図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2021年5月13日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (20)

課題

固形腫瘍B細胞リンパ腫又はH3−K27メチル化が異常な癌の治療に用いられるEZH2阻害剤としての医薬組成物を提供する。

解決手段

治療的に有効な量の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む、癌の治療に用いられる医薬組成物であって、前記癌は、(i)進行癌難治性癌または耐性癌であるか、あるいは(ii)INI1欠損腫瘍である医薬組成物。

概要

背景

ヒストンメチルトランスフェラーゼ、EZH2は、様々な種類の癌と関連する。詳細に
は、EZH2の突然変異および/または過活動が、広範な癌、例えばリンパ腫白血病
および乳癌において見られる。抗癌処置に用いられるEZH2阻害剤としての新しい剤が
、継続して必要とされている。

概要

固形腫瘍B細胞リンパ腫又はH3−K27メチル化が異常な癌の治療に用いられるEZH2阻害剤としての医薬組成物を提供する。治療的に有効な量の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む、癌の治療に用いられる医薬組成物であって、前記癌は、(i)進行癌難治性癌または耐性癌であるか、あるいは(ii)INI1欠損腫瘍である医薬組成物。なし

目的

本発明は、癌(例えば、固形腫瘍、B細胞リンパ腫、またはH3−K27メチル化が異
常な癌)を処置する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

固形腫瘍B細胞リンパ腫またはH3−K27メチル化が異常な癌の治療に用いられる、治療的に有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記癌は、(i)進行癌難治性癌または耐性癌であるか、あるいは(ii)INI1欠損腫瘍であり、前記治療的に有効な量が、(i)800mgの単回用量での経口投与によって、7798ng*hr/mlから9441ng*hr/mlの平均AUC(0〜12)を実現する量であるか、あるいは(ii)経口投与後1時間から2時間で中央値Tmaxを実現する量である医薬組成物。

請求項2

進行固形腫瘍、B細胞リンパ腫またはH3−K27メチル化が異常な癌の治療に用いられる、治療的に有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記癌は、(i)進行癌、難治性癌または耐性癌であるか、あるいは(ii)INI1欠損腫瘍であり、前記治療的に有効な量が、単回用量で、経口投与によって、式(I)の化合物1mgあたり9.7ng*hr/mlから11.8ng*hr/mlの平均AUC(0〜12)を実現する量である医薬組成物。

請求項3

進行固形腫瘍、B細胞リンパ腫またはH3−K27メチル化が異常な癌の治療に用いられる、治療的に有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記治療的に有効な量が、800mgの単回用量で、経口投与によって、1730ng/mlから2063ng/mlの平均Cmaxを実現する量である医薬組成物。

請求項4

進行固形腫瘍、B細胞リンパ腫、またはH3−K27メチル化が異常な癌の治療に用いられる、治療的に有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記治療的に有効な量が、800mgの単回用量で、経口投与によって、式(I)の化合物1mgあたり2.2ng/mlから2.6ng/mlの平均Cmaxを実現する量である医薬組成物。

請求項5

1日あたり2回経口投与するための請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項6

進行固形腫瘍またはB細胞リンパ腫の治療用経口製剤であって、治療的に有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な少なくとも1つのキャリアまたは賦形剤を含み、前記治療的に有効な量が、800mgの単回用量で、ヒト対象への投与後に、少なくとも4421ng*hr/mlの平均AUC(0〜12)を実現するように投与される、経口剤型

請求項7

固形腫瘍、B細胞リンパ腫、またはH3−K27メチル化が異常な癌の治療に用いられる、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む経口製剤であって、前記癌は、(i)進行癌、難治性癌または耐性癌であるか、あるいは(ii)INI1欠損腫瘍であり、前記経口製剤は、治療的に有効な量の式(I)の化合物および医薬的に許容可能な少なくとも1つのキャリアまたは賦形剤を含み、前記治療的に有効な量が、単回用量で、ヒト対象への投与後に、7798ng*hr/mlから9441ng*hr/mlの平均AUC(0〜12)を実現する量である経口製剤。

請求項8

単位用量あたり25mgから400mgの式(I)の化合物に相当する量を含む、経口単位の投薬製剤である請求項7に記載の製剤。

請求項9

経口単位の前記投薬製剤は、(i)Apparatus2(PaddleApparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10Dissolution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から60分以内に、溶出媒体(pH1.2、37±0.5℃)中での少なくとも90%、少なくとも80%、または少なくとも70%の溶出速度を実現するか、(ii)Apparatus2(PaddleApparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10Dissolution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から45分以内に、溶出媒体(pH1.2、37±0.5℃)中での少なくとも90%、少なくとも80%、または少なくとも70%の溶出速度を実現するか、(iii)Apparatus2(PaddleApparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10Dissolution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から30分以内に、溶出媒体(pH1.2、37±0.5℃)中での少なくとも90%、少なくとも80%、または少なくとも70%の溶出速度を実現するか、(iv)Apparatus2(PaddleApparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10Dissolution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から60分以内に、溶出媒体(pH4.5、酢酸バッファ、37±0.5℃)中での少なくとも80%、少なくとも75%、少なくとも70%、または少なくとも60%の溶出速度を実現するか、(v)前記製剤は、医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤として、デンプングリコール酸ナトリウムもしくはカルメロース、またはそれらの組合せを含む請求項8に記載の製剤。

請求項10

治療剤、および医薬的に許容可能な1つまたは複数の賦形剤を含む固形医薬製剤であって、前記治療剤は、式(I)で示されるN−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルメチル)−5−(エチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−4−メチル−4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミドもしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらの組合せであり、医薬的に許容可能な1つまたは複数の前記賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウムクロスカルメロースナトリウム低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの組合せから選択され、前記製剤中の前記治療剤の濃度は、35重量%から65重量%の式(I)で示される化合物に相当する固形の医薬製剤。

請求項11

前記製剤は、タブレットの形態である、請求項10記載の固形の医薬製剤

請求項12

a)治療剤、希釈剤崩壊剤、および/または潤滑剤を混合して、第1の混合物を形成する工程であって、前記治療剤は、N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−4−メチル−4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、その塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される、工程、ならびに、場合によっては、b)結合剤を含む水溶液有機溶媒ベース溶液、または有機水性混合液を前記第1の混合物に加えて、第2の混合物を形成する工程、c)前記第2の混合物を顆粒化して、湿った粒状体を形成する工程、d)前記湿った粒状体を乾燥させて、乾燥した粒状体を形成する工程、e)前記乾燥した粒状体をサイズスクリーニングして、サイズ設定された粒状体を得る工程、f)前記サイズ設定された粒状体を、潤滑剤および第2の崩壊剤と混合して、第3の混合物を形成する工程、g)前記第3の混合物を圧縮して、タブレットを形成する工程およびh)前記タブレットにコーティング懸濁液を塗布して、フィルムコーティングされたタブレットを生じさせる工程から選択される工程の1つまたは複数を含む請求項11に記載の医薬製剤を製造する方法。

請求項13

治療剤と、前記治療剤の即時の放出を達成するための手段とを含む固形の医薬組成物であって、前記治療剤は、式(I)で示される、N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−4−メチル−4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、またはその医薬的に許容可能な塩、およびそれらの組合せから選択される固形の医薬組成物。

請求項14

前記治療剤の即時の放出を達成するための前記手段は、(i)60分後に、前記治療剤の少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、または少なくとも60%の放出を可能にするか、(ii)45分後に、前記治療剤の少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、または少なくとも60%の放出を可能にするか、(iii)30分後に、前記治療剤の少なくとも80%、少なくとも70%、または少なくとも60%の放出を可能にするか、(iv)Apparatus2(PaddleApparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10Dissolution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から60分以内に、溶出媒体(pH1.2、37±0.5℃)中での少なくとも90%、少なくとも80%、または少なくとも70%の溶出速度を可能にするか、(v)Apparatus2(PaddleApparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10Dissolution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から45分以内に、溶出媒体(pH1.2、37±0.5℃)中での少なくとも90%、少なくとも80%、または少なくとも70%の溶出速度を可能にするか、(vi)Apparatus2(PaddleApparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10Dissolution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から30分以内に、溶出媒体(pH1.2、37±0.5℃)中での少なくとも90%、少なくとも80%、または少なくとも70%の溶出速度を可能にするか、(vii)Apparatus2(PaddleApparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10Dissolution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から30分以内に、溶出媒体(pH1.2、37±0.5℃)中での少なくとも80%の溶出速度を可能にするか、(viii)Apparatus2(PaddleApparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10Dissolution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から60分以内に、溶出媒体(pH4.5、酢酸バッファ、37±0.5℃)中での少なくとも80%、少なくとも75%、少なくとも70%、または少なくとも60%の溶出速度を可能にするか、(ix)Apparatus2(PaddleApparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10Dissolution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から30分以内に、溶出媒体(pH4.5、酢酸バッファ、37±0.5℃)中での少なくとも80%、少なくとも75%、少なくとも70%、または少なくとも60%の溶出速度を可能にする固形の医薬組成物。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2014年11月17日出願の米国特許出願第62/080985号明細書
;2015年5月26日出願の米国特許出願第62/166572号明細書;および20
15年11月6日出願の米国特許出願第62/251903号明細書の利益および優先権
を主張し、これらの出願のそれぞれの内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込
まれる。

背景技術

0002

ヒストンメチルトランスフェラーゼ、EZH2は、様々な種類の癌と関連する。詳細に
は、EZH2の突然変異および/または過活動が、広範な癌、例えばリンパ腫白血病
および乳癌において見られる。抗癌処置に用いられるEZH2阻害剤としての新しい剤が
、継続して必要とされている。

課題を解決するための手段

0003

本発明は、癌(例えば、固形腫瘍B細胞リンパ腫、またはH3−K27メチル化が異
常な癌)を処置する方法を提供する。当該方法は、それを必要とする対象に、治療的に有
効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を有する剤型経口投与する
ことを含み:




治療的に有効な前記量は、前記対象への投与後に、約337ng*hr/mlから約18
882ng*hr/ml(例えば、約1720ng*hr/mlから約18882ng*
hr/ml、または約7798ng*hr/mlから約18882ng*hr/ml)の
平均AUC(0〜12)と生物学的に同等な平均AUC(0〜12)を実現するような単
回用量である。本明細書中で用いられる表現「式(I)の化合物」、「化合物1」、およ
び「EPZ−6438」は全て、同じ化合物を指し、互換的に用いられ得る。

0004

別の態様において、本発明は、癌(例えば、進行固形腫瘍、B細胞リンパ腫、またはH
3−K27メチル化が異常な癌)を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治
療的に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に有
効な前記量は、1mgの各EPZ−6438について約4ng*hr/mlから約12n
g*hr/ml(例えば、1mgの各EPZ−6438について約7ng*hr/mlか
ら約12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−6438について約8ng*hr/ml
から約12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−6438について約9ng*hr/m
lから約12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−6438について約9.7ng*h
r/mlから約11.8ng*hr/ml)の平均AUC(0〜12)と生物学的に同等
な平均AUC(0〜12)を実現するような単回用量である、方法を提供する。

0005

さらに別の態様において、本発明は、癌(例えば、進行固形腫瘍、B細胞リンパ腫、ま
たはH3−K27メチル化が異常な癌)を処置する方法であって、それを必要とする対象
に、治療的に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療
的に有効な前記量は、約102ng/mlから約4125ng/ml(例えば、約476
ng/mlから約4125ng/ml、または約1730ng/mlから約4125ng
/ml)の平均Cmaxと生物学的に同等な平均Cmaxを実現する、方法を提供する。

0006

さらに別の態様において、本発明は、癌(例えば、進行固形腫瘍、B細胞リンパ腫、ま
たはH3−K27メチル化が異常な癌)を処置する方法であって、それを必要とする対象
に、治療的に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療
的に有効な前記量は、1mgの各EPZ−6438について約1.2ng/mlから約2
.6ng/ml、例えば1mgの各EPZ−6438について約2.2ng/mlから約
2.6ng/mlの平均Cmaxと生物学的に同等な平均Cmaxを実現するような単回
用量である、方法を提供する。

0007

さらに別の態様において、本発明は、癌(例えば、固形腫瘍、B細胞リンパ腫、または
H3−K27メチル化が異常な癌)を処置する方法であって、それを必要とする対象に、
治療的に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に
有効な前記量は、約1時間から約2時間の中央値のTmaxを実現する、方法を提供する

0008

本発明はまた、EZH2またはその突然変異体のヒストンメチルトランスフェラーゼ活
性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量のEPZ−64
38を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に有効な前記量は、対象への投与後
に、少なくとも約1170ng*hr/ml、例えば少なくとも約4421ng*hr/
mlの平均AUC(0〜12)を実現する、方法を提供する。

0009

さらに、本発明はまた、EZH2またはその突然変異体のヒストンメチルトランスフェ
ラーゼ活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量のEP
Z−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に有効な前記量は、対象へ
の投与後に、約337ng*hr/mlから約18882ng*hr/ml(例えば、約
1720ng*hr/mlから約18882ng*hr/ml、または約7798ng*
hr/mlから約18882ng*hr/ml)の平均AUC(0〜12)と生物学的に
同等な平均AUC(0〜12)を実現するような単回用量である、方法を提供する。

0010

さらに別の態様において、本発明はまた、EZH2またはその突然変異体のヒストンメ
チルトランスフェラーゼ活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的
に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に有効な
前記量は、1mgの各EPZ−6438について約4ng*hr/mlから約12ng*
hr/ml(例えば、1mgの各EPZ−6438について約7ng*hr/mlから約
12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−6438について約8ng*hr/mlから
約12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−6438について約9ng*hr/mlか
ら約12ng*hr/ml、または1mgの各EPZ−6438について約9.7ng*
hr/mlから約11.8ng*hr/ml)の平均AUC(0〜12)と生物学的に同
等な平均AUC(0〜12)を実現するような単回用量である、方法を提供する。

