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図面 (3)

課題

水溶性が改善した、ルチンの高い経口吸収を示す組成物の提供。

解決手段

ルチンとL−アルギニンアスコルビン酸アルカリ塩との間のモル比が1:1.6〜3.0:0.1〜2.0である、ルチン、L−アルギニンおよびアスコルビン酸のアルカリ塩を含有する水溶性組成物

概要

背景

O−グリコシルフラボノイドであるルチンは広域の生物学的活性を呈する。

例えばこれは血餅の形成を妨げることが示されている。血餅の阻止は、心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症および深部静脈血栓症(deep vein theombosis)などの生命脅かす状態が発現する確率を低下させるのに役立ち得る。Punithavathiら、Cardiovasc.Toxicol.,2010,10(3):181−189、Ortolaniら、Transplant Proc.,1995,27(5):2877−2888)、Morlingら、2013,Cochrane Database Syst.Rev.4:Apr 30およびMorlingら、2018,Cochrane Database Syst Rev.11:Nov 8を参照。

別の例において、ルチンは慢性静脈不全CVI)を処置するために試験されており、CVIは通常、下肢における、閉塞付随するかまたは付随しない弁機能不全により引き起こされる一般的状態である。

しかし、ルチンは吸収性に乏しいためにバイオアベイラビリティが低く、治療剤としてのその潜在力が限定される。水溶性が高い酵素修飾ルチン(EMR)はルチンのバイオアベイラビリティを改善するために開発された。Toyo Sugar Refining Co.,Ltd HP(アルファG−ルチン)を参照。また、EMRは少なくとも3つの生理活性ルチン誘導体の混合物である。Akiyamaら、J.Food Hyg.Soc.Japan,1999,41:54−60を参照。現在のUS Federal Drug Administrationの指針によれば、ヒトにおいて薬物としてこのような活性成分の混合物を使用することは非実用的である。

上記の欠点なく水溶性が改善したルチンの高い経口吸収を示す組成物を開発する必要がある。

概要

水溶性が改善した、ルチンの高い経口吸収を示す組成物の提供。ルチンとL−アルギニンアスコルビン酸アルカリ塩との間のモル比が1:1.6〜3.0:0.1〜2.0である、ルチン、L−アルギニンおよびアスコルビン酸のアルカリ塩を含有する水溶性組成物。なし

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請求項1

ルチンと、L−アルギニンと、アスコルビン酸アルカリ塩と、を含む水溶性組成物であって、前記ルチンとL−アルギニンと前記アスコルビン酸のアルカリ塩との間のモル比が1:1.6〜3.0:0.1〜2.0である、水溶性組成物。

請求項2

前記アスコルビン酸のアルカリ塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項1に記載の水溶性組成物。

請求項3

液体カプセル錠剤丸剤およびゲルからなる群から選択される経口処方物である、請求項2に記載の水溶性組成物。

請求項4

溶液リニメント剤ローション剤クリーム軟膏ペースト剤、ゲルおよびエマルゲルからなる群から選択される局所処方物である、請求項2に記載の水溶性組成物。

請求項5

貯蔵定食品である、請求項2に記載の水溶性組成物。

請求項6

ビタミンB1、ビタミンB3、ビタミンB6、ビタミンB9またはビタミンB12をさらに含む、請求項1に記載の水溶性組成物。

請求項7

液体、カプセル、錠剤、丸剤およびゲルからなる群から選択される経口処方物である、請求項6に記載の水溶性組成物。

請求項8

溶液、リニメント剤、ローション剤、クリーム、軟膏、ペースト剤、ゲルおよびエマルゲルからなる群から選択される局所処方物である、請求項6に記載の水溶性組成物。

請求項9

ビタミンB1、ビタミンB3、ビタミンB6、ビタミンB9またはビタミンB12をさらに含む、請求項2に記載の水溶性組成物。

請求項10

前記ルチンと前記L−アルギニンと前記アスコルビン酸のアルカリ塩との間のモル比が1:1.8〜2.8:0.2〜1.5である、請求項2に記載の水溶性組成物。

請求項11

前記ルチンと前記L−アルギニンと前記アスコルビン酸のアルカリ塩との間のモル比が1:2.3:0.42である、請求項10に記載の水溶性組成物。

請求項12

前記アスコルビン酸のアルカリ塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項10に記載の水溶性組成物。

