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図面 (11)

課題

神経活性ステロイド溶液およびその使用方法

解決手段

神経活性ステロイド、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む薬学的に受容可能な水性溶液が本明細書で提供される;ここで上記溶液は、例えば室温において、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、pH約3〜約9の間の安定な溶液であるか;上記緩衝液は、少なくとも0.1mMの濃度で存在するか;または上記溶液は、不純物を実質的に含まないままである(例えば上記溶液は、室温において、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、不純物を実質的に含まない)。

概要

背景

背景
治療剤(例えば、本明細書で記載される神経活性ステロイド)を含む均質溶液(例え
ば、水性溶液)は、種々の投与様式(例えば、経口、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、
皮下)送達)による、必要なヒト被験体への投与を可能にする。神経活性ステロイドは、
代表的には、水溶性が本質的に低い高度に親油性化合物である。特に静脈内投与に関し
ては、溶液は、一般にpH安定または化学的に安定であり、好ましくは、長期間、pH安
定または化学的に安定である。

概要

神経活性ステロイド溶液およびその使用方法神経活性ステロイド、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む薬学的に受容可能な水性溶液が本明細書で提供される;ここで上記溶液は、例えば室温において、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、pH約3〜約9の間の安定な溶液であるか;上記緩衝液は、少なくとも0.1mMの濃度で存在するか;または上記溶液は、不純物を実質的に含まないままである(例えば上記溶液は、室温において、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、不純物を実質的に含まない)。なし

目的

一局面において、本明細書で提供されるのは、神経活性ステロイド、スルホアルキル
テルβシクロデキストリン(例えば、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンまた
はスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン)、および緩衝液を含む水性溶液を調
製するための方法であり、ここで上記溶液は、(例えば、高剪断均質化によって)混合さ
れて、固体を実質的に含まない(例えば、約1%w/v未満、約0.5%w/v未満、約
0.2%w/v未満、約0.1%w/v未満)(例えば、直径が0.22ミクロン、0.
45ミクロン、1ミクロンもしくはこれより大きな粒子サイズを有するいかなる固体も含
まない)溶液を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

本願明細書に記載の発明。

技術分野

0001

関連出願
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2015年6月18日に出願された米国
仮出願第62/181,550号(この全体の内容は、参考として本明細書に援用される
)への優先権を主張する。

背景技術

0002

背景
治療剤(例えば、本明細書で記載される神経活性ステロイド)を含む均質溶液(例え
ば、水性溶液)は、種々の投与様式(例えば、経口、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、
皮下)送達)による、必要なヒト被験体への投与を可能にする。神経活性ステロイドは、
代表的には、水溶性が本質的に低い高度に親油性化合物である。特に静脈内投与に関し
ては、溶液は、一般にpH安定または化学的に安定であり、好ましくは、長期間、pH安
定または化学的に安定である。

課題を解決するための手段

0003

(発明の要旨)
本明細書で提供されるのは、神経活性ステロイド(例えば、アロプレグナノロン)、ス
ホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む(例えば、これらから本質
的になる、これらからなる)薬学的に受容可能な水性溶液であり;ここで:上記溶液は、
少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月
、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年
もしくはこれより長く、pH約3〜約9の間(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6
.5の間)の安定な溶液である。

0004

いくつかの実施形態において、上記溶液は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週
間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10
ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、約2℃〜約8℃の
温度において、pH約3〜約9の間(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間
)の安定な溶液である。

0005

いくつかの実施形態において、上記溶液は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週
間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10
ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、約0℃〜約45℃
(例えば、約0℃〜約30℃の間、約15℃〜約25℃の間)の温度において、pH約3
〜約9の間(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間)の安定な溶液である。

0006

また、本明細書で提供されるのは、神経活性ステロイド(例えば、アロプレグナノロン
)、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む(例えば、これらか
ら本質的になる、これらからなる)薬学的に受容可能な水性溶液であり;ここで:上記緩
衝液は、少なくとも0.1mM(例えば、少なくとも0.5mM、1mM、2mM、5m
M、または10mM)の濃度で存在する。

0007

また、本明細書で提供されるのは、神経活性ステロイド(例えば、アロプレグナノロン
)、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む(例えば、これらか
ら本質的になる、これらからなる)薬学的に受容可能な水性溶液であり;ここで:上記溶
液は、不純物を実質的に含まない(例えば、3%w/w未満、2%w/w未満、1%w/
w未満、0.5%w/w未満、0.3%w/w未満、0.2%w/w未満、0.1%w/
w未満という製品仕様を満たす)ままである(例えば、上記溶液は、室温において、少な
くとも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6
ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もし
くはこれより長く、不純物を実質的に含まない(例えば、3w/w未満、2w/w未満、
1w/w未満、0.5w/w未満、0.3w/w未満、0.2w/w未満、0.1%w/
w未満という製品仕様を満たす))。いくつかの実施形態において、上記溶液は、少なく
とも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ
月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしく
はこれより長く、少なくとも97%の純度を有する。例えば、上記溶液は、少なくとも1
週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7
ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれ
より長く、90〜110のアッセイ値を有する。

0008

いくつかの実施形態において、上記溶液は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週
間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10
ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、約2℃〜約8℃の
温度において、不純物を実質的に含まない(例えば、3%w/w未満、2%w/w未満、
1%w/w未満、0.5%w/w未満、0.3%w/w未満、0.2%w/w未満、0.
1%w/w未満の不純物)ままである。

0009

いくつかの実施形態において、上記溶液は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週
間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10
ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、約0℃〜約45℃
(例えば、約0℃〜約30℃の間、約15℃〜約25℃の間)の温度において、不純物を
実質的に含まない(例えば、3%w/w未満、2%w/w未満、1%w/w未満、0.5
%w/w未満、0.3%w/w未満、0.2%w/w未満、0.1%w/w未満の不純物
)ままである。

0010

いくつかの実施形態において、上記溶液中の緩衝液は、約5〜10mMの濃度で存在す
る。いくつかの実施形態において、上記溶液中の緩衝液は、約0.1〜約4mMの濃度で
存在する。いくつかの実施形態において、上記溶液中の緩衝液は、約0.1mM、約0.
5mM、約1.67mM、または約3.3mMの濃度で存在する。

0011

いくつかの実施形態において、上記溶液は、希釈剤をさらに含む。

0012

いくつかの実施形態において、上記溶液は、非経口的使用に適している。

0013

いくつかの実施形態において、上記溶液は、均質である。

0014

いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドは、プレグナノロンガナキソ
ロン(ganaxolone)、アルファダロン(alphadalone)、アルファ
サロン(alphaxalone)、およびアロプレグナノロンから選択される。いく
つかの実施形態において、上記神経活性ステロイドは、ガナキソロンである。いくつかの
実施形態において、上記神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである。

0015

いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドは、エストロール(estro
l)である。

0016

いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドのアッセイは、1日、2日、3
日、4日、5日、6日、7日;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月もしく
はこれより長く、または1年、2年、3年もしくはこれより長く、室温(例えば、23±
2℃)において、貯蔵の間に10%より少なく低下する。

0017

いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドのアッセイは、1日、2日、3
日、4日、5日、6日、7日;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月もしく
はこれより長く、または1年、2年、3年もしくはこれより長く、約2〜約8℃において
、貯蔵の間に10%より少なく低下する。

0018

いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドのアッセイは、少なくとも10
分、15分、20分、25分、30分、40分、45分もしくはこれより長く、約110
〜約130℃(例えば、約110〜約125℃、例えば、122±2℃)において、貯蔵
の間に10%より少なく低下する。

0019

いくつかの実施形態において、上記溶液は、100±10%のアッセイ値を有する。

0020

いくつかの実施形態において、上記溶液は、化学的に安定である。いくつかの実施形態
において、上記溶液は、物理的に安定である。いくつかの実施形態において、上記溶液は
、pH安定である。

0021

いくつかの実施形態において、上記溶液は、0.5%w/w未満の、0.4%w/w未
満の、0.3%w/w未満の、0.2%w/w未満の、または0.1%w/w未満の、神
活性ステロイド(例えば、アロプレグナノロン)の分解生成物を含む。いくつかの実施
形態において、上記分解生成物は、上記神経活性ステロイドの酸化生成物(例えば、アロ
プレグナノロンの酸化生成物、136)である。いくつかの実施形態において、上記分解
生成物は、上記神経活性ステロイドのラセミ混合物またはエピマー(例えば、アロプレ
ナノロンのエピマー生成物、1269)である。いくつかの実施形態において、上記溶液
に存在する神経活性ステロイドの分解生成物(例えば、上記神経活性ステロイドのラセミ
合物またはエピマーまたは酸化生成物)の量は、1日、2日、3日、4日、5日、6日
、7日もしくはこれより長く;1週間、2週間、3週間、4週間もしくはこれより長く;
1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月
、11ヶ月、12ヶ月もしくはこれより長く;1年、2年、3年もしくはこれより長く、
実質的に類似である(例えば、±0.1%w/w、±0.2%w/w、±0.5%w/w
、±1%w/w、±2%w/wという製品仕様を満たす)。いくつかの実施形態において
、上記溶液に存在する神経活性ステロイドの分解生成物の量は、1日、2日、3日、4日
、5日、6日、7日もしくはこれより長く;1週間、2週間、3週間、4週間もしくはこ
れより長く;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ
月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月もしくはこれより長く;1年、2年、3年もしくはこ
れより長く、0.1%w/w未満である。

0022

いくつかの実施形態において、上記溶液のpHは、1日、2日、3日、4日、5日、6
日、7日もしくはこれより長く;1週間、2週間、3週間、4週間もしくはこれより長く
;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ
月、11ヶ月、12ヶ月もしくはこれより長く;1年、2年、3年もしくはこれより長く
、実質的に類似である(例えば、製品仕様を満たす;上記pHは、±1.2未満、±1未
満、±0.8未満、±0.5未満、±0.3未満、もしくはこれより小さい)。

0023

いくつかの実施形態において、上記溶液のpHは、1日、2日、3日、4日、5日、6
日、7日もしくはこれより長く;1週間、2週間、3週間、4週間もしくはこれより長く
;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ
月、11ヶ月、12ヶ月もしくはこれより長く;1年、2年、3年もしくはこれより長く
、約3〜約9(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間)である。

0024

いくつかの実施形態において、上記溶液は、3℃〜37℃の間にある。いくつかの実施
形態において、上記溶液は、0℃〜45℃の間(例えば、0℃〜30℃の間、例えば、1
5℃〜25℃の間)にある。いくつかの実施形態において、上記溶液は、室温(例えば、
25℃)にある。

0025

いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、酸性塩基性、または中性の緩衝液から
選択される。いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、酸性または中性の緩衝液から
選択される。いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、約2〜約9のpKaを有する
。いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、一塩基酸を含む。いくつかの実施形態に
おいて、上記緩衝液は、多塩基酸(例えば、シトレート)を含む。いくつかの実施形態に
おいて、上記緩衝液は、シトレート、ホスフェートアセテートラクテートグルコ
ート、マレートスクシネートトリス、ヒスチジン、およびタートレートならびにこれ
らの混合物からなる群より選択される。

0026

いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、シトレート緩衝液である。いくつかの実
施形態において、上記シトレート緩衝液は、pH約3〜約8(例えば、約4.5〜約7.
0、約5.5〜約6.5、約5.0〜約6.0)を有する。

0027

いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、ホスフェート緩衝液である。いくつかの
実施形態において、上記ホスフェート緩衝液は、pH約1〜約9(例えば、約4.5〜約
7.0、約5.5〜約6.5、約5.0〜約6.0)を有する。

0028

いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、1もしくはこれより多くの物質(例えば
弱酸および弱塩基の塩;弱酸およびこの弱酸と強塩基との塩の混合物)の溶液である。

0029

いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、4−2−ヒドロキシエチル−1−ピペラ
ジンエタンスルホン酸HEES)、2−{[トリス(ヒドロキシメチルメチル]ア
ミノ}エタンスルホン酸(TES)、3−(N−モルホリノプロパンスルホン酸(MO
PS)、ピペラジン−N,N′−ビス(2−エタンスルホン酸)(PIPES)、ジメチ
ルアルシン酸(カコジレート)、シトレート(例えば、塩類クエン酸ナトリウム)、2−
(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、ホスフェート(例えば、PBS、D−
PBS)、スクシネート(すなわち、2(R)−2−(メチルアミノコハク酸)、アセ
テート、ジメチルグルタレート、マレエートイミダゾール、N−(2−アセトアミド
2−アミノエタンスルホン酸(ACES)、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−
2−アミノエタンスルホン酸(BES)、ビシン(bicine)、ビス−トリス、ボレ
ート、N−シクロヘキシル−3−アミノプロパンスルホン酸CAPS)、グリシン、3
−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]プロパンスルホン酸(HEPP
SまたはEPPS)、N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]−3−アミノプロパン
スルホン酸、[(2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチルアミノ
−1−プロパンスルホン酸(TAPS)、トリシン、トリス、トリス塩基、トリス緩衝液
、トリス−グリシン、トリス−HCl、コリジンベロナールアセテート、N−(2−ア
セトアミドイミノ二酢酸;N−(カルバモイルメチル)イミノ二酢酸(ADA)、β−
ヒドロキシ−4−モルホリンプロパンスルホン酸、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロ
パンスルホン酸(MOPSO)、塩化コラミン(cholamine chloride
)、3−(N,N−ビス[2−ヒドロキシエチル]アミノ)−2−ヒドロキシプロパン
ホン酸(DIPSO)、アセトアミドグリシン、3−{[1,3−ジヒドロキシ−2−
(ヒドロキシメチル)−2−プロパンイル]アミノ}−2−ヒドロキシ−1−プロパンス
ルホン酸(TAPSO)、ピペラジン−N,N′−ビス(2−ヒドロキシプロパンスルホ
ン酸)(POPSO)、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N′−(2−ヒドロ
キシプロパンスルホン酸)(HEPPSO)、N−シクロヘキシル−2−アミノエタン
ルホン酸(CHES)、2−アミノ−メチル−1,3−プロパンジオールAMPd)、
およびグリシンアミドから選択される。いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、ピ
ペラジン(例えば、PIPES、HEPES、POPSO、EPPS)を含む。

0030

いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、非金属錯化化合物(例えば、MES、M
OPS、PIPES)を含む。

0031

いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、注射に適したpH(例えば、安全、許容
できる、非刺激性)にある。

0032

いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、その有効な緩衝能の範囲内にある。

0033

いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、シトレートである。いくつかの実施形態
において、上記シトレート緩衝液は、約1〜約100mMもしくはこれより高い濃度で存
在する。いくつかの実施形態において、上記シトレート緩衝液は、5mM、10mM、2
0mM、50mM、100mMもしくはこれより高い濃度で存在する。

0034

いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、ホスフェートである。いくつかの実施形
態において、上記ホスフェート緩衝液は、約1〜約100mMもしくはこれより高い濃度
で存在する。いくつかの実施形態において、上記ホスフェート緩衝液は、5mM、10m
M、20mM、50mM、100mMもしくはこれより高い濃度で存在する。

0035

いくつかの実施形態において、上記溶液のpHは、約3〜約9(例えば、好ましくは約
5〜約9、約4.5〜約7.0、約5.0〜約6.5)である。

0036

いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドは、0.1mg/mL、0.5
,mg/mL、1mg/mL、1.25mg/mL、2.5mg/mL、3.75mg/
mL、5mg/mL、6.25mg/mL、7.5mg/mL、8mg/mL、9mg/
mL、または10mg/mLまたはこれより高い濃度で存在する。いくつかの実施形態に
おいて、上記神経活性ステロイドは、2.5%w/v、5%w/v、6%w/v、7.5
%w/v、10%w/v、15%w/v、20%w/v、30%w/vもしくはこれより
高いスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンで製剤化される。

