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図面 (20)

課題

急性骨髄性白血病で産生される骨髄芽球又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫で産生されるリンパ球を含む細胞において、アポトーシス誘導するためのインビトロでの方法、医薬組成物及びキットを提供する。

解決手段

リツキシマブベンダムスチンボルテゾミブイブルチニブ、イデラリシブ、レナリドマイドビラブレシブ、ビミラリシブ、セリネクソール、ベネトクラクス及びビンクリスチンから選ばれる1つ以上の治療剤、及び、式:の化合物の組み合わせの有効量と、細胞とを接触させるインビトロでの方法。

概要

背景

様々なユーイング肉腫ファミリー腫瘍ESFT)に存在するEWSFL転写因子は、10年以上前特徴付けられている。小児及び青年で2番目に多い骨腫瘍であるユーイング肉腫の治療における進展は、局所腫瘍を有する患者生存性を改善した。しかし、転移を有する患者についてはまだうまく行かず、治療は短期及び長期の毒性をもたらす。ユーイング肉腫ファミリー腫瘍(ESFT)は、継続的な発現がESFT細胞生存について重要であると考えられている発癌性融合転写因子でEWS−FLI1を生成する染色体転座によって特徴付けられる(Balamuth、NJ、Womer、RB、Lancet Oncology 11、184−192(2010))。FLI1及びSPIB等のETS転写因子は、ヒトリンパ腫において自由に再発する(Bonettiら、Blood 2013、Lenzら、PNAS 2008)。小分子YK−4−279は、ユーイング肉腫細胞における増殖停止及びアポトーシスをもたらすRHAへのEWS1−FLI1融合タンパク質の結合を阻害し(Erkizanら、Nat Med 2009)、それは以前にYK−4−279がインビトロリンパ腫活性を有することを示した(Chungら、AACR2015)。

インビトロ及びインビボ研究は、RNAヘリカーゼA(RHA)への腫瘍性タンパク質EWS−FLI1の結合の阻害がESFT細胞株の増殖の減少及び腫瘍容積の減少をもたらすことを実証した。EWS−FLI1は、酵素活性欠くが、しかし、RNAヘリカーゼA(RHA)とEWS−FLI1との間のタンパク質タンパク質相互作用は、発癌性を調節し、したがって腫瘍増殖の維持に必要とされる(Hyariye N Erkizanら、Nature Medicine 15(7)、750−756(2009))。キータンパク質相互作用を破壊するパラダイムは、同様の転座を有する肉腫及びMLL転座を有する白血病を含む疾患の治療に有用性を有し得る(Helman LJ、Meltzer P、肉腫進展のメカニズム、Nat Rev Cancer 2003;3(9):685−94;及びPui CHら、N Engl J Med 2004;350(15):1535−1548)。また、変性タンパク質は、それらの固有生化学的特性に基づけば優れた治療標的であり得る(Cheng Y、LeGall T、Oldfield CJら、TrendsBiotechnol 2006;24(10):435−42)。

概要

急性骨髄性白血病で産生される骨髄芽球又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫で産生されるリンパ球を含む細胞において、アポトーシスを誘導するためのインビトロでの方法、医薬組成物及びキットを提供する。リツキシマブベンダムスチンボルテゾミブイブルチニブ、イデラリシブ、レナリドマイドビラブレシブ、ビミラリシブ、セリネクソール、ベネトクラクス及びビンクリスチンから選ばれる1つ以上の治療剤、及び、式:の化合物の組み合わせの有効量と、細胞とを接触させるインビトロでの方法。

目的

好ましい実施形態は、これらのニーズを満たし、また他の利点も同様に提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

急性骨髄性白血病で産生される骨髄芽球又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫で産生されるリンパ球を含む細胞においてアポトーシス誘導するための、インビトロでの方法であって、リツキシマブベンダムスチンボルテゾミブイブルチニブ、イデラリシブ、レナリドマイドビラブレシブ、ビミラリシブ、セリネクソール、ベネトクラクス、及びビンクリスチンからなる群より選ばれる少なくとも1つの治療剤(ただし、レナリドマイド及び/又はベネトクラクスが選ばれる場合は、リツキシマブ、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、イブルチニブ、イデラリシブ、ビラブレシブ、ビミラリシブ、セリネクソール、及びビンクリスチンの少なくとも1つが同時に選ばれる)、及び式:で表される構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物である化合物の組み合わせの有効量と前記細胞とを接触させることを含む、インビトロでの方法。

請求項2

前記細胞が哺乳動物のものである、請求項1に記載のインビトロでの方法。

請求項3

前記細胞がヒトのものである、請求項1又は2に記載のインビトロでの方法。

請求項4

前記治療剤がビラブレシブである、請求項1〜3のいずれか1つに記載のインビトロでの方法。

請求項5

前記治療剤がリツキシマブである、請求項1〜3のいずれか1つに記載のインビトロでの方法。

請求項6

前記治療剤がベンダムスチンである、請求項1〜3のいずれか1つに記載のインビトロでの方法。

請求項7

前記治療剤がボルテゾミブである、請求項1〜3のいずれか1つに記載のインビトロでの方法。

請求項8

前記治療剤がイブルチニブである、請求項1〜3のいずれか1つに記載のインビトロでの方法。

請求項9

前記治療剤がイデラリシブである、請求項1〜3のいずれか1つに記載のインビトロでの方法。

請求項10

前記治療剤がビミラリシブである、請求項1〜3のいずれか1つに記載のインビトロでの方法。

請求項11

前記治療剤がセリネクソールである、請求項1〜3のいずれか1つに記載のインビトロでの方法。

請求項12

前記治療剤がビンクリスチンである、請求項1〜3のいずれか1つに記載のインビトロでの方法。

請求項13

併用療法のための医薬組成物であって、リツキシマブ、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、イブルチニブ、イデラリシブ、レナリドマイド、ビラブレシブ、ビミラリシブ、セリネクソール、ベネトクラクス、及びビンクリスチンからなる群より選ばれる少なくとも1つの治療剤(ただし、レナリドマイド及び/又はベネトクラクスが選ばれる場合は、リツキシマブ、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、イブルチニブ、イデラリシブ、ビラブレシブ、ビミラリシブ、セリネクソール、及びビンクリスチンの少なくとも1つが同時に選ばれる)、及び式:で表される構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物である化合物を含む、医薬組成物。

請求項14

収納容器からなるキットであり、前記収納容器は、併用療法のための医薬組成物を含んでおり、前記医薬組成物は、リツキシマブ、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、イブルチニブ、イデラリシブ、レナリドマイド、ビラブレシブ、ビミラリシブ、セリネクソール、ベネトクラクス、及びビンクリスチンからなる群より選ばれる少なくとも1つの治療剤(ただし、レナリドマイド及び/又はベネトクラクスが選ばれる場合は、リツキシマブ、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、イブルチニブ、イデラリシブ、ビラブレシブ、ビミラリシブ、セリネクソール、及びビンクリスチンの少なくとも1つが同時に選ばれる)、及び式:で表される構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物である化合物を含む、キット。

請求項15

前記式:で表される構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物である化合物と前記少なくとも1つの治療剤とが別個に提供される形態である、請求項14に記載のキット。

技術分野

0001

インドリノン誘導体を用いて急性骨髄性白血病及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫治療するための方法及び組成物が提供される。

背景技術

0002

様々なユーイング肉腫ファミリー腫瘍ESFT)に存在するEWSFL転写因子は、10年以上前特徴付けられている。小児及び青年で2番目に多い骨腫瘍であるユーイング肉腫の治療における進展は、局所腫瘍を有する患者生存性を改善した。しかし、転移を有する患者についてはまだうまく行かず、治療は短期及び長期の毒性をもたらす。ユーイング肉腫ファミリー腫瘍(ESFT)は、継続的な発現がESFT細胞生存について重要であると考えられている発癌性融合転写因子でEWS−FLI1を生成する染色体転座によって特徴付けられる(Balamuth、NJ、Womer、RB、Lancet Oncology 11、184−192(2010))。FLI1及びSPIB等のETS転写因子は、ヒトリンパ腫において自由に再発する(Bonettiら、Blood 2013、Lenzら、PNAS 2008)。小分子YK−4−279は、ユーイング肉腫細胞における増殖停止及びアポトーシスをもたらすRHAへのEWS1−FLI1融合タンパク質の結合を阻害し(Erkizanら、Nat Med 2009)、それは以前にYK−4−279がインビトロ抗リンパ腫活性を有することを示した(Chungら、AACR2015)。

0003

インビトロ及びインビボ研究は、RNAヘリカーゼA(RHA)への腫瘍性タンパク質EWS−FLI1の結合の阻害がESFT細胞株の増殖の減少及び腫瘍容積の減少をもたらすことを実証した。EWS−FLI1は、酵素活性欠くが、しかし、RNAヘリカーゼA(RHA)とEWS−FLI1との間のタンパク質タンパク質相互作用は、発癌性を調節し、したがって腫瘍増殖の維持に必要とされる(Hyariye N Erkizanら、Nature Medicine 15(7)、750−756(2009))。キータンパク質相互作用を破壊するパラダイムは、同様の転座を有する肉腫及びMLL転座を有する白血病を含む疾患の治療に有用性を有し得る(Helman LJ、Meltzer P、肉腫進展のメカニズム、Nat Rev Cancer 2003;3(9):685−94;及びPui CHら、N Engl J Med 2004;350(15):1535−1548)。また、変性タンパク質は、それらの固有生化学的特性に基づけば優れた治療標的であり得る(Cheng Y、LeGall T、Oldfield CJら、TrendsBiotechnol 2006;24(10):435−42)。

先行技術

0004

Balamuth、NJ、Womer、RB、Lancet Oncology 11、184−192(2010)
Hyariye N Erkizanら、Nature Medicine 15(7)、750−756(2009)
Helman LJ、Meltzer P、肉腫進展のメカニズム、Nat Rev Cancer 2003;3(9):685−94
Pui CHら、N Engl J Med 2004;350(15):1535−1548
Cheng Y、LeGall T、Oldfield CJら、TrendsBiotechnol 2006;24(10):435−42

発明が解決しようとする課題

0005

EWS−FLI1に向けられたアンチセンス及びsiRNAを用いたインビトロ異種移植の長年の研究にもかかわらず、これらのいずれも、不充分な送達及び安定性からヒトの治療としてこれまで実用には至っていない。したがって、ESFT等の障害を治療する改善された治療が必要である。

0006

FLI−1は、通常は発生中のにおいて活性であるが出生後はそうではないETSファミリー転写因子のメンバーである。転写因子のこのファミリーのメンバーは29個あり、そのうちの4つである、FLI−1、ETV1、ETV4及びERGは、広範囲の癌と関連している。

0007

FLI1、ETV1、ETV4又はERGの発癌性融合タンパク質又は転写因子自体の結合の阻害をターゲットとする治療用化合物は、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、膵臓癌前立腺癌神経膠芽腫非小細胞肺癌、及びいくつかの他の癌を含む、癌の治療に有用性を有することになるであろう。好ましい実施形態は、これらのニーズを満たし、また他の利点も同様に提供する。

課題を解決するための手段

0008

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、立体異性体遊離形態薬学的に許容されるその塩又はエステル溶媒和物、又はそのような形態の組み合わせ等の形態を含む式(I)の化合物に関し、式中、A、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR12は、本明細書で定義される。