請求項13

液体、カプセル、錠剤、丸剤およびゲルからなる群から選択される経口処方物である、請求項10に記載の水溶性組成物。

請求項14

溶液、リニメント剤、ローション剤、クリーム、軟膏、ペースト剤、ゲルおよびエマルゲルからなる群から選択される局所処方物である、請求項10に記載の水溶性組成物。

請求項15

食品のための保存可能期限延長剤である、請求項10に記載の水溶性組成物。

請求項16

ビタミンB1、ビタミンB3、ビタミンB6、ビタミンB9またはビタミンB12をさらに含む、請求項10に記載の水溶性組成物。

請求項17

液体、カプセル、錠剤、丸剤およびゲルからなる群から選択される経口処方物である、請求項16に記載の水溶性組成物。

請求項18

溶液、リニメント剤、ローション剤、クリーム、軟膏、ペースト剤、ゲルおよびエマルゲルからなる群から選択される局所処方物である、請求項16に記載の水溶性組成物。

背景技術

0001

O−グリコシルフラボノイドであるルチンは広域の生物学的活性を呈する。

0002

例えばこれは血餅の形成を妨げることが示されている。血餅の阻止は、心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症および深部静脈血栓症(deep vein theombosis)などの生命脅かす状態が発現する確率を低下させるのに役立ち得る。Punithavathiら、Cardiovasc.Toxicol.,2010,10(3):181−189、Ortolaniら、Transplant Proc.,1995,27(5):2877−2888)、Morlingら、2013,Cochrane Database Syst.Rev.4:Apr 30およびMorlingら、2018,Cochrane Database Syst Rev.11:Nov 8を参照。

0003

別の例において、ルチンは慢性静脈不全CVI)を処置するために試験されており、CVIは通常、下肢における、閉塞付随するかまたは付随しない弁機能不全により引き起こされる一般的状態である。

0004

しかし、ルチンは吸収性に乏しいためにバイオアベイラビリティが低く、治療剤としてのその潜在力が限定される。水溶性が高い酵素修飾ルチン(EMR)はルチンのバイオアベイラビリティを改善するために開発された。Toyo Sugar Refining Co.,Ltd HP(アルファG−ルチン)を参照。また、EMRは少なくとも3つの生理活性ルチン誘導体の混合物である。Akiyamaら、J.Food Hyg.Soc.Japan,1999,41:54−60を参照。現在のUS Federal Drug Administrationの指針によれば、ヒトにおいて薬物としてこのような活性成分の混合物を使用することは非実用的である。

0005

上記の欠点なく水溶性が改善したルチンの高い経口吸収を示す組成物を開発する必要がある。

0006

上記の要求に取り組むために、ルチンと、L−アルギニンと、アスコルビン酸アルカリ塩と、を含有する水溶性組成物が提供される。本組成物において、ルチンとL−アルギニンとアスコルビン酸のアルカリ塩との間のモル比は1:1.6〜3.0:0.1〜2.0である。

0007

本発明の詳細を以下の記載で示す。本発明の他の特性、目的および長所は、詳細な説明、図面から、および添付の特許請求の範囲から明らかとなろう。

0008

以下の記載は、次の添付の図面を参照する。

図面の簡単な説明

0009

図1は、処方物1(ルチン)および処方物2(ルチン/Arg)のCaco−2細胞への透過率(%)を示す棒グラフである。
図2は、血漿ルチン濃度と時間とのプロットである。
図3は、血漿中ルチン濃度と時間とのプロットである。

