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課題・解決手段

提供されるのは、式(I):の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、A、Z、B、R1、R2、R3、G1、G2およびG3は、本明細書で定義されている通りである。また提供されるのは、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物である。また提供されるのは、心筋節の阻害による心臓疾患処置の方法における使用のために、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用する方法である。

概要

背景

本開示は、心筋節を選択的にモジュレートするある特定の化学的実体、具体的には、様々な心疾患および状態を処置するためのある特定の化学的実体、医薬組成物および方法に関する。

心筋節は、心筋機能を調節する収縮性タンパク質および構造タンパク質ネットワークから構成される。心筋節の構成成分は、例えば、それぞれ、収縮性を増大させるか、または完全な弛緩を促進させて、収縮機能および拡張機能をモジュレートすることによる、様々な心疾患および状態の処置に対する標的となる。心筋収縮の力および速度は、器官の機能の主要な決定因子であり、アクチンおよびミオシン周期的な相互作用によってモジュレートされる。アクチンおよびミオシン結合の調節は、筋フィラメント調節タンパク質のネットワークおよび細胞内Ca2+のレベルによって決定される。トロポニン複合体およびトロポミオシンは、アクチン結合部位利用可能性を支配する薄いフィラメントタンパク質であり、必須および調節軽鎖、ならびにミオシン結合性タンパク質Cは、ミオシンの位置および機械特性をモジュレートする。

心筋節の異常は、肥大性心筋症HCM)および駆出率が保たれた心不全(HFpEF)などの様々な心疾患および状態を駆動する原因として特定されている。筋節のタンパク質の変異は、心筋に「高」または「低」収縮性のいずれかをもたらすことにより、疾患を引き起こす。心筋節のモジュレーターを使用して、収縮性を再均衡化し、疾患の過程を停止または逆転させることができる。

概要

提供されるのは、式(I):の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、A、Z、B、R1、R2、R3、G1、G2およびG3は、本明細書で定義されている通りである。また提供されるのは、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物である。また提供されるのは、心筋節の阻害による心臓疾患の処置の方法における使用のために、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用する方法である。

目的

本開示は、このような薬剤(特に、心筋節阻害剤)、およびその使用方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

式(I):の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、G1は、−CR4R5−または−O−であり、G2は、結合または−CR6R7−であり、G3は、−CR8−または−N−であり、R1、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキルハロまたはヒドロキシルであり、R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Zは、結合、C1〜C6アルキル、−O−、−N(R9)−、−RxO−、−ORy−および−RzS−からなる群より選択され、R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、Aは、置換C2アルキニル、無置換C2アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記5員または6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されており、各R10は、置換または無置換C1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より独立して選択され、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Bの前記C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、無置換C1〜C6アルキル、1つまたは複数のR12置換基により置換されているC1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、ハロ、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、各R12は、ハロ、−ORb、−C(O)Rg、−C(O)ORhおよび−C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、各Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、RiおよびRjは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、Rx、RyおよびRzは、それぞれC1〜C6アルキルであり、ここでAが、無置換フェニルまたは5−トリフルオロメチル−1,2,4−オキサジアゾリルである場合、−Z−B部分は、−OC(CH3)3でも1−エチル−3−ヒドロキシ−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オンイルでもない、化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項2

前記式(I)の化合物が、式(If):の化合物である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項3

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が、それぞれHである、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項4

G1が、−CR4R5−である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項5

G1が、−CH2−である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項6

G1が、−O−である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項7

G2が、結合である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項8

G2が、−CR6R7−である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項9

G2が、−CH2−である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項10

G3が、−CR8−である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項11

G3が、−CH−である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項12

G3が、−N−である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項13

R1、R2およびR3が、それぞれ、Hである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。

請求項14

Zが、結合である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項15

Zが、−O−である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項16

Zが、−N(R9)−である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項17

Aが、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記5員または6員のヘテロアリールが、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項18

Aが、フェニルピラゾリルオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリルテトラゾリルトリアゾリルチアゾリルピリミジニルピリジニルピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項19

Aが、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されている、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項20

Aが、からなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項21

R10の各C1〜C6アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、独立して、無置換であるか、または−ORkおよび−OC(O)Rmからなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されており、RkおよびRmが、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項22

各R10が、−C(O)OCH3、メチル、エチル、イソプロピルジフルオロメチルシクロプロピルシクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、R10の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または−OCH3、−OHおよび−OC(O)CH3からなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されている、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項23

Aが、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル;−OCH3、−OHもしくは−OC(O)CH3により置換されているメチル;エチル;−OCH3、−OHもしくは−OC(O)CH3により置換されているエチル;イソプロピル;−OCH3、−OHもしくは−OC(O)CH3により置換されているイソプロピル;ジフルオロメチル;シクロプロピル;シクロブチル;オキセタニル;および−C(O)OCH3からなる群より選択される1つの置換基により置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項24

Aが、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群より選択される1つの置換基により置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項25

Aが、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項26

Aが、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基により置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項27

Aが、からなる群より選択され、式中、各R13は、H、置換または無置換C1〜C6アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より独立して選択され、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項28

各R13が、H、−C(O)OCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、R13の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または−OCH3、−OHおよび−OC(O)CH3からなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されている、請求項27に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項29

Bが、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Bの前記C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrが、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項30

Bが、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、6〜10員のアリール、少なくとも1個の環NまたはO原子を含む4〜6員のヘテロシクロアルキル、少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員の単環式ヘテロアリール、および少なくとも1個の環N原子を含む8員または9員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらがそれぞれ、置換されているかまたは無置換である、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項31

Bが、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、6〜10員のアリール、少なくとも1個の環NもしくはO原子を含む4〜6員のヘテロシクロアルキル、少なくとも1個の環N原子を含む5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、または少なくとも1個の環N原子を含む8員もしくは9員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、R11の各C1〜C6アルキルが、無置換であるか、または−ORbにより置換されており、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrが、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項32

Bが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニルテトラヒドロフラニルピペリジニルピペラジニルモルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、R11の各C1〜C6アルキルが、無置換であるか、または−ORbにより置換されており、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrが、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項33

各R11が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、−C(O)CH3、−C(O)OtBu、−OCH3、−OH、−NH2、−Cl、オキセタニル、オキサジアゾリルおよびアゼチジニルからなる群より独立して選択され、R11の各オキサジアゾリルおよびアゼチジニルが、無置換であるか、またはエチル、−C(O)CH3、−C(O)OtBu、−C(O)OCH3、−C(O)NHCH3、−C(O)NH2および−OCH3からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、R11の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、無置換であるか、または−OHにより置換されている、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項34

Bが、メチル、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1〜C6アルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているC1〜C6アルキル、シクロアルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、各R12が、ハロ、−ORb、−C(O)Rg、−C(O)ORhおよび−C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、各Rb、Rc、Rd、Re、およびRf、Rg、Rh、Ri、およびRjが、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項35

Bが、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1〜C6アルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているC1〜C6アルキル、シクロアルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、−ORb、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、各R12が、ハロ、−ORbおよび−C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、各Rb、Re、Rf、RiおよびRjが、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項36

Rbが、Hである、請求項35に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項37

Bが、からなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1〜C6アルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているC1〜C6アルキル、シクロアルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、各R12が、ハロ、−ORb、−C(O)Rg、−C(O)ORhおよび−C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、各Rb、Rc、Rd、Re、およびRf、Rg、Rh、RiおよびRjが、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項38

Bが、からなる群より選択され、各R14が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているシクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R14の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、各R12が、ハロ、−ORb、−C(O)Rg、−C(O)ORhおよび−C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、RiおよびRj、Rn、Rp、RqおよびRrが、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項39

表1の化合物からなる群より選択される化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。

請求項40

請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物

請求項41

心臓疾患処置を必要とする被験体における心臓疾患を処置する方法であって、前記被験体に、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項40に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

請求項42

前記心臓疾患が、肥大性心筋症HCM)である、請求項41に記載の方法。

請求項43

前記HCMが、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、または筋節変異および/もしくは非筋節変異に関連する、請求項42に記載の方法。

請求項44

前記心臓疾患が、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)である、請求項41に記載の方法。

請求項45

前記心臓疾患が、拡張機能障害原発性または続発性拘束型心筋症心筋梗塞および狭心症左心室流出路閉塞高血圧性心臓疾患先天性心臓疾患、心虚血冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全右心不全、心腎症候群、ならびに浸潤性心筋症からなる群より選択される、請求項41に記載の方法。

請求項46

前記心臓疾患が、心臓老化加齢による拡張機能障害、左心室肥大および求心性左心室リモデリングからなる群より選択される1つもしくは複数の状態である、またはこれらに関連する、請求項41に記載の方法。

請求項47

HCMに関連する疾患または状態の処置を必要とする被験体におけるHCMに関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記被験体に、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項40に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

請求項48

前記疾患または状態が、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症およびヌーナン症候群からなる群より選択される、請求項47に記載の方法。

請求項49

続発性左心室壁肥厚に関連する疾患または状態の処置を必要とする被験体における続発性左心室壁肥厚に関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記被験体に、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項40に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

請求項50

前記疾患または状態が、高血圧症心臓弁膜症大動脈弁狭窄症僧帽弁逆流)、代謝症候群糖尿病肥満)、末期腎疾患強皮症睡眠時無呼吸アミロイドーシス、ファブリー病、フリートライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群およびポンペ病からなる群より選択される、請求項49に記載の方法。

請求項51

小さな左心室内腔および内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態の処置を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置する方法であって、前記被験体に、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項40に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

請求項52

筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態の処置を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置する方法であって、前記被験体に、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項40に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

請求項53

心筋節を阻害する方法であって、前記心筋節を請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項40に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、すべての目的のため、それらの全内容がこれにより参照により明細書に組み込まれている、「CARDIACSARCOMERINHIBITORS」と題する2018年1月19日出願の米国仮特許出願第62/619,643号および「CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS」と題する2018年10月15日出願の米国仮特許出願第62/745,724号への優先権を主張する。

0002

複素環式化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物による様々な心疾患および状態を処置する方法が、本明細書において提供される。

背景技術

0003

本開示は、心筋節を選択的にモジュレートするある特定の化学的実体、具体的には、様々な心疾患および状態を処置するためのある特定の化学的実体、医薬組成物および方法に関する。

0004

心筋節は、心筋機能を調節する収縮性タンパク質および構造タンパク質ネットワークから構成される。心筋節の構成成分は、例えば、それぞれ、収縮性を増大させるか、または完全な弛緩を促進させて、収縮機能および拡張機能をモジュレートすることによる、様々な心疾患および状態の処置に対する標的となる。心筋収縮の力および速度は、器官の機能の主要な決定因子であり、アクチンおよびミオシン周期的な相互作用によってモジュレートされる。アクチンおよびミオシン結合の調節は、筋フィラメント調節タンパク質のネットワークおよび細胞内Ca2+のレベルによって決定される。トロポニン複合体およびトロポミオシンは、アクチン結合部位利用可能性を支配する薄いフィラメントタンパク質であり、必須および調節軽鎖、ならびにミオシン結合性タンパク質Cは、ミオシンの位置および機械特性をモジュレートする。

0005

心筋節の異常は、肥大性心筋症HCM)および駆出率が保たれた心不全(HFpEF)などの様々な心疾患および状態を駆動する原因として特定されている。筋節のタンパク質の変異は、心筋に「高」または「低」収縮性のいずれかをもたらすことにより、疾患を引き起こす。心筋節のモジュレーターを使用して、収縮性を再均衡化し、疾患の過程を停止または逆転させることができる。

課題を解決するための手段

0006

変力物質心臓収縮能を増大する薬物)などの心筋節を標的とする現在の薬剤は、心組織に対する選択性に乏しく、これにより、変力物質の使用を限定する、認識されている有害効果がもたらされる。これらの有害効果には、エネルギー消費率の増大により引き起こされる細胞損傷、弛緩異常の憎悪、および変力作用により刺激された心筋層におけるサイトゾルCa++および環式AMP濃度の増大に起因し得る潜在的な不整脈惹起性副作用が含まれる。現在の薬剤の限界を考慮すると、HCMおよびHFpEFにおける心機能を改善する新たな手法が必要とされている。

0007

新たな作用機序を探索し、短期および長期の両方で、症状の緩和、安全性および患者致死率に関して、より良好な転帰を有することができる薬剤が依然として強く必要とされている。現在の薬剤よりも改善された治療指数を有する新たな薬剤により、これらの臨床的転帰を実現する手段がもたらされるであろう。心筋節を対象とする薬剤(例えば、心筋ミオシンを標的にすることによる)の選択性は、この改善された治療指数を実現する重要な手段として特定されている。本開示は、このような薬剤(特に、心筋節阻害剤)、およびその使用方法を提供する。これらの薬剤は、平滑筋ミオシンに対してほとんどまたは全く影響を及ぼさない、心筋ミオシンの選択的アロステリック阻害剤である。これらの化合物の利益には、より幅広い治療指数、心弛緩に与える影響が少ないこと、より良好な薬物動態およびより良好な安全性が含まれる。

0008

本開示は、HCMおよびHFpEFを含めた心不全の処置のための、化学的実体、医薬組成物および方法を提供する。組成物は、心筋節の阻害剤、例えば、心筋ミオシンの阻害剤である。

0009

一態様では、式(I):



の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
G1は、−CR4R5−または−O−であり、
G2は、結合または−CR6R7−であり、
G3は、−CR8−または−N−であり、
R1、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキルハロまたはヒドロキシルであり、
R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Zは、結合、C1〜C6アルキル、−O−、−N(R9)−、−RxO−、−ORy−および−RzS−からなる群より選択され、
R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、
Aは、置換C2アルキニル、無置換C2アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記5員または6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されており、
各R10は、置換または無置換C1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より独立して選択され、
Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Bの前記C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、
各R11は、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、無置換C1〜C6アルキル、1つまたは複数のR12置換基により置換されているC1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、ハロ、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、
各R12は、ハロ、−ORb、−C(O)Rg、−C(O)ORhおよび−C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、RiおよびRjは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
Rx、RyおよびRzは、それぞれC1〜C6アルキルであり、
ここでAが、無置換フェニルまたは5−トリフルオロメチル−1,2,4−オキサジアゾリルである場合、−Z−B部分は、−OC(CH3)3でも1−エチル−3−ヒドロキシ−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オンイルでもない、
化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(If)の化合物:



