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技術 テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態、かかる形態の作製方法およびその薬学的組成物

出願人 アナベックスライフサイエンシズコーポレイション
発明者 リンダシャロンデインツリーダニエルマークレッジャールーシーアンレナードピーターヨーク
出願日 2021年2月8日 (9ヶ月経過) 出願番号 2021-018132
公開日 2021年5月13日 (6ヶ月経過) 公開番号 2021-073300
状態 未査定
技術分野 化合物または医薬の治療活性 フラン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 混合構成 板状形態 混合晶 近臨界流体 例示的実施 超臨界流 具体性 同時供給
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2021年5月13日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (18)

課題

テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド結晶形態、かかる形態の作製方法およびその薬学的組成物を提供すること。

解決手段

テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態およびテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の代謝産物が開示され、特徴付けられる。テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態および代謝産物を含むアルツハイマー病処置のための組成物および方法。

概要

背景

背景
例えば、より良好なバイオアベイラビリティーまたはより良好な安定性を示す改善され
薬物製剤一貫して求められているので、薬物分子のより完全に特徴付けられ、新たな
多形形態および誘導体形態の必要性が継続して存在する。テトラヒドロ−N,N−ジメ
チル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド、ならびにテトラ
ドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド
結晶多形および代謝産物の特徴付けが、本明細書でこの目的のために記載される。

概要

テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態、かかる形態の作製方法およびその薬学的組成物を提供すること。テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態およびテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の代謝産物が開示され、特徴付けられる。テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態および代謝産物を含むアルツハイマー病処置のための組成物および方法。なし

目的

本開示は、本明細書で提供されるPXRDおよび他のデータによって特徴付けられる、
テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロ
クロリドの結晶多形(形態I)を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

明細書中に記載の発明。

技術分野

0001

分野
本開示は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタン
アミンヒドロクロリド結晶形態、ならびにその組成物調製プロセスおよび使用に関す
る。

背景技術

0002

背景
例えば、より良好なバイオアベイラビリティーまたはより良好な安定性を示す改善され
薬物製剤一貫して求められているので、薬物分子のより完全に特徴付けられ、新たな
多形形態および誘導体形態の必要性が継続して存在する。テトラヒドロ−N,N−ジメ
チル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド、ならびにテトラ
ドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド
結晶多形および代謝産物の特徴付けが、本明細書でこの目的のために記載される。

課題を解決するための手段

0003

本開示の要旨
本開示は、図1図4、または図8に示されるPXRDパターンによって特徴付けられ
るテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒド
ロクロリドの結晶形態を含む。上記結晶形態は、図5または図9に示されるFTIRスペ
クトルによってさらに特徴付けられる。上記結晶形態は、図6または図10に示される1
H−NMRスペクトルによってさらに特徴付けられる。上記結晶形態は、図2図3、図
7または図11に示される粒子形状によってさらに特徴付けられる。上記結晶形態は、図
2、図3図7または図11に示される粒度によってさらに特徴付けられる。上記結晶形
態は、板状晶癖を有し得る。上記結晶形態はまた、針状晶癖を有し得る。上記結晶形態は
ラス状(lath−like)晶癖を有し得る。さらに包含されるのは、超臨界流体
SCF)技術を使用して上記結晶形態を作製するための方法である。さらに包含されるの
は、上記結晶形態の治療神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは
、上記結晶形態の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病処置のための薬学的組成物
である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法
であって、上記結晶形態の治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法で
ある。

0004

本開示はまた、図1に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ
−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結
晶形態Iを含む。上記結晶形態Iは、応じて、図2に示されるとおりの粒子形状によって
も特徴付けられる。上記結晶形態Iは、図3に示されるとおりの粒子形状によっても特徴
付けられる。上記結晶形態Iは、図2に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられる
。上記結晶形態Iは、図3に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられる。結晶形態
Iは、板状晶癖によっても特徴付けられる。さらに包含されるのは、超臨界流体(SCF
)技術を使用して結晶形態Iを作製するための方法である。さらに包含されるのは、結晶
形態Iの治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、結晶形態
Iの治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物である。さら
に包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、上
記結晶形態Iの治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。