実施例

0010

上述のように、L−アルギニンと、ルチンと、アスコルビン酸アルカリ塩と、を含有する水溶性組成物が開示される。これらの構成成分の間のモル比は、1:1.6〜3.0:0.1〜2.0である。本発明の別の組成物において、その比は1:1.8〜2.8:0.2〜1.5である。代表的な水溶性組成物は、1:2.3:0.42のモル比でルチンと、L−アルギニンと、アスコルビン酸のアルカリ塩と、を含有する。

0011

特に、アスコルビン酸のアルカリ塩はナトリウム塩またはカリウム塩であり得る。特定の組成物において、アルカリ塩はナトリウム塩である。

0012

水溶性医薬組成物は、ルチン、L−アルギニンおよびアスコルビン酸のアルカリ塩に加えて、ビタミンB1、ビタミンB3、ビタミンB6、ビタミンB9またはビタミンB12も含み得る。本組成物中の各水溶性ビタミンに対するルチンのモル比は1:0.01〜0.1であり得る。

0013

上記のルチン、L−アルギニンおよびアスコルビン酸のアルカリ塩の水溶性組成物は、内容がそれらの全体において本明細書中に組み込まれる米国特許出願第62/661,255号明細書および同第62/720,651号明細書および国際公開第PCT/JP2019/017262号パンフレットで示される方法によって作製され得る。

0014

本水溶性組成物において、ルチンは10wt%以上(例えば20wt%以上、30wt%以上および50wt%以上)の含量で存在し得る。L−アルギニンも、10wt%以上(例えば20wt%以上、30wt%以上および50wt%以上)で存在する。アスコルビン酸のアルカリ塩は、2wt%以上(例えば4wt%以上、6wt%以上および10wt%以上)で存在する。

0015

固体形態または水性形態の何れかの本水溶性組成物は、薬学医学食品保存または美容の用途のための処方物に組み込まれ得る。

0016

例えば、本水溶性組成物は、液体カプセル錠剤丸剤またはゲルとして経口投与用に処方され得る。カプセルまたは錠剤形態の本組成物は腸溶性コーティングを有し得る。

0017

経口投与用の処方物は、薬学的活性剤、薬学的に許容可能な賦形剤またはそれらの組み合わせも含有し得る。これらの処方物は、医薬品、栄養補助食品、自然健康製品化粧品食品または飲料であり得る。

0018

局所投与用に処方される場合、本組成物は、溶液リニメント剤ローション剤クリーム軟膏ペースト剤、ゲルまたはエマルゲルであり得る。局所処方物は、薬学的活性剤、局所適用可能な賦形剤またはそれらの組み合わせも含有し得る。このような処方物は、化粧品、スキンケア製品または医薬品であり得る。

0019

さらに詳述しないが、上の記載に基づき、当業者はその最大限の範囲まで本発明を利用し得ると考えられる。したがって、次の具体例は、単なる例示として解釈されるものであり、何であれ、本開示の残りの部分の制限ではない。本明細書中で引用される全ての刊行物は、それらの全体において参照により組み込まれる。

0020

実施例1:水性ルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸組成物の調製
0.020mol L−アルギニンを含有する溶液と0.0071molルチンを混合し、ルチンが完全に溶解するまで混合物を80℃に加熱し、0.0010molアスコルビン酸ナトリウムを添加することによって、水中でルチン、L−アルギニンおよびアスコルビン酸塩を含有する組成物を調製した。

0021

上記溶液を冷却した後、混合物を50℃に加熱し、0h、5hおよび24h時間後にHPLCによって残存するインタクトなルチンの量を定量することによりルチンの安定性を試験した。その結果から、50℃で5hおよび24hのインタクトなルチンの量が、溶液中の最初のルチン量のそれぞれ100%および97.2%であったことが示された。

0022

ルチンに関連するフラボノイド、すなわちカテキンの安定性を評価するために、L−アルギニンおよびアスコルビン酸ナトリウムとともにそれを溶解させた後、同様の試験を行った。50℃で5hおよび24h後に溶液中に残存するインタクトなカテキンの量はそれぞれ30.8%および2.3%であった。同一条件下で分解したカテキンが97.7%であったことと比較して、24時間後に分解したルチンが僅か2.8%であったことは本当に予想外であった。

