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課題

増殖性および炎症性疾患治療または予防に用いられる強力かつ選択的なMCT4阻害剤を提供する。

解決手段

式(I)の化合物またはその塩。(A1、A2、A3:独立に、NまたはC。ただし、A1、A2、A3の少なくとも1つがN。L:結合またはメチレン。W:カルボキシルなど。X、Y:アルケニルアルケニルアミノなど。Z:アリールまたはヘテロアリール。)

概要

背景

解糖細胞からの乳酸輸送は、典型的にはモノカルボン酸トランスポーターMCT4によ
って媒介される。MCT4は、高い代謝回転速度と共役されて乳酸に対して弱い親和性を
示し(Km=28mM)、大量の乳酸の迅速な輸送を可能にする。MCT4の発現は通常
白色筋線維リンパ球星状細胞、およびセルトリ細胞などの高度に解糖性の組織に限
定される。MCT4は大部分の正常組織に不在であるが、MCT4の発現は高度に上方制
御され、結腸直腸がん神経膠腫頭頚部がん三重陰性乳がん前立腺がん、KRAS
突然変異体肺がん肝がん、および腎がんを含む多数のがんの兆候における生存不良と
相関する。

MCT4の発現とがんの予後不良との相関は、複数のがんモデルにおいて有意な機能的
結果であるように思われる。MCT4の安定発現は、呼吸障害性のRas形質転換線維
細胞異種移植片モデルにおいて高度に腫瘍化される。逆に、MCT4のサイレンシング
、乳がん、結腸直腸がん、および神経膠腫の異種移植片モデルにおける腫瘍成長緩徐化
するかまたは低下させる。MCT4の発現は、乳がんおよび大腸がんの異種移植片モデル
における炎症性サイトカインIL−8媒介性血管新生にとって必要とされる。MCT4は
また、がん細胞の遊走浸潤、およびワールブルグ効果の様々な局面(例えば、グルコ
スに対する増殖、細胞外酸性化、および乳酸分泌)において重要な役割を果たすことが示
されている。

MCT4の上方制御を含む解糖の再プログラム化はまた、マクロファージおよび樹状
胞などの自然免疫細胞の炎症促進機能にとって必要とされる。MCT4のサイレンシング
は、マクロファージにおける炎症性応答の低下をもたらす。これらの知見は、MCT4が
自然免疫細胞媒介性炎症性疾患において重要な役割を果たす場合があることを示唆する。

MCT4はまた、高度に増殖性であり、RAの関節破壊過程における主要なプレーヤー
の1つである関節リウマチ(RA)滑膜線維芽細胞解糖代謝において重要であることが
実証されている。RA滑膜線維芽細胞におけるMCT4のサイレンシングは、マウスコラ
ゲン誘導性関節炎モデルにおいて関節炎重症度を著しく低下させる。

MCT4媒介性乳酸輸送の阻害は、がんおよび炎症性疾患を含む疾患におけるワール
ルグ効果を失わせるための有効な戦略であり得る。残念ながら、強力かつ選択的なMCT
阻害剤についての記載はなされていない。中等度から弱いMCT4阻害剤は公知である
(例えば、フロレチンおよびα−CN−4−OH−桂皮酸)が、これらの化合物はMCT
1を含む幾つかの他のトランスポーターを乱雑に阻害する。

概要

増殖性および炎症性疾患の治療または予防に用いられる強力かつ選択的なMCT4阻害剤を提供する。式(I)の化合物またはその塩。(A1、A2、A3:独立に、NまたはC。ただし、A1、A2、A3の少なくとも1つがN。L:結合またはメチレン。W:カルボキシルなど。X、Y:アルケニルアルケニルアミノなど。Z:アリールまたはヘテロアリール。)なし

目的

いずれの場合でも、治療計画は、本明細書に記載される状
態または障害の治療において合剤の有益な効果を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

構造式Iの化合物またはその塩。(A1、A2、およびA3がNおよびCから独立して選択され、ここでA1、A2、およびA3の少なくとも1つがNであり;Lが結合およびメチレンから選択され;Wが、から選択され;R4およびR5が、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され、ここでR4およびR5は共に6以下の炭素を含み;Xが、アルケニルアルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル、およびHから選択され、それらのいずれかが、アルキル、アルケニル、アルコキシハロアルキルハロアルコキシアルキルアミノ、アミノ、アミドスルホンアミドハロシアノ、ヒドロキシシクロアルキルアリールヘテロアリールから各々独立して選択される1〜3つのR1基と任意選択的に置換されてもよく;Yが、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシシクロアルキルメトキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される1〜3つのR2基と任意選択的に置換されてもよく、ここでXがHでないとき、XおよびYが、それらが結合される原子と共に、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、それらのいずれもが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される1〜3つのR7基と任意選択的に置換されてもよく;かつZが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される1〜3つのR3基と任意選択的に置換されてもよい、であって、A1およびA2がCであり;かつA3がNである、又はXが水素である、又はWがから選択され;かつR4およびR5が、Hおよびアルキルから独立して選択され、ここでR4およびR5が共に6以下の炭素を有する、又はZがフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかが、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独立して選択される1〜3つのR3基と任意選択的に置換されてもよい、又はYがアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独立して選択される1〜3つのR2基と任意選択的に置換されてもよい、又は以下の化合物から選択される。)

技術分野

0001

本願は、2015年6月12日に出願された米国仮特許出願第62/174,685号
明細書の優先権の利益を主張し、その内容はそれら全体が本明細書中に記載されるが如く
参照により援用される。

0002

本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号R43CA189391の下、
政府支援により作成された。政府は本発明において特定の権利を有する。

0003

本開示は、新しい複素環化合物および組成物、および疾患の治療用薬剤としてのそれ
らの用途に関する。ヒトまたは動物被験対象におけるMCT4活性阻害方法もまた、
増殖性および炎症性疾患などの疾患の治療のために提供される。

背景技術

0004

解糖細胞からの乳酸輸送は、典型的にはモノカルボン酸トランスポーターMCT4によ
って媒介される。MCT4は、高い代謝回転速度と共役されて乳酸に対して弱い親和性を
示し(Km=28mM)、大量の乳酸の迅速な輸送を可能にする。MCT4の発現は通常
白色筋線維リンパ球星状細胞、およびセルトリ細胞などの高度に解糖性の組織に限
定される。MCT4は大部分の正常組織に不在であるが、MCT4の発現は高度に上方制
御され、結腸直腸がん神経膠腫頭頚部がん三重陰性乳がん前立腺がん、KRAS
突然変異体肺がん肝がん、および腎がんを含む多数のがんの兆候における生存不良と
相関する。

0005

MCT4の発現とがんの予後不良との相関は、複数のがんモデルにおいて有意な機能的
結果であるように思われる。MCT4の安定発現は、呼吸障害性のRas形質転換線維
細胞異種移植片モデルにおいて高度に腫瘍化される。逆に、MCT4のサイレンシング
、乳がん、結腸直腸がん、および神経膠腫の異種移植片モデルにおける腫瘍成長緩徐化
するかまたは低下させる。MCT4の発現は、乳がんおよび大腸がんの異種移植片モデル
における炎症性サイトカインIL−8媒介性血管新生にとって必要とされる。MCT4は
また、がん細胞の遊走浸潤、およびワールブルグ効果の様々な局面(例えば、グルコ
スに対する増殖、細胞外酸性化、および乳酸分泌)において重要な役割を果たすことが示
されている。

0006

MCT4の上方制御を含む解糖の再プログラム化はまた、マクロファージおよび樹状
胞などの自然免疫細胞の炎症促進機能にとって必要とされる。MCT4のサイレンシング
は、マクロファージにおける炎症性応答の低下をもたらす。これらの知見は、MCT4が
自然免疫細胞媒介性炎症性疾患において重要な役割を果たす場合があることを示唆する。

0007

MCT4はまた、高度に増殖性であり、RAの関節破壊過程における主要なプレーヤー
の1つである関節リウマチ(RA)滑膜線維芽細胞解糖代謝において重要であることが
実証されている。RA滑膜線維芽細胞におけるMCT4のサイレンシングは、マウスコラ
ゲン誘導性関節炎モデルにおいて関節炎重症度を著しく低下させる。

0008

MCT4媒介性乳酸輸送の阻害は、がんおよび炎症性疾患を含む疾患におけるワール
ルグ効果を失わせるための有効な戦略であり得る。残念ながら、強力かつ選択的なMCT
阻害剤についての記載はなされていない。中等度から弱いMCT4阻害剤は公知である
(例えば、フロレチンおよびα−CN−4−OH−桂皮酸)が、これらの化合物はMCT
1を含む幾つかの他のトランスポーターを乱雑に阻害する。

発明が解決しようとする課題

0009

したがって、増殖性および炎症性疾患の治療または予防に用いられる強力かつ選択的な
MCT4阻害剤に対する需要がある。

課題を解決するための手段

0010

したがって、本明細書で開示されるのは、MCT4活性を阻害するための新しい組成物
および方法である。

0011

提供されるのは、構造式



の化合物またはその塩であって、
A1、A2、およびA3が、NおよびCから独立して選択され、ここでA1、A2、お
よびA3の少なくとも1つがNであり;
Lが結合およびメチレンから選択され;
Wが



から選択され;
Xが、アルケニルアルケニルアミノアルキルアミノアルケニル(aminoal
kenyl)、アミノアルキル、およびHから選択され、それらのいずれかが、アルキル
、アルケニル、アルコキシハロアルキルハロアルコキシアルキルアミノ、アミノ、
アミドスルホンアミドハロシアノ、ヒドロキシシクロアルキルアリール、およ
ヘテロアリールから各々独立して選択される1〜3つのR1基と任意選択的に置換され
てもよく;
Yが、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが
、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコ
シ、シクロアルキルメトキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ
、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立
して選択される1〜3つのR2基と任意選択的に置換されてもよく、ここで
XがHでないとき、XおよびYが、それらが結合される原子と共に、アリール、シク
ロアキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、それら
のいずれもが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ア
ルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロア
ルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される1〜3つのR7基
と任意選択的に置換されてもよく;かつ
R4およびR5が、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され、ここでR4お
よびR5は共に6以下の炭素を含み;かつ
Zが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、アルキル、
アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、ア
ミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、および
ヘテロアリールから各々独立して選択される1〜3つのR3基と任意選択的に置換されて
もよい、
化合物またはその塩である。

0012

提供されるのは、式Iの化合物および薬学的に許容できる担体アジュバント、または
媒体を含む組成物である。

0013

提供されるのは、生物学的試料中のモノカルボン酸トランスポーターMCT4またはそ
の突然変異体の活性を阻害するための方法であって、前記生物学的試料を請求項1に記載
の化合物と接触させるステップを含む、方法である。

0014

提供されるのは、患者におけるモノカルボン酸トランスポーターMCT4またはその突
変異体の活性を阻害するための方法であって、患者に請求項1に記載の化合物を投与
るステップを含む、方法である。

0015

提供されるのは、モノカルボン酸トランスポーターMCT4媒介性障害を治療するため
の、それを必要とする被験者における方法であって、前記患者に請求項1に記載の化合物
を投与するステップを含む、方法である。

0016

提供されるのは、MCT4媒介性障害を治療する、それを必要とする被験者における方
法であって、式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および別の治療薬の連続ま
たは同時投与を含む、方法である。

0017

提供されるのは、ヒト治療に用いられる式Iのいずれかの化合物である。

0018

提供されるのは、MCT4媒介性疾患を治療するのに用いられる式Iのいずれかの化合
物である。

0019

提供されるのは、MCT4媒介性疾患を治療するための薬剤の作製における式Iの化合
物の使用である。

0020

略称および定義
本開示を理解し易くするため、多数の用語および略称が、本明細書で用いられるとき、
以下のように定義される。

0021

本開示またはその好ましい実施形態の要素を導入するとき、詞「a」、「an」、「
the」および「前記」は、要素が1つ以上存在することを意味することが意図される。
用語「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有す
る(having)」は、列挙される要素以外にさらなる要素が存在する場合があること
包含し、意味することが意図される。

0022

用語「本明細書で開示されるような化合物」は、治療の薬学的方法、医学的利用、阻害
方法、および類似の実施形態において用いられるとき、属もしくは亜属において開示され
るかまたは本明細書で具体的に例示される任意の化合物を指す。

0023

用語「および/または」は、2つ以上の項目リストの中で用いられるとき、列挙され
る項目のいずれか1つが、単独でまたは列挙される項目の任意の1つ以上と組み合わせて
利用され得ることを意味する。例えば、表現「Aおよび/またはB」は、AおよびBの一
方もしくは双方、すなわち、Aのみ、Bのみ、またはAとBの組み合わせを意味すること
が意図される。表現「A、Bおよび/またはC」は、Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとBの
組み合わせ、AとCの組み合わせ、BとCの組み合わせ、またはA、B、およびCの組み
合わせを意味することが意図される。

