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技術 PD−1/PD−L1阻害剤

出願人 ギリアードサイエンシーズ,インコーポレイテッド
発明者 アクトーディアナキス,エバンゲロスチョー,イソップドゥ,ジミングラウプ,マイケルラッド,ラテシュクマールタコルラルマチカオテージョ,パウロエー.メドレー,ジョナサンウィリアムメトボ,サムエルイー.ムケルジー,プラセンジットクマールナドゥサンビ,デヴァンパークヒル,エリックキュー.フィリップス,バートンタブリュー.シモノビッチ,スコットプレストンスクワイアーズ,ニールエイチ.ワン,ペイユアンワトキンス,ウィリアムジェイ.シュー,ジエヤン,キンシンジーベンハウス,クリストファーアレン
出願日 2019年2月12日 (2年10ヶ月経過) 出願番号 2020-564813
公開日 2021年5月27日 (7ヶ月経過) 公開番号 2021-513561
状態 未査定
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 複数複素環系化合物 Nおよび(O又はS)縮合複素環 1,4-ジアジン系化合物
主要キーワード 電気的デバイス 後発品 ヴォールト 連続置換 エクスターナル ZST 流体バッグ パラメータ方程式
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2021年5月27日)のものです。
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図面 (5)

課題・解決手段

式(I)の化合物、前記化合物を単独でまたはさらなる作用物質と組み合わせて使用する方法、およびがん処置するための前記化合物の組成物が開示される。例えば、本開示は、PD−1、PD−L1および/またはPD−1/PD−L1相互作用阻害する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体投与する工程を含む。

概要

背景

背景
プログラム死−1(CD279)は、T細胞上のレセプターであり、そのリガンドであるプログラム死−リガンド1(PD−L1、CD274、B7−H1)またはPD−L2(CD273、B7−DC)のいずれかに結合すると、このT細胞レセプターからの活性化シグナルを抑制することが示されている。PD−1を発現しているT細胞が、そのリガンドを発現している細胞と接触すると、増殖、サイトカイン分泌および細胞傷害性をはじめとする抗原性刺激応答する機能活性が低下する。PD−1/PD−リガンドの相互作用は、感染症もしくは腫瘍消散中または自己寛容の発生中の免疫応答ダウンレギュレートする。慢性的抗原刺激(例えば、腫瘍疾患または慢性感染症において生じるもの)は、高レベルのPD−1を発現し、慢性抗原に対する活性に関して正常に機能しないT細胞をもたらす。これは、「T細胞の疲弊」と呼ばれる。B細胞も、PD−1/PD−リガンドの抑制および「疲弊」を示す。

PD−L1に対する抗体を用いたPD−1/PD−L1ライゲーション遮断は、T細胞の活性化を回復させ、増強すると多くの系において示されている。進行がんを有する患者は、PD−L1に対するモノクローナル抗体による治療の恩恵を受ける。腫瘍および慢性感染症の前臨床動物モデルは、モノクローナル抗体によるPD−1/PD−L1経路の遮断が、免疫応答を高めることができ、腫瘍拒絶または感染制御をもたらすことができることを示した。PD−1/PD−L1遮断による抗腫瘍免疫療法は、組織学的に異なるいくつかの腫瘍に対する治療的な免疫応答を増強し得る。

PD−1/PD−L1相互作用の妨害は、慢性感染系においてもT細胞の活性の増大を示した。マウスの慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症も、PD−L1の遮断によって、ウイルスクリアランスの改善および免疫の回復を示す。HIV−1に感染したヒト化マウスは、ウイルス血症に対する防御の増大およびCD4+T細胞のウイルス枯渇を示す。PD−L1に対するモノクローナル抗体によるPD−1/PD−L1の遮断は、HIV患者、HCV患者またはHBV患者由来のT細胞に対する抗原特異的機能をインビトロにおいて回復させ得る。

したがって、PD−1、PD−L1および/またはPD−1/PD−L1相互作用を遮断する作用物質が望まれる。PD−1、PD−L1および/またはPD−1/PD−L1相互作用を遮断または阻害する小分子作用物質が、特に望まれる。出願人は、PD−1、PD−L1の阻害剤またはPD−1とPD−L1との相互作用の阻害剤としての活性を有
するがゆえにがん、HIV、HCVおよび/またはHBVを有する患者の処置に有用であり得る小分子化合物発見した。

概要

式(I)の化合物、前記化合物を単独でまたはさらなる作用物質と組み合わせて使用する方法、およびがんを処置するための前記化合物の組成物が開示される。例えば、本開示は、PD−1、PD−L1および/またはPD−1/PD−L1相互作用を阻害する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体投与する工程を含む。

目的

1つの実施形態において、本開示は、リツキサンドキソルビシンゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤と併用される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)の化合物:式中、各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;Qは、アリールヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ORa、−SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;mは、0、1または2であり;各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたはであり;式中、L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換され;L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;環Aは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)またはであり、式中、V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;環Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;uは、0、1、2、3または4であり;zは、0、1、2または3であり;ならびにREおよびRWの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、−NO2、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)NRb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;またはR1とR2とは、合わさって、酸素硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ORa、−CN、ハロ、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し;各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;各Raは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;またはRaとRbとが合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体

請求項2

式(I)の化合物:式中、各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、単環式−C3−8シクロアルキルまたは単環式−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;Qは、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、単環式アリールおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換された単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基であり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式C3−8シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;mは、0、1または2であり;各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル単環式アリールおよびRNであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式C3−8シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたはであり;式中、L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルで置換され;L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;環Aは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり;前記単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、単環式C3−8シクロアルキルおよび単環式C1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)またはであり、式中、V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;環Bは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり;Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;uは、0、1、2、3または4であり;zは、0、1、2または3であり;ならびに前記アルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、単環式−C3−8シクロアルキルおよび単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、単環式−C3−6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Raおよび単環式C1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、単環式C3−8シクロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、単環式−C3−6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;またはR1とR2とは、同一の原子に結合されている場合、それらが付着されている原子と合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む単環式ヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく;各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、単環式−C3−6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;各Raは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;各Rbは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;またはRaとRbとは、同一の原子に結合されている場合、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる単環式環を形成してもよく;前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;ならびに各Rdは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−C8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−O−C3−8シクロアルキル、単環式−O−アリール、単環式−O−ヘテロアリール、単環式−O−ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;各Rfは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;各Rgは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項3

前記化合物が、式(Ia):によって表され、式中、各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;各mは、独立して、0、1または2であり;ならびにZ1、Z3、RE、RWおよびnは、請求項1に定義されているとおりである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項4

前記化合物が、式(Ib):によって表され、式中、各mは、独立して、0、1または2であり;ならびにZ1、Z3、RE、RWおよびnは、請求項1に定義されているとおりである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項5

前記化合物が、式(Ic):によって表され、式中、各mは、独立して、0、1または2であり;ならびにZ1、Z3、RE、RWおよびnは、請求項1に定義されているとおりである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項6

前記化合物が、式(Id):によって表され、式中、各mは、独立して、0、1または2であり;ならびにZ1、Z3、RE、RWおよびnは、請求項1に定義されているとおりである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項7

前記化合物が、式(II):によって表され、式中、Z1、Z3、REおよびRWは、請求項1に定義されているとおりである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項8

式(III)の化合物:式中、各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;各Z1は、独立して、ハロまたは−C1−6アルキルであり;各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;各Z3は、独立して、ハロまたは−O−C1−6アルキルであり;各mは、独立して、0、1または2であり;各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;R5は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;各Raは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;またはRaおよびRbは、合わさってC、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成し得;前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項9

式(IIIa)の化合物:式中、各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;各Z1は、独立して、ハロまたは−C1−6アルキルであり;各Z3は、独立して、ハロまたは−O−C1−6アルキルであり;各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;各Raは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;またはRaとRbとは、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項10

前記化合物が、式(IIIb):によって表され、式中、Z1、Z3、R1およびR2は、請求項9に定義されているとおりである、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項11

前記化合物が、式(IIIc):によって表され、式中、Z1、Z3、R1およびR2は、請求項9に定義されているとおりである、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項12

前記化合物が、式(IIId):によって表され、式中、Z1、Z3、R1およびR2は、請求項9に定義されているとおりである、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項13

表1から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項14

である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項15

である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項16

である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項17

である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項18

である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項19

請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体と少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物

請求項20

リツキサンドキソルビシンゲムシタビン、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤または治療と少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤とをさらに含む、請求項19に記載の薬学的組成物。

請求項21

さらなる抗がん剤がニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブまたはイピリムマブである、請求項19に記載の薬学的組成物。

請求項22

PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む、方法。

請求項23

がん処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む、方法。

請求項24

請求項25

前記がんが、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病CML)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫B細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項23に記載の方法。

請求項26

ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法放射線療法および切除療法から選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤または抗がん治療を、それを必要とする患者に投与するかまたは施す工程をさらに含む、請求項22または23に記載の方法。

請求項27

前記さらなる抗がん剤または抗がん治療が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブおよびニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブまたはイピリムマブである、請求項22または23に記載の方法。

