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課題

対象における腎機能を評価するための方法および組成物を提供する。

解決手段

C−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14およびチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定が、腎機能損傷、腎機能低下、および/または急性腎不全急性腎障害とも呼ばれる)に罹患している対象、および/または罹患するリスクのある対象における診断、予後、リスク層別化ステージ決定、モニタリング分類、ならびにさらなる診断および処置レジメンの決定に用いられ得る。

概要

背景

発明の背景
発明の背景の以下の議論は、読み手による本発明の理解を支援するために示されているに過ぎず、本発明の先行技術を記載または構成するために承認されたものではない。

腎臓は、身体からの水および溶質の排出を担う。その機能には、酸−塩基バランスの維持、電解質濃度の調節、血液容量の制御、および血圧の調節がある。そのため、損傷および/または疾患による腎機能損失は、実質的な疾病率および死亡率につながる。腎障害の詳細な議論が、Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York,p1741−1830に示されており、それは全体として参照により本明細書に組み入れられる。腎疾患および/または損傷は、急性または慢性であり得る。急性および慢性腎疾患は、以下の通り説明される(全体として参照により本明細書に組み入れられる、Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York,p785−815):「急性腎不全は、数時間から数日にわたって腎機能が増悪し、窒素性老廃物尿素窒素など)および血中クレアチニン滞留を生じる。これらの物質の滞留は、高窒素血症と呼ばれる。慢性腎不全(慢性腎疾患)は、数ヶ月から数年にわたる腎機能の異常な損失によってもたらされる」。

急性腎不全(ARF。急性腎障害またはAKIとしても知られる)は、糸球体濾過の急激な(典型的には約48時間〜1週間以内に検出される)減少である。この濾過能力の損失は、腎臓によって正常に排出される窒素性(尿素およびクレアチニン)および非窒素性老廃物の滞留、尿量の減少、またはそれらの両方をもたらす。ARFは、入院の約5%、心肺バイパス術の4〜15%、および集中治療室入院の最大30%において合併することが報告されている。ARFは、原因として腎前性腎性、または腎後性として分類され得る。腎性腎疾患は、糸球体、尿細管間質、および血管の異常にさらに分別され得る。ARFの主要な原因を、全体として参照により本明細書に組み入れられるMerck Manual, 17th ed., Chapter 222から改変された以下の表に記載する。

虚血性ARFの例では、疾患経過を4期に分別することができる。数時間から数日継続する起動期では、灌流の減少が、損傷に発展していく。糸球体限外濾過が低下し、濾液の流れが尿細管内デブリによって減少して、損傷した上皮による濾液の逆漏れが生じる。腎障害は、この時期に、腎臓の再灌流によって媒介され得る。起動に続いて、継続的な虚血障害および炎症を特徴とし、内皮障害および血管うっ血を含み得る拡大期となる。1〜2週間継続する維持期には、腎細胞の損傷が起こり、糸球体濾過および尿量が最小に達する。腎上皮が修復されてGFRが徐々に回復する回復期が、続いて起こり得る。これにもかかわらず、ARFの対象の生存率は、約60%と低くなり得る。

放射線造影剤造影媒体とも呼ばれる)、ならびにシクロスポリンなどの腎毒素アミノグリコシドなどの抗生物質、およびシスプラチンなどの抗癌剤によって誘発される急性腎障害は、数日〜約1週間にわたって症状発現する。造影剤腎症CIN。放射線造影剤によって誘発されたAKI)は、腎内血管収縮によって(虚血性障害に至る)、そして腎尿細管上皮細胞に直接毒性がある活性酸素の発生から誘発されると考えられる。CINは従来から、血中尿素窒素および血清クレアチニンの急性(24〜48時間以内の発病)で可逆性の(3〜5日後にピークとなり1週間以内に解決)増加として現れる。