0037

いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド対スルホアルキルエーテル−β
−シクロデキストリンのモル比は、約1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6
、1:7、1:8、1:9、1:10、1:20、1:30、1:50、1:75、1:
100、1:120であるかもしくはこれより大きい。いくつかの実施形態において、神
経活性ステロイド 対 スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、
約0.1、0.05、0.03、0.02、0.01、0.008、0.005であるか
もしくはこれより低い。いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドは、アロ
プレグナノロンである。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロン対スルホ
アルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、約1:1、1:2、1:3、1
:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:20、1:30、1:
50、1:75である。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロン 対 スルホ
アルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、約1:1、1:2、1:3、1
:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:20である。いくつか
の実施形態において、アロプレグナノロン 対 スルホアルキルエーテル−β−シクロ
キストリンのモル比は、約1:1〜約1:60(例えば、約1:1〜約1:20、約1:
1〜約1:15)である。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロン 対スル
ホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、約1:3〜約1:20(例え
ば、約1:5〜約1:10)である。いくつかの実施形態において、上記溶液は、界面活
性剤をさらに含む。

0038

いくつかの実施形態において、上記溶液は、キレート剤をさらに含む。

0039

いくつかの実施形態において、上記溶液は、保存剤をさらに含む。

0040

いくつかの実施形態において、上記溶液は、等張化剤をさらに含む。いくつかの実施形
態において、上記等張化剤は、等張性を得る量において存在する。

0041

いくつかの実施形態において、上記溶液は、加熱処理によって滅菌される。

0042

一局面において、提供されるのは、神経活性ステロイド、スルホブチルエーテルβシク
デキストリンおよび緩衝液を含む(例えば、これらから本質的になる、これらからなる
)薬学的に受容可能な水性溶液であり;その組成は、3%w/w未満、2%w/w未満、
1%w/w未満、0.5%w/w未満、0.3%w/w未満、0.2%w/w未満、0.
1%w/w未満の不純物を含む(例えば、上記溶液は、少なくとも1週間、2週間、3週
間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ
月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、不純物を
実質的に含まない(例えば、3%w/w未満、2%w/w未満、1%w/w未満、0.5
%w/w未満、0.3%w/w未満、0.2%w/w未満、0.1%w/w未満の不純物
))。

0043

一局面において、提供されるのは、アロプレグナノロンを含む安定な溶液を調製するた
めの方法であり、上記方法は、アロプレグナノロンと、スルホブチルエーテルβシクロデ
キストリンおよび緩衝液を含む(例えば、これらから本質的になる、これらからなる)薬
学的に受容可能な水性溶液とを接触させる工程を包含する。

0044

いくつかの実施形態において、上記溶液は、約0℃〜約60℃の間(例えば、約20℃
〜約50℃の間、約35℃〜約45℃の間)にある。いくつかの実施形態において、上記
溶液は、室温(例えば、35〜45℃)にある。

0045

いくつかの実施形態において、上記溶液は、化学的に安定である。

0046

いくつかの実施形態において、上記溶液は、オートクレーブ処理される(例えば、加熱
滅菌のサイクルに供される、例えば、少なくとも10分(例えば、少なくとも15分、2
0分、30分、40分)の加熱(例えば、110〜150℃(例えば、121〜123℃
))に供される。いくつかの実施形態において、上記溶液は、110〜150℃(例えば
、121〜123℃)にある。

0047

いくつかの実施形態において、上記溶液に存在する神経活性ステロイドの分解生成物の
量は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日もしくはこれより長く;1週間、2週
間、3週間、4週間もしくはこれより長く;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、
6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月もしくはこれより長く
;1年、2年、3年もしくはこれより長く、0.1%w/w未満である。

0048

一局面において、本明細書で提供されるのは、神経活性ステロイド(例えば、アロプレ
グナノロン)、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む(例えば
、これらから本質的になる、これらからなる)薬学的に受容可能な水性溶液であり;ここ
で:上記溶液は、少なくとも5分、例えば、少なくとも10分、15分、20分、25分
、30分、35分、40分、45分、50分、55分または60分もしくはこれより長く
、約120℃〜約124℃の温度において、pH約3〜約9の間(例えば、約5〜約7の
間、約5.5〜約6.5の間)の安定な溶液であるか;あるいは上記緩衝液は、少なくと
も0.1mMの濃度で存在するか;あるいは上記溶液は、少なくとも5分、例えば、少な
くとも10分、15分、20分、25分、30分、35分、40分、45分、50分、5
5分、または60分もしくはこれより長く、約120℃〜約124℃の温度において、不
純物を実質的に含まない(例えば、3%w/w未満、2%w/w未満、1%w/w未満、
0.5%w/w未満、0.3%w/w未満、0.2%w/w未満、0.1%w/w未満と
いう製品仕様を満たす)ままである。

0049

一局面において、本明細書で提供されるのは、非経口投与のための方法であり、上記方
法は、アロプレグナノロンを含む第1の溶液(例えば、本明細書で記載される溶液)と希
釈剤(例えば、水または注射溶液もしくは食塩溶液)とを混合して、希釈した溶液を提供
する工程;および上記希釈した溶液を被験体に非経口投与する工程を包含する。いくつか
の実施形態において、上記第1の溶液は、1部の第1の溶液に対して2部の希釈剤で希釈
される。いくつかの実施形態において、上記第1の溶液は、1部の第1の溶液に対して9
部の希釈剤で希釈される。

0050

一局面において、本明細書で提供されるのは、神経活性ステロイド、スルホアルキルエ
テルβシクロデキストリン(例えば、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンまた
はスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン)、および緩衝液を含む水性溶液を調
製するための方法であり、ここで上記溶液は、(例えば、高剪断均質化によって)混合さ
れて、固体を実質的に含まない(例えば、約1%w/v未満、約0.5%w/v未満、約
0.2%w/v未満、約0.1%w/v未満)(例えば、直径が0.22ミクロン、0.
45ミクロン、1ミクロンもしくはこれより大きな粒子サイズを有するいかなる固体も含
まない)溶液を提供する。

0051

いくつかの実施形態において、上記溶液は、適切な混合デバイスまたは方法で混合され
る。いくつかの実施形態において、上記混合デバイスは、高剪断インペラーミキサー、ロ
ーターステーターミキサーホモジナイザー超音波デバイス、またはマイクロフルイ
イザーである。

0052

いくつかの実施形態において、上記ローターステーターミキサーは、2,000〜18
,000rpmで回転する。いくつかの実施形態において、上記ホモジナイザーは、10
00〜5000psiで機能する。

0053

いくつかの実施形態において、上記溶液は、適切な高剪断混合デバイス(例えば、ロー
ター/ステーターデバイス、ホモジナイザー、マイクロフルイダイザーまたは超音波処理
デバイス)によって混合される。いくつかの実施形態において、上記高剪断混合デバイス
(例えば、ローター/ステーター、ホモジナイザー、マイクロフルイダイザーまたは超音
処理デバイス)は、直列式高剪断アセンブリ(inline high shear
assembly)を使用する。

0054

いくつかの実施形態において、上記方法は、可溶化を達成するために適切な期間(例え
ば、少なくとも15分、30分、60分もしくはこれより長い分数)にわたって使用され
る。

0055

いくつかの実施形態において、上記溶液は、例えば、混合物を生成するために、希釈剤
で希釈される。

0056

一局面において、本明細書で提供されるのは、神経活性ステロイド、スルホアルキルエ
ーテルβシクロデキストリン(例えば、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンまた
はスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン)、および緩衝液を含み;ガス層(例
えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、9
9%、99.1%、99.5%、99.98%、99.99%より高い不活性ガス(例え
ば、窒素アルゴン)を実質的に含む)をさらに含む密閉容器である。

0057

いくつかの実施形態において、上記ガス層は、21%未満、20%未満、17%未満、
15%未満、12%未満、10,%未満、8%未満、5%未満、3%未満、1%未満、0
.5%未満、0.2%未満、0.1%未満、0.05%未満の酸素ガスを含む(例えば、
酸素ガスを含まない)。

0058

いくつかの実施形態において、上記容器は、バイアルストッパー、またはオーバー
ールを含む。

0059

いくつかの実施形態において、上記容器は、事前充填シリンジである。いくつかの実施
形態において、上記容器は、ガラス容器である。いくつかの実施形態において、上記容器
は、プラスチック容器である。いくつかの実施形態において、上記プラスチック容器およ
低酸素ベルは、上包(例えば、アルミニウムラミネートパウチ)によって提供される

0060

一局面において、本明細書で提供されるのは、被験体(例えば、本明細書で記載される
疾患または障害(例えば、うつ(例えば、産後うつ))に罹患している被験体)を処置
るための方法であり、上記方法は、本明細書で記載される水性溶液または混合物を投与し
、それによって被験体を処置する工程を包含する。

0061

一局面において、本明細書で提供されるのは、被験体(例えば、本明細書で記載される
疾患または障害(例えば、うつ(例えば、産後うつ))に罹患している被験体)を処置す
るための方法であり、上記方法は、2部の本明細書で記載される希釈剤(例えば、WFI
)につき1部の本明細書で記載される水性溶液を投与し、それによって被験体を処置する
工程を包含する。

0062

一局面において、本明細書で提供されるのは、被験体(例えば、本明細書で記載される
疾患または障害(例えば、うつ(例えば、産後うつ))に罹患している被験体)を処置す
るための方法であり、上記方法は、9部の本明細書で記載される希釈剤(例えば、WFI
)につき1部の本明細書で記載される水性溶液を投与し、それによって被験体を処置する
工程を包含する。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
神経活性ステロイド、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む(例えば、これらから本質的になる、これらからなる)薬学的に受容可能な水性溶液であって;ここで:
前記溶液は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、pH約3〜約9の間(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間)の安定な溶液であるか;または
前記緩衝液は、少なくとも0.1mMの濃度で存在するか;または
前記溶液は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、不純物を実質的に含まない(例えば、3% w/w未満、2% w/w未満、1% w/w未満、0.5% w/w未満、0.3% w/w未満、0.2% w/w未満、0.1% w/w未満の不純物)ままである、
溶液。
(項目2)
前記溶液は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、約2℃〜約8℃の温度において、pH約3〜約9の間(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間)の安定な溶液である、項目1に記載の溶液。
(項目3)
前記溶液は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、
4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、約0℃〜約45℃(例えば、約0℃〜約30℃の間、約15℃〜約25℃の間)の温度において、pH約3〜約9の間(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間)の安定な溶液である、項目1に記載の溶液。
(項目4)
前記溶液は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、約2℃〜約8℃の温度において、不純物を実質的に含まない(例えば、3% w/w未満、2% w/w未満、1% w/w未満、0.5% w/w未満、0.3% w/w未満、0.2% w/w未満、0.1% w/w未満の不純物)ままである、項目1に記載の溶液。
(項目5)
前記溶液は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、約0℃〜約45℃(例えば、約0℃〜約30℃の間、約15℃〜約25℃の間)の温度において、不純物を実質的に含まない(例えば、例えば、3% w/w未満、2% w/w未満、1% w/w未満、0.5% w/w未満、0.3% w/w未満、0.2% w/w未満、0.1% w/w未満の不純物)ままである、項目1に記載の溶液。
(項目6)
前記溶液中の前記緩衝液は、約5〜100mM(約1〜50mM、約1〜20mM、約5〜10mM)の濃度で存在する、項目1に記載の水性溶液。
(項目7)
前記溶液中の前記緩衝液は、約0.1〜約20mMの濃度で存在する、項目1に記載の水性溶液。
(項目8)
前記溶液中の前記緩衝液は、約0.1mM、約0.5mM、約1.67mM、または約3.3mMの濃度で存在する、項目1に記載の水性溶液。
(項目9)
前記溶液は、非経口的使用に適している、項目1に記載の水性溶液。
(項目10)
前記溶液は、均質である、項目1に記載の溶液。
(項目11)
前記神経活性ステロイドは、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される、項目1に記載の溶液。
(項目12)
前記神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである、項目1に記載の溶液。
(項目13)
前記神経活性ステロイドは、エストロールである、項目1に記載の溶液。
(項目14)
前記神経活性ステロイドのアッセイは、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月もしくはこれより長く、または1年、2年、3年もしくはこれより長い貯蔵の間に、室温(例えば、23±2oC)において、
10%未満低下する、項目1に記載の溶液。
(項目15)
前記溶液は、100±10%のアッセイ値(%)を有する、項目1に記載の溶液。
(項目16)
前記溶液は、化学的に安定である、項目1に記載の溶液。
(項目17)
前記溶液は、物理的に安定である、項目1に記載の溶液。
(項目18)
前記溶液は、pH安定である、項目1に記載の溶液。
(項目19)
前記溶液は、0.5% w/w未満(例えば、0.5% w/w未満、0.4% w/w未満、0.3% w/w未満、0.2% w/w未満)の神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンの分解生成物を含む、項目1に記載の溶液。
(項目20)
前記分解生成物は、前記神経活性ステロイドの酸化生成物(例えば、アロプレグナノロンの酸化生成物、136)である、項目19に記載の溶液。
(項目21)
前記分解生成物は、神経活性ステロイドのエピマー(例えば、アロプレグナノロンのエピマー、1269)である、項目19に記載の溶液。
(項目22)
前記溶液に存在する前記神経活性ステロイドの分解生成物(前記神経活性ステロイドの例えば、エピマー、または酸化生成物)の量は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日もしくはこれより長く;1週間、2週間、3週間、4週間もしくはこれより長く;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月もしくはこれより長く;1年、2年、3年もしくはこれより長く、実質的に類似(例えば、±0.1% w/w%、±0.2% w/w%、±0.5% w/w%、±1、2% w/w%の製品仕様を満たす)である、項目19に記載の溶液。
(項目23)
前記溶液に存在する前記神経活性ステロイドの分解生成物の量は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日もしくはこれより長く;1週間、2週間、3週間、4週間もしくはこれより長く;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月もしくはこれより長く;1年、2年、3年もしくはこれより長く、0.1% w/w未満である、項目19に記載の溶液。
(項目24)
前記溶液のpHは、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日もしくはこれより長く;1週間、2週間、3週間、4週間もしくはこれより長く;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月もしくはこれより長く;1年、2年、3年もしくはこれより長く、実質的に類似である(例えば、製品仕様を満たし;前記pHは、±1.2、±1、±0.8、±0.5、±0.3もしくはこれより低い)、項目1に記載の溶液。
(項目25)
前記溶液のpHは、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日もしくはこれより長く;1週間、2週間、3週間、4週間もしくはこれより長く;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月もしくはこれより長く;1年、2年、3年もしくはこれより長く、約3〜約9(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間)である、項目1に記載の溶液。
(項目26)
前記溶液は、0℃〜45℃の間にある、項目1に記載の溶液。
(項目27)
前記溶液は、0℃〜30℃の間にある、項目1に記載の溶液。
(項目28)
前記溶液は、室温(例えば、15〜25℃)にある、項目1に記載の溶液。
(項目29)
前記溶液は、110〜150℃(例えば、121〜123℃)にある、項目1に記載の溶液。
(項目30)
前記緩衝液は、酸性、塩基性、または中性の緩衝液から選択される、項目1に記載の溶液。
(項目31)
前記緩衝液は、酸性または中性の緩衝液から選択される、項目1に記載の溶液。
(項目32)
前記緩衝液は、約2〜約9のpKaを有する、項目1に記載の溶液。
(項目33)
前記緩衝液は、一塩基酸を含む、項目31に記載の溶液。
(項目34)
前記緩衝液は、多塩基酸(例えば、シトレート)を含む、項目31に記載の溶液。
(項目35)
前記緩衝液は、シトレート、ホスフェート、アセテート、ラクテート、グルコネート、マレート、スクシネート、トリス、ヒスチジンおよびタートレートならびにこれらの混合物からなる群より選択される、項目30に記載の溶液。
(項目36)
前記緩衝液は、1もしくはこれより多くの物質(例えば、弱酸および弱塩基の塩;弱酸および前記弱酸と強塩基との塩の混合物)の溶液である、項目1に記載の溶液。
(項目37)
前記緩衝液は、4−2−ヒドロキシエチル−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、2−{[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ}エタンスルホン酸(TES)、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、ピペラジン−N,N′−ビス(2−エタンスルホン酸)(PIPES)、ジメチルアルシン酸(カコジレート)、シトレート(例えば、塩類クエン酸ナトリウム)、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、ホスフェート(例えば、PBS、D−PBS)、スクシネート(すなわち、2(R)−2−(メチルアミノ)コハク酸)、アセテート、ジメチルグルタレート、マレエート、イミダゾール、N−(2−アセトアミド)−2−アミノエタンスルホン酸(ACES)、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、ビシン、ビス−トリス、ボレート、N−シクロヘキシル−3−アミノプロパンスルホン酸(CAPS)、グリシン、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]プロパンスルホン酸(HEPPSまたはEPPS)、N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]−3−アミノプロパンスルホン酸、[(2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ]−1−プロパンスルホン酸(TAPS)、トリシン、トリス、トリス塩基、トリス緩衝液、トリス−グリシン、トリス−HCl、コリジン、ベロナールアセテート、N−(2−アセトアミド)イミノ二酢酸;N−(カルバモイルメチル)イミノ二酢酸(ADA)、β−ヒドロキシ−4−モルホリンプロパンスルホン酸、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(MOPSO)、塩化コラミン、3−(N,N−ビス[2−ヒドロキシエチル]アミノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(DIPSO)、アセトアミドグリシン、3−{[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−プロパンイル]アミノ}−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホン酸(TAPSO)、ピペラジン−N,N′−ビス(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)(POPSO)、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N′−(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)(HEPPSO)、N−シクロヘキシル(cycloxhexyl)−2−アミノエタンスルホン酸(CHES)、2−アミノ−メチル−1,3−プロパンジオール(proponediol)(AMPd)、およびグリシンアミドから選択される、項目1に記載の溶液。
(項目38)
前記緩衝液は、注射に適した(例えば、安全、許容できる、非刺激性)pHにある、項目1に記載の溶液。
(項目39)
前記緩衝液は、その有効な緩衝能の範囲内にある、項目1に記載の溶液。
(項目40)
前記緩衝液は、シトレートである、項目1に記載の溶液。
(項目41)
前記シトレート緩衝液は、約1〜約100mMもしくはこれより高い濃度で存在する、項目40に記載の溶液。
(項目42)
前記シトレート緩衝液は、5mM、10mM、20mM、50mM、100mMもしくはこれより高い濃度で存在する、項目40に記載の溶液。
(項目43)
前記溶液のpHは、約3〜約9である、項目1に記載の溶液。
(項目44)
前記溶液のpHは、約5〜約9である、項目1に記載の溶液。
(項目45)
前記溶液のpHは、約4.5〜約7.0である、項目1に記載の溶液。
(項目46)
前記溶液のpHは、約5.0〜約6.5である、項目1に記載の溶液。
(項目47)
前記神経活性ステロイドは、0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、1.25mg/mL、2.5mg/mL、3.75mg/mL、5mg/mL、6.25mg/mL、7.5mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、または10mg/mLもしくはこれより多く存在する、項目1に記載の溶液。
(項目48)
前記神経活性ステロイドは、2.5% w/v、5% w/v、6% w/v、7.5% w/v、10% w/v、15% w/v、20% w/v、30% w/vもしくはこれより多くのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンで製剤化される、項目1に記載の溶液。
(項目49)
神経活性ステロイド 対スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:20、約1:30、約1:50、約1:75、約1:100、約1:120であるかもしくはこれより大きい、項目1に記載の溶液。
(項目50)
神経活性ステロイド 対 スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、約0.1、約0.05、約0.03、約0.02、約0.01、約0.008、約0.005であるかもしくはこれより小さい、項目1に記載の溶液。
(項目51)
界面活性剤をさらに含む、項目1に記載の溶液。
(項目52)
キレート剤をさらに含む、項目1に記載の溶液。
(項目53)
保存剤をさらに含む、項目1に記載の溶液。
(項目54)
等張性を得る量において等張化剤も含む、項目1に記載の溶液。
(項目55)
前記溶液は、加熱処理によって滅菌される、項目1に記載の溶液。
(項目56)
神経活性ステロイド、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む(例えば、これらから本質的になる、これらからなる)薬学的に受容可能な水性溶液であって;その組成は、3% w/w未満、2% w/w未満、1% w/w未満、0.5%
w/w未満、0.3% w/w未満、0.2% w/w未満、0.1% w/w未満の不純物を含む(例えば、前記溶液は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年もしくはこれより長く、不純物を実質的に含まない(例えば、3% w/w未満、2% w/w未満、1% w/w未満、0.5% w/w未満、0.3% w/w未満、0.2% w/w未満、0.1% w/w未満の不純物))、溶液。
(項目57)
アロプレグナノロンを含む安定な溶液を調製するための方法であって、前記方法は、アロプレグナノロンと、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む(例えば、これらから本質的になる、これらからなる)薬学的に受容可能な水性溶液とを接触させる工程を包含する、方法。
(項目58)
前記溶液は、約0℃〜約60℃の間(例えば、約20℃〜約50℃の間、約35℃〜約45℃の間)にある、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記溶液は、室温(例えば、35〜45℃)にある、項目57に記載の方法。
(項目60)
前記溶液は、化学的に安定である、項目57に記載の方法。
(項目61)
前記溶液は、オートクレーブ処理される(例えば、加熱滅菌のサイクルに供される、例えば、少なくとも10分(例えば、少なくとも15分、20分、30分、40分)の加熱(例えば、110〜150℃(例えば、121〜123℃)に供される)、項目57に記載の方法。
(項目62)
前記溶液は、110〜150℃(例えば、121〜123℃)にある、項目57に記載の方法。
(項目63)
前記溶液に存在する前記神経活性ステロイドの分解生成物の量は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日もしくはこれより長く;1週間、2週間、3週間、4週間もしくはこれより長く; 1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月もしくはこれより長く; 1年、2年、3年もしくはこれより長く、0.1% w/w未満である、項目57に記載の溶液。
(項目64)
神経活性ステロイド(例えば、アロプレグナノロン)、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む(例えば、これらから本質的になる、これらからなる)薬学的に受容可能な水性溶液であって;ここで:
前記溶液は、少なくとも5分、例えば、少なくとも10分、15分、20分、25分、30分、35分、40分、45分、50分、55分または60分もしくはこれより長く、約120℃〜約124℃の温度において、pH約3〜約9の間(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間)の安定な溶液であるか;あるいは
前記緩衝液は、少なくとも0.1mMの濃度で存在するか;あるいは
前記溶液は、少なくとも5分、例えば、少なくとも10分、15分、20分、25分、30分、35分、40分、45分、50分、55分または60分もしくはこれより長く、約120℃〜約124℃の温度において、不純物を実質的に含まない(例えば、3% w/w未満、2% w/w未満、1% w/w未満、0.5% w/w未満、0.3% w/w未満、0.2% w/w未満、0.1% w/w未満の製品仕様を満たす)ままである、
溶液。
(項目65)
非経口投与の方法であって、前記方法は、
アロプレグナノロンを含む第1の溶液(例えば、本明細書で記載される溶液)と希釈剤(例えば、水もしくは注射溶液もしくは食塩溶液)とを混合して、希釈した溶液を提供する工程;および
前記希釈した溶液を被験体に非経口投与する工程
を包含する、方法。
(項目66)
前記第1の溶液は、1部の第1の溶液に対して2部の希釈剤で希釈される、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記第1の溶液は、1部の第1の溶液に対して9部の希釈剤で希釈される、項目65に記載の方法。
(項目68)
神経活性ステロイド、スルホアルキルエーテルβシクロデキストリン(例えば、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン)、および緩衝液を含む水性溶液を調製する方法であって、ここで前記溶液は、(例えば、高剪断均質化によって)混合されて、固体を実質的に含まない(例えば、約1% w/v未満、約0.5% w/v未満、約0.2% w/v未満、約0.1% w/v未満)(例えば、直径が0.22ミクロン、0.45ミクロン、1ミクロンもしくはこれより大きい粒子サイズを有するあらゆる固体を含まない)溶液を提供する、方法。
(項目69)
前記溶液は、適切な混合デバイスまたは方法で混合される、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記混合デバイスは、高剪断インペラーミキサー、ローターステーターミキサー、ホモジナイザー、超音波デバイス、またはマイクロフルイダイザーである、項目68に記載の方法。
(項目71)
前記ローターステーターミキサーは、2,000〜18,000rpmで回転する、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記ホモジナイザーは、1000〜5000psiで機能する、項目70に記載の方法。
(項目73)
前記溶液は、適切な高剪断混合デバイス、例えば、ローター/ステーターデバイス、ホモジナイザー、マイクロフルイダイザーまたは超音波処理デバイスによって混合される、項目68に記載の方法。
(項目74)
前記高剪断混合デバイス(例えば、ローター/ステーター、ホモジナイザー、マイクロフルイダイザーまたは超音波処理デバイス)は、直列式高剪断アセンブリを使用する、項目68に記載の方法。
(項目75)
前記方法は、可溶化を達成するために適切な期間(例えば、少なくとも15分、30分、60分もしくはこれより長い分数)にわたって使用される、項目68に記載の方法。
(項目76)
前記溶液は、希釈剤で希釈されて、例えば、混合物を生成する、項目68に記載の方法。
(項目77)
神経活性ステロイド、スルホアルキルエーテルβシクロデキストリン(例えば、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン)、および緩衝液を含み;(例えば、90%超、91%超、92%超、93%超、94%超、95%超、96%超、97%超、98%超、99%超、99.1%超、99.5%超、99.98%超、99.99%超の不活性ガス(例えば、窒素、アルゴン)を実質的に含むガス層をさらに含む、密閉容器。
(項目78)
前記ガス層は、21%未満、20%未満、17%未満、15%未満、12%未満、10%未満、8%未満、5%未満、3%未満、1%未満、0.5%未満、0.2%未満、0.1%未満、0.05%未満の酸素ガスを含む(例えば、酸素ガスを含まない)、項目77に記載の密閉容器。
(項目79)
前記容器は、バイアル、ストッパー、またはオーバーシールを含む、項目77に記載の容器。
(項目80)
前記容器は、事前充填シリンジである、項目77に記載の容器。
(項目81)
前記容器は、ガラス容器である、項目77に記載の容器。
(項目82)
前記容器は、プラスチック容器である、項目77に記載の容器。
(項目83)
前記プラスチック容器および低酸素レベルは、上包(例えば、アルミニウムラミネートパウチ)によって提供される、項目77に記載の容器。
(項目84)
被験体(例えば、本明細書で記載される疾患または障害(例えば、うつ(例えば、産後うつ))に罹患している被験体)を処置する方法であって、前記方法は、本明細書で記載される水性溶液または混合物(例えば、項目1に記載の水性溶液)を投与し、それによって被験体を処置する工程を包含する、方法。

図面の簡単な説明

0063

図1。アロプレグナノロン分解プロセス描写
図2SBECD中のアロプレグナノロン溶解度の描写。
図3。時間=0、4週間、6週間、および12週間でのホスフェート緩衝液中のアロプレグナノロンの安定性(A)40℃での曲線下面積;(B)60℃での曲線下面積。
図4。時間=0、4週間、6週間、および12週間でのシトレート緩衝液中のアロプレグナノロンの安定性(A)40℃での曲線下面積;(B)60℃での曲線下面積。
図5。(A)40℃において;(B)60℃において、種々の緩衝液中での経時的な136の形成
図6。1269の例示的なLC−MS特徴付け
図6。1269の例示的なLC−MS特徴付け。
図7。136の例示的なLC−MS特徴付け。
図7。136の例示的なLC−MS特徴付け。
図7。136の例示的なLC−MS特徴付け。
図8。(A)40℃および(B)60℃において12週間測定した、非緩衝化アロプレグナノロン製剤のアッセイ。

0064

発明のある特定の実施形態の詳細な説明
本明細書で記載されるのは、神経活性ステロイド、シクロデキストリン、および緩衝液
を含む水性溶液または混合物;それらの使用および投与の方法、それらの調製法、ならび
に上記溶液または混合物を含む容器である。

0065

定義
本明細書で使用される場合、本明細書で記載される、用語「安定化された(stabil
ized)」および「安定な(stable)」水性溶液(例えば、神経活性ステロイド
を含む水性溶液)とは、「化学的に安定」および「物理的に安定」である溶液をいう。神
経活性ステロイドを含む溶液は、神経活性ステロイドが化学的変換または分解(例えば、
ラセミ化エピマー化酸化)を受けない場合に、化学的に安定である。例えば、化学的
に安定な神経活性ステロイド(例えば、溶液中の)は、例えば、ある期間(例えば、1時
間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間
、16時間、18時間、20時間、24時間もしくはこれより長く;1日、2日、3日、
4日、5日、6日、7日もしくはこれより長く;1週間、2週間、3週間、4週間もしく
はこれより長く;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、8ヶ月、10ヶ月
、12ヶ月もしくはこれより長く;1年、2年、3年、4年、5年もしくはこれより長く
)の後に、または温度(例えば、周囲または高温)において、ラセミ化またはエピマー化
(例えば、受けやすい位置で(例えば、神経活性ステロイドにおけるC17位でのラセミ
化またはエピマー化))しないか、または酸化(例えば、受けやすい位置で(例えば、神
経活性ステロイドのC3位で酸化))しないか、または還元(例えば、受けやすい位置で
(例えば、神経活性ステロイドのC21位で還元))しない。本明細書で使用される場合
、「pH安定」とは、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日もしくはこれより長く
;1週間、2週間、3週間、4週間もしくはこれより長く;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4
ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月もしく
はこれより長く;1年、2年、3年、4年、5年もしくはこれより長く、例えば、少なく
とも1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間;1ヶ月、2ヶ
月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、
12ヶ月もしくはこれより長く;1年、2年、3年、4年、5年もしくはこれより長く、
溶液のpHが実質的に類似である(例えば、±1.2、±1、±0.8、±0.5、±0
.3、もしくはこれより小さい)溶液に言及する。神経活性ステロイドを含む溶液は、上
記溶液が、例えば、ある期間後または種々の温度において、物理的変化(例えば、色もし
くは微粒子物のレベルの変化)を受けない場合に、「物理的に安定」である。例えば、神
経活性ステロイドを含む安定な水性溶液は、製造(例えば、調製;化合濾過、標識およ
び滅菌)、輸送、または貯蔵条件下で、化学的に安定および物理的に安定である。

0066

「アッセイ」とは、本明細書で使用される場合、薬物物質含有量を決定する、特異的
で安定性が示されている手順をいう。例えば、アッセイは、基準となる標準の使用を要す
クロマトグラフィー方法(chromagraphic method)(例えば、H
PLC)であり得る。

0067

「不純物」とは、本明細書で使用される場合、有機不純物および無機不純物、ならびに
残留溶媒をいう。例えば、不純物とは、ラセミ化またはエピマー化された(例えば、受け
やすい位置で(例えば、神経活性ステロイドにおいてC17位でラセミ化またはエピマー
化された))か、または酸化された(例えば、受けやすい位置で(例えば、神経活性ステ
イドのC3位において酸化された))か、または還元された(例えば、受けやすい位置
で(例えば、神経活性ステロイドのC21位において)、神経活性ステロイドをいう。溶
液は、これが3%w/w未満、2%w/w未満、1%w/w未満、0.5%w/w未満、
0.3%w/w未満、0.2%w/w未満、または0.1%w/w未満の不純物を含む場
合に、不純物を含まない。

0068

「純度」とは、本明細書で使用される場合、例えば、溶液または組成物中に、その親(
例えば、時間=0での)と比較して、不純物が存在しないことをいう。

0069

「滅菌」とは、本明細書で使用される場合、無菌充填(aseptic fill)(
例えば、防腐滅菌(aseptic sterilization))または最終滅菌
terminal sterilization)をいう。