0011

さらに別の態様において、本発明はまた、EZH2またはその突然変異体のヒストンメ
チルトランスフェラーゼ活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的
に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、前記単回用量は
、約102ng/mlから約4125ng/ml(例えば、約476ng/mlから約4
125ng/ml、または約1730ng/mlから約4125ng/ml)の平均Cm
axと生物学的に同等な平均Cmaxを実現する、方法に関する。

0012

さらに別の態様において、本発明は、EZH2またはその突然変異体のヒストンメチル
トランスフェラーゼ活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有
効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に有効な前記
量は、1mgの各EPZ−6438について約1.2ng/mlから約2.6ng/ml
、例えば1mgの各EPZ−6438について約2.2ng/mlから約2.6ng/m
lの平均Cmaxと生物学的に同等な平均Cmaxを実現するような単回用量である、方
法に関する。

0013

本発明はまた、EZH2またはその突然変異体のヒストンメチルトランスフェラーゼ活
性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量のEPZ−64
38を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に有効な前記量は、約1時間から約
2時間の中央値のTmaxを実現する、方法に関する。

0014

さらに本発明は、進行固形腫瘍またはB細胞リンパ腫を処置する方法であって、それを
必要とする対象に、治療的に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与するこ
とを含み、治療的に有効な前記量は、対象への投与後に、少なくとも約1170ng*h
r/ml、例えば少なくとも約4421ng*hr/mlの平均AUC(0〜12)を実
現する、方法に関する。

0015

本発明はまた、癌(例えば、固形腫瘍、B細胞リンパ腫、またはH3−K27メチル化
が異常な癌)を処置する経口剤型であって、治療的に有効な量のEPZ−6438、およ
び医薬的に許容可能な少なくとも1つのキャリアまたは賦形剤を含み、治療的に有効な前
記量は、ヒト対象への投与後に、約337ng*hr/mlから約18882ng*hr
/ml(例えば、約1720ng*hr/mlから約18882ng*hr/ml、また
は約7798ng*hr/mlから約18882ng*hr/ml)の平均AUC(0〜
12)と生物学的に同等な平均AUC(0〜12)を実現するような単回用量である、経
口剤型を提供する。

0016

別の態様において、進行固形腫瘍またはB細胞リンパ腫を処置する経口剤型であって、
治療的に有効な量のEPZ−6438、および医薬的に許容可能な少なくとも1つのキャ
リアまたは賦形剤を含み、治療的に有効な前記量は、1mgの各EPZ−6438につい
て約4ng*hr/mlから約12ng*hr/ml(例えば、1mgの各EPZ−64
38について約7ng*hr/mlから約12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−6
438について約8ng*hr/mlから約12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−
6438について約9ng*hr/mlから約12ng*hr/ml、または1mgの各
EPZ−6438について約9.7ng*hr/mlから約11.8ng*hr/ml)
の平均AUC(0〜12)と生物学的に同等な平均AUC(0〜12)を実現する単回用
量である、経口剤型が、本明細書に提供される。

0017

別の態様において、本明細書に提供されるのは、進行固形腫瘍またはB細胞リンパ腫を
処置する経口剤型であって、治療的に有効な量のEPZ−6438、および医薬的に許容
可能な少なくとも1つのキャリアまたは賦形剤を含み、治療的に有効な前記量は、約10
2ng/mlから約4125ng/ml(例えば、約476ng/mlから約4125n
g/ml、または約1730ng/mlから約4125ng/ml)の平均Cmaxと生
物学的に同等な平均Cmaxを実現する、経口剤型である。

0018

さらに別の態様において、本明細書に提供されるのは、進行固形腫瘍またはB細胞リン
パ腫を処置する剤型であって、治療的に有効な量のEPZ−6438、および医薬的に許
容可能な少なくとも1つのキャリアまたは賦形剤を含み、治療的に有効な前記量は、1m
gの各EPZ−6438について約1.2ng/mlから約2.6ng/ml、例えば1
mgの各EPZ−6438について約2.2ng/mlから約2.6ng/mlの平均C
maxと生物学的に同等な平均Cmaxを実現するような単回用量である、剤型である。

0019

また、本明細書に提供されるのは、進行固形腫瘍またはB細胞リンパ腫を処置する経口
剤型であって、治療的に有効な量のEPZ−6438、および医薬的に許容可能な少なく
とも1つのキャリアまたは賦形剤を含み、治療的に有効な前記量は、ヒト対象への投与後
に、少なくとも約1170ng*hr/ml、例えば、少なくとも約4421ng*hr
/mlの平均AUC(0〜12)を実現する、経口剤型である。

0020

本発明はまた、治療剤、および医薬的に許容可能な1つまたは複数の賦形剤を含む固形
医薬製剤であって、治療剤は、化合物1、その塩、およびそれらの組合せであり、製剤
中の治療剤の濃度は、約35〜65重量%の化合物1に等しい、固形の医薬製剤に関する
。ある実施形態において、製剤中の治療剤の濃度は、約1〜99重量%、約10〜90重
量%、約20〜80重量%、約30〜70重量%、または約35〜65重量%の化合物1
に等しい。ある実施形態において、製剤中の治療剤の濃度は、約50重量%、55重量%
、または60重量%の化合物1に等しい。一実施形態において、医薬製剤は、固形の単位
剤型である。一実施形態において、医薬製剤は、経口単位の投薬製剤である。一実施形態
において、医薬製剤は、タブレットの形態である。

0021

本発明はまた、治療剤(例えば、化合物1もしくはその塩、またはそれらの組合せ)、
ならびにデンプングリコール酸ナトリウムカルメロースカルメロースカルシウム、ク
スカルロースナトリウム、または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびそ
れらの組合せから選択される医薬的に許容可能な1つまたは複数の賦形剤を含む固形の医
薬製剤に関する。一実施形態において、賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、カ
ルメロース、カルメロースカルシウム、またはクロスカルメロースナトリウム、およびそ
れらの組合せから選択される。一実施形態において、賦形剤は、デンプングリコール酸
トリウムまたはカルメロース、およびそれらの組合せから選択される。一実施形態におい
て、固形の医薬製剤としてさらに、ラクトースヒドロキシプロピルセルロース、もしく
ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せが挙げられる。

0022

本発明はまた、治療剤、および治療剤の即時の放出を達成するための手段を含む固形の
医薬組成物であって、治療剤は、化合物1、その塩、およびそれらの組合せから選択され
る、固形の医薬組成物に関する。

0023

別の態様において、本発明は、本明細書中に開示される医薬製剤または医薬組成物を製
造するプロセスに関する。当該プロセスは、a)治療剤、希釈剤崩壊剤、および場合に
よっては潤滑剤を混合して、第1の混合物を形成することを含み、治療剤は、化合物1、
その塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される。プロセスは、場合によっては
、以下の工程の1つまたは複数を含む:
b)結合剤を含む水溶液、もしくは有機溶媒ベース溶液(例えばIPA、EtOHそ
の他)、または有機水性混合液(例えば1:1のEtOH:水)を第1の混合物に加え
て、第2の混合物を形成する工程と;
c)第2の混合物を顆粒化して、湿った粒状体を形成する工程と;
d)湿った粒状体を乾燥させて、乾燥した粒状体を形成する工程と;
e)乾燥した粒状体をサイズスクリーニングして、サイズ設定された粒状体を得る工程
と;
f)サイズ設定された粒状体を、潤滑剤および第2の崩壊剤と混合して、第3の混合物
を形成する工程と;
g)第3の混合物を圧縮して、タブレットを形成する工程と;
h)タブレットにコーティング懸濁液を塗布して、フィルムコーティングされたタブ
ットを生じさせる工程。

0024

ある実施形態において、本発明は、本明細書中に開示される医薬製剤を製造するプロセ
スに関する。当該プロセスは、a)治療剤、希釈剤、および崩壊剤を混合して、第1の混
合物を形成することを含み、治療剤は、化合物1、その塩、およびそれらの組合せからな
る群から選択される。

0025

当該プロセスは、場合によっては、以下の工程の1つまたは複数を含む:
b)第1の混合物を乾燥粒状体に顆粒化する工程と;
e)乾燥粒状体をサイズスクリーニングする工程と;
f)サイズ設定された粒状体を、潤滑剤および第2の崩壊剤と混合して、第3の混合物
を形成する工程と;
g)第3の混合物を圧縮して、タブレットを形成する工程と;
h)タブレットにコーティング懸濁液を塗布して、フィルムコーティングされたタブレ
ットを生じさせる工程。

0026

本明細書中に記載される方法および材料と類似する、またはそれらに等しい方法および
材料が、本発明の実行または試験に用いられてよく、適切な方法および材料が、以下に記
載される。本明細書中で述べられる全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献
は、参照によって組み込まれる。本明細書中で引用される参考文献は、特許請求される本
発明の先行技術であると認めていない。矛盾がある場合は、定義を含む本明細書が支配す
ることとなる。また、材料、方法、および実施例は、実例のためだけにあり、限定するこ
とは意図されない。

0027

先の態様および実施形態はいずれも、他のあらゆる態様または実施形態と組み合わされ
てよい。

0028

本発明の他の特徴および利点が、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかと
なろう。

図面の簡単な説明

0029

図1Aおよび図1Bは、EPZ−6438の1日2回の投与後の、平均EPZ−6438血漿濃度時間プロファイルプロットである:(A)1日目、および(B)15日目。
図2は、単回用量(1日目)および反復用量(15日目)の1日2回の投薬後の、親に対する代謝物質ER−897387/EPZ−6438)の平均曝露モル比のプロットである。
図3Aは、最大腫瘍変化対用量のプロットであり、図3Bは、最大腫瘍変化対定常状態の(15日目)曝露のプロットである。
図4は、皮膚生検サンプルにおける、H3K27Me3についてポジティブ染色された細胞の平均パーセントを示す図である(C1D1=周期1、1日目の投薬前ベースライン;C2D1=周期2、1日目)。
図5は、皮膚生検における、H3K27Me3についてポジティブ染色された細胞のベースラインからのパーセント変化対EPZ−6438用量のプロットである。
図6は、皮膚生検における、最大パーセント腫瘍変化対H3K27Me3についてポジティブ染色された細胞のベースラインからのパーセント変化のプロットである。
図7は、皮膚生検サンプルにおける、H3K27Me3についてポジティブ染色された細胞のベースラインからのパーセント変化と、EPZ−6438曝露との相関を示すプロットである。(線は、抑制PK/PDモデルとの適合を表す)。
図8は、フィルムコーティングしたEPZ−6438タブレットの製造プロセスの実施形態のフローチャートである。
図9は、EPZ−6438 50mg、100mg、および200mgのタブレット(n=6、平均)、パドル法(USP<711>のApparatus2)、pH4.5酢酸バッファ、900ml、50rpmの溶出プロファイルを示すプロットである。
図10は、EPZ−6438 50mg、100mg、および200mgのタブレット(n=6、平均)、パドル法(USP<711>のApparatus2)、0.1N HCl、900ml、50rpmの溶出プロファイルを示すプロットである。
図11は、EPZ−6438の様々な製剤(n=2、平均)、パドル法(USP<711>のApparatus2)、0.1N HCl、900ml、50rpmの溶出プロファイルを示すプロットである。
図12は、EPZ−6438の様々な製剤(n=2、平均)、パドル法(USP<711>のApparatus2)、0.1N HCl、900ml、50rpmの溶出プロファイルを示すプロットである。
図13は、EPZ−6438の様々な製剤(n=2、平均)、パドル法(USP<711>のApparatus2)、pH4.5酢酸バッファ、900ml、50rpmの溶出プロファイルを示すプロットである。
図14は、EPZ−6438の様々な製剤(n=2、平均)、パドル法(USP<711>のApparatus2)、pH4.5酢酸バッファ、900ml、50rpmの溶出プロファイルを示すプロットである。
図15Aは、1日目および15日目でのEPZ−6438の1日2回の投与後の、平均EPZ−6438血漿濃度対時間プロファイルの一連のプロットである。
図15Bは、皮膚におけるEPZ−6438薬力学を実証する一連の写真である。
図15Cは、ヒストンメチル化の阻害とEPZ−6438曝露との相関を実証するプロットである。
図16Aは、EZH2阻害剤Tazemetostatを投薬した対象由来の皮膚における、H3K27トリメチル化の高度な画像分析由来の一連のプロットまたは画像である。
図16Bは、EZH2阻害剤Tazemetostatを投薬した対象由来の皮膚における、H3K27トリメチル化の高度な画像分析由来の一連のプロットまたは画像である。
図16Cは、EZH2阻害剤Tazemetostatを投薬した対象由来の皮膚における、H3K27トリメチル化の高度な画像分析由来の一連のプロットまたは画像である。
図16Dは、EZH2阻害剤Tazemetostatを投薬した対象由来の皮膚における、H3K27トリメチル化の高度な画像分析由来の一連のプロットまたは画像である。
図16Eは、EZH2阻害剤Tazemetostatを投薬した対象由来の皮膚における、H3K27トリメチル化の高度な画像分析由来の一連のプロットまたは画像である。
図16Fは、EZH2阻害剤Tazemetostatを投薬した対象由来の皮膚における、H3K27トリメチル化の高度な画像分析由来の一連のプロットまたは画像である。

0030

ヒストンメチルトランスフェラーゼ(HMT)は、遺伝子発現の調節において重要な役
割を果たす。特に、HMTは、細胞分裂および細胞分化の調節に関与する。HMTは、特
定の遺伝子に関連するヒストンのメチル化を媒介する。メチル化されているアミノ酸残基
に応じて、メチル化事象は、関連遺伝子について、サイレンシング事象または活性化事象
のいずれか一方のシグナルを出すことができる。サイレンシングマークの例として、H3
K27のトリメチル化が挙げられる;一方、H3K4のトリメチル化は、遺伝子活性化
ナルを生じる。多くの細胞周期チェックポイントレギュレータ、および癌抑制遺伝子
、「二価」状態で存在し、これらは活性化ヒストン修飾(例えばH3K27me3)およ
び抑制ヒストン修飾(例えばH3K4me3)の双方を包含する。二価状態の遺伝子は、
外部因子に応じて、活性化または抑制のいずれか一方を受ける態勢が整っている。EZH
2は、B細胞の分化および成熟に関与する、CDKN1、PRDM1およびIRF4が挙
げられる二価遺伝子を調節する。