0009

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、立体異性体、遊離形態、もしくは薬学的に許容されるその塩等の形態を含む式(I)の1つ以上の化合物、又は、立体異性体、遊離形態、もしくは薬学的に許容されるその塩等の形態を含む式(I)の1つ以上の化合物を含む医薬組成物の有効量を哺乳動物投与することを備える、哺乳動物における癌を治療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、癌の治療のための医薬の製造における、立体異性体、遊離形態、又は薬学的に許容されるその塩等の形態を含む式(I)の1つ以上の化合物を使用することに関する。

0010

本明細書に記載のさらに他の実施形態は、癌の治療のための、立体異性体、遊離形態、又は薬学的に許容されるその塩等の形態を含む式(I)の化合物に関し、癌は、ユーイング肉腫、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、乳癌頭頸部癌黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、及び子宮癌からなる群より選ばれる。これら及び他の実施形態は、以下でより詳細に記載される。

図面の簡単な説明

0011

図1は、TK216(本明細書においてはまたTK−216とも称され、これは4,7−ジクロロ−3−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシインドリン−2−オンである)が、発癌において活性であり、アポトーシスを阻害することを示す図である。
図2は、TK216治療がEWS−FLI1タンパク質相互作用を阻害して転写及び増殖の減少をもたらしたことを示す。
図3は、TK216がEWS−FLI1とEWS−FLI1 DNA結合部位を含むNROB1レポータールシフェラーゼプラスミドとで同時形質移入したCOS7細胞において転写活性を低下させたことを示す。
図4は、TK216を用いた治療がユーイング肉腫A4573細胞株の増殖の用量依存的阻害をもたらしたことを示す。
図5は、TK216がAML細胞株において抗増殖活性を表示したことを示す。
図6は、TK216がDLBCL細胞株において抗増殖活性を表示したことを示す。
図7は、β−アクチンへと基準化され、対照実験に対する倍数として提示された切断カスパーゼ3の量を用いてDLBCL細胞株においてTK216がアポトーシスを誘導したことを示す。
図8は、β−アクチンへと基準化され、対照実験に対する倍数として提示された切断カスパーゼ3の量を用いてDLBCL細胞株においてTK216がアポトーシスを誘導したことを示す。
図9は、BCL−2(ABT199)阻害剤と組み合わせた場合にTK216が相乗作用を表示したことを示し、ここではCalcuSynソフトウェアがChou/Talalayの式を用いて組み合わせ指数CI)を決定するために使用された。
図10は、BTK(ACP196)阻害剤と組み合わせた場合にTK216が相乗作用を表示したことを示し、ここではCalcuSynソフトウェアがChou/Talalayの式を用いて組み合わせ指数(CI)を決定するために使用された。
図11は、TK216がTMD8異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を表示したことを示す。
図12は、TK216を用いた治療が、治療の13日後のビヒクル対照実験と比較した場合にTMD−8異種移植モデルの腫瘍増殖阻害となったことを示す。
図13は、TMD8細胞株におけるベネトクラクスと組み合わせたときのTK216についての用量効果曲線であり、上部曲線(×)は組み合わせ治療についての、中間曲線(◎)はTK216についての、下部曲線(+)はベネトクラクスについてのものである。
図14は、U2932細胞株におけるベネトクラクスと組み合わせたときのTK216についての用量効果曲線であり、上部曲線(×)は組み合わせ治療についての、中間曲線(◎)はTK216についての、下部曲線(+)はベネトクラクスについてのものである。
図15は、HLB1細胞株におけるベネトクラクスと組み合わせたときのTK216についての用量効果曲線であり、上部曲線(×)は組み合わせ治療についての、中間曲線(◎)はTK216についての、下部曲線(+)はベネトクラクスについてのものである。
図16は、DLBLC細胞株(TMD8、HBL1、U2932)で行われた用量効果試験の結果を示し、用量にわたる相乗作用を指し示す
図17は、個々の組織型によるリンパ腫細胞株におけるTK−216についてのIC50値の分布を示す。Y軸はIC50値である。各ボックスプロットにおいて、ボックスの中央の線は中央値を示し、ボックスは、25から75パーセンタイル(四分位範囲、IQ)へと延びている。ウィスカーは、上下隣接値(すなわち、±1.5IQ)まで延びている。
図18A及び図18Bは、DLBCL細胞株におけるTK−216のアポトーシス及び細胞周期分布を示す(図18A)。24、48又は72時間、TK−216(500nM)に曝されたDLBCL細胞株におけるアポトーシスの誘導である。図面では、4つの代表的な(2つのABC及び2つのGCB)結果を示している(図18B)。24、48又は72時間、500nMのTK−216で治療されたDLBCL細胞株における細胞周期分布である。図面では、2つの代表的な(1つのABC及び1つのGCB)の結果を示している。DMSO治療を、対照実験として使用した。
図18A及び図18Bは、DLBCL細胞株におけるTK−216のアポトーシス及び細胞周期分布を示す(図18A)。24、48又は72時間、TK−216(500nM)に曝されたDLBCL細胞株におけるアポトーシスの誘導である。図面では、4つの代表的な(2つのABC及び2つのGCB)結果を示している(図18B)。24、48又は72時間、500nMのTK−216で治療されたDLBCL細胞株における細胞周期分布である。図面では、2つの代表的な(1つのABC及び1つのGCB)の結果を示している。DMSO治療を、対照実験として使用した。
図19は、ABC−DLBCLの異種移植モデルにおけるTK−216の効果を示す。TMD8細胞(15×106)を皮下接種させたNOD−Scidマウスを、それぞれTK−216(100mg/kg、BID、po、n=9)と対照実験ビヒクル(n=10)とで治療したものの2つのグループにそれぞれ分けた。各ボックスプロットにおいて、ボックスの中央の線は中央値を示し、ボックスは、25から75パーセンタイル(四分位範囲、IQ)へと延びている。ウィスカーは、上下隣接値(すなわち、±1.5IQ)まで延びている。
図20は、DLBCL細胞株におけるTK216の組み合わせを示し、CI値のボックスプロットは個々の細胞株で得られた。Y軸はCI値である。各ボックスプロットにおいて、ボックスの中央の線は中央値を示し、ボックスは、25から75パーセンタイル(四分位範囲、IQ)へと延びている。ウィスカーは、上下隣接値(すなわち、±1.5IQ)まで延びている。外の値は図から省略されている。TMD8におけるTK−216/リツキシマブ、Karpas422におけるTK−216/リツキシマブ、OCI−LY−10におけるTK−216/リツキシマブについてのCIは、CI値>3のためプロットされていない。試験された組み合わせは、ベンダムスチンボルテゾミブイブルチニブ、イデラリシブ、レナリドマイド、OTX015(ビラブレシブ、CAS番号202590−98−5)、PQR309(ビミラリシブ、CAS番号1225037−39−7(遊離塩基))、セリネクソール、ベネトクラクス及びビンクリスチンを含む。相乗作用は、ボルテゾミブ(TMD8)、イデラリシブ(OCI−LY−10、KARPAS422)、レナリドマイド(OCI−LY−10、TMD8)、OTX015(KARPAS422)、ベネトクラクス(OCI−LY−10、KARPAS422、TMD8)、及びビンクリスチン(SU−DHL−4)との組み合わせにおけるTK216について観察された。相加作用は、ベンダムスチン(KARPAS422)、イブルチニブ(OCI−LY−10、TMD8)、イデラリシブ(TMD8)、OTX015(OCI−LY−10、TMD8)、PQR309(KARPAS422、SU−DHL−4、TMD8)、セリネクソール(KARPAS422、TMD8)、及びビンクリスチン(OCI−LY−10、KARPAS422)との組み合わせにおけるTK216について観察された。ベンダムスチン(OCI−LY−10、SU−DHL−4、TMD8)、ボルテゾミブ(OCI−LY−10)、イデラリシブ(SU−DHL−4)、OTX015(SU−DHL−4)、PQR309(OCI−LY−10)、セリネクソール(OCI−LY−10、SU−DHL−4)、ベネトクラクス(SU−DHL−4)、及びビンクリスチン(TMD8)との組み合わせにおけるTK216については、何の有益な効果も観察されなかった。

0012

以下の記載及び実施例では、本発明の好適な実施形態を詳細に説明する。当業者は、その範囲に含まれる本発明の多数の変形及び修正が存在することを理解するであろう。したがって、好適な実施形態の記載により、本発明の範囲が限定されるものではない。

0013

発癌性転写因子を生じる染色体転座は、多くの肉腫を含む、各種腫瘍の特質である。ユーイング肉腫ファミリー腫瘍(ESFT)は、この腫瘍の高い悪性形質の原因となる、ユーイング肉腫ブレイクポイントリージョン1及びフレンド白血病ウイルスインテグレーション1(EWS−FLI1)融合転移因子を生じるt(11;22)(q24;q12)転座によって、特徴付けられる。EWS−FLI1の連続した発現は、ESFT細胞の生存にとっての臨界であると考えられる。EWS−FLI1は、その悪性細胞特異性の点から、ユーイング肉腫に対する魅力的な治療の標的である。さらに、EWS/FLI発現は、ユーイング肉腫腫瘍細胞にとって不可欠であることが、実験によって証明されている。インビトロにおいて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド及びRNA干渉(RNAi)でEWS−FLI1を標的にすることにより、潜在的治療様相としてのEWS−FLI1減衰サポートする、ユーイング肉腫細胞の生存能力、増殖、及び発癌性形質転換が阻害される。好適な実施形態に係る治療剤は、より大きな腫瘍群に対して広く適用可能であり、化学療法耐性肉腫及び白血病等の悪性腫瘍、ならびにユーイング肉腫等の治療が困難な腫瘍に関連した他の発癌性転写因子の治療のための治療剤として有用である。

0014

<定義>
特に定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者が通常、理解しているものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許、出願、公開出願、及び他の公開物は、特に規定がない限り、もっぱら参考として組み込まれている。本明細書の用語について複数の定義がある場合には、特に規定がない限り、該セクションにおける定義を優先する。

0015

本明細書において、例えば、限定はないが、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12等のいずれかの「R」基(複数可)は、指定される原子に結合できる置換基を示す。R基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。2つの「R」基が「一緒になって」と記載される場合、R基とそれらが結合する原子とにより、シクロアルキルシクロアルケニルアリールヘテロアリール、又は複素環を形成できる。例えば、限定はないが、NRaRb基におけるRa及びRbは、「一緒になって」と示される場合、RaとRbとは互いに共有結合して下記のような環:



を形成することを意味する。さらに、2つの「R」基が、それらが結合する原子(複数可)で「一緒になって」と記載され、選択肢として環を形成する場合、「R」基は、先に定義の可変基又は置換基に限定されなくともよい。

0016

本明細書において、「アルキル」は、完全に飽和した(二重結合又は三重結合を有しない)炭化水素基を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1個〜20個の炭素原子(本明細書で示される場合、「1〜20」等の数値範囲は、その指定された範囲における各整数を指す。例えば、「1個〜20個の炭素原子」は、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等の、20個以下の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が全く指定されない「アルキル」との用語の発生もカバーする)を有し得る。アルキル基は、1個〜10個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであり得る。アルキル基は、1個〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであることができる。化合物のアルキル基は、「C1〜C6アルキル」又は類似の名称として示され得る。例としてのみであるが、「C1〜C6アルキル」は、アルキル鎖において1個〜6個の炭素原子があることを示す。すなわち、アルキル鎖は、メチルエチルプロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル(直鎖状及び分岐鎖状)、及びヘキシル(直鎖状及び分岐鎖状)から選ばれる。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル(直鎖状及び分岐鎖状)、及びヘキシル(直鎖状及び分岐鎖状)が含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。