0024

値の範囲が開示されるとき、表記法「n1〜n2」、または「n1〜n2の間」が用い
られ、n1およびn2が数字である場合、特に指定されない限り、この表記は、それら数
字自体、および数字間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、末端値間で、および
末端値を含んで、整数または連続値であってもよい。例として、「2〜6個の炭素」とい
う範囲は、炭素が整数単位であるため、2個、3個、4個、5個、および6個の炭素を含
むことが意図される。例として、「1〜3μM(マイクロモル)」という範囲と比較され
たい。この範囲は、1μM、3μM、およびその間にある任意の数の有効数字で全ての値
を含むことが意図される(例えば、1.255μM、2.1μM、2.9999μMなど
)。

0025

用語「約」は、本明細書で用いられるとき、それが修飾する数値条件付けることが意
図され、かかる値をその値との誤差範囲内の変動値として表す。特定範囲、例えばデータ
チャートまたは表において提供される平均値に対する標準偏差が記載されない場合、用
語「約」は、その記載値とともに、有効数字を考慮して、その値を四捨五入することによ
って含まれる範囲を包含することになる範囲を意味することは理解される必要がある。

0026

本明細書で用いられるとき、一方が他方と異なる何かであると定義されるとき、2つの
実施形態は「相互排他的である」。例えば、Yがチエニルであると規定される実施形態は
、Yがフェニルであると規定される実施形態と相互排他的である。しかし、Yがチエニル
であると規定される実施形態は、Zがアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、お
よびハロアルキルから選択されるR3基とオルト置換される実施形態と相互排他的でない

0027

用語「アシル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、アルケニル
、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、またはカルボニル
結合する原子が炭素である他の任意の部分に結合するカルボニルを指す。「アセチル」基
は、−C(O)CH3基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、
カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。かかる基の例として、メ
チルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例として、ホルミル
アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。

0028

用語「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、1つ以
上の二重結合を有しかつ2〜20個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基
指す。特定の実施形態では、アルケニルは、2〜6個の炭素原子を含むことになる。用語
アルケニレン」は、エテニレン[(−CH=CH−)、(−C::C−)]などの2つ
以上の位置に結合する炭素−炭素二重結合系を指す。好適なアルケニル基の例として、エ
テニルプロペニル、2−メチルプロペニル、1、4−ブタジエニルなどが挙げられる。
特に指定されない限り、用語「アルケニル」は「アルケニレン」基を含んでもよい。

0029

用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、アル
エーテル基を指し、用語アルキルは以下に定義される通りである。好適なアルキルエー
テル基の例として、メトキシエトキシ、n−プロポキシイソプロポキシ、n−ブト
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。

0030

用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、1〜20
個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。特定の実施形態では、アル
キルは1〜10個の炭素原子を含むことになる。さらなる実施形態では、アルキルは1〜
6個の炭素原子を含むことになる。アルキル基は、本明細書で定義される通りに任意選択
的に置換されてもよい。アルキル基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ
アミルヘキシルオクチル、ノイルなどが挙げられる。用語「アルキレン」は、単独で
または組み合わせて本明細書で用いられるとき、メチレン(−CH2−)など、2つ以上
の位置に結合された直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。特に
指定されない限り、用語「アルキル」は「アルキレン」基を含んでもよい。

0031

用語「アルキルアミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、ア
ミノ基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、モ
ノまたはジアルキル化される場合があり、例えば、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ
、N,N−ジメチルアミノ、N,N−エチルメチルアミノなどの基を形成する。

0032

用語「アルキリデン」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、炭素
−炭素二重結合の1個の炭素原子が、アルケニル基が結合を受ける部分に属する場合のア
ルニケル基を指す。

0033

用語「アルキルチオ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、アル
キルチオエーテル(R−S−)基を指し、ここでアルキルという用語は上で定義される通
りであり、また硫黄一酸化または二酸化される場合がある。好適なアルキルチオエーテ
ル基の例として、メチルチオエチルチオ、n−プロピルチオイソプロピルチオ、n−
ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、メタンスル
ニルエタンスルフィニルなどが挙げられる。

0034

用語「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、1つ以
上の三重結合を有しかつ2〜20個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指
す。特定の実施形態では、アルキニルは2〜6個の炭素原子を含む。さらなる実施形態で
は、アルキニルは2〜4個の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、エチニレン(−
C:::C−、−C≡C−)などの2つの位置で結合された炭素−炭素三重結合を指す。
アルキニル基の例として、エチニルプロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−1−
イル、ブチン−2−イル、ペンチン−1−イル、3−メチルブチン−1−イル、ヘキシン
−2−イルなどが挙げられる。特に指定されない限り、用語「アルキニル」は「アルキニ
レン」基を含む場合がある。

0035

用語「アミド」および「カルバモイル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用い
られるとき、カルボニル基を介して親分子部分に結合した下記のアミノ基、またはその逆
を指す。用語「C−アミド」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、
本明細書で定義されるかまたは具体的に列挙される指定の「R」基によって定義される通
りのRおよびR’を伴う−C(O)N(RR’)基を指す。用語「N−アミド」は、単独
でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、本明細書で定義されるかまたは具体的
に列挙される指定の「R」基によって定義される通りのRおよびR’を伴う−RC(O)
N(R’)基を指す。用語「アシルアミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用
いられるとき、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ
」基の例として、アセチルアミノ(CH3C(O)NH−)が挙げられる。

0036

用語「アミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−NRR’
を指し、ここでRおよびR’は、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル
アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群か
ら選択され、それらのいずれかはそれ自体が任意選択的に置換されてもよい。加えて、R
およびR’は、ヘテロシクロアルキルを形成するように組み合わせてもよく、これらのい
ずれかは任意選択的に置換されてもよい。

0037

用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、1つ、2
つ、または3つの環を有し、かかる多環系が共に縮合される、炭素環芳香族系を意味する
。用語「アリール」は、フェニル、ナフチルアンスラセニル、およびフェナントリル
どの芳香族基を包含する。

0038

用語「アリールアルケニル」または「アラルケニル」は、単独でまたは組み合わせて本
明細書で用いられるとき、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す

0039

用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて本
明細書で用いられるとき、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す

0040

用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細
書で用いられるとき、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。

0041

用語「アリールアルキニル」または「アラルキニル」は、単独でまたは組み合わせて本
明細書で用いられるとき、アルキニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す

0042

用語「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」は、単独
でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、ベンゾイルナフトイル、フェニルア
セチル、3−フェニルプロピオニルヒドロシンモイル)、4−フェニルブチリル、(
2−ナフチル)アセチル、4−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール−置換アルカン
カルボン酸から誘導されるアシル基を指す。

0043

アリールオキシという用語は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、
オキシを介した親分子部分に結合したアリール基を指す。

0044

用語「ベンゾ」および「ベンズ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられる
とき、ベンゼンから誘導される二価基C6H4=を指す。例として、ベンゾチオフェン
よびベンズイミダゾールが挙げられる。

0045

用語「カルバメート」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、窒素
または酸末端のいずれかから親分子部分に結合されてもよく、かつ本明細書で定義される
ように任意選択的に置換されてもよい、カルバミン酸エステル(−NHCOO−)を指
す。

0046

用語「O−カルバミル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、本
明細書で定義される通りのRおよびR’を伴う−OC(O)NRR’基を指す。

0047

用語「N−カルバミル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、本
明細書で定義される通りのRおよびR’を伴うROC(O)NR’−基を指す。

0048

用語「カルボニル」は、本明細書で用いられるとき、単独ではホルミル[−C(O)H
]を含み、また組み合わせでは−C(O)−基である。

0049

用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、本明細書で用いられるとき、−C(O
)OH、または例えばカルボン酸塩での対応する「カルボン酸」アニオンを指す。「O−
カルボキシ」基は、RC(O)O−基を指し、ここでRは本明細書で定義される通りであ
る。「C−カルボキシ」基は、−C(O)OR基を指し、ここでRは本明細書で定義され
る通りである。

0050

用語「シアノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−CNを指
す。

0051

用語「シクロアルキル」または代替的に「炭素環」という用語は、単独でまたは組み合
わせて本明細書で用いられるとき、飽和または部分的に飽和された単環式二環式、また
三環式アルキル基を指し、各々の環状部分は、3〜12個の炭素原子環員を有し、かつ
任意選択的に、本明細書で定義されるように任意選択的に置換されるベンゾ縮合環系であ
ってもよい。特定の実施形態では、シクロアルキルは、5〜7個の炭素原子を含むことに
なる。かかるシクロアルキル基の例として、シクロプロピルシクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルシクロヘプチルテトラヒドロナフチル、インダニル、オクタ
ドロナフチル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニルアダマンチルなどが挙げられる。
「二環式」および「三環式」は、本明細書で用いられるとき、例えば、デカヒドロナフタ
レン、オクタヒドロナフタレンとともに、複数環状多中心性)飽和または部分不飽和
の双方の縮合環系を含むことが意図される。後者の異性体型は、ビシクロ[1,1,1]
ペンタンカンフルアダマンタン、およびビシクロ[3,2,1]オクタンによって一
般に例示される。

0052

用語「エステル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、炭素原子
に連結された2つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。

0053

用語「エーテル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、炭素原子
に連結された2つの部分を架橋するオキシ基を指す。

0054

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられる
とき、フッ素塩素臭素、またはヨウ素を指す。

0055

用語「ハロアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、酸
素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。

0056

用語「ハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、1つ
以上の水素がハロゲンと置き換わった、上で定義された意味を有すアルキル基を指す。具
体的に包含されるものは、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、およびポリハロアル
キル基である。モノハロアルキル基は、一例として、その基内で、ヨウ素、臭素、塩素、
またはフッ素原子を有してもよい。ジハロ基およびポリハロアルキル基は、2個以上の同
ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有してもよい。ハロアルキル基の例として
フルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチルクロロメチルジクロロ
チル、トリクロロメチルペンタフルオロエチルヘプタフルオロプロピル、ジフルオロ
クロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジク
ロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、2つ以上の位置で
結合するハロアルキル基を指す。例として、フルオロメチレン(−CFH−)、ジフルオ
ロメチレン(−CF2−)、クロロメチレン(−CHCl−)などが挙げられる。

0057

用語「ヘテロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、完
全に飽和しているかまたは1〜3の不飽和度を有する、前述の数の炭素原子ならびにO、
N、およびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子からなる、安定直鎖または
分岐鎖、または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指し、ここで窒素および硫
黄原子は任意選択的に酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化され
てもよい。O、N、およびSヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置さ
れてもよい。最大で2個のヘテロ原子が、例えば−CH2−NH−OCH3などのように
連続的であってもよい。

0058

用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、3
〜15員の不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式、または三環式環系を指し
、ここで少なくとも1つの縮合環は、O、S、およびNからなる群から選択される少なく
とも1つの原子を有する芳香族である。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、5〜7
個の炭素原子を含むことになる。同用語はまた、縮合多環式基を包含し、ここで複素環は
アリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環は他のヘテロアリール環と縮合されるか、
ヘテロアリール環はヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、またはヘテロアリール環は
シクロアルキル環と縮合される。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリニル、
イミダゾリルピラゾリルピリジルピリミジニルピラジニルピリダジニルトリ
アゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリルイソキサゾリルオキサジアゾ
リルチアゾリルチアジアゾリル、イソチアゾリルインドリル、イソインドリル、イ
ドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリルイソキノリル、キノキサリニルキナ
リニル、インダゾリルベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラ
ドロキノリニルテトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジ
ニル、フロピリジニルピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基
カルバゾリルベンドリルフェナントロリニル、ジベンゾフラニルアクリジニル
、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。

0059

用語「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「複素環」は各々、単独でまたは組み合
わせて本明細書で用いられるとき、環員として、少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽
和、部分不飽和、または完全に不飽和な単環式、二環式、または三環式複素環基を指し、
ここで各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され
てもよい。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として、1〜4個のヘテ
ロ原子を含むことになる。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として
、1〜2個のヘテロ原子を含むことになる。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル
は、各々の環において3〜8個の環員を含むことになる。さらなる実施形態では、ヘテロ
シクロアルキルは、各々の環において3〜7個の環員を含むことになる。さらなる実施形
態では、ヘテロシクロアルキルは、各々の環において5〜6個の環員を含むことになる。
「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホンスルホキシド第三級窒素環
員のN−オキシド、および炭素縮合環系およびベンゾ縮合環系を含むことが意図され、加
えて、双方の用語はまた、複素環が、本明細書で定義される通り、アリール基に、または
さらなる複素環基と縮合される系を含む。複素環基の例として、アジリジニル、アゼチジ
ニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル
、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ[1,3]オキサゾロ
[4,5−b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニ
ル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、イソイン
ドリニル、モルホリニルピペラジニルピロリジニルテトラヒドロピリジニル、ピペ
リジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。複素環基は、具体的に禁止されない限り
、任意選択的に置換されてもよい。

