92、128および97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む2つのポリペプチドとを含む、実施形態81〜97のいずれか1つに記載の抗体。

0192

実施形態99.ヒトCD73に結合する抗体であって、VEGF結合性部分を含む、抗体。

0193

実施形態100.ヒトCD73に対して拮抗性である、実施形態99に記載の抗体。

0194

実施形態101.ヒトCD73の活性を失活させる、低下させる、または阻害する、実施形態100に記載の抗体。

0195

実施形態102.アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するヒトCD73の能力を減弱させる、実施形態100に記載の抗体。

0196

実施形態103.VEGFに結合したとき、ヒトCD73に対して拮抗性である、実施形態99〜102のいずれか1つに記載の抗体。

0197

実施形態104.VEGF結合性部分が、ヒトVEGFに結合する、実施形態99〜103のいずれか1つに記載の抗体。

0198

実施形態105.VEGF結合性部分が、ヒトVEGF受容体の細胞外ドメインを含む、実施形態99〜104のいずれか1つに記載の抗体。

0199

実施形態106.ヒトVEGF受容体が、ヒトVEGFR1、VEGFR2およびVEGFR3からなる群から選択される、実施形態99〜105のいずれか1つに記載の抗体。

0200

実施形態107.ヒトVEGF受容体が、ヒトVEGFR1である、実施形態105または106に記載の抗体。

0201

実施形態108.VEGF結合性部分が、配列番号122に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を含む、実施形態99〜107のいずれか1つに記載の抗体。

0202

実施形態109.VEGF結合性部分が、配列番号122に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列からなる、実施形態99〜108のいずれか1つに記載の抗体。

0203

実施形態110.VEGF結合性部分が、配列番号122に記載のアミノ酸配列を含む、実施形態99〜109のいずれか1つに記載の抗体。

0204

実施形態111.VEGF結合性部分が、配列番号122に記載のアミノ酸配列からなる、実施形態99〜110のいずれか1つに記載の抗体。

0205

実施形態112.コンジュゲートした細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、毒素、放射性核種、または検出可能な標識をさらに含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0206

実施形態113.ヒトCD73の領域内に位置するエピトープに結合する抗体であって、領域のアミノ酸配列が、配列番号90および/または91のアミノ酸配列からなる、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0207

実施形態114.配列番号90および/または91のアミノ酸配列内の少なくとも1つの残基に結合する、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0208

実施形態115.配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、Y158、Y161、P165またはD168からなる群から選択される、ヒトCD73の1つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0209

実施形態116.配列番号133のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0210

実施形態117.配列番号134のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0211

実施形態118.配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基Y158に結合する、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0212

実施形態119.配列番号59のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0213

実施形態120.配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基Y161に結合する、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0214

実施形態121.配列番号60のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0215

実施形態122.配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基P165に結合する、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0216

実施形態123.配列番号139のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0217

実施形態124.配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基D168に結合する、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0218

実施形態125.配列番号140のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0219

実施形態126.配列番号135のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0220

実施形態127.配列番号136のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0221

実施形態128.配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号137のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、前記実施形態のいずれか1つに記載の抗体。

0222

実施形態129.配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号138のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、前記実施形態のいずれか一項に記載の抗体。

0223

実施形態130.ヒトCD73に結合する抗体であって、ヒトCD73の領域内に位置するエピトープに結合する抗体であり、領域のアミノ酸配列が、配列番号90および/または91のアミノ酸配列からなる、抗体。

0224

実施形態131.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号90および/または91のアミノ酸配列内の少なくとも1つの残基に結合する、抗体。

0225

実施形態132.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、Y158、Y161、P165またはD168からなる群から選択される、ヒトCD73の1つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、抗体。

0226

実施形態133.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号133のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。

0227

実施形態134.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号134のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。

0228

実施形態135.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基Y158に結合する、抗体。

0229

実施形態136.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号59のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。

0230

実施形態137.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基Y161に結合する、抗体。

0231

実施形態138.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号60のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。

0232

実施形態139.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基P165に結合する、抗体。

0233

実施形態140.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号139のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。

0234

実施形態141.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号99のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトCD73のアミノ酸残基D168に結合する、抗体。

0235

実施形態142.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号140のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。

0236

実施形態143.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号135のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。

0237

実施形態144.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号136のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。

0238

実施形態145.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号137のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、抗体。

0239

実施形態146.ヒトCD73に結合する抗体であって、配列番号142のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号138のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号141のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、抗体。

0240

実施形態147.CD73結合性部分とTGFβ結合性部分とを含む、化合物または分子。

0241

実施形態148.実施形態1〜146のいずれか1つに記載の抗体のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。