0017

本明細書において、「シクロアルキル」は、完全に飽和した(二重結合又は三重結合を有しない)単環式又は多環式炭化水素環系を指す。2つ以上の環から構成される場合、それらの環は、縮合環の形で互いに結合され得る。シクロアルキル基は、環(複数可)に3個〜10個の原子、又は環(複数可)に3個〜8個の原子を含むことができる。シクロアルキル基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。

0018

本明細書において、「アリール」は、すべての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式(すべて炭素)の単環式又は多環式芳香環系(2つの炭素環化学結合共有する縮合環系を含む)を指す。アリール基炭素原子数は変更可能である。例えば、アリール基は、C6〜C14アリール基、C6〜C10アリール基、又はC6アリール基であることができる。アリール基の例としては、ベンゼンナフタレン、及びアズレンが含まれるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。

0019

本明細書において、「ヘテロアリール」は、1つ以上のヘテロ原子(例えば、1個〜5個のヘテロ原子)、すなわち炭素以外の元素を含む単環式又は多環式芳香環系(完全に非局在化したπ電子系を有する環系)を指す。そのヘテロ原子としては、窒素酸素、及び硫黄が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環(複数可)の原子数は変更可能である。例えば、ヘテロアリール基は、環(複数可)に4個〜14個の原子、環(複数可)に5個〜10個の原子、又は環(複数可)に5個〜6個の原子を含むことができる。さらに、用語「ヘテロアリール」は縮合環系を含み、その縮合環系において、2つの環、例えば少なくとも1つのアリール環及び少なくとも1つのヘテロアリール環、又は少なくとも2つのヘテロアリール環は、少なくとも1つの化学結合を共有する。ヘテロアリール環の例としては、フランフラザンチオフェンベンゾチオフェンフタラジンピロールオキサゾールベンゾオキサゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、チアゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、ベンゾチアゾールイミダゾールベンズイミダゾールインドールインダゾールピラゾールベンゾピラゾール、イソオキサゾールベンゾイソオキサゾールイソチアゾールトリアゾールベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾールピリジンピリダジンピリミジンピラジンプリンプテリジンキノリンイソキノリンキナゾリンキノキサリンシンノリン、及びトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。

0020

本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子と1個〜5個のヘテロ原子とにより構成される、三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員、十員、十八員までの単環式、二環式、及び三環式の環系を指す。複素環は、このように位置している1つ以上の不飽和結合任意選択的に含み得るが、完全に非局在化したπ電子系がすべての環にわたって発生することはない。ヘテロ原子(複数可)は、酸素、硫黄、及び窒素を含む、炭素以外の元素であるが、これらに限定されるものではない。複素環は、ラクタムラクトン環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバマート等のオキソ系及びチオ系を含むように定義されるために、1つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基をさらに含み得る。2つ以上の環から構成される場合、それらの環は、縮合環の形で互いに結合され得る。また、ヘテロシクロアルキルにおける任意の窒素は、四級化され得る。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、1,3−ジオキシン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、1,2−ジオキソラン、1,3−ジオキソラン、1,4−ジオキソラン、1,3−オキサチアン、1,4−オキサチイン、1,3−オキサチオラン、1,3−ジチオール、1,3−ジチオラン、1,4−オキサチアン、テトラヒドロ−1,4−チアジン、2H−1,2−オキサジンマレイミドスクシンイミドバルビツール酸チオバルビツール酸ジオキソピペラジンヒダントインジヒドロウラシルトリオキサンヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン、イミダゾリンイミダゾリジンイソオキサゾリンイソオキサゾリジンオキサゾリンオキサゾリジンオキサゾリジノンチアゾリンチアゾリジンモルホリンオキシランピペリジンN−オキシド、ピペリジン、ピペラジンピロリジンピロリドンピロリジオン、4−ピペリドンピラゾリンピラゾリジン、2−オキソピロリジンテトラヒドロピラン、4H−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似物(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、3,4−メチレンジオキシフェニル)が含まれるが、これらに限定されない。

0021

「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与され、化合物の生物活性及び特性を破棄することがない有機体に、重篤刺激を生じさせない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、該塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物と、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸又は臭化水素酸)、硫酸硝酸、及びリン酸等の無機酸との反応によって得られる。薬学的な塩はまた、化合物と、例えば、ギ酸酢酸コハク酸乳酸リンゴ酸酒石酸クエン酸アスコルビン酸ニコチン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸等の脂肪族もしくは芳香族カルボン酸又は脂肪族もしくはスルホン酸等の有機酸との反応によって得られる。薬学的な塩はまた、化合物と、アンモニウム塩ナトリウム塩又はカリウム塩といったアルカリ金属塩カルシウム塩又はマグネシウム塩といったアルカリ土類金属塩ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチルメチルアミン、C1〜C7アルキルアミンシクロヘキシルアミントリエタノールアミンエチレンジアミン等の有機塩基の塩、ならびにアルギニン及びリシンといったアミノ酸を有する塩等の塩を形成する塩基との反応によって得られる。

0022

本明細書に記載の、1つ以上のキラル中心を有する任意の化合物では、絶対的な原子団空間的配置が明確に示されていないのであれば、各中心は独立して、(R)体、又は(S)体、又はこれらの混合物のものであればよいと理解される。このように、本明細書にて提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋なものであるか、エナンチオマー的に強化されたものであるか、ラセミ体混合物であるか、ジアステレオマー的に純粋なものであるか、ジアステレオマー的に強化されたものであるか、又は立体異性体混合物であり得る。さらに、本明細書に記載の、E又はZとして定義されることが可能な幾何異性体を生成する1つ以上の二重結合を有する任意の化合物では、各二重結合は独立して、E、又はZ、又はこれらの混合物であり得る。

0023

本明細書に開示の化合物は未充足原子価を有し、該原子価は、水素又はその同位元素、例えば水素1(軽水素)及び水素2(重水素)によって充足されるべきであると理解される。

0024

本明細書に記載の化合物は、同位体標識されることができると理解される。重水素等の同位元素での置換は、より優れた代謝的安定性による、例えば、インビボでの半減期の増大又は必要摂取量の減少といった、特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造において表されている各化学元素は、該元素の同位元素のいずれかを含み得る。例えば、化合物構造において水素原子は、明らかに開示され得るか、又は化合物中に存在していることが理解され得る。化合物において水素原子が存在し得るいずれかの位置で、水素原子は水素の任意の同位元素であることができる。該水素の同位元素には水素1(軽水素)及び水素2(重水素)が含まれるが、これらに限定されない。このように、本明細書で参照される化合物は、特にコンテクストがそうでないものと明記しない限り、全ての潜在的な同位体形を含む。

0025

本明細書に記載の方法及び組み合わせは、結晶形(「多形」としても既知、その化合物と同じ元素組成であって、異なる結晶パッキング配列を含むもの)、非晶形相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール又は同様のもの等の薬学的に許容される溶媒と共に、溶媒和物の形態で存在する。他の実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和物の形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的な、又は非化学量論的な量の溶媒を含有しており、水、エタノール又は同様のもの等の薬学的に許容される溶媒での結晶化の過程において形成され得る。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、アルコラートは、溶媒がアルコールの場合に形成される。さらに、本明細書において提供される化合物は、溶媒和物の形態だけでなく、非溶媒和物の形態でも存在することができる。通常、本明細書において提供される化合物及び方法の目的に対して、溶媒和物の形態は、非溶媒和物の形態と同等であると考えられる。

0026

数値範囲を提供する場合、上限及び下限、ならびにその範囲における上限と下限との間の各介在値は、実施形態の範囲内に包含されると理解されるべきである。

0027

<治療の方法>
第1の態様では、急性骨髄性白血病で産生された骨髄芽球又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫で産生されたリンパ球を含む細胞にアポトーシスを誘導する方法が提供され、該方法は、ベネトクラクス及び化合物の組み合わせの有効量と細胞とを接触させることを含み、該化合物は、式(I)の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物であり、



式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、Cl、−CN、及びCF3からなる群より選ばれ、Aは、H及びC1−6アルキルからなる群より選ばれ、Dは、−OH及びO(C1−6アルキル)からなる群より選ばれ、R5及びR6は、それぞれ独立して、H、F、及びC1−6アルキルからなる群より選ばれるか、又は、置換もしくは非置換のシクロアルキル環を一緒になって形成しており、R12は、独立して、C3−8シクロアルキル及び



(ここで、R7、R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−O(C1−6アルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHCONH(C1−6アルキル)、−NHCON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)CONH2、−N(C1−6アルキル)CONH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)CON(C1−6アルキル)2、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、C3−8シクロアルキル、及びC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる)からなる群より選ばれる。

0028

第1の態様の実施形態では、R9は、H、ハロゲン、CN、CF3、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHCONH(C1−6アルキル)、−NHCON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)CONH2、−N(C1−6アルキル)CONH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)CON(C1−6アルキル)2、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、C3−8シクロアルキル、及びC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる。

0029

第1の態様の実施形態では、細胞は哺乳動物のものである。

0030

第1の態様の実施形態では、細胞はヒトのものである。

0031

第1の態様の実施形態では、細胞はインビトロでのものである。

0032

第1の態様の実施形態では、細胞はインビボでのものである。

0033

第2の態様では、急性骨髄性白血病又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を治療する方法が提供され、該方法は、ベネトクラクス及び化合物の組み合わせの抗増殖量をその必要がある患者に投与することを含み、該化合物は、式(I)の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物であり、



式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、Cl、−CN、及びCF3からなる群より選ばれ、Aは、H及びC1−6アルキルからなる群より選ばれ、Dは、−OH及びO(C1−6アルキル)からなる群より選ばれ、R5及びR6は、それぞれ独立して、H、F、及びC1−6アルキルからなる群より選ばれるか、又は、置換もしくは非置換のシクロアルキル環を一緒になって形成しており、R12は、独立して、C3−8シクロアルキル及び



(ここで、R7、R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−O(C1−6アルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHCONH(C1−6アルキル)、−NHCON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)CONH2、−N(C1−6アルキル)CONH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)CON(C1−6アルキル)2、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、C3−8シクロアルキル、及びC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる)からなる群より選ばれる。

0034

第2の態様の実施形態では、R9は、H、ハロゲン、CN、CF3、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHCONH(C1−6アルキル)、−NHCON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)CONH2、−N(C1−6アルキル)CONH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)CON(C1−6アルキル)2、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、C3−8シクロアルキル、及びC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる。

0035

第3の態様では、急性骨髄性白血病又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療のためのベネトクラクス及び化合物の組み合わせの使用が提供され、該化合物は、式(I)の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物であり、