である。

0010

式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)または薬学的に許容されるそれらの塩などの、式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ、Hである。

0011

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、G1は、−CR4R5−である。一部の実施形態では、G1は、−CH2−である。他の実施形態では、G1は、−O−である。一部の実施形態では、G2は、結合である。一部の実施形態では、G2は、−CR6R7−である。他の実施形態では、G2は、−CH2−である。一部の実施形態では、G3は、−CR8−である。ある特定の実施形態では、G3は、−CH−である。一部の実施形態では、G3は、−N−である。

0012

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、R1、R2およびR3は、それぞれ、Hである。一部の実施形態では、Zは、結合である。一部の実施形態では、Zは、−O−である。他の実施形態では、Zは、−N(R9)−である。

0013

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Aは、置換C2アルキニル、無置換C2アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、5員または6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されており、各R10は、置換または無置換C1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、置換または無置換C3〜C8シクロアルキル、3〜12員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より独立して選択される。一部の実施形態では、各R10は、置換または無置換C1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、置換または無置換C3〜C8シクロアルキル、5〜6員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より独立して選択される。

0014

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Aは、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、5員または6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、フェニルピラゾリルオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリルテトラゾリルトリアゾリルチアゾリルピリミジニルピリジニルピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されている。

0015

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Aは:



からなる群より選択され、これらのそれぞれは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されている。一部の実施形態では、R10の各C1〜C6アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、無置換であるか、または−ORkおよび−OC(O)Rmからなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されており、RkおよびRmが、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、各R10は、−C(O)OCH3、メチル、エチル、イソプロピルジフルオロメチルシクロプロピルシクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、 R10の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または−OCH3、−OHおよび−OC(O)CH3からなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されている。

0016

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Aは、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル;−OCH3、−OHもしくは−OC(O)CH3により置換されているメチル;エチル;−OCH3、−OHもしくは−OC(O)CH3により置換されているエチル;イソプロピル;−OCH3、−OHもしくは−OC(O)CH3により置換されているイソプロピル;ジフルオロメチル;シクロプロピル;シクロブチル;オキセタニル;および−C(O)OCH3からなる群より選択される1つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群より選択される1つの置換基により置換されている。

0017

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Aは、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基により置換されている。

0018

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Aは、



からなる群より選択され、式中、各R13は、H、置換または無置換C1〜C6アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より独立して選択され、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、各R13は、H、−C(O)OCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、
R13の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または−OCH3、−OHおよび−OC(O)CHからなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されている。

0019

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Bは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員のヘテロシクロアルキルおよび5〜10員のヘテロアリールからなる群より選択され、BのC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員のヘテロシクロアルキルおよび5〜10員のヘテロアリールは、それぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、3〜12員の置換または無置換ヘテロシクロアルキル、5〜10員の置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換C3〜C8シクロアルキル、置換または無置換C6〜C12アリール、無置換C1〜C6アルキル、1つまたは複数のR12置換基により置換されているC1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、ハロ、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択される。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、3〜12員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C12アリール、C1〜C6アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R11の各ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、N、OおよびSからなる群より選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含む。式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Bは、無置換、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Bは、無置換、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、Bは、無置換、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されている5〜6員のヘテロアリールである。

0020

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Bは、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、6〜10員のアリール(例えば、6〜9員のアリール)、少なくとも1個の環NまたはO原子を含む4〜6員のヘテロシクロアルキル、少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員の単環式ヘテロアリール、および少なくとも1個の環N原子を含む8員または9員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらはそれぞれ、置換されているかまたは無置換である。一部の実施形態では、Bは、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、6〜10員のアリール、少なくとも1個の環NもしくはO原子を含む4〜6員のヘテロシクロアルキル、少なくとも1個の環N原子を含む5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、または少なくとも1個の環N原子を含む8員もしくは9員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらはそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、R11の各C1〜C6アルキルは、無置換であるか、または−ORbにより置換されており、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。

0021

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Bは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニルテトラヒドロフラニルピペリジニルピペラジニルモルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され、これらはそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、R11の各C1〜C6アルキルは、無置換であるか、または−ORbにより置換されており、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、各R11は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、−C(O)CH3、−C(O)OtBu、−OCH3、−OH、−NH2、−Cl、オキセタニル、オキサジアゾリルおよびアゼチジニルからなる群より独立して選択され、R11の各オキサジアゾリルおよびアゼチジニルが、無置換であるか、またはエチル、−C(O)CH3、−C(O)OtBu、−C(O)OCH3、−C(O)NHCH3、−C(O)NH2および−OCH3からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、R11の各メチル、エチルおよびイソプロピルは、無置換であるか、または−OHにより置換されている。

0022

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Bは、メチル、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1〜C6アルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているC1〜C6アルキル、シクロアルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、各R12は、ハロ、−ORb、−C(O)Rg、−C(O)ORhおよび−C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、各Rb、Rc、Rd、Re、およびRf、Rg、Rh、Ri、およびRjは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Bは、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1〜C6アルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているC1〜C6アルキル、シクロアルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、−ORb、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、各R12は、ハロ、−ORbおよび−C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、Rb、Re、Rf、RiおよびRjは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Rbは、Hである。

0023

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Bは、



からなる群より選択され、これらはそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1〜C6アルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているC1〜C6アルキル、シクロアルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、各R12は、ハロ、−ORb、−C(O)Rg、−C(O)ORhおよび−C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、各Rb、Rc、Rd、Re、およびRf、Rg、Rh、RiおよびRjは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。

0024

式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Bは、






からなる群より選択され、各R14は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、1つまたは複数つのR12置換基により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R14の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、R12は、ハロ、−OH、−C(O)Rg、−C(O)ORhおよび−C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、RiおよびRj、Rn、Rp、RqおよびRrは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。

0025

一部の実施形態では、表1の化合物からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。

0026

一部の態様では、式(I)の化合物もしくはその任意の変形形態、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。

0027

一部の態様では、それを必要とする被験体における心臓疾患を処置する方法であって、被験体に、式(I)の化合物もしくはその任意の変形形態、または薬学的に許容されるその塩、あるいは式(I)の化合物またはその任意の変形形態を含有する医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患は、肥大性心筋症(HCM)である。一部の実施形態では、HCMは、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、または筋節(sarcomeric)および/もしくは非筋節変異により引き起こされる。一部の実施形態では、心臓疾患は、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)である。一部の実施形態では、心臓疾患は、拡張機能障害原発性または続発性拘束型心筋症心筋梗塞および狭心症、ならびに左心室流出路閉塞(left ventricular outflow tract obstruction)からなる群より選択される。一部の実施形態では、心臓疾患は、高血圧性心臓疾患先天性心臓疾患、心虚血冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全右心不全、心腎症候群または浸潤性心筋症(infiltrative cardiomyopathy)である。一部の実施形態では、心臓疾患は、加齢による心臓老化(cardiac senescence)および/もしくは拡張機能障害であるまたはこれらに関連する状態である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室肥大および/もしくは求心性左心室リモデリング(concentric left ventricular remodeling)であるまたはこれらに関連する状態である。

0028

他の態様では、それを必要とする被験体におけるHCMに関連する疾患または状態を処置する方法であって、被験体に、式(I)の化合物もしくはその任意の変形形態、または薬学的に許容されるその塩、あるいは式(I)の化合物またはその任意の変形形態を含有する医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症およびヌーナン症候群からなる群より選択される。

0029

一部の態様では、それを必要とする被験体における続発性左心室壁肥厚(secondary left ventricular wall thickening)に関連する疾患または状態を処置する方法であって、被験体に、式(I)の化合物もしくはその任意の変形形態、または薬学的に許容されるその塩、あるいは式(I)の化合物またはその任意の変形形態を含有する医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、高血圧症心臓弁膜症大動脈弁狭窄症僧帽弁逆流)、代謝症候群糖尿病肥満)、末期腎疾患強皮症睡眠時無呼吸アミロイドーシス、ファブリー病、フリートライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群およびポンペ病からなる群より選択される。

0030

他の態様では、小さな左心室内腔および内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮(hyperdynamic left ventricular contraction)、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態を処置する方法が提供される。筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー)または糖原病を処置する方法も提供される。

0031

心筋節を阻害する方法であって、心筋節を式(I)の化合物もしくはその任意の変形形態、または薬学的に許容されるその塩、あるいは式(I)の化合物またはその任意の変形形態を含有する医薬組成物と接触させるステップを含む方法も提供される。

0032

定義
本明細書において使用する場合、以下の語および語句は、それらが使用される文脈が他を示す範囲を除いて、以下に記載される通りの意味を有することが一般に意図されている。

0033

本出願の全体を通して、文脈が特に示さない限り、式(I)の化合物への言及は、本明細書において定義および/または記載されている、すべての部分構造亜属優先性、実施形態、実施例ならびに特定の化合物を含めた、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)および(Ik)などの、本明細書において定義されている、式(I)のすべての部分群を含む。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)および(Ik)などの式(I)の化合物およびそれらの部分群への言及は、イオン性形態、多形多形(pseudopolymorph)、アモルファス形態溶媒和物共結晶キレート異性体、互変異性体オキシド(例えば、N−オキシド、S−オキシド)、エステルプロドラッグ同位体および/またはそれらの保護形態を含む。一部の実施形態では、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)および(Ik)などの式(I)の化合物およびそれらの部分群への言及は、それらの多形、溶媒和物、共結晶、異性体、互変異性体および/またはオキシドを含む。一部の実施形態では、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)および(Ik)などの式(I)の化合物およびそれらの部分群への言及は、それらの多形、溶媒和物および/または共結晶を含む。一部の実施形態では、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)および(Ik)などの式(I)の化合物およびそれらの部分群への言及は、それらの異性体、互変異性体および/またはオキシドを含む。一部の実施形態では、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)および(Ik)などの式(I)の化合物およびそれらの部分群への言及は、それらの溶媒和物を含む。同様に、用語「塩」は、化合物の塩の溶媒和物を含む。

0034

「アルキル」は、表示数炭素原子、例えば、1〜20個の炭素原子、または1〜8個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有する直鎖状および分岐状の炭素鎖包含する。例えば、C1〜6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖および分岐鎖アルキルの両方を包含する。特定数炭素を有するアルキル残基を命名する場合、その炭素数を有する分岐状および直鎖状バージョンのすべてが包含されることが意図される。したがって、例えば、「プロピル」は、n−プロピルおよびイソプロピルを含み、「ブチル」は、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよびt−ブチルを含む。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、イソペンチルネオペンチルヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシルおよび3−メチルペンチルが含まれる。

0035

ある範囲の値が与えられている場合(例えば、C1〜6アルキル)、範囲内の各値、およびすべての介在する範囲が含まれる。例えば、「C1〜6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C2〜6、C3〜6、C4〜6、C5〜6、C1〜5、C2〜5、C3〜5、C4〜5、C1〜4、C2〜4、C3〜4、C1〜3、C2〜3およびC1〜2アルキルを含む。

0036

「アルケニル」とは、表示数の炭素原子(例えば、2〜8個または2〜6個の炭素原子)、および少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する、分岐鎖または直鎖の不飽和アルキル基を指す。その基は、二重結合に対して、シスまたはトランス立体配置(ZまたはE立体配置)のいずれかにあることができる。アルケニル基には、以下に限定されないが、エテニルプロペニル(例えば、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル(アリル)、プロパ−2−エン−2−イル)およびブテニル(例えば、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル)が含まれる。

0037

「アルキニル」とは、表示数の炭素原子(例えば、2〜8個または2〜6個の炭素原子)、および少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する、分岐鎖または直鎖の不飽和アルキル基を指す。アルキニル基には、以下に限定されないが、エチニルプロピニル(例えば、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル)およびブチニル(例えば、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イル)が含まれる。

0038

「シクロアルキル」は、表示数の炭素原子、例えば、3〜10個または3〜8個または3〜6個の環炭素原子を有する、非芳香族の完全に飽和した炭素環式環を示す。シクロアルキル基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびに架橋およびかご型環基(例えば、ノルボルナンビシクロ[2.2.2]オクタン)が含まれる。さらに、多環式シクロアルキル基の1つの環は芳香族であってもよく、ただし、多環式シクロアルキル基は、非芳香族炭素を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル基(部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、シクロアルキル基である一方、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イル(部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、シクロアルキル基とみなされない。芳香族環縮合しているシクロアルキル基からなる多環式シクロアルキル基の例は、以下に記載されている。

0039

シクロアルケニル」は、表示数の炭素原子(例えば、3〜10個、または3〜8個、または3〜6個の環炭素原子)、および少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族炭素環式環を示す。シクロアルケニル基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニルシクロペンテニルシクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニル、ならびに架橋およびかご型環基(例えば、ビシクロ[2.2.2]オクテン)が含まれる。さらに、多環式シクロアルケニル基の1つの環は、芳香族であってもよく、ただし、多環式シクロアルケニル基は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、インデン−1−イル(部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、シクロアルケニル基とみなされる一方、インデン−4−イル(部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、シクロアルケニル基とはみなされない。芳香族環に縮合しているシクロアルケニル基からなる多環式シクロアルケニル基の例は、以下に記載されている。

0040

「アリール」は、表示数の炭素原子、例えば6〜12個または6〜10個の炭素原子を有する芳香族炭素環式環を示す。アリール基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。一部の例では、多環式アリール基の両方の環は、芳香族(例えば、ナフチル)である。他の例では、多環式アリール基は、芳香族環に縮合している非芳香族環を含んでもよく、ただし、多環式アリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合していることを条件とする。したがって、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イル基(部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、アリール基とみなされる一方、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル(部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、アリール基とはみなされない。同様に、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル基(部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、アリール基とみなされる一方、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル基(部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している)は、アリール基とはみなされない。しかし、用語「アリール」は、付着点に関わりなく、本明細書で定義されている「ヘテロアリール」も包含しないし、それと重複もしない(例えば、キノリン−5−イルおよびキノリン−2−イルはどちらも、ヘテロアリール基である)。一部の例では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。ある特定の場合、アリールはフェニルである。非芳香族環に縮合した芳香族炭素環を含むアリール基の追加例は、以下に記載されている。

