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技術 TLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲート、その調製方法および使用

出願人 ダイナバックステクノロジーズコーポレイション
発明者 コッフマン,ロバートエル.チップマン,スチュワートディー.キワン,ラドワンザリプスキー,サミュエルオット,ゲイリーエス.
出願日 2018年11月13日 (2年7ヶ月経過) 出願番号 2020-544380
公開日 2021年2月4日 (5ヶ月経過) 公開番号 2021-503005
状態 未査定
技術分野 その他のN系縮合複素環2 ポリアミド 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 ペプチド又は蛋白質 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 化合物または医薬の治療活性 ポリエステル、ポリカーボネート 医薬品製剤
主要キーワード 副生化合物 目的合成物 頻度範囲 部分組合せ ローディングレベル 容器密閉 クリンプト 連続置換
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重要な関連分野

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図面 (19)

課題・解決手段

本開示は、コンジュゲーションリンカー、切断可能なリンカーおよび自己離性リンカーを含有する、TLR7/8アゴニスト(例えば、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体)の切断可能なコンジュゲート(例えば、粒子ベースとするまたは抗体をベースとするコンジュゲート)に関する。本開示はまた、切断可能なコンジュゲートの調製方法、有効な免疫応答刺激するためのその使用、およびがん処置のためのその使用に関する。

概要

背景

発明の背景
Toll様受容体TLR)は、病原体関連分子パターンと呼ばれる、病原体由来する構造的に保存された分子を認識する、膜貫通タンパク質ファミリーである。したがって、TLRは、哺乳動物免疫系において、病原体関連分子パターンの最前線センサーとして機能し、侵入する病原体の存在を検出する(Takeuchi and Akira 2010, Cell 140:805-820)。ヒトゲノムは、10の公知のTLRを含有する。これらのうち、TLR7およびTLR8は、一本鎖RNAリガンドおよびその(オリゴヌクレオチド分解生成物感知する。TLR7およびTLR8の分布は、エンドリソソームコンパートメントに制限されており、これらの受容体は、免疫系の活性化をモジュレートする重要な細胞タイプである抗原提示細胞APC)において優先的に発現する。

前哨免疫細胞におけるTLRの関わりにより、自然および適応免疫応答を活性化する重要な分子機構である、選択されたサイトカイン(例えば、インターフェロンI型)の生合成共刺激性分子の誘発、およびAPCによる抗原提示能の増大が引き起こされる。形質細胞様樹状細胞におけるTLR7の関わりにより、適応免疫の制御における必須機能を果たす、IFN−α/βの誘発に至る。TLR8は、骨髄樹状細胞単球および単球誘発性樹状細胞において発現し、TLR8のアゴニストの関わりにより、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、インターロイキン−12(IL−12)およびIL−18の産生の増大を特徴とする、顕著な炎症誘発性サイトカインプロファイルを誘発する。したがって、単球性細胞および樹状細胞の主要なタイプの事実上すべてが、TLR7またはTLR8のどちらか一方のアゴニストによって活性化されて、非常に有効な抗原提示細胞になることができる。大部分の抗原提示細胞タイプは、これら2つの受容体の1つしか発現しないので、両方の受容体を刺激することができるアゴニストは、これらのTLRの一方にのみ特異的なアゴニストよりも潜在的に有効性が高いアジュバントとなる(Wille-Reece, et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. 2005, 102:15190-15194)。さらに、TLR7およびTLR7/8アゴニストはまた、動物モデルにおける検討に基づくと、がんにおいて抗腫瘍免疫応答を刺激するのに有効となり得る(Singh, et al. J Immunol 2014, 193:4722-4731)。したがって、TLRアゴニストは、がん治療剤およびワクチンアジュバントとしての使用目的を含めた、自然および適応免疫応答の刺激体として広範に検討されてきた(Sabado et al. 2015, Ca Immunol Res 3:278-287; Vasilakos and Tomai 2013, Exp Rev Vaccines 12:809-819)。

いくつかの低分子構造クラスが、グアノシンウリジンリガンド結合部位において相互作用し、様々なレベルのTLR7および/またはTLR8アゴニスト生物活性を有することが知られているが、このようなアゴニストの多くは、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンに恵まれた化学鋳型誘導体である。早期の一例は、光線性角化症表在性基底細胞癌および性器疣贅のための局所製剤として、1997年に承認された、中度の有効性のあるTLR7アゴニストである、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンイミキモド)である。その後の医薬品化学努力により、デュアルTLR7/8アゴニスト活性の顕著な改善を伴ういくつかの誘導体が生み出され、最も着目すべきものは、1−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(R848、レシキモド(Resiquimod))、ならびに1−(4−アミノメチルベンジル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(IMDQ、図1)および1−(3−(アミノメチル)ベンジル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(メタ−IMDQ、図1;例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Beesu, M. et al. 2015, J Med Chem 50:7833-7849;米国特許第8,728,486号および同第9,441,005号を参照されたい)である。しかし、これらの低分子化合物の、薬理学的に関連する用量を局所投与した後(例えば、皮下[SC]、腫瘍内[IT]または筋肉内[IM])の迅速な全身拡散により、ヒトにおいて、炎症誘発性サイトカイン応答の全身性誘発、有害事象(例えば、発熱不快感リンパ球減少など)のリスクの上昇がもたらされる。例えば、Vasilakos and Tomai 2013, Exp Rev Vaccines 12:809-819; Smirnov, D. et al. 2011, Vaccine 29:5434-5442を参照されたい。
したがって、1)TLR7/8アゴニストの両方の受容体に対して強力な生物活性を有しており、かつもっぱらTLR7またはTLR8アゴニスト単独よりも大きなAPCのサブセットを活性化する強力な免疫刺激活性を有する、TLR7/8アゴニスト活性を有する、2)腫瘍微小環境に対して、TLR7/8アゴニストの安定なプロドラッグ形態を優先的に標的とする、またはSCもしくは静脈内投与後、腫瘍微小環境におけるTLR7/8アゴニストの安定なプロドラッグ形態を局所的に維持し、続いて、腫瘍微小環境内に活性形態を放出する、および3)腫瘍微小環境からのTLR7/8アゴニストの放出された活性形態(すなわち、非コンジュゲートされているもの)のその後の分布を制限する物理化学的性質を有する免疫療法剤が依然として必要とされている。
本発明は、切断可能なリンカー、および投与後に組織特異的標的化のためまたは局所保持するための薬剤を含有する、TLR7/8アゴニスト化合物のコンジュゲート、その調製方法局所免疫応答を刺激するためおよび望ましくない全身性免疫活性化を低減するためのその使用、ならびにがんを処置するためのその使用を提供する。

概要

本開示は、コンジュゲーションリンカー、切断可能なリンカーおよび自己離性リンカーを含有する、TLR7/8アゴニスト(例えば、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体)の切断可能なコンジュゲート(例えば、粒子ベースとするまたは抗体をベースとするコンジュゲート)に関する。本開示はまた、切断可能なコンジュゲートの調製方法、有効な免疫応答を刺激するためのその使用、およびがんの処置のためのその使用に関する。

目的

本発明は、切断可能なリンカー、および投与後に組織特異的標的化のためまたは局所保持するための薬剤を含有する、TLR7/8アゴニスト化合物のコンジュゲート、その調製方法、局所免疫応答を刺激するためおよび望ましくない全身性免疫活性化を低減するためのその使用、ならびにがんを処置するためのその使用を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

式(I):F−[W−L3−L2−L1−D]x(I)[式中、Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、L1は、結合または自己離性リンカーであり、L2は、切断可能なリンカーであり、L3は、コンジュゲーションリンカーであり、Wは、O、SまたはNR10であり、R10は、HまたはC1〜C8アルキルであり、xは、1〜500の整数であり、Fは、コンジュゲーション部分であり、TLR7/8アゴニスト部分は、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体である]の化合物

請求項2

Dが、式(D−1):[式中、R1Aは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、R2は、NHR2aであり、R2aは、HまたはC1〜C8アルキルであり、R35はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、波線は、式(I)中のDの結合点を表す]を有する、請求項1に記載化合物。

請求項3

Dが式(D−2):[式中、nは、4〜21の整数であり、Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、qは、0、1、2、3または4であり、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、波線は、式(I)中のDの結合点を表す]を有する、請求項1に記載化合物。

請求項4

Dが式(D−2a)または(D−2b):[式中、nは、4〜21の整数であり、R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、qは、0、1、2、3または4であり、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、波線は、式(I)中のDの結合点を表す]を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項5

Xが−NH−である、請求項3に記載の化合物。

請求項6

nが4〜15の整数である、請求項3から5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

nが、4、5、6または7である、請求項3から6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

Xが、−NH(C=O)−である、請求項3に記載の化合物。

請求項9

nが、11、12、13または14である、請求項4または8に記載の化合物。

請求項10

R1が、C3〜C6アルキルである、請求項3から9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

R1がn−ブチルである、請求項10に記載の化合物。

請求項12

R1が−(CH2)pOR1aである、請求項3から9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項13

R1が、−(CH2)pNHR1bである、請求項3から9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項14

R1が、−(CH2)pR1cである、請求項3から9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項15

qが0である、請求項3から14のいずれか一項に記載の化合物。

請求項16

qが1であり、R3がC1〜C8アルキルである、請求項3から14のいずれか一項に記載の化合物。

請求項17

R4aおよびR4bがそれぞれ、Hである、請求項3から16のいずれか一項に記載の化合物。

請求項18

Dが式(D−3):[式中、R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、qは、0、1、2、3または4であり、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、波線は、式(I)中のDの結合点を表す]を有する、請求項1に記載化合物。

請求項19

Dが、式(D−3a)または(D−3b):[式中、R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、qは、0、1、2、3または4であり、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、波線は、式(I)中のDの結合点を表す]を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項20

Xが、−NH(C=O)−である、請求項18に記載の化合物。

請求項21

Xが、−NH−である、請求項18に記載の化合物。

請求項22

R0が、1〜2個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C14ヒドロカルビルである、請求項18から21のいずれか一項に記載の化合物。

請求項23

R0が、分岐状C4〜C14アルキル、−(CH2)z(C(CH3)2)RAまたは−(CH2)mRAであり、mが、0、1、2または3であり、zが、1または2であり、RAが、独立して、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキレンおよびハロゲンからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキルである、請求項18から22のいずれか一項に記載の化合物。

請求項24

R0が、分岐状C4〜C14アルキルである、請求項18から23のいずれか一項に記載の化合物。

請求項25

R0が、−(CH2)mRAである、請求項18から23のいずれか一項に記載の化合物。

請求項26

mが2である、請求項25に記載の化合物。

請求項27

mが1である、請求項25に記載の化合物。

請求項28

R0が、−(CH2)z(C(CH3)2)RAである、請求項18から23のいずれか一項に記載の化合物。

請求項29

zが1である、請求項28に記載の化合物。

請求項30

RAが、シクロプロピルシクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項25から29のいずれか一項に記載の化合物。

請求項31

RAが、独立して、メチル、メチレンおよびハロゲンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキルである、請求項25から29のいずれか一項に記載の化合物。

請求項32

RAが、C3〜C8シクロアルキルである、請求項25から29のいずれか一項に記載の化合物。

請求項33

RAが、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているシクロプロピルである、請求項32に記載の化合物。

請求項34

mが0であり、RAが、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているシクロヘキシルである、請求項25に記載の化合物。

請求項35

R0が、からなる群から選択される、請求項18または19に記載の化合物。

請求項36

Dが式(D−4):[式中、R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、Lは、Xまたは−CH2−X−であり、Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜14員のヘテロアリーレンであり、R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、qは、0、1、2、3または4であり、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、波線は、式(I)中のDの結合点を表す]を有する、請求項1に記載化合物。

請求項37

Dが、式(D−4a)または(D−4b):[式中、R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜14員のヘテロアリーレンであり、R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、qは、0、1、2、3または4であり、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、波線は、式(I)中のDの結合点を表す]を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項38

Aが、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C10アリーレンである、請求項36または37に記載の化合物。

請求項39

Aが、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているフェニレンである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。

請求項40

Aが、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている1,4−フェニレンである、請求項36から39のいずれか一項に記載の化合物。

請求項41

Aが、独立して、F、Cl、CF3およびメチルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている1,4−フェニレンである、請求項36から40のいずれか一項に記載の化合物。

請求項42

Aが、2,6−ジメチル−1,4−フェニレン;2,3−ジメチル−1,4−フェニレン;2,6−ジフルオロ−1,4−フェニレン;2,3−ジフルオロ−1,4−フェニレン;2,6−ジクロロ−1,4−フェニレン;2,6−ジクロロ−1,4−フェニレン;2,3,5,6−テトラメチル−1,4−フェニレン;または2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレンである、請求項41に記載の化合物。

請求項43

Aが、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている1,3−フェニレンである、請求項36から39のいずれか一項に記載の化合物。

請求項44

Aが、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜10員のヘテロアリーレンである、請求項36または37に記載の化合物。

請求項45

Aが、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているナフチレンである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。

請求項46

Aが、1,4−ナフチレン、1,3−ナフチレン、2,6−ナフチレンまたは2,7−ナフチレンである、請求項45に記載の化合物。

請求項47

Aが、1,4−ナフチレンである、請求項46に記載の化合物。

請求項48

Aが、4,7−ベンゾ[b]チオフェンである、請求項36、37または44のいずれか一項に記載の化合物。

請求項49

Aが、2,5−1H−ベンゾ[d]イミダゾールである、請求項36、37または44のいずれか一項に記載の化合物。

請求項50

Lが、−CH2−X−である、請求項36、または38から49のいずれか一項に記載の化合物。

請求項51

LがXである、請求項36、または38から49のいずれか一項に記載の化合物。

請求項52

Xが−NH−である、請求項50または51に記載の化合物。

請求項53

Xが−NH(C=O)−である、請求項50または51に記載の化合物。

請求項54

R0が、(シクロプロピル)メチル、2−(シクロプロピル)エチル、2−(シクロブチル)エチル、2−(シクロペンチル)エチルまたは2−(シクロヘキシル)エチルである、請求項36から53のいずれか一項に記載の化合物。

請求項55

Dが、表1〜3に列挙された化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項56

L1が、式(L−1):[式中、Y1は、S、OまたはNHであり、Ar1は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、R11およびR12は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルである]を有する、請求項1から55のいずれか一項に記載の化合物。