0242

実施形態149.cDNAまたはmRNAを含む、実施形態148に記載のポリヌクレオチド。

0243

実施形態150.実施形態148または149に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。

0244

実施形態151.プラスミドベクターまたはウイルスベクターである、実施形態150に記載のベクター。

0245

実施形態152.実施形態148もしくは149に記載のポリヌクレオチドまたは実施形態150もしくは151に記載のベクターを含む、組換え宿主細胞。

0246

実施形態153.実施形態148もしくは149に記載のポリヌクレオチドまたは実施形態150もしくは151に記載のベクターを含む、脂質ナノ粒子。

0247

実施形態154.実施形態1〜146または148〜153のいずれか1つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクターまたは脂質ナノ粒子と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。

0248

実施形態155.抗体を産生させる方法であって、ポリヌクレオチドを発現させ抗体を産生させるのに好適な条件下で、実施形態152に記載の宿主細胞を培養するステップを含む方法。

0249

実施形態156.対象のがんを処置する方法であって、実施形態1〜146、148〜151、153または154のいずれか1つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法。

0250

実施形態157.対象のがん転移を阻害する方法であって、実施形態1〜146、148〜151、153または154のいずれか1つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法。

0251

実施形態158.抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、静脈内、腫瘍内、皮下、皮内、筋肉内、膀胱内、頭蓋内、腔内または脳室内投与される、実施形態156または157に記載の方法。

0252

実施形態159.抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、腫瘍内投与される、実施形態156または157に記載の方法。

0253

実施形態160.対象に1つまたは複数の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態156〜159のいずれか1つに記載の方法。

0254

実施形態161.抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物、および1つまたは複数の追加の治療剤が、同じスケジュールに従って共投与される(例えば、同じ時間間隔で共投与される)、実施形態156〜160のいずれか1つに記載の方法。

0255

実施形態162.抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物、および1つまたは複数の追加の治療剤が、異なるスケジュールに従って共投与される(例えば、異なる時間間隔で共投与される)、実施形態156〜160のいずれか1つに記載の方法。

0256

実施形態163.抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3;CD135)受容体、toll様受容体(TLR)またはインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)受容体のアクチベーターまたはアゴニストを含む、1つまたは複数の追加の治療剤と共投与される、実施形態156〜162のいずれか1つに記載の方法。

0257

実施形態164.TLRアゴニストまたはアクチベーターが、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニストおよびTLR9アゴニストからなる群から選択される、実施形態163に記載の方法。

0258

実施形態165.STING受容体アゴニストまたはアクチベーターが、ADU−S100(MIW−815)、SB−11285、MK−1454、SR−8291、AdVCA0848、GSK−532、SYN−STING、MSA−1、SR−8291、5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)、サイクリックGAMP(cGAMP)およびサイクリック−ジ−AMPからなる群から選択される、実施形態163に記載の方法。

0259

実施形態166.抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、プロテインチロシンホスファターゼ、非受容体型11(PTPN11もしくはSHP2)、骨髄性細胞白血病配列1(MCL1)アポトーシス調節因子;マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ1(MAP4K1)(造血前駆キナーゼ1(HPK1)とも称される);ジアシルグリセロールキナーゼアルファ(DGKA、DAGK、DAGK1もしくはDGK−アルファ);5’−ヌクレオチダーゼエクト(NT5EもしくはCD73);トランスフォーミング増殖因子ベータ1(TGFB1もしくはTGFβ);ヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1、HO−1もしくはHO1);血管内皮増殖因子A(VEGFAもしくはVEGF);erb−b2受容体チロシンキナーゼ2(ERBB2HER2、HER2/neuもしくはCD340);上皮増殖因子受容体(EGFR、ERBB、ERBB1もしくはHER1);ALK受容体チロシンキナーゼ(ALK、CD246);ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ1(PARP1もしくはPARP);サイクリン依存性キナーゼ4(CDK4);サイクリン依存性キナーゼ6(CDK6);C−Cモチーフケモカイン受容体8(CCR8、CDw198);CD274分子(CD274、PDL1もしくはPD−L1);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1もしくはPD−1);および/または細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CTLA−4、CD152)の、阻害剤またはアンタゴニストを含む、1つまたは複数の追加の治療剤と共投与される、実施形態156〜165のいずれか1つに記載の方法。

0260

実施形態167.阻害剤が、抗原結合性分子、抗体またはその抗原結合性断片を含む、実施形態166に記載の方法。

0261

実施形態168.阻害剤が、小有機分子を含む、実施形態166に記載の方法。

0262

実施形態169.MCL1の阻害剤が、AMG−176、AMG−397、S−64315、AZD−5991、483−LM、A 1210477、UMI−77およびJKY−5−037からなる群から選択される、実施形態166に記載の方法。