請求項28

慢性B型肝炎(CHB)患者中のT細胞機能を改善する方法であって、有効量の請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を前記患者に投与することを含む、方法。

請求項29

治療において使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項30

がんを処置するための薬の製造において使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項31

がんを処置するための薬の製造において使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、ならびにリツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピリムマブから選択される、少なくとも1つのさらなる抗がん剤。

請求項32

慢性B型肝炎(CHB)患者におけるT細胞機能を改善するための医薬の製造において使用するための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

請求項33

PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者における、PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、a)請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体;b)モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合フラグメント;および必要に応じてc)使用のためのラベルまたは指示書を含む、キット。

請求項34

PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者における、PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、a)請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体;b)モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合断片;および必要に応じてc)さらなる治療薬;および必要に応じてd)使用のためのラベルまたは指示書を含む、キット。

請求項35

がんまたは疾患もしくは症状の処置または予防を必要とする被験体におけるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、a)請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体;b)抗MMP9抗体またはその抗原結合フラグメント;および必要に応じてc)さらなる治療薬;および必要に応じて;d)使用のためのラベルまたは指示書を含む、キット。

技術分野

0001

関連出願の引用
本願は、米国特許法第119条(e)項の下で、米国仮出願第62/630,187号(2018年2月13日)、米国仮出願第62/640,534号(2018年3月8日出願)、米国仮出願第62/763,116号(2018年4月19日出願)および米国仮出願第62/747,029号(2018年10月17日に出願)の利益を主張し、これらの各々は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。

0002

分野
本開示は、概して、PD−1、PD−L1またはPD−1/PD−L1相互作用阻害剤として有用な化合物に関する。化合物、そのような化合物を含む組成物およびそれらの使用方法が、本明細書中に提供される。

背景技術

0003

背景
プログラム死−1(CD279)は、T細胞上のレセプターであり、そのリガンドであるプログラム死−リガンド1(PD−L1、CD274、B7−H1)またはPD−L2(CD273、B7−DC)のいずれかに結合すると、このT細胞レセプターからの活性化シグナルを抑制することが示されている。PD−1を発現しているT細胞が、そのリガンドを発現している細胞と接触すると、増殖、サイトカイン分泌および細胞傷害性をはじめとする抗原性刺激応答する機能活性が低下する。PD−1/PD−リガンドの相互作用は、感染症もしくは腫瘍消散中または自己寛容の発生中の免疫応答ダウンレギュレートする。慢性的抗原刺激(例えば、腫瘍疾患または慢性感染症において生じるもの)は、高レベルのPD−1を発現し、慢性抗原に対する活性に関して正常に機能しないT細胞をもたらす。これは、「T細胞の疲弊」と呼ばれる。B細胞も、PD−1/PD−リガンドの抑制および「疲弊」を示す。

0004

PD−L1に対する抗体を用いたPD−1/PD−L1ライゲーション遮断は、T細胞の活性化を回復させ、増強すると多くの系において示されている。進行がんを有する患者は、PD−L1に対するモノクローナル抗体による治療の恩恵を受ける。腫瘍および慢性感染症の前臨床動物モデルは、モノクローナル抗体によるPD−1/PD−L1経路の遮断が、免疫応答を高めることができ、腫瘍拒絶または感染制御をもたらすことができることを示した。PD−1/PD−L1遮断による抗腫瘍免疫療法は、組織学的に異なるいくつかの腫瘍に対する治療的な免疫応答を増強し得る。

0005

PD−1/PD−L1相互作用の妨害は、慢性感染系においてもT細胞の活性の増大を示した。マウスの慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症も、PD−L1の遮断によって、ウイルスクリアランスの改善および免疫の回復を示す。HIV−1に感染したヒト化マウスは、ウイルス血症に対する防御の増大およびCD4+T細胞のウイルス枯渇を示す。PD−L1に対するモノクローナル抗体によるPD−1/PD−L1の遮断は、HIV患者、HCV患者またはHBV患者由来のT細胞に対する抗原特異的機能をインビトロにおいて回復させ得る。

0006

したがって、PD−1、PD−L1および/またはPD−1/PD−L1相互作用を遮断する作用物質が望まれる。PD−1、PD−L1および/またはPD−1/PD−L1相互作用を遮断または阻害する小分子作用物質が、特に望まれる。出願人は、PD−1、PD−L1の阻害剤またはPD−1とPD−L1との相互作用の阻害剤としての活性を有
するがゆえにがん、HIV、HCVおよび/またはHBVを有する患者の処置に有用であり得る小分子化合物発見した。

課題を解決するための手段

0007

概要
本開示は、以下を提供する:式(I)の化合物:



式中、
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、アリールヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ORa、−SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シ
クロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは



であり;
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換され;
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8 シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;
REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)または



であり、
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
REおよびRWの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、−NO2、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)NRb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ORa、−CN、ハロ、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとが合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;
前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;そして
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6ア
ルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体

0008

本開示はさらに、以下を提供する:式(I)の化合物:



式中、
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)
NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−N−RaC1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは



であり;
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換され;
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8 シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;
REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−SC1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)または



であり、
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
REまたはRWの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アル
キルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとが合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;
前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからな
る群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

0009

表1の化合物または薬学的に許容され得るこれらの塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も本明細書において提供される。

0010

本開示は、PD−1、PD−L1および/またはPD−1/PD−L1相互作用を阻害する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む。

0011

本開示は、がんを処置する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む。

0012

1つの実施形態は、PD−1、PD−L1またはPD−1/PD−L1相互作用の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状を処置するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体の使用を提供し、その使用は、それを必要とする前記患者に前記式(I)の化合物を投与する工程を含む。

0013

1つの実施形態において、がんを処置するための方法が提供され、ここで、そのがんは、膵がん膀胱がん結腸直腸がん乳がん前立腺がん腎がん肝細胞がん肺がん卵巣がん子宮頸がん胃がん食道がん頭頸部がんメラノーマ神経内分泌がん、CNSがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫非小細胞肺がん小細胞肺がんまたは結腸がんであり、その方法は、がんの処置を必要とする患者に治療有効量の式(I)または
その薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む。

0014

1つの実施形態において、PD−1、PD−L1またはPD−1/PD−L1相互作用の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状を処置するための方法が提供され、そのがんは、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌がん、CNSがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよび結腸がんから選択され、その方法は、その処置を必要とする患者に治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含み、さらに少なくとも1つのさらなる抗がん剤または抗がん治療を、それを必要とする患者に投与するかまたは施す工程を含む。ある特定の実施形態では、さらなる抗がん剤または抗がん治療は、それを必要とする患者に対する、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ(ipilimumab)、化学療法放射線療法および切除療法から選択される。

0015

1つの実施形態において、B型肝炎ウイルス(HBV)を処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量の式(I)またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む。

0016

1つの実施形態において、リンパ腫多発性骨髄腫および白血病から選択される、患者におけるがんまたは症状を処置するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。処置され得るさらなる疾患または症状としては、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病CML)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム(Waldestrom’s)マクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)が挙げられるが、これらに限定されない。

0017

1つの実施形態において、本開示は、リツキサンドキソルビシンゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤と併用される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。

0018

1つの実施形態において、本開示は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも1つのさらなるチェックポイント阻害剤と併用される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。

0019

1つの実施形態において、本開示は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体および薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

0020

1つの実施形態において、本開示は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体ならびに少なくとも1つのさらなる抗がん剤および少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

0021

1つの実施形態において、本開示は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、HBV感染症の処置に適した少なくとも1つのさらなる治療薬および少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

0022

1つの実施形態において、本開示は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、PD−1、PD−L1活性もしくはPD−1/PD−L1相互作用が媒介するがんまたは疾患もしくは症状の処置においてその化合物を使用するためのラベルおよび/または指示書を含むキットを提供する。

0023

1つの実施形態において、本開示は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、少なくとも1つのさらなる抗がん剤、PD−1、PD−L1活性もしくはPD−1/PD−L1相互作用が媒介する疾患もしくは症状の処置においてその化合物(単数または複数)を使用するためのラベル(単数もしくは複数)および/または指示書を含むキットを提供する。

0024

1つの実施形態において、本開示は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物;および容器を含む製造品を提供する。1つの実施形態において、容器は、バイアルジャーアンプル充填済みシリンジ、または静注バッグであり得る。

0025

1つの実施形態において、本開示は、治療において使用するための式(I)の化合物を提供する。

0026

別の実施形態において、本開示は、がんを処置するための薬の製造において使用するための式(I)の化合物を提供する。

図面の簡単な説明

0027

図1パネルA(図1A)およびB(図1B)は、化合物139が、慢性B型肝炎(CHB)CB8+T細胞中のIFN−γおよびグランザイムB産生を増強することを示す。

0028

図2、パネルA(図2A)およびB(図2B)は、化合物139が、慢性B型肝炎(CHB)CD4+T細胞中のIFN−γおよびグランザイムB産生を増強することを示す。

0029

図3は、MC38マウス結腸直腸腫瘍細胞株におけるマウスPD−L1ノックアウトおよびヒトPD−L1での置換のための実験デザインを示す。

0030

図4は、ヒトPD−L1 MC38 C57BL/6マウス腫瘍モデルにおける、6日目での、化合物139に対するPK図4A)とTO(図4B)間の関係を示す。

0031

図5は、ヒトPD−L1 MC38マウスモデルにおける化合物139の抗腫瘍活性を示す。

0032

詳細な説明
定義
本開示において使用されるとき、以下の語およびは、別段明確に示されないか、またはそれらが使用されている文脈が別段示さない限り、概して、以下で述べられるような意味を有すると意図されている。