0041

「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子)から構成される表示数の原子を含有し、残りの環原子が炭素である、芳香族環(例えば、5〜12員または5〜10員のヘテロアリール)を示す。ヘテロアリール基は、隣接SおよびO原子を含有しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のSおよびO原子の総数は、2以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のSおよびO原子の総数は、1以下である。特に示さない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許容する通りに、炭素または窒素原子によって親構造に結合していてもよい。例えば、「ピリジル」は、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジル基を含み、「ピロリル」は、1−ピロリル、2−ピロリルおよび3−ピロリル基を含む。

0042

一部の例では、ヘテロアリール基は単環式である。例には、ピロール、ピラゾールイミダゾールトリアゾール(例えば、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール)、テトラゾールフランイソオキサゾールオキサゾールオキサジアゾール(例えば、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール)、チオフェンイソチアゾールチアゾールチアジアゾール(例えば、1,2,3−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール)、ピリジンピリダジンピリミジンピラジントリアジン(例えば、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン)およびテトラジンが含まれる。

0043

一部の例では、多環式ヘテロアリール基の両方の環は、芳香族である。例には、インドールイソインドールインダゾールベンゾイミダゾールベンゾトリアゾールベンゾフランベンゾオキサゾールベンゾイソオキサゾールベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェンベンゾチアゾールベンゾイソチアゾールベンゾチアジアゾール、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン、1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン、フロ[2,3−b]ピリジン、オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4−b]ピリジン、フロ[3,2−b]ピリジン、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5−b]ピリジン、フロ[2,3−c]ピリジン、オキサゾロ[5,4−c]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4−c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4−c]ピリジン、フロ[3,2−c]ピリジン、オキサゾロ[4,5−c]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5−c]ピリジン、チエノ[2,3−b]ピリジン、チアゾロ[5,4−b]ピリジン、イソチアゾロ[5,4−b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン、チエノ[3,2−b]ピリジン、チアゾロ[4,5−b]ピリジン、イソチアゾロ[4,5−b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5−b]ピリジン、チエノ[2,3−c]ピリジン、チアゾロ[5,4−c]ピリジン、イソチアゾロ[5,4−c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−c]ピリジン、チエノ[3,2−c]ピリジン、チアゾロ[4,5−c]ピリジン、イソチアゾロ[4,5−c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5−c]ピリジン、キノリン、イソキノリンシンノリンキナゾリンキノキサリンフタラジンナフチリジン(例えば、1,8−ナフチリジン、1,7−ナフチリジン、1,6−ナフチリジン、1,5−ナフチリジン、2,7−ナフチリジン、2,6−ナフチリジン)、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、1H−ピラゾロ[3,4−d]チアゾール、1H−ピラゾロ[4,3−d]チアゾールおよびイミダゾ[2,1−b]チアゾールが含まれる。

0044

他の例では、多環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環に縮合している非芳香族環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含んでもよく、ただし、多環式ヘテロアリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル基(部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、ヘテロアリール基とみなされる一方、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−5−イル(部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、ヘテロアリール基とはみなされない。非芳香族環に縮合しているヘテロアリール環からなる多環式ヘテロアリール基の例は、以下に記載されている。

0045

「ヘテロシクロアルキル」は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子)から構成される表示数の原子を有し、残りの環原子が炭素である、非芳香族の完全に飽和した環(例えば、3〜10員または3〜7員のヘテロシクロアルキル)を示す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニルアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが含まれる。例には、チオモルホリンS−オキシドおよびチオモルホリンS,S−ジオキシドが含まれる。さらに、多環式ヘテロシクロアルキル基の1つの環は、芳香族(例えば、アリールまたはヘテロアリール)であってもよく、ただし、多環式ヘテロシクロアルキル基は、非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル基(部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している)は、ヘテロシクロアルキル基とみなされる一方、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル基(部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、ヘテロシクロアルキル基とはみなされない。芳香族環に縮合しているヘテロシクロアルキル基からなる多環式ヘテロシクロアルキル基の例は、以下に記載されている。

0046

「ヘテロシクロアルケニル」は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子)から構成される表示数の原子を有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1つの二重結合は、対応するヘテロシクロアルキルの隣接炭素原子隣接窒素原子、または隣接炭素および窒素原子からの1分子水素の除去により誘導される、非芳香族環(例えば、3〜10員または3〜7員のヘテロシクロアルキル)を示す。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。ヘテロシクロアルケニル基の例には、ジヒドロフラニル(例えば、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル)、ジヒドロチオフェニル(例えば、2,3−ジヒドロチオフェニル、2,5−ジヒドロチオフェニル)、ジヒドロピロリル(例えば、2,3−ジヒドロ−1H−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロリル)、ジヒドロイミダゾリル(例えば、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾリル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル)、ピラニル、ジヒドロピラニル(例えば、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル)、テトラヒドロピリジニル(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル)およびジヒドロピリジン(例えば、1,2−ジヒドロピリジン、1,4−ジヒドロピリジン)が含まれる。さらに、多環式ヘテロシクロアルケニル基の1つの環は、芳香族(例えば、アリールまたはヘテロアリール)であってもよく、ただし、多環式ヘテロシクロアルケニル基は、非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、1,2−ジヒドロキノリン−1−イル基(部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している)は、ヘテロシクロアルケニル基とみなされる一方、1,2−ジヒドロキノリン−8−イル基(部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、ヘテロシクロアルケニル基とはみなされない。芳香族環に縮合しているヘテロシクロアルケニル基からなる多環式ヘテロシクロアルケニル基の例は、以下に記載されている。

0047

非芳香族環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)に縮合している芳香族環(例えば、アリールまたはヘテロアリール)からなる多環式環の例には、インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、テトラヒドロキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルインドリニル、イソインドリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾリル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル、1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソオキサゾリル、2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソオキサゾリル、2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル、1,3−ジヒドロベンゾ[c]チオフェニル、1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル、5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、インドリン−2−オン、インドリン−3−オン、イソインドリン−1−オン、1,2−ジヒドロインダゾール−3−オン、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン、ベンゾフラン−2(3H)−オン、ベンゾフラン−3(2H)−オン、イソベンゾフラン−1(3H)−オン、ベンゾ[c]イソオキサゾール−3(1H)−オン、ベンゾ[d]イソオキサゾール−3(2H)−オン、ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン、ベンゾ[b]チオフェン−2(3H)−オン、ベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン、ベンゾ[c]チオフェン−1(3H)−オン、ベンゾ[c]イソチアゾール−3(1H)−オン、ベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン、ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、4,5−ジヒドロピロロ[3,4−d]チアゾール−6−オン、1,2−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チアゾール−3−オン、キノリン−4(3H)−オン、キナゾリン−4(3H)−オン、キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、キノキサリン−2(1H)−オン、キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン、シンノリン−4(3H)−オン、ピリジン−2(1H)−オン、ピリミジン−2(1H)−オン、ピリミジン−4(3H)−オン、ピリダジン−3(2H)−オン、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2(3H)−オン、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2(3H)−オン、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2(3H)−オン、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン、1,2−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チアゾール−3−オンおよび4,5−ジヒドロピロロ[3,4−d]チアゾール−6−オンが含まれる。本明細書において議論されている通り、各環が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基とみなされるかどうかは、部分が親構造に結合している原子により決定される。

0048

ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素塩素臭素またはヨウ素を指す。

0049

特に示さない限り、本明細書に開示および/または記載されている化合物は、ラセミ混合物光学的に純粋な形態およびそれらの中間混合物を含めた、可能な鏡像異性体ジアステレオマーメソ異性体および他の立体異性形態のすべてを含む。鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性形態は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製する、または従来の技法を使用して分割することができる。特に指定しない限り、本明細書に開示および/または記載されている化合物が、オレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、この化合物は、EおよびZ異性体の両方を含むことが意図されている。本明細書において記載されている化合物が、互変異性化の可能な部分を含有する場合、および特に指定しない限り、化合物は、すべての可能な互変異性体を含むことが意図されている。

0050

保護基」は、有機合成において、「保護基」に慣用的に関連付けられている意味、すなわち、化学反応を別の非保護反応部位上で選択的に行うことができように、および基を、選択的な反応が完了した後に容易に除去することができるように、多官能化合物における1つまたは複数の反応部位を選択的に遮断する基を有する。様々な保護基は、例えば、T.H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)に開示されている。例えば、「ヒドロキシ保護形態」は、ヒドロキシ保護基により保護されている少なくとも1つのヒドロキシ基を含有する。同様に、アミンおよび他の反応性基も同様に保護されてもよい。

0051

用語「薬学的に許容される塩」とは、非毒性であることが公知であり、医薬文献に一般に使用されている、本明細書における化合物のいずれかの塩を指す。一部の実施形態では、化合物の薬学的に許容される塩は、本明細書において記載されている化合物の生物学的有効性を保持しており、生物学的にまたは他に望ましくないものではない。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1−19に見いだすことができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得る。塩を導出することができる無機酸には、例えば、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸およびリン酸が含まれる。塩を導出することができる有機酸には、例えば、酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸乳酸シュウ酸リンゴ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエチルスルホン酸、p−トルエンスルホン酸ステアリン酸およびサリチル酸が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成され得る。塩を導出することができる無機塩基には、例えば、ナトリウムカリウムリチウムアンモニウムカルシウムマグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムが含まれる。塩を導出することができる有機塩基には、例えば、一級二級および三級アミン天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例には、イソプロピルアミントリメチルアミンジエチルアミントリエチルアミントリプロピルアミンおよびエタノールアミンが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択される。

0052

本明細書において記載されている化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩溶液塩基性にすることにより得ることができる。反対に、化合物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、好適な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、溶液を酸により処理することによって生成することができる(例えば、Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1−19を参照されたい)。当業者は、薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる、様々な合成方法論を認識している。

0053

「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。好適な溶媒には、例えば、水およびアルコール(例えば、エタノール)が含まれる。溶媒和物には、一水和物二水和物および半水和物などの、化合物の水に対する任意の比を有する水和物が含まれる。

0054

用語「置換されている」は、指定した基または部分が、以下に限定されないが、アルコキシアシル、アシルオキシカルボニルアルコキシアシルアミノアミノアミノアシルアミノカルボニルアミノアミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシシアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシルチオールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアラルキルアミノスルホニルスルホニルアミノスルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を含む、1つまたは複数の置換基を有することを意味する。用語「無置換の」は、指定した基が置換基を有さないことを意味する。用語「置換されている」が、構造系を説明するために使用される場合、置換は、系上の原子価が許容する任意の位置に起こることを意味する。基または部分が、1つより多い置換基を有する場合、置換基は、同一であっても、互いに異なっていてもよいことが理解される。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、1〜5つの置換基を有する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、1つの置換基を有する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、2つの置換基を有する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、3つの置換基を有する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、4つの置換基を有する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、5つの置換基を有する。

0055

「必要に応じた(optional)」または「必要に応じて(optionally)」は、その後に記載されている事象または状況が、起こってもよく、または起こらなくてもよいこと、ならびに記載が、事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアルキル」は、本明細書で定義されている「アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。1つまたは複数の置換基を含有する任意の基に関して、このような基は、立体的に非実用的、合成的に実行不能に、および/または本質的に不安定な任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことが当業者により理解されよう。基または部分が必要に応じて置換されている場合、本開示は、基または部分が置換されている実施形態と、基または部分が無置換である実施形態の両方を含むことがやはり理解されよう。

0056

本明細書に開示および/または記載されている化合物は、富化同位体形態、例えば、2H、3H、11C、13Cおよび/または14Cの含有量富むことができる。一実施形態では、化合物は、少なくとも1個の重水素原子を含有する。このような重水素化形態は、例えば、米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載されている手順によって作製され得る。このような重水素化化合物は、本明細書に開示および/または記載されている化合物の有効性を改善し、その作用期間を増大することがある。重水素置換化合物は、Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundsfor Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10);Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601−21;およびEvans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1−2), 9−32に記載されているものなどの、様々な方法を使用して合成することができる。

0057

用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒コーティング、抗細菌および抗真菌剤等張および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に関するこのような媒体および薬剤の使用は、当分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が、活性成分適合しない場合を除き、医薬組成物におけるその使用が企図される。補助的に活性な成分も、医薬組成物に取り入れることができる。

0058

用語「患者」、「個体」および「被験体」とは、哺乳動物またはなどの動物を指す。一部の実施形態では、患者または被験体は、哺乳動物である。哺乳動物には、例えば、マウスラットイヌネコ、ブタ、ヒツジウマウシおよびヒトが含まれる。一部の実施形態では、患者または被験体はヒト、例えば、処置、観察もしくは実験目標となった、またはこれらの目標となるヒトである。本明細書に記載されている化合物、組成物および方法は、ヒトの治療獣医学的適用の両方に有用であり得る。

0059

本明細書で使用される場合、用語「治療的」とは、心筋節をモジュレートする能力を指す。本明細書で使用される場合、「モジュレーション」とは、化学的実体の非存在下の活性と比べて、本明細書に記載されている化学的実体の存在に対する直接的または間接的応答としての、活性の変化を指す。変化は、活性の増大、または活性の低下であり得、化学的実体の標的との直接的相互作用による、または化学的実体の、後に標的の活性に影響を及ぼす1つもしくは複数の他の因子との相互作用によるものであり得る。例えば、化学的実体の存在は、例えば、標的に直接的に結合することにより、(直接的または間接的に)別の因子に標的活性を増大もしくは低下させることにより、または細胞もしくは生物中に存在する標的の量を(直接的または間接的に)増加もしくは低下させることにより、標的活性を増大または低下させることができる。