0060

用語「ヒドラジニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、単結
合により連結される2つのアミノ基、すなわち−N−N−を指す。

0061

用語「ヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−OH
を指す。

0062

用語「ヒドロキシアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき
、アルキル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシ基を指す。

0063

用語「イミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、=N−を指
す。

0064

用語「イミノヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、
=N(OH)および=N−O−を指す。

0065

語句「主鎖において」は、本明細書で開示される式のいずれか1つの化合物に対する基
結合点で開始する炭素原子の最長の近接鎖もしくは隣接鎖を指す。

0066

用語「イソシアナト」は、−NCO基を指す。

0067

用語「イソチオシアナト」は、−NCS基を指す。

0068

語句「原子の直鎖状鎖」は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される原
子の最長の直鎖を指す。

0069

用語「低級」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、別途具体的に
定義されない限り、1個〜6個以内の炭素原子を有することを意味する。

0070

用語「低級アリール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、フェ
ニルまたはナフチルを意味し、そのいずれかは、提示されるように任意選択的に置換され
てもよい。

0071

用語「低級ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき
、1)5もしくは6つの環員を含み、その中の1〜4つの環員がO、S、およびNからな
る群から選択されるヘテロ原子であってもよい、単環式ヘテロアリール、または2)縮合
環の各々が5もしくは6つの環員を含み、それらの間にO、S、およびNからなる群から
選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、二環式ヘテロアリール、のいずれかを意味する

0072

用語「低級シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき
、3〜6の間の環員を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、
不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル
シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

0073

用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられ
るとき、3〜6の間の環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、その中の1〜
4つがO、S、およびNからなる群から選択され得るヘテロ原子であってもよい。低級ヘ
テロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキ
ルは、不飽和であってもよい。

0074

用語「低級アミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−NR
R’を指し、ここでRおよびR’は独立して、水素、低級アルキル、および低級ヘテロア
ルキルからなる群から選択され、それらのいずれかは任意選択的に置換されてもよい。加
えて、低級アミノ基のRおよびR’は、5または6員ヘテロシクロアルキルを形成するよ
うに組み合わせてもよく、それらのいずれかは任意選択的に置換されてもよい。

0075

用語「メルカプチル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、RS
−基を指し、ここでRは本明細書で定義される通りである。

0076

用語「ニトロ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−NO2を
指す。

0077

用語「オキシ」または「オキサ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられる
とき、−O−を指す。

0078

用語「オキソ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、=Oを指す

0079

用語「ペルハロアルコキシ」は、水素原子のすべてがハロゲン原子によって置換される
アルコキシ基を指す。

0080

用語「ペルハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、
水素原子のすべてがハロゲン原子によって置換されるアルキル基を指す。

0081

用語「スルホネート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」は、単独でまたは組
み合わせて本明細書で用いられるとき、−SO3H基を指し、スルホン酸としてのそのア
オン塩形成において用いられる。

0082

用語「スルファニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−S
−を指す。

0083

用語「スルフィニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−S
(O)−を指す。

0084

用語「スルホニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−S(
O)2−を指す。

0085

用語「N−スルホンアミド」は、本明細書で定義される通りのRおよびR’を伴うRS
(=O)2NR’−基を指す。

0086

用語「S−スルホンアミド」は、本明細書で定義される通りのRおよびR’を伴う−S
(=O)2NRR’基を指す。

0087

用語「チア」および「チオ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき
、−S−基またはエーテルを指し、ここで酸素は硫黄と置換される。チオ基酸化誘導体
、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。

0088

用語「チオール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−SH基
を指す。

0089

用語「チオカルボニル」は、本明細書で用いられるとき、単独ではチオホルミル−C(
S)Hを含み、また組み合わせでは−C(S)−基である。

0090

用語「トリハロメトキシ」は、X3CO−基(Xはハロゲンである)を指す。

0091

複合構造基を説明するため、本明細書の任意の定義を、任意の他の定義と組み合わせて
用いてもよい。慣例により、任意のかかる定義の末尾要素は、親部分に結合するものであ
る。例えば、複合基であるアルキルアミドであれば、アミド基を介して親分子に結合した
アルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語であれば、アルキル基を介して親分子
に結合したアルコキシ基を表すことになる。

0092

基が「なし」であると定義されるとき、基が不在であることを意味する。

0093

用語「任意選択的に置換される」は、先行する基が置換または非置換であってもよいこ
とを意味する。置換されるとき、「任意選択的に置換される」基の置換基として、限定は
されないが、単独または組み合わされた、以下の基または特定の指定された一連の基、す
なわち、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級ハロ
アルケニル、低級ハロアルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級
シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ
アミド、ニトロ、チオール、C(O)CH3、CO2CH3およびCO2Hから独立して
選択される1つ以上の置換基が挙げられる。置換に関する条件なしに置換基が記載される
場合、置換と非置換の双方の形態が包含される。置換基が「置換された」と条件づけられ
る場合、置換形態が具体的に意図される。加えて、特定の部分に対する異なる任意選択的
な置換基セットは必要に応じて定義されてもよく、これらの場合、任意選択的な置換は定
義される通りとなり、語句「〜と任意選択的に置換される」の直後に示されることが多い

0094

用語Rまたは用語R’は、個別に出現し、かつ番号が指定されない場合、特に規定され
ない限り、水素、アルキル、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部
分を指し、それらのいずれかは、本明細書で定義される通りに任意選択的に置換されても
よい。特に指定されない限り、RまたはR’のいずれかがヘテロ原子を有するとき、それ
らは炭素原子を介して親基に結合すると理解されるべきである。R基が番号指定を有する
か否かにかかわらず、R、R’、およびn=(1、2、3、…n)であるRnを含むすべ
てのR基、すべての置換基、およびすべての用語は、基からの選択の観点で、他のすべて
から独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基、または用語(例えば、
アリール、複素環、Rなど)が式または一般構造において2回以上出現する場合、各出現
時のその定義は、他のすべての出現時の定義から独立するものである。当業者は、特定の
基が、親分子に結合されてもよい、または表記される通りのいずれかの末端からのエレ
ントの鎖内の位置を占めてもよいことをさらに理解するであろう。したがって、あくまで
例として、−C(O)N(R)−などの非対称基は、炭素または窒素のいずれかで親部分
に結合されてもよい。

0095

不斉中心は、本明細書で開示される化合物において存在する。これらの中心は、キラル
炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて記号「R」または「S」によって示される。本
開示が、ジアステレオマー鏡像異性体、およびエピマー型を含むすべての立体化学的
性体形態、ならびにd−異性体およびl−異性体、およびそれらの混合物を包含すること
は理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発
物質から合成的に調製され得、または鏡像異性生成物の混合物の調製、その後のジアス
レオマーの混合物への転換などの分離、その後の分離または再結晶化クロマトグラフィ
ー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上の鏡像異性体の直接分離、もしくは当該技術
分野で公知の任意の他の適切な方法により、調製され得る。特定の立体化学出発化合物
は、商業的に利用可能であるかまたは当該技術分野では公知の技術により作成することで
解決され得るかのいずれかである。加えて、本明細書で開示される化合物は幾何異性体
して存在する場合がある。本開示は、すべてのシス、トランス、シン、アンチエントゲ
ーゲン(E)、およびズサメン(Z)異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。加
えて、化合物は、互変異性体として存在する場合があり、すべての互変異性異性体が本開
示によって提供される。加えて、本明細書で開示される化合物は、非溶媒和物、ならびに
水、エタノールなどの薬剤的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶
媒和形態は、非溶媒和形態と等価とみなされる。

0096

用語「結合」は、2つの原子間の共有結合、または結合によって連結される原子がさら
に大きい部分構造の一部とみなされるときの2つの部分間の共有結合を指す。結合は、特
に指定されない限り、一重、二重、または三重であってもよい。分子図面における2つの
原子間の破線は、さらなる結合がその位置に存在または不在であり得ることを示す。

0097

用語「疾患」は、本明細書で用いられるとき、概して、用語「障害」、「症候群」およ
び「状態」(医学的状態などの場合)と、すべてがヒトまたは動物体または正常機能を損
なわせるその部分の異常状態を反映するという点で同義でありかつ交換可能に用いられ、
典型的には特徴的な徴候および症状により表され、またヒトまたは動物が低下した生存期
間または生活の質を有する原因となる。

0098

用語「組み合わせ療法」は、本開示にて記載される治療状態または障害を治療するため
の2つ以上の治療薬の投与を意味する。かかる投与は、実質的に同時の様式、例えば定率
活性成分を有する単一のカプセル、または各活性成分に対する複数の別々のカプセルで
のこれら治療薬の同時投与を包含する。加えて、かかる投与はまた、逐次様式での各タイ
プの治療薬の使用を包含する。いずれの場合でも、治療計画は、本明細書に記載される状
態または障害の治療において合剤の有益な効果を提供することになる。

0099

MCT4阻害剤は、概ね本明細書中に後述されるMCT4酵素アッセイにおける測定と
しての約100μM以下、より典型的には約50μM以下のMCT4活性に対するIC5
0を示す化合物を指すように本明細書で用いられる。IC50は、酵素(例えばMCT4
)の活性を最大半量レベルまで低下させる阻害剤の濃度である。本明細書で開示される特
定化合物は、MCT4に対して阻害を示すことが発見されている。特定の実施形態では、
化合物は、本明細書に記載のMCT4結合アッセイにおける測定として、約10μM以下
のMCT4に対するIC50を示すことになり、さらなる実施形態では、化合物は、約5
μM以下のMCT4に対するIC50を示すことになり、さらなる実施形態では、化合物
は、約1μM以下のMCT4に対するIC50を示すことになり、さらなる実施形態では
、化合物は、約200nM以下のMCT4に対するIC50を示すことになる。

0100

語句「治療的に有効な」は、疾患もしくは障害の治療において用いられる、または臨床
エンドポイントの効果に対する活性成分の量を限定することが意図される。

0101

用語「治療的に許容できる」は、過度の毒性、刺激作用、およびアレルギー反応を伴わ
ない患者の組織との接触における使用に適しており、合理的有益性リスク比に適合し、
かつそれらの使用目的に有効である化合物(または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性
イオン形態など)を指す。

0102

本明細書で用いられるとき、患者の「治療」への参照は、予防を含むことが意図される
。治療はまた、事実上、先行的であってもよい、すなわちそれは疾患の予防を含んでもよ
い。疾患の予防は、例えば病原体を伴う感染の予防の場合など、疾患からの完全な保護を
含んでもよく、または疾患進行の予防を含んでもよい。例えば、疾患の予防は、疾患に関
する任意の効果の任意のレベルでの完全なフォークロージャー(foreclosure
)を意味しなくてもよいが、その代わり、臨床的に有意なまたは検出可能なレベルまでの
疾患の症状の予防を意味してもよい。疾患の予防はまた、疾患の後期ステージまでの疾患
の進行の予防を意味してもよい。

0103

用語「患者」は、一般に用語「被験者」と同義であり、ヒトを含むすべての哺乳類を含
む。患者の例として、ヒト、家畜農場動物)、例えば、雌ウシヤギヒツジブタ
およびウサギ、ならびにコンパニオン動物、例えば、イヌネコ、ウサギ、およびウマ
挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。

0104

用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書で開示
される特定化合物はまた、Hydrolysis in Drug and Prodr
ug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and
Enzymology(Testa,Bernard and Mayer,Joac
him M.Wiley−VHCA,Zurich,Switzerland 2003
)に記載の通り、プロドラッグとして存在する場合がある。本明細書に記載の化合物のプ
ドラッグは、化合物を得るため、生理的状態下で容易に化学変化を受ける化合物の構造
的に修飾された形態である。加えて、プロドラッグは、生体外環境下で化学的または生化
学的方法により化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮貼布リザーバー
に好適な酵素または化学試薬とともに置かれるとき、緩徐に化合物に転換され得る。プロ
ドラッグは、状況によっては、化合物、または親薬剤よりも容易に投与され得ることから
、有用であることが多い。それらは例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得
るが、親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤よりも医薬組成物において改
善された溶解性を有する場合がある。多種多様プロドラッグ誘導体、例えばプロドラ
グの加水開裂、または酸化活性化に依存するものは当該技術分野で公知である。限定はさ
れないが、プロドラッグの一例を挙げれば、エステル(「プロドラッグ」)として投与さ
れる化合物となるが、それは次いで、活性実体であるカルボキシル酸へ代謝的に加水分解
される。さらなる例として、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。