0031

EZH2は、ヒストンH3(H3−K27)上のリジン27のモノメチル化からトリ
チル化を触媒するPRC2複合体の触媒サブユニットであるヒストンメチルトランスフェ
ラーゼである。ヒストンH3−K27のトリメチル化は、ヒストン修飾部位に近位である
特定の遺伝子の転写を抑制するための機構である。このトリメチル化は、癌、例えば前立
腺癌において発現が変更される癌マーカーであることが知られている(例えば、米国特許
出願公開第2003/0175736号明細書参照;その全体が参照によって本明細書に
組み込まれる)。他の研究は、調節異常EZH2発現と、転写抑制と、そして新生物性
転換との機能的な関連についての証拠を提供した(Varambally et al
.(2002)Nature 419(6907):624−9 Kleer et a
l.(2003)Proc Natl Acad Sci USA 100(20):1
1606−11)。

0032

EZH2のメチル化活性は、胚中心B細胞の調節および活性化において重要な役割を果
たす。EZH2のタンパク質レベルは、B細胞の活性化後に増大する。活性化の後、B細
胞は、リンパ器官の胚中心に定着し、そこで抗アポトーシス遺伝子およびチェックイン
トレギュレータの抑制と関連するプロセス、体細胞超突然変異が起こる。EZH2メチル
化事象は、B細胞の増殖、分化、および成熟に関与する、CDKN1A(細胞増殖におい
て役割を果たす)、PRDM1(B細胞分化において役割を果たす)、およびIRF4(
B細胞分化において役割を果たす)が挙げられる遺伝子を標的とする。

0033

B細胞の成熟、そして胚中心からの退去の後、B細胞内のEZH2レベル引き下げ
れる。しかしながら、B細胞の成熟後のEZH2の存在および活性は、とりわけ、胚中心
B細胞リンパ腫が挙げられるいくつかの種類のリンパ腫と関連する。EZH2の異常な活
性化が、胚細胞リンパ腫の3つの一般的なサブタイプ濾胞性リンパ腫FL)、胚中心
B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB DLBCL)、およびバーキット
ンパ腫において見られる。EZH2の異常な活性化はまた、原発性縦隔大細胞型B細胞リ
ンパ腫(PMBCL)においても見られる。

0034

EZH2遺伝子内の遺伝的変更は、ヒストンメチル化パターンの変更と関連する。例え
ば、EZH2中のある点突然変異が、DLBCL中のH3K4のメチル化の変更と関連す
る;さらに、染色体転座および融合、SSX:SS18が、滑膜肉腫におけるH3K2
7メチル化の変更と関連する。アミノ酸Y641(触媒ドメインY646に等しい)の、
F、N、H、S、またはCへの変換を導くEZH2突然変異が、H3K27の高トリメチ
ル化をもたらして、リンパ腫発生を駆動する。H3K27のメチル化に影響を及ぼす更な
る遺伝的変更として、EZH2SETドメイン突然変異、EZH2の過剰発現、他のP
RC2サブユニットの過剰発現、ヒストンアセチルトランスフェラーゼHAT)の機能
突然変異の消失、およびMLL2の機能の消失が挙げられる。EZH2 Y646突然変
異についてヘテロ接合性である細胞が、EZH2タンパク質についてホモ接合性である野
生型(WT)の細胞と比較して、またはY646突然変異についてホモ接合性である細胞
と比較して、H3K27の高トリメチル化をもたらす。

0035

EPZ−6438(化合物1)は、H3K27をメチル化するポリコーム抑制複合体
の触媒サブユニット、EZH2の小分子阻害剤である。EZH2が突然変異している非ホ
キンリンパ腫(NHL)のサブセットが挙げられる種々の悪性腫瘍において、H3K2
7(H3K27Me3)の高トリメチル化が腫瘍形成的であるように思われる。EPZ−
6438によるH3K27Me3の阻害は、EZH2突然変異リンパ腫細胞を殺し、他の
EZH2阻害剤は、突然変異EZH2 NHLおよびWT EZH2 NHLのモデルに
おいて、活性を示す。また、INI1を欠いている腫瘍、SWI−SNFクロマチンリモ
リング複合体のサブユニットが、EZH2に依存的であるように思われる。EPZ−6
438は、インビトロで、そしてMR異種移植片保有マウスにおいて、INI1欠損
ラブイド腫瘍(MRT)モデルのアポトーシスおよび分化を誘導することが示された

0036

本発明は、Zeste Homolog 2(EZH2)阻害剤のエンハンサが、癌、
例えば、異常なH3−K27メチル化によって特徴付けられる癌を効果的に処置し得ると
いう発見に、少なくとも部分的に基づいている。

0037

本発明の態様は、癌(例えば、固形腫瘍、B細胞リンパ腫、またはH3−K27メチル
化が異常な癌)を処置または緩和する方法に関する。当該方法は、それを必要とする対象
に、治療的に有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を有する剤型
を経口投与することを含み:




治療的に有効な前記量は、前記対象への投与後に、約337ng*hr/mlから約18
882ng*hr/ml(例えば、約1720ng*hr/mlから約18882ng*
hr/ml、または約7798ng*hr/mlから約18882ng*hr/ml)の
平均AUC(0〜12)と生物学的に同等な平均AUC(0〜12)を実現するような単
回用量である。

0038

本明細書中で用いられる表現「式(I)の化合物」、「化合物1」、および「EPZ−
6438」は全て、同じ化合物を指し、互換的に用いられ得る。

0039

別の態様において、本発明は、癌(例えば、進行固形腫瘍、B細胞リンパ腫、またはH
3−K27メチル化が異常な癌)を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治
療的に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に有
効な前記量は、1mgの各EPZ−6438について約4ng*hr/mlから約12n
g*hr/ml(例えば、1mgの各EPZ−6438について約7ng*hr/mlか
ら約12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−6438について約8ng*hr/ml
から約12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−6438について約9ng*hr/m
lから約12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−6438について約9.7ng*h
r/mlから約11.8ng*hr/ml)の平均AUC(0〜12)と生物学的に同等
な平均AUC(0〜12)を実現するような単回用量である、方法を提供する。

0040

さらに別の態様において、本発明は、癌(例えば、進行固形腫瘍、B細胞リンパ腫、ま
たはH3−K27メチル化が異常な癌)を処置する方法であって、それを必要とする対象
に、治療的に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療
的に有効な前記量は、約102ng/mlから約4125ng/ml(例えば、約476
ng/mlから約4125ng/ml、または約1730ng/mlから約4125ng
/ml)の平均Cmaxと生物学的に同等な平均Cmaxを実現する、方法を提供する。

0041

さらに別の態様において、本発明は、癌(例えば、進行固形腫瘍、B細胞リンパ腫、ま
たはH3−K27メチル化が異常な癌)を処置する方法であって、それを必要とする対象
に、治療的に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療
的に有効な前記量は、1mgの各EPZ−6438について約1.2ng/mlから約2
.6ng/ml、例えば1mgの各EPZ−6438について約2.2ng/mlから約
2.6ng/mlの平均Cmaxと生物学的に同等な平均Cmaxを実現するような単回
用量である、方法を提供する。

0042

さらに別の態様において、本発明は、癌(例えば、固形腫瘍、B細胞リンパ腫、または
H3−K27メチル化が異常な癌)を処置する方法であって、それを必要とする対象に、
治療的に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に
有効な前記量は、約1時間から約2時間の中央値のTmaxを実現する、方法を提供する

0043

本発明はまた、EZH2またはその突然変異体のヒストンメチルトランスフェラーゼ活
性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量のEPZ−64
38を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に有効な前記量は、対象への投与後
に、少なくとも約1170ng*hr/ml、例えば少なくとも約4421ng*hr/
mlの平均AUC(0〜12)を実現する、方法を提供する。

0044

さらに、本発明はまた、EZH2またはその突然変異体のヒストンメチルトランスフェ
ラーゼ活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量のEP
Z−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に有効な前記量は、対象へ
の投与後に、約337ng*hr/mlから約18882ng*hr/ml(例えば、約
1720ng*hr/mlから約18882ng*hr/ml、または約7798ng*
hr/mlから約18882ng*hr/ml)の平均AUC(0〜12)と生物学的に
同等な平均AUC(0〜12)を実現するような単回用量である、方法を提供する。

0045

さらに別の態様において、本発明はまた、EZH2またはその突然変異体のヒストンメ
チルトランスフェラーゼ活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的
に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に有効な
前記量は、1mgの各EPZ−6438について約4ng*hr/mlから約12ng*
hr/ml(例えば、1mgの各EPZ−6438について約7ng*hr/mlから約
12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−6438について約8ng*hr/mlから
約12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−6438について約9ng*hr/mlか
ら約12ng*hr/ml、または1mgの各EPZ−6438について約9.7ng*
hr/mlから約11.8ng*hr/ml)の平均AUC(0〜12)と生物学的に同
等な平均AUC(0〜12)を実現するような単回用量である、方法を提供する。

0046

さらに別の態様において、本発明はまた、EZH2またはその突然変異体のヒストンメ
チルトランスフェラーゼ活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的
に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、前記単回用量は
、約102ng/mlから約4125ng/ml(例えば、約476ng/mlから約4
125ng/ml、または約1730ng/mlから約4125ng/ml)の平均Cm
axと生物学的に同等な平均Cmaxを実現する、方法に関する。

0047

さらに別の態様において、本発明は、EZH2またはその突然変異体のヒストンメチル
トランスフェラーゼ活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有
効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に有効な前記
量は、1mgの各EPZ−6438について約1.2ng/mlから約2.6ng/ml
、例えば1mgの各EPZ−6438について約2.2ng/mlから約2.6ng/m
lの平均Cmaxと生物学的に同等な平均Cmaxを実現するような単回用量である、方
法に関する。

0048

本発明はまた、EZH2またはその突然変異体のヒストンメチルトランスフェラーゼ活
性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量のEPZ−64
38を有する剤型を経口投与することを含み、治療的に有効な前記量は、約1時間から約
2時間の中央値のTmaxを実現する、方法に関する。

0049

さらに本発明は、進行固形腫瘍またはB細胞リンパ腫を処置する方法であって、それを
必要とする対象に、治療的に有効な量のEPZ−6438を有する剤型を経口投与するこ
とを含み、治療的に有効な前記量は、対象への投与後に、少なくとも約1170ng*h
r/ml、例えば少なくとも約4421ng*hr/mlの平均AUC(0〜12)を実
現する、方法に関する。

0050

本発明はまた、癌(例えば、固形腫瘍、B細胞リンパ腫、またはH3−K27メチル化
が異常な癌)を処置する経口剤型であって、治療的に有効な量のEPZ−6438、およ
び医薬的に許容可能な少なくとも1つのキャリアまたは賦形剤を含み、治療的に有効な前
記量は、ヒト対象への投与後に、約337ng*hr/mlから約18882ng*hr
/ml(例えば、約1720ng*hr/mlから約18882ng*hr/ml、また
は約7798ng*hr/mlから約18882ng*hr/ml)の平均AUC(0〜
12)と生物学的に同等な平均AUC(0〜12)を実現するような単回用量である、経
口剤型を提供する。

0051

別の態様において、進行固形腫瘍またはB細胞リンパ腫を処置する経口剤型であって、
治療的に有効な量のEPZ−6438、および医薬的に許容可能な少なくとも1つのキャ
リアまたは賦形剤を含み、治療的に有効な前記量は、1mgの各EPZ−6438につい
て約4ng*hr/mlから約12ng*hr/ml(例えば、1mgの各EPZ−64
38について約7ng*hr/mlから約12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−6
438について約8ng*hr/mlから約12ng*hr/ml、1mgの各EPZ−
6438について約9ng*hr/mlから約12ng*hr/ml、または1mgの各
EPZ−6438について約9.7ng*hr/mlから約11.8ng*hr/ml)
の平均AUC(0〜12)と生物学的に同等な平均AUC(0〜12)を実現する単回用
量である、経口剤型が、本明細書に提供される。

0052

別の態様において、本明細書に提供されるのは、進行固形腫瘍またはB細胞リンパ腫を
処置する経口剤型であって、治療的に有効な量のEPZ−6438、および医薬的に許容
可能な少なくとも1つのキャリアまたは賦形剤を含み、治療的に有効な前記量は、約10
2ng/mlから約4125ng/ml(例えば、約476ng/mlから約4125n
g/ml、または約1730ng/mlから約4125ng/ml)の平均Cmaxと生
物学的に同等な平均Cmaxを実現する、経口剤型である。

0053

さらに別の態様において、本明細書に提供されるのは、進行固形腫瘍またはB細胞リン
パ腫を処置する剤型であって、治療的に有効な量のEPZ−6438、および医薬的に許
容可能な少なくとも1つのキャリアまたは賦形剤を含み、治療的に有効な前記量は、1m
gの各EPZ−6438について約1.2ng/mlから約2.6ng/ml、例えば1
mgの各EPZ−6438について約2.2ng/mlから約2.6ng/mlの平均C
maxと生物学的に同等な平均Cmaxを実現するような単回用量である、剤型である。

0054

また、本明細書に提供されるのは、進行固形腫瘍またはB細胞リンパ腫を処置する経口
剤型であって、治療的に有効な量のEPZ−6438、および医薬的に許容可能な少なく
とも1つのキャリアまたは賦形剤を含み、治療的に有効な前記量は、ヒト対象への投与後
に、少なくとも約1170ng*hr/ml、例えば、少なくとも約4421ng*hr
/mlの平均AUC(0〜12)を実現する、経口剤型である。