0060

用語「治療有効量」または「有効量」とは、このような処置を必要とする患者に投与した場合、本明細書で定義されている処置に影響を及ぼすのに十分な、本明細書に開示および/または記載されている化合物の量を指す。化合物の治療有効量は、心筋節のモジュレーションに応答する疾患を処置するのに十分な量であってもよい。治療有効量は、例えば、処置されている被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、特定の化合物、従われる投薬レジメン、投与時機、投与様式に応じて様々になり、これらはすべて、当業者によって容易に決定され得る。治療有効量は、実験的に、例えば、化学的実体の血中濃度アッセイすることにより、または生物学的利用能を算出することにより理論的確定されてもよい。

0061

「処置(treatment)」(および、「処置する(treat)」、「処置された(treated)」、「処置すること(treating)」などの関連用語)は、疾患もしくは障害を予防すること(すなわち、疾患または障害の臨床症状を発症させないこと)、疾患もしくは障害を阻害すること、疾患もしくは障害の臨床症状の発症を減速または抑止すること、および/または疾患もしくは障害を緩和すること(すなわち、臨床症状からの緩和またはこれらの後退を引き起こすこと)のうちの1つまたは複数を含む。用語は、疾患または障害が、患者によって既に経験されている状況、および疾患または障害が、現在、経験されていないが、発生することが予期される状況を包含する。用語は、状態または障害の完全なまたは部分的な軽減または予防と、疾患または障害の臨床症状の完全なまたは部分的な軽減の両方を包含する。したがって、本明細書において記載および/または開示されている化合物は、既存の疾患もしくは障害が悪化するのを防止する、疾患もしくは障害の管理を支援する、または疾患もしくは障害を低減もしくはなくすことができる。本明細書に開示および/または記載されている化合物は、予防的に使用される場合、疾患もしくは障害が発症するのを予防するか、または発症する恐れがある疾患もしくは障害の程度を低下させることができる。

0062

ATPアーゼ」とは、ATP加水分解する酵素を指す。ATPアーゼは、ミオシンなどの分子モーターを含むタンパク質を含む。

0063

本明細書で使用される場合、「選択的結合」または「選択的に結合すること」とは、他のタイプと対照的に、1つのタイプの筋肉または筋線維中の標的タンパク質優先的に結合することを指す。例えば、化合物が、緩徐筋線維もしくは筋節のトロポニン複合体におけるトロポニンC、または心筋節のトロポニン複合体におけるトロポニンCと比べて、速骨格筋線維または筋節のトロポニン複合体におけるトロポニンCを優先的に結合する場合、化合物は、速骨格トロポニンCに選択的に結合する。

0064

化合物
化合物およびその塩(薬学的に許容される塩など)は、簡潔概要中および添付の特許請求の範囲中を含めて、本明細書に詳述されている。本明細書において記載されている化合物のラセミ混合物、塩および溶媒和物を含めた、幾何異性体(シス/トランス)、E/Z異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび任意の比のそれらの混合物を含む、ありとあらゆる立体異性体を含む本明細書において記載されているすべての化合物の使用、ならびにこのような化合物を作製する方法も提供されている。本明細書に記載されている任意の化合物も、薬物と称されることがある。

0065

一態様では、式(I):



の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
G1は、−CR4R5−または−O−であり、
G2は、結合または−CR6R7−であり、
G3は、−CR8−または−N−であり、
R1、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Zは、結合、C1〜C6アルキル、−O−、−N(R9)−、−RxO−、−ORy−および−RzS−からなる群より選択され、
R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、
Aは、置換C2アルキニル、無置換C2アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記5員または6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されており、
各R10は、置換または無置換C1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より独立して選択され、
Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Bの前記C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、
各R11は、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、無置換C1〜C6アルキル、1つまたは複数のR12置換基により置換されているC1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、ハロ、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、
各R12は、ハロ、−ORb、−C(O)Rg、−C(O)ORhおよび−C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、RiおよびRjは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
Rx、RyおよびRzは、それぞれC1〜C6アルキルであり、
ここでAが、無置換フェニルまたは5−トリフルオロメチル−1,2,4−オキサジアゾリルである場合、−Z−B部分は、−OC(CH3)3でも1−エチル−3−ヒドロキシ−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オンイルでもない、
化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0066

式(I)の一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、Hである。式(I)の一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも1つは、Hではない。

0067

本明細書に記載されている式(I)の一部の変形形態では、G1は、−CR4R5−である。一部の実施形態では、R4およびR5の一方は、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R4およびR5の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R4およびR5はどちらもHであり、したがって、G1は、−CH2−となる。本明細書に記載されている式(I)の一部の実施形態では、G1は、−O−である。

0068

式(I)の一部の実施形態では、G2は、結合である。一部の実施形態では、G2は、−CR6R7−である。一部の実施形態では、R6およびR7の一方は、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R6およびR7の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R6およびR7はどちらもHであり、したがって、G2は、−CH2−となる。

0069

式(I)の一部の実施形態では、G3は、−CR8−であり、R8は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R8は、Hであり、したがって、G3は、−CH−となる。一部の実施形態では、G3は、−N−である。

0070

式(I)の一部の実施形態では、G1は、−CR4R5−であり、G2は、結合である。ある特定の実施形態では、G1は、−CH2−であり、G2は、結合である。一部の実施形態では、G1は、−CR4R5−であり、G2は、−CR6R7−である。ある特定の実施形態では、G1およびG2は、それぞれ、−CH2−である。一部の実施形態では、G1は、−O−であり、G2は、結合である。一部の実施形態では、G1は、−O−であり、G2は、−CR6R7−である。ある特定の実施形態では、G1は、−O−であり、G2は、−CH2−である。一部の実施形態では、G1は、−CR4R5−であり、G2は、結合であり、G3は、−CR8−である。ある特定の実施形態では、G1は、−CH2−であり、G2は、結合であり、G3は、−CH−である。一部の実施形態では、G1は、−CR4R5−であり、G2は、−CR6R7−であり、G3は、−CR8−である。ある特定の実施形態では、G1およびG2は、それぞれ、−CH2−であり、G3は、−CH−である。一部の実施形態では、G1は、−O−であり、G2は、結合であり、G3は、−CR8−である。ある特定の実施形態では、G1は、−O−であり、G2は、結合であり、G3は、−CH−である。一部の実施形態では、G1は、−O−であり、G2は、−CR6R7−であり、G3は、−CR8−である。ある特定の実施形態では、G1は、−O−であり、G2は、−CH2−であり、G3は、−CH−である。一部の実施形態では、G1は、−CR4R5−であり、G2は、結合であり、G3は、−N−である。ある特定の実施形態では、G1は、−CH2−であり、G2は、結合であり、G3は、−N−である。一部の実施形態では、G1は、−CR4R5−であり、G2は、−CR6R7−であり、G3は、−N−である。ある特定の実施形態では、G1およびG2は、それぞれ、−CH2−であり、G3は、−N−である。一部の実施形態では、G1は、−O−であり、G2は、結合であり、G3は、−N−である。一部の実施形態では、G1は、−O−であり、G2は、−CR6R7−であり、G3は、−N−である。ある特定の実施形態では、G1は、−O−であり、G2は、−CH2−であり、G3は、−N−である。

0071

式(I)の一部の実施形態では、R1およびR3は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、Hである。一部の実施形態では、R1およびR3の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R1およびR3は、それぞれ、Hであり、R2は、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つは、Hである。一部の実施形態では、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つは、Hではない。一部の実施形態では、R1、R2およびR3は、それぞれHである。

0072

一部の実施形態では、任意の特定の基が置換されている場合、示されている基は、オキソ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、−CN、−ORA1、−SRA1、−NRA2RA3、−NO2、−C=NH(ORA1)、−C(O)RA1、−OC(O)RA1、−C(O)ORA1、−C(O)NRA2RA3、−OC(O)NRA2RA3、−NRA1C(O)RA2、−NRA1C(O)ORA2、−NRA1C(O)NRA2RA3、−S(O)RA1、−S(O)2RA1、−NRA1S(O)RA2、−C(O)NRA1S(O)RA2、−NRA1S(O)2RA2、−C(O)NRA1S(O)2RA2、−S(O)NRA2RA3、−S(O)2NRA2RA3、−P(O)(ORA2)(ORA3)、C3〜C6シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜C14アリール、−(C1〜C3アルキレン)CN、−(C1〜C3アルキレン)ORA1、−(C1〜C3アルキレン)SRA1、−(C1〜C3アルキレン)NRA2RA3、−(C1〜C3アルキレン)CF3、−(C1〜C3アルキレン)NO2、−C=NH(ORA1)、−(C1〜C3アルキレン)C(O)RA1、−(C1〜C3アルキレン)OC(O)RA1、−(C1〜C3アルキレン)C(O)ORA1、−(C1〜C3アルキレン)C(O)NRA2RA3、−(C1〜C3アルキレン)OC(O)NRA2RA3、−(C1〜C3アルキレン)NRA1C(O)RA2、−(C1〜C3アルキレン)NRA1C(O)ORA2、−(C1〜C3アルキレン)NRA1C(O)NRA2RA3、−(C1〜C3アルキレン)S(O)RA1、−(C1〜C3アルキレン)S(O)2RA1、−(C1〜C3アルキレン)NRA1S(O)RA2、−C(O)(C1〜C3アルキレン)NRA1S(O)RA2、−(C1〜C3アルキレン)NRA1S(O)2RA2、−(C1〜C3アルキレン)C(O)NRA1S(O)2RA2、−(C1〜C3アルキレン)S(O)NRA2RA3、−(C1〜C3アルキレン)S(O)2NRA2RA3、−(C1〜C3アルキレン)P(O)(ORA2)(ORA3)、−(C1〜C3アルキレン)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)(3〜12員のヘテロシクリル)、−(C1〜C3アルキレン)(5〜10員のヘテロアリール)および−(C1〜C3アルキレン)(C6〜C14アリール)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、1つまたは複数の置換基は、それぞれ独立して無置換であるか、あるいはハロゲン、オキソ、−ORA4、−NRA4RA5、−C(O)RA4、−CN、−S(O)RA4、−S(O)2RA4、−P(O)(ORA4)(ORA5)、−(C1〜C3アルキレン)ORA4、−(C1〜C3アルキレン)NRA4RA5、−(C1〜C3アルキレン)C(O)RA4、−(C1〜C3アルキレン)S(O)RA4、−(C1〜C3アルキレン)S(O)2RA4、−(C1〜C3アルキレン)P(O)(ORA4)(ORA5)、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルキル、およびオキソ、−OHもしくはハロゲンにより置換されているC1〜C6アルキルからなる群より選択される1つまたは複数のさらなる置換基により置換されており、各RA1は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員のヘテロアリールまたは3〜6員のヘテロシクリルであり、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員のヘテロアリールおよび3〜6員のヘテロシクリルは、独立して、無置換であるか、あるいはハロゲン、オキソ、−CN、−ORA6、−NRA6RA7、−P(O)(ORA6)(ORA6)、フェニル、ハロゲンにより置換されているフェニル、C1〜C6アルキル、またはハロゲン、−OHもしくはオキソにより置換されているC1〜C6アルキルにより置換されており、RA2およびRA3は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員のヘテロアリールまたは3〜6員のヘテロシクリルであり、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員のヘテロアリールおよび3〜6員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、無置換であるか、あるいはハロゲン、オキソ、−CN、−ORA6、−NRA6RA7、C1〜C6アルキル、またはハロゲン、−OHもしくはオキソにより置換されているC1〜C6アルキルにより置換されており、RA4、RA5、RA6およびRA7は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1つもしくは複数のハロゲンにより置換されているC1〜C6アルキル、1つもしくは複数のハロゲンにより置換されているC2〜C6アルケニル、または1つもしくは複数のハロゲンにより置換されているC2〜C6アルキニルである。

0073

別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ia)の化合物:

0074

またはその塩であり、式中、A、B、G1、G3およびZは、式(I)またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。

0075

式(Ia)の一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5およびR8は、それぞれ独立して、Hである。式(Ia)の一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5およびR8のうちの少なくとも1つは、Hではない。

0076

本明細書に記載されている式(Ia)の一部の変形形態では、G1は、−CR4R5−である。一部の実施形態では、R4およびR5の一方は、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R4およびR5の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R4およびR5はどちらもHであり、したがって、G1は、−CH2−となる。本明細書に記載されている式(Ia)の一部の実施形態では、G1は、−O−である。

0077

式(Ia)の一部の実施形態では、G3は、−CR8−であり、R8は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R8は、Hであり、したがって、G3は、−CH−となる。一部の実施形態では、G3は、−N−である。

0078

式(I)または(Ia)の一部の実施形態では、G1は、−CR4R5−であり、G3は、−CR8−である。ある特定の実施形態では、G1は、−CH2−であり、G3は、−CH−である。一部の実施形態では、G1は、−CR4R5−であり、G3は、−N−である。一部の実施形態では、G1は、−O−であり、G3は、−CR8−である。ある特定の実施形態では、G1は、−O−であり、G3は、−CH−である。一部の実施形態では、G1は、−O−であり、G3は、−N−である。

0079

式(Ia)の一部の実施形態では、R1およびR3は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、Hである。一部の実施形態では、R1およびR3の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R1およびR3の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つは、Hである。一部の実施形態では、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つは、Hではない。一部の実施形態では、R1、R2およびR3は、それぞれHである。

0080

別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ib)の化合物:



またはその塩であり、式中、A、Z、B、R1、R2、R3、R4、R5およびR8は、式(I)またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。

0081

式(Ib)の一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5およびR8は、それぞれ独立して、Hである。式(Ib)の一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5およびR8のうちの少なくとも1つは、Hではない。一部の実施形態では、R4およびR5の一方は、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R4およびR5の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R4およびR5はどちらもHであり、したがって、G1は、−CH2−となる。一部の実施形態では、R8は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R8は、Hである。

0082

式(Ib)の一部の実施形態では、R1およびR3は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、Hである。一部の実施形態では、R1およびR3の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R1およびR3の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つは、Hである。一部の実施形態では、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つは、Hではない。一部の実施形態では、R1、R2およびR3は、それぞれHである。

0083

別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ic)の化合物:



またはその塩であり、式中、A、Z、B、R1、R2、R3およびR8は、式(I)またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。