0263

実施形態170.PTPN11またはSHP2の阻害剤が、TNO155(SHP−099)、RMC−4550、JAB−3068およびRMC−4630からなる群から選択される、実施形態166に記載の方法。

0264

実施形態171.追加の治療剤が、化学療法剤、抗新生物剤、放射線療法剤またはチェックポイント標的剤である、実施形態160に記載の方法。

0265

実施形態172.1つまたは複数の抗新生物剤または化学療法剤が、ヌクレオシドアナログ(例えば、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン)、タキサン(例えば、パクリタキセル、nab−パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル)、白金配位錯体(シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン)、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)阻害剤(例えば、メトトレキサート、トリメトレキサート、ペメトレキセド)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、MM−398(リポソーム型イリノテカン)、ボサロキシンおよびGPX−150、アルドキソルビシン、AR−67、マベレルチニブ、AST−2818、アビチニブ(ACEA−0010)、イロフルベン(MGI−114))、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホスファミド、クロルメチン、ウラムスチンまたはウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、テモゾロミド、カルムスチン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン))、およびこれらの混合物からなる群から選択される、実施形態160に記載の方法。

0266

実施形態173.チェックポイント標的剤が、アンタゴニスト抗PD−1抗体、アンタゴニスト抗PD−L1抗体、アンタゴニスト抗PD−L2抗体、アンタゴニスト抗CTLA−4抗体、アンタゴニスト抗TIM−3抗体、アンタゴニスト抗LAG−3抗体、アンタゴニスト抗CEACAM1抗体、アゴニスト抗GITR抗体、アンタゴニスト抗TIGIT抗体、アンタゴニスト抗VISTA抗体、アゴニスト抗CD137抗体およびアゴニスト抗OX40抗体からなる群から選択される、実施形態160に記載の方法。

0267

実施形態174.追加の治療剤が、抗PD−1抗体であり、必要に応じて、抗PD−1抗体が、ペムブロリズマブまたはニボルマブである、実施形態173に記載の方法。

0268

実施形態175.追加の治療剤が、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の阻害剤である、実施形態160に記載の方法。

0269

実施形態176.阻害剤が、エパカドスタット、F001287、インドキシモドおよびNLG919からなる群から選択される、実施形態175に記載の方法。

0270

実施形態177.阻害剤が、エパカドスタットである、実施形態176に記載の方法。

0271

実施形態178.追加の治療剤が、ワクチンである、実施形態160に記載の方法。

0272

実施形態179.ワクチンが、抗原ペプチドと複合体を形成している熱ショックタンパク質を含む、熱ショックタンパク質ペプチド複合体(HSPPC)を含む、実施形態178に記載の方法。

0273

実施形態180.熱ショックタンパク質が、hsc70であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体を形成している、実施形態179に記載の方法。

0274

実施形態181.熱ショックタンパク質が、gp96であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体を形成しており、HSPPCが、対象から得られる腫瘍に由来する、実施形態179に記載の方法。

0275

実施形態182.追加の治療剤が、エトポシドまたはドキソルビシンである、実施形態160に記載の方法。

0276

実施形態183.抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、FOLFOXレジメン、FOLFOXIRIレジメンまたはFOLFIRINOXレジメンと共投与される、実施形態156〜182のいずれか1つに記載の方法。

0277

実施形態184.抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、免疫療法、免疫賦活療法、細胞療法または遺伝子療法と共投与される、実施形態156〜183のいずれか1つに記載の方法。

0278

実施形態185.がんが、固形腫瘍、血液がん、および転移性病変からなる群から選択される、実施形態156〜184のいずれか1つに記載の方法。

0279

実施形態186.固形腫瘍が、肉腫、線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される、実施形態185に記載の方法。

0280

実施形態187.血液がんが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される、実施形態185に記載の方法。

0281

実施形態188.がんが、肺がん、黒色腫、腎がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、中皮腫、上咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、リンパ増殖性疾患、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、ヘアリー細胞白血病、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、実施形態156〜184のいずれか1つに記載の方法。

0282

実施形態189.がんが、上皮腫瘍(例えば、癌腫、扁平上皮癌、基底細胞癌扁平上皮内新生物)、腺腫瘍(例えば、腺癌、腺腫、腺筋腫)、間葉または軟部組織腫瘍(例えば、肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫皮膚線維肉腫神経線維肉腫、線維性組織球腫、血管肉腫、血管粘液腫、平滑筋腫、軟骨腫、軟骨肉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮型血管内皮腫、スピッツ腫瘍、滑膜肉腫)、およびリンパ腫からなる群から選択される、実施形態156〜184のいずれか1つに記載の方法。