0055

表現「生物学的に同等な」または「生物学的同等性」は、専門用語であり、米国保健
祉省(U.S Department of Health and Human Se
rvices)によって公開され、「Orange Book」として一般的に知られて
いる、治療的同等性評価のある承認医薬品(Approved Drug Produc
ts with Therapeutic Equivalence Evaluati
ons)、第34版に従って定義されていることが意図される。同じ原薬の異なる製剤の
生物学的同等性は、薬物吸収の速度および程度に関して等しいことを意味する。2つの製
剤が生物学的に同等であるかを判定するために、試験製剤の吸収の程度および速度が、標
準製剤と比較される。標準的な生物学的同等性の研究は、何人かのボランティア、通常1
2から24人の健常な大人に、試験薬物および標準薬物の単回用量を投与してから、薬物
の経時的な血液レベルまたは血漿レベルを測定することを含む広範な試験によって、クロ
オーバー様式で行われる。製剤の、標準製剤との生物学的同等性を確立するための詳細
ガイドラインが、FDAOffice of Generic Drugs,Div
ision of Bioequivalenceによって公開されている。

0056

吸収の速度および程度の差異が−20%/+25%以内である2つの剤型が、概して「
生物学的に同等である」と考えられる。平均生物学的同等性についての別のアプローチ
試験製品および標準製品についての測定の平均(集団幾何平均)の比率について90%
信頼区間の計算を包含する。BEを確立するために、算出された信頼区間は、通常、製
品平均の比率について80〜125%に収まるべきである。この通常のアプローチに加え
て、(1)薬物動態学的データの対数変換、(2)順序効果を評価する方法、および(3
異常値データを評価する方法を含む他のアプローチが、生物学的同等性の確立に有用で
あり得る。例えば、上記(1)において、信頼区間は、対数変換されたPKパラメータ
平均値の差異について、通常、80〜125%に収まるべきである。

0057

本発明は、治療剤、および医薬的に許容可能な1つまたは複数の賦形剤を含む医薬製剤
であって、治療剤の化合物1:




もしくはその塩、またはそれらの組合せ、製剤中の治療剤の濃度は、約35〜65重量%
の化合物1に等しい、医薬製剤に関する。

0058

本発明は、化合物1またはその塩を含む即時放出性製剤に関する。実施形態において、
即時放出性製剤は、短時間内で治療剤を放出する(例えば、製剤中に含まれる治療剤の8
0%以上が、60分後に放出される)。ある実施形態において、即時放出性製剤は、pH
値が1から6.8に及ぶ(例えばpH=1.2)媒体において60分後に、治療剤の少な
くとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、または少なくとも60%を放出す
る。ある実施形態において、即時放出性製剤は、pH値が1から6.8に及ぶ(例えばp
H=1.2)媒体において45分後に、治療剤の少なくとも90%、少なくとも80%、
少なくとも70%、または少なくとも60%を放出する。ある実施形態において、即時放
性製剤は、タブレットの形態である。

0059

本発明の製剤は、用いられる場合、以下の特徴の1つまたは複数を含むことができる:
例えば、製剤中の治療剤の濃度は、約40重量%から約60重量%の化合物1に等しい

0060

例えば、製剤中の治療剤の濃度は、約45重量%から約55重量%の化合物1に等しい

0061

例えば、製剤中の治療剤の濃度は、約47重量%から約50重量%の化合物1に等しい

0062

例えば、治療剤は、化合物1の塩、例えば臭化水素酸(HBr)塩、例えば一臭化水素
酸塩である。

0063

例えば、医薬的に許容可能な1つまたは複数の賦形剤として、希釈剤、崩壊剤、および
結合剤が挙げられる。

0064

例えば、製剤は、約10重量%から約20重量%、例えば、約10重量%、11重量%
、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重
量%、19重量%、または20重量%の希釈剤を含む。

0065

例えば、治療剤および希釈剤の総濃度は、約60〜80重量%、例えば、約65重量%
、67.5重量%、70重量%、72.5重量%、75重量%、または80重量%である

0066

例えば、希釈剤は、ラクトース一水和物である。

0067

例えば、製剤は、約15重量%から約25重量%、例えば、約15重量%、16重量%
、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%、21重量%、22重量%、23重
量%、24重量%、または25重量%の崩壊剤を含む。

0068

例えば、崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナ
トリウム、またはそれらの組合せを含む。

0069

例えば、製剤は、約1重量%から約10重量%、例えば、約1重量%、2重量%、3重
量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、または10重量
%の結合剤を含む。

0070

例えば、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。

0071

例えば、医薬的に許容可能な1つまたは複数の賦形剤はさらに、潤滑剤を含む。

0072

例えば、製剤は、約0.5重量%から約5重量%、例えば、約0.5重量%、0.7重
量%、0.9重量%、1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、または5重量%の潤滑
剤を含む。

0073

例えば、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

0074

例えば、医薬的に許容可能な1つまたは複数の賦形剤はさらに、コーティング組成物
含む。

0075

例えば、製剤は、約1重量%から約10重量%、例えば、約1重量%、2重量%、3重
量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、または10重量
%のコーティング組成物を含む。

0076

例えば、コーティング組成物は、水溶性の、即時放出性コーティング組成物である。

0077

例えば、コーティング組成物は、ヒプロメロースを含む。

0078

例えば、コーティング組成物はさらに、タルクおよびマクロゴールを含む。

0079

例えば、コーティング組成物はさらに、着色剤、例えば、二酸化チタン酸化鉄(II
I)、またはそれらの双方を含む。

0080

例えば、コーティング組成物は、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース、タルク、お
よびマクロゴールの1つまたは複数を含む。例えば、コーティング組成物はさらに、二酸
チタンおよび/または酸化鉄(III)を含む。例えば、コーティング組成物は、Op
adry 03F45063 REDである。

0081

例えば、製剤は、約40〜60重量%の化合物1に等しい量の治療剤、約10〜20重
量%の希釈剤、約15〜25重量%の崩壊剤、約1〜10重量%の結合剤、約0.5〜5
重量%の潤滑剤、および約1〜10重量%のコーティング組成物を含む。例えば、製剤は
、約40〜60重量%の化合物1に等しい量の治療剤、約12〜18重量%の希釈剤、約
18〜23重量%の崩壊剤、約2〜6重量%の結合剤、約1〜3重量%の潤滑剤、および
約2〜6重量%のコーティング組成物を含む。

0082

例えば、製剤は、治療剤、ラクトース一水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ス、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステア
ン酸マグネシウムからなる。例えば、製剤は、約35〜65重量%、40〜60重量%、
または45〜55重量%の化合物1に等しい量の治療剤、約10〜20重量%のラクト
一水和物、約11〜19重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、約3〜7重
量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約1〜10重量%のヒドロキシプロピルセルロ
ース、および0.5〜5重量%のステアリン酸マグネシウムからなる。例えば、製剤は、
約50重量%の化合物1に等しい量の治療剤、約17重量%のラクトース一水和物、約1
5重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、約5重量%のデンプングリコール酸
ナトリウム、約4重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および約2重量%のステアリ
ン酸マグネシウムからなる。

0083

例えば、製剤は、治療剤、ラクトース一水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸
グネシウム、およびコーティング組成物からなる。例えば、製剤は、約40〜60重量%
の化合物1に等しい量の治療剤、約10〜20重量%のラクトース一水和物、約11〜1
9重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、約3〜7重量%のデンプングリコー
酸ナトリウム、約1〜10重量%のヒドロキシプロピルセルロース、約0.5〜5重量
%のステアリン酸マグネシウム、および約1〜10重量%のコーティング組成物からなる
。例えば、製剤は、約47〜48重量%の化合物1に等しい量の治療剤、約16重量%の
ラクトース一水和物、約14〜15重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、約
5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約4重量%のヒドロキシプロピルセルロー
ス、約2重量%のステアリン酸マグネシウム、および約4重量%のコーティング組成物か
らなる。

0084

例えば、製剤は、単位用量あたり、化合物1の約10mgから約1000mg、約10
mgから約800mg、約10mgから約500mg、または約10mgから約400m
gに等しい量の治療剤を含む経口投薬製剤である。例えば、経口投薬製剤は、タブレット
の形態である。例えば、タブレットは、化合物1の約25mgから約400mgに等しい
量の治療剤を含む。例えば、タブレットは、化合物1の約50mg、約75mg、約10
0mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、または約400m
gに等しい量の治療剤を含む。

0085

例えば、製剤は、固形製剤である。例えば、製剤は、実質的に水がない。この文脈にお
いて、「実質的に」水がないは、パッケージングの時点での製剤の含水量が、製剤の総重
量の7%未満、5%未満、1%未満、または0.5%未満であることを意味する。一実施
形態において、水の量は、製剤の総重量の0.1から5%(例えば、0.1〜1%または
0.1〜0.5%)である。一実施形態において、スプレーコーティングプロセスによっ
て製造される本発明の製剤中の水の量は、0.5%未満である。

0086

本発明は、安定した製剤である(例えば、タブレットの形態の)経口製剤に関する。例
えば、本発明の安定した製剤は、一定期間(例えば、3ヵ月、12ヵ月、18ヵ月、およ
び24ヵ月)にわたって、製剤中の活性化合物(例えば、化合物1またはその塩)の量を
、製剤中に最初に存在する活性化合物の量の少なくとも90%、好ましくは少なくとも9
5%、最も好ましくは少なくとも99%保持するものである。貯蔵条件は、摂氏2〜8度
(2〜8℃)、摂氏25度(25℃)かつ60%の相対湿度もしくは25℃かつ75%の
相対湿度、または40℃かつ75%の相対湿度であってよい。

0087

本発明は、治療剤(例えば、化合物1、もしくはその塩、またはそれらの組合せ)、な
らびにデンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロ
スカルメロースナトリウム、または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれ
らの組合せから選択される医薬的に許容可能な1つまたは複数の賦形剤を含む医薬製剤に
関する。一実施形態において、賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロー
ス、カルメロースカルシウム、またはクロスカルメロースナトリウム、およびそれらの組
合せから選択される。一実施形態において、賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウム
、またはカルメロース、およびそれらの組合せから選択される。一実施形態において、医
薬製剤はさらに、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、もしくはステアリン酸マ
グネシウム、またはそれらの組合せを含む。

0088

一実施形態において、医薬製剤は、約25〜75重量%の化合物1に等しい量の治療剤
、ならびにデンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、
クロスカルメロースナトリウム、または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および
それらの組合せから選択される約5〜35重量%の賦形剤を含む。一実施形態において、
医薬製剤は、約40〜60重量%の化合物1に等しい量の治療剤、デンプングリコール酸
ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、
または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの組合せから選択される約
10〜30重量%の賦形剤、約10〜20重量%の希釈剤、約2〜6重量%の結合剤、な
らびに約1〜3重量%の潤滑剤を含む。

0089

一実施形態において、医薬製剤は、約50重量%の化合物1に等しい量の治療剤、デン
プングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロ
スナトリウム、または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの組合せ
から選択される約20重量%の賦形剤、約10〜20重量%の希釈剤、約2〜6重量%の
結合剤、ならびに約1〜3重量%の潤滑剤を含む。一実施形態において、製剤は、約50
重量%の化合物1に等しい量の治療剤、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース
、およびそれらの組合せから選択される約20重量%の賦形剤、約10〜20重量%のラ
クトース一水和物、約2〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、ならびに約1〜3
重量%のステアリン酸マグネシウムを含む。

0090

本発明の一実施形態において、本発明の製剤の組成が、実施例2において表3に記載さ
れている。

0091

本発明の一実施形態において、本発明の製剤の組成、例えば製剤No.1〜5の製剤の
組成が、実施例3において表5〜表6に記載されている。

0092

一実施形態において、製剤は、固形製剤である。一実施形態において、製剤は、粉末
顆粒サシェトローチ、またはタブレットの形態である。一実施形態において、単位用
量は、粉末またはタブレットである。一実施形態において、タブレットは、ブリスター
ックまたはストリップ内にある。例えば、ブリスターパックまたはストリップは、水蒸気
および酸素を通さない材料で製造されてよい。一実施形態において、ブリスターパックは
金属箔で構成される。一実施形態において、ブリスターパックは、ホイル/ホイルブリ
スターパックである。一実施形態において、ブリスターパックのコンテナは、不活性ガス
、例えば窒素またはアルゴンフラッシュされている。一実施形態において、コンテナは
さらに、乾燥剤、例えば分子篩を含む。一実施形態において、単位用量は、シールを有す
高密度ポリエチレンボトル内にある。一実施形態において、ボトルはさらに、乾燥剤を
含む。一実施形態において、ボトルはさらに、酸素スカベンジャおよび/または分子篩を
含む。一実施形態において、ボトルは、酸素および水蒸気を実質的に通さない(例えば、
DPEボトルよりもさらに不浸透性である)(例えばOxyGuardボトル)。

0093

本発明はまた、治療剤、および治療剤の即時の放出を達成するための手段を含む固形の
医薬組成物であって、治療剤は、化合物1、その塩、およびそれらの組合せから選択され
る、固形の医薬組成物に関する。

0094

例えば、治療剤の即時の放出を達成するための手段は、60分後に、治療剤の少なくと
も90%、少なくとも80%、少なくとも70%、または少なくとも60%の放出を可能
にする。例えば、治療剤の即時の放出を達成するための手段は、45分後に、治療剤の少
なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、または少なくとも60%の放出
を可能にする。例えば、治療剤の即時の放出を達成するための手段は、30分後に、治療
剤の少なくとも80%、少なくとも70%、または少なくとも60%の放出を可能にする
。例えば、治療剤の即時の放出を達成するための手段は、Apparatus2(Pad
dle Apparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10
Dissolution試験またはUSP37の<711>Dissolutionに
おける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から60分、45分、または
30分以内に、溶出媒体(pH1.2、900mL、37±0.5℃)中での少なくとも
約90%、少なくとも約80%、または少なくとも約70%の溶出速度を可能にする。例
えば、治療剤の即時の放出を達成するための手段は、Apparatus2(Paddl
e Apparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10 D
issolution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおけ
る即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から60分、45分または30分
以内に、溶出媒体(pH4.5、酢酸バッファ、900mL、37±0.5℃)中での少
なくとも約80%、少なくとも約75%、少なくとも約70%、または少なくとも約60
%の溶出速度を可能にする。