0084

式(Ic)の一部の実施形態では、R1、R2、R3およびR8は、それぞれ独立して、Hである。式(Ic)の一部の実施形態では、R1、R2、R3およびR8のうちの少なくとも1つは、Hではない。式(Ic)の一部の実施形態では、R1およびR3は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、Hである。一部の実施形態では、R1およびR3の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R1およびR3の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つは、Hである。一部の実施形態では、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つは、Hではない。一部の実施形態では、R1、R2およびR3は、それぞれHである。一部の実施形態では、R8は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R8は、Hである。

0085

別の態様では、式(I)の化合物は、式(Id)の化合物:



またはその塩であり、式中、A、Z、B、R1、R2、R3、R4およびR5は、式(I)またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。

0086

式(Id)の一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、Hである。式(Id)の一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4およびR5のうちの少なくとも1つは、Hではない。

0087

式(Id)の一部の実施形態では、R4およびR5の一方は、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R4およびR5の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R4およびR5はどちらも、Hである。

0088

式(Id)の一部の実施形態では、R1およびR3は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、Hである。一部の実施形態では、R1およびR3の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R1およびR3の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つは、Hである。一部の実施形態では、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つは、Hではない。一部の実施形態では、R1、R2およびR3は、それぞれHである。

0089

別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ie)の化合物:



またはその塩であり、式中、A、Z、B、R1、R2およびR3は、式(I)またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。

0090

式(Ie)の一部の実施形態では、R1、R2およびR3は、それぞれ、Hである。一部の実施形態では、R1およびR3は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、Hである。一部の実施形態では、R1およびR3の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R1およびR3の一方は、Hであり、他方は、C1〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、R2は、H、C2〜C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つは、Hである。一部の実施形態では、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つは、Hではない。

0091

別の態様では、式(I)の化合物は、式(If)もしくは(Ig)の化合物:



またはその塩であり、式中、A、Z、B、R1、R2、R3、G1、G2およびG3は、式(I)またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。

0092

別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物:

0093

またはその塩であり、式中、A、Z、B、R1、R2、R3、G1、G2およびG3は、式(I)またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。

0094

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Zは、結合である。一部の実施形態では、Zは、C1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Zは、メチレンである。一部の実施形態では、Zは、エチレンまたはプロピレンである。一部の実施形態では、Zは、−O−である。これらの実施形態の一部では、Zは、−N(R9)−であり、R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルである。これらの実施形態の一部では、Zは、−N(R9)−であり、R9は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルである。一部の実施形態では、Zは、−NH−である。一部の実施形態では、Zは、−N(CH3)−である。一部の実施形態では、Zは、−RxO−、−ORy−または−RzS−であり、Rx、RyおよびRzは、それぞれ、C1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Zは、−CH2O−である。一部の実施形態では、Zは、−OCH2−である。一部の実施形態では、Zは、−CH2CH2O−、−CH2CH2CH2O−、−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−である。一部の実施形態では、Zは、−CH2S−、−CH2CH2S−、−CH2CH2CH2S−、−SCH2−、−SCH2CH2−またはSCH2CH2CH2−である。

0095

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Aは、置換C2アルキニル、無置換C2アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、5員または6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されており、各R10は、置換または無置換C1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、置換または無置換C3〜C8シクロアルキル、3〜12員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より独立して選択される。一部の実施形態では、各R10は、置換または無置換C1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、置換または無置換C3〜C8シクロアルキル、5〜6員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より独立して選択される。一部の実施形態では、各R10は、無置換C1〜C6アルキル;D、ハロ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−OH、−OC1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されているC1〜C6アルキル;無置換C2〜C6アルケニル;D、ハロ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−OH、−OC1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されているC2〜C6アルケニル;無置換C2〜C6アルキニル;D、ハロ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−OH、−OC1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されているC2〜C6アルキニル;無置換C3〜C8シクロアルキル;1つまたは複数のC1〜C6アルキル基により置換されているC3〜C8シクロアルキル;5〜6員の無置換ヘテロシクロアルキル;1つまたは複数のC1〜C6アルキル基により置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキル;ならびに−C(O)ORaからなる群より独立に選択され、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。

0096

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Aは、無置換C2アルキニルまたは置換C2アルキニルである。一部の実施形態では、Aは、無置換C2アルキニルであり、したがって、Aはアセチレンとなる。他の実施形態では、Aは、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルにより置換されているC2アルキニルである。

0097

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Aは、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、5員または6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されている。

0098

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Aは、無置換であるか、または置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により置換されているフェニルであり、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Aは、無置換フェニルである。一部の実施形態では、Aは、無置換フェニルであり、Zは、結合、C1〜C6アルキル、−N(R9)−、−RxO−、−ORy−および−RzS−であり、Rx、RyおよびRzは、それぞれ、C1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Aは、フェニルであり、フェニルは、無置換C1〜C6アルキル;D、ハロ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−OH、−OC1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されているC1〜C6アルキル;無置換C2〜C6アルケニル;D、ハロ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−OH、−OC1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されているC2〜C6アルケニル;無置換C2〜C6アルキニル;D、ハロ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−OH、−OC1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されているC2〜C6アルキニル;無置換C3〜C8シクロアルキル;1つまたは複数のC1〜C6アルキル基により置換されているC3〜C8シクロアルキル;5〜6員の無置換ヘテロシクロアルキル;1つまたは複数のC1〜C6アルキル基により置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキル;ならびに−C(O)ORaからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Aは、1つまたは複数の置換または無置換C1〜C6アルキルにより置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Aは、C1〜C6アルキルにより置換されているフェニルであり、C1〜C6アルキルは、さらに置換されていない。一部の実施形態では、Aは、C1〜C6アルキルにより置換されているフェニルであり、C1〜C6アルキルは、さらに置換されている。一部の実施形態では、Aは、C1〜C6アルキルにより置換されているフェニルであり、C1〜C6アルキルは、ハロによりさらに置換されていない。一部の実施形態では、Aは、メチルにより置換されているフェニルである。

0099

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Aは、少なくとも1個の環N原子を含む、5員または6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、5員または6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により置換されているフェニルであり、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ORa、−OC(O)Ra、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されており、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Aは、5員または6員のヘテロアリールであり、5員または6員のヘテロアリールは、無置換C1〜C6アルキル;D、ハロ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−OH、−OC1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されているC1〜C6アルキル;無置換C2〜C6アルケニル;D、ハロ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−OH、−OC1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されているC2〜C6アルケニル;無置換C2〜C6アルキニル;D、ハロ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−OH、−OC1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されているC2〜C6アルキニル;無置換C3〜C8シクロアルキル;1つまたは複数のC1〜C6アルキル基により置換されているC3〜C8シクロアルキル;5〜6員の無置換ヘテロシクロアルキル;1つまたは複数のC1〜C6アルキル基により置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキル;ならびに−C(O)ORaからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。

0100

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Aは、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されており、各R10は、置換または無置換C1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より独立して選択され、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ORa、−OC(O)Ra、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されており、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Aは、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリダジニルであり、これらはそれぞれ、無置換C1〜C6アルキル;D、ハロ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−OH、−OC1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されているC1〜C6アルキル;無置換C2〜C6アルケニル;D、ハロ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−OH、−OC1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されているC2〜C6アルケニル;無置換C2〜C6アルキニル;D、ハロ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−OH、−OC1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されているC2〜C6アルキニル;無置換C3〜C8シクロアルキル;1つまたは複数のC1〜C6アルキル基により置換されているC3〜C8シクロアルキル;5〜6員の無置換ヘテロシクロアルキル;1つまたは複数のC1〜C6アルキル基により置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキル;ならびに−C(O)ORaからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。

0101

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Aは:



からなる群より選択され、これらのそれぞれは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されている。一部の実施形態では、R10の各C1〜C6アルキルは、独立して、無置換であるか、または−ORkおよび−OC(O)Rmからなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されており、RkおよびRmが、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、各R10は、−C(O)OCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、R10の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または−OCH3、−OHおよび−OC(O)CH3からなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、R10は、メチルまたは−CD3である。

0102

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Aは、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル;−OCH3、−OHもしくは−OC(O)CH3により置換されているメチル;エチル;−OCH3、−OH、−C(O)OCH3もしくは−OC(O)CH3により置換されているエチル;エテニル;イソプロピル;−OCH3、−OHもしくは−OC(O)CH3により置換されているイソプロピル;ジフルオロメチル;シクロプロピル;シクロブチル;オキセタニル;アセチル;および−C(O)OCH3からなる群より選択される1つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基により置換されている。

0103

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Aは:



からなる群より選択され、式中、各R13は、H、置換または無置換C1〜C6アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より独立して選択され、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ORa、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)Ra、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されており、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、各R13は、H、−C(O)OCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、R13の各メチル、エチルおよびイソプロピルは、独立して、無置換であるか、または−OCH3、−OHおよび−OC(O)CH3からなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、R13は、メチルまたは−CD3である。

0104

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Aは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Aは、無置換であるか、または1つもしくは2つのメチルにより置換されているピリジンである。一部の実施形態では、Aは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているピラジンである。一部の実施形態では、Aは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているピリミジンである。一部の実施形態では、Aは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているピリダジンである。一部の実施形態では、Aは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているピラゾールである。一部の実施形態では、Aは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているチアゾールである。一部の実施形態では、Aは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているオキサゾールである。一部の実施形態では、Aは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているテトラゾールである。一部の実施形態では、Aは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているトリアゾールである。一部の実施形態では、Aは、メチル、エチルまたはCF2により置換されているイソオキサゾールである。一部の実施形態では、Aは、メチル、エチル、CF2、CD3、シクロプロピル、イソプロピル、シクロブチル、オキセタンまたはC(O)OCH3により置換されているオキサジアゾールであり、これらはそれぞれ、必要に応じてさらに置換されている。一部の実施形態では、Aは、メチルにより置換されているオキサジアゾールであり、メチルは、メトキシ、OHまたは−OC(O)CH3により必要に応じてさらに置換されている。一部の実施形態では、Aは、エチルにより置換されているオキサジアゾールであり、エチルは、メトキシ、OHまたは−OC(O)CH3により必要に応じてさらに置換されている。一部の実施形態では、Aは、イソプロピルにより置換されているオキサジアゾールであり、イソプロピルは、OHまたは−OC(O)CH3により必要に応じてさらに置換されている。一部の実施形態では、Aは、メチル、エチル、CD3、CF2またはシクロプロピルにより置換されているオキサジアゾールである。一部の実施形態では、Aは、エチルまたはCF2により置換されているオキサジアゾールである。

0105

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−OH、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−OH、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。

0106

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Bは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員のヘテロシクロアルキルおよび5〜10員のヘテロアリールからなる群より選択され、BのC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員のヘテロシクロアルキルおよび5〜10員のヘテロアリールは、それぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、3〜12員の置換または無置換ヘテロシクロアルキル、5〜10員の置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換C3〜C8シクロアルキル、置換または無置換C6〜C12アリール、無置換C1〜C6アルキル、1つまたは複数のR12置換基により置換されているC1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、ハロ、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択される。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、3〜12員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C12アリール、C1〜C6アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R11の各ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、N、OおよびSからなる群より選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含む。式(I)またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Bは、無置換、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Bは、無置換、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、Bは、無置換、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されている5〜6員のヘテロアリールである。

0107

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらはそれぞれ、置換されているか、または無置換である。一部の実施形態では、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−OH、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。

0108

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Bは、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、6〜10員のアリール(例えば、6〜9員のアリール)、少なくとも1個の環NまたはO原子を含む4〜6員のヘテロシクロアルキル、少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員の単環式ヘテロアリール、および少なくとも1個の環N原子を含む8員または9員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらはそれぞれ、置換されているかまたは無置換である。一部の実施形態では、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、6〜10員のアリール(例えば、6〜9員のアリール)、4〜6員のヘテロシクロアルキル、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、または8員もしくは9員の二環式ヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−OH、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。

0109

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Bは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され、これらはそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−OH、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、各R11は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、−C(O)CH3、−C(O)OtBu、−OCH3、−OH、−NH2、−Cl、オキセタニル、オキサジアゾリルおよびアゼチジニルからなる群より独立して選択され、R11の各オキサジアゾリルおよびアゼチジニルが、無置換であるか、またはエチル、−C(O)CH3、−C(O)OtBu、−C(O)OCH3、−C(O)NHCH3、−C(O)NH2および−OCH3からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている。

0110

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Bは、−ORbにより置換されているC1〜C6アルキルであり、Rbは、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Bは、−ORbにより必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり、Zは、−O−または−N(R9)−である。一部の実施形態では、Bは、−OHにより置換されているC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Bは、−OHにより置換されているC1〜C6アルキルであり、Zは、−O−である。一部の実施形態では、Bは、−OHにより置換されているC1〜C6アルキルであり、Zは、−N(R9)−である。一部の実施形態では、Bは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、secブチル、tert−ブチルであり、これらはそれぞれ、−OHにより必要に応じて置換されている。

0111

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Bは、メチル、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、それぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、アルキル、アルキル−OH、シクロアルキル、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、各Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。

0112

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Bは、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリルまたはピリジニルであり、それぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のC1〜C6アルキル置換基により置換されている。

0113

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Bは:



からなる群より選択され、これらはそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、アルキル、−OHにより置換されているアルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、各Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Bは、1つまたは複数のR11置換基により置換されており、各R11は、ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;ハロ;無置換C1〜C6アルキル;無置換C2〜C6アルケニル;ハロ、−OH、−OC1〜C6アルキル、−C(O)OHまたは−C(O)OC1〜C6アルキルにより置換されているC1〜C6アルキル;C3〜C8シクロアルキル;−ORb;−C(O)Rc;−C(O)ORd;オキソ;および−NReRfからなる群より独立して選択され、各Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。

0114

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Bは:



からなる群より選択され、各R14は、水素、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、−OHにより置換されているC1〜C6アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より独立して選択され、各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはC1〜C6アルキル、−C(O)Rn、−C(O)ORpおよび−C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。