0105

本明細書で開示される化合物は、治療的に許容できる塩として存在し得る。本開示は、
上で列挙された化合物を、酸付加塩を含む塩形態で含む。好適な塩は、有機酸無機酸の
双方で形成されるものを含む。かかる酸付加塩は通常、薬学的に許容できることになる。
しかし、薬剤的に許容できない塩としての塩は、対象化合物の調製および精製において有
用であり得る。塩基付加塩もまた、形成され、薬剤的に許容できる場合がある。塩の調製
および選択に関するより完全な考察については、Pharmaceutical Sal
ts:Properties,Selection,and Use(Stahl,P.
Heinrich.Wiley−VCHA,Zurich,Switzerland,2
002)を参照されたい。

0106

用語「治療的に許容できる塩」は、本明細書で用いられるとき、水溶性もしくは油溶性
または分散可能であり、かつ本明細書で定義される通りに治療的に許容できる、本明細書
で開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離および精
製の間に、または個別に適切な遊離塩基形態の化合物と好適な酸とを反応させることによ
り、調製され得る。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジビン酸塩アルギン酸塩、L−ア
スコルビン酸塩アスパラギン酸塩安息香酸塩ベンゼンスルホン酸塩(ベシレート)
重硫酸塩酪酸塩樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩クエン酸塩ジグルコン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩グリコール酸塩
ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩馬尿酸塩塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化
素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、乳酸塩マレイン酸塩
マロン酸塩、DL−マンデル酸塩メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナ
フチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩シュウ酸塩、パモ
酸塩、ペクチン酸塩過硫酸塩、3−フェニルプロプリオン酸塩(phenylprop
rionate)、ホスホン酸塩ピクリン酸塩ピバル酸塩プロピオン酸塩ピロ
ルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、L−酒石酸塩、トリクロロ酢酸
トリフルオロ酢酸塩リン酸塩グルタミン酸塩炭酸水素塩パラトルエンスルホン
酸塩(p−トシル酸塩)、およびウンデカン酸塩を含む。また、本明細書で開示される化
合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド臭化物
、およびヨウ化物ジメチルジエチルジブチル、およびジアミル硫酸デシル、ラウ
リル、ミリスチル、およびステリルクロライド、臭化物、およびヨウ化物;ならびにベン
ジル、およびフェネチル臭化物と四級化され得る。治療的に許容できる付加塩を形成する
ために用いることができる酸の例として、塩酸臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの
無機酸、ならびにショウ酸、マレイン酸コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げ
られる。塩はまた、化合物とアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンとの配位によっ
て形成され得る。それ故、本開示では、本明細書で開示される化合物のナトリウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩などが検討される。

0107

塩基付加塩は、化合物の最終単離および精製の間、カルボキシ基を、金属陽イオンの水
酸化物炭酸塩、または炭酸水素塩などの好適な塩基と、またはアンモニアもしくは有機
一級二級、または三級アミンと反応させることにより、調製され得る。治療的に許容で
きる塩の陽イオンは、リチウムナトリウムカリウムカルシウムマグネシウム、お
よびアルミニウム、ならびに、アンモニウムテトラメチルアンモニウム、テトラエチル
アンモニウム、メチルアミンジメチルアミントリメチルアミントリエチルアミン
ジエチルアミンエチルアミントリブチルアミンピリジン、N,N−ジメチルアニ
ン、N−メチルピペリジンN−メチルモルホリンジシクロヘキシルアミン、プロカイ
ン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネチルアミン、1−エフェンアミン(e
phenamine)、およびN,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの無毒性四級
アミン陽イオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレン
ジアミンエタノールアミンジエタノールアミンピペリジン、およびピペラジンを含
む。

0108

化合物の塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることにより作製
され得る。

0109

化合物
本開示は、構造式I



の化合物またはその塩であって、
A1、A2、およびA3がNおよびCから独立して選択され、ここでA1、A2、およ
びA3の少なくとも1つがNであり;
Lが結合およびメチレンから選択され;
Wが、



から選択され;
Xが、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、およびHから選択され、それらのいずれかが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ
、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立
して選択される1〜3つのR1基と任意選択的に置換されてもよく;
Yが、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが
、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキ
シ、シクロアルキルメトキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ
、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立
して選択される1〜3つのR2基と任意選択的に置換されてもよく、ここで
XがHでないとき、XおよびYが、それらが結合される原子と共に、アリール、シク
ロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、それら
のいずれもが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ア
ルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロア
ルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される1〜3つのR7基
と任意選択的に置換されてもよく;かつ
R4およびR5が、Hおよびアルキルから独立して選択され、ここでR4およびR5は
共に6以下の炭素を有し;かつ
Zが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、アルキル、
アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、ア
ミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、および
ヘテロアリールから各々独立して選択される1〜3つのR3基と任意選択的に置換されて
もよい、
化合物またはその塩を提供する。

0110

特定の実施形態では、
A1およびA2はCであり;かつ
A3はNである。

0111

特定の実施形態では、Xは水素である。

0112

特定の実施形態では、Wは



から選択される。

0113

特定の実施形態では、Wは



から選択され;かつ
R4およびR5はHおよびアルキルから独立して選択され、ここでR4およびR5は共
に6以下の炭素を有する

0114

特定の実施形態では、
Xは、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、およびHから選択され、それらのいずれかは、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ア
リール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独立して選択される1〜3
つのR1基と任意選択的に置換されてもよく;
Yは、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは
、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキ
シ、アルキル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独立して
選択される1〜3つのR2基と任意選択的に置換されてもよく、ここで
XがHでないとき、XおよびYはそれらが結合される原子と共に、アリール、シクロ
アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、それらの
いずれかは、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、お
よびハロアルキルから各々独立して選択される1〜3つのR4基と任意選択的に置換され
てもよく;かつ
Zは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、アルケニル
、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハ
ロアルキルから各々独立して選択される1〜3つのR3基と任意選択的に置換されてもよ
い。

0115

特定の実施形態では、Zはフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれか
は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アリール、ハロ、ヘテロアリ
ール、およびハロアルキルから各々独立して選択される1〜3つのR3基と任意選択的に
置換されてもよい。

0116

特定の実施形態では、Yはアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいず
れかは、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロア
ルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独
立して選択される1〜3つのR2基と任意選択的に置換されてもよい。

0117

特定の実施形態では、Yはフェニル、チエニル、およびチアゾリルから選択され、それ
らのいずれかは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコ
キシ、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから各々独立して選択される1〜3つのR2
基と任意選択的に置換されてもよい。

0118

特定の実施形態では、R4およびR5は、以下の組み合わせ:
R4およびR5は各々メチルである;
R4およびR5は各々エチルである;および
R4はメチルでありかつR5はエチルである、
から選択される。

0119

特定の実施形態では、化合物は、構造式II:



またはその塩を有し、ここで
Lは結合およびメチレンから選択され;かつ
Wは



から選択され;
Yは、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいず
れかは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロア
ルコキシ、シクロアルキルメトキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド
、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各
々独立して選択される1〜3つのR2基と任意選択的に置換されてもよく;
R4およびR5は、Hおよびアルキルから独立して選択され、ここでR4およびR5は
共に6以下の炭素を含み;かつ
Zは、フェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかは、アルキル、アル
ケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテ
ロアリールから各々独立して選択される1〜3つのR3基と任意選択的に置換されてもよ
い。

0120

特定の実施形態では、
Yは、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいず
れかは、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロア
ルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独
立して選択される1〜3つのR2基と任意選択的に置換されてもよく;かつ
Zは、フェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかは、アルケニル、ア
ルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロア
ルキルから各々独立して選択される1〜3つのR3基と任意選択的に置換されてもよい。

0121

特定の実施形態では、Zはフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれか
は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アリール、ハロ、ヘテロアリ
ール、およびハロアルキルから各々独立して選択される1〜3つのR3基と任意選択的に
置換されてもよい。

0122

特定の実施形態では、Yはフェニル、チエニル、およびチアゾリルから選択され、それ
らのいずれかは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコ
キシ、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから各々独立して選択される1〜3つのR2
基と任意選択的に置換されてもよい。

0123

特定の実施形態では、R4およびR5は、以下の組み合わせ:
R4およびR5は各々メチルである;
R4およびR5は各々エチルである;および
R4はメチルでありかつR5はエチルである、
から選択される。

0124

特定の実施形態では、化合物は、構造式III:



またはその塩を有し、ここで
Lは結合およびメチレンから選択され;
R4およびR5はHおよびアルキルから独立して選択され、ここでR4およびR5は共
に6以下の炭素を有し;
R6はHおよびメチルから選択され;
Yはアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、アルキル、ア
ルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアル
キルメトキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒド
ロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される
1〜3つのR2基と任意選択的に置換されてもよく;かつ
Zはフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかは、アルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、
スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロ
アリールから各々独立して選択される1〜3つのR3基と任意選択的に置換されてもよい

0125

さらに提供されるのは、本明細書で開示される化合物の立体異性体(例えば鏡像異性体
およびジアステレオマー)である。例えば、特定の実施形態では、さらに提供されるのは
、構造式IIIaまたはIIIb:



の化合物またはその塩であり、ここで
Lは結合およびメチレンから選択され;
R4およびR5はHおよびアルキルから独立して選択され、ここでR4およびR5は共
に6以下の炭素を有し;
R6はHおよびメチルから選択され;
Yはアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、アルキル、ア
ルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアル
キルメトキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒド
ロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される
1〜3つのR2基と任意選択的に置換されてもよく;かつ
Zはフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかは、アルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、
スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロ
アリールから各々独立して選択される1〜3つのR3基と任意選択的に置換されてもよい

0126

特定の実施形態では、
Yはアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、アルケニル、
アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、アルキル、
アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独立して選択される1〜
3つのR2基と任意選択的に置換されてもよく;かつ
Zはフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかは、アルケニル、アル
コキシ、アルキル、アルキルアミノ、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアル
キルから各々独立して選択される1〜3つのR3基と任意選択的に置換されてもよい。

0127

特定の実施形態では、
Yはアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、アルコキシ、
シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロ、および
ハロアルキルから各々独立して選択される1〜3つのR2基と任意選択的に置換されても
よく;かつ
Zはフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかは、アルコキシ、アル
キル、アルキルアミノ、ハロ、およびハロアルキルから各々独立して選択される1〜3つ
のR3基と任意選択的に置換されてもよい。

0128

特定の実施形態では、Yはフェニル、チエニル、およびチアゾリルから選択され、それ
らのいずれかは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコ
キシ、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから各々独立して選択される1〜3つのR2
基と任意選択的に置換されてもよい。

0129

特定の実施形態では、R4およびR5は、以下の組み合わせ:
R4およびR5は各々メチルである;
R4およびR5は各々エチルである;および
R4はメチルでありかつR5はエチルである、
から選択される。

0130

特定の実施形態では、
Yは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、ア
ルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択されるR2基と置換されたフェニルであり;
かつ
Zは、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、およびハロアルキルから選択さ
れる1つもしくは2つのR3基と置換されたフェニルである。

0131

特定の実施形態では、Yは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ
、およびハロアルコキシから選択されるR2基とメタ置換される。

0132

特定の実施形態では、Yは、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2
トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブ
トキシ、シクロペントキシシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、およびシ
クロペンチルメトキシから選択されるR2基とメタ置換される。

0133

特定の実施形態では、Zは、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、およびハ
ロアルキルから選択されるR3基とオルト置換される。

0134

特定の実施形態では、Zはハロとオルト置換される。

0135

特定の実施形態では、Zはクロロとオルト置換される。

0136

特定の実施形態では、R6はHである。

0137

特定の実施形態では、
Yは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、ア
ルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択されるR2基と置換されたチエニルであり;
かつ
Zは、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、およびハロアルキルから選択さ
れる1つもしくは2つのR3基と置換されたフェニルである。

0138

特定の実施形態では、Yは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ
、およびハロアルコキシから選択されるR2基と置換される。

0139

特定の実施形態では、Yは、メトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、およびシクロ
プロポキシから選択されるR2基と置換される。

0140

特定の実施形態では、Zは、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、およびハ
ロアルキルから選択されるR3基とオルト置換される。