0033

以下の説明は、例示的な方法、パラメータなどについて述べる。しかしながら、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されるものではなく、むしろ、例示的な実施形態の説明として提供されていると認識されるべきである。

0034

本明細書において使用されるとき、以下の語、句および符号は、それらが使用されている文脈が別段示さない限り、概して、以下で述べられるような意味を有すると意図されている。

0035

2つの文字または符号の間に存在するものではないダッシュ(「−」)は、置換基に対する結合点を示すために使用されている。例えば、−C(O)NH2は、炭素原子を介して結合される。化学基最前部または最後部におけるダッシュは、便宜上の事であり;化学基は、それらの通常の意味を失わなければ、1つまたはそれを超えるダッシュを伴って表されてもよいし、伴わずに表されてもよい。化学的にまたは構造的に要求されない限り、方向性は、その化学基が記載または命名される順序によって明示も暗示もされない。

0036

下に示されるような化学基における波線、例えば、



は、結合点を示し、すなわち、その基と別の説明されている基とを接続する、途切れた状態の結合を示している。

0037

接頭辞「Cu−v」は、次に続く基がu〜v個の炭素原子を有することを示す。例えば、「C1−6アルキル」は、そのアルキル基が1〜6個の炭素原子を有することを示す。

0038

本明細書中での「約」ある値またはパラメータへの言及は、その値自体またはそのパラメータ自体に関する実施形態を含む(および記載する)。ある特定の実施形態において、用語「約」は、示される量±10%を含む。他の実施形態において、用語「約」は、示される量±5%を含む。ある特定の他の実施形態において、用語「約」は、示される量±1%を含む。また、用語「約X」は、「X」の記載を含む。また、単数形「a」および「the」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「その化合物(the compound)」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「そのアッセイ(the assay)」への言及は、1つまたはそれを超えるアッセイおよび当業者に公知のその等価物への言及を含む。

0039

用語「置換される」は、指定の原子または基におけるいずれか1つまたはそれを超える(例えば、1〜3、または1〜5の)水素原子水素以外の1つまたはそれを超える(例えば、1〜3、または1〜5の)置換基で置き換えられることを意味するが、但し、その指定の原子の通常の原子価を超えない。その1つまたはそれを超える(例えば、1〜3、または1〜5の)置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアシル、アミノアミドアミジノ、アリール、アジドカルバモイルカルボキシルカルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヒドロキシヒドラジノイミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニルスルホン酸アルキルスルホニルチオシアネートチオール
チオンまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加されるさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定の構造(例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、その置換アルキル自体が置換アリール基で置換され、その置換アリール基がさらに置換ヘテロアルキル基によって置換される、置換アリールなど)は、その置換基が同じであろうと異なろうと、本明細書中における包含を意図されていない。別段述べられない限り、本明細書中に記載される化合物における連続置換最大数は、3である。例えば、他の2つの置換アリール基による置換アリール基の連続置換は、((置換アリール)置換アリール)置換アリールまでに限定される。同様に、上記の定義は、容認できない置換パターン(例えば、5つのフッ素で置換されるメチルまたは隣接した2つの酸素環原子を有するヘテロアリール基)を含むと意図されない。そのような容認できない置換パターンは、当業者に周知である。用語「置換される」は、化学基を修飾するために使用されるとき、本明細書中に定義される他の化学基を説明することがある。例えば、用語「置換アリール」には、「アルキルアリール」が含まれるが、これに限定されない。別段特定されない限り、ある基が、必要に応じて置換されると記載される場合、その基のいずれの置換基も、それ自体は非置換である。

0040

「置換される」基には、その置換される基の単一の原子にモノラジカル置換基が結合された(例えば、分枝を形成する)実施形態も含まれ、置換基が、その置換される基の隣接する2つの原子に結合したジラジカル架橋基であることにより、その置換される基において縮合環を形成し得る実施形態も含まれる。

0041

「アルキル」とは、非分枝状または分枝状の飽和炭化水素鎖のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アルキルは、1〜20個の炭素原子(すなわち、C1−20アルキル)、1〜8個の炭素原子(すなわち、C1−8アルキル)、1〜6個の炭素原子(すなわち、C1−6アルキル)または1〜4個の炭素原子(すなわち、C1−4アルキル)を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチルプロピルイソプロピルn−ブチル、sec−ブチルイソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチルネオペンチルヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシルおよび3−メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が、化学名によって命名されるか、または分子式によって特定されるとき、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含され得る;したがって、例えば、「ブチル」は、n−ブチル(すなわち、−(CH2)3CH3)、sec−ブチル(すなわち、−CH(CH3)CH2CH3)、イソブチル(すなわち、−CH2CH(CH3)2)およびtert−ブチル(すなわち、−C(CH3)3)を含み;「プロピル」は、n−プロピル(すなわち、−(CH2)2CH3)およびイソプロピル(すなわち、−CH(CH3)2)を含む。

0042

「アルケニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含み、2〜20個の炭素原子(すなわち、C2−20アルケニル)、2〜8個の炭素原子(すなわち、C2−8アルケニル)、2〜6個の炭素原子(すなわち、C2−6アルケニル)または2〜4個の炭素原子(すなわち、C2−4アルケニル)を有する脂肪族基のことを指す。アルケニル基の例としては、エテニルプロペニルブタジエニル(1,2−ブタジエニルおよび1,3−ブタジエニルを含む)が挙げられる。

0043

「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含み、2〜20個の炭素原子(すなわち、C2−20アルキニル)、2〜8個の炭素原子(すなわち、C2−8アルキニル)、2〜6個の炭素原子(すなわち、C2−6アルキニル)または2〜4個の炭素原子(すなわち、C2−4アルキニル)を有する脂肪族基のことを指す。用語「アルキニル」は、1つの三重結合および1つの二重結合を有する基も含む。

0044

「アルコキシ」とは、基「アルキル−O−」または「−O−アルキル」のことを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシエトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシおよび1,2−ジメチルブトキシが挙げられる。

0045

ハロアルコキシ」とは、1つまたはそれを超える(例えば、1〜3、または1〜5の)水素原子がハロゲンによって置き換えられた、上で定義されたようなアルコキシ基のことを指す。

0046

「アミノ」とは、基−NRyRzのことを指し、ここで、RyおよびRzは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され;それらの各々は、必要に応じて置換され得る。

0047

「アリール」とは、単一の環(例えば、単環式)、または縮合環系を含む複数の環(例えば、二環式もしくは三環式であって、このうちの1つもしくはそれを超える(例えば、1、2、または3の)縮合環が、完全不飽和もしくは部分不飽和であるもの)を有するモノラジカルまたはジラジカル芳香族炭素環式基のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アリールは、6〜20個の環炭素原子(すなわち、C6−20アリール)、6〜12個の炭素環原子(すなわち、C6−12アリール)または6〜10個の炭素環原子(すなわち、C6−10アリール)を有する。本明細書中で使用されるアリール基の非限定的な例としては、フェニルナフチルフルオレニルインダニル、テトラヒドロインダニル(tetrahydroindanuyl)およびアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、決して、下記に定義されるヘテロアリールを包含せず、ヘテロアリールと重複もしない。1つまたはそれを超えるアリール基が、ヘテロアリール環縮合する場合、得られる環系は、ヘテロアリールである。モノラジカルまたはジラジカルの分類は、アリール基が鎖の末端をなすのか(モノラジカル)または鎖内に存在するのか(ジラジカル)を示す。上記の定義は、アリール基上のさらなる置換基を排除しない。例えば、本明細書中で使用されるとき、「A−アリール−B」におけるアリール基は、ジラジカルであるのに対して、「A−B−アリール」におけるアリール基は、モノラジカルであるが、さらなる置換基が、各アリール基上に存在してもよい。

0048

用語「アルキルスルフィニル」は、基−S(O)−アルキルを指し、アルキルは上記定義のとおりであり、必要に応じて置換される、上で定義されたようなアルキル基を含む。

0049

用語「アルキルスルホニル」は、基−S(O)2−アルキルを指し、アルキルは上記定義のとおりであり、必要に応じて置換される、上で定義されたようなアルキル基を含む。

0050

「シクロアルキル」とは、単一の環または複数の環(縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む)を有する飽和または部分飽和環式アルキル基のことを指す。本明細書中で使用されるとき、シクロアルキルは、3〜20個の環炭素原子(すなわち、C3−20シクロアルキル)、3〜12個の環炭素原子(すなわち、C3−12シクロアルキル)、3〜10個の環炭素原子(すなわち、C3−10シクロアルキル)、3〜8個の環炭素原子(すなわち、C3−8シクロアルキル)または3〜6個の環炭素原子(すなわち、C3−6シクロアルキル)を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。本明細書において使用される場合、用語「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有する非芳香族炭素環式(部分飽和環状アルキル)基を指す。