AKIを定義および検出するための一般に報告された基準は、血清クレアチニンの急激な(典型的には約2〜7日以内、または入院期間内の)増加である。AKIを定義および検出するための血清クレアチニン増加の使用は、確立されているが、AKIを定義するために測定される血清クレアチニンの増加程度およびその期間は、発行物によって大きく異なる。伝統的には、比較的大きな血清クレアチニン増加、例えば100%、200%など、少なくとも100%から2mg/dLを超える値までの増加、および他の定義を用いて、AKIが定義された。しかし近年の傾向は、より小さな血清クレアチニン増加を利用してAKIを定義することに変わりつつある。活性クレアチニン増加と、AKIと、関連の健康リスクとの関係が、Praught and Shlipak, Curr Opin Nephrol Hypertens 14:265−270, 2005およびChertow et al, J Am Soc Nephrol 16: 3365−3370, 2005に論評されており、それらは、列挙された参考資料と共に、全体として参照により本明細書に組み入れられる。これらの発行物に記載された通り、急性増悪する腎機能(AKI)ならびに死亡および他の有害転帰のリスク上昇は、今日では血清クレアチニンの非常に小さな増加に関連することが知られている。これらの上昇は、相対的(パーセント)値または名目値として判定され得る。損傷前の値からの20%といった小さな血清クレアチニンの相対的増加は、急性増悪した腎機能(AKI)および健康リスク増大を示すことが報告されているが、より一般に報告されたAKIを定義する値、および健康リスクの増大は、少なくとも25%の相対的上昇である。0.3mg/dL、0.2mg/dLまたは0.1mg/dLという小さな名目増加が、腎機能増悪および死亡リスク増大を示すことが報告されている。例えば2日、3日、7日、または患者が入院もしくは集中治療室にいる時間と定義された可変的期間の範囲内である、血清クレアチニンがこれらの閾値まで増加する様々な期間を利用して、AKIが定義されてきた。これらの研究から、腎機能の増悪またはAKIのための特定の閾値血清クレアチニン増加(または増加の期間)は存在せず、むしろ血清クレアチニン増加の程度の増大によるリスクの連続的増加を示している。

ある研究(全体として参照により本明細書に組み入れられるLassnigg et all, J Am Soc Nephrol 15:1597−1605, 2004)で、血清クレアチニン増加および低下の両方が検討された。心臓手術後に−0.1〜−0.3mg/dLの血清クレアチニンの軽度低下を有した患者が、最低の死亡率を有した。より大きな血清クレイアチニン低下(−0.4mg/dL以上)または任意の血清クレアチニン増加を有した患者は、より大きな死亡率を有した。これらの知見から、著者らは、腎機能の非常に微細な変化(手術の48時間以内の小さなクレアチニン変化によって検出される)でも患者の転帰に重大な影響を及ぼすと結論づけた。臨床試験および臨床現場においてAKIを定義するための血清クレアチニン利用のための統一された分類システムに関してして合意に至らせるために、全体として参照により本明細書に組み入れられるBellomo et al., Crit Care. 8(4):R204−12, 2004は、AKI患者を層別化するための以下の分類を提案している:
「リスク」:ベースラインから1.5倍の血清クレアチニン増加、または6時間の間、0.5ml/kg体重/時間未満の尿産生
「損傷」:ベースラインから2.0倍の血清クレアチニン増加、または12時間の間、0.5ml/kg体重/時間未満の尿産生;
不全」;ベースラインから3.0倍の血清クレアチニン増加、または355μmol/lを超えるクレアチニン(44よりも大きな増加)、または24時間の間、0.3ml/kg/時間未満の尿量、または少なくとも12時間の無尿
そして2つの臨床転帰が含まれる:
「損失」:4週間よりも長い腎置換療法持続的必要性;
ESRD」:末期腎疾患− 3ヶ月を超える透析の必要性。
これらの基準は、RIFLE基準と呼ばれ、腎臓の状態を分類するための有用な臨床ツールを提供する。それぞれが全体として参照により本明細書に組み入れられる、Kellum, Crit. Care Med. 36: S141−45, 2008およびRicci et al., Kidney Int. 73, 538−546, 2008に議論された通り、RIFLE基準は、数多くの試験で検証されたAKIの統一された定義を提供する。