0141

特定の実施形態では、Zはハロとオルト置換される。

0142

特定の実施形態では、Zはクロロとオルト置換される。

0143

特定の実施形態では、R6はHである。

0144

特定の実施形態では、
Yは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、ア
ルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される1つのR2基と置換されたチアゾリル
であり;かつ
Zは、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、およびハロアルキルから選択さ
れる1つもしくは2つのR3基と置換されたフェニルである。

0145

特定の実施形態では、Yは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ
、およびハロアルコキシから選択される1つのR2基と置換される。

0146

特定の実施形態では、Yは、メトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、およびシクロ
プロポキシから選択される1つのR2基と置換される。

0147

特定の実施形態では、Zは、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、およびハ
ロアルキルから選択される1つのR3基とオルト置換される。

0148

特定の実施形態では、Zは1つのハロとオルト置換される。

0149

特定の実施形態では、Zは1つのクロロとオルト置換される。

0150

特定の実施形態では、R6はHである。

0151

特定の実施形態では、化合物は、本明細書に開示の通り、実施例1〜82またはその塩
から選択される。

0152

さらに提供されるのは、上の段落[0011]および[0108]〜[0149]の中
の上の実施形態のいずれかがこれらの実施形態の任意の1つ以上と組み合わされ、但しそ
の組み合わせが相互排他的でない場合の実施形態である。

0153

医薬組成物
本開示の化合物を純化学物質として投与可能であり得るが、医薬製剤としてそれらを提
示することも可能である。したがって、本明細書に提供されるのは、本明細書で開示され
る1つ以上の特定化合物、またはその1つ以上の薬学的に許容できる塩、エステル、プロ
ドラッグ、アミド、もしくはその溶媒和化合物を、その1つ以上の薬学的に許容できる担
体、任意選択的には1つ以上の他の治療成分とともに含む医薬製剤である。担体は、その
製剤の他成分と適合でき、かつそのレシピエントに有害でないという意味で「許容できる
」必要がある。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技法、担体および
賦形剤のいずれも、当該技術分野;例えばRemington’s Pharmaceu
tical Sciencesにおいて好適なものとして、また理解されるものして用い
られてもよい。本明細書で開示される医薬組成物は、当該技術分野で公知の任意の様式で
、例えば、通常の混合、溶解、造粒糖衣錠作製(dragee−making)、水簸
(levigating)、乳化カプセル化封入または圧縮プロセスを利用して作製
されてもよい。

0154

製剤は、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および内を含む)、
腹腔内、経粘膜的、経皮、直腸、および局所(皮膚、頬側下、眼、および眼内を含む
)投与に好適であるものを含むが、ほとんどの好適な経路が、例えばレシピエントの状態
および障害に依存し得る。製剤は、便宜的に単位剤形で提示されてもよく、薬学の技術分
野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。典型的には、これら方法は、本開示の
化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、プロドラッグ、またはその溶媒
和物(「活性成分」)を1つ以上の付属成分を構成する担体と会合させるステップを含む
。概して、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固形担体、または双方と、
均一かつ密接に会合させることによって調製され、必要がある場合、生成物を所望される
製剤に成型する。

0155

本明細書に記載の化合物は、次のように投与され得る。

0156

経口投与
本発明の化合物は、嚥下を含み、経口的に投与されてもよいことから、化合物は胃腸管
に入るか、または舌下もしくは頬側投与を含み、口から直接的に血流に吸収される。

0157

経口投与に適した組成物は、液体ゲル粉末、または顆粒を含有し得る、錠剤丸剤
カシェロゼンジおよび硬カプセルもしくは軟カプセルなどの固形製剤を含む。

0158

錠剤またはカプセル剤剤形中に存在する薬剤量は、剤形の約0.05重量%〜約95
重量%、より典型的には約2重量%〜約50重量%であってもよい。

0159

加えて、錠剤またはカプセル剤は、剤形の約0.5重量%〜約35重量%、より典型的
には約2%〜約25%を含む、崩壊剤を含有してもよい。崩壊剤の例として、メチルセル
ロースカルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルボキシメチルセルロース
ルシウム、クロスカルメロースナトリウムポリビニルピロリドンヒドロキシプロピル
セルロースデンプンなどが挙げられる。

0160

錠剤での使用に適した結合剤は、ゼラチンポリエチレングリコール、糖類、ガム、デ
プンヒドロキシプロピルセルロースなどを含む。錠剤中での使用に適した希釈剤は、
マンニトールキシリトールラクトース右旋性グルコーススクロース、ソルビトー
ルおよびデンプンを含む。

0161

錠剤またはカプセル剤での使用に適した表面活性剤および流動促進剤は、約0.1重量
%〜約3重量%の量で存在し、ポリソルベート80ドデシル硫酸ナトリウムタルク
よび二酸化ケイ素を含んでもよい。

0162

錠剤またはカプセル剤での使用に適した潤滑剤は、約0.1重量%〜約5重量%の量で
存在し、カルシウム、ステアリン酸亜鉛もしくはステアリン酸マグネシウムフマル酸
テアリルナトリウムなどを含んでもよい。

0163

錠剤は任意選択的に1つ以上の付属成分と圧縮または成形することにより作製されても
よい。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤または分散剤と任
意選択的に混合した、自由流動形態、例えば粉末または顆粒での活性成分を、好適な機械
で圧縮することにより作製されてもよい。成形錠剤は、液体希釈剤で湿らせた粉末化合物
の混合物を好適な機械で成形することにより作製されてもよい。同定のため、または活性
化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるため、色素またはピグメントが錠剤に添加さ
れてもよい。

0164

液体製剤は、乳剤溶液シロップ剤エリキシル剤および懸濁液を含み得、軟カプセ
ルもしくは硬カプセル中で用いることができる。かかる製剤は、薬学的に許容できる担体
、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース、または油を含んでも
よい。製剤はまた、1つ以上の乳化剤および/または懸濁剤を含んでもよい。

0165

経口投与用の組成物は、任意選択的には腸溶コーティングを伴い、即時放出型または放
出調節型、例えば遅延放出型または持続放出型として製剤化されてもよい。

0166

別の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に
許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む。

0167

非経口投与
本発明の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入により、血流、筋肉、
または内臓に直接的に投与されてもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、筋肉内、
皮下動脈内、腹腔内、髄腔内、頭蓋内などを含む。非経口投与に適したデバイスは、注射
器(針および針なし注射器を含む)および注入方法を含む。製剤は、単位用量または複数
回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルの中に存在してもよい。

0168

大部分の非経口製剤は、賦形剤、例えば、塩、緩衝剤、懸濁剤、安定化剤および/また
は分散剤、抗酸化剤静菌剤保存料、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等
張性にする溶質、および炭水化物を含有する水溶液である。

0169

非経口製剤はまた、(例えば凍結乾燥による)脱水形態でまたは滅菌非水溶液として
調製されてもよい。これらの製剤は、好適な溶媒、例えば滅菌水と共に使用するともに用
いることができる。溶解度増強剤もまた、非経口溶液の調製において用いることができる

0170

非経口投与用の組成物は、即時放出型または放出調節型、例えば遅延放出型または持続
放出型として製剤化されてもよい。化合物はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい
。かかる長期作用性製剤は、(例えば皮下または筋肉内)移植により、または筋肉内注射
により投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、好適な高分子または疎水性
料(例えば許容できる油中乳濁液として)またはイオン交換樹脂とともに、または難溶
性誘導体として、例えば難溶性塩として、製剤化されてもよい。

0171

局所投与
本発明の化合物は、局所的に(例えば、皮膚、粘膜、または目に)、または経
皮的に投与されてもよい。局所投与用の製剤として、限定はされないが、ローション、溶
液、クリーム、ゲル、ハイドロゲル軟膏フォーム移植片パッチなどを挙げること
ができる。局所投与製剤用に薬学的に許容できる担体として、水、アルコール鉱油、グ
セリン、ポリエチレングリコールなどを挙げることができる。局所投与はまた、例えば
電気穿孔イオン泳動フォノフォレシスなどによって実施され得る。

0172

典型的には、局所投与用の活性成分は、製剤の0.001%〜10% w/w(重量基
準)を含んでもよい。特定の実施形態では、活性成分は、製剤の10% w/w程度;5
% w/w未満;2% w/w〜5% w/w;または0.1%〜1% w/wを含んで
もよい。

0173

局所投与用の組成物は、即時放出型または放出調節型、例えば遅延放出型または持続放
出型として製剤化されてもよい。

0174

直腸、頬側、および舌下投与
本発明の化合物の直腸投与用の座薬は、活性剤を、常温では固体であるが直腸温度では
液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出することになる好適な非刺激性の賦形剤
、例えばカカオバター、合成のモノグリセリドジグリセリドもしくはトリグリセリド
脂肪酸またはポリエチレングリコールと混合することによって調製され得る。

0175

頬側または舌下投与においては、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤、ロゼンジ
トローチ、またはゲルの形態をとってもよい。かかる組成物は、スクロースおよびアカ
シアまたはトラガカントなどの風味付けした基剤中の活性成分を含んでもよい。

0176

吸入による投与
吸入による投与においては、化合物は、吸入器噴霧器圧縮パックまたはエアロゾル
スプレーもしくは粉末を送達する他の便宜的手段から便宜的に送達されてもよい。圧縮パ
ックは、ジクロロジフルオロメタントリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体などの好適な噴霧剤を含んでもよい。圧縮エ
アロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するための弁を備えることにより決定されても
よい。あるいは、吸入またはガス注入による投与においては、本開示による化合物は、乾
粉末組成物、例えば化合物の混合粉末およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉
基材の形態をとってもよい。粉末組成物は、例えば、カプセル、薬包、ゼラチンまたは
ブリスターパック(吸入器またはガス注入器補助されて粉末が投与される)の単位剤形
中に存在してもよい。

0177

薬学分野で公知である他の担体材料および投与方式もまた用いられてもよい。本発明の
医薬組成物は、有効な処方および投与手順などの薬学の周知の技法のいずれかにより調製
されてもよい。好ましい単位用量処方は、活性成分として、本明細書に記載の通りの有効
用量、またはその適切な画分を含有するものである。患者に投与される化合物の正確な量
は、付き添い医師責任となる。任意の特定患者に対する具体的な用量レベルは、使用
される特定化合物の活性、年齢、体重、一般健康、性別食事、投与時間、投与経路、排
頻度、薬剤の組み合わせ、治療中の正確な障害、および治療中の徴候または状態の重症
度を含む種々の要素に依存することになる。さらに、投与経路は、状態およびその重症度
に応じて変化する場合がある。有効な処方および投与手順に関する上記の検討事項は、当
該技術分野で周知であり、標準テキストに記載されている。薬剤の処方は、例えばHo
over,John E.,Remington’s Pharmaceutical
Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,
1975;Liberman,et al.,Eds.,Pharmaceutical
Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y
.,1980およびKibbe,et al.,Eds.,Handbook of P
harmaceutical Excipients(3rd Ed.),Americ
an Pharmaceutical Association,Washington
,1999で考察されている。

0178

したがって、さらに本明細書に提供されるのは、本明細書で開示される化合物、または
その薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体、アジュバント、または媒体
を含む医薬組成物である。

0179

特定の実施形態では、医薬組成物は経口投与用に製剤化される。特定の実施形態では、
医薬組成物は非経口投与用に製剤化される。特定の実施形態では、医薬組成物は静脈内投
与用に製剤化される。

0180

受容体調節および処理方法
本開示は、グルタミナーゼ活性、特にMCT4活性を阻害し、それ故、MCT4に関連
した障害の治療または予防において有用である化合物および医薬組成物を提供する。本開
示の化合物および医薬組成物は、MCT4を選択的に調節し、それ故、限定はされないが
増殖性および炎症性疾患を含む、ある範囲のMCT4に関連した障害の治療または予防に
おいて有用である。

0181

したがって、本明細書に提供されるのは、生物学的試料中のモノカルボン酸トランスポ
ーターMCT4またはその突然変異体の活性を阻害するための方法であって、前記生物学
試料を本明細書で開示される化合物またはその塩と接触させるステップを含む、方法で
ある。

0182

本明細書にさらに提供されるのは、患者におけるモノカルボン酸トランスポーターMC
T4またはその突然変異体の活性を阻害するための方法であって、患者に本明細書で開示
される化合物またはその塩を投与するステップを含む、方法である。

0183

本明細書にさらに提供されるのは、患者におけるモノカルボン酸トランスポーターMC
T4またはその突然変異体の活性を、モノカルボン酸トランスポーターMCT1またはそ
の突然変異体の場合よりも選択的に阻害するための方法であって、患者に本明細書で開示
される化合物またはその塩を投与するステップを含む、方法である。