請求項57

Ar1が、必要に応じて置換されている1,4−フェニレンまたは必要に応じて置換されている1,2−フェニレンである、請求項56に記載の化合物。

請求項58

R11およびR12がそれぞれ、Hである、請求項56または57に記載の化合物。

請求項59

Y1がNHである、請求項56から58のいずれか一項に記載の化合物。

請求項60

L1が、である、請求項59に記載の化合物。

請求項61

Y1がSである、請求項56〜58のいずれか一項に記載の化合物。

請求項62

L1が、である、請求項61に記載の化合物。

請求項63

L1が、結合である、請求項1から55のいずれか一項に記載の化合物。

請求項64

L1−Dが、である、請求項1に記載の化合物。

請求項65

L1−Dが、である、請求項1に記載の化合物。

請求項66

L1−Dが、である、請求項1、64または65のいずれか一項に記載の化合物。

請求項67

L2が、式(L−2):[式中、Y2は、NR30、OまたはSであり、R30、R31、R32、R33およびR34は、独立して、H、C1〜C8アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルである]を有する、請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物。

請求項68

L2が、である、請求項67に記載の化合物。

請求項69

L2が、ペプチドリンカーである、請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物。

請求項70

L2が、腫瘍微小環境において細胞により発現される、1つまたは複数のエンドソームまたはリソソームペプチダーゼまたはプロテアーゼ、あるいは1つまたは複数の細胞周囲ペプチダーゼまたはプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである、請求項69に記載の化合物。

請求項71

L2が、エンドソームカテプシンまたは細胞周囲プロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである、請求項70に記載の化合物。

請求項72

前記エンドソームカテプシンまたは細胞周囲プロテアーゼが、カテプシンBウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子(uPA)、膜型セリンプロテアーゼ1(マトリプターゼ)、マトリプターゼ−2およびレグマインからなる群から選択される、請求項71に記載の化合物。

請求項73

カテプシンBによって切断可能な前記ペプチドリンカーが、アミノ酸配列AA1−AA2−AA3−AA4を含み、ここでAA1が、存在しないか、アラニンβ−アラニンイソロイシンロイシンバリンまたはグリシンであり、AA2が、存在しないか、アラニン、β−アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、AA3が、アラニン、β−アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、AA4が、アルギニンセリン、アラニン、β−アラニンロイシン、オルニチンまたはシトルリンである、請求項72に記載の化合物。

請求項74

L2が、である、請求項73に記載の化合物。

請求項75

L2が、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)、膜型セリンプロテアーゼ1(マトリプターゼ)、マトリプターゼ−2および/またはレグマインによって切断可能なペプチドリンカーである、請求項72に記載の化合物。

請求項76

L2が、である、請求項75に記載の化合物。

請求項77

L3が、−L3a−Y3−L3b−であり、Y3、L3aおよびL3bが、独立して、必要に応じたスペーサー断片である、請求項1から76のいずれか一項に記載の化合物。

請求項78

Y3が、である、請求項77に記載の化合物。

請求項79

Y3が、である、請求項77に記載の化合物。

請求項80

Y3が、である、請求項77に記載の化合物。

請求項81

Y3が、である、請求項77に記載の化合物。

請求項82

L3aが存在しない、請求項77から81のいずれか一項に記載の化合物。

請求項83

L3aが、である、請求項77から81のいずれか一項に記載の化合物。

請求項84

L3aが、である、請求項77から81のいずれか一項に記載の化合物。

請求項85

L3aが、である、請求項77から81のいずれか一項に記載の化合物。

請求項86

L3bが、式:のアシルスペーサー断片、または式:[式中、nは、0〜200である]のPEG−アシルスペーサー断片である、請求項77から85のいずれか一項に記載の化合物。

請求項87

L3bが、式:のアシルスペーサー断片または式:[式中、nは、0〜200である]のPEG−アシルスペーサー断片である、請求項86に記載の化合物。

請求項88

L3が、である、請求項77に記載の化合物。

請求項89

L3が、である、請求項77に記載の化合物。

請求項90

L3が、である、請求項77に記載の化合物。

請求項91

L3が、である、請求項77に記載の化合物。

請求項92

−L3−L2−L1−D部分が、である、請求項1に記載の化合物。

請求項93

−L3−L2−L1−D部分が、である、請求項1に記載の化合物。

請求項94

−L3−L2−L1−D部分が、である、請求項1に記載の化合物。

請求項95

−L3−L2−L1−D部分が、である、請求項1に記載の化合物。

請求項96

Fが、腫瘍標的剤である、請求項1から95のいずれか一項に記載の化合物。

請求項97

前記腫瘍標的剤が、腫瘍細胞表面抗原、腫瘍微小環境細胞外基質特有構造要素または腫瘍血管の特有の構造要素に優先的に結合する、抗体または結合性リガンドである、請求項96に記載の化合物。

請求項98

Fが、腫瘍微小環境への優先的な分布および/または腫瘍微小環境での保持をもたらすよう設計されている物理特性または表面の化学修飾を有する、請求項96または97のいずれかに記載の化合物。

請求項99

Fが、IgG1、2もしくは4のクラスの抗体、またはそれらの誘導体もしくは断片である、請求項96から98のいずれか一項に記載の化合物。

請求項100

Fが、二価特異的抗体、二価二特異的抗体、または単鎖可変断片(ScFv)、タンデム二価scFv、ダイアボディ、タンデム三価scFv、トリアディおよび二特異的タンデム二価scFvからなる群から選択されるFc領域を含まない誘導体であり、式(I)中のxが、1〜10の間の整数である、請求項99に記載の化合物。

請求項101

Fが、前記式(I)の化合物の局所保持を容易にする薬剤である、請求項1から95のいずれか一項に記載の化合物。

請求項102

Fが、リポソームウイルス様粒子ナノ粒子マイクロ粒子マクロ分子もしくは超分子デンドリマー、またはポリペプチドである、請求項101に記載の化合物。

請求項103

Fが、約100,000〜約700,000ダルトン分子量を有する、スクロースおよびエピクロロヒドリンの分岐状コポリマーである、請求項101または102に記載の化合物。

請求項104

前記分子量が、約300,000〜約500,000ダルトンである、請求項103に記載の化合物。

請求項105

式(I)中、WがOであり、xが3〜500の整数である、請求項103または104に記載の化合物。

請求項106

xが、約30〜150の整数である、請求項105に記載の化合物。

請求項107

(i)請求項1から106のいずれか一項に記載の化合物、および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物

請求項108

前記化合物が、哺乳動物白血球によるサイトカイン産生刺激することができる、医薬組成物であって、以下:ヒト末梢血単核細胞によるIFNαの産生を刺激することヒト単球によるIL−6およびTNFαの産生を刺激すること、およびマウス脾臓細胞によるIL−12p40およびIL−6の一方または両方の産生を刺激することからなる群のうちの1つまたは複数を含む、請求項107に記載の医薬組成物。

請求項109

免疫応答を刺激することを必要とする哺乳動物対象における、免疫応答を刺激する方法であって、前記哺乳動物対象に、前記哺乳動物対象において免疫応答を刺激するのに十分な量の請求項107または108に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

請求項110

抗原特異的抗体または抗原特異的T細胞応答を誘発することを必要とする哺乳動物対象における、抗原特異的抗体または抗原特異的T細胞応答を誘発する方法であって、前記哺乳動物対象に、前記哺乳動物対象において抗原特異的抗体応答および/または抗原特異的T細胞応答を誘発するのに十分な量の請求項107または108に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

請求項111

がん処置することを必要とする哺乳動物対象における、がんを処置する方法であって、前記哺乳動物対象に、前記哺乳動物対象においてがんを処置するのに十分な量で、請求項107または108に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

請求項112

式(A)の化合物:F−[W−L3a−Y3a]y(A)を、式(B)の化合物:Y3b−L3b−L2−L1−D(B)[式中、yは、1〜500の整数であり、W、L2、L1およびDは、請求項1に定義されている通りであり、Fは、粒子ベースとするコンジュゲーション部分であり、L3aおよびL3bは、必要に応じたスペーサー断片であり、Y3aおよびY3bは、互いに反応して、スペーサー断片Y3を形成する前駆体部分であり、L3a、Y3およびL3bは、一緒になって、L3を形成する]と反応させて、前記式(I)の化合物を形成するステップを含む、請求項1に記載の化合物を調製する方法。

請求項113

Y3aが、アルキン基であり、Y3bが、アジド基であり、Y3が、1,4−[1,2,3]トリアゾリレン部分である、請求項112に記載の方法。

請求項114

L3aが、アミドスペーサー断片であり、L3bが、アシルスペーサー断片またはPEG−アシルスペーサー断片である、請求項112に記載の方法。

請求項115

式(C)の化合物:F−[W’]x(C)を、式(D)の化合物:L3−L2−L1−D(D)[式中、xは、1〜50の整数であり、L3、L2、L1およびDは、前記式(I)の化合物に関して定義されている通りであり、Fは、抗体をベースとするコンジュゲーション部分であり、W’は、N、O、S、N3またはアルキンである]と反応させて、前記式(I)の化合物を形成するステップを含む、請求項1に記載の化合物を調製する方法。

請求項116

式(I−a):F−[W−L3−L2−L1−D]x(I−a)[式中、Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、L1は、自己脱離性リンカーであり、L2は、切断可能なリンカーであり、L3は、コンジュゲーションリンカーであり、Wは、O、SまたはNR10であり、R10は、HまたはC1〜C8アルキルであり、xは、1〜500の整数であり、Fは、コンジュゲーション部分であり、前記TLR7/8アゴニスト部分は、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体である]の化合物。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、2017年11月14日に出願の米国仮特許出願第62/586,110号への優先権および利益を主張する。

0002

発明の分野
本開示は、切断可能なリンカー部分を介して、薬剤、例えば、腫瘍特異的標的剤またはポリマーナノ粒子剤に共有結合によりコンジュゲートされているToll様受容体7/8アゴニスト化合物であって、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出および/または局所保持を容易にする、ならびに望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減する、Toll様受容体7/8アゴニスト化合物に関する。本開示はまた、切断可能なコンジュゲートの調製方法、有効な免疫応答刺激するためのその使用、およびがん処置のためのその使用に関する。

背景技術

0003

発明の背景
Toll様受容体(TLR)は、病原体関連分子パターンと呼ばれる、病原体由来する構造的に保存された分子を認識する、膜貫通タンパク質ファミリーである。したがって、TLRは、哺乳動物免疫系において、病原体関連分子パターンの最前線センサーとして機能し、侵入する病原体の存在を検出する(Takeuchi and Akira 2010, Cell 140:805-820)。ヒトゲノムは、10の公知のTLRを含有する。これらのうち、TLR7およびTLR8は、一本鎖RNAリガンドおよびその(オリゴヌクレオチド分解生成物感知する。TLR7およびTLR8の分布は、エンドリソソームコンパートメントに制限されており、これらの受容体は、免疫系の活性化をモジュレートする重要な細胞タイプである抗原提示細胞APC)において優先的に発現する。

0004

前哨免疫細胞におけるTLRの関わりにより、自然および適応免疫応答を活性化する重要な分子機構である、選択されたサイトカイン(例えば、インターフェロンI型)の生合成共刺激性分子の誘発、およびAPCによる抗原提示能の増大が引き起こされる。形質細胞様樹状細胞におけるTLR7の関わりにより、適応免疫の制御における必須機能を果たす、IFN−α/βの誘発に至る。TLR8は、骨髄樹状細胞単球および単球誘発性樹状細胞において発現し、TLR8のアゴニストの関わりにより、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、インターロイキン−12(IL−12)およびIL−18の産生の増大を特徴とする、顕著な炎症誘発性サイトカインプロファイルを誘発する。したがって、単球性細胞および樹状細胞の主要なタイプの事実上すべてが、TLR7またはTLR8のどちらか一方のアゴニストによって活性化されて、非常に有効な抗原提示細胞になることができる。大部分の抗原提示細胞タイプは、これら2つの受容体の1つしか発現しないので、両方の受容体を刺激することができるアゴニストは、これらのTLRの一方にのみ特異的なアゴニストよりも潜在的に有効性が高いアジュバントとなる(Wille-Reece, et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. 2005, 102:15190-15194)。さらに、TLR7およびTLR7/8アゴニストはまた、動物モデルにおける検討に基づくと、がんにおいて抗腫瘍免疫応答を刺激するのに有効となり得る(Singh, et al. J Immunol 2014, 193:4722-4731)。したがって、TLRアゴニストは、がん治療剤およびワクチンアジュバントとしての使用目的を含めた、自然および適応免疫応答の刺激体として広範に検討されてきた(Sabado et al. 2015, Ca Immunol Res 3:278-287; Vasilakos and Tomai 2013, Exp Rev Vaccines 12:809-819)。

0005

いくつかの低分子構造クラスが、グアノシンウリジンリガンド結合部位において相互作用し、様々なレベルのTLR7および/またはTLR8アゴニスト生物活性を有することが知られているが、このようなアゴニストの多くは、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンに恵まれた化学鋳型誘導体である。早期の一例は、光線性角化症表在性基底細胞癌および性器疣贅のための局所製剤として、1997年に承認された、中度の有効性のあるTLR7アゴニストである、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンイミキモド)である。その後の医薬品化学努力により、デュアルTLR7/8アゴニスト活性の顕著な改善を伴ういくつかの誘導体が生み出され、最も着目すべきものは、1−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(R848、レシキモド(Resiquimod))、ならびに1−(4−アミノメチルベンジル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(IMDQ図1)および1−(3−(アミノメチル)ベンジル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(メタ−IMDQ、図1;例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Beesu, M. et al. 2015, J Med Chem 50:7833-7849;米国特許第8,728,486号および同第9,441,005号を参照されたい)である。しかし、これらの低分子化合物の、薬理学的に関連する用量を局所投与した後(例えば、皮下[SC]、腫瘍内[IT]または筋肉内[IM])の迅速な全身拡散により、ヒトにおいて、炎症誘発性サイトカイン応答の全身性誘発、有害事象(例えば、発熱不快感リンパ球減少など)のリスクの上昇がもたらされる。例えば、Vasilakos and Tomai 2013, Exp Rev Vaccines 12:809-819; Smirnov, D. et al. 2011, Vaccine 29:5434-5442を参照されたい。
したがって、1)TLR7/8アゴニストの両方の受容体に対して強力な生物活性を有しており、かつもっぱらTLR7またはTLR8アゴニスト単独よりも大きなAPCのサブセットを活性化する強力な免疫刺激活性を有する、TLR7/8アゴニスト活性を有する、2)腫瘍微小環境に対して、TLR7/8アゴニストの安定なプロドラッグ形態を優先的に標的とする、またはSCもしくは静脈内投与後、腫瘍微小環境におけるTLR7/8アゴニストの安定なプロドラッグ形態を局所的に維持し、続いて、腫瘍微小環境内に活性形態を放出する、および3)腫瘍微小環境からのTLR7/8アゴニストの放出された活性形態(すなわち、非コンジュゲートされているもの)のその後の分布を制限する物理化学的性質を有する免疫療法剤が依然として必要とされている。
本発明は、切断可能なリンカー、および投与後に組織特異的標的化のためまたは局所保持するための薬剤を含有する、TLR7/8アゴニスト化合物のコンジュゲート、その調製方法、局所免疫応答を刺激するためおよび望ましくない全身性免疫活性化を低減するためのその使用、ならびにがんを処置するためのその使用を提供する。