式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、Cl、−CN、及びCF3からなる群より選ばれ、Aは、H及びC1−6アルキルからなる群より選ばれ、Dは、−OH及びO(C1−6アルキル)からなる群より選ばれ、R5及びR6は、それぞれ独立して、H、F、及びC1−6アルキルからなる群より選ばれるか、又は、置換もしくは非置換のシクロアルキル環を一緒になって形成しており、R12は、独立して、置換又は非置換のC3−8シクロアルキル、置換又は非置換のC3−8ヘテロシクロアルキル、



及び



(ここで、R7、R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−O(C1−6アルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHCONH(C1−6アルキル)、−NHCON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)CONH2、−N(C1−6アルキル)CONH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)CON(C1−6アルキル)2、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、C3−8シクロアルキル、及びC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれ、R13は、−O(C1−6アルキル)及びN(C1−6アルキル)2からなる群より選ばれる)からなる群より選ばれる。

0036

第3の態様の実施形態では、R9は、H、ハロゲン、CN、CF3、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHCONH(C1−6アルキル)、−NHCON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)CONH2、−N(C1−6アルキル)CONH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)CON(C1−6アルキル)2、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、C3−8シクロアルキル、及びC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる。

0037

第1の態様の実施形態では、R12は、非置換であるか、又はハロゲン、例えば、Cl又はFで置換される。

0038

第1の態様、第2の態様、又は第3の態様の実施形態では、R9は、アジリジニルアゼチジニルピロリジニル、及びモルホリノリルからなる群より選ばれる。

0039

第1の態様、第2の態様、又は第3の態様の実施形態では、R9は、イソプロピル及びシクロプロピルからなる群より選ばれる。

0040

第1の態様、第2の態様、又は第3の態様の実施形態では、化合物は、式(Ia)の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物であり、



式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H及びClからなる群より選ばれ、R7、R8、R10、及びR11は、それぞれ独立して、H及びハロゲンからなる群より選ばれ、R9は、独立して、C3−8シクロアルキル及びC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる。

0041

第1の態様、第2の態様、又は第3の態様の実施形態では、R1及びR4は、Clであり、R2及びR3は、Hである。

0042

第1の態様、第2の態様、又は第3の態様の実施形態では、化合物は、






からなる群より選ばれる構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0043

第1の態様、第2の態様、又は第3の態様の実施形態では、化合物は、



からなる群より選ばれる構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0044

請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法では、化合物は、



からなる群より選ばれる構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0045

第1の態様、第2の態様、又は第3の態様の実施形態では、化合物は、



からなる群より選ばれる構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0046

第1の態様、第2の態様、又は第3の態様の実施形態では、化合物は、



の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0047

第1の態様、第2の態様、又は第3の態様の実施形態では、化合物は、



の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0048

第1の態様、第2の態様、又は第3の態様の実施形態では、化合物は、



の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0049

合成方法



本明細書に記載の式(I)の化合物は、種々の方法にて調製され得る。本明細書では、式(I)の化合物を合成する通常のルートを示し、説明する。本明細書に示して説明するルートは単なる実例であり、いかなる場合でも、本請求の範囲を限定することが意図されることも解釈されることもない。当業者によって、開示された合成方法の修正を認識することが可能であり、本明細書の開示に基づく代替ルート考案も可能である。このような修正及び代替ルートは、全て本請求の範囲の範囲内である。

0050

置換基の存在により、小分子阻害剤は、薬学的に許容される塩の形であることができる。本明細書において、「薬学的に許容される塩」との用語は、広義の用語であり、当業者にとって通常かつ慣用的な意味である(特別な意味又はカスタマイズされた意味に限定されるべきではない)。また、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基で調製される塩を指すが、これに限定されない。適切な薬学的に許容される塩としては、アルミニウム及び亜鉛等の金属塩リチウムナトリウム、及びカリウムの塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムの塩等のアルカリ土類金属塩が例示される金属塩;リシン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロプロカインコリンジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN−メチルグルカミン)、プロカイン、及びトリスの塩等が例示される有機塩遊離酸及び遊離塩基の塩;硫酸塩、塩酸塩、及び臭化水素酸塩等が例示される無機塩;ならびに;例えばThe Merck Indexのような当業者に周知の情報源に記載され、現在広範な医薬用途に用いられる他の塩が含まれる。いずれかの好適な成分を選択し、本明細書でいう治療剤の塩を製造することが可能である。これらの塩は、非毒性で、所望の活性を実質上、阻害しない。

0051

好適な実施形態に係る化合物は、異性体、ラセミ体光学異性体エナンチオマージアステレオマー互変異性体、及びシス/トランス配座異性体を含むことができる。これらの異性体は全て、これらの混合物を含み、混合物も好適な実施形態の範囲内に含まれる。前記のとおり、好適な実施形態に係る化合物は、キラル中心を有し得る。例えば、これらの化合物が不斉炭素原子を含み得、したがって、エナンチオマー又はジアステレオマー体の形か、これらの混合物、例えばラセミ体として存在し得る。不斉炭素原子(複数可)は、(R)体もしくは(S)体に存在しているか、又は(R)体及び(S)体の混合物に存在することができる。以下に、式(I)の化合物の異性体を示す。

0052

これらの化合物は、非晶形又は結晶形であることができる。好適な実施形態に係る化合物の結晶形は、好適な実施形態に含まれる多形であることができる。さらに、好適な実施形態に係るいくつかの化合物は、水又は他の有機溶媒とともに溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、同様に、好適な実施形態の範囲内に含まれる。

0053

<特定の医薬組成物>
一般に、好適な実施形態に係る阻害剤を、静脈内又は皮下の単位剤形で投与することが好ましいが、他の投与経路も考えられる。考えられる投与経路としては、経口、非経口、静脈内、及び皮下が含まれるが、これらに限定されない。好適な実施形態に係る阻害剤は、例えば経口投与のための液体製剤に製剤化することができる。適切な剤形には、懸濁剤シロップ剤エリキシル剤等が含まれる。経口投与のための特に好適な単位剤形には、錠剤及びカプセル剤が含まれる。単位剤形は、1日1回投与するように構成されることが特に好ましいが、特定の実施形態において、1日2回又はそれ以上の回数で投与するように構成されることが望ましい場合もある。

0054

好適な実施形態に係る医薬組成物は、受容者の血液又は他の体液等張であることが好ましい。組成物の等張性は、酒石酸ナトリウムプロピレングリコール、又は他の無機もしくは有機溶質の使用によって得られる。塩化ナトリウムは特に好ましい。例えば、酢酸及びその塩、クエン酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ならびにリン酸及びその塩等の緩衝剤を使用することができる。非経口用賦形剤には、塩化ナトリウム溶液リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、又は不揮発性油が含まれる。静脈内用賦形剤には、水分補給剤及び栄養補充液電解質補充液(リンゲルデキストロースに基づくもの等)ならびに同様のものが含まれる。

0055

医薬組成物の粘度は、薬学的に許容される増粘剤を使用して、選択されたレベルに維持することができる。メチルセルロースは、容易に入手可能かつ経済的に利用可能で、使い易いので好ましい。他の適切な増粘剤としては、例えば、キサンタンガムカルボキシメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースカルボマー及び同様のものが含まれる。増粘剤の好適な濃度は、選択された増粘剤によって決定される。選択された粘度が得られるような量で使用することが好ましい。粘性組成物は通常、このような増粘剤を添加することによって溶液で調製される。

0056

薬学的に許容される保存剤は、医薬組成物の貯蔵寿命を増長させるために使用することができる。例えば、パラベンチメロサールクロロブタノール、又は塩化ベンザルコニウムを含む種々の保存剤を使用できるが、ベンジルアルコールが適切である。選択された保存剤に応じて、多い量が望ましい場合も、少ない量が望ましい場合もあるが、保存剤の適切な濃度は、典型的に、組成物の総重量に基づいて約0.02%〜約2%である。前記のごとき還元剤の使用は、製剤の良好な貯蔵寿命を維持するために有利である。

0057

好適な実施形態に係る阻害剤は、適切な担体希釈剤、又は滅菌水生理食塩水グルコースもしくは同様のもの等の賦形剤と混合されることができ、所望の投与経路及び製剤に応じて、湿潤又は乳化剤、pH緩衝剤、ゲル化又は増粘剤、保存剤、香料着色剤及び同様のもの等の補助物質を含むことができる。例えば、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」Lippincott Williams & Wilkins;20th edition(2003年6月1日)、及び「Remington’s Pharmaceutical Sciences」Mack Pub.Co.;18th and 19th editions(それぞれ1985年12月及び1990年6月)を参照する。このような製剤としては、錯化剤金属イオンポリ酢酸、ポリグリコール酸ヒドロゲルデキストラン及び同様のもの等の高分子化合物リポソームマイクロエマルジョンミセル単層もしくは多層ベシクル赤血球ゴースト、又はスフェロプラストを含むことができる。リポソーム製剤に適した脂質としては、モノグリセリドジグリセリドスルファチドリゾレシチンリン脂質サポニン胆汁酸及び同様のものが含まれるが、これらに限定されない。このような追加成分の存在は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボ放出速度、及びインビボクリアランス速度に影響を与えることができるので、担体の特性が選択された投与経路に合わさるように、意図された用途に応じて選択される。

0058

経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒剤エマルジョン硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として提供することができる。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で既知の任意の方法に応じて調製することができ、甘味料、香料、着色剤、及び保存剤のうちの1つ以上の添加剤を含むことができる。水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合される活性成分を含むことができる。

0059

経口使用のための製剤は、活性成分(複数可)が炭酸カルシウムリン酸カルシウム、又はカオリン等の不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として提供されることができ、又は、軟ゼラチンカプセル剤として提供されることができる。軟カプセル剤において、阻害剤は、水や、ピーナッツ油オリーブ油脂肪油流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール等の油媒体のような適切な液体に溶解又は懸濁させることができる。経口投与用に製剤化された安定剤及びミクロスフェアもまた使用することができる。カプセル剤には、ゼラチンからなるプッシュフィットカプセル剤、ならびに、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤からなる軟密閉カプセル剤が含まれることができる。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトース等の充填剤デンプン等の結合剤、及び/又は、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに任意選択的には安定剤と混合される活性成分を含むことができる。

0060

錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は、消化管での崩壊及び吸収を遅らせることによって、長期間にわたって持続作用が提供されるように、既知の方法でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン等の時間遅延材料を使用することができる。錠剤形態等の固形で投与する場合、固形の薬剤は典型的に、約0.001重量%以下から約50重量%以上までの活性成分(複数可)を含み、好ましくは、約0.005重量%、0.01重量%、0.02重量%、0.03重量%、0.04重量%、0.05重量%、0.06重量%、0.07重量%、0.08重量%、0.09重量%、0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、又は1重量%から、約2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、又は45重量%までの活性成分を含む。

0061

錠剤は、不活性物質を含む非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合される活性成分を含むことができる。例えば、錠剤は、任意選択的に1つ以上の追加成分とともに、圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒等の自由流動形態の活性成分を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤界面活性剤、又は分散剤と任意選択的に混合して、適当な機械で圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤に湿らせた粉状阻害剤を混合して、適切な機械で成形することによって製造することができる。