0051

「シアノアルキル」とは、シアノ(CN)で置換されたアルキル基のことを指す。

0052

「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。

0053

用語「ハロアルキル」とは、1つまたはそれを超える(例えば、1〜3、または1〜5の)水素原子がハロゲンによって置換された、示されている炭素原子のアルキル基を有するモノラジカルまたはジラジカルのことを指す。ハロアルキル基の例としては、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCH2F、−CF2−、−CHF−などが挙げられる。同様に、用語「ハロアルコキシ」、例えば、−O−C1−3ハロアルキルとは、アルキル基の1つまたはそれを超える(例えば、1〜3、または1〜5の)水素原子がハロゲンによって置換されたアルコキシ基のことを指す。ハロアルコキシ基の例としては、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、−OCH2CF3、−OCHFCH2Fなどが挙げられる。当業者は、同様の定義が、アルケニルアナログおよびアルキニルアナログ(例えば、C2−4ハロアルケニル、−O−C2−4ハロアルキニル)にも当てはまることを承知している。

0054

「ヘテロアルキル」とは、1つまたはそれを超える(例えば、1〜3、または1〜5の)炭素原子(および任意の付随する水素原子)が各々独立して同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基のことを指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する非分枝状または分枝状の飽和鎖を含む。例として、1、2または3つの炭素原子が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられ得る。ヘテロ原子基としては、−NR−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Rは、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、それらの各々が、必要に応じて置換され得る。ヘテロアルキル基の例としては、−OCH3、−CH2OCH3、−SCH3、−CH2SCH3、−NRCH3および−CH2NRCH3が挙げられ、ここで、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらの各々が、必要に応じて置換され得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアルキルは、1〜10個の炭素原子、1〜8個の炭素原子または1〜4個の炭素原子;および1〜3個のヘテロ原子、1〜2個のヘテロ原子または1個のヘテロ原子を含む。

0055

「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1つまたはそれを超える環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環または複数の縮合した環を有するモノラジカルまたはジラジカル芳香族基のことを指す。この用語には、1つまたはそれを超える(例えば、1、2、または3の)縮合した環が、完全不飽和または部分不飽和である縮合環系が含まれる。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアリールは、1〜20個の環炭素原子(すなわち、C1−20ヘテロアリール)、3〜12個の環炭素原子(すなわち、C3−12ヘテロアリール)または3〜8個の炭素環原子(すなわち、C3−8ヘテロアリール);ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子、1〜4個のヘテロ原子、1〜3個の環ヘテロ原子、1〜2個の環ヘテロ原子または1個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリミジニルプリニルピリジルピリダジニルベンゾチアゾリルベンゾジオキサニルインドリニルおよびピラゾリルが挙げられる。モノラジカルまたはジラジカルの分類は、ヘテロアリール基が鎖の末端をなすのか(モノラジカル)または鎖内に存在するのか(ジラジカル)を示す。上記の定義は、ヘテロアリール基上のさらなる置換基を排除しない。例えば、「A−ヘテロアリール−B」におけるヘテロアリール基は、ジラジカルであるのに対して、「A−B−ヘテロアリール」におけるヘテロアリール基は、モノラジカルであるが、さらなる置換基が、各ヘテロアリール基上に存在してもよい。ヘテロアリールは、上で定義されたようなアリールを包含せず、アリールと重複もしない。

0056

「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1つま
たはそれを超える環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環式アルキル基のことを指す。ヘテロシクロアルキルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、その複数の環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であり得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロシクロアルキルは、2〜20個の環炭素原子(すなわち、C2−20ヘテロシクロアルキル)、2〜12個の環炭素原子(すなわち、C2−12ヘテロシクロアルキル)、2〜10個の環炭素原子(すなわち、C2−10ヘテロシクロアルキル)、2〜8個の環炭素原子(すなわち、C2−8ヘテロシクロアルキル)、3〜12個の環炭素原子(すなわち、C3−12ヘテロシクロアルキル)、3〜8個の環炭素原子(すなわち、C3−8ヘテロシクロアルキル)または3〜6個の環炭素原子(すなわち、C3−6ヘテロシクロアルキル)を有し、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される1〜5個の環ヘテロ原子、1〜4個の環ヘテロ原子、1〜3個の環ヘテロ原子、1〜2個の環ヘテロ原子または1個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニルピペリジニルピペラジニルオキセタニルジオキソラニル、アゼチジニルおよびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語「架橋ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも1つのヘテロ原子を有する1つまたはそれを超える(例えば、1または2つの)4〜10員の環状部分を有する、ヘテロシクロアルキルの隣接しない2つの原子において接続された4〜10員の環状部分のことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。本明細書中で使用されるとき、架橋ヘテロシクロアルキルには、二環式環系および三環式環系が含まれる。本明細書中で使用されるとき、用語「スピロ−ヘテロシクロアルキル」とは、3〜10員のヘテロシクロアルキルが1つまたはそれを超えるさらなる環を有する環系であって、その1つまたはそれを超えるさらなる環は、3〜10員のシクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクロアルキルであり、その1つまたはそれを超えるさらなる環の単一の原子は、その3〜10員のヘテロシクロアルキルの原子でもある、環系のことを指す。スピロ−ヘテロシクロアルキルの例としては、二環式環系および三環式環系、例えば、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルおよび6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタニルが挙げられる。

0057

用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」とは、3〜12個の炭素原子、窒素、硫黄、リンおよび/または酸素から選択される1〜6個のヘテロ原子または1〜4個のヘテロ原子を環内に有する単一の環または複数の縮合した環を有するモノラジカルまたはジラジカルの飽和または不飽和基のことを指す。その基が、その分子の末端をなさない場合、それは、ジラジカルであり、ジラジカルとして解釈され、すなわち、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクレンとも称される。

0058

用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有するヘテロシクリル基)、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基およびスピロ−ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、その複数の環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であり得る。少なくとも1つのヘテロ原子を含むいずれの非芳香環も、結合に関係なく(すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る)ヘテロシクリルとみなされる。さらに、ヘテロシクリルという用語は、少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含すると意図されており、その環は、その分子の残部への結合に関係なく、アリール環またはヘテロアリール環に縮合され得る。ヘテロシクリルは、1つまたはそれを超える(例えば、1または2の)オキソおよび/またはチオキソ基を含み得る。

0059

例示的な複素環基としては、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−オン(例えば、化合物1)、アゼチジン(例えば、化合物2)、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(例えば、化合物4)、ピロリジン−2−オン(例えば、化合物6)、テトラヒドロフラン(例えば、化合物11)、ピロリジン(例えば、化合物17)、ピペリジン
2−オン(例えば、化合物36)、ピペラジン−2−オン(例えば、化合物41)、5−オキサ−2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−オン(例えば、化合物50)、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(例えば、化合物52)、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン(例えば、化合物53)、テトラヒドロ−2H−ピラン(例えば、化合物55)、2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−オン(例えば、化合物61)、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(例えば、化合物114)、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン(例えば、化合物119)、ピペリジン(例えば、化合物158)、1,2,4−オキサジアゾル−5(2H)−オン(例えば、化合物161)、2,5,7−トリアザスピロ[3.4]オクタン−6−オン(例えば、化合物168)、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン(例えば、化合物193)、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−オン(例えば、化合物197)、2−アザスピロ[4.4]ノナン−3−オン(例えば、化合物202)、1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(例えば、化合物203)、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン(例えば、化合物208)、オキサゾリジン−2−オン(例えば、化合物210)、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール(例えば、化合物216)、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(例えば、化合物230)、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(例えば、化合物232)、6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン(例えば、化合物234)、ピペラジン(例えば、化合物250)、1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン(例えば、化合物286)、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン(例えば、化合物287)、1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(例えば、化合物290)、2−メチル−1.3.7−トリアザスピロ[4.5]デク−2−エン−4−オン(例えば、化合物291)、1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン(例えば、化合物292)、1,3,7−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(例えば、化合物293)、6−アザスピロ[3.4]オクタン(例えば、化合物298)、1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン1,1−ジオキシド(例えば、化合物301)、ピリジン−2(1H)−オン(例えば、化合物305)、イソチアゾリジン1,1−ジオキシド(例えば、化合物306)、チエタン1,1−ジオキシド(例えば、化合物311)、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−2(1H)−オン(例えば、化合物312)、2,5,7−トリアザスピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン(例えば、化合物313)、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(例えば、化合物324)、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(例えば、化合物331)、オキセタン(例えば、化合物333)、モルホリン(例えば、化合物351)、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン2,2−ジオキシド(例えば、化合物363)、ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2(1H)−オン(例えば、化合物388)、ピロリジン−2,5−ジオン(例えば、化合物403)、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン(例えば、化合物414)、および1,3−ジオキソラン(例えば、化合物433)が挙げられるが、これらに限定されない。