0095

別の態様において、本発明は、本明細書中に開示される医薬製剤または医薬組成物を製
造するプロセスに関する。当該プロセスは、a)治療剤、希釈剤、崩壊剤、および場合に
よっては潤滑剤を混合して、第1の混合物を形成することを含み、治療剤は、化合物1、
その塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される。プロセスは、場合によっては
、以下の工程の1つまたは複数を含む:
b)結合剤を含む水溶液、もしくは有機溶媒ベースの溶液(例えばIPA、EtOHそ
の他)、または有機/水性混合液(例えば1:1のEtOH:水)を第1の混合物に加え
て、第2の混合物を形成する工程と;
c)第2の混合物を顆粒化して、湿った粒状体を形成する工程と;
d)湿った粒状体を乾燥させて、乾燥した粒状体を形成する工程と;
e)乾燥した粒状体をサイズスクリーニングして、サイズ設定された粒状体を得る工程
と;
f)サイズ設定された粒状体を、潤滑剤および第2の崩壊剤と混合して、第3の混合物
を形成する工程と;
g)第3の混合物を圧縮して、タブレットを形成する工程と;
h)タブレットにコーティング懸濁液を塗布して、フィルムコーティングされたタブレ
ットを生じさせる工程。

0096

ある実施形態において、本発明は、本明細書中に開示される医薬製剤を製造するプロセ
スに関する。当該プロセスは、a)治療剤、希釈剤、および崩壊剤を混合して、第1の混
合物を形成することを含み、治療剤は、化合物1、その塩、およびそれらの組合せからな
る群から選択される。

0097

当該プロセスは、場合によっては、以下の工程の1つまたは複数を含む:
b)第1の混合物を乾燥粒状体に顆粒化する工程と;
e)乾燥粒状体をサイズスクリーニングする工程と;
f)サイズ設定された粒状体を、潤滑剤および第2の崩壊剤と混合して、第3の混合物
を形成する工程と;
g)第3の混合物を圧縮して、タブレットを形成する工程と;
h)タブレットにコーティング懸濁液を塗布して、フィルムコーティングされたタブレ
ットを生じさせる工程。

0098

本発明のプロセスは、用いられる場合、以下の特徴の1つまたは複数を含むことができ
る:
例えば、プロセスは、サイズスクリーニング工程e)を含まない。

0099

例えば、プロセスは、コーティング工程h)を含まない。

0100

例えば、プロセスは、潤滑剤および第2の崩壊剤との混合工程f)を含まない。

0101

例えば、プロセスは、圧縮工程g)を含まない。

0102

例えば、希釈剤は、ラクトース一水和物である、

0103

例えば、崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。

0104

例えば、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。

0105

例えば、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

0106

例えば、第2の崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコー
ル酸ナトリウム、またはそれらの組合せを含む。

0107

例えば、コーティング懸濁液は、ヒプロメロースを含む。例えば、コーティング懸濁液
はさらに、水、タルク、および/またはマクロゴールを含む。例えば、コーティング懸濁
液はさらに、1つまたは複数の着色剤を含む。

0108

本発明の一実施形態において、本発明の製剤を製造するプロセスが、図8に記載されて
いる。図8に示されるように、原薬(例えば、化合物1、その塩、またはそれらの組合せ
)、ラクトース一水和物、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、高剪断ミキ
サ中に満たされて、混合される(工程1:混合)。次に、ヒドロキシプロピルセルロース
が純水中に溶解されてから、溶液がミキサに加えられて、混合物が顆粒化されて、湿った
顆粒が生産される(工程2:顆粒化)。次に、湿った顆粒は、流動層ドライヤを用いて乾
燥されて、乾燥した顆粒が生じる(工程3:乾燥)。次に、乾燥した顆粒は、スクリーン
を通してサイズ設定される(工程4:サイズ設定)。次に、サイズ設定された顆粒、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリ
ン酸マグネシウムが一緒に混合されて、タンブルタイプブレンダ内で潤滑化される(工程
5:潤滑化)。工程5に用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプング
リコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムの量は、サイズ設定された顆粒
収率に従って調整される。例えば、サイズ設定された顆粒の収率が高いほど、多量の崩
壊剤および潤滑剤が用いられる。次に、潤滑化された顆粒は、タブレット成形マシンを用
いてタブレットに圧縮される(工程6:タブレット成形)。次に、OPADRY 03F
45063 REDを精製水と混合することによって調製されたコーティング懸濁液が、
パンコーティングマシンを用いてタブレット上にスプレーされて(工程7:フィルムコー
ティング)、フィルムコーティングされたタブレットが生産される。

0109

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、一実施形
態において、前記癌は、進行癌難治性癌、または耐性癌である。本明細書中に記載され
るあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、一実施形態において、前記癌は、
INI1欠損腫瘍である。

0110

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、一実施形
態において、対象はヒトである。

0111

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)において、用い
られる場合、癌は固形腫瘍である。本明細書中に記載される固形腫瘍の例として、結腸
腸腺癌、胆管癌膵臓腺癌ユーイング肉腫、滑膜肉腫、胞状肉腫胞巣状軟部肉腫、前
立腺癌、ラブドイド肉腫、悪性ラブドイド腫瘍、および尿路上皮癌が挙げられるが、これ
らに限定されない。

0112

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)において、用い
られる場合、癌はB細胞リンパ腫である。本明細書中に記載されるB細胞リンパ腫の例と
して、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、および辺縁帯リンパ腫が挙げ
られるが、これらに限定されない。

0113

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)において、用い
られる場合、癌は、H3−K27メチル化が異常な癌である。

0114

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)において、式(
I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩は、少なくとも7、14、21、28、
35、42、47、56、または64日間、経口投与される。ある実施形態において、投
与は、休薬日のない連続投与である。例えば、式(I)の化合物、またはその医薬的に許
容可能な塩は、28日周期において28日間、経口投与される。他の実施形態において、
化合物は、休薬日を含めて投与される。例えば、式(I)の化合物、またはその医薬的に
許容可能な塩は、例えば、28日周期のうちの21日間経口投与され、1周期につき7日
の休薬日がある。

0115

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、前記単回用量は、約100mgから約1600mgに及ぶ。

0116

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)において、式(
I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の単回用量は、100、200、400
、800、または1600mgである。

0117

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、治療的に有効な前記量は、400mgの単回用量であり、前記単回用量は
、約1720ng*hr/mlから約7798ng*hr/ml、例えば約1720ng
*hr/mlから約3899ng*hr/mlの平均AUC(0〜12)と生物学的に同
等な平均AUC(0〜12)を実現する。

0118

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、治療的に有効な前記量は、800mgの単回用量であり、前記単回用量は
、約7798ng*hr/mlから約9441ng*hr/mlの平均AUC(0〜12
)と生物学的に同等な平均AUC(0〜12)を実現する。

0119

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、治療的に有効な前記量は、1600mgの単回用量であり、前記単回用量
は、約15596ng*hr/mlから約18882ng*hr/mlの平均AUC(0
〜12)と生物学的に同等な平均AUC(0〜12)を実現する。

0120

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、治療的に有効な前記量は、400mgの単回用量であり、前記単回用量は
、約476ng/mlから約1730ng/ml、例えば約476ng/mlから約86
5ng/mlの平均Cmaxと生物学的に同等な平均Cmaxを実現する。

0121

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、治療的に有効な前記量は、800mgの単回用量であり、前記単回用量は
、約1730ng/mlから約2063ng/mlの平均Cmaxと生物学的に同等な平
均Cmaxを実現する。

0122

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、治療的に有効な前記量は、1600mgの単回用量であり、前記単回用量
は、約3460ng/mlから約4125ng/mlの平均Cmaxと生物学的に同等な
平均Cmaxを実現する。

0123

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、前記投与は、剤型を対象に、1日あたり2回または1日あたり3回経口投
与することを含む。

0124

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、前記単回用量は、約1時間から約2時間の中央値のTmaxを実現する。

0125

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、前記経口剤型または前記製剤は、単位用量あたり約25mgから約400
mg(例えば、約25mgから約200mg)のEPZ−6438に等しい量の治療剤を
含む。

0126

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、前記経口剤型または前記製剤は、Apparatus2(Paddle
Apparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10 Dis
solution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即
放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から60分以内に、溶出媒体(pH1
.2、37±0.5℃)中での少なくとも約90%、少なくとも約80%、または少なく
とも約70%の溶出速度を実現する。

0127

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、前記経口剤型または前記製剤は、Apparatus2(Paddle
Apparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10 Dis
solution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即
時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から45分以内に、溶出媒体(pH1
.2、37±0.5℃)中での少なくとも約90%、少なくとも約80%、または少なく
とも約70%の溶出速度を実現する。

0128

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、前記経口剤型または前記製剤は、Apparatus2(Paddle
Apparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10 Dis
solution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即
時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から30分以内に、溶出媒体(pH1
.2、37±0.5℃)中での少なくとも約90%、少なくとも約80%、または少なく
とも約70%の溶出速度を実現する。

0129

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、前記経口剤型または前記製剤は、Apparatus2(Paddle
Apparatus、パドル速度;50rpm)を用いた、JP16の6.10 Dis
solution試験またはUSP37の<711>Dissolutionにおける即
時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から60分以内に、溶出媒体(pH4
.5、酢酸バッファ、37±0.5℃)中での少なくとも約80%、少なくとも約75%
、少なくとも約70%、または少なくとも約60%の溶出速度を実現する。

0130

本明細書中に記載されるあらゆる方法または製剤(例えば、経口剤型)では、ある実施
形態において、前記経口剤型または前記製剤は、医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形
剤として、デンプングリコール酸ナトリウムもしくはカルメロース、またはそれらの組合
せを含む。

0131

本発明の方法に適した他の化合物が、米国特許出願公開第2012/0264734号
明細書に記載されており、この出願の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込
まれる。さらに、化合物1は、1つまたは複数の他の治療剤または処置様式との併用療法
の一部としての投与に適しており、一緒に、連続して、または交互に投与されるのに適し
ている。

0132

一実施形態において、化合物1、またはその医薬的に許容可能な塩は、癌(例えば、固
形腫瘍、B細胞リンパ腫、またはH3−K27メチル化が異常な癌)を処置するために、
毎日おおよそ100mgからおおよそ3200mgの用量、例えば、BID約100mg
からBID約1600mg(例えば、BID 100mg、BID 200mg、BID
400mg、BID 800mg、またはBID 1600mg)にて、対象に投与さ
れる。

0133

一実施形態において、化合物1、またはその医薬的に許容可能な塩は、INI1欠損腫
瘍を処置するために、毎日おおよそ100mgからおおよそ3200mgの用量、例えば
、BID約100mgからBID約1600mg(例えば、BID 100mg、BID
200mg、BID 400mg、BID 800mg、またはBID 1600mg
)にて、対象に投与される。

0134

一実施形態において、化合物1、またはその医薬的に許容可能な塩は、標準治療剤、例
えばR−CHOP、BCL阻害剤、またはBCR阻害剤の1つまたは複数の成分と併用さ
れて(同時に、または連続して)投与される。例えば、化合物1(またはEPZ−643
8)、またはその医薬的に許容可能な塩は、突然変異EZH2の胚中心リンパ腫細胞系ま
たはWT EZH2の胚中心リンパ腫細胞系を有する細胞系においてBCR/PI3K経
路を標的とする薬物と併用される場合、相加効果または相乗効果がある。EPZ−643
8、およびBCR/PI3K経路を標的とする薬物の組合せに曝される場合、ABCリン
パ腫細胞系において、効果は観察されなかった。重要なことに、BCR/PI3K経路を
標的とする薬物と併用されたEPZ−6438は、GCB−リンパ腫細胞株がWT EZ
H2タンパク質を含有したか突然変異EZH2タンパク質を含有したかに拘らず、胚中心
B細胞リンパ腫(GCBリンパ腫)細胞系において相乗効果を示す。

0135

併用療法の他の実施形態または実施例が、同時係属出願、すなわち、2013年12月
6日出願の米国特許出願第61/913063号明細書、2014年1月31日出願の米
国特許出願第61/934338号明細書、および2014年5月13日出願の米国特許
出願第61/992881号明細書の優先権および利益を主張する国際出願PCT/US
2014/069167号明細書に記載されており、これらの出願のそれぞれの内容は、
その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

0136

一実施形態において、本発明の化合物は、それ自体化合物であり、すなわち、遊離塩基
または「の」分子である。別の実施形態において、化合物は、その塩、例えば、裸の分
子のモノHCl塩またはトリHCl塩、モノHBr塩またはトリHBr塩である。

0137

本明細書中における詞「a」、「an」および「the」の使用は、本明細書中で別
段の指示がない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、単数および複数の
双方をカバーすると解釈されるべきである。例えば、用語「崩壊剤」は、本明細書中に記
載される製剤中に含まれ、または当該製剤での使用に適した1つまたは複数の崩壊剤を指
す。同様に、用語「治療剤」は、本明細書中に記載される製剤中に含まれ、または当該製
剤での使用に適した1つまたは複数の治療剤を指す。例えば、本明細書中に記載される製
剤は、治療剤または活性成分として化合物1のみを含んでもよいし、化合物1および別の
化合物(例えば、化合物1のHBr塩または別の抗癌薬物)の混合物を含んでもよい。用
語「含む」、「有する」、「挙げられる」、および「含有する」は、特に明記しない限り
オープンな用語(すなわち、「含むが、それに限定されない」ことを意味する)と解釈
されるべきである。加えて、「含む」または別のオープンエンドな用語が実施形態におい
て用いられる場合はいつでも、同実施形態が、中間の用語「から本質的になる」またはク
ローズな用語「からなる」を用いてより限定的に請求され得ることが理解されるべきであ
る。

0138

製剤中の治療剤の濃度は、ある量の化合物1に等しい量として表される。本明細書中で
用いられる用語「等しい」量または重量パーセンテージは、効力調整因子に従って調整さ
れる原薬の量を指し、値は、化合物1から得られるアッセイ値について導かれる。等しい
量を決定する方法は、当該技術において周知である(例えば、http://www.f
da.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm
070246.pdf参照)。