0062

好適には、各錠剤又はカプセル剤は、約1mg以下から、約1000mg以上までの好適な実施形態に係る阻害剤を含み、より好適には、約10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、又は100mgから、約150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、又は900mgまでの好適な実施形態に係る阻害剤を含む。最も好適には、錠剤又はカプセル剤は、分割投与を可能にするための用量範囲で提供される。患者に適した投与量及び1日当たり投与回数をこのように選択することができ、便利である。特定の実施形態において、2つ以上の治療剤を併用して単一の錠剤又は他の剤形で投与する(例えば、併用療法において)ことが好ましいが、他の実施形態においては、別個の剤形で治療剤を提供することが好ましい場合もある。

0063

適切な不活性物質には、炭水化物マンニトール、ラクトース、無水ラクトースセルローススクロース修飾デキストラン、デンプン及び同様のもの等の希釈剤、又は、三リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム炭酸マグネシウム、及び塩化ナトリウム等の無機塩類が含まれる。製剤には崩壊剤又は造粒剤が含まれることができ、崩壊剤又は造粒剤としては、例えば、コーンスターチ等のデンプン、アルギン酸デンプングリコール酸ナトリウムアンバーライトカルボキシメチルセルロースナトリウムウルトラミロペクチンアルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール酸性カルボキシメチルセルロース、天然スポンジ及びベントナイト不溶性陽イオン交換樹脂寒天カラヤゴムもしくはトラガカントゴム等の粉末ゴム、又は、アルギン酸もしくはその塩等が含まれる。

0064

硬い錠剤を形成するために、結合剤を使用することができる。結合剤としては、アラビアゴム、トラガカントゴム、デンプン及びゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルメチルセルロース及び同様のもの等の天然物由来の材料が含まれる。

0065

錠剤製剤には、例えば、ステアリン酸又はそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、ポリテトラフルオロエチレン、流動パラフィン、植物油及びワックスラウリル硫酸ナトリウムラウリル硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、デンプン、タルク、焼成シリカシリコアルミネート水和物及び同様のもの等の潤滑剤を含むことができる。

0066

界面活性剤もまた使用することができ、界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、及びジオクチルスルホン酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤、塩化ベンザルコニウムもしくは塩化ベンゼトニウム等の陽イオン界面活性剤、又は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノステアリン酸グリセロールポリソルベートショ糖脂肪酸エステル、メチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース等の非イオン界面活性剤が含まれる。

0067

拡散機構又は浸出機構のいずれかにより放出を可能にする不活性マトリクスアミホスチン又はその類似物(複数可)が組み込まれている放出制御製剤を使用することができる。徐々に変性するマトリクスを、製剤に組み込むことができる。他の送達システムには、時限放出、遅延放出、又は持続放出送達システムが含まれる。

0068

コーティングを使用することができ、コーティングとしては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロビドン、及びポリエチレングリコール類等の非腸溶性材料、又は、フタル酸エステル等の腸溶性材料が含まれる。染料又は顔料を、識別のため、又は阻害剤の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために添加することができる。

0069

液体形態で経口投与する場合、水、石油等の液体担体、ピーナッツ油、鉱油大豆油、もしくはゴマ油等の動物性油もしくは植物性油、又は合成油を、活性成分(複数可)に添加することができる。生理食塩水溶液、デキストロース、もしくは他の糖溶液、又は、エチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコール等のグリコール類もまた、適切な液体担体である。医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であることができる。油相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油等の植物油、流動パラフィン等の鉱油、又はこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤としては、アラビアゴム及びトラガカントゴム等の天然ゴムと、大豆レシチン等の天然リン脂質と、モノオレイン酸ソルビタン等の、脂肪酸及び無水ヘキシトール由来するエステル又は部分エステルと、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の、それらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物とが含まれる。エマルジョンはまた、甘味料及び香料を含むことができる。

0070

送達もまた利用することができる。化合物は、吸入の間に肺に送達され、肺上皮層を透過して血流に達する。治療剤の肺送達のために設計された種々の機器を使用することができる。該機器としては、当業者に周知のネブライザー定量吸入器、及び粉末吸入器が含まれるが、これらに限定されない。これらの機器には、化合物の投薬に適した製剤を使用する。典型的に、各製剤は、使用する機器の種類に応じて特定され、治療に有効な希釈剤、補助剤、及び/又は担体に加え、適切な噴射剤材料を使用することができる。

0071

化合物及び/又は他の任意選択的な活性成分は、有利には、0.1μm以下から10μm以上まで、より好適には約0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、又は0.9μmから、約1.0μm、1.5μm、2.0μm、2.5μm、3.0μm、3.5μm、4.0μm、4.5μm、5.0μm、5.5μm、6.0μm、6.5μm、7.0μm、7.5μm、8.0μm、8.5μm、9.0μm、又は9.5μmまでの平均粒径を有する微粒子の形態で、肺送達のために調製される。阻害剤の肺送達のための、薬学的に許容される担体としては、トレハロース、マンニトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、及びソルビトール等の炭水化物が含まれる。製剤に使用する他の成分は、DPPC、DOPE、DSPC、及びDOPCを含むことができる。天然又は合成の界面活性剤を使用することができ、該界面活性剤としては、ポリエチレングリコールと、シクロデキストラン等のデキストランとが含まれる。セルロース及びセルロース誘導体と同様に、胆汁酸塩類及び他の関連するエンハンサー類、ならびにアミノ酸類もまた使用することができる。リポソーム、マイクロカプセル、ミクロスフェア、包接錯体、及び他の種類の担体もまた使用することができる。

0072

ジェット式又は超音波式のいずれかのネブライザーでの使用に適している医薬製剤は、典型的に、水に溶解又は懸濁される阻害剤を、約0.01mg/mL以下から約100mg/mL以上までの、溶液における阻害剤の濃度で、好適には約0.1mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、又は10mg/mLから、約15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL、又は90mg/mLまでの、溶液における阻害剤の濃度で含む。製剤はまた、緩衝液及び単糖を含むことができる(例えば、タンパク質安定化及び浸透圧の調節のために)。ネブライザー製剤には、エアロゾルを形成する際の、溶液の噴霧化による阻害剤の表面誘起凝集を減少又は防止するために、界面活性剤が含まれることができる。

0073

定量吸入装置とともに使用するための製剤は、一般的に、界面活性剤の助けを借りて噴射剤に懸濁される活性成分を含有する微粉を含む。噴射剤は、クロロフルオロカーボンヒドロクロロフルオロカーボンヒドロフルオロカーボン、及び炭化水素等の従来の噴射剤を含むことができる。好ましい噴射剤としては、トリクロロフルオロメタンジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、及びこれらの組み合わせが含まれる。適切な界面活性剤としては、ソルビタントリオレエート、大豆レシチン、及びオレイン酸が含まれる。

0074

粉末吸入装置から投薬するための製剤は、典型的に、阻害剤を含有するとともに、ラクトース、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、又はキシリトール等の充填剤を任意選択的に含有する乾燥微粉砕粉末を含む。該乾燥微粉砕粉末は、装置からの粉末の分散を促進する量で、典型的に、製剤の約1重量%以下から約99重量%以上まで、好適には製剤の約5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、又は50重量%から、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、又は90重量%までの量で含まれる。

0075

好適な実施形態に係る化合物は、静脈内、非経口、又は他の注射経路により投与される場合、発熱物質を含まない、非経口的に許容される水溶液又は油性懸濁液の形態であることが好ましい。懸濁液は、当技術分野で周知の方法にしたがって、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。適切なpH、等張性、安定性及び同様のものを有し、許容される水溶液の調製方法は、当業者に周知の範囲内にある。好適な注射用医薬組成物は、1,3−ブタンジオール、水、等張塩化ナトリウム溶液、リンゲル溶液デキストロース溶液、デキストロース及び塩化ナトリウム溶液、乳酸リンゲル溶液等の等張賦形剤、又は当技術分野で周知の他の賦形剤を含むことが好ましい。さらに、滅菌不揮発性油は、従来の溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を、同様に、注射用製剤の調製に使用することができる。医薬組成物はまた、安定剤、保存剤、緩衝液、抗酸化剤、又は当業者に周知の他の添加剤を含むことができる。

0076

注射持続時間は、種々の要因に応じて調整することができ、数秒以内の間に投与される単回注射時間と、0.05時間、0.1時間、0.25時間、0.5時間、0.75時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、又は24時間以上の持続静脈内投与時間とを含むことができる。

0077

好適な実施形態に係る化合物は、医薬組成物によく見られる従来の補助成分を、それらの技術分野で慣用の方法、及び慣用のレベルでさらに使用することができる。したがって、例えば、組成物は、併用療法のために添加される相溶性のある薬学的活性物質(例えば、補助的抗菌剤止痒剤収斂剤局所麻酔剤抗炎症剤、還元剤、化学療法剤及び同様のもの)を含むことができ、又は、好適な実施形態に係る種々の剤形を物理的に調製するのに有用である材料、例えば賦形剤、染料、増粘剤、安定剤、保存剤又は抗酸化剤等を含むことができる。好適な実施形態に係る化合物と併用可能である抗癌剤は、ビンブラスチン及びビンクリスチン等のビンカアルカロイドドキソルビシンダウノルビシンエピルビシン等のアントラサイクリンビスアントレン及びミトキサントロン等のアントラセンエトポシド及びテニポシド等のエピポフィトキシンアクチノマイシンDマイトマイシンCミトラマイシンメトトレキサートドセタキセル、エトポシド(VP−16)、パクリタキセル、ドセタキセル、及びアドリアマイシン等のその他の抗癌剤;ならびに免疫抑制剤(例えば、シクロスポリンAタクロリムス)を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物、組成物、及び方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC)、オーロラキナーゼ阻害剤脱メチル化剤(5−AZAシチジン等)、ナチュラルキラー細胞による免疫療法、IGF−IR抗体、ユーイン抗原抗体免疫抑制薬、及びヒドロキシウレアと併用され得る。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の例としては、ボリノスタットロミデプシン、パノビスタットバルプロ酸ベリノスタット、モセチノスタット、ギビノスタット、及びトリコスタチンAが含まれる。オーロラキナーゼ阻害剤の例としては、ZM447439、ヘスペジン(hesperadin)、及びVX−680が含まれる。脱メチル化剤の例としては、5−アザシチジン、5−アザデオキシシチジン、及びプロカインが含まれる。免疫抑制薬の例としては、6−メルカプトプリン、及びアザチオプリンが含まれる。

0078

<特定のキット
好適な実施形態に係る化合物は、キットの形で、医師又は他の医療専門家による投与に提供されることができる。キットは、適切な医薬組成物における化合物の収納容器、及び対象に医薬組成物を投与するための使用説明を収容するパッケージである。キットは、例えば、本明細書に記載される肉腫の治療に現在、使用されている化学療法薬等の1つ以上の付加的治療剤もまた任意選択的に含むことができる。例えば、1つ以上の付加的化学療法薬と組み合わせて、好適な実施形態に係る化合物が含まれる1つ以上の組成物を含有するキットを提供することができる。又は、好適な実施形態に係る阻害剤が含まれる医薬組成物と付加的治療剤とを別個に提供することができる。キットは、順次又は連続投与のために、個別投与量の好ましい実施形態に係る化合物を含むことができる。キットは、1つ以上の診断ツール及び使用説明を任意選択的に含むことができる。キットは、例えば注射器及び同様のもの等の適切な送達デバイスを、阻害剤(複数可)及び他の任意の治療剤を投与するための使用説明とともに含むことができる。キットは、それに含まれる一部又は全ての治療剤の保管再構成(必要な場合)、及び投与のための使用説明を任意選択的に含むことができる。キットは、対象への投与回数に相応する複数の容器を含むことができる。