0006

米国特許第8,728,486号明細書
米国特許第9,441,005号明細書

先行技術

0007

Takeuchi and Akira 2010, Cell 140:805-820
Wille-Reece, et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. 2005, 102:15190-15194
Singh, et al. J Immunol 2014, 193:4722-4731
Sabado et al. 2015, Ca Immunol Res 3:278-287
Vasilakos and Tomai 2013, Exp Rev Vaccines 12:809-819
Beesu, M. et al. 2015, J Med Chem 50:7833-7849
Smirnov, D. et al. 2011, Vaccine 29:5434-5442

課題を解決するための手段

0008

発明の要旨
本開示は、自己離性リンカー、切断可能なリンカーおよびコンジュゲーションリンカーの組合せにより、投与後の腫瘍特異的標的化のためまたは局所保持のための薬剤に共有結合によりコンジュゲートされている強力なTLR7/8アゴニストである、修飾1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体を提供する。これらの切断可能なコンジュゲートは、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出および/または局所保持を容易にし、望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減する。本開示はまた、切断可能なコンジュゲートの調製方法、有効な免疫応答を刺激するためのその使用、およびがんの処置のためのその使用に関する。

0009

一態様では、式(I):
F−[W−L3−L2−L1−D]x (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
xは、1〜500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分であり、
TLR7/8アゴニスト部分は、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体である)
の化合物が提供される。

0010

一態様では、Dが式(D−1):



(式中、
R1Aは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R2は、NHR2aであり、R2aは、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R35はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。

0011

一態様では、Dが式(D−2):



(式中、
nは、4〜21の整数であり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。

0012

別の態様では、Dが、式(D−2a)または(D−2b):



(式中、
nは、4〜21の整数であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。

0013

別の態様では、Dが、式(D−3):



(式中、
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。

0014

さらなる態様では、Dが、式(D−3a)または(D−3b):



(式中、
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。

0015

さらに別の態様では、Dが、式(D−4):



(式中、
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Lは、Xまたは−CH2−X−であり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。

0016

別の態様では、Dが、式(D−4a)または(D−4b):



(式中、
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C14アリーレンであるか、またはハロゲン、および独立して、1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する、式(I)の化合物が提供される。

0017

一態様では、L1が、式(L−1):



(式中、Y1は、S、OまたはNHであり、Ar1は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、R11およびR12は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルである)
を有する、式(I)の化合物が提供される。

0018

別の態様では、L2が、式(L−2):



(式中、Y2は、NR30、OまたはSであり、R30、R31、R32、R33およびR34は、独立して、H、C1〜C8アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルである)
を有する、式(I)の化合物が提供される。一部の実施形態では、L2は、腫瘍微小環境において、細胞により発現される、1つまたは複数のエンドソームまたはリソソームペプチダーゼまたはプロテアーゼ、あるいは1つまたは複数の細胞周囲ペプチダーゼまたはプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである。一部の実施形態では、L2は、エンドソームカテプシンまたは細胞周囲II型膜貫通セリンプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである。

0019

別の態様では、L3が、−L3a−Y3−L3b−であり、Y3、L3aおよびL3bが、独立して必要に応じたスペーサー断片である、式(I)の化合物が提供される。一部の実施形態では、Y3は、



である。一部の実施形態では、L3aは、



である。一部の実施形態では、L3bは、式:



アシルスペーサー断片、または式:



のPEG−アシルスペーサー断片であり、nは、0〜200である。一部の実施形態では、L3bは、式:



のアシルスペーサー断片、または式:



のPEG−アシルスペーサー断片であり、nは、0〜200である。一部の実施形態では、L3は、以下:



である。

0020

別の態様では、−L3−L2−L1−D部分が、以下:



である、式(I)の化合物が提供される。

0021

一態様では、Fが、腫瘍標的剤である、式(I)の化合物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、腫瘍標的剤は、腫瘍細胞表面抗原、腫瘍微小環境細胞外基質特有構造要素または腫瘍血管の特有の構造要素に優先的に結合する、抗体または結合性リガンドである。一部の実施形態では、Fは、腫瘍微小環境への優先的な分布をもたらすよう設計されている物理特性または表面の化学修飾を有する。

0022

別の態様では、Fが、式(I)の化合物の局所保持を容易にする薬剤である、式(I)の化合物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、Fは、リポソームウイルス様粒子ナノ粒子マイクロ粒子マクロ分子もしくは超分子デンドリマーまたはポリペプチドである。

0023

式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物がさらに提供される。本医薬組成物の一部の実施形態では、賦形剤は、溶媒充填剤乳化剤界面活性剤緩衝化剤等張化剤および/または保存剤である。本医薬組成物の一部の実施形態では、形態は、溶液または凍結乾燥固体である。

0024

別の態様では、免疫応答を刺激することを必要とする哺乳動物対象における、免疫応答を刺激する方法であって、哺乳動物対象に、哺乳動物対象において免疫応答を刺激するのに十分な量の式(I)の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。

0025

抗原特異的抗体応答および/または抗原特異的T細胞応答を誘発することを必要とする哺乳動物対象における、抗原特異的抗体応答および/または抗原特異的T細胞応答を誘発する方法であって、哺乳動物対象に、哺乳動物対象において抗原特異的抗体応答および/または抗原特異的T細胞応答を誘発するのに十分な量および投薬スケジュールで、式(I)の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法も提供される。

0026

がんを処置することを必要とする哺乳動物対象において、がんを処置する複数の方法であって、単剤として、またはがんを処置するための他の薬剤(例えば、化学療法標的治療および/または免疫療法)と組み合わせてのどちらか一方で、非経口投与経路によって有効量の医薬組成物を投与するステップを含む、方法も提供される。本発明の医薬組成物およびがんの処置における使用説明書を含むキットも本発明において提供される。

図面の簡単な説明

0027

図1は、1−(4−アミノメチルベンジル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(IMDQ)および1−(3−アミノメチルベンジル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(メタ−IMDQ)の化学構造の表示を示す。原子番号付けも、イミダゾキノリンコア構造についてIMDQ上に示されている。

0028

図2は、バリンシトルリンジペプチド切断可能なリンカーを含有する、式(I)の例示的な化合物からのIMDQの放出の機構を示す。

0029

図3は、ジメチルジスルフィド切断可能なリンカーを含有する、式(I)の例示的な化合物からのIMDQの放出の機構を示す。

0030

図4は、それぞれ、グルタチオンまたは5μMのカテプシンBと共にインキュベートした後の、化合物番号64−53、化合物番号64−53a、化合物番号64−54および化合物番号64−54a、または切断可能なリンカーを含まないバリアントからの、経時的なIMDQのin vitro放出(全IMDQのパーセンテージとして)を示す。

0031

図4Aは、30nMのカテプシンBと共にインキュベートした後の、化合物番号64−53a、64−53bおよび64−54cからの、経時的なIMDQのin vitro放出(全IMDQのパーセンテージとして)を示す。

0032

図5は、化合物番号64−53、化合物番号64−54、または等モル量の非コンジュゲートIMDQを単回で皮下足蹠注射して24時間後の、BALB/cマウス膝窩リンパ節における、インターフェロン関連遺伝子の誘発を示す。

0033

図5Aは、化合物番号64−54a、化合物番号64−54bまたはIMDQ等価質量の非コンジュゲートIMDQを単回でボーラス腫瘍内注射した後の、BALB/cマウスでの皮下に埋め込まれたCT26腫瘍における、経時的なインターフェロン関連遺伝子の誘発を示す。データ点は、PBS注射された対照に対する、遺伝子発現倍率として表され、N=5匹マウスである。

0034

図5Bは、化合物番号64−54a、化合物番号64−54bまたはIMDQ等価質量の非コンジュゲートIMDQを単回でボーラス腫瘍内注射した後の、BALB/cマウスの皮下に埋め込まれたCT26腫瘍における経時的な炎症誘発性遺伝子の誘発を示す。データ点は、PBS注射された対照に対する、遺伝子発現の倍率として表され、N=5匹マウスである。

0035

図6は、化合物番号64−53、化合物番号64−54、等モル濃度の非コンジュゲートIMDQまたはPBSビヒクル対照を単回で皮下に足蹠注射して2時間後の、BALB/cマウスの血清中のサイトカインILs−12p40、IL−6およびTNFαの濃度を示す。

0036

図7は、化合物番号64−53、化合物番号64−54、等モル量の非コンジュゲートIMDQまたはPBSビヒクル対照を単回で皮下に足蹠注射して24時間後の、膝窩リンパ節および脾臓における様々な抗原提示細胞に対する、成熟マーカーCD86の誘発を示す。

0037

図8は、単一の皮下腫瘍を有する、同系CT26腫瘍を有するBALB/cマウスへの、化合物番号64−53a、化合物番号64−54a、化合物番号64−10aまたはPBSビヒクル対照の毎週の腫瘍内投与の、腫瘍成長に及ぼす効果を示す。パネルAは、腫瘍埋め込み後、27日間にわたる腫瘍容積に及ぼす効果を示している。パネルBは、27日目(毎週3回の用量で化合物を最後に投与して3日後)の、処置に対する腫瘍成長の散布プロットを示している。データ点は、8匹のマウスの群に関する平均値の平均+/−標準誤差である。

0038

図9は、単一の皮下腫瘍を有する、同系CT26腫瘍を有するBALB/cマウスへの、IMDQ等価質量の非コンジュゲートIMDQ、化合物番号64−53a、化合物番号64−54a、化合物番号64−70またはPBSビヒクル対照の毎週の腫瘍内投与の、腫瘍成長に及ぼす効果を示す。時間は、腫瘍埋め込み後の日数であり、データ点は、8匹のマウスの群に関する平均値の平均+/−標準誤差である。

0039

図10は、単一の皮下腫瘍を有する、同系CT26腫瘍を有するBALB/cマウスへの、30、125または500ngのIMDQ等価質量の化合物番号64−54a(パネルA)または化合物番号64−54b(パネルB)、およびPBSビヒクル対照の毎週の腫瘍内投与の、腫瘍成長に及ぼす効果を示す。時間は、腫瘍埋め込み後の日数であり、データ点は、10匹のマウスの群に関する平均値の平均+/−標準誤差である。

0040

図11は、対側に2つの皮下腫瘍を有する、同系CT26腫瘍を有するBALB/cマウスへの、毎週2回の免疫チェックポイント阻害剤(inhibitior)投与あり、またはなしに、500ngのIMDQ、500ngのIMDQ等価質量の化合物番号64−54aまたはPBSビヒクル対照の、毎週の腫瘍内投与の腫瘍成長に及ぼす効果を示す。時間は、腫瘍埋め込み後の日数であり、データ点は、10匹のマウスの群に関する平均値の平均+/−標準誤差である。

0041

図12は、化合物番号64−57を調製する合成スキームを示す。

0042

図13は、化合物番号64−75を調製する合成スキームを示す。

0043

図14は、化合物番号64−76を調製する合成スキームを示す。

0044

図15は、化合物番号64−77を調製する合成スキームを示す。

0045

発明の詳細な説明
本開示は、TLR7/8アゴニストの両方の受容体に対して、強力な生物活性を示すTLR7/8アゴニスト化合物であって、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出を容易にし、望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減する、切断可能なリンカーにより、投与後に腫瘍特異的標的化または局所保持を可能にするコンジュゲーション部分に共有結合によりコンジュゲートされている、TLR7/8アゴニスト化合物に関する。TLR7/8アゴニスト化合物は、アルキル基もしくはヒドロカルビル基アリール基ヘテロアリール基またはそれらの組合せにより修飾されている、修飾1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体を含む。コンジュゲーション部分は、腫瘍特異的標的剤、または投与後に局所保持を容易にする薬剤である。コンジュゲーション部分は、抗体、リガンド、リポソーム、ウイルス様粒子、ナノ粒子、マイクロ粒子、マクロ分子もしくは超分子、デンドリマーまたはポリペプチドとすることができる。切断可能なリンカー部分により、腫瘍微小環境内へのTLR7/8アゴニスト化合物の放出が可能となる。本開示はまた、免疫応答(例えば、抗原特異的CD4+/CD8+T細胞応答)を刺激するための切断可能なコンジュゲートの使用、がんを処置するためのその使用、および切断可能なコンジュゲートを調製するための方法に関する。
I.一般方法および定義

0046

本開示の実施は、特に示さない限り、有機化学分析化学分子生物学微生物学細胞生物学生化学および免疫学の従来技法を使用し、これらは、当分野の技量の範囲内にある。このような技法は、文献中に十分に記載されており、例えば、以下を参照されたい:Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, 25th edition (Ho, ed., Wiley, 2016); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 2nd edition (Katritsky and Taylor, eds., Elsevier, 2004); Comprehensive Organic Synthesis, version 1- 8 (Trost and Flemming, eds., Permagon Press, 1991); Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4 (Auflage, ed., Springer-Verlag, 1934); Animal Cell Culture, sixth edition (Freshney, Wiley-Blackwell, 2010); Current Protocols in Cell Biology (Bonifacino et al., ed., John Wiley and Sons, Inc., 1996, including supplements through 2014); Current Protocols in Immunology (Coligan et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., 1991 including supplements through 2014); Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds., John Wiley and Sons, Inc., 1987, including supplements through 2014); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition (Sambrook and Russell, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001);およびMolecular Cloning: A Laboratory Manual, fourth edition (Green and Sambrook, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2012)。

0047

用語「個体」および「対象」とは、哺乳動物を指す。「哺乳動物」には、以下に限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類(例えば、サル)、家畜競技動物(例えば、ウマ)、げっ歯類(例えば、マウスおよびラット)、およびペット(例えば、イヌおよびネコ)が含まれる。

0048

用語「抗原」とは、抗体またはT細胞抗原受容体によって特異的に認識されて結合する物質を指す。抗原は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質グリコタンパク質多糖、複雑な炭水化物、糖、ガングリオシド、脂質およびリン脂質、それらの部分、ならびにそれらの組合せを含むことができる。