0023

実施例2:固形ルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸組成物の調製
45℃に加熱した650mLの水中で125.0gのL−アルギニン(0.72mol)を溶解させ、22.9gのL−アスコルビン酸ナトリウム塩(0.12mol)および29.9gの水素添加デキストリンを添加し、完全に溶解するまで撹拌することによって、第2のルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸塩組成物を調製した。この溶液に、170.3gのルチン三水和物(0.26mol)を添加し、得られた混合物を80℃で30分間加熱した。ルチンが完全に溶解したら、溶液を噴霧乾燥させ、80メッシュにかけ、黄橙色固形組成物(326.9g)を得た。

0024

実施例3:ルチン医薬処方物の調製
以下の表1で示される構成成分を用いてルチン/アスコルビン酸塩およびルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸塩の処方物を調製した。溶解試験については、本処方物をそのまま使用した。臨床試験については、Capsugelにより製造されたサイズ#1の酸耐性遅延放出ヒプロメロースカプセル(DRcaps(商標))中で本処方物をカプセル封入した。

0025

実施例4:溶解度試験
処方物1および処方物2からのルチンの水中溶解能を以下で示すように試験した。

0026

250mgのルチンを含有する処方物1の量および250mgのルチンを含有する処方物2の量をそれぞれ個別の25mLの蒸留H2Oに添加し、30sにわたり撹拌した。アリコートを取り出した後(0分)、ゆっくりと撹拌しながら各混合物を37℃で加熱した。加熱処理開始後5分および30分で各混合物からアリコートを回収した。各アリコートを0.45μmフィルターに通し、ろ液中のルチン濃度をHPLCにより測定した。結果を以下の表2で示す。

0027

結果から、処方物2から溶解するルチンの量、すなわちルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸塩が、L−アルギニン不含の処方物Iから溶解するルチンの量よりも140〜210倍多かったことが示された。明らかに、処方物2は、処方物1と比較した場合、顕著に溶解性が高いルチンを含有する。

0028

実施例4 Caco−2細胞における透過試験
培養した腸Caco−2細胞への薬物の透過を測定して、経口で与えた場合の薬物の相対的吸収速度を予測する。

0029

実施例3の上述した処方物を個別に溶解させて溶液にした。19日間培養したCaco−2細胞の頂端側に各溶液の500μLのアリコートを添加し、2,000μLのHBSS緩衝液を細胞の側底側に入れた。インキュベーター中で37℃にて2時間、細胞を培養し、その後、細胞の頂端側および側底側の両方から培地を回収した。培地中のルチン濃度をHPLCにより決定し、頂端側から側底側への吸収度を次の式により決定した:
透過率(%)=(側底側の透過量(nM)/頂端側のロード量(nM))x100

0030

結果を図1で示す。ルチン、L−アルギニンおよびアスコルビン酸塩を含有した処方物2は、ルチンおよびアスコルビン酸を含有したがL−アルギニンを欠いた処方物1と比較した場合、透過(吸収)率の顕著な18倍の増加を呈した。

0031

実施例5:臨床薬物動態試験
空腹状態の8名のボランティアへの単一用量投与において実施例2に記載の2つの異なるルチン処方物を比較するために、ランダム化臨床薬物動態試験を行った。体格指数値が18.6〜24.7の範囲内の25〜39歳(両端を含む)の健康な男性が試験に参加した。

0032

表1で示される処方物1および2を含有するカプセルを上記のように調製した。各ボランティアは、3試験日に、予め無作為化した順序に従い投与される、(i)処方物1(ルチン/アスコルビン酸塩;全部で1000mgルチン)を含有する4個のカプセル、(ii)処方物2(ルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸塩;全部で500mgルチン)を含有する2個のカプセルまたは(iii)処方物2(ルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸塩;1000mgルチン)の4個のカプセルを摂取した。