より近年になり、全体として参照により本明細書に組み入れられるMehta et al., Crit. Care 11:R31 (doi:10.1186.cc5713), 2007には、RIFLEから修正された、AKI患者を層別化するための以下の類似の分類が提案されている:
「I期」:0.3mg/dL以上(26.4μmol/L以上)もしくはベースラインから150%(1.5倍)以上の血清クレアチニン増加、または6時間よりも長い間、0.5mL/kg/時間未満の尿量;
「II期」:ベースラインからの200%(2倍)を超える血清クレアチニン増加、または12時間よりも長い間、0.5mL/kg/時間未満の尿量;
「III期」:ベースラインからの300%を超える(3倍を超える)血清クレアチニン増加、または少なくとも44μmol/Lの急性増加を伴う354μmol/L以上の血清クレアチニン、または24時間の間、0.3mL/kg/時間未満の尿量、または12時間の無尿。

CIN Consensus Working Panel(全体として参照により本明細書に組み入れられるMcCollough et al, Rev Cardiovasc Med. 2006;7(4):177−197)では、25%のクレアチニン増加を利用して、造影剤腎症(AKIの1つの型)が定義されている。様々なグループが、血清クレアチニンを用いてAKIを検出するためのわずかに異なる基準を提案しているが、その合意点は、0.3mg/dLまたは25%などの血清クレアチニンの小さな変化がAKI(腎機能の増悪)を検出するのに十分であること、ならびに血清クレアチニンの変化の程度が、AKIの重症度および死亡リスクの指標になる、ということである。

数日間にわたる血清クレアチニンの連続測定は、AKIを検出および診断するための許容された方法であり、AKI患者を評価するための最も重要なツールの1つと見なされているが、血清クレアチニンは一般に、AKI患者の診断、評定およびモニタリングに複数の制限を有すると考えられている。血清クレアチニンがAKIを診断すると見なされている値(例えば、0.3mg/dLまたは25%上昇)まで上昇する期間は、用いられた定義にもよるが48時間以上になり得る。AKIにおける細胞傷害は、数時間で起こり得るため、48時間以上で検出される血清クレアチニン増加は、後期損傷指標になり得、したがって血清クレアチニンへの依存は、AKIの診断を遅らせる可能性がある。さらに血清クレアチニンは、腎機機能が急速に変化している時のAKIの最急性期の厳密な腎臓状態および処置の必要性の良好な指標ではない。完全に回復するAKI患者も、透析が必要な患者も(短期または長期)、死亡、重要な心臓有害事象および慢性腎疾患をはじめとする他の有害転帰を有する患者もいる。血清クレアチニンは、濾過速度マーカーであるため、AKIの原因(腎前性、腎性、腎後性閉塞アテローム閉塞性など)または腎性腎疾患における損傷の分類もしくは位置(例えば、尿細管、糸球体、または臓器の間質)を識別しない。尿量が同様に限定されれば、これらの事柄を知ることが、AKI患者を管理および処置する上で極めて重要になり得る。

これらに限定から、特に早期および無症候の段階だけでなく、腎臓の回復および修復が起こり得る後期段階においても、AKIを検出および評定するためのより良好な方法の必要性が強調される。さらに、AKIに罹患するリスクがある患者の特定を改善する必要がある。

概要

対象における腎機能を評価するための方法および組成物を提供する。C−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14およびチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定が、腎機能損傷、腎機能低下、および/または急性腎不全(急性腎障害とも呼ばれる)に罹患している対象、および/または罹患するリスクのある対象における診断、予後、リスク層別化ステージ決定、モニタリング、分類、ならびにさらなる診断および処置レジメンの決定に用いられ得る。なし