0283

実施形態190.がんが、骨(例えば、アダマンチノーマ、動脈瘤様骨嚢腫、血管肉腫、軟骨芽細胞腫、軟骨腫、軟骨粘液線維腫、軟骨肉腫、脊索腫、脱分化型軟骨肉腫、内軟骨腫、類上皮型血管内皮腫、線維性骨異形成症、骨巨細胞腫、血管腫および関連病変、骨芽細胞腫、骨軟骨腫、骨肉腫、類骨骨腫、骨腫、骨膜性軟骨腫、デスモイド腫瘍、ユーイング肉腫);唇および口腔(例えば、歯原性エナメル上皮腫、口腔白板症、口腔扁平上皮癌、原発性口腔粘膜黒色腫);唾液腺(例えば、多形性唾液腺腫、唾液腺腺様嚢胞癌、唾液腺粘液性類表皮癌、唾液腺ワルチン腫瘍);食道(例えば、バレット食道、異形成および腺癌);消化管、例えば、胃(例えば、胃腺癌、原発性胃リンパ腫、消化管間質腫瘍(GIST)、転移性沈着物、胃カルチノイド、胃肉腫、神経内分泌癌、胃原発性扁平上皮癌、胃腺類癌)、腸および平滑筋(例えば、静脈内平滑筋腫症)、結腸(例えば、結腸直腸腺癌)、直腸、肛門など;膵臓(例えば、漿液性新生物、例えば、小嚢胞型または大嚢胞型漿液性嚢胞腺腫、充実性漿液性嚢胞腺腫、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)関連漿液性嚢胞性新生物、漿液性嚢胞腺癌など、粘液性嚢胞性新生物(MCN)、膵管内乳頭粘液性新生物(IPMN)、膵管内オンコサイト型乳頭状新生物(IOPN)、膵管内管状新生物、嚢胞性腺房新生物、例えば腺房細胞嚢胞腺腫、腺房細胞嚢胞腺癌など、膵臓腺癌、浸潤性膵管腺癌、例えば管状腺癌など、腺扁平上皮癌、粘液癌、髄様癌、肝様癌、印環細胞癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を伴う未分化癌、膵腺房細胞癌、神経内分泌新生物、神経内分泌微小腺腫、神経内分泌腫瘍(NET)、神経内分泌癌(NEC)、例えば小細胞または大細胞NECなど、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、セロトニン産生NET、ソマトスタチノーマ、VIP産生腫瘍、充実性偽乳頭状新生物(SPN)、膵芽腫);胆嚢(例えば、胆嚢および肝外胆管の癌腫、肝内胆管細胞癌);神経内分泌(例えば、副腎皮質癌、カルチノイド腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腺腫);甲状腺(例えば、退形成(未分化)癌、髄様癌、オンコサイト腫瘍、乳頭癌、腺癌);肝臓(例えば、腺腫、肝細胞および胆管細胞癌の混合型、線維性層板状癌、肝芽腫、肝細胞癌、間葉、ネスト状間質上皮腫瘍、未分化癌、肝細胞癌、肝内胆管細胞癌、胆管嚢胞腺癌、類上皮型血管内皮腫、血管肉腫、胎児性肉腫、横紋筋肉腫、孤立性線維性腫瘍、奇形腫、卵黄嚢腫瘍、癌肉腫、ラブドイド腫瘍);腎臓(例えば、ALK再構成陽性腎細胞癌、嫌色素性腎細胞癌、腎明細胞癌、明細胞肉腫、後腎性腺腫、後腎腺線維腫、粘液性管状および紡錘形細胞癌、腎腫、腎芽腫(ウィルムス腫瘍)、乳頭状腺腫、乳頭状腎細胞癌、腎膨大細胞腫、腎細胞癌、コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損腎細胞癌、集合管癌);乳房(例えば、浸潤性乳管癌、例えば限定ではないが腺房細胞癌など、腺様嚢胞癌、アポクリン癌、篩状癌、高グリコーゲン/明細胞、炎症性癌、高脂質癌、髄様癌、化生性癌、微小乳頭癌、粘液性癌、神経内分泌癌、オンコサイト癌、乳頭癌、脂腺癌、分泌性乳癌、管状癌、小葉癌、例えば限定ではないが多形性癌など、印環細胞癌、腹膜(例えば、中皮腫、原発性腹膜がん));女性生殖器組織、例えば、卵巣(例えば、絨毛癌、上皮腫瘍、胚細胞腫瘍、性索間質性腫瘍)、卵管(例えば、漿液性腺癌、粘液性腺癌、類内膜腺癌、明細胞腺癌、移行上皮癌、扁平上皮癌、未分化癌、ミュラー管腫瘍、腺肉腫、平滑筋肉腫、奇形腫、胚細胞腫瘍、絨毛癌、絨毛性腫瘍)、子宮(例えば、子宮頸癌、子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖症、上皮内癌(EIC)、子宮内膜癌(例えば、類子宮内膜癌、漿液性癌、明細胞癌、粘液性癌、扁平上皮癌、移行癌、小細胞癌、未分化癌、間葉新生物)、平滑筋腫(例えば、子宮内膜間質結節、平滑筋肉腫、子宮内膜間質肉腫(ESS)、間葉系腫瘍)、混合型上皮性間葉系腫瘍(例えば、腺線維腫、癌線維腫、腺肉腫、癌肉腫(悪性中胚葉性混合肉腫−MMMT))、子宮内膜間質腫瘍、子宮内膜悪性ミュラー管混合腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍(部分胞状奇胎、完全胞状奇胎、侵入胞状奇胎、胎盤部腫瘍))、外陰部、膣など;男性生殖器組織、例えば、前立腺、精巣(例えば、胚細胞腫瘍、精母細胞精上皮腫)、陰茎など;膀胱(例えば、扁平上皮癌、尿路上皮癌、膀胱尿路上皮癌);脳(例えば、神経膠腫(例えば、星細胞腫、例えば、非浸潤性、低悪性度、退形成性神経膠芽腫;乏突起神経膠腫、上衣腫など)、髄膜腫、神経節膠腫、シュワン腫(神経鞘腫)、頭蓋咽頭腫、脊索腫、非ホジキンリンパ腫、下垂体腫瘍);眼(例えば、網膜細胞腫、網膜芽細胞腫、眼黒色腫、後部ブドウ膜黒色腫、虹彩過誤腫);頭頸部(例えば、上咽頭癌、内リンパ嚢腫瘍(ELST)、類表皮癌、喉頭がん、例えば扁平上皮癌(SCC)(例えば、声門癌、声門上癌、声門下癌、経声門癌)など、上皮内癌、いぼ状、紡錘細胞および類基底SCC、未分化癌、喉頭腺癌、腺様嚢胞癌、神経内分泌癌、喉頭肉腫)、頭頸部傍神経節腫(例えば、頸動脈小体、頸静脈鼓室、迷走神経);胸腺(例えば、胸腺腫);心臓(例えば、心臓粘液腫);肺(例えば、小細胞癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば扁平上皮癌(SCC)、腺癌および大細胞癌など、カルチノイド(定型または非定型)、癌肉腫、肺芽細胞腫、巨細胞癌、紡錘細胞癌、胸膜肺芽腫);リンパ(例えば、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、エプスタイン・バーウイルス(EBV)関連リンパ増殖性疾患、例えばB細胞リンパ腫およびT細胞リンパ腫など(例えば、バーキットリンパ腫、大細胞型B細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、インドレントB細胞リンパ腫、低悪性度B細胞リンパ腫、フィブリン関連びまん性大細胞型リンパ腫;原発性滲出性リンパ腫;形質芽球性リンパ腫;節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型;末梢性T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫;濾胞性T細胞リンパ腫;全身性T細胞リンパ腫)、リンパ管平滑筋腫症など);中枢神経系(CNS)(例えば、神経膠腫、例えば星細胞系腫瘍(例えば、毛様細胞性星細胞腫、毛様類粘液性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、びまん性星細胞腫、原線維性星細胞腫、肥胖性星細胞腫、原形質性星細胞腫、退形成星細胞腫)など、神経膠芽腫(例えば、巨細胞神経膠芽腫、神経膠肉腫、多形神経膠芽腫)および大脳神経膠腫症)、乏突起膠細胞系腫瘍(例えば、乏突起神経膠腫、退形成乏突起神経膠腫)、乏突起星細胞系腫瘍(例えば、乏突起星細胞腫、退形成乏突起星細胞腫)、上衣腫瘍(例えば、上衣下腫、粘液乳頭状上衣腫、上衣腫(例えば、細胞、乳頭状、明細胞、タニサイト)、退形成性上衣腫)、視神経膠腫、および非神経膠腫(例えば、脈絡叢腫瘍、神経細胞および混合神経細胞膠細胞性腫瘍、松果体部腫瘍、胚芽腫、髄芽腫、髄膜腫瘍、原発性CNSリンパ腫、胚細胞腫瘍、下垂体腺腫、脳神経および傍脊髄神経腫瘍、星状領域腫瘍)、神経線維腫、髄膜腫、末梢神経鞘腫瘍、末梢神経芽細胞腫瘍(限定ではないが、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経節細胞腫を含む)、19番染色体トリソミー上衣腫);神経内分泌組織(例えば、傍神経節系、例えば、副腎髄質(褐色細胞腫)および副腎外傍神経節((副腎外)傍神経節腫など);皮膚(例えば、明細胞汗腺腫、皮膚良性線維性組織球腫、円柱腫、汗腺腫、黒色腫(皮膚黒色腫、粘膜黒色腫を含む)、毛母腫、スピッツ腫瘍);ならびに軟部組織(例えば、侵襲性血管粘液腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管線維腫、類血管腫型線維性組織球腫、滑膜肉腫、二相性滑膜肉腫、明細胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド型線維腫症、小円形細胞腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、弾性線維腫、胎児性横紋筋肉腫、ユーイング腫瘍/原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)、骨外性粘液様軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、傍脊椎肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪芽細胞腫、脂肪腫、軟骨様脂肪腫、脂肪肉腫/悪性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫、粘液様脂肪肉腫、線維粘液性肉腫、リンパ脈管筋腫、悪性筋上皮腫、軟部悪性黒色腫、筋上皮癌、筋上皮腫、粘液炎症性線維芽細胞肉腫、未分化肉腫、血管周皮細胞腫、横紋筋肉腫、非横紋筋肉腫性軟部組織肉腫(NRSTS)、軟部組織平滑筋肉腫、未分化肉腫、高分化型脂肪肉腫)からなる群から選択される組織もしくは臓器におけるまたは組織もしくは臓器から生じる固形腫瘍である、実施形態156〜184のいずれか1つに記載の方法。