0005

本開示はまた、図4に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ
−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結
晶形態IIを含む。結晶形態IIは、図5に示されるFTIRスペクトルによっても特徴
付けられる。結晶形態IIは、図6に示される1H−NMRスペクトルによっても特徴付
けられる。結晶形態IIは、図7に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられる
。結晶形態IIは、図7に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられる。結晶形態I
Iはまた、板状晶癖を有し得る。さらに包含されるのは、超臨界流体(SCF)技術を使
用して結晶形態IIを作製するための方法である。さらに包含されるのは、結晶形態II
の治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、結晶形態IIの
治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物である。さらに包
含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、結晶形
態IIの治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。

0006

本開示はまた、図8に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ
−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結
晶形態IIIを含む。結晶形態IIIは、図9に示されるFTIRスペクトルによっても
特徴付けられる。結晶形態IIIは、図10に示される1H−NMRスペクトルによって
も特徴付けられる。結晶形態IIIは、図11に示されるとおりの粒子形状によっても特
徴付けられる。結晶形態IIIは、図11に示されるとおりの粒度によっても特徴付けら
れる。結晶形態IIIはまた、ラス状晶癖を有し得る。さらに包含されるのは、超臨界流
体(SCF)技術を使用して結晶形態IIIを作製するための方法である。さらに包含さ
れるのは、結晶形態IIIの治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含さ
れるのは、結晶形態IIIの治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬
学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置する
ための方法であって、結晶形態IIIの治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包
含する方法である。

0007

本開示はまた、図12に示されるPXRDパターンによって特徴付けられる代謝産物A
NAVEX19−144を含む。代謝産物ANAVEX19−144は、図13に示され
DSC−TGAデータによっても特徴付けられる。代謝産物ANAVEX19−144
は、図14に示されるFTIRスペクトルによっても特徴付けられる。代謝産物ANAV
EX19−144は、図15に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられ得る。
代謝産物ANAVEX19−144は、図15に示されるとおりの粒度によっても特徴付
けられ得る。代謝産物ANAVEX19−144はまた、針状晶癖を有し得る。さらに包
含されるのは、超臨界流体(SCF)技術を使用して代謝産物ANAVEX19−144
を作製するための方法である。さらに包含されるのは、代謝産物ANAVEX19−14
4の治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、代謝産物AN
AVEX19−144の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学
組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するため
の方法であって、代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量を上記被験体に投
与する工程を包含する方法である。

0008

本開示はまた、図17に示されるPXRDパターンによって特徴付けられる代謝産物A
NAVEX19−144を含む。代謝産物ANAVEX19−144は、図18に示され
るDSC−TGAデータによっても特徴付けられる。代謝産物ANAVEX19−144
は、図16に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられ得る。代謝産物ANAV
EX19−144は、図16に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられ得る。さら
に包含されるのは、超臨界流体(SCF)技術を使用して代謝産物ANAVEX19−1
44を作製するための方法である。さらに包含されるのは、代謝産物ANAVEX19−
144の治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、代謝産物
ANAVEX19−144の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬
学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置する
ための方法であって、代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量を上記被験体
に投与する工程を包含する方法である。

0009

本開示の利点および特徴が得られ得る様式を記載するために、添付の図面において図示
されるそれらの実施形態に言及がなされる。これらの図面が本開示の例示的実施形態を示
すに過ぎず、従ってその範囲の限定であると見做されるべきではないことを理解すれば、
本明細書における原理は、添付の図面の使用を通じて、さらなる具体性と詳細をもって記
載および説明される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
図1図4、または図8に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒド
ロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの
結晶形態。
(項目2)
図5または図9に示されるFTIRスペクトルによってさらに特徴付けられる、項目1に
記載の結晶形態。
(項目3)
図6または図10に示される1H−NMRスペクトルによってさらに特徴付けられる、項
目1に記載の結晶形態。
(項目4)
図2図3図7または図11に示される粒子形状によってさらに特徴付けられる、項目
1に記載の結晶形態。
(項目5)
図2図3図7または図11に示される粒度によってさらに特徴付けられる、項目1に
記載の結晶形態。
(項目6)
晶癖は、板状である、項目1に記載の結晶形態。
(項目7)
晶癖は、針状である、項目1に記載の結晶形態。
(項目8)
晶癖は、ラス状である、項目1に記載の結晶形態。
(項目9)
項目1に記載の結晶形態を作製するための方法であって、超臨界流体(SCF)技術を使
用する、方法。
(項目10)
項目1に記載の結晶形態の治療上神経保護的な量を含む、投与形態。
(項目11)
項目1〜8のいずれかに記載の結晶形態の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処
置のための薬学的組成物。
(項目12)
被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、項目1〜8のいずれか
に記載の結晶形態の治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する方法。
(項目13)
図1に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチ
ル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態I。
(項目14)
図2に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、項目13に記載の結晶形態I