0049

抗原は、本開示の組成物中に存在する場合、合成することができるか、または天然から単離することができる。本開示の方法において投与するのに好適な抗原は、抗原特異的B細胞またはT細胞応答を惹起することが可能な任意の分子を含む。ハプテンは、「抗原」の範囲内に含まれる。「ハプテン」は、それ自体、免疫原性がないが、一般により大きな免疫原性分子とコンジュゲートされると、免疫原性にされる、低分子量化合物である。

0050

ポリペプチド抗原」は、精製された天然ペプチド合成ペプチド、操作されたペプチド、組換えペプチド粗製ペプチド抽出物、または部分精製された活性状態もしくは未精製の活性状態にあるペプチド(弱化または不活性化ウイルス微生物または細胞の部分であるペプチドなど)、またはこのようなペプチドの断片を含むことができる。ポリペプチド抗原は、好ましくは長さが少なくとも6アミノ酸残基、好ましくは長さが8〜1800アミノ酸、より好ましくは長さが9〜1000アミノ酸、または長さが10〜100アミノ酸である。同様に、一部の実施形態では、ポリペプチドは、長さが、約9〜約2000、約9〜約1000、約9〜約100または約9〜約60アミノ酸である。一部の実施形態では、ポリペプチドは、長さが、少なくとも(下限値)9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80または90アミノ酸である。一部の実施形態では、ポリペプチドは、長さが最大でも(上限値)1000、900、800、700、600、500、400、300、250、200、150、100、50または25アミノ酸である。一部の実施形態では、ポリペプチド抗原は、長さが9〜35アミノ酸である。

0051

本明細書で使用される場合、用語「免疫原性」とは、好適な条件下で哺乳動物対象に投与されると、適応免疫応答を惹起する薬剤(例えば、内因性または外部から投与されたポリペプチド抗原)を指す。免疫応答は、B細胞(体液性)および/またはT細胞(細胞性)媒介性応答とすることができる。

0052

「アジュバント」とは、抗原などの免疫原性剤と混合した場合、この混合物への曝露時に、レシピエントにおいて、免疫原性剤への免疫応答を非特異的に増強または賦活化する物質を指す。

0053

用語「アゴニスト」とは、最も広い意味で使用され、受容体を介してシグナル伝達を活性化する任意の分子を含む。例えば、TLR7アゴニストは、toll様受容体7タンパク質に結合して、TLR7シグナル伝達経路を活性化する;TLR8アゴニストは、toll様受容体8タンパク質に結合して、TLR8シグナル伝達経路を活性化する;デュアルTLR7/8アゴニストは、toll様受容体7およびtoll様受容体8タンパク質の両方に結合し、TLR7とTLR8シグナル伝達経路の両方を活性化する。

0054

応答またはパラメーターの「刺激」は、薬剤もしくは分子を除いて他は同じ条件と比べた場合、または代替として、別の条件と比べた場合、そのような応答またはパラメーターを惹起することおよび/または増強することを含む(例えば、TLRアゴニストの非存在と比べて、TLRアゴニストの存在下で、TLRシグナル伝達を増大する)。例えば、免疫応答の「刺激」は、その応答の増大を意味する。

0055

本明細書において開示されている薬剤の「有効量」とは、具体的に明記されている目的を行うための十分な量のことである。「有効量」は、明記した目的と関連させて、経験的および慣用的な様式で決定することができる。薬剤の「有効量」または「十分な量」は、有益な臨床的結果を含む、有益な結果などの所望の生物学的作用を生じるのに適切な量である。用語「治療有効量」とは、対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)における、疾患または障害を「処置する」のに有効な薬剤(例えば、TLRモジュレーター)の量を指す。

0056

疾患を「処置する」またはその「処置」という用語は、個体(ヒトまたはその他)に、疾患の兆候または症状を軽減するため、1つまたは複数の薬物を投与することを含むことができる、プロトコールを実行することを指す。したがって、「処置すること」または「処置」は、兆候または症状の完全な緩和を必要とはせず、治癒を必要とはせず、具体的には、個体に対する緩和効果しか有していないプロトコールを含む。本明細書で使用される場合、および当分野において十分に理解されている通り、「処置」は、臨床的な結果を含む、有益な結果または所望の結果を得るための手法である。有益な結果または所望の臨床結果には、以下に限定されないが、検出可能かまたは検出不能かに関わらず、1つまたは複数の症状の軽減または改善、疾患程度の縮小、疾患の安定化(すなわち悪化がない)状態、疾患の拡大の予防、疾患進行遅延または減速疾患状態の改善または緩和、および寛解(部分的であるかまたは総合的かどうか)が含まれる。「処置」はまた、処置を受けていない個体の予期される生存と比べて、生存の延長を意味することができる。疾患または障害を「緩和すること」は、疾患または障害の程度および/もしくは望ましくない臨床症状が減少する、ならびに/または疾患もしくは障害の進行の経過が、予期される未処置転帰の場合と比べて、減速していることを意味する。とりわけ、がんの文脈では、緩和は、全生存率の増大をもたらす、安定疾患または疾患の寛解が引き起こされた際に起こり得る。さらに、緩和は、1回の用量の投与によって起こる必要はなく、多くの場合、一連の用量の投与時に起こる。したがって、応答または障害を緩和するのに十分な量は、1つまたは複数の用量で投与され得る。

0057

「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、一価の直鎖状(すなわち非分岐状)もしくは分岐状飽和炭化水素鎖、またはそれらの組合せを指す。具体的なアルキル基は、指定数炭素原子を有するもの、例えば、1〜20個の炭素原子を有する(「C1〜C20アルキル」)、1〜10個の炭素原子を有する(「C1〜C10」アルキル)、1〜8個の炭素原子を有する(「C1〜C8アルキル」)、1〜6個の炭素原子を有する(「C1〜C6アルキル」)、2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜C6アルキル」)、または1〜4個の炭素原子を有する(「C1〜C4アルキル」)、アルキル基である。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、例えばn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルn−オクチルなどのホモログおよび異性体などの基が含まれる。

0058

アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、オレフィン性不飽和部位を少なくとも1つ有する(すなわち、式C=Cの部分を少なくとも1つ有する)、一価の直鎖状(すなわち非分岐状)もしくは分岐不飽和炭化水素鎖またはそれらの組合せを指す。具体的なアルケニル基は、指定数の炭素原子を有するもの、例えば、2〜20個の炭素原子を有する(「C2〜C20アルケニル」)、2〜10個の炭素原子を有する(「C2〜C10」アルケニル)、2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜C8」アルケニル)、2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜C6アルケニル」)、または2〜4個の炭素原子を有する(「C2〜C4アルケニル」)、アルケニル基である。アルケニル基は、「cis」もしくは「trans」立体配置、または代替的に、「E」もしくは「Z」立体配置にあり得る。アルケニル基の例には、以下に限定されないが、エテニル(またはビニル)、プロパ−1−エニル、プロパ−2−エニル(またはアリル)、2−メチルプロパ−1−エニル、ブタ−1−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、ブタ−1,3−ジエニル、2−メチルブタ−1,3−ジエニル、それらのホモログおよび異性体などの基が含まれる。

0059

アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、アセチレン不飽和部位を少なくとも1つ有する(すなわち、式C≡Cの部分を少なくとも1つ有する)、一価の直鎖状(すなわち非分岐状)もしくは分岐状不飽和炭化水素鎖またはそれらの組合せを指す。具体的なアルキニル基は、指定数の炭素原子を有するもの、例えば、2〜20個の炭素原子を有する(「C2〜C20アルキニル」)、2〜10個の炭素原子を有する(「C2〜C10アルキニル」)、2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜C8アルキニル」)、2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜C6アルキニル」)、または2〜4個の炭素原子を有する(「C2〜C4アルキニル」)、アルキニル基である。アルキニル基の例には、以下に限定されないが、エチニル(またはアセチニル)、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル(またはプロパルギル)、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、それらのホモログおよび異性体などの基が含まれる。

0060

「アルキレン」とは、明細書で使用される場合、アルキルと同じ残基であるが、二原子価を有する残基を指す。具体的なアルキレン基は、1〜6個の炭素原子(「C1〜C6アルキレン」)、1〜5個の炭素原子(「C1〜C5アルキレン」)、1〜4個の炭素原子(「C1〜C4アルキレン」)または1〜3個の炭素原子(「C1〜C3アルキレン」)を有するものである。アルキレン基の例には、以下に限定されないが、メチレン(−CH2−または=CH2)、エチレン(−CH2CH2−または=CHCH3)、プロピレン(−CH2CH2CH2−または=CHCH2CH3)、ブチレン(−CH2CH2CH2CH2−または=CHCH2CH2CH3)などの基が含まれる。

0061

「シクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、一価の非芳香族の、飽和または不飽和環式炭化水素構造を指す。具体的なシクロアルキル基は、指定数の環(annular)(すなわち、環(ring))炭素原子を有するものであり、例えば、3〜12個の環炭素原子を有するシクロアルキル基(「C3〜C12シクロアルキル」)である。好ましいシクロアルキルは、3〜8個の環炭素原子(「C3〜C8シクロアルキル」)を有する、または3〜6個の環炭素原子(「C3〜C6シクロアルキル」)を有する環式炭化水素である。シクロアルキルは、シクロヘキシルなど1つの環、またはアダマンチルなど多環からなることができるが、アリール基を除外する。1つより多くの環を含むシクロアルキルは、縮合スピロもしくは架橋され得、またはそれらの組合せとすることができる。シクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチルノルボルニルなどが含まれる。

0062

シクロアルキレン」とは、本明細書で使用される場合、シクロアルキルと同じであるが二価原子を有する残基を指す。具体的なシクロアルキレン基は、3〜12個の環炭素原子を有する(「C3〜C12シクロアルキレン」)、3〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜C8シクロアルキレン」)または3〜6個の環炭素原子を有するもの(「C3〜C6シクロアルキレン」)である。シクロアルキレン基の例には、以下に限定されないが、シクロプロピレンシクロブチレンシクロペンチレンシクロヘキシレン、1,2−シクロヘキセニレン、1,3−シクロヘキセニレン、1,4−シクロヘキセニレン、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが含まれる。

0063

「ヒドロカルビル」とは、本明細書で使用される場合、指定した炭素原子数を有する(すなわち、C1〜C20は、1〜20個の炭素原子を意味する)、完全に飽和、一不飽和もしくは多不飽和であり得る、非芳香族炭化水素から水素原子を除去することにより形成される一価の基を指し、これを含む。ヒドロカルビル基は、1つまたは複数の直鎖状、分岐状もしくは環式部分、またはそれらの組合せを含有することができる。アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、ヒドロカルビル基の特定のサブセットである。ヒドロカルビル基は、1つまたは複数のシクロアルキル基によりさらに置換されている、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基、ならびに/またはさらなるアルキル基、アルケニル基および/もしくはアルキニル基のうちの1つによりさらに置換されているシクロアルキル基を含有することができる。ヒドロカルビル基の例は、以下に限定されないが、以下:



などの基を含む。ヒドロカルビル基は、ハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素などの1つまたは複数の置換基によって、1つまたは複数の位置で置換され得る。置換ヒドロカルビル基の例には、以下に限定されないが、以下:



などの基が含まれる。

0064

アリール」とは、本明細書で使用される場合、単環(例えば、フェニル)または多重縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有し、縮合環のうちの1つまたは複数は、芳香族ではあり得ない、不飽和芳香族炭素環式基を指す。具体的なアリール基は6〜14個の環(annular)(すなわち、環(ring))炭素原子を有するもの(「C6〜C14アリール」)である。少なくとも1つの環が非芳香族である1つより多くの環を有するアリール基は、芳香環位または非芳香環位のどちらかにおいて、親構造に結合することができる。一変形形態では、少なくとも1つの環が非芳香族である、1つより多くの環を有するアリール基は、芳香環位において親構造に結合している。アリールの例には、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチルなどの基が含まれる。

0065

「アリーレン」とは、本明細書で使用される場合、アリールと同じであるが二原子価を有する残基を指す。具合的なアリーレン基は、6〜14個の環炭素原子を有するもの(「C6〜C14アリーレン」)である。アリーレンの例には、以下に限定されないが、フェニレン、o−フェニレン(すなわち、1,2−フェニレン)、m−フェニレン(すなわち、1,3−フェニレン)、p−フェニレン(すなわち、1,4−フェニレン)、ナフチレン、1,2−ナフチレン、1,3−ナフチレン、1,4−ナフチレン、2,7−ナフチレン、2,6−ナフチレンなどの基が含まれる。

0066

ヘテロアリール」とは、本明細書で使用される場合、1〜14個の環炭素原子、ならびに以下に限定されないが、窒素酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む、少なくとも1つの環ヘテロ原子を有する不飽和芳香環式基を指す。ヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジルまたはイミダゾリル)または多重縮合環(例えば、インドリジニルまたはピラゾロピリダジニル)を有することができ、縮合環の少なくとも1つは、芳香族である。具体的なヘテロアリール基は、1〜12個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1〜6個の環ヘテロ原子を有する5〜14員の環(「5〜14員のヘテロアリール」)、1〜8個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員の環(「5〜10員のヘテロアリール」)、または1〜5個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5員、6員もしくは7員の環(「5〜17員のヘテロアリール」)である。一変形形態では、ヘテロアリールは、1〜6個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5員、6員または7員の単環式芳香環を含む。別の変形形態では、ヘテロアリールは、1〜12個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1〜6個の環ヘテロ原子を有する多環式芳香環を含む。少なくとも1つの環が非芳香族である環を1つより多く有するヘテロアリール基は、芳香環位または非芳香環位のどちらかにおいて、親構造に結合することができる。一変形形態では、少なくとも1つの環が非芳香族である環を1つより多く有するヘテロアリール基は、芳香環位において、親構造に結合している。ヘテロアリールの例には、以下に限定されないが、ピリジル、ベンゾイミダゾリルベンゾトリアゾリル、ベンゾ[b]チエニルキノリニルインドリルベンゾチアゾリルなどの基が含まれる。

0067

「ヘテロアリーレン」とは、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールと同じであるが二原子価を有する残基を指す。具体的なヘテロアリーレン基は、1〜12個の環炭素原子、および窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1〜6個の環ヘテロ原子を有する5〜14員の環(「5〜14員のヘテロアリーレン」)、1〜8個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員の環(「5〜10員のヘテロアリーレン」)、または1〜5個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5員、6員もしくは7員の環(「5〜7員のヘテロアリーレン」)である。ヘテロアリーレンの例には、以下に限定されないが、ピリジレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾトリアゾリレン、ベンゾ[b]チエニレンキノリニレン、インドリレン、ベンゾチアゾリレンなどの基が含まれる。