0079

転写因子のETSファミリーは、発生、分化、増殖について重要であり、アポトーシス及び組織再構築に重要な役割を果たしている。RASMAPK及びPI3Kシグナリングによって過剰発現遺伝子融合、及び変調によるETSタンパク質調節解除の転写結果は、正常な細胞機能の変化に結びつけられ、増加した増殖、持続的な腫瘍起因性血管形成浸潤、及び転移につながる。過剰発現ETSタンパク質及びETSファミリー融合タンパク質は、急性骨髄性白血病(AML)とびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)とで報告されている。DLBCLにおいて、11q24.3領域が、ETSファミリーメンバー、ETS1及びFLI1の調節解除につながる、再発病変及び疾患の病因の一因として同定されている。さらに、AMLにおいて、ETSファミリーメンバーであるERGの過剰発現及び転座は、複雑な又は正常な核型における予後不良と関連することが示されている。

0080

TK216は、ETSファミリー転写因子癌タンパク質生物学的活性を阻害するEWS−FLI1に直接、結合するファーストインクラスの小分子であり、現在、ユーイング肉腫患者における臨床試験中である。EWS1−FLI1は、ユーイング肉腫(ES)の原動力であることが示されている融合タンパク質である。前臨床効力モデルでは、TK216は、EWS−FLI1及びRNAヘリカーゼA間の結合をブロックし、EWS−FLI1応答性プロモーター(EC50<100nM)で形質移入したCOS7細胞の有意な転写減少を示し、ナノモル濃度(EC50<200nM)でA4573細胞(EWS−FLI1発現ユーイング肉腫細胞株)の増殖を阻害した。



TK216
4,7−ジクロロ−3−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシインドリン−2−オン

0081

TK216はまた、抗増殖効果を有し、細胞周期停止を引き起こし、調節解除されたETSファミリーメンバーを伴うAML及びDLBCL細胞株のパネルにおけるアポトーシスを誘導する。FLI1及び/又はERGETSファミリーメンバーのアップレギュレーションが、評価される骨髄細胞株(HL−60、Kasumi−1、ML−2、MOLM−13、MOLM−16、及びTHP−1)で観察された。TK216での治療は、細胞生存率の減少を示し、48時間後に細胞の用量依存性アポトーシスを誘導した。同様に、DLBCL細胞株(TMD−8、HBL−1、U2932、DOHH2、WSU−DLCL2、OCI−Lyl8、及びOCI−Lyl9)のパネルにおいて、TK216治療は、細胞増殖の減少及びアポトーシスの増加をもたらした。DLBCLの異種移植モデルでのインビボ有効性研究は、インビトロでの知見と一致した抗腫瘍活性を示し、転写因子のETSファミリーにおける異常な発現及び転座を標的とすることによってAML及びDLBCLの治療におけるTK216の有用性及び有効性が確認でき、これは、病気の病因に貢献する。

0082

TK216の作用機序が、図1に示されている。図1に示すように、TK216は、発癌(付着非依存性増殖;マウスの腫瘍)、改変された遺伝子発現(↑E2G2(クロマチンレギュレータ;↑VEGF−A(血管新生))、及び選択的スプライシングサイクリンD1b(細胞周期の活性化);ARID1A−ex18L(クロマチンレギュレータ))において活性である。TK216は、アポトーシス(プログラム細胞死、腫瘍の増殖の阻害)、改変された遺伝子発現(↓E2G2;↓VEGF−A)、及び変異体アイソフォーム(サイクリンD1a(細胞周期の遅延);ARID1A−ex185(非発癌性))を阻害した。

0083

TK216治療は、転写及び増殖の減少をもたらす、EWS−FLI1タンパク質相互作用を阻害した。FLI1は、A4573におけるTK216又はDMSO対照実験を伴う治療後に免疫沈降した(図2参照)。

0084

TK216は、図3に示すように、EWS−FLI1とEWS−FLI1 DNA結合部位を含むNROB1レポータールシフェラーゼプラスミドとで同時形質移入したCOS7細胞において転写活性を減少させた。

0085

TK216での治療は、図4に示すようにユーイング肉腫A4573細胞株における用量依存的な増殖阻害をもたらした。

0086

TK216は、AML細胞株において抗増殖活性を表示した。各細胞株についてのTK216のIC50は、図5及び表1に示すように、72時間のCellTiter−Gloアッセイで決定された。

0087

TK216は、DLBCL細胞株において抗増殖活性を表示した。各細胞株についてのTK216のIC50は、図6及び表2に示すように、72時間のCellTiter−Gloアッセイで決定された。

0088

TK216は、DLBCL細胞株においてアポトーシスを誘導した。細胞を18時間、種々の濃度のTK216で処理し、切断カスパーゼ3の検出によってアポトーシスについて評価した。切断カスパーゼ3の量を、図7及び図8に示すように、β−アクチンに対して標準化し、対照実験に対する倍数として提示した。

0089

BCL−2(ABT199)及びBTK(ACP196)阻害剤と組み合わせた場合、TK216は相乗作用を表示した。ABT199(BCL−2i)とACP196(BTKi)とを組み合わせた場合のTK216の相乗作用、拮抗性、又は相加作用を決定するために、中央値−効果分析を使用した。図9及び図10に示すように、Chou/Talalayの式を用いて組み合わせ指数(CI)を決定するために、CalcuSynソフトウェアを使用した。

0090

TK216は、DLBCL異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を表示した。TK216の抗腫瘍活性を、TMD−8腫瘍、DLBCL−ABC異種移植モデルを保有するヌードマウスで評価した。TK216は、13日間、100mg/kgのBIDにおける溶液として経口投与した。結果を図11に示す。

0091

TK216による治療は、腫瘍増殖阻害をもたらした。図12に示すように治療の13日後に賦形剤対照実験と比較した場合、TK216は、TMD−8異種移植モデルの77%腫瘍増殖阻害をもたらした。

0092

上記データが実証するように、TK216は、ETSファミリー転写因子の生物学的活性を阻害するEWS−FLIlを直接、結合するファーストインクラスの小分子である。調節解除されたETSファミリーメンバーを伴うAML及びDLBCL細胞株では、TK216による治療は、強力な増殖の阻害及びアポトーシスの誘導をもたらした。DLBCL細胞株におけるBCL−2及びBTK阻害剤とTK216との組み合わせは、相乗活性をもたらし、細胞増殖のより効果的な阻害を可能にした。毎日のTK216の経口投与は、ETSファミリーメンバーの発現を調節解除し伴うDLBCLの異種移植モデルでの腫瘍成長を強力に阻害し、耐容性が良好である。EWS−FLI1癌遺伝子の阻害は、ユーイング肉腫、例えば、再発/難治性ユーイング肉腫の治療のための有望なアプローチを提供する。

0093

ベネトクラクス「4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−1−シクロヘキセン−1−イル]メチル}−1−ピペラジニル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルアミノフェニルスルホニル)−2−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシベンズアミド」は、例えば、再発しているか、以前の治療に難治性となっており、17p欠失遺伝子変異を有する患者における、慢性リンパ性白血病の治療のために使用される。



ベネトクラクス

0094

TK216は、ベネトクラクスと組み合わせて試験され、DLBCL細胞株の用量効果に相乗作用を示すことが実証されている。図13図15のそれぞれにおいて、上部曲線(×)は組み合わせ治療についての、中間曲線(◎)はTK216についての、下部曲線(+)はベネトクラクスについてのものである。図13は、TMD8細胞株におけるベネトクラクスとの組み合わせにおけるTK216の用量効果曲線である。図14は、U2932細胞株におけるベネトクラクスとの組み合わせにおけるTK216の用量効果曲線である。図15は、HLB1細胞株におけるベネトクラクスとの組み合わせにおけるTK216の用量効果曲線である。

0095

用量効果試験は、図16に示すように、用量を横切る相乗作用を示すDLBCL細胞株(TMD8、HBL1、U2932)で行われた。

0096

FLI1及びSPIB等のETS転写因子は、再帰的にヒトリンパ腫において調節解除される。小分子YK−4−279(YK−279又はYK279とも称され、4,7−ジクロロ−3−ヒドロキシ−3−(2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)インドリン−2−オンである)は、ユーイング肉腫細胞における増殖停止及びアポトーシスを伴うRHAへのEWS1−FLI1融合タンパク質の結合を阻害し、インビトロ抗リンパ腫活性を呈示する。
YK−4−279



4,7−ジクロロ−3−ヒドロキシ−3−(2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)インドリン−2−オン

0097

TK−216は、再発性又は難治性ユーイング肉腫を有する患者についてのフェーズ1であるYK−4−279の臨床誘導剤である。前臨床試験は、リンパ腫モデルでTK−216について行われている。

0098

56個のリンパ腫細胞株[27個のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL);10個のマントル細胞リンパ腫;6個の辺縁帯リンパ腫;5個の未分化大細胞型T細胞リンパ腫;8個の他のもの]を、テカンD300eデジタルディスペンサー及び384枚のウェルプレートを用いて72時間、TK−216漸増用量に曝露した。細胞増殖は、MTTを用いて測定した。インビボ研究は、NOD−SCIDマウスで行った。治療は、約sc60mm3の腫瘍体積を使用して開始した。研究によれば、図1に示すように、TK−216が449nMの中央値IC50(95%C.I.:367〜506)で非常に活性であったことが実証された。感度は、起源のリンパ腫細胞(B対T;活性化B細胞型DLBCL対胚中心型DLBCL)又はMYC及びTP3状態によっては影響を受けなかった。BCL2染色体転座を有する細胞株において感度がより低いとの、統計的に有意な傾向はなかった(P=0.07、DLBCLのみ;P=0.06、すべての細胞株)。6個のDLBCL細胞株(TMD8、U2932、HBL1、OCI−LY−18、WSU−DLCL2、DOHH2;TK−216又はDMSOで24、48、72時間)で細胞周期分析及びアネキシンV染色を行って確認されたように、抗腫瘍活性は、主に細胞傷害性であり、図2に示すように、時間依存性アポトーシスは、G2/M停止が先行していた。

0099

抗腫瘍活性はそして、図3に示すように、DLBCL TMD8細胞異種移植片を用いて試験した。対照実験群(n=10)と比較して、TK−216で治療したマウス(100mg/Kg、BID;n=9)は明らかに、3日目で既に明らかに腫瘍増殖の減少を示し、時間とともにはるかに強くなり(D3、D5、D8、D11:P<0.01、D13では、対照実験群について腫瘍体積により停止しなければならなかったのでPが利用不可)、D11(P<0.01)において腫瘍体積は4倍の減少となった。TK−216はまた、図4に示すように、DLBCL細胞株において他の標的薬剤と組み合わせて試験された。TK−216と以下との組み合わせで利点が観察された;免疫調節剤レナリドマイド(2/2の活性化B細胞型DLBCLにおける相乗作用)、ブロモドメイン及び特異的末端をもつタンパク質(BET)阻害剤OTX015(MK−8628)(2/4の細胞における相乗作用と1/4の細胞における相加作用)、抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブ(2/3の細胞において相乗作用)、及びBCL2阻害剤ベネトクラクス(3/4の細胞において相乗作用)。後者の相乗作用は、TK−216 IC50値及びBCL2転座の存在との間の前述の負の傾向に関連し得る。