0070

溶液
本明細書で記載される水性溶液または混合物は、神経活性ステロイドを含む。神経活性
ステロイドは、代表的には、本質的に水溶性の低い、高度に親油性の化合物である。シク
ロデキストリン(例えば、本明細書で記載されるとおりのシクロデキストリン)は、化合
物(例えば、神経活性ステロイド化合物)の安定化を促進し得る。スルホブチルエーテル
−β−シクロデキストリンを含むある特定の非緩衝化神経活性ステロイド溶液は、pH安
定ではないことが予測外にも見出された。例えば、上記溶液(例えば、非緩衝化溶液)の
pHは、約3〜約9の間、例えば、約5〜約8の間、例えば、約5.5〜約7.5の間で
ある。さらに、上記溶液(例えば、非緩衝化溶液)のpHは、変動することが見出された
(例えば、pHは、所望のpH範囲の間に留まらなかった)。ある特定の緩衝液は、例え
ば、臨床状況において、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含む非緩衝化
神経活性ステロイド溶液と併用するために十分に適していることが見出された。なぜなら
上記溶液または混合物のpHは変化しないからである(例えば、上記pHは、5.5〜7
.5の間で留まった)。1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月もしくはこれ
より長い月数にわたって、4〜40℃の温度において貯蔵される場合、ある特定の緩衝化
溶液または混合物は、ある特定の非緩衝化溶液より安定であることが予測外にも見出され
た。さらに驚くべきことに、本明細書で記載されるある特定の緩衝化溶液または混合物は
、例えば、高温(例えば、121℃)において、短期間にわたって、滅菌プロセス(例え
ば、本明細書で記載される滅菌プロセス)に対して安定(例えば、物理的におよび化学的
に安定)であることが見出された。例えば、本明細書で記載されるある特定の緩衝化溶液
または混合物は、高温(例えば、121℃)において、10分、20分、30分、40分
、50分、60分、70分、80分、90分もしくはこれより長く、安定(例えば、物理
的におよび化学的に安定)である。さらに、本明細書で記載されるある特定の緩衝化神経
活性ステロイド溶液または混合物は、予測外にも、ある範囲の温度および時間にわたって
不純物の形成を受けにくいことが見出された。例えば、ある特定の緩衝化神経活性ステロ
イド溶液または混合物は、ある範囲の温度および貯蔵時間にわたって、ある特定の非緩衝
化神経活性ステロイド溶液より少ない不純物含有量(例えば、2% w/vもしくはこれ
より少ない)を有し得る。

0071

本明細書で記載されるある特定の緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物はまた、
1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、10時間、12時間、14
時間、16時間、18時間、20時間、24時間もしくはこれより長く;1日、2日、3
日、4日、5日、6日、7日もしくはこれより長く;1週間、2週間、3週間、4週間も
しくはこれより長く;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、8ヶ月、10
ヶ月、12ヶ月もしくはこれより長く;1年、2年、3年、4年、5年もしくはこれより
長く、安定(例えば、化学的におよび物理的に安定)である。ある特定の緩衝化神経活性
ステロイド溶液または混合物は、約3〜約125℃の間で安定(例えば、pH安定、化学
的に安定)である。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または
混合物は、約3〜約6℃の間で安定である。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活
性ステロイド溶液または混合物は、約4℃において安定である。いくつかの実施形態にお
いて、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約20〜約40℃の間で安定であ
る。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、室温
(例えば、周囲温度)において安定である。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活
性ステロイド溶液または混合物は、約25℃において安定である。いくつかの実施形態に
おいて、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約37℃において安定である。
いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約115
〜約125℃の間で、例えば、数分(例えば、10分、20分、30分、40分、50分
、60分、70分、80分、90分もしくはこれより長く、数時間(例えば、1時間、2
時間、3時間もしくはこれより長く)にわたって、安定である。いくつかの実施形態にお
いて、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、オートクレーブ処理温度において
安定である。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物
は、約121℃において安定である。

0072

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド溶液ま
たは混合物は、約20〜30℃の範囲の温度において、少なくとも1週間、2週間、3週
間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ
月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月もしくはこれより
長く;1年、2年、3年、4年、5年もしくはこれより長く、安定である。

0073

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド溶液ま
たは混合物は、約2〜8℃の範囲の温度において、少なくとも1週間、2週間、3週間、
4週間、5週間、6週間、7週間、8週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、
6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月もしくはこれより長く
;1年、2年、3年、4年、5年もしくはこれより長く、安定である。

0074

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド溶液ま
たは混合物は、被験体への注射のために調製される。よって、それらは、滅菌されており
発熱物質粒状物、および他の混入物質を含まず、かつ適切な場合には、微生物増殖
インヒビターを含むことを確実にするために設計された方法によって調製される。よって
、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、目に見え固体粒子を本質的に含まな
い。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド溶液
または混合物は、濾過されていてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で記載
される緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、滅菌され得る(例えば、濾過によ
って(例えば、0.45ミクロンおよび0.22ミクロンのフィルタを通して濾過される
)、熱によって(例えば、121℃での蒸気滅菌)、または照射によって(例えば、γ線
照射)滅菌され得る)。いくつかの実施形態において、滅菌された緩衝化神経活性ステロ
イド溶液または混合物は、より高レベルの不純物(例えば、酸化された神経活性ステロイ
ドまたはラセミ化もしくはエピマー化神経活性ステロイド)を含まない。例えば、滅菌さ
れた緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、0.001%w/w、0.002%
w/w、0.005%w/w、0.01%w/w、0.02%w/w、0.05%w/w
、0.1%w/w、0.2%w/w、0.5%w/w、1%w/wより多くの不純物を含
まない。いくつかの実施形態において、滅菌された緩衝化神経活性ステロイド溶液または
混合物は、約3〜約8の間(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間)のpH
を有する。

0075

いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、ヒト投
与に関して安全で、十分に許容され、または非刺激性である。

0076

いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの緩衝化神経活性ステロイ
ドは、非経口投与に適したエマルジョンとして調製される。このようなエマルジョンは、
張度改変し、組成物の化学的および物理的安定性を確実にするために、適切な油または
油の混合物、適切な乳化成分、適切な緩衝液、および必要な場合には他の成分の中に、本
明細書で記載される神経活性ステロイドを含む。よってそれらは、滅菌されており、発熱
物質、粒状物、および他の混入物質を含まず、かつ適切な場合には、微生物増殖のイン
ビターを含むことを確実にするために設計された方法によって調製される。よって、緩衝
化神経活性ステロイド溶液は、目に見える固体粒子を本質的に含まない。いくつかの実施
形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド溶液は、濾過されていて
もよい。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド
溶液は、滅菌され得る(例えば、濾過によって(例えば、0.45ミクロンおよび0.2
2ミクロンのフィルタを通して濾過される)、熱によって(例えば、121℃での蒸気
菌)、または照射によって(例えば、γ線照射)滅菌され得る)。いくつかの実施形態に
おいて、滅菌された緩衝化神経活性ステロイドエマルジョンは、緩衝化神経活性ステロイ
ドエマルジョンの安全かつ有効な投与を確実にするために、必要とされる乳球または液滴
サイズを維持する。いくつかの実施形態において、滅菌された緩衝化神経活性ステロイド
エマルジョンは、より高レベルの不純物(例えば、酸化された神経活性ステロイドまたは
ラセミ化もしくはエピマー化神経活性ステロイド)を含まない。例えば、滅菌された緩衝
化神経活性ステロイドエマルジョンは、0.001%w/w、0.002%w/w、0.
005%w/w、0.01%w/w、0.02%w/w、0.05%w/w、0.1%w
/w、0.2%w/w、0.5%w/w、1%w/wより多くの不純物を含まない。いく
つかの実施形態において、滅菌された緩衝化神経活性ステロイドエマルジョンは、約3〜
約8の間(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間)のpHを有する。

0077

いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイドは、注射に適した油溶液とし
て調製される。このような油溶液は、組成物の化学的および物理的安定性を確実にするた
めに、適切な油または油の混合物および必要な場合には他の成分の中に、神経活性ステロ
イドを含む。いくつかの実施形態において、油および製剤化賦形剤の選択は、神経活性ス
テロイドの所望の放出および持続した活性を提供する。よってそれらは、滅菌されており
、発熱物質、粒状物、および他の混入物質を含まず、かつ適切な場合には、微生物増殖の
インヒビターを含むことを確実にするために設計された方法によって調製される。よって
緩衝化神経活性ステロイド油溶液は、目に見える固体粒子を本質的に含まない。いくつか
の実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド油溶液は、濾過さ
れていてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ス
テロイド油溶液は、滅菌され得る(例えば、濾過によって(例えば、0.45ミクロンお
よび0.22ミクロンのフィルタを通して濾過される)、熱によって(例えば、>150
℃での乾熱滅菌)滅菌され得る)。いくつかの実施形態において、滅菌された緩衝化神経
活性ステロイド油溶液は、より高レベルの不純物(例えば、酸化された神経活性ステロイ
ドまたはラセミ化もしくはエピマー化神経活性ステロイド)を含まない。例えば、滅菌さ
れた緩衝化神経活性ステロイド油溶液は、0.001%w/w、0.002%w/w、0
.005%w/w、0.01%w/w、0.02%w/w、0.05%w/w、0.1%
w/w、0.2%w/w、0.5%w/w、1%w/wより多くの不純物を含まない。

0078

いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液またはエマルジョンは、
凍結乾燥される。このような凍結乾燥した溶液またはエマルジョンは、本明細書で記載さ
れる神経活性ステロイド溶液に使用されるのと類似の賦形剤を含み得る。いくつかの実施
形態において、凍結乾燥された緩衝化神経活性溶液またはエマルジョンは、凍結乾燥プロ
セスを高めるために、当業者に公知のさらなる成分(例えば、糖、改変された炭水化物
合物、および溶媒(例えば、t−ブチルアルコール)が挙げられるが、これらに限定され
ない)を含み得る。よって、それらは、滅菌されており、発熱物質、粒状物、および他の
混入物質を含まず、かつ適切な場合には、微生物増殖のインヒビターを含むことを確実に
するために設計された方法によって調製される。よって、凍結乾燥された緩衝化神経活性
ステロイド溶液またはエマルジョンは、再構成の際に、目に見える固体粒子を本質的に含
まない。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される凍結乾燥された緩衝化神経
活性ステロイド溶液またはエマルジョンは、再構成前および再構成後に濾過されてもよい
。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される凍結乾燥された緩衝化神経活性ス
テロイド溶液またはエマルジョンは、滅菌され得る(例えば、濾過によって(例えば、0
.45ミクロンおよび0.22ミクロンのフィルタを通して濾過される)、または照射に
よって(例えば、γ線照射)滅菌され得る)。いくつかの実施形態において、凍結乾燥さ
れた滅菌緩衝化神経活性ステロイド溶液またはエマルジョンは、0.001%w/w、0
.002%w/w、0.005%w/w、0.01%w/w、0.02%w/w、0.0
5%w/w、0.1%w/w、0.2%w/w、0.5%w/w、1%w/wより多くの
不純物(例えば、酸化された神経活性ステロイドまたはラセミ化もしくはエピマー化神経
活性ステロイド)を含まない。いくつかの実施形態において、滅菌された凍結乾燥緩衝化
神経活性ステロイド溶液またはエマルジョンは、再構成後に、約3〜約8の間(例えば、
約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間)のpHを有する。

0079

混合物
本明細書で記載される水性溶液は、「混合物」を提供するために本明細書で記載される
希釈剤と混合され得る。適切な希釈剤としては、注射用滅菌水(「WFI」)、食塩水
およびデキストロースが挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書で記載され
る水性溶液は、1:2 水性溶液:希釈剤の比において本明細書で記載される希釈剤と混
合される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される水性溶液は、1:9 水
性溶液:希釈剤の比において本明細書で記載される希釈剤と混合される。

0080

いくつかの実施形態において、混合物は、約1〜約3mg/mL神経活性ステロイド
を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約1.2〜約2.5mg/mL 神経
活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約1.4〜約2.0m
g/mL 神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約1.
6〜約1.7mg/mL 神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態において、混
合物は、約1.67mg/mL 神経活性ステロイドを含む。

0081

いくつかの実施形態において、混合物は、約0.1〜約1mg/mL神経活性ステロ
イドを含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約0.25〜約0.75mg/m
L 神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約0.5mg
/mL 神経活性ステロイドを含む。

0082

いくつかの実施形態において、混合物は、約1%〜約20%w/wシクロデキストリン
(例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン)を含む。いくつかの実施
形態において、混合物は、約2.5%〜約15%w/wシクロデキストリン(例えば、ス
ルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン)を含む。いくつかの実施形態において
、混合物は、約5%〜約15%w/wシクロデキストリン(例えば、スルホアルキルエー
テル−β−シクロデキストリン)を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約5
%〜約10%w/wシクロデキストリン(例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロ
デキストリン)を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約8.3%w/wシク
ロデキストリン(例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン)を含む。

0083

いくつかの実施形態において、混合物は、約0.1%〜約10% w/wシクロデキ
ストリン(例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン)を含む。いくつ
かの実施形態において、混合物は、約0.5%〜約7.5% w/w シクロデキストリ
ン(例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン)を含む。いくつかの実
施形態において、混合物は、約0.5%〜約5% w/w シクロデキストリン(例えば
、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン)を含む。いくつかの実施形態にお
いて、混合物は、約1%〜約5% w/w シクロデキストリン(例えば、スルホアル
ルエーテル−β−シクロデキストリン)を含む。いくつかの実施形態において、混合物は
、約2.5% w/w シクロデキストリン(例えば、スルホアルキルエーテル−β−シ
クロデキストリン)を含む。

0084

いくつかの実施形態において、混合物は、約1〜約3mg/mL神経活性ステロイド
および約1%〜約20% w/wシクロデキストリン(例えば、スルホアルキルエーテ
ル−β−シクロデキストリン)を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約1.
2〜約2.5mg/mL 神経活性ステロイドおよび約2.5%〜約15%w/wシクロ
デキストリン(例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン)を含む。い
くつかの実施形態において、混合物は、約1.4〜約2.0mg/mL 神経活性ステロ
イドおよび約5%〜約15%w/wシクロデキストリン(例えば、スルホアルキルエーテ
ル−β−シクロデキストリン)を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約1.
6〜約1.7mg/mL 神経活性ステロイドおよび約5%〜約10%w/wシクロデキ
ストリン(例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン)を含む。いくつ
かの実施形態において、混合物は、約1.67mg/mL 神経活性ステロイドおよび約
8.3%w/wシクロデキストリン(例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキ
ストリン)を含む。

0085

いくつかの実施形態において、混合物は、約0.1〜約1mg/mL神経活性ステロ
イドおよび約0.1%〜約10% w/wシクロデキストリン(例えば、スルホアルキ
ルエーテル−β−シクロデキストリン)を含む。いくつかの実施形態において、混合物は
、約0.25〜約0.75mg/mL 神経活性ステロイドを含み約0.5%〜約5%w
/wシクロデキストリン(例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン)
を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約0.5mg/mL 神経活性ステロ
イドおよび約2.5%w/wシクロデキストリン(例えば、スルホアルキルエーテル−β
−シクロデキストリン)を含む。

0086

いくつかの実施形態において、混合物は、本明細書で記載される緩衝液、例えば、シト
レート緩衝液、ホスフェート緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、緩衝液は、約
1〜約500mM(例えば、約1〜約250mM、約1〜約200mM、約1〜約150
mM、約1〜約100mM、約1〜約50mM)で存在する。いくつかの実施形態におい
て、緩衝液は、生理学的pHにおいてまたはその付近にある。好ましくは、混合物のpH
は、約3〜約8の間(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間、約5.9〜約
6.1の間)に、または上記範囲内の任意の特定の値にある。いくつかの実施形態におい
て、混合物のpHは、約5〜約6.5の間に、または上記範囲内の任意の特定の値(例え
ば、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4)
にある。いくつかの実施形態において、混合物のpHは、約6である。いくつかの実施形
態において、緩衝液は、シトレート緩衝液であり、そのpHは、約3〜約7.4の間にあ
る。いくつかの実施形態において、緩衝液は、シトレート緩衝液であり、そのpHは、約
5.5〜約6.2の間にある。いくつかの実施形態において、緩衝液は、ホスフェート緩
衝液であり、そのpHは、約6.2〜8.2の間に、好ましくは、約7.4にある。

0087

いくつかの実施形態において、混合物は、2部の希釈剤(例えば、WFI)あたり、1
部の緩衝化神経活性ステロイド溶液(本明細書で記載されるとおりの緩衝化神経活性ステ
ロイド溶液)を含む。