0068

ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号9〜85を有する17族のシリーズ元素を指す。好ましいハロ基には、フルオロクロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。残基が、2個以上のハロゲンにより置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭語を使用して言及され得る。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキルおよびトリハロアリールなどは、2つ(「ジ」)または3つ(「トリ」)のハロ基により置換されているアリールおよびアルキルを指し、必ずしもそうである必要はないが、これらは同じハロとすることができる。したがって、4−クロロ−3−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内にある。水素がそれぞれハロ基と置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル(−CF3)である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Hを置き換えている、アルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の一例は、トリフルオロメトキシ(−OCF3)である。

0069

「アミノ」とは、−NH2基を指す。

0070

置換アミノ」とは、−NR’R”基を指し、R’およびR”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニルシクロアルケニル置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、R’およびR”のうちの少なくとも1つは、水素ではないことを条件とする。

0071

「必要に応じて置換されている」とは、別段の指定がない限り、ある基が、無置換とすることができるか、またはその基に関して列挙されている置換基のうちの1つもしくは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つ)によって置換され得、この置換基は同一とすることができるか、または異なることができることを意味する。一実施形態では、必要に応じて置換されている基は、1つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されている基は、2つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されている基は、3つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されている基は、4つの置換基を有する。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている基は、1〜2つ、1〜3つ、1〜4つまたは1〜5つの置換基を有する。

0072

「置換アルキル」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシヒドロキシメルカプト、アシル、アルコキシ置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシルアシルアミノアルカリール、アリール、アリールオキシアジドカルボキシルカルボキシルエステルシアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアミノアシルオキシオキシアシルアミノ、チオアルコキシ置換チオアルコキシ、チオアリールオキシチオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1〜5つの置換基または1〜3つの置換基)を有するアルキル基を指す。

0073

「置換アルケニル」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1〜5つの置換基または1〜3つの置換基)を有するアルケニル基を指す。

0074

「置換アルキニル」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1〜5つの置換基または1〜3つの置換基)を有するアルキニル基を指す。

0075

「置換シクロアルキル」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1〜5つの置換基または1〜3つの置換基)を有するシクロアルキル基を指す。

0076

置換アリール」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1〜5つの置換基または1〜3つの置換基)を有するアリール基を指す。

0077

置換ヘテロアリール」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1〜5つの置換基または1〜3つの置換基)を有するヘテロアリール基を指す。

0078

置換ヘテロシクリル」とは、別段の指定がない限り、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1〜5つの置換基または1〜3つの置換基)を有するヘテロシクリル基を指す。

0079

本明細書において個々の用語に関して開示されている基に加えて、指定した基またはラジカルにおける飽和炭素原子上の1個または複数の水素(単一炭素上の任意の2個の水素は、=O、=NR70、=N−OR70、=N2または=Sにより置き換えられ得る)を置換するための置換基は、別段の指定がない限り、−R60、ハロ、=O、−OR70、−SR70、−NR80R80、トリハロメチル、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)R70、−SO2R70、−SO2O−M+、−SO2OR70、−OSO2R70、−OSO2O−M+、−OSO2OR70、−P(O)(O−)2(M+)2、−P(O)(OR70)O−M+、−P(O)(OR70)2、−C(O)R70、−C(S)R70、−C(NR70)R70、−C(O)O−M+、−C(O)OR70、−C(S)OR70、−C(O)NR80R80、−C(NR70)NR80R80、−OC(O)R70、−OC(S)R70、−OC(O)O−M+、−OC(O)OR70、−OC(S)OR70、−NR70C(O)R70、−NR70C(S)R70、−NR70CO2−M+、−NR70CO2R70、−NR70C(S)OR70、−NR70C(O)NR80R80、−NR70C(NR70)R70および−NR70C(NR70)NR80R80であり、R60は、必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、R70はそれぞれ、独立して水素またはR60であり、R80はそれぞれ、独立して、R70であるか、または代替的に、2つのR80は、それらが結合している窒素原子一緒になって、3員、4員、5員、6員または7員のヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルは、O、NおよびSからなる群から選択される、同じまたは異なる追加のヘテロ原子を1〜4個、必要に応じて含むことができ、これらのうちのNは、−H、C1〜C4アルキル、−C(O)C1〜4アルキル、−CO2C1〜4アルキルまたは−SO2C1〜4アルキル置換を有することができ、M+はそれぞれ、正味1の正電荷を有する対イオンである。M+はそれぞれ、独立して、例えば、K+、Na+、Li+などのアルカリイオン;+N(R60)4などのアンモニウムイオン;または[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5または[Ba2+]0.5などのアルカリ土類イオンとすることができる(「下付き文字0.5」は、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの1つが、実施形態の化合物のイオン化形態であり得、他方が、塩化物などの典型的な対イオンであり得ること、または本明細書に開示されている2つのイオン化化合物は、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして働くことができること、またはこの実施形態の二重イオン化化合物が、このような二価アルカリ土類イオンに対する対イオンとして働くことができることを意味する)。

0080

本明細書における開示に加えて、「置換されている」アルケンアルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素に対する置換基は、別段の指定がない限り、−R60、ハロ、−O−M+、−OR70、−SR70、−S−M+、−NR80R80、トリハロメチル、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、−N3、−S(O)R70、−SO2R70、−SO3−M+、−SO3R70、−OSO2R70、−OSO3−M+、−OSO3R70、−PO3−2(M+)2、−P(O)(OR70)O−M+、−P(O)(OR70)2、−C(O)R70、−C(S)R70、−C(NR70)R70、−CO2−M+、−CO2R70、−C(S)OR70、−C(O)NR80R80、−C(NR70)NR80R80、−OC(O)R70、−OC(S)R70、−OCO2−M+、−OCO2R70、−OC(S)OR70、−NR70C(O)R70、−NR70C(S)R70、−NR70CO2−M+、−NR70CO2R70、−NR70C(S)OR70、−NR70C(O)NR80R80、−NR70C(NR70)R70および−NR70C(NR70)NR80R80であり、R60、R70、R80およびM+は、これまでに定義されている通りであり、ただし、置換アルケンまたはアルキンの場合、置換基は、−O−M+、−OR70、−SR70または−S−M+ではないことを条件とする。

0081

本明細書における個々の用語に関して開示されている置換基に加え、「置換されている」ヘテロシクロアルキル基およびシクロアルキル基中の窒素原子上の水素に対する置換基は、別段の指定がない限り、−R60、−O−M+、−OR70、−SR70、−S−M+、−NR80R80、トリハロメチル、−CF3、−CN、−NO、−NO2、−S(O)R70、−S(O)2R70、−S(O)2O−M+、−S(O)2OR70、−OS(O)2R70、−OS(O)2O−M+、−OS(O)2OR70、−P(O)(O−)2(M+)2、−P(O)(OR70)O−M+、−P(O)(OR70)(OR70)、−C(O)R70、−C(S)R70、−C(NR70)R70、−C(O)OR70、−C(S)OR70、−C(O)NR80R80、−C(NR70)NR80R80、−OC(O)R70、−OC(S)R70、−OC(O)OR70、−OC(S)OR70、−NR70C(O)R70、−NR70C(S)R70、−NR70C(O)OR70、−NR70C(S)OR70、−NR70C(O)NR80R80、−NR70C(NR70)R70および−NR70C(NR70)NR80R80であり、R60、R70、R80およびM+は、これまでに定義されている通りである。

0082

上に定義されている置換されている基のすべてにおいて、それ自体にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達されるポリマー(例えば、置換アリール基などによってさらに置換されている置換アリール基によってそれ自体置換されている置換基として、置換アリール基を有する置換アリール)は、本明細書において含まれることは意図されていないことが理解される。このような場合、このような置換の最大数は3である。例えば、本明細書において具体的に企図されている置換アリール基の連続置換は、置換アリール−(置換アリール)−置換アリールに限定される。

0083

特に示さない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名は、その官能基末端部分、次いで、隣接官能基に結合点の方向へ名前を付けることにより達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、(アリール)−(アルキル)−O−C(O)−基を指す。

0084

1つまたは複数の置換基を含有する、本明細書において開示されている基のいずれかに関すると、このような基は、立体的に実現が困難な、および/または合成的に現実不可能ないずれの置換も置換パターンも含有しないことが理解される。さらに、対象化合物は、これらの化合物の置換から生じる立体化学異性体のすべてを含む。

0085

ポリアルキレングリコール」とは、ポリエチレングリコール(「PEG」またはポリエチレンオキシド)、ポリプロピレングリコール(「PPG」またはポリプロピレンオキシド)およびポリブチレングリコールなどの直線状または分岐状ポリアルキレングリコールポリマーを指す。ポリアルキレングリコールサブユニットは、単一ポリアルキレングリコール単位である。例えばポリエチレングリコールサブユニットの例は、エチレングリコール、−[CH2−CH2−O]−;またはプロピレングリコール、−[CH2−CH(CH3)−O]−であり、末端鎖の点において水素でキャップされている。ポリアルキレングリコール)の他の例には、以下に限定されないが、PEG;メトキシポリ(エチレングリコール)(mPEG)などのPEG誘導体;ポリ(エチレンオキシド);PPG;ポリ(テトラメチレンチレングリコール)(ポリ(テトラヒドロフラン)またはポリTHFとしても知られている);ポリ(エチレンオキシド−co−プロピレンオキシド);またはこれらのコポリマーおよび組合せが含まれる。

0086

有機改質剤」は、別段の指定がない限り、有機化学化合物を溶解させるために、通常、使用される溶媒の群の1つを意味する。この群は、以下に限定されないが、酢酸アセトンアニソール、1−ブタノール2−ブタノール酢酸ブチル、tert−ブチルメチルエーテルクメンジメチルスルホキシドエタノール酢酸エチルエチルエーテルギ酸エチルギ酸ヘプタン酢酸イソブチル酢酸イソプロピル酢酸メチル3−メチル−1−ブタノールメチルエチルケトン(methylenthylketone)、メチルイソブチルケトン2−メチル−1−プロパノールペンタン、1−ペンタノール1−プロパノール2−プロパノールイソプロパノール)、酢酸プロピルおよびそれらの組合せを含むことができる。

0087

本明細書における開示に加えて、用語「置換されている」は、指定した基またはラジカルを修飾するために使用される場合、指定した基またはラジカルの1個または複数の水素原子が、それぞれ、互いに独立して、本明細書において定義されている同一または異なる置換基により置き換えられていることをやはり意味することができる。一部の実施形態では、置換されている基は、1つ、2つ、3つもしくは4つの置換基、1つ、2つもしくは3つの置換基、1つもしくは2つの置換基、または1つの置換基を有する。

0088

本明細書における開示に加えて、ある特定の実施形態では、置換されている基は、1つ、2つ、3つもしくは4つの置換基、1つ、2つもしくは3つの置換基、1つもしくは2つの置換基、または1つの置換基を有する。

0089

元素の特定の同位体が式中に表示されていない限り、本発明は、例えば、本化合物の重水素化誘導体(Hは、2H、すなわちDとすることができる)などの、本明細書において開示されている化合物の同位体置換体(isotopologue)のすべてを含む。同位体置換体は、構造中のいずれかの位置またはすべての位置において同位体の置き換えを有することができるか、あるいは構造中のいずれかの位置またはすべての位置において天然の存在量で存在する原子を有することができる。

0090

溶媒和物」とは、溶媒分子溶質の分子またはイオンとの組合せにより形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物無機化合物、または両方の混合物とすることができる。溶媒のいくつかの例には、以下に限定されないが、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が含まれる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。

0091

立体異性体単数)および「立体異性体(複数)」は、同じ原子接続性を有するが、原子の空間配列が異なる化合物を指す。立体異性体は、cis−trans異性体、EおよびZ異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーを含む。

0092

用語「またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」は、対象化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物などの、塩、溶媒和物および立体異性体のすべての順列を含むことが意図されていることが理解されよう。

0093

明確にするため、個々の実施形態の文脈において記載される本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において、組み合わせて提供され得ることが理解される。反対に、簡潔にするために、単一実施形態の文脈において記載される、本発明の様々な特徴はまた、個別に、または任意の好適な部分組合せで提供され得る。可変基により表されている化学基に関する実施形態のすべての組合せが、本発明によって具体的に包含されており、ありとあらゆる組合せが、まさにあたかも、安定な化合物(すなわち、単離、特徴付けおよび生物活性の試験を行うことができる化合物)となる化合物をこのような組合せが包含する程度に、個々におよび明示的に開示されているかのごとく、本明細書において開示されている。さらに、このような可変基を記載する実施形態に列挙されている化学基のすべての部分組合せはまた、本発明によって具体的にやはり包含されており、化学基のありとあらゆるこのような部分組合せが、まさにあたかも、個々に明示的に、本明細書において開示されているかのごとく、本明細書において開示されている。

0094

「含む(comprising)」として本明細書に記載される態様および実施形態は、「からなる(consisting of)」実施形態および「から実質的になる(consisting essentially of)」実施形態を含むことが理解される。

0095

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、特に示さない限り、または文脈から明瞭ではない限り、複数の指示物を含む。

0096

用語「約」は、特に明確に示されていない限り、値が、この値を決定するために用いられる装置または方法に対する誤差標準偏差を含むことを示すために使用されている。本明細書における「約」値またはパラメーターを言う場合、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む(および記載する)。例えば、「約X」と言及している記載は、「X」の記載を含む。
II.TLR7/8アゴニスト化合物の腫瘍標的化切断可能コンジュゲート

0097

本開示は、自己脱離性リンカー、切断可能なリンカーおよびコンジュゲーションリンカーの組合せにより、投与後の腫瘍特異的標的化または局所保持のための薬剤に共有結合によりコンジュゲートされて、TLR7/8アゴニストの生体活性形態の局所放出を容易にする、強力なTLR7/8アゴニストである、修飾1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体を提供する。腫瘍微小環境内では、本開示の共有結合によりコンジュゲートされているTLR7/8アゴニスト化合物は、化学的に切断され、これにより、最大に生体活性な形態(すなわち、非コンジュゲート形態)のTLR7/8アゴニストの放出を容易にする。したがって、これらの局所的に放出されるTLR7/8アゴニストは、有効な免疫応答を誘発することができる。さらに、本開示の共有結合によりコンジュゲートされているTLR7/8アゴニスト化合物の全身分布は、その化学的性質のために制限され得、これにより、望ましくない全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減することができる。本開示はまた、TLR7/8アゴニストの共有結合性コンジュゲートを含む治療剤またはワクチンのアジュバントを調製する方法、全身性炎症誘発性サイトカイン応答を低減させて免疫応答を刺激するためのその使用、およびがんを処置するための治療剤としてのその使用に関する。