0100

試験結果は、TK−216が、単剤として、及び他の治療剤と組み合わせての両方で、強力な前臨床抗リンパ腫活性を示したことを実証した。

0101

2つの主DLBCLサブタイプは、個々の生物学的及び臨床的特徴によって特徴付けられる胚中心B細胞(GCB)及びABCタイプである。40%ものDLBCL患者がいまだ標準的な治療で治療されていないので、新しい治療法の必要性がある。YK−4−279は、RHAへのEWS1−FLI1融合タンパク質の結合を阻害する小分子であり、ユーイング肉腫細胞における増殖停止及びアポトーシスをもたらす。その誘導体であるTK−216は、フェーズIにおける転写因子のETSファミリーの画期的新薬阻害剤である(再発性又は難治性ユーイング肉腫についてのNCT02657005)。両方の化合物は、前臨床抗リンパ腫活性の有望性を示している。データはDLBCLにおけるそれらの作用機序において得られている。

0102

細胞株を、テカンD300eデジタルディスペンサー及び96枚のウェルプレートを用いて72時間、単独で又は他の化合物と組み合わせて、YK−4−279又はTK−216に曝露した。細胞増殖はMTTを用いて測定した。相乗作用は、Chou−Talalay組み合わせ指数で決定された。遺伝子発現プロファイリング(GEP)は、イルミナHumanHT12 Expression BeadChipを用いて行われた。インビボ試験はNOD−SCIDマウスで行われ、治療は60mm3の腫瘍体積scで開始された。

0103

TK−216は、インビトロ及びインビボの強い抗リンパ腫活性を示した。抗腫瘍活性は、TK−216についてと同じくABC DLBCLモデル(TMD8異種移植)においてYK−4−279について実証されている。対照実験群(n=10)と比較すると、YK−4−279で治療したマウス(100mg/Kg、BID;n=9)は明確に、D8及びD11(P<0.01)ならびにD13(対照実験群について腫瘍体積により停止しなければならなかったのでPが利用不可)での腫瘍増殖の減少を示した。ABC DLBCLにおける免疫調節薬IMID)レナリドマイドとの組み合わせの場合のTK−216の具体的な相乗作用を示す組み合わせデータによれば、4つのDLBCL細胞株(2つのABC、2つのGCB)においてYK−4−279が、BTK阻害剤イブルチニブ、PI3Kデルタ阻害剤イデラリシブ、BET阻害剤OTX−015及びレナリドマイドと組み合わせた場合に、YK−4−279とレナリドマイドとの組み合わせで両方のABC DLBCLにおいて相乗作用を伴って最大の利点が達成された。レナリドマイドは、マントル細胞リンパ腫(MCL)において活性であるので、TK−216及びレナリドマイドの組み合わせの相乗作用はまた、2つのMCL細胞株においても確認された。

0104

YK−4−279及びTK−216の作用機序を理解する目的で、異なるETS因子ベースラインRNA発現レベルを、薬剤に対する感受性相関させた。SPIBは、特にABC DLBCL細胞株(P<0.05)のうちYK−4−279及びTK−216の両方で最も有意な負の相関を示す遺伝子であった。SPIBはABC DLBCLについて既知の癌遺伝子であり(レンツら、PNAS 2008)、ABC DLBCLにおいてレナリドマイドへの応答関与している(Yangら、Cancer Cell 2012)。YK−4−279は、ヘリカーゼRHA及びDDX5へのEWS1−FLI1の結合を阻害する(Selvanathanら、PNAS 2012)。したがって、YK−4−279及びTK−216がSPIB上で同様の効果を持つことができるかどうか、及び、それらがレナリドマイドに似た細胞効果を誘発するかどうかを評価した。タンパク質モデリングは、FLI1及びSPIBの3D構造が非常に重複していることを実証した。Co−IP実験は、2つのABC DLBCL細胞株でRHA及びDDX5へのSPIBの結合を示した。RHAへの、及び、それより少ない程度でのDDX5への結合は、TK216又はYK−4−279(500nM、4〜10h)へと細胞を暴露する際に減少した。レナリドマイドと同様に(Yangら、Cancer Cell 2012)、TK−216は、細胞中のIRF4及びアップレギュレートされたIRF7タンパク質を減少させた。活性(S)エナンチオマー又は不活性(R)エナンチオマーに曝された2つのABC DLBCL細胞株のGEP(500nM、4〜8h)は、(S)−YK−4−279が、複数のsnoRNAの重要なアップレギュレーション、つまりヘリカーゼ上の化合物の干渉及びRNA編集互換性のある効果を引き起こしたことを示した。ABC DLBCLにおいて、ETS阻害剤YK−4−279及びその臨床誘導体TK−216は、RNA編集に関与するSPIB及びヘリカーゼに干渉する。また、両方の化合物は、レナリドマイドがIRF4を阻害し、IRF7をアップレギュレートするのと同様に作用し、ABC DLBCL及びMCLの両方でIMIDと相乗作用を示す。

0105

<代表的な方法及び組成物>
方法1:
急性骨髄性白血病で産生される骨髄芽球又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫で産生されるリンパ球を含む細胞においてアポトーシスを誘導するための方法であって、
免疫調節剤、ブロモドメイン、特異的末端をもつタンパク質阻害剤、抗CD20モノクローナル抗体、及びBCL2阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも1つの治療剤、及び
式(I)の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物である化合物



の組み合わせの有効量と細胞とを接触させることを含み、
式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、Cl、−CN、及びCF3からなる群より選ばれ、Aは、H及びC1−6アルキルからなる群より選ばれ、Dは、−OH及びO(C1−6アルキル)からなる群より選ばれ、R5及びR6は、それぞれ独立して、H、F、及びC1−6アルキルからなる群より選ばれるか、又は、置換もしくは非置換のシクロアルキル環を一緒になって形成しており、R12は、独立して、置換又は非置換のC3−8シクロアルキル、置換又は非置換のC3−8ヘテロシクロアルキル、



及び



(ここで、R7、R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−O(C1−6アルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHCONH(C1−6アルキル)、−NHCON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)CONH2、−N(C1−6アルキル)CONH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)CON(C1−6アルキル)2、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2からなる群より選ばれ、R13は、−O(C1−6アルキル)及びN(C1−6アルキル)2からなる群より選ばれる)からなる群より選ばれる。

0106

方法2:
急性骨髄性白血病又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を治療するための方法であって、
免疫調節剤、ブロモドメイン、特異的末端をもつタンパク質阻害剤、抗CD20モノクローナル抗体、及びBCL2阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも1つの治療剤、及び
式(I)の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物である化合物



の組み合わせの抗増殖量を、それを必要とする患者に投与することを含み、
式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、Cl、−CN、及びCF3からなる群より選ばれ、Aは、H及びC1−6アルキルからなる群より選ばれ、Dは、−OH及びO(C1−6アルキル)からなる群より選ばれ、R5及びR6は、それぞれ独立して、H、F、及びC1−6アルキルからなる群より選ばれるか、又は、置換もしくは非置換のシクロアルキル環を一緒になって形成しており、R12は、独立して、置換又は非置換のC3−8シクロアルキル、置換又は非置換のC3−8ヘテロシクロアルキル、



及び



(ここで、R7、R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−O(C1−6アルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHCONH(C1−6アルキル)、−NHCON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)CONH2、−N(C1−6アルキル)CONH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)CON(C1−6アルキル)2、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2からなる群より選ばれ、R13は、−O(C1−6アルキル)及びN(C1−6アルキル)2からなる群より選ばれる)からなる群より選ばれる。

0107

方法3:
方法1〜2のいずれか1つの方法であって、R9は、H、ハロゲン、CN、CF3、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHCONH(C1−6アルキル)、−NHCON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)CONH2、−N(C1−6アルキル)CONH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)CON(C1−6アルキル)2、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2からなる群より選ばれ、R13は、−O(C1−6アルキル)及びN(C1−6アルキル)2からなる群より選ばれる。

0108

方法4:
方法1〜3のいずれか1つの方法であって、細胞が哺乳動物のものである。

0109

方法5:
方法1〜4のいずれか1つの方法であって、細胞がヒトのものである。

0110

方法6:
方法1〜5のいずれか1つの方法であって、細胞がインビトロでのものである。

0111

方法7:
方法1〜5のいずれか1つの方法であって、細胞がインビボでのものである。

0112

方法8:
方法1〜7のいずれか1つの方法であって、治療剤は、免疫調節剤である。

0113

方法9:
方法1〜7のいずれか1つの方法であって、免疫調節剤は、レナリドマイドである。

0114

方法10:
方法1〜7のいずれか1つの方法であって、治療剤は、ブロモドメイン及び特異的末端をもつタンパク質阻害剤である。

0115

方法11:
方法1〜7のいずれか1つの方法であって、ブロモドメイン及び特異的末端をもつタンパク質阻害剤は、OTX015である。

0116

方法12:
方法1〜7のいずれか1つの方法であって、治療剤は、抗CD20モノクローナル抗体である。

0117

方法13:
方法1〜7のいずれか1つの方法であって、抗CD20モノクローナル抗体は、リツキシマブである。

0118

方法14:
方法1〜7のいずれか1つの方法であって、治療剤は、BCL2阻害剤である。

0119

方法15:
方法1〜7のいずれか1つの方法であって、BCL2阻害剤は、ベネトクラクスである。

0120

方法16:
方法1〜15のいずれか1つの方法であって、R9は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、及びモルホリノリルからなる群より選ばれる。

0121

方法17:
方法1〜15のいずれか1つの方法であって、R9は、イソプロピル及びシクロプロピルからなる群より選ばれる。

0122

方法18:
方法1〜15のいずれか1つの方法であって、化合物は、式(Ia)の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物であり、



式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H及びClからなる群より選ばれ、R7、R8、R10、及びR11は、それぞれ独立して、H及びハロゲンからなる群より選ばれ、R9は、独立して、C3−8シクロアルキル及びC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる。

0123

方法19:
方法1〜15のいずれか1つの方法であって、R1及びR4は、Clであり、R2及びR3は、Hである。

0124

方法20:
方法1〜15のいずれか1つの方法であって、化合物は、






からなる群より選ばれる構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0125

方法21:
方法1〜15のいずれか1つの方法であって、化合物は、



からなる群より選ばれる構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0126

方法22:
方法1〜15のいずれか1つの方法であって、化合物は、



からなる群より選ばれる構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0127

方法23:
方法1〜15のいずれか1つの方法であって、化合物は、



からなる群より選ばれる構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0128

方法24:
方法1〜15のいずれか1つの方法であって、化合物は、



の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0129

方法25:
方法1〜15のいずれか1つの方法であって、化合物は、



の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0130

方法26:
方法1〜15のいずれか1つの方法であって、化合物は、



の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0131

組成物27:
医薬組成物であって、
免疫調節剤、ブロモドメイン、特異的末端をもつタンパク質阻害剤、抗CD20モノクローナル抗体、及びBCL2阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも1つの治療剤、及び
式(I)の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物である化合物