(項目15)
図3に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、項目13に記載の結晶形態I

(項目16)
図2に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、項目13に記載の結晶形態I。
(項目17)
図3に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、項目13に記載の結晶形態I。
(項目18)
晶癖は、板状である、項目13に記載の結晶形態。
(項目19)
項目13〜18のいずれかに記載の結晶形態を作製するための方法であって、超臨界流体
(SCF)技術を使用する、方法。
(項目20)
項目13〜18のいずれかに記載の結晶形態の治療上神経保護的な量を含む投与形態。
(項目21)
項目13〜18のいずれかに記載の結晶形態の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病
の処置のための薬学的組成物。
(項目22)
被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、項目13〜18のいず
れかに記載の結晶形態の治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目23)
図4に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチ
ル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態II。
(項目24)
図5に示されるFTIRスペクトルによって特徴付けられる、テトラヒドロ−N,N−ジ
メチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態II。
(項目25)
図6に示される1H−NMRスペクトルによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−
ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態II

(項目26)
図7に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、項目23〜25のいずれかに
記載の結晶形態II。
(項目27)
図7に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、項目23〜25のいずれかに記載
の結晶形態II。
(項目28)
晶癖は、板状である、項目23〜25のいずれかに記載の結晶形態II。
(項目29)
項目23〜28のいずれかに記載の結晶形態IIを作製するための方法であって、超臨界
流体(SCF)技術を使用する、方法。
(項目30)
項目23〜28のいずれかに記載の結晶形態IIの治療上神経保護的な量を含む投与形態

(項目31)
項目23〜28のいずれかに記載の結晶形態IIの治療上有効な量を含む、アルハイ
ー病の処置のための薬学的組成物。
(項目32)
被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、項目23〜28のいず
れかに記載の結晶形態IIの治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する、方法

(項目33)
図8に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチ
ル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態III。
(項目34)
図9に示されるFTIRスペクトルによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメ
チル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態III。
(項目35)
図10に示される1H−NMRスペクトルによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N
−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態I
II。
(項目36)
図11に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、項目33〜35のいずれか
に記載の結晶形態III。
(項目37)
図11に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、項目33〜35のいずれかに記
載の結晶形態III。
(項目38)
晶癖は、ラス状である、項目33〜35のいずれかに記載の結晶形態III。
(項目39)
項目33〜38のいずれかに記載の結晶形態IIIを作製するための方法であって、超臨
界流体(SCF)技術を使用する、方法。
(項目40)
項目33〜38のいずれかに記載の結晶形態IIIの治療上神経保護的な量を含む投与形
態。
(項目41)
項目33〜38のいずれかに記載の結晶形態IIIの治療上有効な量を含む、アルツハイ
マー病の処置のための薬学的組成物。
(項目42)
被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、項目33〜38のいず
れかに記載の結晶形態IIIの治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する、方
法。
(項目43)
図12に示されるPXRDパターンによって特徴付けられる、代謝産物ANAVEX19
−144。
(項目44)
図13に示されるDSC−TGAデータによって特徴付けられる、代謝産物ANAVEX
19−144。
(項目45)
図14に示されるFTIRスペクトルによって特徴付けられる、代謝産物ANAVEX1
9−144。
(項目46)
図15に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、項目43〜45のいずれか
に記載の代謝産物ANAVEX19−144。
(項目47)
図15に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、項目43〜45のいずれかに記
載の代謝産物ANAVEX19−144。
(項目48)
晶癖は、針状である、項目43〜45のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−1
44。
(項目49)
項目43〜48のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144を作製するための
方法であって、超臨界流体(SCF)技術を使用する、方法。
(項目50)
項目43〜48のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144の治療上神経保護
的な量を含む投与形態。
(項目51)
項目43〜48のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量
を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物。
(項目52)
被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であっては、項目43〜48のい
ずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量を該被験体に投与す
る工程を包含する、方法。
(項目53)
図17に示されるPXRDパターンによって特徴付けられる、代謝産物ANAVEX19
−144。
(項目54)
図18に示されるDSC−TGAデータによって特徴付けられる、代謝産物ANAVEX
19−144。
(項目55)
図16に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、項目53〜54のいずれか
に記載の代謝産物ANAVEX19−144。
(項目56)
図16に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、項目53〜54のいずれかに記
載の代謝産物ANAVEX19−144。
(項目57)
項目53〜56のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144を作製するための
方法であって、超臨界流体(SCF)技術を使用する、方法。
(項目58)
項目53〜56のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144の治療上神経保護
的な量を含む、投与形態。
(項目59)
項目53〜56のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量
を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物。
(項目60)
被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、項目53〜56のいず
れかに記載の代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量を該被験体に投与する
工程を包含する、方法。