0184

特定の実施形態では、阻害は、MCT1よりもMCT4に対して少なくとも100倍選
択的である。

0185

がん
特定の実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、がんの治療または予防にお
いて有用であり得る。

0186

特定の実施形態では、本開示の化合物は、がんを予防または治療するために用いられて
もよく、ここでがんは、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、
副腎皮質がん、AIDS関連がん(カポジ肉腫およびリンパ腫)、肛門がん、虫垂がん、
非定型奇形腫ラブイド腫瘍基底細胞がん、胆管がん肝外を含む)、膀胱がん、骨
がん(骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む)、脳腫瘍星状細胞腫、脳および脊髄
瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚性腫瘍、頭
咽頭腫、上衣芽腫上衣腫髄芽腫髄上皮腫、中間分化型松果体実質腫瘍、テント
原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫など)、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ
腫、基底細胞がん、胆管がん(肝外を含む)、膀胱がん、骨がん(骨肉腫および悪性線維
組織球腫を含む)、カルチノイド腫瘍原発不明のがん、中枢神経系(非定型奇形腫/
ラブドイド腫瘍、胚性腫瘍およびリンパ腫など)、子宮頸がん小児がん、脊索腫慢性
リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病CML)、慢性骨髄増殖性障害結腸
ん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫皮膚T細胞リンパ腫菌状息肉症およびセザリー症候群
)、胆管(肝外)、非浸潤性乳管がん(DCIS)、胚性腫瘍(中枢神経系)、子宮内膜
がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん感覚神経芽腫、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー
頭蓋外胚細胞腫瘍性腺外生殖細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん(眼内黒色腫網膜芽細
胞腫など)、骨の線維性組織球腫(悪性および骨肉腫を含む)胆嚢がん胃がん消化管
カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍GIST)、胚細胞腫瘍(頭蓋外、性腺外、卵巣
妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頚部がん、心臓がん、肝細胞
肝臓)がん、組織球増殖症ランゲルハンス細胞ホジキンリンパ腫下咽頭がん、眼内
黒色腫、島細胞腫内分泌膵臓)、カポジ肉腫、腎臓腎細胞を含む)、ランゲルハン
細胞組織球増殖症、喉頭がん、白血病(急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性
血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ヘア
ー細胞白血病を含む)、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん原発性)、非浸潤性小葉癌
(LCIS)、肺がん(非小細胞および小細胞)、リンパ腫(AIDS関連、バーキット
、皮膚T細胞(菌状息肉症およびセザリー症候群)、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢
神経系(CNS)、マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム、男性乳がん、骨の悪
性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫(眼内(目)を含む)、メル
ケル細胞がん中皮腫(悪性)、原発不明の転移性扁平上皮頸部がん、NUT遺伝子を含
む正中管がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫形質細胞腫瘍、菌状
息肉症、骨髄異形成症候群骨髄異形成骨髄増殖性新生物骨髄性白血病、慢性(CM
L)、骨髄性白血病、急性(AML)、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害(慢
性)、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫非ホジキンリンパ腫、非小細
胞肺がん、口腔がん、口腔がん、口唇がんおよび、中咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線
維性組織球腫、卵巣がん上皮、胚細胞腫瘍、および低悪性度潜在性腫瘍など)、膵がん
島細胞腫瘍を含む)、乳頭腫傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰
がん、咽頭がん褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上
原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、妊
娠性のがんおよび乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん
、腎細胞(腎臓)がん、腎盂および尿管移行上皮がん網膜芽細胞腫横紋筋肉腫、唾
腺がん肉腫(例えば、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー、カポジ軟部組織子宮
、セザリー症候群、皮膚がん(黒色腫、メルケル細胞がん、非黒色腫など)、小細胞
ん、小腸がん、軟部肉腫扁平上皮がん、原発不明の扁平上皮頸部がん、転移性、胃がん
、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫(皮膚、菌状息肉症およびセザリー症
候群)、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂および尿管の移
上皮がん、絨毛性腫瘍(妊娠性)、原発不明、小児、尿管および腎盂の希少がん、移行
上皮がん、尿道がん、子宮がん、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロ
グリ血症またはウィルムス腫瘍、のがんまたは異型である。

0187

特定の実施形態では、治療対象のがんは、T細胞に特異的なもの、例えばT細胞リンパ
腫およびリンパ性T細胞白血病である。

0188

特定の実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、炎症性疾患の治療または予
防において有用であってもよい。

0189

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、病態を治療するために用いられ、それ
を必要とする被験者に式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩を治療有効量で投与
するステップを含み、ここで病態は、化学療法薬および/または電離放射線に対する耐性
を発生させているがんである。

0190

炎症性疾患
特定の実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、炎症性疾患の治療または予
防において有用であってもよい。

0191

特定の実施形態では、本開示の化合物は、炎症性疾患を予防または治療するために用い
られてもよく、ここで炎症性疾患は、酸誘導肺損傷、座瘡PAPA)、急性呼吸促迫
候群、アゾソン病、副腎皮質過形成症、副腎皮質機能不全加齢、AIDS、アルコール
肝炎アルコール性肝疾患アレルゲン誘発性喘息アレルギー性気管支肺アスペル
ルス症、アレルギー性結膜炎脱毛症アルツハイマー病アミロイドーシス筋萎縮性
側索硬化症狭心症、血管浮腫無汗性外胚葉形成異常症(例えば免疫不全を伴う)、強
直性脊椎炎前上葉区炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎虫垂炎、喘息、アテロ
ーム動脈硬化症アトピー性皮膚炎自己免疫性疾患自己免疫性肝炎、蜂刺傷誘発性
症、ベーチェット病ベル麻痺ベリリウム症ブラウ症候群、骨痛細気管支炎やけ
ど、滑液包炎心肥大手根管症候群異化障害、白内障脳動脈瘤化学刺激物質誘発
性炎症、脈絡網膜炎慢性心不全未熟児慢性肺疾患慢性閉塞性肺疾患大腸炎、複
合性局所疼痛症候群、結合組織疾患角膜潰瘍クローン病クリオピリン関連周期性
候群、クリプトコッカス症線維症インターロイキン受容体拮抗剤欠損皮膚炎
、皮膚炎内毒血症(dermatitis endotoxemia)、皮膚筋炎、子宮
内膜症、内毒血症、上顆炎赤芽球減少症家族性アミロイドポリニューロパチー、家族
寒冷蕁麻疹家族性地中海熱胎児成長遅滞緑内障糸球体疾患糸球体腎炎痛風
痛風関節炎移植片対宿主病腸疾患、頭部損傷、頭痛難聴心疾患溶血性貧血
ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期熱症候群、帯状疱疹および単純疱疹
HIV−1、ハンチントン病、肺硝子膜症高アンモニア血症高カルシウム血症、高
コレステロール血症反復性発熱を伴う高グロブリンD血症、低形成性貧血および他の貧
血、特発性肺線維症特発性血小板減少性紫斑病色素失調症感染性単核球症炎症性
腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性神経障害炎症性疼痛、虫刺されに誘発される炎症、虹彩
炎、虚血再灌流若年性関節リウマチ角膜炎腎疾患寄生虫感染に起因する腎損傷
腎移植拒絶反応予防、レプトスピラ症レフレル症候群、肺損傷、ループス、ループス
腎炎髄膜炎、中皮腫、混合型結合組織疾患、マックル・ウェルズ症候群(蕁麻疹−難聴
−アミロイドーシス)、多発性硬化症、筋消耗、筋ジストロフィー重症筋無力症心筋
炎、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、筋炎鼻副鼻腔炎壊死性全腸炎新生児期発症
臓器系炎症性疾患(NOMID)、ネフローゼ症候群神経炎神経病理学的疾患、非ア
レルゲン誘発性喘息、肥満眼アレルギー視神経炎臓器移植変形性関節症中耳炎
パジェット病疼痛膵炎パーキンソン病天疱瘡心膜炎、周期熱、歯周炎、百日
会陰もしくは腹膜子宮内膜症咽頭炎および腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激
物誘発性炎症、ニューシスチス感染、肺炎間質性肺炎ツタウルシウルシオール
に誘発される炎症、結節性多発動脈炎多発性軟骨炎多発性嚢胞腎疾患多発性筋炎
乾癬心理社会的ストレス疾患、肺疾患肺線維症肺高血圧壊疽性膿皮症化膿性
菌性関節炎、腎疾患、レチナール病、リウマチ性疾患、関節リウマチ、リウマチ性心炎
サルコイドーシス脂漏敗血症激痛鎌状赤血球鎌状赤血球貧血シリカ誘発性疾
患、シェーグレン症候群皮膚疾患睡眠時無呼吸脊髄損傷スティーブンス・ジョン
ソン症候群、脳卒中、くも膜下出血日焼け全身性硬化症強皮症)、側頭動脈炎
炎、血小板減少症甲状腺炎組織移植、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS
)、トキソプラズマ症、移植、外傷性脳損傷結核1型糖尿病2型糖尿病、潰瘍性
胱炎、蕁麻疹、ぶどう膜炎、ウェゲナー肉芽腫症、および体重減少、の炎症性疾患または
異型である。

0192

モノカルボン酸トランスポーターMCT4媒介性障害を治療するための、それを必要と
する被験者における方法であって、前記患者に本明細書で開示される化合物またはその薬
学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法。

0193

特定の実施形態では、被験者はヒトである。

0194

特定の実施形態では、モノカルボン酸トランスポーターMCT4媒介性障害は、炎症性
障害および増殖性障害から選択される。

0195

特定の実施形態では、モノカルボン酸トランスポーターMCT4媒介性障害は増殖性障
害である。

0196

特定の実施形態では、増殖性障害はがんである。

0197

特定の実施形態では、がんは、腺がん、成人性T細胞白血病/リンパ腫、膀胱がん、芽
細胞腫、骨がん、乳がん、脳がん、がん、骨髄肉腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道
ん、胃腸がん、多形神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢がん、胃がん、頭頚部がん、ホジキンリ
ンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸管がん、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ
腫、肝臓がん、小細胞肺がん非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、眼がん、視神経
腫瘍、口腔がん、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、膵がん
、咽頭がん、腎細胞がん、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃がん、T
細胞リンパ腫、睾丸がん、甲状腺がん、咽喉がん、泌尿生殖器がん尿路上皮がん、子宮
がん、がん、およびウィルムス腫瘍から選択される。

0198

特定の実施形態では、モノカルボン酸トランスポーターMCT4媒介性障害は炎症性障
害である。

0199

特定の実施形態では、炎症性障害は、クローン病、潰瘍性膀胱炎、特発性肺線維症、筋
ジストロフィー、関節リウマチ、および全身性硬化症(強皮症)から選択される。

0200

本明細書にさらに提供されるのは、モノカルボン酸トランスポーターMCT4媒介性障
害を治療する、それを必要とする被験者における方法であって、本明細書で開示される化
合物またはその薬学的に許容できる塩、および別の治療薬の連続または同時投与を含む、
方法である。

0201

特定の実施形態では、治療薬はタンパク質キナーゼ阻害剤である。

0202

特定の実施形態では、タンパク質キナーゼ阻害剤は、オーロラB、EGFRPLK−
1、CDK阻害剤から選択される。

0203

特定の実施形態では、治療薬は、代謝拮抗物質、bcr−abl阻害剤、DNA傷害
EGFR阻害剤微小管安定化阻害剤、有糸分裂停止阻害剤、S相阻害剤、およびタキ
サンから選択される。

0204

特定の実施形態では、治療薬は、アルキル化剤アントラサイクリン代謝拮抗剤、架
橋剤、DNA複製阻害剤、干渉物質、微小管破壊剤PARP阻害剤放射線類似物質
放射線増感剤、鎖破壊剤、およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択されるDNA傷害
剤である。