0060

「アシル」とは、基−C(=O)Rのことを指し、ここで、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり;それらの各々が、本明細書中で定義されるように必要に応じて置換されてよい。アシルの例としては、ホルミルアセチルシクロヘキシルカルボニルシクロヘキシルメチルカルボニルおよびベンゾイルが挙げられる。

0061

用語「N−アルキル化された」は、一置換アミン基または二置換アミン基または三置換アミン基の水素原子の1つの代わりにアルキル基が用いられることを意味する。アルキル化が、三置換アミン基上で生じるとき、アルコニウム塩が生成され、すなわち、窒素原子上に正電荷が生じる。N−アルキル化は、通常、環窒素原子におけるアルキル置換と関連する。

0062

用語「シアノ」は、基−CNを指す。

0063

用語「オキソ」とは、基=Oのことを指す。

0064

用語「カルボキシ」とは、基−C(O)OHのことを指す。

0065

用語「エステル」または「カルボキシルエステル」とは、基−C(O)ORのことを指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−S(O)yRzによって必要に応じてさらに置換されてもよく、Rzは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、yは、0、1または2である。

0066

用語「置換アミノ」とは、基−NRRのことを指し、ここで、各Rは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(これらの各々は、必要に応じて置換されてもよい)または本明細書中に記載もしくは例証される基であるか、または両方のRが結合して、本明細書中に記載もしくは例証される複素環式基(例えば、モルホリノ)(これらもまた必要に応じて置換されてもよい)を形成する。

0067

用語「アミド」とは、基−C(O)NRRのことを指し、ここで、各Rは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(これらの各々は、必要に応じて置換されてもよい)または本明細書中に記載もしくは例証される基であるか、または両方のRが結合して、本明細書中に記載もしくは例証される複素環式基(例えば、モルホリノ)(これらもまた必要に応じて置換されてもよい)を形成する。

0068

用語「スルホキシド」は、基−S(O)Rを指し、Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は必要に応じて置換され得る。

0069

用語「スルホン」は、基−S(O)2Rを指し、Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は必要に応じて置換され得る。

0070

本明細書中で使用されるとき、用語「アルキルシクロアルキル」、「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」および「アルキルヘテロシクリル」は、アルキル部分を介してその分子の残部に結合される、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基のことを指すと意図されており、ここで、用語「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロシクリル」は、本明細書中で定義されるとおりである。例示的なアルキルアリール基としては、ベンジルフェネチルなどが挙げられる。

0071

「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が、生じてもよいし、生じなくてもよいこと、ならびにその記載には、前記事象または状況が生じる場合およびそれらが生じない場合が含まれることを意味する。

0072

通常使用されるある特定の代替の化学名を使用してもよい。例えば、二価の基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などは、それぞれ、「アルキレン」基ま
たは「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも称され得る。また、別段明示的に示されない限り、基の組み合わせが、1つの部分として本明細書中で言及される場合(例えば、アリールアルキル)、最後に述べられる基が、その部分がその分子の残部に結合する原子を含んでいる。

0073

ある基が結合によって表される場合、複数の隣接する基が、同じであるか異なるかを問わず、結合によって表されるとき、単結合を構成する。例えば、基「−L1−V1−L2−」は、L1、V1およびL2の各々が、結合である場合、単結合を構成する。

0074

所与の基(部分)が第2の基に結合されると本明細書中に記載され、結合部位が明確でない場合、その所与の基は、その所与の基の任意の利用可能な部位で結合され得るか、または第2の基の任意の利用可能な部位に結合され得る。例えば、「アルキル置換フェニル」は、結合部位が明確でない場合、アルキル基の任意の利用可能な部位がフェニル基の任意の利用可能な部位に結合された状態であり得る。この点において、「利用可能な部位」は、基の水素が置換基で置き換えられ得る、その基の部位である。

0075

異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体には、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。

0076

「立体異性体」は、原子が空間に配置される様式だけが異なる異性体である。

0077

「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「(±)」は、適切な場合にラセミ混合物を指示するために使用される。

0078

ジアステレオ異性体」は、少なくとも2つの不斉原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体である。

0079

本開示の化合物は、1つまたはそれを超える不斉中心を有し得、ラセミ混合物または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として生成され得る。所与の式の任意の所与の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する(nを不斉中心の数とすると、2n個の立体異性体が存在し得る)。個々の立体異性体は、中間体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を合成のどこか適切な段階において分割することによって、または従来の手段によって化合物を分割することによって、入手され得る。個々の立体異性体(個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む)ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、それらのすべてが、別段明確に示されない限り、本明細書の構造によって描写されると意図されている。

0080

対立体化学は、Cahn Ingold Prelog R Sシステムに従って特定される。化合物が、純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学は、RまたはSによって特定され得る。絶対配置が不明な分割された化合物は、ナトリウムD線の波長において偏光面を回転させる方向(右旋または左旋(laevorotary))に応じて(+)または(−)として指示され得る。

0081

化合物のいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いと平衡した状態で存在する。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡して存在し得る。どの互変異性体が示されているかを問わず、および互変異性体間の平衡の性質を問わず、化合物は、アミドとイミド酸の両方の互変異性体を含むと当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様
に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。

0082

用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物または本明細書中に開示されるような他の任意の式の化合物と溶媒とを合わせることによって形成される複合体のことを指す。

0083

用語「水和物」とは、式(I)の化合物または本明細書中に開示される他の任意の式の化合物と水とを合わせることによって形成される複合体のことを指す。

0084

用語「プロドラッグ」とは、インビボにおいて、変換されておよび/または分子の残部から切り離されて、活性な薬物を提供し得る化学基を含む、本明細書中に開示される式(I)の化合物または式(I)の誘導体のことを指す。式(I)の化合物のプロドラッグの薬学的に許容され得る塩またはその生物学的に活性な代謝産物も、本開示の範囲内である。

0085

式(I)または本明細書中に開示される任意の式をはじめとした本明細書中に与えられる任意の式または構造は、それらの化合物の非標識の形態および同位体標識された形態を表すと意図されている。同位体標識された化合物は、1つまたはそれを超える(例えば、1〜3、または1〜5の)原子が、選択された原子質量または質量数を有する同位体によって置き換えられていること以外は、本明細書中に与えられる式によって描写される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、2H(ジュウテリウム、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Clおよび125Iであるがこれらに限定されない。様々な同位体標識された本開示の化合物、例えば、3H、13Cおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、本開示の範囲内である。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応動態研究、検出もしくはイメージング技術(例えば、ポジトロン放出断層撮影法(PET)または単光子放出コンピュータ断層撮影(single photon emission computed tomography)(SPECT)(薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む))または患者の処置において有用であり得る。本開示の化合物のそのような同位体標識されたアナログは、同じ化合物の非標識の形態よりも改善された薬物動態学的特性および/または薬力学的特性を提供し得るので、それらのアナログも、本明細書中に開示される疾患の処置に有用であり得る。本明細書中の化合物のそのような同位体標識された(isotopically leveled)形態またはアナログは、本開示の範囲内である。当業者は、化合物または化合物の態様を同位体標識して、本明細書中に開示される化合物の同位体アナログまたは放射標識アナログに到達するための手順に従って、そのような同位体標識された形態を調製および使用することができる。

0086

所与の化合物の「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にもその他の理由で望ましくないことはない、所与の化合物の生物学的な有効性および特性を保持する塩のことを指す。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から得られる塩としては、単なる例として、ナトリウム塩カリウム塩リチウム塩アンモニウム塩カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から得られる塩としては、第一級第二級および第三級アミン(例えば、アルキルアミンジアルキルアミントリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミ
ン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミンジアリールアミントリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジアミンおよび混合トリアミン)の塩が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アミン上の置換基のうちの少なくとも2つは、異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などから選択される。2つまたは3つの置換基がアミノ窒素と一体となって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンは、一般構造N(R30)(R31)(R32)のものであり、ここで、一置換アミンは、窒素上の3つの置換基(R30、R31およびR32)のうちの2つを水素として有し、二置換アミンは、窒素上の3つの置換基(R30、R31およびR32)のうちの1つを水素として有し、三置換アミンは、窒素上の3つの置換基(R30、R31およびR32)のうちのいずれも水素として有しない。R30、R31およびR32は、種々の置換基(例えば、水素、必要に応じて置換されるアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルなど)から選択される。

0087

好適なアミンの具体例としては、イソプロピルアミントリメチルアミンジエチルアミン、トリ(イソ−プロピル)アミン、トリ(n−プロピル)アミン、エタノールアミンジエタノールアミン2−ジメチルアミノエタノールリジンアルギニンヒスチジンカフェインプロカインヒドラバミン、コリンベタインエチレンジアミングルコサミン、N−アルキルグルカミンテオブロミンプリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N−エチルピペリジンなどが単なる例として挙げられる。

0088

薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から得られる塩としては、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸などが挙げられる。有機酸から得られる塩としては、酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸リンゴ酸マロン酸コハク酸マレイン酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸、p−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。