0088

いくつかの実施形態において、混合物は、9部の希釈剤(例えば、食塩水、WFI)あ
たり、1部の緩衝化神経活性ステロイド溶液(本明細書で記載されるとおりの緩衝化神経
活性ステロイド溶液)を含む。

0089

いくつかの実施形態において、混合物は、等張性である。いくつかの実施形態において
、混合物は、低張性である。いくつかの実施形態において、混合物の張度は、例えば、張
度増強剤(tonicity enhancer)によって、約300mOsm/Lもし
くはこれより低い溶液を提供するために調節される。

0090

緩衝液
本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、緩衝液(例えば、
約3〜約8の間(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間、約5.9〜約6.
1の間)のpHにある緩衝液)を含む。本明細書で使用される場合、用語「緩衝液」、「
緩衝液系」または「緩衝化成分」とは、通常は、少なくとも1種の他の化合物と組み合わ
せて、緩衝化能を、すなわち、強酸または強塩基(アルカリ)のいずれかのそれぞれpH
低下またはpH上昇効果を、本来のpH(例えば、強酸または強塩基によって影響を受け
る前の例えば、pH)における変化が比較的小さいかまたは変化が全くなく、制限内で中
和する能力を示す溶液中の化学システムを提供する化合物に言及する。例えば、本明細書
で記載される緩衝液は、溶液のpHをある特定のpH範囲へと維持または制御する。例え
ば、「緩衝化能」は、1リットル(標準単位)の緩衝溶液に添加される場合に、pHを1
単位変化させるために必要とされる強酸または強塩基(またはそれぞれ、水素イオンもし
くは水酸化物イオン)のミリモル(mM)に言及し得る。この定義から、特定量の酸また
はアルカリの添加によって引き起こされる溶液のpH変化が小さいほど、溶液の緩衝能は
大きいことは、明らかである。例えば、Remington:The Science
and Practice of Pharmacy, Mack Publishin
g Co., Easton, Pennsylvania (第19版, 1995)
, 第17章, 第225〜227頁を参照のこと。その緩衝能は、緩衝液成分の種類お
よび濃度に依存する。

0091

いくつかの実施形態によれば、緩衝化成分は、溶液中に、1mM、2mM、5mM、1
0mM、20mM、50mM、75mM、100mM、150mM、200mM、250
mMもしくはこれより多く存在する。

0092

好ましい緩衝液としては、以下が挙げられる:4−2−ヒドロキシエチル−1−ピペラ
ジンエタンスルホン酸(HEPES)、2−{[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]ア
ミノ}エタンスルホン酸(TES)、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MO
PS)、ピペラジン−N,N′−ビス(2−エタンスルホン酸)(PIPES)、ジメチ
ルアルシン酸(カコジレート)、シトレート(例えば、塩類クエン酸ナトリウム、クエン
カリウムクエン酸アンモニウム)、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(ME
S)、ホスフェート(例えば、PBS、D−PBS)、スクシネート(すなわち、2(R
)−2−(メチルアミノ)コハク酸)、アセテート、ジメチルグルタレート、マレエート
、イミダゾール、N−(2−アセトアミド)−2−アミノエタンスルホン酸(ACES)
、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、ビ
シン、ビス−トリス、ボレート、N−シクロヘキシル−3−アミノプロパンスルホン酸(
CAPS)、グリシン、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]プロ
パンスルホン酸(HEPPSまたはEPPS)、N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチ
ル]−3−アミノプロパンスルホン酸、[(2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシ
メチル)エチル)アミノ]−1−プロパンスルホン酸(TAPS)、トリシン、トリス、
トリス塩基、トリス緩衝液、トリス−グリシン、トリス−HCl、コリジン、ベロナール
アセテート、N−(2−アセトアミド)イミノ二酢酸;N−(カルバモイルメチル)イミ
二酢酸(ADA)、β−ヒドロキシ−4−モルホリンプロパンスルホン酸、3−モル
リノ−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(MOPSO)、塩化コラミン、3−(N,N
−ビス[2−ヒドロキシエチル]アミノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(DIP
SO)、アセトアミドグリシン、3−{[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチ
ル)−2−プロパンイル]アミノ}−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホン酸(TAP
SO)、ピペラジン−N,N′−ビス(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)(POPS
O)、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N′−(2−ヒドロキシプロパンスル
ホン酸)(HEPPSO)、N−シクロヘキシル−2−アミノエタンスルホン酸(CHE
S)、2−アミノ−メチル−1,3−プロパンジオール(AMPd)、およびグリシンア
ミド。

0093

いくつかの実施形態において、緩衝液は、一塩基酸を含む。いくつかの実施形態におい
て、緩衝液は、多塩基酸(例えば、シトレートまたはホスフェート)を含む。いくつかの
実施形態において、緩衝液は、1もしくはこれより多くの物質(例えば、弱酸および弱塩
基の塩;弱酸およびその弱酸と強塩基との塩の混合物)の溶液である。いくつかの実施形
態において、緩衝液は、ピペラジン(例えば、PIPES、HEPES、POPSO、E
PPS)を含む。

0094

いくつかの実施形態において、緩衝液は、非金属錯化化合物(例えば、MES、MOP
S、PIPES)を含む。

0095

いくつかの実施形態において、緩衝液は、金属錯化化合物(すなわち、金属キレート剤
)を含む。いくつかの実施形態において、その金属キレート剤は、シトレートである。

0096

いくつかの実施形態において、緩衝液は、シトレート緩衝液である。いくつかの実施形
態において、緩衝液は、ホスフェート緩衝液である。いくつかの実施形態において、緩衝
液は、ヒスチジン緩衝液である。

0097

いくつかの実施形態において、緩衝液は、約0.01mM、0.05mM、0.1mM
、0.5mM、1mM、5mM、10mM、20mM、50mM、100mM、200m
M、250mM、500mMもしくはこれより高い濃度で存在する。いくつかの実施形態
において、緩衝液は、約1〜約500mM、約1〜約300mM、約1〜約200mM、
約1〜約100mM、約1〜約50mM、約10〜約500mM、約10〜約300mM
、約10〜約200mM、約10〜約100mM、約10〜約50mMの濃度で存在する

0098

いくつかの実施形態において、緩衝液は、約0.01〜約10mM、約0.05〜約5
mM、約0.05〜約5mM、約0.1〜約5mM、約0.1〜約3.5mMの濃度で存
在する。

0099

いくつかの実施形態において、水性溶液のpHは、生理学的pHまたはその付近にある
。好ましくは、水性溶液のpHは、約3〜約8の間(例えば、約5〜約7の間、約5.5
〜約6.5の間、約5.9〜約6.1の間)に、または上記範囲内の任意の特定の値にあ
る。いくつかの実施形態において、水性溶液のpHは、約5〜約6.5の間に、または上
記範囲内の任意の特定の値(例えば、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6
.1、6.2、6.3、6.4)にある。いくつかの実施形態において、水性溶液のpH
は、約6である。当業者は、そのpHが溶液中に含まれる神経活性ステロイドおよびスル
ホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンの安定性に依存して、より最適なpHに調
節され得ることを認識する。そのpHは、例えば、塩酸リン酸または有機酸(例えば、
クエン酸乳酸リンゴ酸酒石酸酢酸グルコン酸、コハク酸、およびこれらの組み
合わせ)で調節され得る。いくつかの実施形態において、そのpHは、塩基(例えば、1
水酸化ナトリウム)または酸(例えば、1N 塩酸)で調節される。

0100

いくつかの実施形態において、緩衝液は、シトレート緩衝液であり、そのpHは、約3
〜約8の間にある。いくつかの実施形態において、緩衝液は、シトレート緩衝液であり、
そのpHは、約3〜約7.4の間にある。いくつかの実施形態において、緩衝液は、シト
レート緩衝液であり、そのpHは、約5.5〜約6.2の間にある。

0101

いくつかの実施形態において、緩衝液は、ホスフェート緩衝液であり、そのpHは、約
3〜約9の間にある。いくつかの実施形態において、緩衝液は、ホスフェート緩衝液であ
り、そのpHは、約6.2〜約8.2の間にある。いくつかの実施形態において、緩衝液
は、ホスフェート緩衝液であり、そのpHは、約7.4である。

0102

神経活性ステロイド
本明細書で記載される水性溶液または混合物は、本明細書で記載される神経活性ステロ
イドを含む。神経活性ステロイド(または神経ステロイド)は、神経伝達物質開口型イオ
チャネルとの相互作用を通じて神経興奮性を迅速に変化させる天然の、合成の、または
半合成のステロイドである。神経活性ステロイドは、膜結合レセプター(例えば、阻害性
神経伝達物質および(または)興奮性神経伝達物質(GABAA、NMDAが挙げられる
)に関するもの)およびσレセプターへの結合をもたらす。

0103

化学構造および生理学的活性に従って機能的群へと分類され得るステロイドとしては、
卵胞ホルモン月経前期ホルモン、および男性ホルモンが挙げられる。特に重要なのは、
月経前期ホルモン(本明細書では「プロゲスチン」または「プロゲストゲン」といわれる
)、ならびにそれらの誘導体および生体活性代謝産物である。この広いファミリーのメン
バーとしては、Remington’s Pharmaceutical Scienc
es, Gennaroら, Mack Publishing Co.(第18版.1
990)990−993に開示されるステロイドホルモンが挙げられる。全ての他のクラ
スのステロイドでも同様に、立体異性体は、性ホルモンに伴って根本的に重要である。本
明細書で使用される場合、種々のプロゲスチン(例えば、プロゲステロン)およびそれら
の誘導体(合成生成物および天然生成物の両方を含む)は、プロゲスチン代謝産物(例え
ば、プロゲステロン)と同様に使用され得る。

0104

用語「プロゲステロン」とは、本明細書で使用される場合、プロゲスチンファミリーの
メンバーに言及し、21炭素のステロイドホルモンを含む。プロゲステロンは、D4−プ
レグネン−3,20−ジオン;Δ4−プレグネン−3,20−ジオン;またはプレグン−
4−エン−3,20−ジオンとしても公知である。本明細書で使用される場合、「合成プ
ロゲスチン」は、その構造がプロゲステロンのものに関連し、合成由来であり、そしてプ
ロゲステロン生物学的活性を保持する分子である。

0105

代表的な合成プロゲスチンとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:プ
ロゲステロン環の17位に、ヒドロキシルアセチル、ヒドロキシルアセチル、脂肪族
ニトロ、または複素環式基を導入する置換、17α−OHエステル(例えば、17α−ヒ
ロキシプロゲステロンカプロエート)を生成する改変、ならびに6−メチル、6−エン
、および6−クロロ置換基をプロゲステロンに導入する改変(例えば、メドロキシプロゲ
ステロンアセテート、メゲストロールアセテート、およびクロマジノンアセテート)(そ
してこれらは、プロゲステロンの生物学的活性を保持する)。このようなプロゲスチン誘
導体としては、以下が挙げられる:5−デヒドロプロゲステロン、6−デヒドロ−レトロ
プロゲステロン(ジドロゲステロン)、アロプレグナノロン(アロプレグナン−3α、ま
たは3β−オール−20−オン)、エチノジオールジアセテート、ヒドロキシプロゲステ
ロンカプロエート(プレグン−4−エン−3,20−ジオン、17−(1−オキソヘキシ
オキシ);レボノルゲストレルノルエチンドロンノルエチンドロンアセテート(1
9−ノルプレグン−4−エン−20−イン−3−オン、17−(アセチルオキシ)−,(
17α)−);ノルエチノドレルノルゲストレルプレグネノロン、ガナキソロン(C
CD−1042またはINNともいわれる)、およびメゲストロールアセテート。いくつ
かの実施形態において、神経活性ステロイドは、ガナキソロンである。

0106

有用なプロゲスチンとしてはまた、以下が挙げられ得る:アロプレグナン(allop
regnone)−3αまたは3β、20αまたは20β−ジオールメルクインデック
ス258−261を参照のこと);アロプレグナン−3β,21−ジオール−11,20
−ジオン;アロプレグナン−3β,17α−ジオール−20−オン;3,20−アロプレ
ナンジオン、アロプレグナン−3β,11β,17α,20β,21−ペントール(a
llopregnane,3β,11β,17α,20β,21−pentol);アロ
プレグナン−3β,17α,20β,21−テトラオール;アロプレグナン−3αまたは
3β,11β,17α,21−テトラオール−20−オン、アロプレグナン−3β,17
αまたは20β−トリオール;アロプレグナン−3β,17α,21−トリオール−11
,20−ジオン;アロプレグナン−3β,11β,21−トリオール−20−オン;アロ
プレグナン−3β,17α,21−トリオール−20−オン;アロプレグナン−3αまた
は3β−オール−20−オン;プレグナンジオール;3,20−プレグナンジオン;プレ
グナン−3α−オール−20−オン;4−プレグネン−20,21−ジオール−3,11
−ジオン;4−プレグネン−11β,17α,20β,21−テトラオール−3−オン;
4−プレグネン−17α,20β,21−トリオール−3,11−ジオン;4−プレグネ
ン−17α,20β,21−トリオール−3−オン、およびプレグネノロンメチルエーテ
ル。さらなるプロゲスチン誘導体としては、以下が挙げられる:非毒性有機酸(例えば、
酢酸、安息香酸マレイン酸、リンゴ酸、カプロン酸、およびクエン酸)とのエステルお
よび無機塩(例えば、塩酸塩硫酸塩、硝酸塩炭酸水素塩、および炭酸塩)。他の適切
なプロゲスチンとしては、アルファキサロン(INN、アルファキサロン(alfaxo
lone)、およびアルファキサロン(alphaxolone)ともいわれる)、アル
ファドロン(alphadolone)(アルファドロン(alfadolone)とも
いわれる)、ヒドロキシジオン、およびミナキソロン(minaxolone)が挙げら
れる。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、アルファキサロンである。

0107

さらなる適切な神経活性ステロイドは、WIPO公報番号WO2013/188792
、WO2013/056181、WO2015/010054、WO2014/1698
32、WO2014/169836、WO2014/169833、WO2014/16
9831、WO2015/027227、WO2014/100228ならびに米国特許
第5,232,917号、同第8,575,375号および同第8,759,330号(
これらは、それらの中で記載される神経活性ステロイドに関して本明細書に参考として援
用される)に開示される。

0108

特定の実施形態において、ステロイドは、プロゲステロンおよびデオキシコルチコステ
ロンの主要代謝産物、3α−ヒドロキシ−5α−プレグナン−20−オン(アロプレグナ
ノロン)および3α,21−ジヒドロキシ−5α−プレグナン−20−オン(アロテトラ
ヒドロDOC)をそれぞれ含む一連鎮静催眠性3α−ヒドロキシ環A還元プレグナン
ステロイドのうちの1もしくはこれより多くである。これらの3α−ヒドロキシステロイ
ドは、古典的な細胞内ステロイドレセプターと相互作用しないが、立体選択的にかつ高い
親和性で脳中の主要な阻害性神経伝達物質であるγ−アミノ−酪酸(GABA)のレセプ
ターに対して結合する。

0109

ある特定の実施形態において、神経活性ステロイドは、プロゲステロン、プレグナノロ
ン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン(ganxolone)、アル
ファキサロンまたは他のプロゲステロンアナログである。特定の実施形態において、神経
活性ステロイドは、アロプレグナノロンまたはその誘導体である。いくつかの実施形態に
おいて、神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである。例示的誘導体としては、(
20R)−17β−(1−ヒドロキシ−2,3−ブタジエニル)−5α−アンドロスタン
−3α−オール(HBAO)が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる誘導体は
、WO2012/127176に記載される。

0110

いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである。い
くつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、ガナキソロンである。いくつかの実
施形態において、神経活性ステロイドは、アルファキサロンである。