0115

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Bは、Hである。一部の実施形態では、Bは、メチルである。一部の実施形態では、Bは、CD3である。一部の実施形態では、Bは、CF2である。一部の実施形態では、Bは、フェニルである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、またはメチル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3もしくはオキソにより必要に応じて置換されているアゼチジンである。一部の実施形態では、Bは、オキソにより置換されているベンゾイミダゾールである。一部の実施形態では、Bは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Bは、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Bは、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているエチルである。一部の実施形態では、Bは、2つのメチルにより置換されているイミダゾールである。一部の実施形態では、Bは、エチルによりさらに置換されているオキサジアゾールにより置換されているインダンである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているイソブチルである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、またはOHにより必要に応じて置換されているイソプロピルである。一部の実施形態では、Bは、1つもしくは2つのメチルまたはイソプロピルにより置換されているイソオキサゾールである。一部の実施形態では、Bは、メチルにより置換されているイソオキサゾールである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、またはCF2、シクロプロピル、メトキシ、オキセタンもしくはアゼチジンにより必要に応じて置換されているメチルであり、アゼチジンは、−C(O)CH3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3または−C(O)OCH3によりさらに置換されている。一部の実施形態では、Bは、シクロプロピルにより置換されているメチル、またはメチルにより置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、または−C(O)CH3もしくは−C(O)OC(CH3)3により必要に応じて置換されているモルホリンである。一部の実施形態では、Bは、メチルにより置換されているオキサジアゾールである。一部の実施形態では、Bは、1つもしくは2つのメチルまたはシクロプロピルにより置換されているオキサゾールである。一部の実施形態では、Bは、オキセタンである。一部の実施形態では、Bは、メチルにより置換されているピペラジンである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、またはメチル、オキソ、−C(O)CH3および−C(O)OC(CH3)3から選択される1つもしくは複数の基より必要に応じて置換されているピペリジンである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、または1つもしくは2つのメチルにより必要に応じて置換されているピラジンである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびCF3から選択される1つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピラゾールである。一部の実施形態では、Bは、1つまたは2つのメチルにより置換されているピラゾールである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリダジンである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、あるいはアミノ、ヒドロキシル、−NH2、−OHまたは1つもしくは複数のメチルにより必要に応じて置換されているピリジンである。一部の実施形態では、Bは、メチルにより置換されているピリジンである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリミジンである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、またはメチル、オキソ、−C(O)CH3もしくは−C(O)OC(CH3)3により必要に応じて置換されているピロリジンである。一部の実施形態では、Bは、ピロロピラゾールである。一部の実施形態では、Bは、tert−ブチルである。一部の実施形態では、Bは、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、Bは、メチルにより置換されているテトラゾールである。一部の実施形態では、Bは、無置換であるか、またはクロロもしくはメチルにより必要に応じて置換されているチアゾールである。一部の実施形態では、Bは、メチルおよびエチルから選択される1つまたは複数の基により置換されているトリアゾールである。

0116

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)のいずれかの一部の実施形態では、Aは、少なくとも1個の環N原子を含む5員のヘテロアリールであり、5員のヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR10置換基により置換されており、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、無置換もしくは置換ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NR9−、−O−、−RxO−または−ORy−であり、R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、RxおよびRyは、それぞれ独立して、C1〜C6アルキルであり、Bは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、無置換もしくは置換ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NR9−または−O−、−RxO−または−ORy−であり、R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、RxおよびRyは、それぞれ独立して、C1〜C6アルキルであり、Bは、無置換または置換メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルである。

0117

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)のいずれかの一部の実施形態では、Aは、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾールおよびオキサジアゾールから選択され、それぞれ、無置換であるか、あるいは置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)ORaからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり、Zは、結合、−NH−、−NCH3−または−O−、−CH3O−または−OCH3−であり、Bは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルから選択され、それぞれ、無置換であるか、またはヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfから選択される1つもしくは複数の基により置換されており、各Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。これらの実施形態の一部では、AのC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ORa、−OC(O)Ra、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基により置換されており、Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。

0118

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)のいずれかの一部の実施形態では、Aは、置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルまたは−C(O)ORaにより必要に応じて置換されているオキサジアゾールであり、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり、Zは、結合、−NR9−、−O−、−RxO−または−ORy−であり、R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、RxおよびRyは、それぞれ独立して、C1〜C6アルキルであり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)のいずれかの一部の実施形態では、Aは、C1〜C6アルキルにより置換されているオキサジアゾールであり、C1〜C6アルキルはハロ、−ORaまたは−C(O)ORaにより必要に応じてさらに置換されており、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり、Zは、結合、−NR9−または−O−であり、R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、それぞれ、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、C1〜C6アルキルにより置換されているオキサジアゾールであり、C1〜C6アルキルは、ハロ、−ORaまたは−C(O)ORaにより必要に応じてさらに置換されており、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり、Zは、結合、−NH−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、メチル、−CD3、−CF2、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NR9−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、Bは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、ORbおよび−NReRfから選択される1つまたは複数の基により必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Rb、ReおよびRfは、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Aは、メチル、−CD3、−CF2、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、それぞれ、無置換であるか、またはハロにより置換されている。一部の実施形態では、Aは、メチル、−CD3、−CF2、エチル、−CH2OCH3、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、C1〜C6アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、C1〜C6アルキルは、無置換であるか、またはハロにより置換されている。一部の実施形態では、Aは、メチル、−CD3、−CF2、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、ORbおよび−NReRfから選択される1つまたは複数の基により必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Rb、ReおよびRfは、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Aは、メチル、−CD3、−CF2、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、OHおよび−NH2から選択される1つまたは複数の基により必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Aは、メチル、−CD3、−CF2、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、ORbおよび−NReRfから選択される1つまたは複数の基により必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Rb、ReおよびRfは、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Aは、メチル、−CD3、−CF2、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、メチル;CD3;CF2;フェニル;無置換であるか、またはメチル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3もしくはオキソにより必要に応じて置換されているアゼチジン;オキソにより置換されているベンゾイミダゾール;シクロブチル;シクロペンチル;シクロプロピル;無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているエチル;2つのメチルにより置換されているイミダゾール;エチルによりさらに置換されているオキサジアゾールにより置換されているインダン;無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているイソブチル;無置換であるか、またはOHにより必要に応じて置換されているイソプロピル;1つもしくは2つのメチルまたはイソプロピルにより置換されているイソオキサゾール;メチルにより置換されているイソオキサゾール;無置換であるか、またはCF2、シクロプロピル、メトキシ、オキセタンもしくはアゼチジン(アゼチジンは、−C(O)CH3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3または−C(O)OCH3によりさらに置換されている)により必要に応じて置換されているメチル;シクロプロピル、またはメチルにより置換されているシクロプロピルにより置換されているメチル;無置換であるか、または−C(O)CH3もしくは−C(O)OC(CH3)3により必要に応じて置換されているモルホリン;メチルにより置換されているオキサジアゾール;1つもしくは2つのメチルまたはシクロプロピルにより置換されているオキサゾール;オキセタン;メチルにより置換されているピペラジン;無置換であるか、またはメチル、オキソ、−C(O)CH3および−C(O)OC(CH3)3から選択される1つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピペリジン;無置換であるか、または1つもしくは2つのメチルにより必要に応じて置換されているピラジン;無置換であるか、またはメチル、エチルおよびCF3から選択される1つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピラゾール;1つまたは2つのメチルにより置換されているピラゾール;無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリダジン;無置換であるか、あるいはアミノ、ヒドロキシル、−NH2、−OHまたは1つもしくは複数のメチルにより必要に応じて置換されているピリジン;メチルにより置換されているピリジン;無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリミジン;無置換であるか、またはメチル、オキソ、−C(O)CH3もしくは−C(O)OC(CH3)3により必要に応じて置換されているピロリジン;ピロロピラゾール;tert−ブチル;テトラヒドロフラン;メチルにより置換されているテトラゾール;無置換であるか、またはクロロもしくはメチルにより必要に応じて置換されているチアゾール;あるいはメチルおよびエチルから選択される1つまたは複数の基により置換されているトリアゾールである。

0119

一部の実施形態では、Aは、メチルにより置換されているオキサジアゾールであり、メチルは、メトキシ、OHまたは−OC(O)CH3により必要に応じてさらに置換されており、Zは、結合、−NR9−または−O−であり、R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、メチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NH−または−O−であり、Bは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、無置換であるか、または本明細書で定義されているものから選択される1つもしくは複数の基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、エチルにより置換されているオキサジアゾールであり、エチルは、メトキシ、OHまたは−OC(O)CH3により必要に応じてさらに置換されており、Zは、結合、−NH−または−O−であり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、エチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合であり、Bは、5〜6員の無置換ヘテロアリール、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Aは、−CF2により置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NH−または−O−であり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、−CF2により置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合であり、Bは、5〜6員の無置換ヘテロアリール、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Aは、イソプロピルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NH−または−O−であり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、イソプロピルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合であり、Bは、5〜6員の無置換ヘテロアリール、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Aは、シクロプロピルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NH−または−O−であり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、−C(O)ORaにより置換されているオキサジアゾールであり、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり、Zは、結合、−NH−または−O−であり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、オキセタニルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NH−または−O−であり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、シクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NH−または−O−であり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、5−(ジフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルまたは5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルであり、Zは、結合であり、Bは、1つまたは複数のC1〜C6アルキルにより置換されている5〜6員のヘテロアリールである。

0120

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)のいずれかの一部の実施形態では、Aは、置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルまたは−C(O)ORaにより必要に応じて置換されているオキサゾールであり、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり、Zは、結合、−NR9−、−O−、−RxO−または−ORy−であり、R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、RxおよびRyは、それぞれ独立して、C1〜C6アルキルであり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)のいずれかの一部の実施形態では、Aは、置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルまたは−C(O)ORaにより必要に応じて置換されているオキサゾールであり、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり、Zは、結合、−O−または−NH−であり、Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、それぞれ、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、メチル、エチル、CF2またはイソプロピルにより置換されているオキサゾールであり、Zは、結合、−NH−または−O−であり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)のいずれかの一部の実施形態では、Aは、置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルまたは−C(O)ORaにより必要に応じて置換されているイソオキサゾールであり、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり、Zは、結合、−NR9−または−O−であり、R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)のいずれかの一部の実施形態では、Aは、置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルまたは−C(O)ORaにより必要に応じて置換されているイソオキサゾールであり、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり、Zは、結合、−O−または−NH−であり、Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、それぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のC1〜C6アルキルにより置換されている。一部の実施形態では、Aは、メチル、エチル、CF2またはイソプロピルにより置換されているイソオキサゾールであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、メチルにより置換されているテトラゾールであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)のいずれかの一部の実施形態では、Aは、メチルにより置換されているテトラゾールであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、それぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のC1〜C6アルキルにより置換されている。

0121

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)のいずれかの一部の実施形態では、Aは、少なくとも1個の環N原子を含む6員のヘテロアリールであり、6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR10置換基により置換されており、Bは、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、無置換もしくは置換ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり、Zは、結合、−NR9−、−O−、−RxO−または−ORy−であり、R9は、H、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルであり、RxおよびRyは、それぞれ独立して、C1〜C6アルキルであり、Bは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、無置換もしくは置換ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換または置換メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、Aは、無置換もしくは置換ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、メチル;CD3;CF2;フェニル;無置換であるか、またはメチル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3もしくはオキソにより必要に応じて置換されているアゼチジン;オキソにより置換されているベンゾイミダゾール;シクロブチル;シクロペンチル;シクロプロピル;無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているエチル;2つのメチルにより置換されているイミダゾール;エチルによりさらに置換されているオキサジアゾールにより置換されているインダン;無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているイソブチル;無置換であるか、またはOHにより必要に応じて置換されているイソプロピル;1つもしくは2つのメチルまたはイソプロピルにより置換されているイソオキサゾール;メチルにより置換されているイソオキサゾール;無置換であるか、またはCF2、シクロプロピル、メトキシ、オキセタンもしくはアゼチジン(アゼチジンは、−C(O)CH3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3または−C(O)OCH3によりさらに置換されている)により必要に応じて置換されているメチル;シクロプロピル、またはメチルにより置換されているシクロプロピルにより置換されているメチル;無置換であるか、または−C(O)CH3もしくは−C(O)OC(CH3)3により必要に応じて置換されているモルホリン;メチルにより置換されているオキサジアゾール;1つもしくは2つのメチルまたはシクロプロピルにより置換されているオキサゾール;オキセタン;メチルにより置換されているピペラジン;無置換であるか、またはメチル、オキソ、−C(O)CH3および−C(O)OC(CH3)3から選択される1つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピペリジン;無置換であるか、または1つもしくは2つのメチルにより必要に応じて置換されているピラジン;無置換であるか、またはメチル、エチルおよびCF3から選択される1つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピラゾール;1つまたは2つのメチルにより置換されているピラゾール;無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリダジン;無置換であるか、あるいはアミノ、ヒドロキシル、−NH2、−OHまたは1つもしくは複数のメチルにより必要に応じて置換されているピリジン;メチルにより置換されているピリジン;無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリミジン;無置換であるか、またはメチル、オキソ、−C(O)CH3もしくは−C(O)OC(CH3)3により必要に応じて置換されているピロリジン;ピロロピラゾール;tert−ブチル;テトラヒドロフラン;メチルにより置換されているテトラゾール;無置換であるか、またはクロロもしくはメチルにより必要に応じて置換されているチアゾール;あるいはメチルおよびエチルから選択される1つまたは複数の基により置換されているトリアゾールである。

0122

一部の実施形態では、Aは、メチルにより必要に応じて置換されているフェニルであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、1つまたは2つのメチルにより必要に応じて置換されているピリジニルであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、メチルにより必要に応じて置換されているピリミジニルであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、メチルにより必要に応じて置換されているピリミジニルであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、本明細書で定義されている1つまたは複数のR11置換基により必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Aは、メチルにより必要に応じて置換されているピリミジニルであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2Oであり、Bは、C1〜C6アルキル、ハロ、−ORb、−C(O)Rc、−C(O)ORd、オキソおよび−NReRfからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Aは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているピリミジニルであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2Oであり、Bは、メチルにより置換されているピラゾリルである。一部の実施形態では、Aは、メチルにより必要に応じて置換されているピラジニルであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2Oであり、Bは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。一部の実施形態では、Aは、メチルにより必要に応じて置換されているピリダジニルであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2Oであり、Bは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、BのC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている1つもしくは複数のR11置換基により置換されている。