0098

一態様では、式(I):
F−[W−L3−L2−L1−D]X (I)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、結合または自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
xは、1〜500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分である)
の化合物が提供される。

0099

別の態様では、式(I−a):
F−[W−L3−L2−L1−D]X (I−a)
(式中、
Dは、TLR7/8アゴニスト部分であり、
L1は、自己脱離性リンカーであり、
L2は、切断可能なリンカーであり、
L3は、コンジュゲーションリンカーであり、
Wは、O、SまたはNR10であり、
R10は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
xは、1〜500の整数であり、
Fは、コンジュゲーション部分である)
の化合物が提供される。
A.TLR7/8アゴニスト

0100

一部の実施形態では、式(I)中のDのTLR7/8アゴニスト部分は、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体である。一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン誘導体である。

0101

一部の実施形態では、式(I)中のDのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−1):



(式中、
R1Aは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R2は、NHR2aであり、R2aは、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R35はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、
pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。

0102

一部の実施形態では、R1Aは、必要に応じて置換されているC1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキルまたは必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキルである。一変形形態では、R1Aは、ヒドロキシによって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルである。特定の変形形態では、R1Aは、C1〜C8アルキル(例えば、n−ブチルまたはイソブチル)である。別の特定の変形形態では、R1Aは、C1〜C8ヒドロキシアルキルである。一変形形態において、R1Aは、C3〜C8シクロアルキルである。

0103

一部の実施形態では、R2は、NH2またはNHR2aであり、R2aは、必要に応じて置換されているアルキルである。一変形形態では、R2は、NH2である。別の変形形態では、R2は、NHR2aであり、R2aは、必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルである。特定の変形形態では、R2は、NHR2aであり、R2aは、C1〜C8アルキルである。

0104

一部の実施形態では、qは0である(すなわち、R35は存在しない)。一部の実施形態では、qは1であり、R35は、イミダゾ[4,5−c]キノリンコアの6位、7位、8位または9位に結合している。一部の実施形態では、qは1であり、R35は、イミダゾ[4,5−c]キノリンコアの7位または8位に結合しているアミノまたは置換アミノである。一部の実施形態では、qは2であり、2つのR35基は、イミダゾ[4,5−c]キノリンコアの7位および8位に結合しており、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、qは、1または2であり、R35はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルである。

0105

一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、それぞれHである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)を形成する。
一部の実施形態では、pは0である(すなわち、R5は存在しない)。一部の実施形態では、pは、1または2であり、R5はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルである。
式(D−1)に関して本明細書において詳述されているR1A、R2、R35、R4a、R4b、R5、pおよびqのありとあらゆる変形体は、ありとあらゆる組合せが個別に記載されるかのように、式(D−1)に関して本明細書において詳述されているR1A、R2、R35、R4a、R4b、R5、pおよびqの別のありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図され、理解される。例えば、一部の実施形態では、Dは、R1Aが、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、R2が、NH2またはNHR2aであり、R2aが、C1〜C8アルキルであり、R35がそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、R4aおよびR4bが、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、R5がそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C8アルキルであり、pおよびqが、独立して、0、1、2、3または4である、式(D−1)を有する。
一部の実施形態では、式(D−1)のTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−1a)のp−アミノメチルベンジル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン部分、または式(D−1b)のm−アミノメチルベンジル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン部分である:



(式中、波線は、式(I)中のDの結合点を表す)。
一部の実施形態では、Dは、式(D−1a)または(D−1b)を有し、R1Aは、ブチルであり、R2は、NH2であり、qは0である。一変形形態では、R4aおよびR4bは、それぞれHである。

0106

一部の実施形態では、Dは、式(D−1a−1)または(D−1b−1):



(式中、波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。

0107

当分野で公知の他のTLR7/8アゴニストもまた、本開示によって包含される。一部の実施形態では、TLR7/8アゴニストは、その全体が参照により本明細書に組み込まれているBeesu et al. 2015, J Med Chem 58:7833-7849に記載される、アミノキノリンTLR8アゴニスト化合物である。例えば、Beesu et al. J. Med. Chem. 2015, 58:7833-7849における表1に列挙された、反応性アミノ基を含有する化合物を、本明細書に記載される、式(D−1)のコンジュゲートまたはその任意の変形体に変換することができる。

0108

一部の実施形態では、Dは、式(D−1c)または(D−1d):



(式中、波線は、式(I)中のDの結合点を表す)のアミノキノリン部分である。

0109

一部の実施形態では、TLR7/8アゴニストは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、Shukla et al. J. Med. Chem. 2010, 53:4450-4465;およびWO2015/023958に記載される、イミダゾキノリン化合物またはそのアミノメチル誘導体である。例えば、Shukla et al. J. Med. Chem. 2010, 53:4450-4465中の表1に列挙された化合物、またはそれらの誘導体は、ベンジル基から誘導されたアミノ基または分子の他の適用可能な任意の部分を介して、コンジュゲーション部分(すなわち、式(I)中の部分F)に共有結合により連結(またはコンジュゲート)され得る。同様に、WO2015/023958に記載される式11もしくは式11Aの化合物、またはそれらの誘導体は、ベンジル基から誘導されたアミノ基を介して、コンジュゲーション部分(すなわち、式(I)中の部分F)に共有結合により連結(またはコンジュゲート)され得る。



式11および式11A(式中、R9、R10およびR11はWO2015/023958に記載される通りである)。

0110

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−2):



(式中、
nは、4〜21の整数であり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。

0111

一部の実施形態では、Xは、−NH−である。一部の実施形態では、Xは、−NH(C=O)−である。

0112

一部の実施形態では、Xは、−NH−である。一部の実施形態では、nは、4〜15の整数である。一部の実施形態では、nは、4、5、6または7である。一部の実施形態では、nは、8、9、10、11、12、13、14または15である。一部の実施形態では、nは、16、17、18、19、20または21である。

0113

一部の実施形態では、Xは、−NH(C=O)−である。一部の実施形態では、nは、11、12、13または14である。一部の実施形態では、nは、4、5、6、7、8、9または10である。一部の実施形態では、nは、15、16、17、18、19、20または21である。

0114

一部の実施形態では、R1は、C3〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R1は、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、R1は、n−ブチルである。一部の実施形態では、R1は、n−ペンチルである。

0115

一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pOR1aであり、pは、1または2であり、R1aは、C1〜C3アルキルである。一部の実施形態では、R1は、−CH2OCH2CH3である。

0116

一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pNHR1bであり、R1bは、C1〜C3アルキルである。一部の実施形態では、R1は、−CH2NHCH2CH3である。

0117

一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pR1cであり、pは、1または2であり、R1cは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。一部の実施形態では、R1は、−CH2−シクロプロピルまたは−CH2CH2−シクロプロピルである。

0118

一部の実施形態では、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンコアのフェニル部分は、無置換である(すなわち、qは0である)。一部の実施形態では、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンコアのフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2および−CH2−フェニレン−CH2NH2からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、qは、1であり、R3は、C1〜C8アルキルである。

0119

一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hである。

0120

式(D−2)に関して記載されるXおよびnのありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D−2)に関して記載されるR1、q、p、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。例えば、一部の実施形態では、R1は、C3〜C6アルキル(例えば、n−ブチル)であり、qは、0であり、Xは、−NH−であり、nは、4、5、6または7である。一部の実施形態では、R1は、C3〜C6アルキル(例えば、n−ブチル)であり、qは、0であり、Xは、−NH(C=O)−であり、nは、11、12、13または14である。

0121

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−2a)または(D−2b):



(式中、
nは、4〜21の整数であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。

0122

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−2a)を有する。他の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−2b)を有する。

0123

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−2a)を有し、nは、4〜15の整数である。一部の変形形態では、nは、4、5、6または7である。一部の変形形態では、nは、8、9、10、11、12、13、14または15である。一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−2a)を有し、nは、16、17、18、19、20または21である。

0124

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−2b)を有し、nは、11、12、13または14である。一部の変形形態では、nは、4、5、6、7、8、9または10である。一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−2b)を有し、nは、15、16、17、18、19、20または21である。

0125

一部の実施形態では、R1は、C3〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R1は、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、R1は、n−ブチルである。一部の実施形態では、R1は、n−ペンチルである。

0126

一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pOR1aであり、pは、1または2であり、R1aは、C1〜C3アルキルである。一部の実施形態では、R1は、−CH2OCH2CH3である。

0127

一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pNHR1bであり、R1bは、C1〜C3アルキルである。一部の実施形態では、R1は、−CH2NHCH2CH3である。

0128

一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pR1cであり、pは、1または2であり、R1cは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。一部の実施形態では、R1は、−CH2−シクロプロピルまたは−CH2CH2−シクロプロピルである。

0129

一部の実施形態では、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンコアのフェニル部分は、無置換である(すなわち、qは0である)。一部の実施形態では、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンコアのフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2および−CH2−フェニレン−CH2NH2からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、qは、1であり、R3は、C1〜C8アルキルである。

0130

一部の実施形態では、R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルである。一部の実施形態では、R20は、NH2である。一部の実施形態では、R20は、NHOH、NHNH2またはNHCH3である。

0131

一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hである。

0132

式(D−2a)に関して記載されるnのありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D−2a)に関して記載されるR1、R20、q、p、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。同様に、式(D−2b)に関して記載されるnのありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D−2b)に関して記載されるR1、R20、q、p、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。例えば、式(D−2a)の一部の実施形態では、R1は、C3〜C6アルキル(例えば、n−ブチル)であり、R20は、NH2であり、qは、0であり、nは、4、5、6または7である。式(D−2b)の一部の実施形態では、R1は、C3〜C6アルキル(例えば、n−ブチル)であり、R20は、NH2であり、qは、0であり、nは、11、12、13または14である。

0133

式(D−2)、(D−2a)および(D−2b)の代表的な化合物は、表1に列挙されており、波線は、式(I)中のDの結合点を表す。
























1列挙された化学名は、波線によって表示されている位置に水素原子を有する対応する非コンジュゲート化合物(すなわち、第一級または第二級アミン)の化学名である。

0134

式(D−2)、(D−2a)および(D−2b)のTLR7/8アゴニスト部分は、対応する非コンジュゲート化合物から生成され、この非コンジュゲート化合物は、スキームD−2に準拠して、および/または当分野において公知の方法を使用して合成することができる。
スキームD−2



(式中、R1、qおよびR3は、式(D−2)、(D−2a)および(D−2b)に関して定義されている通りであり、R20は、NH2であるか、または式(D−2a)および(D−2b)に関して定義されている通りであり、RおよびR”は、直鎖状アルキル基である)。

0135

一部の実施形態では、R1が、C3〜C6アルキル(例えば、n−ブチル)であり、0が、NH2であり、qが0である場合、この化合物は、スキームD−2−aに準拠して合成される。スキームD−2−a中の出発化合物(IMDQ)を調製するために有用な個々の反応工程の一層詳細な説明に関しては、例えば、米国特許第8,728,486号および同第9,441,005号を参照されたい。
スキームD−2−a



(式中、RおよびR”は、直鎖状アルキル基である)。

0136

業者は、様々な溶媒、触媒還元剤、温度、反応時間および大気条件を含めた、他の合成経路を用いて、本明細書に記載される式(D−2)、(D−2a)または(D−2b)のTLR7/8アゴニスト部分を合成することができることを認識しているであろう。

0137

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−3):



(式中、
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。

0138

一部の実施形態では、R0は、C4〜C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C4〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5〜C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C10〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5〜C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C15〜C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜4個のハロゲン原子により置換されているC4〜C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜4個のハロゲン原子により置換されているC4〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜2個のハロゲン原子により置換されているC4〜C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜2個のハロゲン原子により置換されているC10〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜2個のハロゲン原子により置換されているC4〜C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1個のハロゲン原子により置換されているC4〜C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜4個のハロゲン原子により置換されているC15〜C21ヒドロカルビルである。

0139

一部の実施形態では、Xは、−NH(C=O)−である。他の実施形態では、Xは、−NH−である。

0140

一部の実施形態では、R0は、分岐状C4〜C14アルキルまたは−(CH2)mRAであり、mは、0、1、2または3であり、RAは、独立して、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルキレンからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキルである。

0141

一部の実施形態では、R0は、分岐状C4〜C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5〜C10アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C10〜C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5〜C7アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C15〜C21アルキルである。

0142

一部の実施形態では、R0は、−(CH2)mRAである。一変形形態では、mは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。

0143

一部の実施形態では、RAは、C3〜C8シクロアルキルである。

0144

一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキルである。一変形形態では、mは、1または2である。別の変形形態では、mは、0であり、RAは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

0145

一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているシクロプロピルであり、mは、1または2である。

0146

一部の実施形態では、mは、0または1であり、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているシクロヘキシルある。

0147

一部の実施形態では、RAは、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、RAは、1〜3個の塩素原子またはフッ素原子によって必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、RAは、1〜2個の塩素原子またはフッ素原子によって必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、RAは、1〜2個のフッ素原子によって必要に応じて置換されているシクロブチルである。一変形形態では、mは1である。

0148

一部の実施形態では、R0は、−(CH2)z(C(CH3)2)RAである。一変形形態では、zは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。一変形形態では、zは、1であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。

0149

一部の実施形態では、R0は、以下:



からなる群から選択される。

0150

一部の実施形態では、R0は、以下:






からなる群から選択される。

0151

一部の実施形態では、R0は、以下:



からなる群から選択される。

0152

一部の実施形態では、Xは、−NH−であり、R0は、−(CH2)mRAであり、mは、2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。

0153

一部の実施形態では、Xは、−NH−であり、R0は、−(CH2)z(C(CH3)2)RAであり、zは、1であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。

0154

一部の実施形態では、Xは、−NH−であり、R0は、−(CH2)mRAであり、mは、0であり、RAは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

0155

一部の実施形態では、Xは、−NH(C=O)−であり、R0は、−(CH2)mRAであり、mは、1であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。

0156

一部の実施形態では、R1は、C3〜C6アルキル(例えば、n−ブチル)である。一部の実施形態では、R1は、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、R1は、n−ブチルである。一部の実施形態では、R1は、n−ペンチルである。一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pOR1a(例えば、CH2OCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pNHR1b(例えば、CH2NHCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pR1cである。一変形形態では、R1cは、シクロプロピルである。