図面の簡単な説明

0010

図1は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態Iに特徴的な粉末X線回折(PXRD)パターンを示す;

0011

図2は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてアセトニトリルを使用して生成したテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態1の粒子のサイズおよび形態を示す走査型電子顕微鏡(SEM)の顕微鏡写真を示す;

0012

図3は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成したテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態1の粒子のサイズおよび形態を示すSEMの顕微鏡写真を示す;

0013

図4は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIに特徴的なPXRDパターンを示す;

0014

図5は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIに特徴的なフーリエ変換赤外分光(FTIR)スペクトルを示す;

0015

図6は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIに特徴的なプロトン核磁気共鳴(1H−NMR)スペクトルを示す;

0016

図7は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIの粒子のサイズおよび形態を示すSEMの顕微鏡写真を示す;

0017

図8は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIIに特徴的なPXRDパターンを示す;

0018

図9は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIIに特徴的なFTIRスペクトルを示す;

0019

図10は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIIに特徴的な1H−NMRスペクトルを示す;

0020

図11は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIIの粒子のサイズおよび形態を示すSEMの顕微鏡写真を示す;

0021

図12は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144に特徴的なPXRDパターンを示す;

0022

図13は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144に特徴的なDSC−TGAデータを示す;

0023

図14は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144に特徴的なFTIRスペクトルを示す;

0024

図15は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144の粒子のサイズおよび形態を示すSEMの顕微鏡写真を示す;

0025

図16は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてジクロロメタンを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144の粒子のサイズおよび形態を示すSEMの顕微鏡写真を示す;

0026

図17は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてジクロロメタンを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144に特徴的なPXRDパターンを示す;そして

0027

図18は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてジクロロメタンを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144に特徴的なDSC−TGAデータを示す。

実施例

0028

詳細な説明
本開示の種々の実施形態が、以下で詳細に考察される。具体的な実施が考察される一方
で、これは例証目的で行われるに過ぎないことは理解されるべきである。関連分野の当業
者は、他の構成要素および構成が、本開示の趣旨および範囲から離れることなく使用され
得ることを認識する。

0029

最初に、1もしくはこれより多くの実施形態の例証的実施が以下で例証されるが、その
開示される方法は、任意の数の技術を使用して実行され得ることは、理解されるべきであ
る。本開示は、本明細書で例証される例示的実施、図面、および技術に決して限定される
べきではないが、添付の特許請求の範囲内で、それらの均等物の全範囲とともに改変され
得る。

0030

以下の考察において、および特許請求の範囲において、用語「含む、包含する(inc
luding)」および「包含する、含む(comprising)」は、開放系の様式
で使用され、従って、「…が挙げられるが、これらに限定されない」を意味すると解釈
れるものとする。以下でより詳細に記載される種々の特徴は、本開示の助けを借りて、以
下の詳細な説明を読めば、そして添付の図面を参照すれば当業者に容易に明らかである。