0284

実施形態191.がんが、黒色腫、胃がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌(SCC)、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫(GBM)、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、実施形態156〜184のいずれか1つに記載の方法。

0285

実施形態192.がんの処置における使用のための、実施形態1〜146、148〜151、153または154のいずれか1つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

0286

実施形態193.がんが、固形腫瘍、血液がん、および転移性病変からなる群から選択される、実施形態192に記載の使用のための抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

0287

実施形態194.固形腫瘍が、肉腫、線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される、実施形態192に記載の使用のための抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

0288

実施形態195.血液がんが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される、実施形態192に記載の使用のための抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

0289

実施形態196.がんが、肺がん、黒色腫、腎がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、中皮腫、上咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、リンパ増殖性疾患、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、ヘアリー細胞白血病、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、実施形態192〜195のいずれか1つに記載の使用のための抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

0290

実施形態197.がんが、黒色腫、胃がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌(SCC)、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫(GBM)、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、実施形態192〜195のいずれか1つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

0291

実施形態198.がんを処置するための医薬の調製のための、実施形態1〜146、148〜151、153または154のいずれか1つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の使用。

0292

実施形態199.がんが、固形腫瘍、血液がん、および転移性病変からなる群から選択される、実施形態198に記載の使用。

0293

実施形態200.固形腫瘍が、肉腫、線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される、実施形態199に記載の使用。

0294

実施形態201.血液がんが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される、実施形態199に記載の使用。

0295

実施形態202.がんが、肺がん、黒色腫、腎がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、中皮腫、上咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、リンパ増殖性疾患、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、ヘアリー細胞白血病、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、実施形態198〜201のいずれか1つに記載の使用。

0296

実施形態203.がんが、黒色腫、胃がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌(SCC)、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫(GBM)、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、実施形態198〜201のいずれか1つに記載の使用。

0297

実施形態204.実施形態156〜191のいずれか1つに記載の方法における使用のための、実施形態1〜146、148〜151、153または154のいずれか1つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。

0298

実施形態205.実施形態156〜191のいずれか1つに記載の方法における、実施形態1〜146、148〜151、153または154のいずれか1つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の使用。
4.図面の簡単な説明

図面の簡単な説明

0299

図1は、フローサイトメトリーにより測定した、抗CD73抗体(BA013、BA014、BA015、または参照抗体(「RA001」))、またはアイソタイプ対照抗体の、マウスカニクイザル、またはヒトCD73(図では左から右)を異所的に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞への結合を示す一組のグラフである。蛍光強度MFI)の中央値抗体濃度に対してプロットする。

0300

図2A〜2Bは、抗CD73抗体(BA013、BA014、BA015、またはRA001)もしくはアイソタイプ対照(図2A)、または抗CD73抗体BA015もしくはアイソタイプ対照(図2B)によるCD73酵素活性の阻害の程度を示す一組のグラフである。Jurkat細胞図2A)またはCHO細胞図2B)の表面に異所的に発現されたCD73の活性パーセントを、抗体の非存在下で観察されたレベルに対して、発光レベル(相対光単位(RLU)で測定)としてプロットする。