0123

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の一部の実施形態では、Aは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているフェニル;無置換であるか、または1つもしくは2つのメチルにより置換されているピリジン;無置換であるか、またはメチルにより置換されているピラジン;無置換であるか、またはメチルにより置換されているピリミジン;無置換であるか、またはメチルにより置換されているピリダジン;無置換であるか、またはメチルにより置換されているピラゾール;無置換であるか、またはメチルにより置換されているチアゾール;無置換であるか、またはメチルにより置換されているオキサゾール;無置換であるか、またはメチルにより置換されているテトラゾール;無置換であるか、またはメチルにより置換されているトリアゾール;メチル、エチルまたはCF2により置換されているイソオキサゾール;メチル、エチル、CF2、CD3、シクロプロピル、イソプロピル、シクロブチル、オキセタンまたはC(O)OCH3(これらはそれぞれ、必要に応じてさらに置換されている)により置換されているオキサジアゾール;メトキシ、OHまたは−OC(O)CH3により必要に応じてさらに置換されているメチルにより置換されているオキサジアゾール;メトキシ、OHまたは−OC(O)CH3により必要に応じてさらに置換されているエチルにより置換されているオキサジアゾール;OHまたは−OC(O)CH3により必要に応じてさらに置換されているイソプロピルにより置換されているオキサジアゾール;メチル、エチル、CD3、CF2またはシクロプロピルにより置換されているオキサジアゾール;あるいはエチルまたはCF2により置換されているオキサジアゾールであり、Zは、結合、−NH−、−N(CH3)−、−O−、−OCH2−または−CH2O−であり、Bは、H;メチル;CD3;CF2;フェニル;無置換であるか、またはメチル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3もしくはオキソにより必要に応じて置換されているアゼチジン;オキソにより置換されているベンゾイミダゾール;シクロブチル;シクロペンチル;シクロプロピル;無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているエチル;2つのメチルにより置換されているイミダゾール;エチルによりさらに置換されているオキサジアゾールにより置換されているインダン;無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているイソブチル;無置換であるか、またはOHにより必要に応じて置換されているイソプロピル;1つもしくは2つのメチルまたはイソプロピルにより置換されているイソオキサゾール;メチルにより置換されているイソオキサゾール;無置換であるか、またはCF2、シクロプロピル、メトキシ、オキセタンもしくはアゼチジン(アゼチジンは、−C(O)CH3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3または−C(O)OCH3によりさらに置換されている)により必要に応じて置換されているメチル;シクロプロピル、またはメチルにより置換されているシクロプロピルにより置換されているメチル;無置換であるか、または−C(O)CH3もしくは−C(O)OC(CH3)3により必要に応じて置換されているモルホリン;メチルにより置換されているオキサジアゾール;1つもしくは2つのメチルまたはシクロプロピルにより置換されているオキサゾール;オキセタン;メチルにより置換されているピペラジン;無置換であるか、またはメチル、オキソ、−C(O)CH3および−C(O)OC(CH3)3から選択される1つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピペリジン;無置換であるか、または1つもしくは2つのメチルにより必要に応じて置換されているピラジン;無置換であるか、またはメチル、エチルおよびCF3から選択される1つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピラゾール;1つまたは2つのメチルにより置換されているピラゾール;無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリダジン;無置換であるか、あるいはアミノ、ヒドロキシル、−NH2、−OHまたは1つもしくは複数のメチルにより必要に応じて置換されているピリジン;メチルにより置換されているピリジン;無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリミジン;無置換であるか、またはメチル、オキソ、−C(O)CH3もしくは−C(O)OC(CH3)3により必要に応じて置換されているピロリジン;ピロロピラゾール;tert−ブチル;テトラヒドロフラン;メチルにより置換されているテトラゾール;無置換であるか、またはクロロもしくはメチルにより必要に応じて置換されているチアゾール;あるいはメチルおよびエチルから選択される1つまたは複数の基により置換されているトリアゾールである。

0124

一部の実施形態では、表1に記載されている化合物およびそれらの塩が、本明細書において提供される。

0125

一部の変形形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の化合物もしくはそれらの任意の変形形態、または表1の化合物などの本明細書において記載されている化合物のうちの任意のものは、重水素化されていてもよい(例えば、水素原子が重水素原子により置き換えられている)。これらの変形形態の一部では、化合物は、単一部位において重水素化されている。他の変形形態では、化合物は、複数の部位において重水素化されている。重水素化化合物は、対応する非重水素化化合物の調製と同様の様式で、重水素化されている出発材料から調製することができる。水素原子は、当分野で公知の他の方法を使用して、重水素原子と置き換えられていてもよい。

0126

式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)などの本明細書において示されている任意の式は、構造式、およびある特定の変形形態または形態により示されている構造を有する化合物を表すことが意図されている。特に、本明細書において示されている任意の式の化合物は、不斉中心を有することがあり、したがって、異なる鏡像異性またはジアステレオマー形態で存在する。一般式の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、ならびに任意の比のそれらの混合物が、式の範囲内にあるとみなされる。したがって、本明細書において示されている任意の式は、ラセミ体、1つまたは複数の鏡像異性形態、1つまたは複数のジアステレオマー形態、1つまたは複数のアトロプ異性形態、および任意の比のそれらの化合物を表すことが意図されている。表1の化合物が、特定の立体化学配置で示されている場合、化合物の代替の立体化学配置、および化合物の立体異性体の任意の比の混合物も、本明細書において提供される。例えば、表1の化合物が、「S」立体化学配置にある立体中心を有する場合、その立体中心が「R」立体化学配置にある化合物の鏡像異性体も本明細書において提供される。同様に、表1の化合物が、「R」立体配置にある立体中心を有する場合、「S」立体化学配置にある化合物の鏡像異性体も本明細書において提供される。「S」と「R」の立体化学配置の両方を有する化合物の混合物も提供される。さらに、表1の化合物が、2つまたはそれより多い立体中心を有する場合、化合物の任意の鏡像異性体またはジアステレオマーも提供される。例えば、表1の化合物が、それぞれ、「R」および「R」立体化学配置を有する第1の立体中心および第2の立体中心を含有する場合、それぞれ、「S」および「S」立体化学配置、それぞれ、「S」および「R」立体化学配置、ならびにそれぞれ、「R」および「S」立体化学配置を有する、第1および第2の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。表1の化合物が、それぞれ、「S」および「S」立体化学配置を有する第1の立体中心および第2の立体中心を含有する場合、それぞれ、「R」および「R」立体化学配置、それぞれ、「S」および「R」立体化学配置、ならびにそれぞれ、「R」および「S」立体化学配置を有する、第1および第2の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。表1の化合物が、それぞれ、「S」および「R」立体化学配置を有する第1の立体中心および第2の立体中心を含有する場合、それぞれ、「R」および「S」立体化学配置、それぞれ、「R」および「R」立体化学配置、ならびにそれぞれ、「S」および「S」立体化学配置を有する、第1および第2の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。同様に、表1の化合物が、それぞれ、「R」および「S」立体化学配置を有する第1の立体中心および第2の立体中心を含有する場合、それぞれ、「S」および「R」立体化学配置、それぞれ、「R」および「R」立体化学配置、ならびにそれぞれ、「S」および「S」立体化学配置を有する、第1および第2の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。さらに、ある特定の構造は、幾何異性体(すなわち、シスおよびトランス異性体)として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在することがある。さらに、本明細書において示されている任意の式は、このような形態が明示的に列挙されていない場合であっても、このような化合物の水和物、溶媒和物、ならびにアモルファスおよび多形形態、ならびにそれらの混合物のいずれか1つをやはり指すことが意図されている。一部の実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。

0127

中間体および最終化合物を含めた、本明細書において詳述されている化合物の代表例は、表中、および本明細書のどこかに示されている。一態様では、これらの化合物のいずれも、適宜、単離され、個体または被験体に投与され得る中間化合物を含めた、本明細書において詳述されている方法に使用されてもよいことが理解される。

0128

本明細書において示されている化合物は、塩が示されていない場合でも塩として存在することがあり、本明細書において提供されている組成物および方法は、当業者によって十分に理解されている通り、ここで示されている化合物の塩および溶媒和物のすべて、ならびに化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含することが理解される。一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。

0129

一変形形態では、本明細書における化合物は、個体または被験体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形形態では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の実施形態では、本明細書において詳述されている化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。別の変形形態では、化合物を投与する方法が提供される。化合物の精製形態、医薬組成物およびこれを投与する方法は、本明細書において詳述されている任意の化合物またはその形態にとって好適である。

0130

本明細書において提供されているG1、G2、G3、Z、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、Rx、Ry、Rz、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rn、Rp、RqおよびRrの任意の変形形態または実施形態は、各組合せがあたかも、個々におよび具体的に記載されているかのごとく、G1、G2、G3、Z、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、Rx、Ry、Rz、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rn、Rp、RqおよびRrの他のあらゆる変形形態または実施形態と組み合わせることができる。

0131

他の実施形態は、以下の詳細説明から当業者に明白となろう。

0132

本明細書で使用される場合、化学式中に1回より多く任意の変数(variable)が現れる場合、その定義は、出現毎に、他のすべての出現時におけるその定義と無関係である。

0133

式(I)は、その部分式のすべてを含む。例えば、式(I)は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)および(Ik)の化合物を含む。

0134

表1中を含め、本明細書において提供されている化合物の名称は、ChemBioDraw Professional 15.0.0.106によってもたらされる。当業者は、化合物は、様々な一般に認識されている命名システムおよび記号を使用して命名または特定され得ることを理解していると思われる。例として、化合物は、一般名称系統的または非系統的名称により命名または特定され得る。化学分野において一般に認識されている命名システムおよび記号には、例えば、Chemical Abstract Service(CAS)、ChemBioDraw Ultraおよび国際純正応用化学連合(IUPAC)が含まれる。

0135

組成物
本明細書に開示および/または記載されている化合物、ならびに1種または複数の追加の医療剤医薬剤アジュバント、担体、賦形剤などを含む、医薬組成物などの組成物も提供される。好適な医療剤および医薬剤は、本明細書に記載されているものを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤またはアジュバント、および本明細書に記載されている少なくとも1種の化学的実体を含む。薬学的に許容される賦形剤の例には、以下に限定されないが、マンニトールラクトースデンプンステアリン酸マグネシウムサッカリンナトリウム滑石セルロースクロスカルメロースナトリウムグルコースゼラチンスクロースおよび炭酸マグネシウムが含まれる。一部の実施形態では、1つまたは複数の本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物などの組成物が提供される。

0136

一部の実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む薬学的に許容される組成物が提供される。一部の態様では、組成物は、本明細書に記載されている化合物の調製に使用することができる、合成中間体を含有し得る。本明細書に記載されている組成物は、任意の他の好適な活性または不活性剤を含有してもよい。

0137

本明細書に記載されている組成物のいずれも、滅菌されていても、または滅菌された構成成分を含有してもよい。滅菌は、当分野で公知の方法によって達成することができる。本明細書に記載されている組成物のいずれも、実質的に純粋な1つまたは複数の化合物またはコンジュゲートを含有してもよい。

0138

本明細書に記載されている疾患または状態に罹患している患者を処置するための、本明細書に記載されている医薬組成物および組成物を使用するための指示を含む、パッケージされた医薬組成物も提供される。

0139

使用方法
本明細書における化合物および医薬組成物は、個体または被験体における疾患または状態を処置または予防するために使用することができる。

0140

理論によって拘束されないが、本明細書に開示されている化合物および医薬組成物は、ミオシンを阻害することにより作用すると考えられる。この阻害は、収縮量を低下させるアクチンフィラメントと相互作用する独立したミオシン頭部の数を潜在的に減少させる。心筋の収縮の低下は、過収縮が問題となる心臓疾患の処置に重要であり得る。一部の実施形態では、個体または被験体における心臓疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする被験体における心臓疾患を処置または予防する方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする被験体における心臓疾患を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする被験体における確立したまたは診断された心臓疾患を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする被験体における心臓疾患を予防する方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法が提供される。

0141

被験体において、心臓疾患の処置のための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も本明細書において提供される。一部の態様では、治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法において使用するための、本明細書において記載されている化合物または組成物が提供される。一部の実施形態では、治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法において使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を処置または予防するのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を処置するのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、確立したまたは診断された心臓疾患を処置するのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。他の実施形態では、心臓疾患を予防するのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、HCMに関連する疾患または状態を処置するのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、続発性左心室壁肥厚に関連する疾患または状態を処置するのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、心臓疾患に関連する症状を好転させるのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。他の実施形態では、心臓疾患に関連する症状のリスクを低減するのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。他の実施形態では、小さな左心室内腔、内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、左心室からの血流の閉塞、心肥大、低心拍出量、左心室の弛緩障害、左心室の高充満圧、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態を処置するのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、小さな左心室内腔および内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態を処置するのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、筋ジストロフィーを処置するのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、糖原病を処置するのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。他の実施形態では、心筋節を阻害するなどの心筋節をモジュレートするのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。さらに他の実施形態では、心筋ミオシンを賦活化するのに使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。

0142

一部の実施形態では、被験体は哺乳動物である。一部の実施形態では、被験体は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシまたはヒトである。一部の実施形態では、被験体はヒトである。一部の実施形態では、被験体は、確立したまたは診断された心臓疾患を有する。一部の実施形態では、被験体は、確立したまたは診断された肥大性心筋症(HCM)を有する。一部の実施形態では、被験体は、心臓疾患を発症するリスクにある。一部の実施形態では、被験体は、心臓疾患のリスクを増大させる変異を有する。一部の実施形態では、被験体は、肥大性心筋症(HCM)のリスクを増大させる変異を有する。一部の実施形態では、変異は筋節変異である。一部の実施形態では、変異は、ミオシン重鎖β(MHC−β)、心筋トロポニンT(cTnT)、トロポミオシンアルファ−1鎖(TPM1)、ミオシン結合性タンパク質C心臓タイプ(MYBPC3)、心臓トロポニンI(cTnI)、ミオシン必須軽鎖(ELC)、タイチン(TTN)、ミオシン調節軽鎖2心室/心筋アイソフォームMLC−2)、心筋アルファアクチン、筋LIMタンパク質(MLP)またはタンパク質キナーゼAMP活性化非触媒サブユニットガンマ2(PRKAG2)における変異である。一部の実施形態では、変異は、MHC−βの変異である。一部の実施形態では、被験体は、遺伝的病因の確認されていない確立したまたは診断された肥大性心筋症を有する。