0089

本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容され得るキャリア」または「薬学的に許容され得る賦形剤」には、任意のおよびあらゆる溶媒、分散媒コーティング抗菌剤および抗真菌剤等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためにそのような媒質および作用物質を使用することは、当該分野で周知である。任意の従来の媒質または作用物質が、活性成分不適合でないかまたは本明細書中に別段示されない限り、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、組成物に組み込まれ得る。

0090

用語「抗がん剤」は、悪性疾患すなわちがん性疾患の処置に有効な任意の薬物である。有効性は、阻害、部分的もしくは完全な緩解寿命延長、生活の質の改善、または治癒を意味し得る。本明細書中に開示されるようなまたは当業者に公知の化学的組成物を含む抗がん薬には、いくつかの主要なクラスがあり、それらとしては、例えば、PD−1、PD−L1、PD−1/PD−L1相互作用の阻害剤、アルキル化剤代謝拮抗物質天然物およびホルモンが挙げられる。

0091

用語「さらなる抗がん剤」は、本明細書中で使用されるとき、本明細書中に開示される式(I)に記載の化合物に加えての、第2、第3、第4、第5などの抗がん剤の使用または併用を意味する。

0092

用語「抗がん治療」は、がんを処置するための現在知られている任意の治療的方法を意
味する。

0093

用語「遮断剤」または「チェックポイント阻害剤」は、PD−1、PD−L1またはPD−1/PD−L1相互作用を阻害する免疫腫瘍学剤のクラスである。

0094

用語「処置」または「処置する」は、1)疾患もしくは症状を予防するかまたは疾患もしくは症状から保護する、すなわち、臨床症候発症しないようにする目的;2)疾患もしくは症状を阻害する、すなわち、臨床症候の発症を停止もしくは抑制する目的;あるいは3)疾患もしくは症状を軽減する、すなわち、臨床症候を復帰させる目的での、本明細書中に開示される症状または疾患を有するかまたはそれらに罹りやすい被験体(例えば、ヒト)への本開示に係る化合物(単数または複数)の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態において、用語「処置」または「処置する」とは、疾患もしくは症状を軽減することまたは臨床症候を後退させることを指す。

0095

本明細書中で使用されるとき、用語「予防する」とは、それを必要とする患者の予防的処置のことを指す。予防的処置は、病気罹患するリスクがある被験体に適切な用量の治療薬を提供することによってその病気の発生を実質的に防ぐことによって達成され得る。遺伝子変異または突然変異を有する素因の存在は、変更できない可能性がある。しかしながら、本明細書中で使用される予防的処置(予防)は、それらの症候またはそのような遺伝子変異もしくは素因によって生じる疾患を有するという臨床上の結果を回避する/回復させる可能性を有する。

0096

ヒトの医療では、最終的な誘導事象(単数または複数)が不明であり得るか、不顕性であり得るか、またはその事象(単数または複数)の発生のかなり後まで患者が確認され得ないので、「予防する」と「抑制する」とを区別することは必ずしも可能でないことを当業者は理解するだろう。ゆえに、本明細書中で使用されるとき、用語「予防」は、本明細書中で定義されるような「予防する」と「抑制する」の両方を包含する「処置」の要素として意図される。用語「防御」は、本明細書中で使用されるとき、「予防」を含むと意味される。

0097

用語「患者」とは、通常、「哺乳動物」のことを指し、それらとしては、ヒト、サルウサギ、マウス、家庭内動物(例えば、イヌおよびネコ)、家畜(例えば、ウシウマまたはブタ)および実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、患者という用語は、本明細書中で定義されるような処置を必要とするヒトのことを指す。

0098

化合物
PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤および/またはPD−1/PD−L1相互作用の阻害剤として機能する化合物、そのような化合物ならびにそのような化合物を含む組成物を、必要に応じて1つまたはそれを超えるさらなる抗がん剤または抗がん治療と併用して使用する方法が、本明細書中に提供される。ある基または変数が1つより多く出現する本明細書中で論じられるすべての実施形態において、その基または変数は、独立して、その後のリストから選択されると意図されている。化合物に関するすべての実施形態が、その任意の薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、プロドラッグまたは互変異性体を含むことがさらに企図される。

0099

1つの実施形態では、式(I)の化合物:



式中、
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ORa、−SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O
)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは



であり;
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換され;
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8 シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;
REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)または



であり、
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
REおよびRWの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、−NO2、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)NRb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRa
C(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ORa、−CN、ハロ、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとが合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;
前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;そして
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf
および−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。

0100

本開示はさらに、以下を提供する:式(I)の化合物:



式中、
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは



であり;
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換され;
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8 シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;
REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)または



であり、
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
REまたはRWの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとが合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;
前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

0101

ある実施形態において、式(I)の化合物:



(式中、
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、単環式−C3−8シクロアルキルまたは単環式−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり、
各Qは、単環式基であり、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、単環式アリールおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式C3−8シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、単環式アリール、およびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式C3−8シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは



であり;
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルで置換され;
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり;
前記単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、単環式C3−8シクロアルキルおよび単環式C1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルで置換され;
REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)または



であり;
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
REまたはRWの前記アルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、単環式−C3−8シクロアルキルおよび単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、単環式−C3−6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Raおよび単環式C1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、単環式C3−8シクロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、単環式−C3−6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、同一の原子に結合されている場合、それらが結合している原子と合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む単環式ヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、単環式−C3−6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとは、同一の原子に結合されている場合、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる単環式環を形成してもよく;前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−C8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−O−C3−8シクロアルキル、単環式−O−アリール、単環式−O−ヘテロアリール、単環式−O−ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。
式(Ia)の化合物:



(式中、
各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;
各mは、独立して、0、1または2であり;ならびに
Z1、Z3、RE、RWおよびnは、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式(Ib)の化合物:



(式中、
各mは、独立して、0、1または2であり;ならびに
Z1、Z3、RE、RWおよびnは、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式(Ic)の化合物:



(式中、
各mは、独立して、0、1または2であり;ならびに
Z1、Z3、RE、RWおよびnは、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式(Id)の化合物:



(式中、
各mは、独立して、0、1または2であり;ならびに
Z1、Z3、RE、RWおよびnは、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式(II)の化合物:



(式中、
Z1、Z3、REおよびRWは、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式(III)の化合物:



(式中、
各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各mは、独立して、0、1または2であり;
各R5は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ならびに
R1、R2、Z1、Z3、REおよびRWは、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。

0102

本開示は、式(III)の化合物:



(式中、
各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各mは、独立して、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは



であり;
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換されており、
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換されており、
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、−NO2、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、
−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)NRb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、
−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ORa、−CN、ハロ、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、
−NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各R5は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとは、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換されており、
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。



(式中、
各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;
各Z1は、独立して、ハロまたは−C1−6アルキルであり;
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z3は、独立して、ハロまたは−O−C1−6アルキルであり;
各mは、独立して、0、1または2であり;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
各R5は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとは、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換されており、
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。

0103

本開示は、式(IIIa)の化合物:



(式中、
各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;
各Z1は、独立して、ハロまたは−C1−6アルキルであり;
各Z3は、独立して、ハロまたは−O−C1−6アルキルであり;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、−NO2、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、
−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)NRb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ORa、−CN、ハロ、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、
−NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとは、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換されており、
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。

0104

本開示は、式(IIIb)の化合物:



(式中、
Z1、Z3、R1およびR2は、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。

0105

本開示は、式(IIIc)の化合物:



(式中、
Z1、Z3、R1およびR2は、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。

0106

本開示は、式(IIId)の化合物:



(式中、
Z1、Z3、R1およびR2は、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。

0107

一実施形態において、Qは、それぞれが、ハロ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NRaRb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換された、フェニル、ピリジニルインダゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。

0108

別の実施形態において、Qは、それぞれが、ハロ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NRaRb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換された、フェニル、ピリジニル、インダゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。

0109

一実施形態において、Qは、必要に応じて置換されたアリールである。一実施形態において、Qは、必要に応じて置換されたフェニルである。

0110

一実施形態において、Qは、必要に応じて置換されたヘテロアリールである。一実施形態において、Qは、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである。一実施形態において、Qは、必要に応じて置換された5員または6員ヘテロアリールである。一実施形態において、Qは、必要に応じて置換された5員ヘテロアリールである。一実施形態において、Qは、必要に応じて置換された6員ヘテロアリールである。一実施形態において、Qは、必要に応じて置換されたピリジルである。一実施形態において、Qは、必要に応じて置換されたピラジニルである。

0111

ある実施形態において、Qは、



であり、mおよびZ3は、本明細書に定義されているとおりである。

0112

ある実施形態において、Qは、



であり、mおよびZ3は、本明細書に定義されているとおりである。

0113

一実施形態において、Q上の置換基は、OH、ハロ、CN、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−S(O)2C1−6アルキル、



またはその薬学的に許容され得る塩
からなる群から独立して選択される。

0114

一実施形態において、Qは、OH、ハロ、CN、S(O)2Ra、−C1−6アルキルおよび−O−C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている。