0111

神経活性ステロイド(例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン
、ガナキソロン、またはアルファキサロン)の親油性の性質は、インビボ投与のために製
剤化することを困難にし得る。上記で考察されるように、神経活性ステロイド(例えば、
プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファ
キサロン)は、溶解度を改善するために、ホスト(host)(例えば、シクロデキスト
リン)とともに製剤化され得る。あるいは、またはさらに、神経活性ステロイド(例えば
、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルフ
ァキサロン)は、溶解度を改善しようと試みて改変され得る。例えば、極性基が、水溶性
、脳へのアクセスしやすさ、およびKasalら, J. Med. Chem., 5
2(7), 2119−215 (2009)に記載されるとおりの神経活性ステロイド
の有効性を増大させるという目的で、16α位に導入され得る。

0112

シクロデキストリン
本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、シクロデキストリ
ンを含む。神経活性ステロイドの溶解度は、シクロデキストリンによって改善され得る。
ステロイド−シクロデキストリン複合体は、当該分野で公知である。例えば、米国特許第
7,569,557号(Backensfeldら)および米国特許出願公開US 20
06/0058262(Zoppettiら)を参照のこと。

0113

シクロデキストリンは、6個(α−シクロデキストリン)、7個(β−シクロデキスト
リン)、8個(γ−シクロデキストリン)、もしくはこれより多くのα−(1,4)−結
グルコース残基を含有するかまたは含む環状オリゴサッカリドである。シクロデキスト
リンのヒドロキシル基は、環の外側に向かって配向される一方で、グルコシド酸素および
交換可能でない水素原子の2個の環は、腔の内側に向かって方向付けられる。

0114

神経活性ステロイド−シクロデキストリン複合体は、好ましくは、β−シクロデキスト
リン、およびその誘導体からなる群より選択されるシクロデキストリンから形成される。
そのシクロデキストリンは、大環状分子一級もしくは二級のヒドロキシル基、または両
方のうちのいくつかまたは全てが、ペンダント基官能化されるように、化学的に改変さ
れてもよい。適切なペンダント基としては、スルフィニルスルホニル、ホスフェート、
アシル、ならびに1個もしくはこれより多くの(例えば、1個、2個、3個、または4個
の)ヒドロキシ、カルボキシカルボニル、アシル、オキシ、オキソで必要に応じて置換
されたCl−C12アルキル基;またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限
定されない。これらのアルコール残基を改変する方法は、当該分野で公知であり、多くの
シクロデキストリン誘導体が市販されている(商品名CAPTISOL(登録商標)の下
でLigand Pharmaceuticals(La Jolla, CA)から入
手可能なスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンが挙げられる)。

0115

好ましいシクロデキストリンとしては、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアル
キルシクロデキストリン(例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン)、カル
ボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン
例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン)が挙げられるが、これらに限定
されない。

0116

特定の実施形態において、シクロデキストリンは、表面に複数の電荷(例えば、負電荷
または正電荷)を有するβシクロデキストリンである。いくつかの特定の実施形態におい
て、そのシクロデキストリンは、生理学的pHで負に荷電する複数の官能基を含有するか
または含むβ−シクロデキストリンである。このような官能基の例としては、カルボン酸
カルボキシレート)基、スルホネート(RSO3−)、ホスフェート基、ホスフィネー
ト基、および生理学的pHで負に荷電するアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されな
い。その荷電した官能基は、シクロデキストリンに直接結合され得るか、またはスペーサ
ー(例えば、アルキレン鎖)によって連結され得る。そのアルキレン鎖中の炭素原子の数
は変動し得るが、一般には、約1〜10個の間の炭素、好ましくは1〜6個の炭素、より
好ましくは1〜4個の炭素である。高度に硫酸化されたシクロデキストリンは、米国特許
第6,316,613号に記載される。

0117

一実施形態において、シクロデキストリンは、複数のスルホブチルエーテル基で官能化
されたβ−シクロデキストリンである。このようなシクロデキストリンは、商品名CAP
TISOL(登録商標)の下で販売される。

0118

CAPTISOL(登録商標)は、ブチルエーテルスペーサー基、またはスルホブチル
エーテル(SBE)によって親油性の腔から分離されたスルホン酸ナトリウム塩を含むポ
リアニオン性β−シクロデキストリン誘導体である。CAPTISOL(登録商標)は、
単一化学種ではないが、不純物を制御するため一貫して実施されかつ改善された、特許権
が付与された製造プロセスによって均一なパターンへと規定されかつ制御された種々の程
度の置換および位置異性体(positional/regional isomer)
の多数のポリマー構造から構成される。

0119

CAPTISOL(登録商標)は、シクロデキストリン分子1個あたり6〜7個のスル
ホブチルエーテル基を含む。そのスルホン酸基の非常に低いpKaが原因で、CAPTI
SOL(登録商標)は、生理学的に適合性pH値において複数の負電荷を有する。4炭
素のブチル鎖は、末端基負電荷の反発と相まって、シクロデキストリン腔の「拡大」を可
能にする。これはしばしば、他の改変されたシクロデキストリンを使用して達成され得る
ものよりも薬物候補への強い結合を生じる。それはまた、シクロデキストリンと正に荷電
した薬物分子との間のイオン電荷相互作用の可能性をも提供する。さらに、これらの誘導
体は、分子に例外的な溶解度および非経口的安全性を付与する。β−シクロデキストリン
と比較して、CAPTISOL(登録商標)は、より高い相互作用特徴および100g/
100mlを上回る優れた水溶性(50倍の改善)を提供する。

0120

好ましくは、シクロデキストリンは、溶液全体(例えば、緩衝化神経活性ステロイド溶
液)の約0.1%〜約40%w/w、好ましくは約5%〜約40%w/w、より好ましく
は約10%〜約40%w/w、最も好ましくは約10%〜約35%w/wの量で存在する
。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンの濃度は、約15%〜約35%w/
w、好ましくは約20%〜約35%w/w、より好ましくは約20%〜約30%w/wで
ある。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンの濃度は、約25%w/wであ
る。

0121

一実施形態において、製剤は、シクロデキストリン(例えば、CAPTISOL(登録
商標))の1mlあたり約1〜約2mg、好ましくは約1.5mgの神経活性ステロイド
(例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アル
ファキサロン)を含む。いくつかの実施形態において、そのシクロデキストリン(例えば
、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン)は、0.1mg/mL、0.2m
g/mL、0.3mg/mL、0.5mg/mL、0.7mg/mL、1mg/mL、1
.2mg/mL、1.5mg/mL、1.8mg/mL、2mg/mL、2.5mg/m
L、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg
/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mLにおいて、もしくはこれより
多く、本明細書で記載される水性溶液に存在する。

0122

いくつかの実施形態において、シクロデキストリン(例えば、スルホアルキルエーテル
−β−シクロデキストリン)は、1%w/w、2%w/w、3%w/w、5%w/w、7
%w/w、10%w/w、12%w/w、20%w/w、25%w/w、30%w/w、
40%w/wにおいてもしくはこれより多く、本明細書で記載される水性溶液に存在する

0123

いくつかの実施形態において、シクロデキストリン(例えば、スルホアルキルエーテル
−β−シクロデキストリン)は、少なくとも0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.
3mg/mL、0.5mg/mL、0.7mg/mL、1mg/mL、1.2mg/mL
、1.5mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6m
g/mL、7mg/mL、8mg/mL、10mg/mLにおいてもしくはこれより高く
、本明細書で記載される水性溶液に存在する。

0124

いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド対シクロデキストリン(例えば
、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン)のモル比は、約0.1、0.05
、0.03、0.02、0.01、0.008、0.005であるかもしくはこれより小
さい。

0125

張度増強剤
本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、張度増強剤をさら
に含み得る。張度は、有効浸透圧に等しいか、または拡散の方向および程度を決定する溶
液の相対的濃度である。張度は、必要とされる場合に、代表的には張度増強剤(toni
city enhancing agent)によって調節され得る。このような薬剤
、例えば、イオン性および/または非イオン性タイプのものであり得る。イオン性張度増
強剤の例は、アルカリ金属または土類金属ハライド(例えば、CaCl2、KBr、KC
l、LiCl、NaI、NaBrもしくはNaCl、Na2SO4のような)、またはホ
ウ酸である。非イオン性張度増強剤は、例えば、尿素グリセロールソルビトール(s
orbital)、マンニトールプロピレングリコール、またはデキストロースである
。記載される水性溶液は、代表的には、等張性(例えば、約270〜約300mOsm/
L、約275〜約295mOsm/L)であるように、等張化剤(tonicity a
gent)で調節される。いくつかの実施形態において、記載される水性溶液は、約15
0〜約320mOsm/L(例えば、約200〜約300mOsm/L)の範囲の容量オ
スモル濃度(osmolarlity)へと等張化剤で調節される。いくつかの実施形態
において、水性溶液は、約320mOsm/L未満(例えば、約300mOsm/L未満
、290mOsm/L未満、280mOsm/L未満、270mOsm/L未満、260
mOsm/L未満、250mOsm/L未満)である。

0126

いくつかの実施形態において、記載される水性溶液は、高張性である。例えば、その水
性溶液は、高張性(例えば、約900〜約1000mOsm/L)であり得る。いくつか
の実施形態において、その水性溶液は、注射用水(「WFI」、例えば、いかなる追加さ
れた成分をも含まない高度精製水注射用蒸留水の滅菌の非発熱性溶質を含まない調製
物)で、例えば、等張性または低張性の溶液を提供するために希釈される。いくつかの実
施形態において、その混合物は、NaClの溶液(例えば、食塩水)で希釈される。

0127

保存剤
本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、保存剤を含み得る
。例示的な保存剤としては、抗菌剤(例えば、組織プラスミノゲンアクチベーターサル
グラモスチム、インターロイキンフェノールベンジルアルコールメタクレゾール
パラベン(メチル、プロピル、ブチル)、塩化ベンザルコニウムクロロブタノール
チメロサールフェニル銀塩(アセテート、ボレート、ニトレート))、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、ミリスチル−γ−塩化ピコリニウム
(myristyl gamma−picolinium chloride)、2−フ
ェノキシエタノール、チメロサール、メチルパラベンプロピルパラベン、ブチルパラ
ン、エチレンジアミンホルムアルデヒドが挙げられる。

0128

本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、抗酸化剤を含み得
る。例示的な抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム亜硫酸塩アスコルビン酸およ
びその塩、アセチルシステインモノチオグリセロール(monothioglyerc
ol)、EDTA凍結防止剤(cryoprotectant)および凍結乾燥保護剤
(lyoprotectant)(例えば、糖(例えば、スクローストレハロース)、
アミノ酸(例えば、グリシン、リジン)、ポリマー(例えば、液体ポリエチレングリコ
ルまたはデキストラン)、ポリオール(例えば、マンニトール、ソルビトール)が挙げら
れる。

0129

滅菌
本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、例えば、投与前
、滅菌を要し得る。本明細書で記載される組成物は、滅菌プロセスの存在下で、安定性(
例えば、化学的安定性、物理的安定性)を提供する。いくつかの実施形態において、緩衝
化神経活性ステロイド溶液または混合物は、無菌である。いくつかの実施形態において、
その水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、無菌プロセス(例えば、無菌充填、無
菌濾過)を通じて滅菌される。いくつかの実施形態において、水性神経活性ステロイド溶
液または混合物は、最終滅菌(例えば、加熱(例えば、乾熱もしくは蒸気オートクレーブ
処理)または照射(例えば、γ線照射))を通じて滅菌される。本明細書で記載される組
成物(例えば、本明細書で記載されるとおりの緩衝液を含む組成物)は、最終滅菌(例え
ば、約120℃〜約124℃、例えば、121℃の温度サイクルにおいて)または照射の
存在下で、安定性(例えば、化学的安定性、物理的安定性)を提供する。

0130

混合
本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、例えば、均質な溶
液または混合物を提供するために、混合を要し得る。いくつかの実施形態において、緩衝
化神経活性ステロイド溶液またはエマルジョンの製造は、激しい、高強度の、高剪断の混
合(撹拌)を要する。撹拌は、加熱を伴ってまたは伴わずに与えられ得る。いくつかの実
施形態において、撹拌の間に混合物を加熱すると、混合効率が促進され得、溶解または乳
化に必要とされる時間を短縮し得る。適用される加熱の量(混合温度)は、混合される系
に依存するが;装置の動作ならびに混合物の物理的および化学的安定性によって制限され
得る。いくつかの実施形態において、約40℃という温度は、生成物の調製を促進するた
めに有用であると見出された。

0131

撹拌は、高剪断インペラーミキサー、ローターステーターミキサー、ホモジナイザー、
超音波デバイス、またはマイクロフルイダイザーのようなデバイスによって与えられ得る
。激しい、高強度の、高剪断の撹拌または混合は、2つの相互に不溶性の液体を混合およ
ブレンドして、または固体粒子をビヒクルの中へと溶解することを促進して、全体を同
じまたは均一にするために使用される。高剪断ミキサーは、隣接する領域にある流体に対
して異なる速度での流体移動を誘導するように機能する。可溶化または乳化は、生成物の
相のうちの1つを、他の液体全体に均一に分布した極めて小さな粒子からなる状態へと変
えることによって達成され得る。

0132

高剪断インペラーでの混合は、神経活性ステロイド溶液のうちのいくつかの実施形態の
溶解または乳化のために十分な撹拌を提供し得る。しかし、いくつかの実施形態において
、混合の継続時間は、実際的な製造サイクルにとっては長すぎる可能性がある。ローター
ステーターミキサー、ホモジナイザー、超音波デバイス、またはマイクロフルイダイザー
によって与えられる撹拌は、実際的な製造サイクル時間にするために溶解の速度を速めか
つ促進し得る。いくつかの実施形態において、撹拌の間に混合物を加熱すると、混合効率
が促進され得、溶解または乳化に必要とされる時間を短縮し得る。その適用される加熱の
量(混合温度)は、混合される系に依存するが;装置の動作ならびにその混合物の物理的
および化学的安定性によって制限され得る。いくつかの実施形態において、約40℃とい
う温度は、生成物の調製を促進する。

0133

高剪断混合デバイス(例えば、ローターステーターミキサー)は、神経活性ステロイド
溶液のうちのいくつかの実施形態の溶解または乳化のために十分な撹拌を提供し得る。高
ローター/ステーターは、電気モーターによって代表的には出力される回転インペラーま
たは高速ローターを使用する。そのローターは、流れおよび剪断を作り出すために、固定
リング(stationary ring)(ステーター)内で、混合物の中で非常に
高速(例えば、2,000〜18,000RPM)において回転する。吸引は、混合物を
ローター/ステーターアセンブリの中心へと引っ張るステーター内でのローターブレード
高速回転から作り出される。その高速遠心力は、ローターの周囲に向かう混合物を、ス
テーター(ここで混合物は、ローターとステーターとの間での制限されたクリアランス
起因して粉砕動作に供される)に向かって駆動する。この混合物は高速で強い水圧剪断に
よって押しやられ、ステーターの孔を通って混合容器の中に入る。混合物を水平(半径
方向に押し出しそしてローター/ステーターへと吸引する効果は、混合容器内循環パタ
ーンを設定する。ローターの設計およびステーターの設計は、装置のタイプおよび設計に
伴って変化する;そして当業者は、ローターおよびステーターのデザインの多くの組み合
わせが容認できるように機能し得ることを見出し得る。ローター/ステーターアセンブリ
のサイズは、加工処理バッチサイズおよび所望の継続時間に依存したサイズにされる。
ローター/ステーターアセンブリの位置は、装置設計に依存して変化するが、いくつかの
実施形態は、混合容器の底部にまたはその付近に取り付けられたローター/ステーターア
センブリを使用し得る。混合物中に沈むように設計された頂部に取り付けられたローター
/ステーターが使用されてもよい。ローター/ステーターアセンブリは、混合物が導入さ
れかつローター/ステーターヘッドを通過させられ得るかまたはここを通って再循環させ
られ得る混合容器に対して外部に取り付けられた。ステーター内のローターの所望の速度
は、代表的には可変性であり、実際的な製造サイクル内で所望の流動および高剪断混合を
提供するように設定され得る。当業者は、バッチサイズを増大させる場合に、ローターの
先端速度が、ローター/ステーターアセンブリのサイズのスケールアップを容易にするた
めに使用され得ることを認識する。いくつかの実施形態において、撹拌の間に混合物を加
熱すると、高剪断混合効率が促進され得、溶解または乳化に必要とされる時間を短縮し得
る。適用される加熱の量(混合温度)は、混合される系に依存するが;装置の動作ならび
に混合物の物理的および化学的安定性によって制限され得る。いくつかの実施形態におい
て、40℃という温度は、生成物(例えば、本明細書で記載されるとおりの水性溶液また
は混合物)の調製を容易にするために有用であると見出された。