0157

一部の実施形態では、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンコアのフェニル部分は、無置換である(すなわち、qは0である)。一部の実施形態では、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンコアのフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2および−CH2−フェニレン−CH2NH2からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、qは、1であり、R3は、C1〜C8アルキルである。

0158

一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hである。

0159

式(D−3)に関して記載されるXおよびR0のありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D−3)に関して記載されるR1、R1a、R1b、R1c、p、q、m、RA、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。

0160

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−3a)または(D−3b):



(式中、
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。

0161

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−3a)を有する。他の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−3b)を有する。

0162

一部の実施形態では、R0は、C4〜C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C4〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5〜C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C10〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5〜C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C15〜C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜4個のハロゲン原子により置換されているC4〜C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜4個のハロゲン原子により置換されているC4〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜2個のハロゲン原子により置換されているC4〜C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜2個のハロゲン原子により置換されているC10〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜2個のハロゲン原子により置換されているC4〜C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1個のハロゲン原子により置換されているC4〜C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜4個のハロゲン原子により置換されているC15〜C21ヒドロカルビルである。

0163

一部の実施形態では、R0は、分岐状C4〜C14アルキルまたは−(CH2)mRAであり、mは、0、1、2または3であり、RAは、独立して、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルキレンからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキルである。

0164

一部の実施形態では、R0は、分岐状C4〜C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5〜C10アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C10〜C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5〜C7アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C15〜C21アルキルである。

0165

一部の実施形態では、R0は、−(CH2)mRAである。一変形形態では、mは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。別の変形形態では、mは、0であり、RAは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

0166

一部の実施形態では、RAは、C3〜C8シクロアルキルである。

0167

一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキルである。一変形形態では、mは、1または2である。

0168

一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているシクロプロピルであり、mは、1または2である。

0169

一部の実施形態では、mは、0または1であり、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているシクロヘキシルある。

0170

一部の実施形態では、RAは、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、RAは、1〜3個の塩素原子またはフッ素原子によって必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、RAは、1〜2個の塩素原子またはフッ素原子によって必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、RAは、1〜2個のフッ素原子によって必要に応じて置換されているシクロブチルである。一変形形態では、mは1である。

0171

一部の実施形態では、R0は、−(CH2)z(C(CH3)2)RAである。一変形形態では、zは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。一変形形態では、zは、1であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。

0172

一部の実施形態では、R0は、以下:



からなる群から選択される。

0173

一部の実施形態では、R0は、以下:



からなる群から選択される。

0174

一部の実施形態では、R0は、以下:



からなる群から選択される。

0175

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−3a)を有し、R0は、−(CH2)mRAであり、mは、2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。

0176

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−3a)を有し、R0は、−(CH2)z(C(CH3)2)RAであり、zは、1であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。

0177

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−3a)を有し、R0は、−(CH2)mRAであり、mは、0であり、RAは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

0178

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−3b)を有し、R0は、−(CH2)mRAであり、mは、1であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。

0179

一部の実施形態では、R1は、C3〜C6アルキル(例えば、n−ブチル)である。一部の実施形態では、R1は、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、R1は、n−ブチルである。一部の実施形態では、R1は、n−ペンチルである。一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pOR1a(例えば、CH2OCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pNHR1b(例えば、CH2NHCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pR1cである。一変形形態では、R1cは、シクロプロピルである。

0180

一部の実施形態では、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンコアのフェニル部分は、無置換である(すなわち、qは0である)。一部の実施形態では、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンコアのフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2および−CH2−フェニレン−CH2NH2からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、qは、1であり、R3は、C1〜C8アルキルである。

0181

一部の実施形態では、R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルである。一部の実施形態では、R20は、NH2である。一部の実施形態では、R20は、NHOH、NHNH2またはNHCH3である。

0182

一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hである。

0183

式(D−3a)に関して記載されるR0のありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D−3a)に関して記載されるR1、R1a、R1b、R1c、R20、p、q、m、z、RA、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。同様に、式(D−3b)に関して記載されるR0のありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D−3b)に関して記載されるR1、R1a、R1b、R1c、R20、p、q、m、z、RA、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。

0184

式(D−3)、(D−3a)および(D−3b)の代表的な化合物が、表2に列挙されており、波線は、式(I)中のDの結合点を表す。















1列挙された化学名は、波線によって表示されている位置に水素原子を有する対応する非コンジュゲート化合物(すなわち、第一級および第二級アミン)の化学名である。

0185

式(D−3)、(D−3a)および(D−3b)のTLR7/8アゴニスト部分は、対応する非コンジュゲート化合物から生成され、この非コンジュゲート化合物は、スキームD−3に準拠して、および/または当分野において公知の方法を使用して合成することができる。
スキームD−3



(式中、R1、qおよびR3は、式(D−3)、(D−3a)および(D−3b)に関して定義されている通りであり、R20は、NH2であるか、または式(D−3a)および(D−3b)について定義されている通りであり、RおよびR0は、必要に応じて置換されているヒドロカルビル基である)。

0186

R1がC3〜C6アルキル(例えば、n−ブチル)であり、R20がNH2であり、qが0である、一部の実施形態では、本化合物は、スキームD−3−aに準拠して合成される。スキームD−3−aにおける出発化合物(IMDQ)を調製するのに有用な個々の反応工程の一層詳細な説明に関しては、例えば、米国特許第8,728,486号および同第9,441,005号を参照されたい。
スキームD−3−a



(式中、RおよびR0は、必要に応じて置換されているヒドロカルビル基である)。

0187

Xが−NH−である、式(D−3)の一部の実施形態、またはR1がC3〜C6アルキル(例えば、n−ブチル)であり、R0が−(CH2)mRAであり、mが0であり、RAがシクロアルキルである、式(D−3a)の一部の実施形態では、本化合物は、スキームD−3−bに準拠して合成される。
スキームD−3−b



(式中、R1、qおよびR3は、式(D−3)および(D−3a)に関して定義されている通りであり、Rは、シクロアルキル基である)。

0188

当業者は、様々な溶媒、触媒、還元剤、温度、反応時間および大気条件を含めた、他の合成経路を用いて、本明細書に記載される式(D−3)、(D−3a)および(D−3b)のTLR7/8アゴニスト部分を合成することができることを認識している。

0189

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−4):



(式中、
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Lは、Xまたは−CH2−X−であり、
Xは、−NH−または−NH(C=O)−であり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。

0190

一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C10アリーレンである。

0191

一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている1,4−フェニレンである。一部の実施形態では、Aは、独立して、F、Cl、CF3およびメチルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている1,4−フェニレンである。

0192

一部の実施形態では、Aは、2,6−ジメチル−1,4−フェニレン;2,3−ジメチル−1,4−フェニレン;2,6−ジフルオロ−1,4−フェニレン;2,3−ジフルオロ−1,4−フェニレン;2,6−ジクロロ−1,4−フェニレン;2,6−ジクロロ−1,4−フェニレン;2,3,5,6−テトラメチル−1,4−フェニレン;または2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレンである。

0193

一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている1,3−フェニレンである。

0194

一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜10員のヘテロアリーレンである。

0195

一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているナフチレンである。一部の実施形態では、Aは、1,4−ナフチレン、1,3−ナフチレンまたは2,7−ナフチレンである。一部の実施形態では、Aは、2,6−ナフチレンである。

0196

一部の実施形態では、Aは、4,7−ベンゾ[b]チオフェンである。一部の実施形態では、Aは、2,5−1H−ベンゾ[d]イミダゾールである。

0197

一部の実施形態では、Lは、Xである。他の実施形態では、Lは、−CH2−X−である。

0198

一部の実施形態では、Xは、−NH−である。一部の実施形態では、Xは、−NH(C=O)−である。

0199

一部の実施形態では、R0は、C4〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5〜C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C10〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5〜C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C15〜C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜4個のハロゲン原子により置換されているC4〜C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜4個のハロゲン原子により置換されているC4〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜2個のハロゲン原子により置換されているC4〜C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜2個のハロゲン原子により置換されているC10〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜2個のハロゲン原子により置換されているC4〜C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1個のハロゲン原子により置換されているC4〜C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜4個のハロゲン原子により置換されているC15〜C21ヒドロカルビルである。

0200

一部の実施形態では、R0は、−(CH2)mRAであり、mは、0、1、2または3であり、RAは、独立して、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルキレンからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキルである。一変形形態では、mは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキルである。一変形形態では、mは、1または2である。一部の実施形態では、独立して、RAは、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているシクロプロピルであり、mは、1または2である。一部の実施形態では、mは、0または1であり、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているシクロヘキシルある。

0201

一部の実施形態では、R0は、以下:



からなる群から選択される。

0202

一部の実施形態では、R0は、(シクロプロピル)メチル、2−(シクロプロピル)エチル、2−(シクロブチル)エチル、2−(シクロペンチル)エチルまたは2−(シクロヘキシル)エチルである。

0203

一部の実施形態では、R0は、分岐状C4〜C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5〜C10アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C10〜C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5〜C7アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C15〜C21アルキルである。

0204

一部の実施形態では、R1は、C3〜C6アルキル(例えば、n−ブチル)である。一部の実施形態では、R1は、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、R1は、n−ブチルである。一部の実施形態では、R1は、n−ペンチルである。一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pOR1a(例えば、CH2OCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pNHR1b(例えば、CH2NHCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pR1cである。一変形形態では、R1cは、シクロプロピルである。

0205

一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hである。

0206

一部の実施形態では、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンコアのフェニル部分は、無置換である(すなわち、qは0である)。一部の実施形態では、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンコアのフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2および−CH2−フェニレン−CH2NH2からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、qは、1であり、R3は、C1〜C8アルキルである。

0207

式(D−4)に関して記載されるA、LおよびR0のありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D−4)に関して記載されるR1、R1a、R1b、R1c、p、X、RA、m、q、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。一部の実施形態では、R1は、n−ブチルであり、qは、0であり、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hであり、Aは、1,4−ナフチレンであり、Lは、−CH2−X−であり、Xは、−NH−であり、R0は、−(CH2)mRAであり、mは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

0208

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−4a)または(D−4b):



(式中、
R0は、1〜4個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC4〜C21ヒドロカルビルであり、
Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C14アリーレンであるか、または独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜14員のヘテロアリーレンであり、
R1は、C3〜C6アルキル、−(CH2)pOR1a、−(CH2)pNHR1bまたは−(CH2)pR1cであり、R1aおよびR1bは、独立して、C1〜C3アルキルであり、R1cは、C3〜C4シクロアルキルであり、pは、1または2であり、
R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルであり、
R3はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2または−CH2−フェニレン−CH2NH2であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルであり、
波線は、式(I)中のDの結合点を表す)
を有する。

0209

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−4a)を有する。一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−4b)を有する。

0210

一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC6〜C10アリーレンである。

0211

一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている1,4−フェニレンである。一部の実施形態では、Aは、独立して、F、Cl、CF3およびメチルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている1,4−フェニレンである。

0212

一部の実施形態では、Aは、2,6−ジメチル−1,4−フェニレン;2,3−ジメチル−1,4−フェニレン;2,6−ジフルオロ−1,4−フェニレン;2,3−ジフルオロ−1,4−フェニレン;2,6−ジクロロ−1,4−フェニレン;2,6−ジクロロ−1,4−フェニレン;2,3,5,6−テトラメチル−1,4−フェニレン;または2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレンである。

0213

一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている1,3−フェニレンである。

0214

一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されている5〜10員のヘテロアリーレンである。

0215

一部の実施形態では、Aは、独立して、ハロゲン、および1〜8個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているナフチレンである。一部の実施形態では、Aは、1,4−ナフチレン、1,3−ナフチレンまたは2,7−ナフチレンである。一部の実施形態では、Aは、2,6−ナフチレンである。

0216

一部の実施形態では、Aは、4,7−ベンゾ[b]チオフェンである。一部の実施形態では、Aは、2,5−1H−ベンゾ[d]イミダゾールである。

0217

一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−4a)を有する。一部の実施形態では、DのTLR7/8アゴニスト部分は、式(D−4b)を有する。

0218

一部の実施形態では、R0は、C4〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5〜C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C10〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C5〜C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、C15〜C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜4個のハロゲン原子により置換されているC4〜C21ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜4個のハロゲン原子により置換されているC4〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜2個のハロゲン原子により置換されているC4〜C10ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜2個のハロゲン原子により置換されているC10〜C14ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜2個のハロゲン原子により置換されているC4〜C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1個のハロゲン原子により置換されているC4〜C7ヒドロカルビルである。一部の実施形態では、R0は、1〜4個のハロゲン原子により置換されているC15〜C21ヒドロカルビルである。

0219

一部の実施形態では、R0は、−(CH2)mRAであり、mは、0、1、2または3であり、RAは、独立して、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルキレンからなる群から選択される1〜4つの基によって必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキルである。一変形形態では、mは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているC3〜C6シクロアルキルである。一変形形態では、mは、1または2である。一部の実施形態では、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているシクロプロピルであり、mは、1または2である。一部の実施形態では、mは、0または1であり、RAは、独立して、メチルおよびメチレンからなる群から選択される1〜3つの基によって必要に応じて置換されているシクロヘキシルある。

0220

一部の実施形態では、R0は、以下:



からなる群から選択される。

0221

一部の実施形態では、R0は、(シクロプロピル)メチル、2−(シクロプロピル)エチル、2−(シクロブチル)エチル、2−(シクロペンチル)エチルまたは2−(シクロヘキシル)エチルである。

0222

一部の実施形態では、R0は、分岐状C4〜C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5〜C10アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C10〜C14アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C5〜C7アルキルである。一部の実施形態では、R0は、分岐状C15〜C21アルキルである。

0223

一部の実施形態では、R1は、C3〜C6アルキル(例えば、n−ブチル)である。一部の実施形態では、R1は、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、R1は、n−ブチルである。一部の実施形態では、R1は、n−ペンチルである。一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pOR1a(例えば、CH2OCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pNHR1b(例えば、CH2NHCH2CH3)である。一部の実施形態では、R1は、−(CH2)pR1cである。一変形形態では、R1cは、シクロプロピルである。

0224

一部の実施形態では、R20は、NHR20aであり、R20aは、H、OH、NH2またはメチルである。一部の実施形態では、R20は、NH2である。一部の実施形態では、R20は、NHOH、NHNH2またはNHCH3である。

0225

一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、独立して、HまたはC1〜C8アルキルである。一部の実施形態では、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hである。