0139

用語「約」、「おおよそ」、または「近似の」は、数値に関して用いられる場合、値の
補正または値の範囲が含まれることを意味する。例えば、「約X」は、Xが数値である場
合、Xの±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%、±0.2%、または±0.1
%である値の範囲を含む。また、「約X」は、Xが数値である場合、X±0.5、X±0
.4、X±0.3、X±0.2、またはX±0.1の範囲を含んでもよい。一実施形態に
おいて、用語「約」は、特定の値の5%超または5%未満の値の範囲を指す。別の実施形
態において、用語「約」は、特定の値の2%超または2%未満の値の範囲を指す。別の実
施形態において、用語「約」は、特定の値の1%超または1%未満の値の範囲を指す。

0140

本明細書において、化合物の構造式は、場合によっては便宜上、ある異性体を代表する
が、本発明は全ての異性体、例えば、幾何異性体不斉炭素に基づく光学異性体、立体異
性体、および互変異性体を含む。また、結晶多形が、式によって表される化合物について
存在してよい。なお、あらゆる結晶形態、結晶形態の混合物、またはその無水物もしくは
水和物が、本発明の範囲に含まれる。さらに、存在する化合物のインビボ分解によって産
生されるいわゆる代謝物質が、本発明の範囲に含まれる。

0141

さらに、本発明において述べられる構造および他の化合物として、その全てのアトロプ
(atropic)異性体が挙げられる。「アトロプ異性体」は、2つの異性体の原子
空間において異なって配置されている立体異性体のタイプである。アトロプ異性体は、中
心結合周りの大きな基が回転を妨害することに起因する回転の制限により存在する。その
ようなアトロプ異性体は典型的に、混合物として存在する。しかしながら、クロマトグラ
フィ技術における最近の進歩の結果、選択する場合には、2つのアトロプ異性体の混合物
を分離することが可能となった。

0142

「互変異性体」は、平衡において存在する1つまたは複数の構造異性体であって、一方
の異性体形態からもう一方の異性体形態に容易に変換される構造異性体である。この変換
は、隣接する共役二重結合切替えを伴う水素原子ホルマール移動をもたらす。互変
性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。互変異性化が起こり得る溶液
中で、互変異性体の化学平衡に達することとなる。互変異性体の正確な比率は、温度、溶
媒、およびpHが挙げられるいくつかの因子によって決まる。互変異性化によって相互変
換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。

0143

起こり得る種々のタイプの互変異性のうち、2つが一般的に観察される。ケト−エノー
ル互変異性において、電子と水素原子の同時シフトが起こる。環−鎖の互変異性は、糖鎖
分子中のアルデヒド基(−CHO)の、同分子中のヒドロキシ基(−OH)の1つとの反
応の結果として生じ、グルコースによって示されるような環状(環形状の)形態を与える

0144

一般的な互変異性の対として、以下のものがある:ケトンエノールアミドニトリ
ル、ラクタムラクチム複素環における(例えば、核酸塩基、例えばグアニンチミン
、およびシトシンにおける)アミド−イミド酸互変異性、アミンエナミン、およびエナ
ミン−エナミン。ケト−エノール平衡の例として、以下に示されるような、ピリジン−2
(1H)−オンと、対応するピリジン−2−オールとがある。

0145

本発明の製剤に用いられる化合物は、様々な互変異性体として表され得ることが理解さ
れるべきである。また、化合物が互変異性形態を有する場合、互変異性形態は全て、本発
明の範囲に含まれることが意図されること、そして化合物の命名は、いかなる互変異性体
形態も除外しないことも理解されるべきである。

0146

用語「結晶多形体」、「多形体」、または「結晶質形態」は、化合物(またはその塩も
しくは溶媒和物)が、様々な結晶充填配置で結晶化することができ、その全てが同じ元素
組成を有する結晶構造を意味する。様々な結晶形態は通常、XRPDパターン赤外線
クトル融点密度硬度結晶形状光学的特性および電気的特性、安定性、ならび
に可溶性が異なる。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の因子により、1つ
の結晶形態が優位を占め得る。化合物の結晶多形体が、様々な条件下での結晶化によって
調製され得る。

0147

本発明の化合物は、結晶質半結晶質、非晶質、メソモルフォス(mesomorph
ous)その他であってよい。

0148

本発明の化合物として、化合物それ自体、ならびに、用いられるならば、そのN−オキ
シド、塩、その溶媒和物、およびそのプロドラッグが挙げられる。塩は、例えば、陰イオ
ンと、置換プリン化合物または7−デアザプリン化合物上の正に帯電する基(例えば、ア
ミノ)との間で形成され得る。適切な陰イオンとして、塩素臭素ヨウ素、硫酸、重硫
酸、スルファミン酸硝酸リン酸クエン酸メタンスルホン酸トリフルオロ酢酸
グルタミン酸グルクロン酸グルタル酸リンゴ酸マレイン酸コハク酸フマル酸
酒石酸トシル酸サリチル酸乳酸ナフタレンスルホン酸、および酢酸が挙げられ
る。同様に、塩はまた、陽イオンと、置換プリン化合物または7−デアザプリン化合物上
の負に帯電する基(例えば、カルボキシレート)との間で形成され得る。適切な陽イオン
として、ナトリウムイオンカリウムイオンマグネシウムイオンカルシウムイオン
およびアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオンが挙げられる。ま
た、置換プリン化合物または7−デアザプリン化合物は、四級窒素原子を含有する塩を含
む。プロドラッグの例として、エステルおよび他の医薬的に許容可能な誘導体が挙げられ
、これらは、対象への投与直後に、活性置換プリン化合物または7−デアザプリン化合物
を提供することができる。

0149

加えて、本発明の化合物または結晶質形態、例えば、化合物の塩または結晶質形態は、
水和形態または未水和(無水)形態で存在してもよいし、他の溶媒分子による溶媒和物と
して存在してもよい。水和物の非限定的な例として、半水化物、一水和物、二水和物、三
水和物その他が挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセ
トン溶媒和物その他が挙げられる。

0150

「溶媒和物」は、化学量論的な量の溶媒または非化学量論的な量の溶媒を含有する溶媒
付加形態を意味する。一部の化合物は、固定モル比の溶媒分子を、結晶質固体状態でトラ
ップすることで、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水であるならば、形成される溶
媒和物は水和物であり;溶媒がアルコールであるならば、形成される溶媒和物はアルコ
ートである。水和物は、1分子または複数分子の水の、1分子の物質との組合せによって
形成され、水は、その分子状態を、H2Oとして保持する。半水化物は、1分子の水の、
複数分子の物質との組合せによって形成され、水は、その分子状態を、H2Oとして保持
する。

0151

本発明は、存在する化合物中に出現する原子の全同位体を含むことが意図される。同位
体として、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が挙げられる。限定されること
のない一般的な例として、水素の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムが挙げられ
炭素の同位体にはC−13およびC−14が挙げられる。

0152

本明細書中で用いられる「対象」は、「それを必要とする対象」と互換可能であり、こ
れらは双方とも、EZH2媒介タンパク質メチル化が一端を担う疾患に罹っている対象、
または一般の集団と比較してそのような疾患を進行させるリスクが高い対象を指す。「対
象」として、哺乳類が挙げられる。哺乳類は、例えば、ヒトであってもよいし、ヒトでな
い適切な哺乳類、例えば霊長類、マウス、ラットイヌネコウシウマヤギ、ラク
ダ、ヒツジ、またはブタであってもよい。対象は、であっても家禽であってもよい。一
実施形態において、哺乳類はヒトである。それを必要とする対象は、癌または前癌症状が
あると以前に診断または同定された対象であってよい。それを必要とする対象はまた、癌
または前癌症状がある(例えば、患っている)対象であってもよい。これ以外にも、それ
を必要とする対象は、一般の集団と比較してそのような疾患を進行させるリスクが高い対
象(すなわち、一般の集団と比較してそのような疾患を進行させる素因がある対象)であ
ってよい。それを必要とする対象は、前癌症状があってよい。それを必要とする対象は、
INI1欠損腫瘍を有する。

0153

INI1は、EZH2の酵素機能対抗する調節複合体である。種々の遺伝的変更に起
因して、INI1はその調節機能を失う。結果として、EZH2活性が誤調節されること
で、EZH2は、滑膜肉腫および悪性ラブドイド腫瘍が挙げられる、遺伝的に定義される
一連の癌において、発癌性を駆動する役割を果たす。

0154

滑膜肉腫は、柔組織の悪性腫瘍であり、青年期患者および若年患者において最も一般
的な柔組織腫瘍の1つである。診断時の患者の平均年齢は、おおよそ30である。

0155

悪性ラブドイド腫瘍、すなわちMRTは稀であり、EZH2機能の誤調節の原因となる
特定の遺伝的変更に起因する小児癌の致命的な形態である。MRTは典型的に、腎臓また
は脳において、そして2歳未満の小児において示される。

0156

それを必要とする対象は、難治性癌であっても耐性癌であってもよい(すなわち、処置
応答しない、またはまだ応答していない癌)。対象は、処置の開始時に耐性であっても
よいし、処置中に耐性になってもよい。一部の実施形態において、それを必要とする対象
は、一番最近の療法による寛解後に、癌が再発した。一部の実施形態において、それを必
要とする対象は、癌処置用既知の有効な療法を全て受けて、失敗した。一部の実施形態
において、それを必要とする対象は、少なくとも1つの先行療法を受けた。好ましい実施
形態において、対象は、癌または癌性症状がある。

0157

本明細書中で用いられる「処置」または「処置する」は、疾患、症状、または障害と戦
うための患者の管理およびケアを述べており、本発明の化合物、またはその医薬的に許容
可能な塩、プロドラッグ、代謝物質、多形体、もしくは溶媒和物の、疾患、症状、もしく
は障害の徴候もしくは合併症を緩和するための、または疾患、症状、もしくは障害を取り
除くための投与を含む。用語「処置」はまた、細胞のインビトロ処置を含んでもよいし、
動物モデルの処置を含んでもよい。

0158

本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物質、多形体
、もしくは溶媒和物はまた、関連する疾患、症状、または障害を予防するのに用いられて
もよいし、そのために適した候補を同定するのに用いられてもよい。本明細書中で用いら
れる「予防」、「予防する」、または「からの保護」は、そのような疾患、症状、または
障害の徴候または合併症の発症を引き下げ、または取り除くことを述べている。

0159

本明細書中に記載される方法および使用は、本明細書中に記載される化合物または組成
物の、それを必要とする対象への投与前、かつ/または投与後の対象由来のサンプルにお
ける、1つまたは複数のEZH2突然変異の有無を検出する工程を含んでよい。「サンプ
ル」が意味するところは、対象に由来するあらゆる生体サンプルであり、細胞、組織サン
プル体液粘液、血液、血漿血清、尿、唾液、および精液が挙げられるが、これらに
限定されない)、腫瘍細胞、および腫瘍組織が挙げられるが、これらに限定されない。好
ましくは、サンプルは、骨髄末梢血球、血液、血漿、および血清から選択される。サン
プルは、処置または試験下の対象によって提供されてよい。代わりに、サンプルは、当該
技術におけるルーチン診療に従って、医師によって得られ得る。

0160

EZH2の単一のアミノ酸残基(例えば、Y641、A677、およびA687)での
EZH2遺伝子の点突然変異は、リンパ腫との関連があることが報告されている。EZH
2突然変異のより多くの例、ならびに突然変異の検出法および突然変異関連障害処置法
が、例えば、米国特許出願公開第2013/0040906号明細書に記載されており、
この出願の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

0161

業者であれば、本明細書中で述べられる既知の技術、または同等の技術の詳細な説明
について、一般的な参考文献を参照することができる。これらの文献として、Ausub
el et al.,Current Protocols in Molecular
Biology,John Wiley and Sons,Inc.(2005);
Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Labo
ratory Manual(3rd edition),Cold Spring H
arbor Press,Cold Spring Harbor,New York(
2000);Coligan et al.,Current Protocols i
n Immunology,John Wiley & Sons,N.Y.;Enna
et al.,Current Protocols in Pharmacolog
y,John Wiley & Sons,N.Y.;Fingl et al.,Th
e Pharmacological Basis of Therapeutics(
1975),Remington’s Pharmaceutical Science
s,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edi
tion(1990)が挙げられる。これらの文献はまた、勿論、本発明の態様を製造し
、または用いる際に、参照されてもよい。

0162

本発明はまた、1つまたは複数の活性化合物(例えば、化合物1またはその塩)を、少
なくとも1つの医薬的に許容可能な賦形剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬組成物
を提供する。

0163

「医薬組成物」は、本発明の化合物を、対象への投与に適した形態で含有する製剤であ
る。一実施形態において、医薬組成物は、バルク剤型、または単位剤型である。本明細書
中で用いられる用語「単位剤型」は、処置されることになる対象のためのユニタリ投薬量
として適している、物理的に不連続な単位を指す;各単位は、必要とされる医薬キャリア
を伴って、所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性化合物を含有する。
単位剤型は、種々の形態のいずれであってもよく、例えば、IVバッグ、タブレット、エ
ーロゾル吸入器上の単一ポンプ、またはバイアルが挙げられる。組成物の単位用量中の活
性成分(例えば、開示される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体
の製剤)の量は、有効量であり、関係する特定の処置に従って変動する。当業者であれば
、患者の年齢および症状に応じて、投薬量をルーチンで変更することが時折必須であるこ
とを理解するであろう。投薬量はまた、投与経路によって決まることとなる。種々の経路
が考えられ、経口、直腸非経口経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、吸入
側、下、胸膜内髄腔内、および鼻腔内等が挙げられる。本発明の化合物の局所投与
たは経皮投与用の剤型として、粉末、スプレー、軟膏ペーストクリームローション
ゲル、溶液、パッチ、および吸入薬が挙げられる。一実施形態において、活性化合物は
、医薬的に許容可能なキャリアと、そして必要とされるあらゆる防腐剤、バッファ、また
推進剤と、滅菌条件下で混合される。

0164

一実施形態において、単位剤型は、経口剤型である。一実施形態において、単位剤型は
、タブレットである。

0165

本明細書中で用いられるフレーズ「医薬的に許容可能な」は、適切な医療判断の範囲内
で、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適しており、過剰な毒性、炎症、アレ
ルギー反応、または他の問題もしくは合併症もなく、妥当な利益/リスク比に相応する、
化合物、材料、組成物、キャリア、および/または剤型を指す。