0301

図3A〜3Cは、抗CD73抗体の内在化およびCD73の抗体媒介内在化を示す一組のグラフおよび画像を示す図である。図3Aは、CD73発現細胞試験抗体(BA015、RA001、または二次参照抗体(「RA002」))、アイソタイプ対照、または抗体なし、および細胞傷害性モノメチルアウリスタチンE(MMAE)とコンジュゲートした二次抗体インキュベートすることによって、抗体内在化を測定する細胞傷害性アッセイの結果を示す図である。抗体内在化のレベルは、抗体濃度に対するCD73発現細胞の生存率(いずれもの一次抗体または二次抗体で処理されなかった対照細胞の生存率に標準化される(「NT」))としてプロットされる。図3Bは、融合タンパク質を染色し、抗CD73または対照抗体で処理するHaloTag(登録商標)Alexa Fluor(商標)488リガンドと細胞をインキュベートした後、HaloTag(登録商標)−CD73融合タンパク質を発現する細胞を共焦点蛍光顕微鏡により検出する、CD73内在化アッセイからの一連の代表的な画像を示す。図3Cは、FITCチャンネル内で取得された4つの画像(HaloTag(登録商標)Alexa Fluor(商標)488を検出するため)から、6時間にわたる各条件について毎時間、細胞内HaloTag(登録商標)−CD73の定量化を示すグラフである。
同上。

0302

図4A〜4Pは、フローサイトメトリーにより測定した、同位体対照、RA001、RA002、BA015、およびヒト化抗CD73抗体BA019〜BA030の、カニクイザルCD73を異所的に発現するCHO細胞への結合を示す一組のグラフである。MFI値を抗体濃度に対してプロットし、結合曲線を示す。
同上。

0303

図5A〜5Pは、フローサイトメトリーにより測定した、同位体対照、RA001、RA002、BA015、およびヒト化抗CD73抗体BA019〜BA030の、ヒトCD73を異所的に発現するCHO細胞への結合を示す一組のグラフである。「抗体なし」と称される抗体なしの陰性対照を図5Aにおいて比較のために使用した。MFI値を抗体濃度に対してプロットし、結合曲線を示す。
同上。

0304

図6A〜6Pは、同位体対照、RA001、RA002、BA015、およびヒト化抗CD73抗体BA019〜BA030によるCD73酵素活性の阻害の程度を示す一組のグラフである。Jurkat細胞の表面に異所的に発現されたCD73の活性パーセントを、抗体の非存在下のレベルに対する発光レベル(RLUで測定)としてプロットする。
同上。

0305

図7A〜7Pは、同位体対照、RA001、RA002、BA015、およびヒト化抗CD73抗体BA019〜BA030によるCD73酵素活性の阻害の程度を示す一組のグラフである。固定化組換えCD73の活性パーセントを、抗体の非存在下のレベルに対する発光レベル(RLUで測定)としてプロットする。
同上。

0306

図8A〜8Mは、CD73発現細胞を抗体なし、同位体対照、BA015、またはヒト化抗CD73抗体、およびMMAEとコンジュゲートした二次抗体とインキュベートすることによって、抗体内在化を測定する細胞毒性アッセイの結果を示す一組のグラフである。抗体内在化のレベルは、抗体濃度に対するCD73発現細胞の生存率(いずれもの一次抗体または二次抗体で処理されなかった対照細胞の生存率に標準化される(「NT」))としてプロットされる。
同上。

0307

図9A〜9Eは、CD73に結合し、CD73酵素活性を阻害するための、アイソタイプ対照(アイソタイプ抗体対照およびこのようなアイソタイプ抗体およびTGFβトラップを含む融合タンパク質対照)ではなく、抗CD73抗体(BA012)または抗CD73−TGFβトラップ融合タンパク質(BA035)の能力を示す一組のグラフである。図9Aおよび9Bは、TGFβ1の非存在下(図9A)または存在下(図9B)で、異所的にマウスCD73を発現するCHO細胞への、アイソタイプ対照ではなく、BA012またはBA035の結合を示す。フローサイトメトリーによって測定した結合のレベルは、絶対MFI値(図9A)として、またはTGFβ1の非存在下での各試験条件のMFI値に対するパーセンテージMFI値としてプロットされる(図9B)。図9C〜9Eは、TGFβ1の非存在下(図9Cおよび9D)または存在下(図9E)において、アイソタイプ対照ではなく、BA012またはBA035によるCD73酵素活性の阻害を示す。CHO細胞の表面に異所的に発現されたCD73の活性パーセントを、抗体の非存在下のレベルに対する発光レベル(RLUで測定)としてプロットする。
同上。
同上。