0115

一実施形態において、Qは、OH、ハロ、CN、S(O)2Ra、−C1−6アルキルおよび−O−C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている。

0116

一実施形態において、REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)または



であり;
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
REまたはRWの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換されており、
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有する。

0117

一実施形態において、REおよびRWは、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、
−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)および−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)から独立して選択され;
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaまたは−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、
−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリールであり;
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rcは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルから独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ならびに

0118

各uは、独立して、0、1、2または3である。

0119

一実施形態において、REおよびRWは、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2および−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRbから独立して選択され;
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaまたは−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し;
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;ならびに

0120

各uは、独立して、0、1、2または3である。

0121

一実施形態において、REおよびRWは、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)および−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)から独立して選択され;
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し;
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rcは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルから独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ならびに
各uは、独立して、0、1、2または3である。

0122

一実施形態において、REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2または



であり;
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Rcは、H、OH、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択され;
Rdは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−C8シクロアルキルから独立して選択され;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgから独立して選択され;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;ならびに
zは、0、1または2であり;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaまたは−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され;
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し、
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;ならびに
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルである。

0123

一実施形態において、REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、または



であり、
(式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2または3であり;
qは、独立して、0、1、2または3であり;
zは、0、1、2または3であり;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaまたは−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−C8シクロアルキルから独立して選択され;
Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgから選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択される。

0124

一実施形態において、REおよびRWは、それぞれ、



であり
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Rcは、H、OH、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択され;
Rdは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−C8シクロアルキルから独立して選択され;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgから選択され;
Rfは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択され;
Rgは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択され;
pは、独立して、0、1、2または3であり;
qは、独立して、0、1、2または3であり;
zは、0、1、2または3であり;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有する。

0125

一実施形態において、REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2または−O−C1−6アルキルNR1R2であり;
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaまたは−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され;
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよび−C1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から独立して選択される1もしくは2つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し;
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルである。

0126

一実施形態において、REおよびRWは、それぞれ、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2であり;
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから選択され;
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよび−C1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;または
R1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から独立して選択される1もしくは2つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、
−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し;
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;ならびに
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルである。

0127

一実施形態において、REおよびRWが、それぞれ、−O−C1−6アルキルNR1R2であり;
R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから選択され;
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよび−C1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;または
R1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から独立して選択される1もしくは2つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;ならびに
Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルである、式(I)の化合物が提供される。

0128

一実施形態において、REおよびRWは、それぞれ、−NR1R2であり;
R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから選択され;
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよび−C1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;ならびに
Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルである、式(I)の化合物が提供される。

0129

一実施形態において、REおよびRWは、アミド基(すなわち、−NC(O)−または−C(O)N−)を含有しない。一実施形態において、REおよびRW上の少なくとも1つは、オキソを必要に応じて含むヘテロシクリル部分を含有する。

0130

一実施形態において、REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2であり;
各R1は、独立して、−C1−6アルキルヘテロシクリルであり;
各ヘテロシクリルは、独立して、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−オン、アゼチジン、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、ピロリジン−2−オン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン−2−オン(36)、ピペラジン−2−オン、5−オキサ−2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−オン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、テトラヒドロ−2H−ピラン、2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−オン、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、ピペリジン、1,2,4−オキサジアゾル−5(2H)−オン、2,5,7−トリアザスピロ[3.4]オクタン−6−オン、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−オン、2−アザスピロ[4.4]ノナン−3−オン、1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、オキサゾリジン−2−オン、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン、ピペラジン、1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン、1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、2−メチル−1.3.7−トリアザスピロ[4.5]デク−2−エン−4−オン、1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン、1,3,7−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、6−アザスピロ[3.4]オクタン、1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン1,1−ジオキシド、ピリジン−2(1H)−オン、イソチアゾリジン1,1−ジオキシド、チエタン1,1−ジオキシド、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−2(1H)−オン、2,5,7−トリアザスピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン、オキセタン、モルホリン、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン2,2−ジオキシド、ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2(1H)−オン、ピロリジン−2,5−ジオン、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジンまたは1,3−ジオキソランであり、それぞれは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)NRbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに
各R2は、Hである。

0131

一実施形態において、RWおよびREは、それぞれ、



から独立して選択される。

0132

一実施形態において、各RWおよびREは、



から独立して選択される。

0133

一実施形態において、各RWおよびREは、






から独立して選択される。

0134

一実施形態において、各RWおよびREは、












から独立して選択される。

0135

一実施形態において、各RWおよびREは、



から独立して選択される。

0136

ある実施形態において、各Z1は、独立して、ハロまたは−C1−6アルキルである。ある実施形態において、各Z1は、フルオロ、クロロまたはメチルである。

0137

ある実施形態において、各Z1は、独立して、ハロである。ある実施形態において、各Z1は、クロロである。

0138

ある実施形態において、各Z3は、独立して、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C3−8シクロアルキルである。ある実施形態において、各Z3は、メチル、メトキシまたはシクロプロポキシである。

0139

ある実施形態において、各Z3は、独立して、C1−6アルコキシである。ある実施形態において、各Z3は、メトキシである。

0140

ある実施形態において、REまたはRWのいずれもが、必要に応じて置換された縮合5,6−芳香環または5,6−複素芳香環(heteromatic ring)でない。ある実施形態において、Z1、Z3、RN、REまたはRWのいずれもが、必要に応じて置換された縮合5,6−芳香環または5,6−複素芳香環(heteromatic ring)でない。

0141

ある実施形態において、表1に示されている化合物または薬学的に許容され得るこれらの塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。

0142

ある実施形態において、本明細書において提供される化合物は、約850g/mol未満、または約800g/mol未満、または約750g/mol未満、または約700g/mol未満、または約500〜約850g/mol、または約500〜約600g/mol、または約550〜約650g/mol、または約600〜約700g/mol、または約650〜約750g/mol、または約700〜約800g/mol、または約750〜約850g/molの分子量を有する。

0143

当業者は、本明細書中に開示される基(例えば、RE)の各々およびすべての実施形態が、残りの基(例えば、RW、Z1、Z3など)の各々の他の任意の実施形態と組み合わされて、本明細書中に開示されるような式(I)の完全な化合物が生成され得ることを承知しており;それらの各々が、本開示の範囲内であると見なされる。

0144

製剤および方法
PD−1およびそのリガンドPD−L1は、T細胞阻害および疲弊において重大な役割を果たす単量体I型膜貫通タンパク質である。PD−L1は、2つの細胞外免疫グロブリンIg様ドメインから構成されるのに対して、PD−1は、単一の細胞外Ig様ドメインおよび細胞内尾部から構成される。PD−1/PD−L1複合体の結晶構造は、PD−1が、1:1の化学量論でPD−L1に結合して、単量体複合体を形成することを明らかにする(例えば、Chengら、J Biol Chem,2013;288(17);11771−85、Linら、Proc Natl Acad Sci USA,2008;105(8);3011−6、Zakら、Structure,2015;23(12);2341−8参照)。この配置は、オリゴマー化シグナル伝達において重要な役割を果たしているCTLA−4/B7などの他の共阻害的レセプター/リガンド相互作用とは異なる顕著なリガンド結合様式およびシグナル伝達機構を表す(例えば、Schwartzら、Nature,2001;410(6828);604−8参照)。PD−L1へのPD−1の結合は、TCRシグナル伝達とともに、PD−1上の細胞質ドメインチロシンリン酸化およびSrc相同含有チロシンホスファターゼ(SHP−1およびSHP−2)の動員をもたらす。これらのホスファターゼは、TCR関連タンパク質脱リン酸化し、ホスホイノシチドキナーゼ(PI3K)およびAktキナーゼ活性化の遮断、グルコース代謝破壊ならびにIL−2およびIFN−γ分泌の阻害などの、下流のシグナル伝達の変化をもたらす(例えば、Hofmeyerら、J Biomed Biotechnol,2011;2011;451694,Latchmanら、Nature immunology,2001,2(3);261−8参照)。

0145

PD−1またはPD−L1のいずれかに結合する、がん免疫療法のために開発されたモノクローナル抗体は、特に、メラノーマ、非小細胞肺がん(NSCLC)、腎細胞癌腫(RCC)および膀胱がんの患者において著しい奏効率を実証してきた。これらの研究の多くは、PD−1/PD−L1軸の遮断が、腫瘍部位におけるT細胞細胞傷害性活性の増強をもたらすことを示してきた(例えば、Wherry EJ.Nat Immunol,2011;12(6);492−9参照)。がんに加え、この経路の阻害は、HBVなどの慢性ウイルス感染症の制御または排除に関して有望であることも示されている(例えば、Bengschら、J Hepatol,2014;61(6);1212−9,Fisicaroら、Gastroenterology,2010;138(2),682−93,93 e1−4,Fisicaroら、Gastroenterology,2012;143(6),1576−85 e4参照)。