0166

「医薬的に許容可能な賦形剤」は、概して安全であり、非毒性であり、かつ生物学的に
不所望でもなければそれ以外の場合に不所望でもない、医薬組成物を調製するのに有用な
賦形剤を意味し、獣医学的用途、およびヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤が挙げられる
。明細書および特許請求の範囲において用いられる「医薬的に許容可能な賦形剤」として
、そのような1つまたは複数の賦形剤が挙げられる。例えば、本発明の製剤に用いられる
医薬的に許容可能な賦形剤として、希釈剤または不活性キャリア、潤滑剤、結合剤、また
はそれらの組合せがあり得る。本発明の製剤に用いられる医薬的に許容可能な賦形剤とし
てさらに、充填剤抗菌剤抗酸化剤、固結防止剤コーティング剤、またはそれらの混
合物が挙げられ得る。

0167

医薬的に許容可能な賦形剤の例として、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、抗菌剤、抗
酸化剤、およびコーティング剤が挙げられるが、これらに限定されない。

0168

例示的な結合剤として、コーンスターチジャガイモデンプン、他のデンプン、ゼラチ
ン、天然ゴムおよび合成ゴム、例えばアカシアキサンタンアルギン酸ナトリウム、ア
ルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカントゴムグアーゴムセルロースおよびそ
の誘導体(例えば、エチルセルロース酢酸セルロースカルボキシメチルセルロース
ルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン(例えば、
ポビドンクロスポビドンコポビドンその他)、メチルセルロース、Methocel
アルファ化デンプン(例えば、STARCH 1500(登録商標)およびSTARC
H 1500 LM(登録商標)、Colorcon,Ltd.により販売)、ヒドロキ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース微結晶セルロースFM
C Corporation,Marcus Hook,PA,米国)、Emdex、P
lasdone、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。充填剤
:タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、二塩基性リン酸カルシウム、三
塩基性リン酸カルシウム硫酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶セルロー
ス、粉末セルロースデキストレートカオリンマンニトールケイ酸ソルビトール
、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロースフルクトース蜂蜜、ラクトース無
水物、ラクトース一水和物、ラクトースおよびアスパルテーム、ラクトースおよびセルロ
ース、ラクトースおよび微結晶セルロース、マルトデキストリンマルトースマンニト
ール、微結晶セルロース;ならびにグアーゴム、モラセススクロース、またはそれらの
混合物。

0169

例示的な崩壊剤として、以下が挙げられるが、これらに限定されない:寒天アルギン
酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビド
ン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(例えばExplotab
)、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、
クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ゴムジェラン等)、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリプラスドン、またはそれらの混合物。

0170

例示的な潤滑剤として、以下が挙げられるが、これらに限定されない:ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油軽質鉱油グリセリン、ソルビトール、マ
ニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコールコンプトール、ステアリン酸
ラウリル硫酸ナトリウムステアリルフマル酸ナトリウム(例えばPruv)、植物ベ
ースの脂肪酸潤滑剤、タルク、水添植物油(例えば、ピーナッツ油綿実油ヒマワリ油
胡麻油、オリーブ油トウモロコシ油、およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイ
ン酸エチルラウリン酸エチル、アガーサイロイドシリカゲルAEOSIL 20
0,W.R.Grace Co.,Baltimore,MD,米国)、合成シリカの凝
エーロゾル(Deaussa Co.,Piano,TX,米国)、発熱性二酸化ケイ
素(CAB−O−SIL,Cabot Co.,Boston,MA,米国)、またはそ
れらの混合物。

0171

例示的な固結防止剤として、以下が挙げられるが、これらに限定されない:ケイ酸カル
シウム、ケイ酸マグネシウム二酸化ケイ素コロイド状二酸化ケイ素、タルク、または
それらの混合物。

0173

例示的な抗酸化剤として、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アスコルビン
酸、BHA、BHTEDTA、またはそれらの混合物。

0174

例示的なコーティング剤として、以下が挙げられるが、これらに限定されない:カルボ
シメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチ
ン、医薬グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス(ヒプロメロース)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸フタル酸ビニルセラック、スクロース、二酸化
チタン、カルナバワックス微結晶ワックスジェランゴム、マルトデキストリン、メタ
クリレート、微結晶セルロース、およびカラゲナン、またはそれらの混合物。

0175

本明細書中に記載される製剤はまた、他の賦形剤およびそのカテゴリを含んでよく、こ
れらとして、以下が挙げられるが、これらに限定されない:Pluronic(登録商標
)、Poloxamers(例えば、Lutrol(登録商標)およびPoloxame
r 188)、アスコルビン酸グルタチオンプロテアーゼ阻害剤(例えば、ダイズ
リプシン阻害因子有機酸)、pH低下剤、クリームおよびローション(マルトキス
リンおよびカラゲナン等);咀嚼タブレット用の材料(デキストロース、フルクトース、
ラクトース一水和物、ラクトースおよびアスパルテーム、ラクトースおよびセルロース、
マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロースおよびグアーゴム、
結晶質ソルビトール等);非経口薬(マンニトールおよびポビドン等);可塑剤(セバシ
ン酸ジブチル、コーティング用の可塑剤、ポリ酢酸フタル酸ビニル等);粉末潤滑剤(ベ
ヘン酸グリセリル等);コーティング用の球(糖球等);球形化剤(ベヘン酸グリセリル
および微結晶セルロース等);懸濁化/ゲル化剤(カラゲナン、ゲランゴム、マンニトー
ル、微結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガム
);甘味料(アスパルテーム、アスパルテームおよびラクトース、デキストロース、フル
クトース、蜂蜜、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、モラセス、結晶質ソ
ルビトール、特別なソルビトール液、スクロース等);湿潤造粒剤(炭酸カルシウム、無
水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロ
ース、ポビドン、デンプン等)、キャラメル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
チェリークリームフレーバおよびチェリーフレーバ、無水クエン酸、クエン酸、粉砂糖
D&C Red No.33、D&C Yellow #10アルミニウムレーキ、エ
デト酸二ナトリウムエチルアルコール15%、FD&C Yellow No.6 ア
ルミニウムレーキ、FD&C Blue #1 アルミニウムレーキ、FD&C Blu
e No.1、FD&C blue no.2 アルミニウムレーキ、FD&C Gre
en No.3、FD&C Red No.40、FD&C Yellow No.6
アルミニウムレーキ、FD&C Yellow No.6、FD&C Yellow N
o.10、パルミトステアリン酸グリセロールモノステアリン酸グリセリルインジゴ
カルミンレシチン、マンニトール、メチルおよびプロピルパラベン、グリチルリジン酸
モノアンモニウム天然および人工のオレンジフレーバ、医薬グレーズ、ポロキソマー1
88、ポリデキストロースポリソルベート20、ポリソルベート80ポリビドン、ア
ファ化コーンスターチ、アルファ化デンプン、赤色酸化鉄サッカリンナトリウム、カ
ルボキシメチルエーテルナトリウム、塩化ナトリウムクエン酸ナトリウム、リン酸ナト
リウム、ストロベリーフレーバ、合成の黒色酸化鉄、合成の赤色酸化鉄、二酸化チタン、
および白色ワックス

0176

ある実施形態において、本発明の製剤は、場合によっては、例えばOpadry(登録
商標)blue(OY−LS−20921)、Opadry(登録商標)white(Y
S−2−7063)、Opadry(登録商標)white(YS−1−7040)、お
よびblack ink(S−1−8 106)でコーティングされることになるコーテ
ィング系(例えばOpadry(登録商標)fxフィルムコーティング系)で処理されて
よい固形の経口剤型である。

0177

本明細書中で用いられる用語「治療的に有効な量」は、同定された疾患または症状を処
置、改善、もしくは予防するような、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示す
ような、医薬品の量を指す。効果は、当該技術において知られているあらゆるアッセイ法
によって検出することができる。対象にとって正確な有効量は、対象の体重、サイズ、お
よび健康;症状の性質および程度;ならびに投与に選択される治療薬によって決まること
となる。所与の状況についての治療的に有効な量は、臨床医の技術および判断の範囲内で
あるルーチンの実験によって決定することができる。好ましい態様において、処置される
ことになる疾患または症状は、癌である。別の態様において、処置されることになる疾患
または症状は、細胞増殖性障害である。

0178

活性化合物を含有する本発明の医薬組成物は、一般的に知られているようにして、例え
ば、従来の混合プロセス溶解プロセス造粒プロセス糖衣錠製造プロセス、微粒子化
プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセス、または凍結乾燥プロセス
によって、製造されてよい。医薬組成物は、活性化合物のプロセシングを促進して、医薬
的に用いられ得るような調製物にする賦形剤および/または助剤を含む医薬的に許容可能
な1つまたは複数のキャリアを用いる従来の様式で、製剤化されてよい。勿論、適切な製
剤は、選択される投与経路によって決まる。

0179

投与の簡略化および投薬量の均一性のために、経口組成物投薬量単位形態に製剤化す
ることが、とりわけ有利である。本明細書中で用いられる投薬量単位形態は、処置される
ことになる対象のためのユニタリ投薬量として適している、物理的に不連続な単位を指す
;各単位は、必要とされる医薬キャリアを伴って、所望の治療効果をもたらすように算出
された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投薬量単位形態についての規格は、活性
化合物の固有の特性、および達成されることになる特定の治療効果によって決定され、か
つこれらに直接依存的である。

0180

治療用途において、本発明に従って用いられる医薬組成物の投薬量は、選択される投薬
量に影響を及ぼす要因の中でも、剤、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床症状、
ならびに療法を施す臨床医または実務者の経験および判断に応じて、変動する。通常、用
量は、腫瘍の増殖を遅らせ、好ましくは退行させ、そしてまた好ましくは癌の完全な退行
を引き起こすのに十分であるべきである。医薬品の有効量は、臨床医または他の権限を与
えられた観察者によって注目される、客観的に定義可能な改善を実現する量である。例え
ば、患者における腫瘍の退行は、腫瘍の直径に関して測定することができる。腫瘍の直径
の減少が、退行を示す。退行はまた、処置の停止後に腫瘍が再発生しないことによっても
示される。本明細書中で用いられる用語「有効な投薬量」は、対象または細胞において所
望の生物学的効果をもたらすような活性化合物の量を指す。

0181

医薬組成物は、投与についての説明書と一緒に、コンテナ、包み、またはディスペンサ
内に含まれてよい。

0182

本発明の製剤中の化合物は、さらに塩を形成することができる。この形態もまた全て、
特許請求される本発明の範囲内であることが意図される。

0183

本明細書中で用いられる「医薬的に許容可能な塩」は、親化合物が、その酸または塩基
の塩を形成することによって修飾されている、本発明の化合物の誘導体を指す。医薬的に
許容可能な塩の例として、塩基性残基、例えばアミンの無機塩または有機酸塩、および酸
性残基、例えばカルボン酸アルカリ塩または有機塩等が挙げられるが、これらに限定さ
れない。医薬的に許容可能な塩として、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成さ
れる、親化合物の従来の非毒性の塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そ
のような従来の非毒性の塩として、2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸炭酸クエン
酸、エデト酸エタンジスルホン酸、1,2−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプ
トン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシル
レゾルシン酸ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン
酸、ヒドロキシナフトエ酸イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸ラウリルスルホン酸
、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸
、パモ酸、パントテン酸フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸プロピオン酸
サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸
、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に生じるアミン酸、例
えば、グリシンアラニンフェニルアラニンアルギニンその他から選択される無機酸
および有機酸に由来する塩が挙げられるが、これらに限定されない。

0184

医薬的に許容可能な塩の他の例として、ヘキサン酸シクロペンタンプロピオン酸、ピ
ルビン酸、マロン酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、4−クロ
ロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンフル
スルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボン酸
3−フェニルプロピオン酸トリメチル酢酸三級ブチル酢酸、およびムコン酸等が挙
げられる。本発明はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば
アルカリ金属イオンアルカリ土イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換
れると;または有機塩基、例えば、エタノールアミンジエタノールアミン、トリエタノ
ルアミントロメタミン、およびN−メチルグルカミン等と配位結合すると形成される
塩を包含する。塩の形態において、化合物の、塩の陽イオンまたは陰イオンに対する比率
は、1:1であってもよいし、1:1以外のあらゆる比率、例えば、3:1、2:1、1
:2、または1:3であってもよいことが理解される。

0185

医薬的に許容可能な塩への参照は全て、同塩の、本明細書中で定義される、溶媒付加形
態(溶媒和物)または結晶形態(多形体)を含むことを理解すべきである。

0186

化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグは、経口
的に、経鼻的に、経皮的に、肺内に、吸入により、頬に、舌下的に、腹膜内に、皮下に、
筋肉内に、静脈内に、経直腸的に、胸膜内に、髄腔内に、そして非経口的に投与される。
一実施形態において、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点
を認識するであろう。

0187

化合物を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および医療
状態;処置されることになる症状の重篤度;投与経路;患者の腎臓および肝臓の機能;な
らびに使用される特定の化合物またはその塩が挙げられる種々の因子に従って選択される
。通常の技術を有する医師または獣医は、症状の進行を予防し、これに対抗し、またはこ
れを阻止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定し、かつ定めることができる。

0188

本発明の開示される化合物の製剤および投与のための技術が、Remington:t
he Science and Practice of Pharmacy,19th
edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1
995)中に見出され得る。実施形態において、本明細書中に記載される化合物およびそ
の医薬的に許容可能な塩は、医薬的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて医
薬調製物に用いられる。適切な医薬的に許容可能なキャリアとして、不活性の固形の充填
剤または希釈剤および滅菌した水溶液または有機溶液が挙げられる。化合物は、所望され
る投薬量を本明細書中に記載される範囲で提供するのに十分な量が、そのような医薬組成
物中に存在することとなる。