0308

図10Aおよび10Bは、アイソタイプ対照ではなく、BA012またはBA035によるTGFβ誘導シグナル伝達の拮抗を示す一連のグラフである。図10Aにおいて、HEK293−SMADレポーター細胞におけるルシフェラーゼのTGFβ1誘導発現相関する相対発光レベルを、抗体の非存在下での発光レベルに対するパーセンテージ値としてプロットする。図10Bにおいて、A549−ビメンチン−RFP細胞におけるビメンチンのTGFβ1誘導発現と相関する赤色蛍光タンパク質(RFP)の発現レベルを、抗体またはTGFβ1の非存在下でのバックグラウンド蛍光レベルを引いた絶対蛍光値としてプロットする。

0309

図11Aおよび11Bは、抗CD73抗体(同位体対照、BA012、およびRA001−IgG2a−N297Aと称するRA001の可変ドメインおよびマウスIgG2a−N297A定常ドメインを含む参照抗体)による腫瘍成長および転移の阻害を示す一組のグラフである。図11Aは、CT26腫瘍細胞を皮下移植し、示された抗体で処理された8〜10匹のマウス/群の平均計算腫瘍体積を示す。図11Bは、EMT6腫瘍細胞を静脈内に移植し、BA012またはアイソタイプ対照抗体で処理された各マウスの肺における腫瘍結節の数を示す。

0310

図12Aおよび12Bは、BA012、BA035、またはアイソタイプ対照による腫瘍成長の阻害を示す一組のグラフである。図12Aは、TC1腫瘍細胞を皮下に移植し、示された抗体で処理された5〜7匹のマウス/群の平均計算腫瘍体積を示す。図12Bは、EMT6腫瘍細胞を皮下に移植し、示された抗体で処理された8〜10匹のマウス/群の計算腫瘍体積を示す。

0311

図13Aおよび13Bは、フローサイトメトリーにより測定した、ヒト(図13A)またはカニクイザル(図13B)のいずれかのPBMCから単離されたCD8+T細胞に対する抗CD73抗体(BA025)、抗CD73−TGFβトラップ融合タンパク質(BA037)、アイソタイプ対照抗体、またはアイソタイプ−TGFβトラップの結合を示す一組のグラフである。MFIの中央値を抗体濃度に対してプロットする。

0312

図14A〜14Dは、抗CD73抗体(BA025)、抗CD73−TGFβトラップ融合タンパク質(BA037)、アイソタイプ対照抗体、またはアイソタイプ−TGFβトラップによる生化学的アッセイにおける組換えヒトCD73酵素活性の阻害の程度を示す一組のグラフである。2つの実験の結果を示す。固定化プレート結合CD73(図14Aおよび14B)または可溶性CD73(図14Cおよび14D)の活性を、抗体の非存在下のレベルに対する発光レベル(RLUで測定)としてプロットする。
同上。

0313

図15A〜15Dは、抗CD73抗体(BA025)、抗CD73−TGFβトラップ融合タンパク質(BA037)、アイソタイプ対照抗体、またはアイソタイプ−TGFβトラップによる生化学的アッセイにおける組換えカニクイザルCD73酵素活性の阻害の程度を示す一組のグラフである。2つの実験の結果を示す。固定化プレート結合CD73(図15Aおよび15B)または可溶性CD73(図15Cおよび15D)の活性を、抗体の非存在下のレベルに対する発光レベル(RLUで測定)としてプロットする。
同上。

0314

図16Aおよび16Bは、抗CD73抗体(BA025)、抗CD73−TGFβトラップ融合タンパク質(BA037)、アイソタイプ対照抗体、またはアイソタイプ−TGFβトラップによるCD73酵素活性の阻害の程度を示す一組のグラフである。2つの実験(図16Aおよび図16B)において、Jurkat細胞の表面上に異所的に発現されたCD73の活性パーセントを、抗体の非存在下のレベルに対する発光レベル(RLUで測定)としてプロットする。

0315

図17A〜17Cは、抗CD73抗体(BA025)、抗CD73−TGFβトラップ融合タンパク質(BA037)、アイソタイプ対照抗体、またはアイソタイプ−TGFβトラップによるHEK293SMAD−ルシフェラーゼレポーターアッセイにおけるTGFβ誘導シグナル伝達の拮抗を示す一連のグラフである。各TGFβアイソフォームを別々に試験した。TGFβ誘導SMADシグナル伝達活性(HEK293−SMAD−ルシフェラーゼ細胞におけるルシフェラーゼ活性と相関する)を、抗体の非存在下のレベルに対して発光レベル(RLUで測定)としてプロットする。

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