0146

方法
1つの実施形態において、本開示は、PD−1、PD−L1および/またはPD−1/PD−L1相互作用の阻害剤として有用な式(I)の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、PD−L1を二量体化するかまたはPD−L1の二量体形成を誘導もしくは安定化することによって、PD−1/PD−L1相互作用を阻害する。

0147

1つの実施形態において、本開示は、式(I)の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を提供する。

0148

本開示は、治療において使用するための式(I)の化合物を提供する。

0149

一実施形態において、HBV感染もしくはPD−1、PD−L1またはPD−1/PD−L1相互作用を阻害することによる処置に対して適している患者中の症状を処置するのに有用な、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。

0150

一実施形態において、本開示は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体と、HBV感染を処置するのに適した少なくとも1つのさらなる治療剤と、少なくとも1つの薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。

0151

別の実施形態において、本開示は、HBVを処置または除去するための医薬の製造において使用するための、式(I)の化合物を提供する。急性感染の間のHBVの除去には、機能的なHBV特異的CD8+T細胞の出現を伴う。これに対して、慢性的感染は、ウイルス感染を調節することができない機能不全のHBV特異的CD8+T細胞の存在を特徴とする(例えば、Boniら、J Virol,2007;81(8);4215−4225,Ferrari,Liver Int,2015;35;Suppl 1:121−8,Fisicaroら、Gastroenterology,2010;138(2);682−693,93 e1−4,Guidottiら、Cell,2015;161(3);486−500参照)。CHB中のHBV特異的T細胞の機能不全の一因となり得る機序には、持続的な高いウイルス量および抗原レベルによる、阻害的T細胞レセプター(例えば、PD−1、CTLA−4およびTIM−3)の上方制御が含まれる(例えば、Boniら、J Virol,2007;81(8);4215−4225,Franzeseら、J Virol,2005;79(6);3322−3328,Peppaら、J Exp Med,2013;210(1);99−114,Wherry EJ.Nature immunology 2011;12(6);492−499参照)。全ての阻害的免疫レセプターのうち、PD−1は、HBV特異的T細胞上で最も頻繁に上方制御される。さらに、複数の研究は、CHB患者中の循環しているおよび肝臓内のHBV特異的CD8+T細胞の大多数が疲弊しており、高レベルのPD−1を発現することを確認している(例えば、Bengschら、J Hepatol,2014;61(6);1212−1219,Fisicaroら、Gastroenterology,2010;138(2);682−693,93 e1−4参照)。注目すべきことに、HBV特異的CD4+およびCD8+T細胞によるエフェクターサイトカイン産生欠損は、CHB患者から単離されたPBMC中での抗PD−L1抗体によるPD−1/PD−L1相互作用を遮断することによって部分的に元に戻された(例えば、Bengschら、J Hepatol,2014;61(6);1212−1219,Fisicaroら、Gastroenterology,2010;138(2);682−693,93 e1−4,Fisicaroら、Gastroenterology,2012;143(6);1576−1585 e4参照)。これらの前臨床データと合致して、CHB被験体においてα−PD−1治療を評価する臨床研究は、大半の被験体でHBsAgレベルの著しい低下を示し、これには、0.5log10を上回るHBsAgレベルの低下を有する、20人の患者のうちの3人、および機能的な治癒(持続的なHBsAgの喪失および抗HBsAbの出現)を経験した1人の被験体が含まれる(例えば、Ganeら、“A phase1 study evaluating anti−PD−1 treatment with or without GS−4774 in HBeAg negative chronic hepatitis B patients”,Abstract PS−044,European Association for the Study of the Liver(EASL);2017 April 19−23;Amsterdam,The Netherlandsを参照)。総合すると、これらの知見は、PD−1/PD−L1軸を阻害することは、CHB患者中でのT細胞機能を改善し得ること、および機能的な治癒の割合を増加させ得ることを実証する。PD−L1に特異的に結合し、PD−L1二量体化を誘導することによってPD−1/PD−L1相互作用を阻害する選択的で強力なPD−L1小分子阻害剤が本明細書において開示されている(例えば、生物学的実施例2参照)。

0152

1つの実施形態において、本開示は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、ならびに少なくとも1つのさらなる抗がん剤および少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

0153

一実施形態において、本開示は、がんを処置することを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアルテゾリズマブ(artezolizumab)から選択される1またはそれを超えるチェックポイント阻害剤と併用して、式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。

0154

別の実施形態において、本開示は、がんを処置するための薬の製造において使用するための式(I)の化合物を提供する。

0155

1つの実施形態において、PD−1、PD−L1またはPD−1/PD−L1相互作用の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状の処置に有用な、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。本明細書中に開示される式(I)の化合物で処置され得るがんとしては、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌がん、CNSがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよび結腸がんが挙げられる。

0156

1つの実施形態において、PD−1、PD−L1またはPD−1/PD−L1相互作用の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状(リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病を含むがこれらに限定されない)の処置に有用な、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。処置され得るさらなる疾患または症状としては、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)が挙げられるが、これらに限定されない。

0157

「投与する」または「投与」とは、患者への1つまたはそれを超える治療薬の送達のことを指す。1つの実施形態において、投与は、式(I)の化合物が、治療を必要とする患者に投与される唯一の活性成分である、単独療法である。別の実施形態において、投与は、2つまたはそれを超える治療薬が処置の経過中に一緒に送達されるような同時投与である。1つの実施形態において、2つまたはそれを超える治療薬は、単回投与形態もしくは「併用投与単位(combined dosage unit)」に共製剤化され得るか、または別々に製剤化され、その後、組み合わされて、通常、静脈内投与用もしくは経口投与用の、一層または二層錠剤またはカプセルとしての併用投与単位にされ得る。

0158

1つの実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、それを必要とするヒト患者に有効量(例えば、1日あたり約0.1mg〜約1000mgの前記化合物)で投与される。1つの実施形態において、有効量は、1日あたり約0.1mg〜約200mgである。1つの実施形態において、有効量は、1日あたり約1mg〜約100mgである。他の実施形態において、有効量は、1日あたり約1mg、約3mg、約5mg、約10mg、約15mg、約18mg、約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mgまたは約100mgである。

0159

1つの実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも1つのさらなる抗がん剤は、独立して、1つの化合物または複数の化合物につき1製剤あたり、1日あたり約0.1mg〜約1000mgという各作用物質の有効量で、それを必要とするヒト患者に投与される。1つの実施形態において、式(I)の化合物とさらなる化合物との併用処置の有効量は、独立して、1化合物につき1日あたり約0.1mg〜約200mgである。1つの実施形態において、式(I)の化合物とさらなる化合物との併用処置の有効量は、独立して、1化合物につき1日あたり約1mg〜約100mgである。他の実施形態において、式(I)の化合物とさらなる化合物との併用処置の有効量は、各構成要素に対して、1日あたり各々、約1mg、約3mg、約5mg、約10mg、約15mg、約18mg、約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約200mgまたは約500mgである。

0160

1つの実施形態において、式(I)の化合物、および/または式(I)の化合物とさらなる抗がん剤もしくはその薬学的に許容され得る塩との併用は、1日1回投与される。なおも別の実施形態において、式(I)の化合物および/もしくはさらなる抗がん剤またはその薬学的に許容され得る塩が、1日目および最大1ヶ月間にわたって毎日または1日おきまたは毎週、1化合物につき約10mg〜約500mgという負荷量として投与された後、式(I)の化合物および/あるいは1つもしくはそれを超えるさらなる抗がん剤または抗がん治療の規則的なレジメンが行われる。維持量は、多構成要素の薬物レジメンの各構成要素に対して、毎日または毎週の1〜500mgであり得る。有資格介護者または処置を行う医師は、どの投与レジメンが特定の患者または特定の主症状にとって最善であるかを承知しており、その患者に対する適切な処置レジメンの決定を行う。したがって、別の実施形態において、有資格の介護者は、患者の特定のニーズに合うように、本明細書中に開示されるような式(I)の化合物および/またはさらなる作用物質の投与レジメンを調整することができる。したがって、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の量および実際に投与されるさらなる作用物質の量は、通常、関連する状況(処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物(例えば、塩または遊離塩基)およびそれらの相対的な活性、個々の患者の齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む)に照らして医師が決定することが理解されるだろう。

0161

同時投与には、構成要素の薬物、例えば、式(I)の1つまたはそれを超える(one
on more)化合物と1つまたはそれを超えるさらなる(例えば、第2、第3、第4または第5の)抗がん剤または他の治療薬との投与も含まれ得る。式(I)の1つまたはそれを超える化合物と1つまたはそれを超えるさらなる抗がん剤または他の治療薬とのそのような併用は、各作用物質または組み合わせの薬物動態学的特性および/または薬力学特性に応じて、同時に投与され得るか、または各投与の合理的な時間内(例えば、約1分以内〜24時間以内)に順番に(一方の後に他方が)投与され得る。同時投与は、固定された組み合わせによる処置も含み得、ここで、その処置レジメンの作用物質は、一定投与量で併用可能であるか、または組み合わされた投与媒体、例えば、固体液体もしくはエアロゾルで併用可能である。1つの実施形態において、キットを用いて、薬物または薬物構成要素が投与され得る。

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