0189

本明細書中で用いられるパーセンテージおよび比率は全て、特に明記しない限り、重量
による。本発明の他の特徴および利点は、様々な実施例から明らかである。与えられる実
施例は、本発明を実行するのに有用な様々な構成要素および方法論を例示する。実施例は
、特許請求される発明を限定しない。本開示に基づけば、当業者は、本発明を実行するの
に有用な他の成分および方法論を同定かつ使用することができる。

0190

特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書中で用いられる用語「ま
たは」は、包括的であると理解される。

0191

文脈から明らかでない限り、本明細書中に与えられる数値は全て、用語「約」によって
変更が加えられる。

0192

本開示および図において用いられる略語リストは、以下のように示される。
AE:有害事象
AUC:血漿濃度−時間曲線面積
AUC(0−x):時間ゼロから投薬後のx時までの血漿濃度−時間曲線下面積
AUC(0−t):時間ゼロから最後の定量化可能濃度の時間までの血漿濃度−時間曲
線下面積
AUC(0−inf):時間ゼロから無限大の血漿濃度−時間曲線下面積
NCOVA:共分散分析
BID:1日2回
CI:信頼区間
Cmax:最大薬物濃度
Cx:投薬後x時での血漿濃度
CV変動係数
LT:用量制限毒性
MTD:最大耐用量
PO:経口
PD:薬力学
PK:薬物動態
T1/2:終末消失半減期
Tmax:薬物投与後の最大(ピーク)濃度に達するまでの時間

0193

実施例1PK/PD研究
進行固形腫瘍(「ST」)またはB細胞リンパ腫の患者において、単一剤として、ze
ste−相同体2(EZH2)ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤EPZ−643
8のエンハンサを用いて、相1のファースト・イン・ヒューマン研究を行った。

0194

B細胞リンパ腫または進行固形腫瘍の患者(「pts」)における最大耐用量(MTD
)の安全性、PK、PD、および予備抗腫瘍活性を判定するために、相1の用量漸増
実行することにする。

0195

方法:3から6人のptsのコホートに、EPZ−6438を、BID 1600mg
の実行可能な最大用量まで、連続的にBID PO投与した。PK用の血液サンプルおよ
びPD分析用の皮膚生検を収集した。PDサンプルを、H3K27me3特異抗体で染色
して、H3K27Me3ポジティブ細胞のベースラインからのパーセント変化を判定した
。PK/PD関係を分析した。腫瘍評価を8週毎に実行した。

0196

2014年8月14日現在、21人の患者を登録して、BID 100、200、40
0、800、および1600mgの5つの用量レベルにて処置している。B細胞NHLに
ついての診断を、濾胞性リンパ腫(FL、n=4)、DLBCL(縦隔原発リンパ腫[P
BL]および辺縁帯リンパ腫の1人の患者(「pt」)(n=1)を含む、n=4)を
含んだ。STのptsは、MRTの1人のptを含んだ。11人のpts(7人がST、
4人がB細胞NHL)は、少なくとも1つの治療後評価が文書化されており、有効性につ
いて評価可能である。年齢の中央値は、59歳(23〜83歳に及ぶ)であった。血小板
減少の1DLTが、BID 1600mgにて報告された。因果関係に無関係の、頻繁に
起こるAEが、無力症(8人のpts)、貧血(4人のpts)、食欲減退および下痢
それぞれ3人のpts)、肺塞栓不眠症筋痙攣血小板減少吐き気および嘔吐(そ
れぞれ2人のpts)であった。5/21人のptsが、悪性度3/4のAEを経験した
。EPZ−6438PKは、迅速な吸収(Tmax=1〜2時間)、曝露の用量関連
大、および迅速な消失(約4時間の半減期)を示す。反復投薬時のEPZ−6438曝露
が低いほど、代謝物質の曝露は高かった。皮膚において、H3K27Me3ポジティブ細
胞の、曝露関連減少があった。4人の評価可能なNHL ptsのうちの2人において(
1人が形質転換DLBCL、BID 100mg、そして1人がPMBL、BID 20
0mg)、そして、INI1を欠いているMRTの1人のptにおいて(BID 800
mg)、部分的な応答が実証された。更なるコホート拡張を継続中である。

0197

本研究は、NHLおよびMRTにおける活性ならびにH3K27Me3の曝露関連阻害
の予備的証拠により、EPZ−6438が、最大BIDの1600mgに十分耐容性があ
ることを示した。MTDには達しなかった。これらのデータは、相2の研究において、B
細胞リンパ腫およびINI1欠損腫瘍におけるEPZ−6438の継続的な成果を支持し
ている。

0198

薬物動態
用量増加試験における、進行固形腫瘍またはB細胞リンパ腫の対象への単回(1日目)
投与および反復(15日目)投与後に、EPZ−6438およびその主なデスエチル代謝
物質、ER−897387の薬物動態を特徴付けた。投与する用量を、BID 100m
gの懸濁液製剤(n=3)またはタブレット(n=3)製剤とし、そして200、400
、800、および1600mgのタブレット製剤とした。1日目に、EPZ−6438は
迅速に吸収され、投薬からおおよそ1〜2時間後に、最大血漿EPZ−6438濃度が観
察された(表1)。血漿濃度は、二相指数関数的に減少した。EPZ−6438およびそ
の代謝物質、ER−897387の双方の定量化可能レベルは、投薬後最大12時間まで
測定可能であった(図1)。平均EPZ−6438終末半減期(t1/2)は、おおよそ
3から6時間であった。EPZ−6438曝露は、用量に比例するよりも僅かに高く、非
常に可変的であり(%CV=32%〜95%)、タブレット製剤と懸濁液製剤との間で匹
敵していた。ER−897387へのEPZ−6438変換は、1日目のCmaxおよび
AUC(0−12h)に関して、それぞれおおよそ39%から104%、および58%か
ら156%に及んだ。

0199

反復投薬(15日目)後、最大血漿濃度(tmax)に達する時間の中央値は、1〜2
時間であった。終末半減期は、用量範囲の全体にわたって、15日目で変化していないま
まであった(t1/2=おおよそ3〜6時間)。反復投薬後、EPZ−6438曝露の用
量依存的な減少があった。EPZ−6438蓄積比(R=AUCD15/AUCD1)は
、100mgおよび1600mgの用量投与後、それぞれおおよそ74%および44%で
あった。

0200

最大ER−897387濃度が、投薬の0.5〜2時間後に観察され、その消失は、E
PZ−6438に近似した(t1/2=3〜6時間)。形成された代謝物質の量は、反復
投薬後に増大した(図2)。15日目のER−897387曝露の増大が、EPZ−64
38曝露の減少と相関した。このことは、代謝誘導を示している。

0201

0202

0203

薬力学
最大腫瘍変化パーセントとEPZ−6438用量との間に、直接の相関はなかった(図
3)。最大の腫瘍変化、−78%および−87%がそれぞれ、100mgおよび200m
gの用量群において観察された。EPZ−6438曝露が高くても、腫瘍は大きく縮小
なかった。

0204

皮膚生検を、免疫組織化学分析用に、投薬前(周期1、1日目)および周期2、1日目
に先立つ投薬前に収集した。皮膚サンプルを、H3K27Me3特異抗体で染色し、表皮
における、H3K27Me3ポジティブ細胞の、ベースラインからの変化パーセントを判
定した。EPZ−6438投薬の周期2、1日目にH3K27Me3についてポジティブ
染色された細胞の数が一貫して減少し、皮膚におけるヒストンH3リジン27トリメチル
化の阻害が確認された(図4)。効果は用量依存的であり(図5)、腫瘍の最大変化と相
関しなかった(図6)。

0205

ヒストンH3リジン27のトリメチル化の減少が、EPZ−6438の曝露と相関した
図7)。抑制EmaxPK/PDモデルが、この関係を説明するのに適していた。

0206

最大阻害(Imax)および最大阻害の50%(IC50)と関連する曝露に関して、
モデルをパラメータ化した。モデルは、Imax=−44.4%およびIC50=487
ng・hr/mLを推定した。最大阻害の90%(IC90)と関連するモデル予測EP
Z−6438曝露は、4421ng・hr/mLである。この推定値は、800mg用量
の投与後に維持されるEPZ−6438曝露(15日目のAUC=4553ng・hr/
mLを意味する)に匹敵する。

0207

結果は、以下のことを示す:
・ EPZ−6438は、迅速に吸収されて、除去される(約3〜6時間のt1/2)。
・ EPZ−6438曝露は、用量比例値よりも大きく、かつ非常に可変的である(%C
V=32%〜95%)。
・ EPZ−6438は、広く代謝される(AUC代謝物質/親=58〜156%)。
・ 反復投薬直後のEPZ−6438曝露の実質的な減少は、代謝物質の形成増大と関連
する。
腫瘍サイズの最大縮小と、EPZ−6438または曝露との間で、直接の相関は観察
されなかった。腫瘍サイズの最も大きな縮小は、最も低い用量(100および200mg
)にて観察された。
・ 相関が、皮膚における生物学的活性とEPZ−6438曝露との間にあった。
・ 近最大阻害(90%)をもたらすモデル予測曝露は、800mg用量にて維持される
EPZ−6438曝露で観察される。

0208

実施例2フィルムコーティングしたタブレット
本明細書中に開示される方法に従って、EPZ−6438の製剤を調製した。以下の表
3は、50mg、100mg、および200mgの含量のタブレットについての成分およ
びその量を示す。

0209

0210

50mg、100mgおよび200mgのEPZ−6438に等しい効能の化合物1
HBrを含有するタブレットについて、業界の標準的な装置により、標準的な試験条件
で、溶出試験を行った。図9および図10は、異なる条件下での溶出プロファイルを示す

0211

実施例3 製剤No.1〜5および比較例1〜8の調製
サンプル調製に用いた成分を、以下の表4に記載する。

0212

0213

以下の表5および表6に記載するのは、製剤No.1〜5(表5〜表6において「実施
例1」から「実施例5」と呼ぶ)の成分、および比較例1〜8(表5〜表6において「比
較例1」から「比較例8」と呼ぶ)の成分、ならびに各製剤サンプル中の各成分の量であ
る。

0214

0215

0216

製剤No.1を、以下の方法に従って調製した。湿潤造粒スケールが異なり、かつ/ま
たは成分およびその量が異なることを除いて、製剤No.1用の方法と類似する方法を用
いて、他のサンプルを調製した。表5に示すサンプルの湿潤造粒プロセスを、50のタブ
レットスケールにて実行した。表6に示すサンプルの造粒プロセスを、12.5のタブレ
ットスケールにて実行した。量した成分量を、表5および表6に示す湿潤造粒スケール
および配合に基づいて算出した。

0217

製剤No.1の調製
11.59gのEPZ−6438原薬、3.23gのラクトース一水和物、0.80g
のヒドロキシプロピルセルロース、および2.00gのデンプングリコール酸ナトリウム
を、乳鉢および乳棒を用いて混合した。乳鉢および乳棒を用いて、適当量の精製水を徐々
に加えながら、混合物を湿潤造粒した。70℃にセットした自動温度調節オーブンを用い
て、湿潤顆粒を乾燥させた。710μmの開口を有するに、乾燥した顆粒を通した。篩
にかけた352.4mgの顆粒につき、40.0mgのデンプングリコール酸ナトリウム
、および7.6mgのステアリン酸マグネシウムを、篩にかけた顆粒に加えて、ガラス
イアル内での振盪によって成分を潤滑化した。10.0mm直径のパンチ装備した単一
パンチタブレット成形機を用いて、潤滑化した、一タブレットに等しい顆粒を、1450
kgfにて圧縮して、200mgのEPZ−6438原薬を遊離塩基として含有するタブ
レットを得た。

0218

実施例4溶出試験
USP37thの<711>Dissolutionに従うApparatus 2(
パドル法)を用いて、溶出試験を実行した。0.1mol/L HCl溶液およびpH4
.5 50mmol/L酢酸バッファを溶出媒体として選択して、USP37thに従っ
て調製した。溶出試験条件を、表7に要約する。溶出試験の開始から所定時間後に容器
らサンプルを周期的に収集して、おおよそ20μmの開口を有するUHE−1400フィ
ルタによって濾過した。溶出媒体中にEPZ−6438原薬を溶解させることによって、
100%の溶出に相当する濃度に近い標準溶液を調製した。濾過したサンプルおよび標準
溶液の吸光度分光光度計によって測定して、標準溶液の吸光度および濃度に基づいて溶
出速度を算出した。

0219

0220

溶出試験結果
各サンプルあたり2つの容器を用いて溶出試験を実行して、平均溶出速度を表8〜表9
および図11図14に示した。0.1mol/L HCl溶液における溶出試験結果を
、表8および図11図12に示した。pH4.5酢酸バッファにおける溶出試験結果を
、表9および図13図14に示した。

0221

0222

0223

製剤No.1〜5は、0.1mol/L HCl溶液中に迅速に溶出し、平均溶出速度
は30分にて80%超に達した。また、製剤No.1〜4のpH4.5酢酸バッファ中の
平均溶出速度は、30分にて40%以上に達した。とりわけ、製剤No.1およびNo.
5は、pH4.5の酢酸バッファ中で、30分にて80%以上溶出した。

0224

本明細書中に引用される全ての刊行物および特許文献は、それぞれが参照によって本明
細書中に組み込まれることが具体的に、かつ個々に示されているが如く、参照によって本
明細書中に組み込まれる。刊行物および特許文献の引用は、いずれも関連する先行技術で
あるという承認として意図されていないし、同内容または同日付についてのいかなる承認
も構成しない。本発明は説明文として記載されているので、当業者であれば、本発明が、
種々の実施形態で実行され得ること、そして前述の説明および以下の実施例が、続く特許
請求の範囲の限定ではなく説明のためにあることを認識するであろう。

実施例

0225

本発明は、その精神または必須の特徴から逸脱しない範囲で、他の特定の形態に具体化
されてよい。したがって、前述の実施形態はあらゆる点で、本明細書中に記載される本発
明についての限定ではなく、本発明の実例と考えられるべきである。ゆえに、本発明の範
囲は、前述の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範
囲の等価の意味および範囲に入る全ての変更は、特許請求の範囲内に含まれることが意図
される。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