0031

本開示は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタン
アミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73ともいわれる)に関する:

0032

ANAVEX2−73は、マウスにおいてアミロイド毒性に対して神経保護的潜在能力
を示すことが報告された。特に、ANAVEX2−73は、アミロイドβ25−35ペプ
チド(Aβ25−35)のオリゴマー調製物のi.c.v.注射の1週間後にマウスで観
察された酸化的ストレスカスパーゼ誘導細胞喪失、ならびに学習障害および記憶障害
を低減すると報告された。J. Psychopharmacol. 25(8), 1
101−1117 (2011)を参照のこと。より近年では、ANAVEX2−73は
、Aβ25−35誘導性P−Akt減少およびP−GSK−3β増大をブロックし、これ
がPI3K神経保護経路での活性化を示すことを報告した。Neuropsychoph
armacology 38, 1706−1723 (2013)を参照のこと。試験
した用量範囲では、ANAVEX2−73は、生理学上のエピトープ(AT−8抗体クロ
ーン)および病理学上のエピトープ(AT−100クローン)上のTauの過剰リン酸化
を低減した。ANAVEX2−73はまた、Aβ25−35誘導性内因性β1−42シ
ディング(seeding)を低減すると報告された。

0033

米国特許公報第2014/0296211号(標題「ANAVEX2−73 AND
ERAIN ANTICHOLINESTERASEINHIBITORS CO
POSITION AND METHODFOR NEUROPROTECTION
」、Vamvakidesら、2013年7月12日出願); USSN 62/065
,833(標題「A19−144, A2−73 AND CERTAIN ANTIC
HOLINESTERASE INHIBITOR COMPOSITIONS AND
METHOD FOR ANTI−SEIZURE THEAPY」、2014年1
0月20日出願);米国特許公報(標題「ANAVEX2−73 FOR THE TR
ATMENT OF ALZHEIMER’S DISEASE」およびこれと同日付
提出されたもの; 米国特許公報(標題「ENANTIOMERS OF A2−73
, ANALOGUES, AND SIGMA AGONIST ACTIVITY」
およびこれと同日付で提出されたもの)に言及がなされる。本明細書で引用されるこれら
の出願および公報、ならびに全ての参考文献の教示は、それらの全体において参考として
援用される。

0034

本開示は、本明細書で提供されるPXRDおよび他のデータによって特徴付けられる、
テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロ
クロリドの結晶多形(形態I)を提供する。

0035

本開示は、本明細書で提供されるPXRDおよび他のデータによって特徴付けられる、
テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロ
クロリドの別の結晶多形(形態II)を提供する。

0036

本開示は、本明細書で提供されるPXRDおよび他のデータによって特徴付けられるテ
トラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロク
ロリドの別の結晶多形(形態III)をさらに提供する。

0037

本開示はまた、本明細書で提供されるPXRDおよび他のデータによって特徴付けられ
、以下の構造を有するテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フラ
ンメタンアミンヒドロクロリドの代謝産物(ANAVEX19−144ともいわれる)を
提供する:

0038

本開示は、アルツハイマー病の処置における上記多形および代謝産物物質の使用をさら
に提供する。

0039

テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒド
ロクロリド(ANAVEX2−73)は、図1〜15において詳述されるように、粉末
線回折法(PXRD)、熱重量分析法(TGA)、示差走査熱量測定法(DSC)、フー
リエ変換赤外(FTIR)分光法、プロトン核磁気共鳴法(1H−NMR)および走査型
電子顕微鏡(SEM)によって特徴付けられた。

0040

本開示は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタン
アミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態を調製するためのプロセスを
さらに提供する。一実施形態において、その多形形態(本明細書で開示される)は、超臨
界流体(SCF)貧溶媒プロセス(anti−solvent process)によっ
て調製され得る。一実施形態において、貧溶媒は、超臨界流体であるが、いくつかの実施
形態では、近臨界流体(near−critical fluid)も適切であり得る。
「超臨界流体」は、同時にその臨界圧力(Pc)および臨界温度(Tc)にあるかまたは
それを上回っているときに流体である。実際には、その流体の圧力は、おそらく、その臨
界圧力の1.01〜7.0倍の間の範囲にあり、その温度は、その臨界温度(ケルビン
位)の1.01〜4.0倍の間の範囲にある。しかし、いくつかの流体(例えば、ヘリ
ムおよびネオン)は、特に低い臨界圧力および臨界温度を有し(10倍)、そしてそれら
臨界値の大過剰(例えば、関連する臨界値の200倍まで)の操作条件下で使用される
必要があり得る。用語「近臨界流体」とは、高圧液体(これは、それらの臨界圧力にある
かまたはこれを上回るが、それらの臨界温度を下回るときに(しかし好ましくはそれらの
臨界温度に近い)流体である)および高密度蒸気(これは、それらの臨界15温度にあ
るかまたはこれを上回るが、それらの臨界圧力を下回るときに(しかし好ましくはそれら
の臨界圧力に近い)流体である)流体の両方を包含する。例示すると、高圧液体は、その
Pcの約1.01〜7倍の間の圧力およびそのTcの約0.5〜0.99倍の間の温度を
有し得る。高密度の蒸気は、相応して、そのPcの約0.5〜0.99倍の間の圧力、お
よびそのTcの約1.01〜4倍の間の温度を有し得る。

0041

適切には、貧溶媒および溶液は、それぞれに出口を有するそれぞれの経路を介して沈殿
チャンバへと導入され得、その出口は、第1の経路を通って導入される貧溶媒および第2
の経路を通って導入される溶液がともに、実質的に同じ点(これは、実質的に貧溶媒およ
び溶液が出会う点である)で沈殿チャンバに入るように、互いに対して配置されている。
良好なレベルの混合および分散を提供するために、上記貧溶媒および上記溶液は、例えば
、互いに隣接して終端をなす同軸経路を有するノズルを介して沈殿チャンバへと同時供給
(co−feed)され得る。あるいは、上記貧溶媒の1もしくはこれより多くのストリ
ームが、上記溶液のストリーム衝突して、良好なレベルの混合および分散を提供するよ
うに配置され得る。しかし、他の混合構成もまた、可能である。適切な装置の例は、とり
わけ、WO−30 95/01221、WO−96/00610、WO−98/3682
5、WO−99/44733、WO−99/59710、WO−01/03821、およ
びWO−03/008082(これらは、本明細書に参考として援用される)から公知で
ある。

0042

本開示によれば、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フラン
メタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の新たな結晶形態を、超臨界流体
(SCF)プロセスによって調製した。基本的なプロセスは、適切な溶媒(例えば、アセ
ニトリルまたはエタノール)中にテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニ
ル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の溶液を調製する
工程、およびその溶液を圧力容器中のSCF環境(代表的には、超臨界CO2)に導入す
る工程を包含した。その超臨界CO2は、強力な貧溶媒として作用し、粒子の急速な沈殿
を可能にした。テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタ
ンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の異なる多形形態を、SCFプロセス
パラメーター(使用される溶媒、流速、圧力、および温度が挙げられる)を操作すること
によって生成した。さらに、SCFプロセスパラメーターの操作は、SCFプロセスによ
って生成される結晶粒子のサイズ、形態、および晶癖を決定した。

0043

テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒド
ロクロリド(ANAVEX2−73)の3種の多形形態である形態I〜IIIを生成する
ために使用されるSCFプロセスパラメーターは、表1〜3に提供される。表1に示され
るように、結晶形態Iを、アセトニトリルまたはエタノールの溶媒中にANAVEX2−
73出発物質を入れることによって生成し、超臨界流体技術によって加工処理した。その
得られた粒子形状は、その溶媒に依存して異なった。アセトニトリル溶媒を使用して生成
された結晶形態Iの粒子形状は、板状であった。本明細書で使用される場合、用語「板状
」とは、類似の長さおよび幅の平らな粒子をいう。エタノール溶媒を使用して生成された
結晶形態Iの粒子形状は、コングロメレート(conglomerate)であった。本
明細書で使用される場合、用語「コングロメレート」とは、2もしくはこれより多くのタ
イプの粒子形状の混合物をいう。その得られた物質を、PXRDおよびSEMによって特
徴付けた。ANAVEX2−73の結晶形態IのPXRDは、図1に示される。結晶形態
Iの粒度および形態を示すSEMの顕微鏡写真は、図2〜3に示される。図2は、アセト
ニトリル溶媒を使用して生成された結晶形態Iの粒度および形態(板状形態)を示す。図
3は、溶媒としてエタノールを使用して生成された結晶形態Iの粒度および形態(コン
ロメレート形態)を示す。