を含み、
式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、Cl、−CN、及びCF3からなる群より選ばれ、Aは、H及びC1−6アルキルからなる群より選ばれ、Dは、−OH及びO(C1−6アルキル)からなる群より選ばれ、R5及びR6は、それぞれ独立して、H、F、及びC1−6アルキルからなる群より選ばれるか、又は、置換もしくは非置換のシクロアルキル環を一緒になって形成しており、R12は、独立して、置換又は非置換のC3−8シクロアルキル、置換又は非置換のC3−8ヘテロシクロアルキル、



及び



(ここで、R7、R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−O(C1−6アルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHCONH(C1−6アルキル)、−NHCON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)CONH2、−N(C1−6アルキル)CONH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)CON(C1−6アルキル)2、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2からなる群より選ばれ、R13は、−O(C1−6アルキル)及びN(C1−6アルキル)2からなる群より選ばれる)からなる群より選ばれる。

0132

組成物28:
組成物1の組成物であって、R9は、H、ハロゲン、CN、CF3、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(C1−6アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHCONH(C1−6アルキル)、−NHCON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)CONH2、−N(C1−6アルキル)CONH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)CON(C1−6アルキル)2、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2からなる群より選ばれ、R13は、−O(C1−6アルキル)及びN(C1−6アルキル)2からなる群より選ばれる。

0133

組成物29:
組成物27〜28のいずれか1つの組成物であって、治療剤は、免疫調節剤である。

0134

組成物30:
組成物27〜28のいずれか1つの組成物であって、免疫調節剤は、レナリドマイドである。

0135

組成物31:
組成物27〜28のいずれか1つの組成物であって、治療剤は、ブロモドメイン及び特異的末端をもつタンパク質阻害剤である。

0136

組成物32:
組成物27〜28のいずれか1つの組成物であって、ブロモドメイン及び特異的末端をもつタンパク質阻害剤は、OTX015である。

0137

組成物33:
組成物27〜28のいずれか1つの組成物であって、治療剤は、抗CD20モノクローナル抗体である。

0138

組成物34:
組成物27〜28のいずれか1つの組成物であって、抗CD20モノクローナル抗体は、リツキシマブである。

0139

組成物35:
組成物27〜28のいずれか1つの組成物であって、治療剤は、BCL2阻害剤である。

0140

組成物36:
組成物27〜28のいずれか1つの組成物であって、BCL2阻害剤は、ベネトクラクスである。

0141

組成物37:
組成物27〜37のいずれか1つの組成物であって、R9は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、及びモルホリノリルからなる群より選ばれる。

0142

組成物38:
組成物27〜37のいずれか1つの組成物であって、R9は、イソプロピル及びシクロプロピルからなる群より選ばれる。

0143

組成物39:
組成物27〜37のいずれか1つの組成物であって、化合物は、式(Ia)の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物であり、



式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H及びClからなる群より選ばれ、R7、R8、R10、及びR11は、それぞれ独立して、H及びハロゲンからなる群より選ばれ、R9は、独立して、C3−8シクロアルキル及びC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる。

0144

組成物40:
組成物27〜37のいずれか1つの組成物であって、R1及びR4は、Clであり、R2及びR3は、Hである。

0145

組成物41:
組成物27〜37のいずれか1つの組成物であって、化合物は、






からなる群より選ばれる構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0146

組成物42:
組成物27〜37のいずれか1つの組成物であって、化合物は、



からなる群より選ばれる構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0147

組成物43:
組成物27〜37のいずれか1つの組成物であって、化合物は、



からなる群より選ばれる構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0148

組成物44:
組成物27〜37のいずれか1つの組成物であって、化合物は、



からなる群より選ばれる構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0149

組成物45:
組成物27〜37のいずれか1つの組成物であって、化合物は、



の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0150

組成物46:
組成物27〜37のいずれか1つの組成物であって、化合物は、



の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0151

組成物47:
化合物は、



の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、エステル又はその溶媒和物である。

0152

本開示は、図面及び前述の記載で詳しく例証及び説明されているが、このような例証及び説明は、実例又は例示にすぎず、限定的に解釈されるべきではない。本開示は、開示された実施形態に限定されるものではない。特許請求された開示を実施する際に、開示された実施形態の変形は、図面、本開示、及び添付された特許請求の範囲への研究から、当業者によって理解及び達成されることができる。

0153

本明細書で引用した全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。参考として組み込まれる刊行物及び特許又は特許出願は、本明細書に含まれる開示と矛盾する場合、本明細書は任意のこのような矛盾する素材に置き換わる及び/又は優先することを意図している。

0154

別段の定めがない限り、すべての用語(技術用語及び科学用語を含む)は、当業者に通常かつ慣用の意味を与えるものであり、本明細書で明白に定義しない限り、特別な又はカスタマイズされた意味に限定されるものではない。本開示の特定の特徴又は様態を説明する場合に特定の専門用語の使用は、専門用語が関連する本開示の特徴又は様態の任意の特定の特性を含むように制限されるために、本明細書中でその専門用語が再定義される意味に解釈されるべきではないことを注意すべきである。

0155

数値範囲を提供する場合、上限及び下限、ならびにその範囲における上限と下限との間の各介在値は、実施形態の範囲内に包含されると理解されるべきである。

0156

本願に使用される用語及び表現、ならびにそれらの変形は、特に添付の特許請求の範囲において、特に明記しない限り、制限に対立する開放式として解釈されるべきである。前述の実施例のように、用語「含む(including)」は「含むが、これらに限らない(including,without limitation)」、「含むが、これらに限定されない(including but not limited to)」等の意味に解釈されるべきである。本明細書で使用される用語「含む(comprising)」は、「含む(including)」、「含む(containing)」、又は「特徴づけられる(characterized by)」と同義で、包含的又は開放式であり、追加の、記載されていない要素又は方法ステップを除外しない。用語「有する(having)」は、「少なくとも有する」と解釈されるべきである。用語「含む(includes)」は、「含むが、これらに限定されない(includes but is not limited to)」と解釈されるべきである。用語「(実施)例(example)」は、討論されるアイテムの典型的な事例を提供するために使用され、それらの完全又は限定的なリストではない。「既知の(known)」、「慣用の(normal)」、「標準の(standard)」等の形容詞、及び類似した意味の用語は、所定の期間に記載されるアイテム、又は所定の時点で利用可能なアイテムに限定されるものとして解釈されるべきではないが、その代わりに、現在又は将来の任意の時点で入手可能又は知られ得る、既知、慣用又は標準の技術を包含すると解釈されるべきである。「好ましい(preferably)」、「好ましい(preferred)」、「所望(desired)」、又は「所望(desirable)」等の用語、及び類似した意味の言葉の使用は、特定の特徴が本発明の構造又は機能に対して重大、本質的、又は重要であることを意味すると理解すべきではないが、その代わりに、単に、本発明の特定の実施形態に利用可能又は利用され得ない代替的又は追加の特徴を強調することを意図している。同様に、接続詞「及び(and)」に関連しているアイテムグループは、それらのアイテムの1つ1つがグルーピングに存在する必要があると理解されるべきではないが、別段の記載がない限り、むしろ、「及び/又は(and/or)」として理解されるべきである。同様に、接続詞「又は(or)」に関連しているアイテムグループは、それらのグループの間で相互排他性を必要とすることが理解されるべきではないが、別段の記載がない限り、むしろ、「及び/又は(and/or)」と理解されるべきである。

0157

本明細書で実質的に任意の複数形及び/又は単数形の用語の使用に関して、当業者は、複数形から単数形への変換、及び/又は、単数形から複数形への変換を文脈及び/又は適用に合わせるように行うことができる。種々の単数形/複数形の置き換えは、明確にするために、本明細書に明示的に説明され得る。不定詞「a」又は「an」は複数を除外しない。特定の手段が互いに異なる従属請求項に記載されるという単なる事実は、これらの手段の組み合わせを有利に使用できないことを示すものではない。特許請求の範囲における任意の引用符号は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。

0158

導入される請求項の記載における特定の数字が意図される場合に、そのような意図が請求項に明確に記載される一方、そのような記載が存在しない場合に、そのような意図は存在しないことは、当業者にとって理解されるであろう。例えば、理解の助けとして、以下に添付される特許請求の範囲は、請求項の記載を導入する導入「少なくとも1つ(at least one)」及び「1つ以上(one or more)」の使用を含み得る。しかし、このような語句の使用は、同一の請求項が導入句「1つ以上(one or more)」又は「少なくとも1つ(at least one)」、及び「a」又は「an」等の不定冠詞(例えば、「a」及び/又は「an」は、一般的に、「少なくとも1つ(at least one)」又は「1つ以上(one or more)」を意味すると解釈されるべきである)を含む場合であっても、不定冠詞「a」又は「an」による請求項の記載の導入が、そのような導入された請求項の記載を含む任意の特定の請求項を、このような記載の1つのみを含む実施形態に限定すると解釈されるべきではない。請求項の記載を導入するために使用される定冠詞の使用についても同じである。さらに、導入された請求項の記載における特定の数字を明示的に記載する場合であっても、そのような記載が典型的に少なくとも記載の数を意味するように解釈されるべきであることは、当業者にとって理解されるであろう(例えば、他の修飾のない「2つの記載」という最低限の記載は、典型的に、少なくとも2つの記載、又は2つ以上の記載を意味する)。さらに、「A、B、及びC等の少なくとも1つ」に類似している慣例を使用するこれらの例において、一般的に、このような構成は、その慣例について当業者が理解する意味で意図されている(例えば、「A、B、及びCの少なくとも1つを有するシステム」は、単独のA、単独のB、単独のC、AとBを一緒に、AとCを一緒に、BとCを一緒に、及び/又は、AとBとCとを一緒に等を有するシステムを含むが、これらに限定されない)。「A、B、及びC等の少なくとも1つ」に類似している慣例を使用するこれらの例において、一般的に、このような構成は、その慣例について当業者が理解する意味で意図されている(例えば、「A、B、及びCの少なくとも1つを有するシステム」は、単独のA、単独のB、単独のC、AとBを一緒に、AとCを一緒に、BとCを一緒に、及び/又は、AとBとCとを一緒に等を有するシステムを含むが、これらに限定されない)。2つ以上の選択可能な用語が存在する実質的に任意の離接語及び/又は語句は、明細書、特許請求の範囲、又は図面にあるなしを問わず、その選択可能な用語の1つ、いずれか一方、又は両方ともを含む可能性を意図すると理解されるべきであることは当業者にとってさらに理解されるであろう。例えば、語句「A又はB」は、「A」又は「B」又は「A及びB」の可能性を含むと理解されるであろう。

0159

明細書中で使用される成分、反応条件等の数量を表すすべての数字は、すべての例において用語「約(about)」により修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書で説明される数値パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて変更できる近似値である。本出願の優先権を主張する任意の出願における任意の特許請求の範囲に対しては、少なくとも均等論が適用されるが、これに限定されず、各数値パラメータは、有効数字及び通常の丸めアプローチの数字に照らして解釈されるべきである。

実施例

0160

さらに、前述において、明瞭さ及び理解のために例示及び実施例を手段として多少詳しく述べられているが、特定の変更及び修飾が実施され得ることは、当業者にとって明らかである。したがって、説明及び実施例は、本発明の範囲を本明細書に記載される特定の実施形態及び実施例に限定するものとして解釈されるべきではないが、むしろ、本発明の真の範囲及び趣旨に伴うすべての修飾及び代替物を包含する。

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