0205

特定の実施形態では、治療薬は、アミノグルテチミドアムサクリン、アナストロゾー
ル、アスパラギナーゼバラセルチブ、bcg、ビカルタミドブレオマイシン、ブセレ
リンブスルファンカンプトテシンカペシタビンカルボプラチンカルムスチン
クロラムブシルクロロキンシスプラチンクラドリビンクロドロネートコルヒチ
ン、シクロホスファミドシプロテロンシタラビンダカルバジンダクチノマイシン
ダウノルビシンデメトキシビリジンジクロロ酢酸塩、ジエンエストロール、ジエチ
スチルベストロールドセタキセルドキソルビシンエピルビシンエストラジオ
ル、エストラムスチンエトポシドエベロリムスエキセメスタンフィルグラスチム
フルダラビンフルドロコルチゾンフルオロウラシルフルオキシメステロン、フル
タミド、ゲムシタビンゲニステインゴセレリンヒドロキシ尿素イダルビシン、イ
ホスファミド、イマチニブインターフェロンイリノテカンイロノテカンレトロ
ール、ロイコボリンリュープロリドレバミソールロムスチンロニダミン、メクロ
レタミン、メドロキシプロゲステロンメゲストロールメルファランメルカプトプリ
ン、メスナメトホルミンメトトレキサートマイトマイシンミトタンミトキサン
トロンニルタミド、ノコダゾール、オラパリブオクトレオチドオキサリプラチン
パクリタキセルパミドロネートペントスタチンペリホシンプリカマイシン、ポル
フィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブソラフェニブストレ
トゾシン、スニチニブスラミンタモキシフェンテモゾロミドテムシロリムス、テ
ニポシド、テストステロンチオグアニンチオテパチタノセンジクロリドトポテカ
ン、トラスツズマブトレチノインビンブラスチンビンクリスチンビンデシン、お
よびビノレルビンから選択される。

0206

特定の実施形態では、本方法は、がん治療の非化学的方法を施すステップをさらに含む

0207

特定の実施形態では、本方法は、放射線療法を施すステップをさらに含む。

0208

特定の実施形態では、本方法は、手術熱アブレーション焦点式超音波療法、寒冷療
法、またはそれらの任意の組み合わせを施すステップをさらに含む。

0209

本明細書にさらに提供されるのは、ヒト治療に用いられる本明細書で開示される化合物
またはその薬学的に許容できる塩である。

0210

本明細書にさらに提供されるのは、例えば治療方法に関する上記の実施形態およびパラ
グラフのいずれかにて開示される通りの、モノカルボン酸トランスポーターMCT4媒介
性障害の治療に用いられる本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容できる塩
である。

0211

本明細書にさらに提供されるのは、例えば治療方法に関する上記の実施形態およびパラ
グラフのいずれかにて開示される通りの、モノカルボン酸トランスポーターMCT4媒介
性障害を治療するための薬剤の作製のための、本明細書で開示される化合物またはその薬
学的に許容できる塩の使用である。

0212

組み合わせおよび組み合わせ療法
本発明の化合物は、本明細書中で上述されたような病態を治療するため、単独でまたは
他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物および他
の薬学的に活性な化合物は、同時に(同じ剤形または別々の剤形のいずれかで)または連
続的に投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明は、治療有効量の本
発明の1つ以上の化合物および1つ以上の追加的な薬学的に活性な化合物を被験者に投与
することにより病態を治療するための方法を含む。

0213

別の実施形態では、本発明の1つ以上の化合物、1つ以上の追加的な薬学的に活性な化
合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。

0214

別の実施形態では、1つ以上の追加的な薬学的に活性な化合物は、抗がん薬抗増殖薬
、および抗炎症薬からなる群から選択される。

0215

本明細書に記載のMCT4阻害剤組成物もまた、任意選択的には、治療対象の病態に対
する治療的価値に対して選択される他の治療試薬と併用される。一般に、本明細書に記載
の化合物と、組み合わせ療法が用いられる場合の実施形態での他の薬剤は、同じ医薬組成
物中で投与される必要はなく、物理的および化学的特性が異なる理由から、任意選択的に
異なる経路により投与される。初期投与は一般に、確立されたプロトコルに従い、次いで
観察される効果に基づき、用量、投与様式および投与時間が後に改良される。場合によっ
ては、本明細書に記載の通り、別の治療薬と組み合わせてMCT4阻害剤化合物を投与す
ることが適切である。あくまで例として、MCT4阻害剤の治療有効性は、治療効果も有
する(治療計画も含む)別の治療薬の投与により増強される。治療されている疾患、障害
または状態とは無関係に、患者によって享受される全体的利益が2つの治療薬の相加的
ものにすぎないか、または患者が高められた(すなわち相乗的な)利益を享受するかのい
ずれかである。あるいは、本明細書で開示される化合物が副作用を有する場合、副作用を
低減するための薬剤を投与することが適切であり得るか、または本明細書に記載の化合物
の治療有効性がアジュバントの投与によって増強され得る。

0216

治療有効用量は、薬剤が組み合わせ治療において用いられるとき、変動する。組み合わ
せ治療計画の中で用いられる薬剤および他の薬剤の治療有効用量を実験的に決定するため
の方法は、文書化された方法である。組み合わせ治療は、患者の臨床管理を支援するため
の、様々な時点で開始および停止する周期的治療をさらに含む。いずれの場合でも、複数
の治療薬(それらの1つが本明細書に記載のMCT4阻害剤である)が、任意の順序で、
または同時に投与されてもよい。同時である場合、複数の治療薬は、単一の統合された形
態で、または複数の形態で(あくまで例として、単一の丸剤としてかまたは2つ別々の丸
剤としてのいずれか)任意選択的に提供される。

0217

特定の実施形態では、治療薬の1つが複数回投与で投与されるか、または双方が複数回
投与として投与される。同時でない場合、複数回投与間のタイミングは、0より大きい週
から12週未満にかけて任意選択的に変動する。

0218

さらに、組み合わせ方法、組成物および製剤は2つの薬剤のみの使用に限定されるべき
ではなく、複数の治療的組み合わせの使用もまた考えられる。緩和が追及される場合の病
態を治療する、予防するまたは寛解させるための投与計画が、種々の要素に従って任意選
択的に改良されることは理解されている。これらの要素は、被験者が苦しんでいる障害、
ならびに被験者の年齢、体重、性別、食事、および病状を含む。したがって、実際に用い
られる投与計画は、特定の実施形態では幅広く変動し、ひいては本明細書に示される投与
計画から逸脱する。

0219

本明細書で開示される組み合わせ療法を構成する薬剤は、任意選択的に組み合わせ剤形
であるかまたは実質的に同時投与が意図された分離した剤形である。組み合わせ療法を構
成する薬剤はまた、任意選択的には連続的に投与され、ここで薬剤のいずれかは2段階投
与を要求する投与計画によって投与されている。2段階投与計画は、任意選択的には活性
剤の連続投与または別々の活性剤の間隔投与を要求する。複数の投与ステップ間の時間は
、各薬剤の特性、例えば、薬剤の効力、溶解度、生物学的利用率血漿半減期および動力
的特性に応じて数分から数時間の範囲である。

0220

別の実施形態では、MCT4阻害剤は、任意選択的には、患者にさらなる利益をもたら
す手順と組み合わせて用いられる。MCT4阻害剤および任意の追加的な治療法は、任意
選択的には疾患または状態の発生の前、間または後に実施され、またMCT4阻害剤を含
有する組成物を投与するタイミングは一部の実施形態では変化する。したがって、例えば
、MCT4阻害剤は予防として用いられ、疾患または状態の発症を予防するため、状態ま
たは疾患を発症する傾向を有する被験者に継続的に投与される。MCT4阻害剤および組
成物は、任意選択的にはその症状の発症の間またはその後できるだけ早期に被験者に投与
される。本発明の実施形態が示され、かつ本明細書に記載されている一方、かかる実施形
態があくまで例として提示されることが当業者にとって明白となる。当業者は、ここでは
極めて多数のバリエーション、変化、および置き換えを本発明から逸脱することなく行う
ことになる。本発明の一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態に対する様々な選
択肢が本発明を実行する場合に用いられることは理解される必要がある。

0221

MCT4阻害剤は、限定はされないが、以下のクラス:アルキル化剤、抗代謝産物、植
アルカロイドおよびデルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤細胞傷害性抗生物質、血
新生阻害剤およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む抗がん薬と併用され得る。

0222

がんおよび腫瘍性疾患における使用として、MCT4阻害剤は、抗がん剤の以下の非限
定例:(1)限定はされないが、シスプラチン(PLATIN)、カルボプラチン(PA
APLATIN)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、ストレプトゾシン(ZA
NOSAR)、ブスルファン(MYLERAN)およびシクロホスファミド(ENDO
AN)を含むアルキル化剤;(2)限定はされないが、メルカプトプリン(PURIN
THOL)、チオグアニン、ペントスタチン(NIPENT)、シトシンアラビノシド
ARA−C)、ゲムシタビン(GEMZAR)、フルオロウラシル(CARAC)、ロイ
コボリン(FUSILEV)およびメトトレキサート(RHEUMATREX)を含む抗
代謝産物;(3)限定はされないが、ビンクリスチン(ONCOVIN)、ビンブラス
ンおよびパクリタキセル(TAXOL)を含む植物アルカロイドおよびテルペノイド;(
4)限定はされないが、イリノテカン(CAMPTOSAR)、トポテカン(HYCAM
TIN)およびエトポシド(EPOSIN)を含むトポイソメラーゼ阻害剤;(5)限定
はされないが、アクチノマイシンD(COSMEGEN)、ドキソルビシン(ADRIA
MYCIN)、ブレオマイシン(BLENOXANE)およびマイトマイシン(MITO
SOL)を含む細胞傷害性抗生物質;(6)限定はされないが、スニチニブ(SUTEN
T)およびベバシズマブ(AVASTIN)を含む血管新生阻害剤;ならびに(7)限定
はされないが、イマチニブ(GLEEVEC)、エルロチニブ(TARCEVA)、ラパ
ニブ(TYKERB)およびアキシチニブ(INLYTA)を含むチロシンキナーゼ
害剤、の1つ以上とともに最適に用いられてもよい。

0223

被験者が炎症性状態を患っているかまたは患うリスクがある場合、本明細書に記載のM
CT4阻害剤化合物は、任意選択的には、炎症性状態を治療するための1つ以上の薬剤ま
たは方法とともに任意の組み合わせで用いられる。自己免疫性および/または炎症性状態
を治療するための治療薬/治療的処置は、限定はされないが、以下の例:(1)限定はさ
れないが、コルチソン、デキサメタゾン、およびメチルプレドニゾロンを含むコルチコ
テロイド;(2)限定はされないが、イブプロフェンナプロキセンアセトアミノフェ
ン、アスピリンフェノプロフェンNALFON)、フルルビプロフェン(ANSAI
D)、ケトプロフェンオキサプロジン(DAYPRO)、ジクロフェナクナトリウム
VOLTAREN)、ジクロフェナクカリウムCATAFLAM)、エトドラク(LO
DINE)、インドメタシン(INDOCIN)、ケトロラク(TORADOL)、スリ
ンダク(CLINORIL)、トルメチン(TOLECTIN)、メクロフェナム酸(M
ECLOMEN)、メフェナム酸PONTEL)、ナブメトン(RELAFEN)お
よびピロキシカム(FELDENE)を含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);(
3)限定はされないが、メトトレキサート(RHEUMATREX)、レフルノミド(A
RAVA)、アザチオプリンIMURAN)、シクロスポリン(NEORAL,SAN
DIMMUNE)、タクロリムスおよびシクロホスファミド(CYTOXAN)を含む免
抑制剤;(4)限定はされないがリツキシマブ(RITUXAN)を含むCD20遮断
薬;(5)限定はされないが、エタネルセプト(ENBREL)、インフリキシマブ(R
EMICADE)およびアダリムマブ(HUMIRA)を含む腫瘍壊死因子(TNF)遮
断薬;(6)限定はされないがアナキンラKIERET)を含むインターロイキン1
受容体拮抗剤;(7)限定はされないがトシリズマブ(ACTEMRA)を含むインター
ロイキン6阻害剤;(8)限定はされないがAIN457を含むインターロイキン17阻
害剤;(9)限定はされないがタソシチニブを含むヤヌスキナーゼ阻害剤;ならびに(1
0)限定はされないが、ホスタマチニブを含むsyk阻害剤、のいずれかを含む。

0224

したがって、本明細書にさらに提供されるのは、モノカルボン酸トランスポーターMC
T4媒介性障害を治療する、それを必要とする被験者における方法であって、本明細書で
開示される化合物またはその薬学的に許容できる塩、および別の治療薬の連続または同時
投与を含む、方法である。

0225

特定の実施形態では、治療薬はタンパク質キナーゼ阻害剤である。

0226

特定の実施形態では、タンパク質キナーゼ阻害剤は、オーロラB、EGFR、PLK−
1、CDK阻害剤から選択される。

0227

特定の実施形態では、治療薬は、代謝拮抗物質、bcr−abl阻害剤、DNA傷害剤
、EGFR阻害剤、微小管安定化阻害剤、有糸分裂停止阻害剤、S相阻害剤、およびタキ
サンから選択される。

0228

特定の実施形態では、治療薬は、アルキル化剤、アントラサイクリン、代謝拮抗剤、架
橋剤、DNA複製阻害剤、介入物、微小管破壊剤、PARP阻害剤、放射線類似物質、放
射線増感剤、鎖破壊剤、およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択されるDNA傷害剤
である。