0033

確立された手順に従い、投与前(0h)および投与後0.5h、1h、2h、4hおよび8hに参加者から採取した血液試料中のルチンレベルを測定し、ある一定の試料を投与後48時間で採取した。より具体的には、ルチンレベルを測定するために、各血液試料から調製した血漿を最初に処理して、ルチンおよびその代謝産物アグリコンケルセチンおよびイソラムネチンに脱抱合し、それを次にHPLCにより定量した。

0034

簡潔に述べると、200μL血漿試料を10μL 10%ジチオスレイトールおよび50μL 0.58mol/L酢酸と混合した。0.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)中100UのベータグルクロニダーゼH−5型(ベータ−グルクロニダーゼおよびスルファターゼ、すなわち脱抱合、活性を保持)で37℃にて120分間、混合物を処理した。

0035

脱抱合後、500μLの10mMシュウ酸を各試料に添加し、混合物を10,000xgで5分間遠心分離した。製造者(Waters,Milford MA USA)により指示されるように、予め調整したOasisHLBカートリッジを使用して全ての処理試料固相抽出に供した。抽出した溶出物窒素下で蒸発させ、メタノール中で再構成し、C18カラム(Waters ACQUITY UPLC BEH;1.7μm、2.1x100mm)に各溶出物を充填することによってHPLC分析に供し、H2O中0.1%ギ酸アセトニトリル中0.1%ギ酸HPLCの勾配溶媒系を適用し、ACQUITY UPLC I−class Plus・Xevo TQ−S micro(Waters)でケルセチンおよびイソラムネチンの存在を検出した。標準ケルセチンおよびイソラムネチン内部標準物質で作成した標準曲線を使用して、各アグリコンの濃度を計算した。上記条件下でのケルセチンおよびイソラムネチンの分析限界は3.3nMであった。

0036

図2および3で結果を示す。

0037

図2は、ルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸塩として500mgのルチンを消費した後およびルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸塩としても1000mgルチンを消費した後の48時間にわたる抱合ルチン代謝産物の血漿濃度時間経過を示す。代謝産物の血漿濃度は徐々に増加し、摂取後8.5h(500mg)および9.3h(1000mg)で最大レベルに到達した。その後、24時間後にバックグラウンドまでレベルが低下した。

0038

図2で示すものと同様のプロファイルから計算される薬物動態値を以下の表3で示す。

0039

図3は、ルチン/アスコルビン酸塩としての500mgのルチン、ルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸塩としての500mgのルチンおよびまたルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸塩としての1000mgのルチンの投与後の8時間にわたる抱合ルチン代謝産物の血漿濃度の時間経過を示す。ルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸塩500mgおよび1000mg両方の8時間での薬物動態プロファイルから、L−アルギニンなしのルチンの場合よりもかなり速い血漿中のルチン代謝産物の出現が示された。

0040

図3で示されるものと同様のプロファイルから計算した薬物動態値を以下の表4で示す。

0041

ルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸塩500mgおよび1000mgの曲線下面積(AUC)計算値から用量依存的な関係が示された。さらに、0〜8時間のルチン/L−アルギニン/アスコルビン酸塩500mgおよび1000mgのAUCは、それぞれ、L−アルギニンなしのルチンよりも約2.5および4.0倍高かった。明らかに、ルチンをL−アルギニンおよびアスコルビン酸塩と組み合わせることによって、ルチンの経口吸収が大きく改善した。

0042

他の実施形態
本願で開示される特性は全て、あらゆる組み合わせで組み合わせられ得る。本願で開示される各特性は、同じ、同等または類似の目的となる代替的な特性により置き換えられ得る。したがって、明確な別段の断りがない限り、開示される各特性は、一般的な一連の同等または類似の特性の単なる例である。

0043

さらに、上記から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に究明し得、様々な使用および条件にそれを適合させるために本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更および改変をなし得る。したがって、他の実施形態も特許請求の範囲内である。

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