0143

一部の実施形態では、被験体は、進行性症状の高いリスクを有する。一部の実施形態では、被験体は、心房細動心室性頻脈不整脈、卒中および/または突然死の高いリスクを有する。一部の実施形態では、被験体は、運動能力が低下している。一部の実施形態では、運動能力の低下は、年齢の一致した対照集団と比較される。一部の実施形態では、被験体は、心臓疾患を処置するための外科的介入または経皮アブレーション適格である。

0144

一部の実施形態では、心臓疾患は、肥大性心筋症(HCM)である。一部の実施形態では、心臓疾患は、閉塞性HCMである。一部の実施形態では、心臓疾患は、非閉塞性HCMである。一部の実施形態では、HCMは、筋節変異に関連する。一部の実施形態では、HCMは、非筋節変異に関連する。一部の実施形態では、心臓疾患は、筋節および/または非筋節変異により引き起こされる、閉塞性または非閉塞性HCMである。一部の実施形態では、筋節変異は、ミオシン重鎖β(MHC−β)、心筋トロポニンT(cTnT)、トロポミオシンアルファ−1鎖(TPM1)、ミオシン結合性タンパク質C心臓タイプ(MYBPC3)、心臓トロポニンI(cTnI)、ミオシン必須軽鎖(ELC)、タイチン(TTN)、ミオシン調節軽鎖2心室/心筋アイソフォーム(MLC−2)、心筋アルファアクチンまたは筋LIMタンパク質(MLP)における変異である。一部の実施形態では、筋節変異は、MHC−βにおける変異である。一部の実施形態では、非筋節変異は、タンパク質キナーゼAMP活性化非触媒サブユニットガンマ2(PRKAG2)における変異である。

0145

一部の実施形態では、HCMに関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症またはヌーナン症候群である。

0146

HCMに関連する疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も本明細書において提供される。

0147

一部の実施形態では、心臓疾患は、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)である。一部の実施形態では、心臓疾患は、拡張機能障害である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、原発性または続発性拘束型心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、冠動脈疾患により引き起こされる状態または症状である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心筋梗塞または狭心症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室流出路閉塞である。一部の実施形態では、心臓疾患は、高血圧性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、先天性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心虚血および/または冠状動脈性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、糖尿病性心臓疾患である。他の実施形態では、心臓疾患は、うっ血性心不全である。一部の実施形態では、心臓疾患は、右心不全である。他の実施形態では、心臓疾患は、心腎症候群である。一部の実施形態では、心臓疾患は、浸潤性心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、加齢による心臓老化もしくは拡張機能障害である、またはこれらに関連する状態である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室肥大および/もしくは求心性左心室リモデリングである、またはこれらに関連する状態である。

0148

一部の実施形態では、個体または被験体における続発性左心室壁肥厚に関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、疾患は、高血圧症、心臓弁膜症(大動脈弁狭窄症、僧帽弁逆流)、代謝症候群(糖尿病、肥満)、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリートライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群またはポンペ病である。

0149

続発性左心室壁肥厚に関連する疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も本明細書において提供される。

0150

一部の実施形態では、被験体において、心臓疾患に関連する症状を好転させる方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含み、症状が、心筋弾性の不良または低下、拡張期左心室弛緩の不良または低下、左心房圧の異常(例えば、異常なほど高い左心房圧)、発作性または永続性心房細動、左心房圧および肺毛細血管楔入圧の上昇、左室拡張期圧の上昇、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室質量、左心室壁の厚さの増大、左心室中央腔閉塞(left ventricular mid−cavity obstruction)、僧帽弁収縮期前方運動(systolic anterior motion)の増大、左心室流出路閉塞、胸部疼痛労作性呼吸困難、失神寸前、運動能力の異常ならびに疲労から選択される1つまたは複数である、方法が提供される。

0151

一部の実施形態では、被験体において、心臓疾患に関連する症状のリスクを低下させる方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含み、症状が、心突然死、心筋弾性の不良または低下、拡張期左心室弛緩の不良または低下、左心房圧の異常(例えば、異常なほど高い左心房圧)、発作性または永続性心房細動、左心房圧および肺毛細血管楔入圧の上昇、左室拡張期圧の上昇、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室質量、左心室壁の厚さの増大、左心室中央腔閉塞、僧帽弁の収縮期前方運動の増大、左心室流出路閉塞、胸部疼痛、労作性呼吸困難、失神寸前、運動能力の異常ならびに疲労から選択される1つまたは複数である、方法が提供される。

0152

一部の実施形態では、個体または被験体における、小さな左心室内腔、内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、左心室からの血流の閉塞、心肥大、低心拍出量、左心室の弛緩障害、左心室の高充満圧、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が提供される。

0153

一部の実施形態では、個体または被験体における小さな左心室内腔および内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が提供される。

0154

小さな左心室内腔および内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も本明細書において提供される。

0155

一部の実施形態では、個体または被験体における筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー)を処置する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が提供される。筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー)の処置のための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も本明細書において提供される。

0156

一部の実施形態では、個体または被験体における糖原病を処置する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が提供される。糖原病の処置のための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も本明細書において提供される。

0157

個体または被験体における心筋節をモジュレートする方法であって、それを必要とする個体または被験体に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法も提供される。一部の実施形態では、心筋節を阻害する方法であって、心筋節を、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩などの本明細書に記載されている少なくとも1種の化学的実体と接触させるステップを含む方法が提供される。さらに、個体または被験体の心筋節を阻害するための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩などの本明細書に記載されている少なくとも1種の化学的実体の使用が本明細書において提供される。

0158

個体または被験体における心筋ミオシンを賦活化するための方法であって、それを必要とする個体または被験体に、治療有効量の、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩などの本明細書に記載されている少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法も提供される。さらに、個体または被験体における心筋ミオシンを賦活化するための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)の化合物または表1の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩などの本明細書に記載されている少なくとも1種の化学的実体の使用が本明細書において提供される。

0159

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、処置の有効性をモニタリングするステップをさらに含む。指標の例には、以下に限定されないが、以下:ニューヨーク心臓協会(NYHA)による機能分類、運動能力、心筋弾性、拡張期左心室弛緩、左心房圧、発作性または永続性心房細動、左心房圧および肺毛細血管楔入圧、左室拡張期圧、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室質量、左心室壁の厚さ、左心室中央腔閉塞僧帽弁の収縮期前方運動、左心室流出路閉塞、胸部疼痛、労作性呼吸困難、失神寸前、運動能力の異常ならびに疲労の1つまたは複数の改善が含まれる。これらの指標は、自己報告歩行ECGを含めたECG;心エコー検査;心MRI;CT;生検心肺運動負荷試験CPET);およびアクチグラフィーを含めた当分野で公知の技法によってモニタリングすることができる。

0160

一部の実施形態では、化合物は心筋細胞の収縮性を低下させる。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を、40%を超えて、例えば、45%、50%、60%、70%、80%または90%を超えて低下させる。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を、40%〜90%、例えば、40%〜80%、40〜70%、50%〜90%、50%〜80%または50%〜70%低下させる。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞中のカルシウムトランジェントを顕著に変化させない。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞におけるATPアーゼ活性を低下させる。例えば、カルシウム標識化電気生理学記録および顕微鏡画像化による、収縮性、ATPアーゼ活性およびカルシウムトランジェントを測定する方法は当分野で公知である。一部の実施形態では、化合物は、シトクロムP450(CYP)タンパク質を顕著に阻害も、誘発もしない。

0161

一部の実施形態では、被験体は、処置前、正常よりも厚い左心室壁を有する。一部の実施形態では、被験体は、処置前、15mmより厚い、例えば、18mm、20mm、22mm、25mmまたは30mmより厚い左心室壁の厚さを有する。一部の実施形態では、左心室壁の厚さは、処置後、5%より高く、例えば、8%、10%、12%、15%、20%または30%より高く低下する。左心室壁の厚さは、心エコー検査、CTスキャンまたは心MRIによるなどの当分野で公知の方法によって測定することができる。

0162

一部の実施形態では、被験体は、処置前、異常な心筋線維症を有する。一部の実施形態では、異常な心筋線維症は、処置後、5%を超えて、例えば、8%、10%、12%、15%、20%または30%を超えて軽減する。心筋線維症は、生検または心MRIによるなどの当分野で公知の方法によって測定することができる。

0163

一部の実施形態では、被験体は、処置前、運動能力が低下している。一部の実施形態では、被験体の運動能力は、処置後、5%を超えて、例えば、8%、10%、12%、15%、20%または30%を超えて向上する。一部の実施形態では、運動能力は、心肺運動負荷試験(CPET)によって測定される。CPETは、酸素消費(VO2max)の変化を測定する。CPETおよびVO2maxを測定する方法は、当分野で周知である(Malhotra et al., JACC: Heart Failure, 2016, 4(8): 607−616;Guazzi et al., J Amer College Cardiol, 2017, 70 (13): 1618−1636;Rowin et al., JACC: Cariovasc Imaging, 2017, 10(11):1374−1386)。一部の実施形態では、VO2maxは、処置後、1mL/kg/m2より多く、例えば、1.2mL/kg/m2、1.4mL/kg/m2、1.5mL/kg/m2、1.7mL/kg/m2、2mL/kg/m2、2.2mL/kg/m2、2.5mL/kg/m2、3mL/kg/m2、3.2mL/kg/m2または3.5mL/kg/m2より多く改善される。

0164

一部の実施形態では、被験体は、処置前、II、IIIまたはIVのニューヨーク心臓協会(NYHA)による機能分類を有する。一部の実施形態では、被験体は、処置前、IIIまたはIVのニューヨーク心臓協会(NYHA)による機能分類を有する。一部の実施形態では、被験体は、処置前、IVのニューヨーク心臓協会(NYHA)による機能分類を有する。一部の実施形態では、被験体は、処置後、同じNYHA機能クラスに留まっているか、または低下したNYHA機能クラスを有する。

0165

一部の実施形態では、VO2maxは、1mL/kg/m2より多く、例えば、1.2mL/kg/m2、1.4mL/kg/m2、1.5mL/kg/m2、1.7mL/kg/m2または2mL/kg/m2より多く改善され、被験体は、処置後、低下したNYHA機能クラスを有する。一部の実施形態では、VO2maxは、処置後、2.5mL/kg/m2、3mL/kg/m2、3.2mL/kg/m2または3.5mL/kg/m2より多く改善され、被験体は、同じNYHA機能クラスに留まっているか、または低下したNYHA機能クラスを有する。

0166

一部の実施形態では、処置後、被験体の日常の機能および/または活動レベルが改善される。日常の機能および/または活動レベルの改善は、例えば、FitBitまたはFitBit様モニターなどの日誌記録(journaling)またはアクチグラフィーによって測定することができる。

0167

一部の実施形態では、被験体は、処置後、息切れの低下、胸部疼痛の低下、心房細動および心室性不整脈などの不整脈負荷の軽減、心不全の出現率の低下、ならびに心室流出路閉塞の低下のうちの1つまたは複数を有する。

0168

投薬量
本明細書に開示および/または記載されている化合物および組成物は、治療有効投薬量で、例えば疾患状態の処置を提供するのに十分な投薬量で投与される。ヒト投薬量レベルは、本明細書に記載されている化学的実体に関して、未だ最適化されていないが、一般に1日用量は、体重1kgあたり約0.01〜100mg、一部の実施形態では、体重1kgあたり約0.05〜10.0mg、一部の実施形態では、体重1kgあたり約0.10〜1.4mgの範囲である。したがって、一部の実施形態では、70kgの人への投与の場合、投薬量範囲は、1日あたり約0.7〜7000mg、一部の実施形態では、1日あたり約3.5〜700.0mg、および一部の実施形態では、1日あたり約7〜100.0mgになると思われる。投与される化学的実体の量は、例えば、処置されている被験体および疾患状態、苦痛の重症度、投与様式およびスケジュール、ならびに処方医師の判断に依存する。例えば、経口投与のための例示的な投薬量範囲は、1日あたり約5mg〜約500mgであり、例示的な静脈内投与の投薬量は、1日あたり約5mg〜約500mgであり、それぞれ、化合物の薬物動態に依存する。

0169

1日用量は、1日に投与される総量である。1日用量は、以下に限定されないが、毎日、1日おき、毎週、2週間毎、毎月または様々な間隔で投与されてもよい。一部の実施形態では、1日用量は、単一日から被験体の全人生までの範囲の期間、投与される。一部の実施形態では、1日用量は、1日1回、投与される。一部の実施形態では、1日用量は、2、3または4分割用量などの複数の分割用量で投与される。一部の実施形態では、1日用量は、2分割用量で投与される。

0170

本明細書に開示および/または記載されている化合物および組成物の投与は、以下に限定されないが、経口、下、皮下、非経口静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内直腸または眼内投与を含めた、治療剤の任意の許容された投与モードによることができる。一部の実施形態では、化合物または組成物は、経口または静脈内投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示および/または記載されている化合物または組成物は経口投与される。

0171

薬学的に許容される組成物には、錠剤カプセル剤散剤液剤(liquid)、懸濁剤坐剤エアゾール形態などの固体半固体液体およびエアゾールの剤形が含まれる。本明細書に開示および/または記載されている化合物はまた、長期間、および/または所定の速度でのパルス投与で、持続または制御放出剤形(例えば、制御/持続放出丸剤デポ注射剤浸透圧ポンプまたは経皮(電気輸送を含む)パッチ形態)で投与することができる。一部の実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与に好適な単位剤形で提供される。

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