0134

高剪断混合デバイス(例えば、ホモジナイザー)は、神経活性ステロイド溶液のうちの
いくつかの実施形態の溶解または乳化のために十分な撹拌を提供し得る。ホモジナイザー
は、高圧(例えば、1000〜5000psi)で混合物を、弁座インパクトリング
よび弁から構成される小さなチャンバへとポンプ輸送するように機能する場合に、高剪断
を提供する。その混合物は、高圧で、弁と弁座との間の領域を通って、急速な圧力低下を
伴ってその圧力低下の下で流れる。急速な圧力低下は、混合物を、キャビテーションおよ
キャビテーションバブル崩壊する場合に起こる衝撃によって破壊する。その混合物は
次に、混合物内でさらなる破壊および剪断を引き起こすインパクトリングに衝突する。そ
の混合物は、バルク溶液へと排出される。異なる弁アセンブリ製品バッチに対する乳化
剤の相対的位置、複数の弁アセンブリ、および広い範囲の能力を有する装置が使用され得
る。いくつかの実施形態において、撹拌の間に混合物を加熱すると、高剪断混合効率が促
進され得、溶解または乳化に必要とされる時間を短縮し得る。その適用される混合プロセ
スの加熱または温度制御の量(混合温度)は、混合される系に依存するが;装置の動作な
らびにその混合物の物理的および化学的安定性によって制限され得る。いくつかの実施形
態において、40℃という温度は、生成物(例えば、本明細書で記載されるとおりの水性
溶液または混合物)の調製を促進するために有用であると見出された。

0135

高剪断混合デバイス(例えば、マイクロフルイダイザー)は、神経活性ステロイド溶液
のうちのいくつかの実施形態の溶解または乳化のために十分な撹拌を提供し得る。マイ
ロフルイダイザーの結果に由来する高剪断混合は、極めて高速で、高圧(例えば、2,0
00〜40,000psi)で、混合物を小さいチャネルを通って相互作用チャンバへと
ポンプ輸送することによって引き起こされる。相互作用チャンバの中では、その混合物は
、高剪断、乱流、衝撃、およびキャビテーションに供される。これらの力の全てが、高剪
断混合効率を促進し得、溶解または乳化に必要とされる時間を短縮し得る。異なる相互作
チャンバアセンブリ、生成物バッチに対するマイクロフルイダイザーの相対的位置、お
よび広い範囲の能力を有する装置が、使用され得る。適用される混合プロセスの加熱また
は温度制御の量(混合温度)は、混合される系に依存するが;装置の動作ならびに混合物
の物理的および化学的安定性によって制限され得る。いくつかの実施形態において、40
℃という温度は、生成物の調製を容易にするために有用であると見出された。

0136

超音波エネルギーを使用する高剪断混合デバイスは、神経活性ステロイド溶液のうちの
いくつかの実施形態の溶解または乳化のために十分な撹拌を提供し得る。超音波エネルギ
ーの結果に由来する高剪断混合は、キャビテーションおよびキャビテーションによって形
成される小さなバブルの急速な崩壊によって引き起こされる。これらの力は、高剪断混合
効率を促進し得、溶解または乳化に必要とされる時間を短縮し得る。異なる超音波処理ア
センブリ、生成物バッチに対する超音波処理アセンブリの相対的位置、および広い範囲の
能力を有する装置が、使用され得る。適用される混合プロセスの加熱または温度制御の量
(混合温度)は、混合される系に依存するが;装置の動作ならびに混合物の物理的および
化学的安定性によって制限され得る。いくつかの実施形態において、40℃という温度は
、生成物の調製を容易にするために有用であると見出された。

0137

容器
また、本明細書で記載されるのは、本明細書で記載される水性溶液または混合物を含む
容器である。容器の例としては、バッグ(例えば、プラスチックまたはポリマー(例えば
PVC)のバッグ)、バイアル(例えば、ガラスバイアル)、ボトル、またはシリンジ
が挙げられる。一実施形態において、その容器は、溶液または混合物を非経口的に(例え
ば、i.m.またはi.v.)送達するために構成されている。

0138

いくつかの実施形態において、注射が意図される生成物は、適切なサイズにされた密封
されたガラス容器の中に充填される。いくつかの実施形態において、上記生成物は、注入
する前に希釈されることが意図され、医薬バイアルまたはボトル(例えば、適切なサイズ
にされた、適切なガラスまたはプラスチックのバイアルまたはボトル)の中にパッケージ
される。いくつかの実施形態において、上記生成物は、注入の準備ができた状態であるよ
うに調製され得、注入に使用されることが意図された事前充填シリンジもしくは他のシリ
ンジデバイス(例えば、適切なサイズにされた、適切なガラスまたはプラスチックのパッ
ケージ)またはより大容積の容器(例えば、適切なサイズにされた、適切なガラスまたは
プラスチックの容器)の中にパッケージされ得る。いくつかの実施形態において、上記生
成物は、漏れない(例えば、溶液中に汚染も不純物も導入しない(またはその増殖も可能
にしない))容器の中に提供される。

0139

神経変性疾患および障害
本明細書で記載される溶液または混合物は、本明細書で記載される方法において、例え
ば、本明細書で記載される障害(例えば、神経変性疾患)の処置において使用され得る。

0140

用語「神経変性疾患」とは、ニューロンの構造もしくは機能の進行性喪失、またはニ
ューロンの死滅と関連する疾患および障害を含む。神経変性疾患および障害としては、以
下が挙げられるが、これらに限定されない:アルツハイマー病(軽度、中程度、または重
度の認知障害関連症状を含む);筋萎縮性側索硬化症ALS);無酸素性および虚血
性の損傷;失調および痙攣統合失調感情障害によってまたは統合失調症を処置するため
に使用される薬物によって引き起こされる発作の処置および防止に関するものを含む);
良性のもの忘れ;脳浮腫小脳失調(マクラウド神経有棘赤血球症候群(McLeod
neuroacanthocytosis syndrome)(MLS)が挙げられる
);非開放性頭部損傷昏睡打撲傷(contusive injury)(例えば、
脊髄損傷および頭部損傷);認知症多発梗塞性認知症および老人性認知症が挙げられる
);意識障害ダウン症候群薬剤性パーキンソン症候群(drug−induced
or medication−induced Parkinsonism)(例えば、
神経遮断薬誘発性急性アカシジア(neuroleptic−induced acut
e akathisia)、急性ジストニア、パーキンソン症候群、または遅発性スキ
ネジア、神経弛緩薬悪性症候群、または薬剤性姿勢振戦(medication−in
duced postural tremor));てんかん脆弱X症候群;ジル・ド
ゥ・ラ・トゥーレット症候群;頭部外傷聴覚障害および喪失;ハンティングトン病;レ
ノックス症候群;レボドパ誘発性ジスキネジア(levodopa−induced d
yskinesia);精神遅滞;無運動および無動強直性)症候群(akineti
c (rigid) syndrome)(基底核石灰化症、大脳皮質基底核変性症、多
系統萎縮症パーキンソン−ALS認知症複合(Parkinsonism−ALS d
ementia complex)、パーキンソン病脳炎後パーキンソン症候群、およ
進行性核上性麻痺を含む)を含む運動障害筋痙攣および筋痙縮または虚弱と関連する
障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬剤性舞踏病、片側バリスムハンティング
トン病、神経有棘赤血球症、シデナム舞踏病、および症候性舞踏病)を含む)、ジスキネ
ジア(複雑チック、単純チック、および症候性チックのようなチックを含む)、ミオクロ
ーヌス(全般性ミオクローヌス(generalized myoclonus)および
限局性シロクローヌス(focal cyloclonus)が挙げられる)、振戦(例
えば、安静時振戦、姿勢時振戦、および企図振戦)およびジストニア(体軸ジストニア(
axial dystonia)、ジストニア性書痙(dystonic writer
’s cramp)、片麻痺性ジストニア(hemiplegic dystonia)
発作性ジストニア(paroxysmal dystonia)、および局所性ジスト
ニア(例えば、眼瞼痙攣口腔ジストニア(oromandibular dysto
nia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる);眼の損傷、眼の網膜症
または黄斑変性を含むニューロン損傷;脳卒中、血栓塞栓性脳卒中(thromboem
bolic stroke)、出血性脳卒中脳虚血脳血管痙攣(cerebral
vasospasm)、低血糖症健忘症低酸素症無酸素症周産期仮死および心停
止、の結果として起こる神経毒性傷害;パーキンソン病;発作;てんかん重積状態;脳卒
中;耳鳴り結節性硬化症、およびウイルス感染誘発性神経変性(例えば、後天性免疫不
全症候群(AIDS)および脳症によって引き起こされる)。神経変性疾患としてはまた
、以下が挙げられるが、これらに限定されない:脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性脳卒
中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心
停止、の結果として起こる神経毒性傷害。神経変性疾患を処置または防止するための方法
はまた、神経変性障害に特徴的なニューロン機能の喪失を処置または防止する工程を包含
する。

0141

気分障害
本明細書で記載される溶液または混合物は、本明細書で記載される方法において、例え
ば、気分障害のような本明細書で記載される障害の処置において、使用され得る。

0142

臨床的うつ病は、大うつ病大うつ病性障害(MDD)、重度うつ病(severe
depression)、単極性うつ病、単極性障害(unipolar disord
er)、および再発性うつ病としても公知であり、自尊心の低さおよび通常は楽しい活動
での興味もしくは喜びの喪失が付随する広がったかつ持続性の気分の落ち込みによって特
徴付けられる精神障害をいう。臨床的うつ病を有するいくらかの人々は、睡眠障害、体重
減少を有し、一般に、動揺(agitated)および過敏さを感じる。臨床的うつ病は
、個体がどのように感じるか、考えるか、および行動するかに影響を及ぼし、種々の感情
的および身体的問題をもたらし得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うこ
とに問題を有し得、人生は生きるに値しないかのように個体に感じさせ得る。

0143

産後うつ病(postnatal depression)(PND)は、分娩後うつ
病(postpartum depression)(PPD)ともいわれ、出産後
性が罹患する臨床的うつ病の1タイプをいう。症状としては、悲哀、疲労、睡眠習慣およ
食事習慣の変化、性欲低下、泣き叫びエピソード、不安、および易刺激性が挙げられ得
る。いくつかの実施形態において、PNDは、処置抵抗性うつ病(例えば、本明細書で記
載されるとおりの処置抵抗性うつ病)である。いくつかの実施形態において、PNDは、
難治性うつ病(例えば、本明細書で記載されるとおりの難治性うつ病)である。

0144

非定型うつ病(atypical depression)(AD)は、気分反応性
例えば、逆説的無快感症)および積極性(positivity)、顕著な体重増加
たは食欲増進によって特徴付けられる。ADに罹患している患者はまた、過剰な睡眠また
傾眠睡眠過剰)、四肢が重いという感覚、および知覚される対人関係拒絶(inte
rpersonal rejection)に対する過敏性の結果としての顕著な社会性
障害を有し得る。

0145

メランコリー型うつ病(melancholic depression)は、大部分
のまたは全ての活動における喜びの喪失(無快感症)、快い刺激に反応しない、悲しみ
しくは喪失のものより著しい抑うつ気分、過剰な体重減少、または過剰な罪悪感によって
特徴付けられる。

0146

精神病性大うつ病(psychotic major depression)(PM
D)または精神病性うつ病(psychotic depression)とは、個体が
妄想および幻覚のような精神病性の症状を経験する大うつ病エピソード(特に、メラン
リー型の性質のもの)をいう。

0147

緊張性うつ病(catatonic depression)とは、運動行動および他
の症状の障害を伴う大うつ病をいう。個体は、および昏迷になり得、不動であるか、ま
たは無目的もしくは奇妙な運動を示すかのいずれかである。

0148

季節性情動障害(seasonal affective disorder)(SAD
)とは、またはがやってくると、個体がうつ病エピソードの季節性のパターンを有す
る、季節性うつ病の1タイプをいう。

0149

気分変調(dysthymia)とは、同じ身体的および認知的問題が明白である単極
性うつ病に関連する状態をいう。それらは、それほど重篤ではなく、より長く持続する傾
向にある(例えば、少なくとも2年)。

0150

二重うつ病(double depression)とは、少なくとも2年間持続しか
つ大うつ病の期間によって強調されるかなりの抑うつ気分(気分変調)をいう。

0151

抑うつ性パーソナリティー障害(depressive personality d
isorder)(DPD)とは、抑うつ特徴を有するパーソナリティー障害をいう。

0152

反復性短期うつ病(recurrent Brief Depression)(RB
D)とは、個体が1ヶ月あたり約1回の抑うつエピソードを有し、各エピソードが2週間
もしくはこれ未満、代表的には、2〜3日未満持続する状態をいう。

0153

小うつ病性障害(minor depressive disorder)または小う
つ病とは、少なくとも2つの症状が2週間現れるうつ病をいう。

0154

双極性障害(bipolar disorder)または躁うつ性障害(manic
depressive disorder)は、感情的高ぶり(躁または軽躁)および感
情的沈み(うつ病)を含む極端気分変動を引き起こす。躁の期間の間には、その個体は
、異常に幸せに、精力的にまたは興奮して感じ得るかまたは行動し得る。彼らはしばしば
結論にほとんど注意を払わずに、あまり熟考せずに決断を下す。睡眠の必要性は通常低
減される。うつ病の期間の間には、泣き叫ぶ他者とあまり目を合わせない、および人生
に関する消極的な見通しがあり得る。この障害を有するひとの間では自殺リスクは高く
、20年間で6%を超える一方で、自傷行為は、30〜40%において起こる。他のメン
タルヘルス問題(例えば、不安障害および物質使用障害(substance use
disorder))は、双極性障害と一般に関連する。

0155

慢性的医学的状態によって引き起こされるうつ病(depression caus
ed by chronic medical condition)とは、慢性的な医
学的状態(例えば、癌または慢性疼痛化学療法、慢性的ストレス)によって引き起こさ
れるうつ病をいう。

0156

処置抵抗性うつ病(treatment−resistant depression
)とは、個体がうつ病について処置されているが、症状が改善しない状態をいう。例えば
抗うつ薬または心理的カウンセリング心理療法)は、処置抵抗性うつ病を有する個体
に関してはうつ病の症状を軽減しない。ある場合には、処置抵抗性うつ病を有する個体は
、症状を改善するが、逆戻りする。難治性うつ病(refractory depres
sion)は、標準的薬物療法(standard pharmacological
treatment)(三環系抗うつ薬MAOI、SSRI、ならびに二重および三重
取り込みインヒビターおよび/または抗不安薬が挙げられる)、ならびに非薬物療法(n
on−pharmacological treatment)(例えば、心理療法、電
気痙攣療法、迷走神経刺激療法および/または経頭蓋磁気刺激)に対して抵抗性であるう
つ病に罹患している患者において起こる。

0157

自殺傾向(suicidability)、自殺念慮(suicidal ideat
ion)、自殺行動(suicical behavior)とは、個体が自殺をする傾
向をいう。自殺念慮は、自殺に関して思考もしくは異常に中になっていることに関する
。自殺念慮の範囲は、例えば、つかの間の思考から徹底的な思考、詳細な立案役割演技
不完全な企てまで大きく変化する。症状としては、自殺について話す、自殺をするため
の手段を獲得する、社会的接触から引きこもる、死に夢中になる、ある状況に追い込まれ
るもしくは絶望的な気持ちになる、アルコールもしくは薬物の使用の増加、危険なもしく
自己破壊的なことをする、人々に二度と会えないかのように彼らにさよならをいうこと
が挙げられる。