0044

表2に示されるように、結晶形態IIを、アセトニトリル、1:9 v/vトリフル
オロエタノール+エタノール、1:1 v/vアセトン+エタノール、または3−メチ
ル−1−ブタノールの溶媒中にANAVEX2−73出発物質を入れることによって生成
し、超臨界流体技術によって加工処理した。全ての場合に、結晶形態IIは、板状晶癖に
よって特徴付けられた。その得られた物質を、PXRDおよびSEMによって特徴付けた
。ANAVEX2−73の結晶形態IIのPXRDは、図4に示される。結晶形態IIは
図5に示されるFTIRスペクトルおよび図6に示される1H−NMRによってさらに
特徴付けられる。結晶形態IIの粒度および形態を示すSEMの顕微鏡写真は、図7に示
される。

0045

表3に示されるように、結晶形態IIIを、エタノールまたは1:9 v/vトリフ
ルオロエタノール+エタノールの溶媒中にANAVEX2−73出発物質を入れることに
よって生成し、超臨界流体技術によって加工処理した。全ての場合に、結晶形態IIIは
、ラス状晶癖によって特徴付けられた。本明細書で使用される場合、「ラス状」とは、長
く、薄いブレード状の粒子をいう。その得られた物質を、PXRDおよびSEMによって
特徴付けた。ANAVEX2−73の結晶形態IIIのPXRDは、図8に示される。結
晶形態IIIは、図9に示されるFTIRスペクトルおよび図10によって示される1H
−NMRによってさらに特徴付けられる。結晶形態IIIの粒度および形態を示すSEM
の顕微鏡写真は、図11に示される。

0046

本開示はまた、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメ
タンアミンヒドロクロリドの代謝産物であるANAVEX19−144を提供する。AN
AVEX19−144は、ANAVEX2−73に類似の抗健忘および神経保護的潜在能
力を立証した。例えば、J. of Psychopharmacol. 25(8),
1101−1117 (2011)を参照のこと。ANAVEX19−144の結晶形
態を、エタノールまたはジクロロメタンの溶媒中にANAVEX19−144出発物質を
入れることによって生成し、超臨界流体技術によって加工処理した。40mg/mL エ
タノール溶液、圧力200バール、温度80℃、流速20g/分を有する超臨界CO2溶
液およびTS流0.4mL/分というプロセスパラメーター下での超臨界流体技術によっ
て生成したANAVEX19−144の結晶形態を、図12〜15に示されるように、P
XRD、FTIR、DSC、およびSEMによって特徴付けた。図15に示されるように
、ANAVEX19−144の結晶形態は、針状結晶によって特徴付けられた。対照的に
、溶媒ジクロロメタンを使用して類似のプロセスパラメーターによって生成されたANA
VEX19−144の結晶形態は、図16に示されるように、針状およびラスタイプの粒
子という混合晶癖を示した。ジクロロメタン超臨界流体技術を使用して生成したANAV
EX19−144の結晶形態は、下流の加工処理のためにより良好な流れ特徴および改善
された流れ特性を有する粉末を生じた。ANAVEX19−144の結晶形態を、図17
〜18に示されるように、PXRDおよびDSCによってさらに特徴付けた。ANAVE
X19−144の2種の結晶形態(エタノールまたはジクロロメタンにおける超臨界流体
技術に従って生成)を、蓋をしていない容器中で1週間、75%相対湿度において40
℃で貯蔵し、その後、PXRDによって特徴付けして、その2種の形態の安定性を決定し
た。1週間後、その2種の形態のPXRDは、いかなる差異も示さず、従って、その2種
の形態が試験した条件下で安定であることを示した。

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