0226

一部の実施形態では、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンコアのフェニル部分は、無置換である(すなわち、qは0である)。一部の実施形態では、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンコアのフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−(C1〜C7アルキレン)−NH2および−CH2−フェニレン−CH2NH2からなる群から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、qは、1であり、R3は、C1〜C8アルキルである。

0227

式(D−4a)に関して記載されるAおよびR0のありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D−4a)に関して記載されるR1、R1a、R1b、R1c、R20、p、RA、m、q、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。同様に、式(D−4b)に関して記載されるAおよびR0のありとあらゆる変形体は、存在する場合、ありとあらゆる組合せが具体的および個別に記載される場合と同じように、式(D−4b)に関して記載されるR1、R1a、R1b、R1c、R20、p、RA、m、q、R3、R4aおよびR4bのありとあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図されており、理解される。例えば、式(D−4a)の一部の実施形態では、R1は、n−ブチルであり、R20は、NH2であり、qは、0であり、R4aおよびR4bはそれぞれ、Hであり、Aは、1,4−ナフチレンであり、R0は、−(CH2)mRAであり、mは、1または2であり、RAは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

0228

式(D−4)、(D−4a)および(D−4b)の代表的な化合物は、表3に列挙されており、波線は、式(I)中のDの結合点を表す。









1列挙された化学名は、波線によって表示されている位置に水素原子を有する対応する非コンジュゲート化合物(すなわち、第一級および第二級アミン)の化学名である。

0229

式(D−4)、(D−4a)および(D−4b)のTLR7/8アゴニスト部分は、対応する非コンジュゲート化合物から生成され、この非コンジュゲート化合物は、スキームD−4に準拠して、および/または当分野において公知の方法を使用して合成することができる。
スキームD−4



(式中、R1、q、R3およびAは、式(D−4)、(D−4a)および(D−4b)に関して定義されている通りであり、R20は、NH2であるか、または式(D−4a)および(D−4b)に関して定義されている通りであり、RおよびR0は、必要に応じて置換されているヒドロカルビル基である)。

0230

当業者は、様々な溶媒、触媒、還元剤、温度、反応時間および大気条件を含め、他の合成経路を用いて、本明細書に記載される式(D−4)、(D−4a)および(D−4b)のTLR7/8アゴニスト部分を合成することができることを認識している。
B.自己脱離性リンカー

0231

当業者は、ADCに関すると、本明細書に記載される式(I)のものなどのTLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートは、安定的にコンジュゲートされている場合、より低い生物活性を有すること、およびTLR7/8アゴニストの元の(すなわち、非コンジュゲート)化学形態を放出するように、腫瘍微小環境中で切断が起こると、より大きなTLR7/8アゴニストの生物活性を有することを認識している(Beck et al. 2017, Nature Reviews 16:315-337; Dubowchik et al. 2002, Bioconj Chem 13:855-869)。本開示では、自己脱離性リンカー部分(式(I)の中L1)は、TLR7/8アゴニスト化合物(式(I)中のD)と切断可能なリンカー部分(式(I)中のL2)とを共有結合により連結するために使用される。式(I)中の自己脱離性リンカーL1の存在により、TLR7/8アゴニスト部分Dが、比較的不活性な状態で維持される。腫瘍微小環境中で切断可能なリンカーL2の加水分解後、この自己脱離性リンカーL1は、上記の部分をTLR7/8アゴニストコンジュゲートから脱離させて、TLR7/8アゴニストの非コンジュゲート化学形態を放出する自発的な化学転位を受ける。

0232

式(I)中のTLR7/8アゴニスト部分(D)中のアミノ基は、化学コンジュゲートを自己脱離性リンカーにすることが可能な反応性化学基として働くことができる。一部の実施形態では、1−(アミノメチルベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(例えば、式(D−1a−1)または(D−1b−1)の化合物を参照されたい)のN1−ベンジル基上の第一級アミンを、L1を式(I)中のDにコンジュゲートするために使用することができる。一部の実施形態では、修飾1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン誘導体(例えば、表1〜3の化合物番号64−01〜64−50および64−58〜64−69を参照されたい)のキノリン環上の第一級アミンは、L1を式(I)中のDにコンジュゲートするために使用することができる。一部の実施形態では、修飾1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン誘導体(例えば、表1〜3の化合物番号64−01a〜64−50aおよび64−58a〜64−69aを参照されたい)の第二級アミン(すなわち、式(D−2)、(D−3)および(D−4)中の置換基X)は、L1を式(I)中のDにコンジュゲートするために使用することができる。しかし、これらのアミノ基の誘導体化は、TLR7および/またはTLR8アゴニスト活性の低下をもたらす恐れがある。したがって、コンジュゲートが一旦、切断されると、その元の形態(すなわち、非コンジュゲート形態;すなわち、遊離第一級アミン基を有する化合物として)のTLR7/8アゴニスト部分を放出するリンカーを有することが望ましい。本開示の自己脱離性リンカーは、特定の結合の切断が、リンカーの自己破壊および元の(すなわち、非コンジュゲート)TLR7/8アゴニスト部分の再生成をもたらす、一連の1,6−および/または1,4−脱離反応引き金となる系を実現する。

0233

一部の実施形態では、式(I)中の自己脱離性リンカーL1は、1つまたは複数の1,6−および/または1,4−脱離反応によって特定の結合が切断されると、式(I)の化合物から脱離することができる部分である。

0234

一部の実施形態では、式(I)の化合物中の自己脱離性リンカーL1は、式(L−1):



(Y1は、S、OまたはNHであり、Ar1は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、R11およびR12は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されているアルキルである)
を有する。

0235

一部の実施形態では、Y1は、SまたはNHである。一部の実施形態では、Y1は、Sである。一部の実施形態では、Y1は、NHである。

0236

一部の実施形態では、R11およびR12は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されているC1〜C8アルキルである。一部の実施形態では、R11およびR12は、それぞれHである。

0237

一部の実施形態では、Ar1は、必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Ar1は、必要に応じて置換されている1,4−フェニレンである。一部の実施形態では、Ar1は、必要に応じて置換されている1,2−フェニレンである。一部の実施形態では、Ar1は、必要に応じて置換されているナフチレンである。一部の実施形態では、Ar1は、必要に応じて置換されている1,4−ナフチレン、必要に応じて置換されている1,2−ナフチレンまたは必要に応じて置換されている2,6−ナフチレンである。一部の実施形態では、Ar1は、1,4−フェニレンである。一部の実施形態では、Ar1は、1,2−フェニレンである。

0238

一部の実施形態では、Ar1は、1,4−フェニレンであり、R11およびR12はそれぞれ、Hであり、L1は、式(L−1a):



を有する。

0239

一部の実施形態では、Ar1は、1,2−フェニレンであり、R11およびR12はそれぞれ、Hであり、L1は、式(L−1b):



を有する。

0240

一部の実施形態では、Y1は、NHであり、L1は、以下:



である。

0241

一部の実施形態では、Y1は、Sであり、L1は、以下:



である。

0242

薬物コンジュゲートに有用な他の自己脱離性リンカー、例えば、それらの開示が参照により本明細書に組み込まれている、Blencowe et al. 2011, Polymer Chem 2:773-790;および米国特許第6,180,095号に記載される自己脱離性リンカーは、当分野で公知である。当業者は、他の自己脱離性リンカーが機能的に等価となり得ることを認識しているので、本明細書において提供されている自己脱離性リンカーの説明は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

0243

本発明の自己脱離性リンカー部分は、TLR7/8アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲートに2つの重要な性質を付与する。第1に、自己脱離性リンカー部分が、TLR7/8アゴニストに接続されると、それらのリンカー部分は、TLR7/8アゴニストを比較的不活性な状態に維持する。第2に、脱離性リンカー部分は、式(I)中の切断可能なリンカーL2の加水分解時に、自己脱離して、その元の(すなわち、非コンジュゲート)TLR7/8アゴニスト部分を生じる。したがって、一部の実施形態では、式(I)におけるL1−Dは、式(L1−D−1)、(L1−D−2)、(L1−D−3)または(L1−D−4):






を有する。

0244

一部の実施形態では、式(I)におけるL1−Dは、式(L1−D−2a)、(L1−D−2b)、(L1−D−3a)、(L1−D−3b)、(L1−D−4a)または(L1−D−4b):



を有する。

0245

一部の実施形態では、式(I)におけるL1−Dは、以下:



である。

0246

一部の実施形態では、式(I)におけるL1−Dは、以下:






である。

0247

一部の実施形態では、式(I)の化合物におけるL1は、結合であり、式(I)の化合物は、F−[W−L3−L2−D]xである。一部の実施形態では、式(I)におけるL1−Dは、以下:



(L1は、結合である)である。
C.切断可能なリンカー

0248

式(I)における切断可能なリンカー部分L2は、腫瘍微小環境への式(I)の化合物の局在化または保持の際に、TLR7/8アゴニスト部分Dの元(すなわち、非コンジュゲート)の形態のその後の放出を可能にする。一部の実施形態では、L1は、自己脱離性リンカーであり、コンジュゲーション部分Fおよびコンジュゲーションリンカー部分W−L3(すなわち、式(I)中のF−W−L3)は、切断可能なリンカー部分L2を介して、TLR7/8アゴニスト部分Dおよび自己脱離性リンカーL1(すなわち、式(I)中の−L1−D)に共有結合によりコンジュゲートされている。一部の実施形態では、L1は、結合であり、コンジュゲーション部分Fおよびコンジュゲーションリンカー部分W−L3(すなわち、式(I)中のF−W−L3)は、切断可能なリンカー部分L2を介して、TLR7/8アゴニスト部分Dに共有結合によりコンジュゲートされており、式(I)の化合物は、F−[W−L3−L2−D]xである。

0249

当業者は、ADCの開発において、切断可能なリンカー系を非常に強力な化学治療薬の抗体標的化に利用して(例えば、Beck et al. 2017, Nature Reviews 16:315-337を参照されたい)、がん治療剤として次第に強力な細胞傷害剤を使用した場合に観察される狭い治療域対処することを認識しているであろう。ADCの構築に使用される切断可能なリンカーは、一般に、以下の3つのクラス:1)酵素に不安定なペプチドをベースとするリンカー、2)グルチオン還元により切断可能なジスルフィドリンカー、および3)酸性条件下で加水分解を受け易いリンカーに収まる(Nolting, B. 2013, MethodsMol Biol 1045:71-100)。

0250

一部の実施形態では、式(I)における切断可能なリンカー部分L2は、ペプチドをベースとする切断可能なリンカーである。一部の実施形態では、本開示の切断可能なリンカーL2はカテプシンBなどのタンパク質分解性酵素によって切断され得るアミノ酸モチーフを含んで、元の(すなわち、非コンジュゲート)TLR7/8アゴニスト部分Dを生じるような方法で自己脱離する不安定な中間体を生じる(例えば、図2を参照されたい)。このような実施形態では、L2は、タンパク質分解性酵素(例えば、カテプシンB)により切断可能なペプチドなどのペプチドである。一部の実施形態では、L2は、2〜10個、2〜8個、2〜6個または2〜4個のアミノ酸残基のペプチドリンカーである。一部の実施形態では、L2は、ジペプチドである。一部の実施形態では、L2は、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個のアミノ酸残基のペプチドである。

0251

本開示のアミノ酸残基には、Ala、Asp、Cys、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpおよびTyrなどのタンパク質構成アミノ酸;およびホモセリンホモアルギニン、シトルリン(「Cit」)、フェニルグリシンタウリンヨードチロシンセレノシステインノルロイシン(「Nle」)、ノルバリン(「Nva」)、ベータアラニン、L−またはD−ナフトアラニン、オルニチン(「Orn」)などの、タンパク質中に見出されないものが含まれる。

0252

ペプチドをベースとする切断可能なリンカーは、腫瘍微小環境におけるある種の重要な酵素の差次的発現、および/または腫瘍細胞のエンドリソソームコンパートメントへの標的化治療剤の特異的取込みに依存する(例えば、Mason, S.D. and Joyce, J.A. 2011, TrendsCell Biol 21:228-237; Weidle, U.H. et al. 2014, Cancer Genomics Proteomics 11:67-79; Doronina, S.O. et al. 2003, Nature Biotechol 21:778-784を参照されたい)。一部の実施形態では、L2は、腫瘍微小環境において細胞により発現される、1つまたは複数のエンドソームまたはリソソームペプチダーゼまたはプロテアーゼ、あるいは1つまたは複数の細胞周囲ペプチダーゼまたはプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである(例えば、Tanabe, L.M. and List, K. 2017, FEBSJ 284:1421-1436; Ulisse, S. et al. 2009, Curr Cancer Drug Targets 9:32-71; Uhland, K. 2006, Cell Mol Life Sci 63:2968-2978; LeBeau, A.M. et al. 2013, Proc Nat Acad Sci USA 110:93-98; Liu, C. et al. 2003, Cancer Res 63:2957-2964を参照されたい)。

0253

一部の実施形態では、L2は、カテプシンB、C、D、H、L、Zおよび/またはSを含む、エンドソームカテプシンにより切断可能なペプチドリンカーである。一部の実施形態では、L2は、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子(uPA)、膜型セリンプロテアーゼ1(マトリプターゼ)、マトリプターゼ−2および/またはレグマインを含む、細胞周囲プロテアーゼにより切断可能なペプチドリンカーである。

0254

一部の実施形態では、L2は、カテプシンBによって切断されるペプチドリンカーである。一部の実施形態では、L2は、アミノ酸配列AA1−AA2−AA3−AA4により記載されるカテプシンBにより切断されるペプチドリンカーであり、AA1は存在しないか、アラニン、β−アラニンイソロイシンロイシン、バリンまたはグリシンであり、AA2は存在しないか、アラニン、β−アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、AA3は、アラニン、β−アラニン、イソロイシン、ロイシンまたはバリンであり、AA4は、アルギニンセリン、アラニン、β−アラニン ロイシン、オルニチンまたはシトルリンである。

0255

一部の実施形態では、L2は、以下:






である。

0256

一部の実施形態では、L2は、1)マトリプターゼ、2)ヘプシン/膜貫通プロテアーゼ/セリン、3)ヒト気道トリプシン様扁平上皮癌において示差的に発現するもの、および4)コリンを含む、酵素のII型膜貫通セリンプロテアーゼファミリーのメンバーにより特異的に切断可能なペプチドリンカーである。一部の実施形態では、L2は、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)、マトリプターゼ(膜型セリンプロテアーゼ1/ST14およびマトリプターゼ−2/TMPRSS6および/またはレグマイン/LGMNを含む)によって特異的に切断可能なペプチドリンカーである。

0257

一部の実施形態では、L2は、以下:



である。

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