0158

月経前不快気分障害(Premenstrual dysphoric disord
er)(PMDD)とは、月経前症候群PMS)の重度の、時には身体障害拡張(d
isabling extension)をいう。PMDDは、月経期間が始まる7〜1
0日前に代表的には始まって、そして月経期間の最初の数日間継続する症状を伴う極端な
気分のシフト(modd shift)を引き起こす。症状としては、悲しみもしくは絶
望、不安もしくは緊張、極端な不機嫌(extreme moodiness)、および
顕著な易刺激性もしくは怒りが挙げられる。

0159

うつ病の症状としては、持続する不安感もしくは悲しい感覚、無力感、絶望、悲観、無
価値、気力の低下(low energy)、不穏(restlessness)、易刺
激性、疲労、楽しい活動もしくは趣味における興味の喪失、積極的な思考もしくは計画
ない、過剰な睡眠、食べ過ぎ、食欲喪失不眠症、自傷行為、自殺の思考、および自殺企
図が挙げられる。症状の存在、重篤度、頻度、および継続時間は、症例毎に変動し得る。
うつ病の症状、およびうつ病の軽減は、医師または心理学者(例えば、メンタステート
検査によって)によって確認され得る。

0160

不安障害
本明細書で記載される溶液または混合物は、本明細書で記載される方法において、たと
えば、不安障害のような本明細書で記載される障害の処置において使用され得る。

0161

不安障害(anxiety disorder)は、異常かつ病的な恐怖および不安の
いくつかの異なる形態を網羅する対象範囲の広い用語である。現在の精神科診断基準は、
広く種々の不安障害を認めている。

0162

全般性不安障害(generalized anxiety disorder)は、
いずれか1つの対象もしくは状況に焦点を当てるのではない、長く持続する不安によって
特徴付けられる一般的な慢性障害である。全般性不安に罹患しているひとは、非特異的な
絶え間ない恐怖および心配を経験し、毎日のことを過度に心配するようになる。全般性不
安障害は、高齢成人に影響を及ぼす最も一般的な不安障害である。

0163

パニック障害(panic disorder)において、個人は、強い恐怖および懸
念の、しばしば、ふるえ、動揺、混乱、目眩、悪心呼吸困難が目立つ短時間の発作に苦
しんでいる。これらのパニック発作は、不意に生じかつ10分未満でピークに達する恐怖
もしくは不快感としてAPAによって定義され、この発作は数時間継続し得、ストレス、
恐怖、もしくはさらに運動によって誘発され得る;しかし特定の原因が常に明らかである
わけではない。反復性の予期されないパニック発作に加えて、パニック障害の診断はまた
、この発作が慢性的な結果:発作の潜在的な影響の心配、将来的な発作の絶え間ない恐怖
、または発作に関連した行動の顕著な変化のいずれかを有することを要する。よって、パ
ニック障害に罹患しているひとは、特定のパニックエピソードの範囲外ですら症状を経験
する。しばしば、心拍の通常の変化は、パニック障害患者が気づき、彼らが心臓になにか
問題があるのではないかと考えさせるか、または彼らは別のパニック発作をまさに起こそ
うとしている。ある場合には、身体機能自覚の高まり(過剰な警戒)がパニック発作の
間に起こり、そこでは、何らかの知覚される生理学的変化は、生命脅かす可能性がある
病気(すなわち、極端な心気症)として解釈される。

0164

強迫性障害(obsessive compulsive disorder)は、反
復性の強迫観念(苦悩を与える、絶え間ない、かつ押しつけがましい思考もしくは考え)
および強迫行為(特定の行為もしくは儀式をせずにはいられない)によって主に特徴付け
られる不安障害の1タイプである。OCD思考パターンは、実際には、存在しない因果関
係の信念を伴う限りにおいて迷信になぞらえ得る。しばしばそのプロセスは、完全に非論
理的である;例えば、ある特定のパターンで歩くという強迫行為は、切迫した危害という
強迫観念を緩和するために使用され得る。そして多くの場合、強迫行為は、完全に不可解
であり、神経質によって誘発される儀式を単純に完遂せずにはいられないことである。少
数例では、OCD患者は、明白な強迫行為がない強迫観念のみを経験することもある;強
迫行為のみを経験する患者は、遙かに少ない。

0165

不安障害の1つの最も大きなカテゴリーは、恐怖症(phobia)というカテゴリー
であり、これは、恐怖および不安が特定の刺激もしくは状況によって誘発される全ての症
例を含む。患者は、代表的には、彼らの恐怖の対象(これは、動物から体液に至る位置ま
で何でもであり得る)に遭遇することによる恐ろしい結果を予期する。

0166

心的外傷後ストレス障害(post−traumatic stress disor
der)またはPTSDは、トラウマ的な経験から生じる不安障害である。心的外傷後ス
トレスは、極端な状況(例えば、戦闘強姦、人質事件、またはさらには重大事故)から
生じ得る。それは、重度のストレッサーへの長期の(慢性的な)曝露からも生じ得る(例
えば、個々の戦いに耐えるが、連続した戦闘には対抗できない兵士)。一般的な症状とし
ては、フラッシュバック回避行動(avoidant behavior)、およびう
つ病が挙げられる。

0167

摂食障害
本明細書で記載される溶液または混合物は、本明細書で記載される方法において、例え
ば、摂食障害のような本明細書で記載される障害の処置において使用され得る。摂食障害
は、摂食行動および体重調節における障害を特徴とし、広い範囲の有害な心理学的、身体
的、および社会的結果と関連する。摂食障害を有する個体は、単に食品の量をより少なく
またはより多く食べることから始まり得るが、ある時点で、彼らは制御不能により少なく
またはより多く食べるという悪循環に入らずにはいられなくなる。摂食障害は、体重また
外見についての重度の悩みもしくは懸念、または体重もしくは食品摂取を管理する極端
努力によって特徴付けられ得る。摂食障害としては、神経性食欲不振症神経性大食
過食性障害、悪液質、およびそれらの異型が挙げられる。

0168

神経性食欲不振症(anorexia nervosa)を有する個体は、代表的には
、彼らが低体重である場合すら、彼ら自身を過体重と理解している。神経性食欲不振症を
有する個体は、食べること、食品、および体重コントロール頭がいっぱいになり得る。
神経性食欲不振症を有する個体は、代表的には、反復して彼ら自身の体重を量り、食品を
注意深くとりわけ、そしてある特定の食品のみをごく少量食べる。神経性食欲不振症を有
する個体は、過食、続いて極端な節食、過剰な運動、自己誘発嘔吐(self−indu
ced vomiting)または緩下剤利尿剤もしくは浣腸誤用に走り得る。症状
としては、極めて低い体重、厳格食物制限、痩せへの容赦のない追求および正常もしく
は健康的体重を維持する気がない、体重増加の強い恐怖、体重および外見の認知によって
重大に影響を受けたゆがんだ身体イメージおよび自尊心、または低体重の重篤さの否定
少女および女性の中での無月経が挙げられる。他の症状としては、骨が痩せてくる、脆い
毛髪および爪、乾燥し黄色っぽい皮膚、身体にわたる全ての細い毛の増殖、軽度の貧血
筋消耗、および虚弱、重篤な便秘低血圧または緩慢になった呼吸および脈、心臓の構造
および機能への損傷、脳損傷多臓器不全深部体温(internal body t
emperature)の低下、嗜眠、不活発、および不妊が挙げられる。

0169

神経性大食症(bulimia nervosa)を有する個体は、通常でない多量の
食品を食べることの反復性のかつ頻繁なエピソードを有し、これらのエピソードを制御で
きないと感じる。この過食に続いて、無理矢理嘔吐する、緩下剤もしくは利尿剤を過剰に
使用する、絶食、過剰な運動、またはこれらの行動の組み合わせのような過食の代償行動
をとる。

0170

神経性食欲不振症とは異なり、神経性大食症を有する人々は、通常は、健康的または正
常な体重とみなされるものを維持する一方で、ある人は、僅かに過体重である。しかし、
神経性食欲不振症を有する人々と同様に、彼らは代表的には、体重増加を恐れ、しゃにむ
に体重を落としたがり、彼らの体の大きさおよび外見に不満を持っている。通常、過食行
動は、隠れて行われる。なぜならそれは嫌悪感もしくは羞恥心を感じることがしばしば付
随するからである。過食しゃ下のサイクルは、1週間に数回から1日に多数回までどこで
でも起こり得る。他の症状としては、慢性的に炎症したの痛み、頸部および顎領域にお
ける唾液腺腫れ、歯のエナメル質摩滅、ならびに胃酸への曝露の結果として次第に歯
がしみるおよびう蝕する、胃酸逆流障害(acid reflux disorder)
および他の消化管問題、緩下剤乱用による消化管障害および刺激状態(intestin
al distress and irritation from laxative
abuse)、体液のしゃ下による重篤な脱水症電解不均衡心臓発作若しくは脳
卒中に至り得る)が挙げられる。

0171

過食性障害(binge−eating disorder)を有する個体は、彼らの
摂食に対する制御を失う。神経性大食症とは異なり、過食の期間は、しゃ下、過剰な運動
、または絶食のような代償行動は起こらない。過食性障害を有する個体はしばしば、過体
重または肥満である。過食性障害を有する肥満個体は、心血管疾患および高血圧症を発生
させるリスクがより高い。彼らはまた、彼らの過食について罪悪感、羞恥心、および苦痛
を経験し、これがより過食をもたらし得る。

0172

悪液質は、「消耗障害(wasting disorder)」としても公知であり、
多くの癌患者が経験する摂食関連問題である。悪液質を有する個体は、正常に食べること
を継続し得るが、彼らの身体は、摂取しているビタミンおよび栄養素を利用することを拒
み得るか、または彼らは食欲を失い、食べることを止めてしまう。個体が食欲の喪失を経
験し、食べるのを止めてしまう場合、彼らは、神経性食欲不振症を発症したと考えられ得
る。

0173

てんかん
本明細書で記載される溶液または混合物は、本明細書で記載される方法において、例え
ば、てんかん、てんかん発作重積状態、または発作のような本明細書で記載される障害(
例えば、WO2013/112605およびWO/2014/031792(これらの内
容は、これらの全体において本明細書に参考として援用される)に記載されるとおり)の
処置において使用され得る。

0174

てんかんは、経時的に発作が反復されることによって特徴付けられる脳障害である。て
かんのタイプとしては、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん若年ミオクロー
ヌスてんかん、覚醒大発作てんかんウエスト症候群、レノクスガストー症候群、
部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん前頭葉てんかん、小児の良性焦点性てんかん(
benign focal epilepsy of childhood)が挙げられ
得るが、これらに限定されない。

0175

てんかん発作重積状態(SE)
てんかん発作重積状態(SE)は、例えば、けいれん性てんかん発作重積状態、例えば
、早期のてんかん発作重積状態、確立されたてんかん発作重積状態、難治性のてんかん発
作重積状態、超難治性のてんかん発作重積状態;非けいれん性てんかん発作重積状態、例
えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑部分発作てんかん発作重積状態;全般性周期
てんかん性放電;および周期性一側性てんかん性放電が挙げられ得る。けいれん性てん
ん発作重積状態は、けいれん性てんかん発作重積状態の発作(convulsive s
tatus epileptic seizure)の存在によって特徴付けられ、早期
のてんかん発作重積状態、確立されたてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状
態、超難治性てんかん発作重積状態を含み得る。早期てんかん発作重積状態は、第一選択
治療で処置される。確立されたてんかん発作重積状態は、第一選択治療での処置にも拘わ
らず持続するてんかん発作重積状態の発作によって特徴付けられ、第二選択治療が投与さ
れる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択および第二選択治療での処置にも拘わら
ず持続するてんかん発作重積状態の発作によって特徴付けられ、全身麻酔が一般に投与さ
れる。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療、および24時間
もしくはこれより長い全身麻酔での処置にも拘わらず持続するてんかん発作重積状態の発
作によって特徴付けられる。

0176

非けいれん性てんかん発作重積状態としては、例えば、焦点性非けいれん性てんかん発
作重積状態、例えば、複雑部分発作非けいれん性てんかん発作重積状態、単純型部分発作
性けいれん性てんかん発作重積状態、微細非けいれん性てんかん発作重積状態;全般性非
けいれん性てんかん発作重積状態、例えば、遅発性欠神非けいれん性てんかん発作重積状
態、非定型欠神非けいれん性てんかん発作重積状態、または典型的欠神非けいれん性てん
かん発作重積状態が挙げられ得る。

0177

本明細書で記載される組成物はまた、CNS障害(例えば、外傷性脳損傷、てんかん発
作重積状態、例えば、けいれん性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積
状態、確立されたてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんか
ん発作重積状態;非けいれん性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積
状態、複雑部分発作てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん性放電;および周期性
一側性てんかん性放電)を有する被験体に予防薬として;発作の発生前に投与され得る。

0178

発作
発作は、脳の中の異常な電気活動のエピソード後に起こる身体的所見または行動変化
ある。用語「発作」はしばしば、「けいれん」と交換可能に使用される。けいれんは、個
人の身体が迅速にかつ制御不能に震える場合である。けいれんの間に、その個人の筋肉は
収縮弛緩を繰り返す。

0179

行動および脳活動のタイプに基づいて、発作は、2つの広いカテゴリーに分けられる:
全般性および部分的(局所性または焦点性ともいわれる)。発作のタイプを分類すること
で、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断する助けになる

0180

全般性発作は、脳全体からの電気インパルスによって生じるのに対して、部分発作は、
脳の比較的小さな部分における電気インパルスによって(少なくとも最初は)生じる。発
作を生じる脳の部分は、ときおり焦点といわれる。

0181

全般性発作には6つのタイプがある。最も一般的かつ劇的、従って最も周知であるのは
、全般性けいれん(大発作といわれる)である。このタイプの発作では、患者は意識を失
い、通常は虚脱する。意識喪失に続いて、全般性身体硬直(generalized b
ody stiffening)(発作の「強直」相といわれる)が30〜60秒間起こ
り、次いで、激しい痙動(「間代」相)が30〜60秒間起こり、その後、患者は深い睡
に入る(「発作後(postictal)」または発作後(after−seizur
e)相)。大発作の間に、傷害および偶発症候が起こり得る(例えば、咬および尿失禁
症)。

0182

欠神発作は、ほぼまたは全く症状なく、短時間の意識喪失(ほんの数秒間)を引き起こ
す。その患者(最も頻繁なのは小児)は、代表的には、活動を中断し、ぼんやりと凝視
る。これらの発作は、不意に始まって終わり、1日に数回起こり得る。患者は、通常、彼
らが「時間を失っている」ことに気づき得ることを除いて、発作を有していることに気づ
いていない。

0183

ミオクローヌス発作は、散発性の痙動からなり、通常は、身体の両側に起こる。患者は
ときおり、痙動を短時間の電気ショックと説明する。激しい場合には、これらの発作は、
物体を落とすまたは無意識投げることを生じ得る。

0184

間代発作は、同時に身体の両側が関連する反復性の、律動的な痙動である。

0185

強直発作は、筋硬直によって特徴付けられる。

0186

アトニー発作は、特に、腕および脚における突然のかつ全身筋緊張の喪失からなり、
しばしば倒れる。

0187

本明細書で記載される発作としては、以下が挙げられ得る:てんかん発作;急性の反復
性発作;群発発作(cluster seizure);持続性発作(continuo
us seizure);絶え間ない発作(unremitting seizure)
;長期の発作(prolonged seizure);反復発作;てんかん発作重積状
態の発作、例えば、難治性けいれん性てんかん発作重積状態、非けいれん性てんかん発作
重積状態の発作;難治性発作;ミオクローヌス発作;強直発作;強直間代発作;単純部分
発作;複雑部分発作;二次性全般性発作;非定型欠神発作;欠神発作;アトニー発作;良
ローランド発作(benign Rolandic seizure);熱性痙攣;情
動発作(emotional seizure);焦点性発作笑い発作;全般性発症発
作(generalized onset seizure);点頭痙攣ジャソン
発作;両側汎発性ミオクローヌス発作(massive bilateral myoc
lonus seizure);多焦点性発作(multifocal seizure
);新生児発症発作(neonatal onset seizure);夜間発作;後
頭葉発作;外傷後発作;微細発作(subtle seizure);シルウス発作(
Sylvan seizure);視覚反射性発作;または離脱発作。

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