0229

特定の実施形態では、治療薬は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾー
ル、アスパラギナーゼ、バラセルチブ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレ
リン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、
クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチ
ン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン
、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロ酢酸塩、ジエンエストロール、ジエチ
ルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオー
ル、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム
、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フル
タミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イ
ホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾ
ール、ロイコボリン、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロ
レタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリ
ン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサン
トロン、ニルタミド、ノコダゾール、オラパリブ、オクトレオチド、オキサリプラチン、
パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポル
フィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプ
トゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テ
ニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカ
ン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、お
よびビノレルビンから選択される。

0230

特定の実施形態では、本方法は、がん治療の非化学的方法を施すステップをさらに含む

0231

特定の実施形態では、本方法は、放射線療法を施すステップをさらに含む。

0232

特定の実施形態では、本方法は、手術、熱アブレーション、焦点式超音波療法、寒冷療
法、またはそれらの任意の組み合わせを施すステップをさらに含む。

0233

化合物合成
本発明の化合物は、後に詳述される一般的合成スキームおよび実験手順に例示される方
法を用いて調製され得る。一般的合成スキームおよび実験手順は、例示を目的として提示
され、限定することは意図されない。本発明の化合物を調製するために用いられる出発物
質は、市販されているか、または当該技術分野で公知のルーチン的方法を用いて調製され
得る。

0234

略称のリスト
CD3OD重水素化メタノール;CDCl3=重水素化クロロホルム;DCM=ジク
ロロメタン;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;h=時間;LAH=水素化アルミ
ニウムリチウム;MeOH=メタノールRT=室温;sat.=飽和された;およびT
HF=テトラヒドロフラン

0235

化合物およびそれらを調製するための一般的方法
本発明を実行するため、以下のスキームを用いることができる。例えば限定はされない
が、本明細書中の他の箇所で定義され、スキーム中に記載の化合物において示されないよ
うなさらなる構造群は、本明細書で開示される様々な化合物、または当業者に公知の技術
を用いてのさらなる操作後、本発明の化合物に変換可能な中間化合物を得るため、組み込
むことができる。以下に示される例は本発明をさらに例示する。

0236

ピラゾールにおける一般的合成スキーム



本明細書で開示される化合物を調製するため、上記の一般的スキームを用いてもよい。
上記のスキームにおいて、R100〜R103が任意の適切な基であることは当業者によ
って理解されるであろう。例えば、特定の実施形態では、R100およびR101は、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから独立して選
択してもよく、それらのいずれかを任意選択的に置換してもよい。同様に、特定の実施形
態では、R102およびR103は、水素、アルキル、およびハロゲンから独立して選択
してもよい。R100〜R103はまた、式I、式II、または本明細書で開示される任
意の他の式で定義される基に対応してもよい。

0237

2−[[1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−フェニル−ピラゾール−3−イル
]メトキシ]−2−メチル−プロパン酸における合成スキーム



実施例1:2−[[1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−フェニル−ピラゾール
−3−イル]メトキシ]−2−メチル−プロパン酸



(i)1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−フェニル−ピラゾール−3−カル
ボン酸メチル。トルエン中、5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
1)(1.0g,4.94ミリモル)の懸濁液に、NaH(60%)(0.394g,9
.88ミリモル)を室温、N2下で少しずつ添加し、撹拌を30分間継続した。上記混合
物に、トルエン(3mL)中、臭化3−クロロベンジル(0.96ml,7.42ミリモ
ル)の溶液を60℃で液滴で添加した。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。混合
物を室温まで冷却し、NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をEtOAc(100m
L)で分配し、有機層を分離した。EtOAc層を鹹水(2×25mL)で洗浄し、Na
2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘキサン中EtOAcの0〜50%
勾配を用いてSiO2(ISCOCombiFlash(登録商標)Rf200)上で
クロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た(1.2g,75%)。1H NMR(C
DCl3,400MHz)δ 3.95(s,3H),5.36(s,2H),6.85
−6.92(m,2H),6.95−6.99(m,1H),7.17−7.29(m,
4H).7.35−7.48(m,3H).

0238

(ii)[1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−フェニル−ピラゾール−3−
イル]メタノール。無水THF中、1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−フェニ
ル−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(0.80g,2.45ミリモル)の溶液を0℃
に冷却した。上記混合物にLAH(0.14g,3.67ミリモル)を少しずつ添加し、
撹拌を0℃で1.30時間継続した。混合物を0℃での水(0.15mL)および30%
NaOH水溶液(0.3mL)でクエンチし、撹拌を30分間継続した。反応混合物を濾
過し、フィルターケーキをTHF(2×10mL)で洗浄し、濾液を組み合わせ、蒸発・
乾燥させた。残渣を、DCM中EtOAcの0〜40%勾配を用いてSiO2(ISCO
CombiFlash(登録商標)Rf200)上でクロマトグラフィーにかけ、表題
生成物を得た(0.58g79%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4
.64−4.81(d,2H),5.31(s,2H),6.35(s,1H),6.8
6−6.94(m,1H),6.98−7.05(m,1H),7.19−7.23(m
,2H),7.26−7.35(m,2H),7.39−7.46(m 3H).

0239

(iii)2−[[1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−フェニル−ピラゾー
ル−3−イル]メトキシ]−2−メチル−プロパン酸メチル。DMF中、[1−[(3−
クロロフェニル)メチル]−5−フェニル−ピラゾール−3−イル]メタノール(0.2
88g,0.964ミリモル)の溶液に、NaH(60%)(0.077g,1.93ミ
リモル)を室温、N2下で少しずつ添加し、撹拌を30分間継続した。混合物を0℃に冷
却し、2−ブロモ−2−メチル−プロパン酸メチル(0.16mL,1.25ミリモル)
、その後にNaI(0.143g,0.964ミリモル)を液滴で添加した。反応混合物
を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。この期間の終了時、NH4Cl水溶液を添加し、
混合物をEtOAc(40mL)で分配した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出
した。組み合わされたEtOAc層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を
蒸発させた。残渣を、ヘキサン中EtOAcの0〜50%勾配を用いてSiO2(ISC
O CombiFlash(登録商標)Rf200)上でクロマトグラフィーにかけ、表
題生成物を油として得た(0.068g,38%)。1H NMR(CDCl3,400
MHz):δ 1.56(s,6H).3.68(s,3H),4.58(s,2H),
5.25(s,2H),6.45(s,1H),6.87−6.93(m,1H),7.
00(s,1H),7.16−7.22(m,2H),7.26−7.34(m,2H)
,7.34−7.42(m,3H).

0240

(iv)2−[[1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−フェニル−ピラゾール
−3−イル]メトキシ]−2−メチル−プロパン酸。THF、MeOH、H2O(2:1
:1)の混合物(8mL)中、2−[[1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−フ
ェニル−ピラゾール−3−イル]メトキシ]−2−メチル−プロパン酸(0.068g,
0.170ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.035g,0.85ミリ
モル)を室温で添加し、攪拌をさらに3時間継続した。この期間の終了時、溶媒を蒸発さ
せ、残留水(2mL)に添加し、1Mクエン酸で酸性化した。混合物をEtOAc(25
mL)で分配し、水(10mL)、その後に鹹水(10mL)で洗浄した。EtOAc層
をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物を、DCM中Me
OHの0〜30%勾配を用いてSiO2(ISCOCombiFlash(登録商標)
Rf200)上でクロマトグラフィーにかけ、表題生成物白色固体として得た(0.0
32g)。1HNMR(CDCl3):δ 1.56(s,6H),4.61(s,2H
),5.34(s,2H),6.38(s,1H),6.87−6.97(m,1H),
7.04(s,1H),7.18−7.24(m,2H),7.26−7.35(m,2
H),7.35−7.45(m,3H).

0241

実施例2〜50を実施例1に記載と同様に調製した。

0242

0243

0244

0245

0246

0247

0248

0249

0250

0251

0252

0253

0254

0255

実施例51:2−([1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[3−(プロパン
2−イル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル]メトキシ)−2−メチルプロパン




(i)1−[3−(プロパン−2−イル)フェニル]エタン−1−オン:N2の不活性
雰囲気下でパージし、維持した500mLの丸底フラスコに、THF(250mL)中、
1−ブロモ−3−(プロパン−2−イル)ベンゼン(5.0g,25.11ミリモル、1
.00当量)の溶液を入れた。次いでこれに、n−BuLi(20mL,2.00当量)
を−60℃で攪拌しながら液滴で添加した。混合物を−60℃で30分間撹拌した。これ
にN−メトキシ−N−メチルアセトアミド(3.9g,37.82ミリモル、1.50当
量)を−30℃で攪拌しながら液滴で添加した。得られた溶液を液体N2槽内で−30℃
で3時間撹拌した。次に、反応物を20mLの水の添加によってクエンチした。得られた
溶液を200mLのEtOAcで希釈し、100mLの鹹水で2回洗浄し、無水Na2S
O4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:10)
を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、2.7g(66%)の表題生成物を
無色油として得た。

0256

(ii)2,4−ジオキソ−4−[3−(プロパン−2−イル)フェニル]ブタン酸
100mLの丸底フラスコに、MeONa(9.25mLのMeOH中25%溶液,3.
00当量,5.4%)を、MeOH(30mL)中、1−[3−(プロパン−2−イル)
フェニル]エタン−1−オン(2.7g、16.64ミリモル、1.00当量)の溶液に
添加した。次いでこれに、シュウ酸ジメチル(1.97g、16.68ミリモル、2.0
0当量)を室温で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。次に、反
応物を200mLの水/の添加によってクエンチした。溶液のpH値濃塩酸で3〜4
に調整した。得られた溶液を3×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を組み合わせ
、100mLの鹹水で2回洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。固体を低圧下の乾燥器内で乾
燥させた。この結果、4.0g(97%)の表題生成物を黄色油として得た。

0257

(iii)1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[3−(プロパン−2−イル
)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル:50mLの丸底フラスコに、
AcOH(20mL)中、2,4−ジオキソ−4−[3−(プロパン−2−イル)フェニ
ル]ブタン酸メチル(1.0g、4.03ミリモル、1.00当量)および[(2−クロ
ロフェニル)メチル]ヒドラジンジヒドロクロリド(1.38g、6.01ミリモル、1
.50当量)の溶液を入れた。得られた溶液を油槽内、100℃で2時間撹拌した。得ら
れた混合物を真空下で濃縮し、200mLのEtOAcで希釈し、100mLの飽和Na
HCO3で2回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、E
tOAc/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、
1.05g(71%)の表題生成物を黄色固体として得た。

0258

(iv)2−([1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[3−(プロパン−2
−イル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル]メトキシ)−2−メチルプロパン酸
を、実施例1のステップii〜ivに記載と同様に調製した。この結果、70mgを白色
固体として得た。1H−NMR(300MHz,MeOD):δ 1.12(6H,d)
,1.53(6H,s),2.83(1H,p),4.60(2H,s),5.40(2
H,s),6.54(1H,s),6.72−6.81(1H,m),7.05−7.4
5(7H,m).

0259

実施例52〜59を実施例51に記載と同様に調製した。

0260

0261

0262

0263

実施例60:2−([1−ベンジル−5−[3−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−
1H−ピラゾール−3−イル]メトキシ)−2−メチルプロパン酸



(i)1−[3−(2−メチルプロポキシ)フェニル]エタン−1−オン:500mL
の丸底フラスコに、DMSO(240mL)中、1−(3−ヒドロキシフェニル)エタン
−1−オン(20g、146.90ミリモル、1.00当量)、K3PO4(62g、2
92.08ミリモル、2.00当量)および1−ブロモ−2−メチルプロパン(40g、
291.93ミリモル、2.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を60℃で16時
間撹拌した。得られた溶液を500mLのEtOAcで2回抽出し、有機層を組み合わせ
、無水Na2SO4上で乾燥させた。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:5)を用
いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、21.24g(75%)の表題生成物を
黄色液体として得た。

0264

(ii)2−([1−ベンジル−5−[3−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−1
H−ピラゾール−3−イル]メトキシ)−2−メチルプロパン酸が実施例67と同様にし
て得られた。この結果、103.1mgを白色固体として得た。1H−NMR(400M
Hz,MeOD)δ 0.97(6H,d),1.53(6H,s),1.97(1H,
dp),3.48(2H,d),3.78(3H,s),4.58(2H,s),5.3
1(2H,s),6.52(1H,s),6.67−6.74(1H,m),6.76−
6.82(1H,m),6.85−7.00(4H,m),7.22−7.33(2H,
m).

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