目的

これらの基準は、RIFLE基準と呼ばれ、腎臓の状態を分類するための有用な臨床ツールを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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この技術が所属する分野

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請求項1

本願明細書に記載される方法またはキット

技術分野

0001

本出願は、2014年10月20日出願の米国特許仮出願第62/066,310号、2014年10月20日出願の米国特許仮出願第62/066,313号、および2014年10月20日出願の米国特許仮出願第62/066,316号の利益を主張するものであり、それらの出願それぞれは、表、図、および特許請求の範囲の全てを含む全体として本明細書に組み入れられる。

背景技術

0002

発明の背景
発明の背景の以下の議論は、読み手による本発明の理解を支援するために示されているに過ぎず、本発明の先行技術を記載または構成するために承認されたものではない。

0003

腎臓は、身体からの水および溶質の排出を担う。その機能には、酸−塩基バランスの維持、電解質濃度の調節、血液容量の制御、および血圧の調節がある。そのため、損傷および/または疾患による腎機能損失は、実質的な疾病率および死亡率につながる。腎障害の詳細な議論が、Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York,p1741−1830に示されており、それは全体として参照により本明細書に組み入れられる。腎疾患および/または損傷は、急性または慢性であり得る。急性および慢性腎疾患は、以下の通り説明される(全体として参照により本明細書に組み入れられる、Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York,p785−815):「急性腎不全は、数時間から数日にわたって腎機能が増悪し、窒素性老廃物尿素窒素など)および血中クレアチニン滞留を生じる。これらの物質の滞留は、高窒素血症と呼ばれる。慢性腎不全(慢性腎疾患)は、数ヶ月から数年にわたる腎機能の異常な損失によってもたらされる」。

0004

急性腎不全(ARF。急性腎障害またはAKIとしても知られる)は、糸球体濾過の急激な(典型的には約48時間〜1週間以内に検出される)減少である。この濾過能力の損失は、腎臓によって正常に排出される窒素性(尿素およびクレアチニン)および非窒素性老廃物の滞留、尿量の減少、またはそれらの両方をもたらす。ARFは、入院の約5%、心肺バイパス術の4〜15%、および集中治療室入院の最大30%において合併することが報告されている。ARFは、原因として腎前性腎性、または腎後性として分類され得る。腎性腎疾患は、糸球体、尿細管間質、および血管の異常にさらに分別され得る。ARFの主要な原因を、全体として参照により本明細書に組み入れられるMerck Manual, 17th ed., Chapter 222から改変された以下の表に記載する。

0005

虚血性ARFの例では、疾患経過を4期に分別することができる。数時間から数日継続する起動期では、灌流の減少が、損傷に発展していく。糸球体限外濾過が低下し、濾液の流れが尿細管内デブリによって減少して、損傷した上皮による濾液の逆漏れが生じる。腎障害は、この時期に、腎臓の再灌流によって媒介され得る。起動に続いて、継続的な虚血障害および炎症を特徴とし、内皮障害および血管うっ血を含み得る拡大期となる。1〜2週間継続する維持期には、腎細胞の損傷が起こり、糸球体濾過および尿量が最小に達する。腎上皮が修復されてGFRが徐々に回復する回復期が、続いて起こり得る。これにもかかわらず、ARFの対象の生存率は、約60%と低くなり得る。

0006

放射線造影剤造影媒体とも呼ばれる)、ならびにシクロスポリンなどの腎毒素アミノグリコシドなどの抗生物質、およびシスプラチンなどの抗癌剤によって誘発される急性腎障害は、数日〜約1週間にわたって症状発現する。造影剤腎症CIN。放射線造影剤によって誘発されたAKI)は、腎内血管収縮によって(虚血性障害に至る)、そして腎尿細管上皮細胞に直接毒性がある活性酸素の発生から誘発されると考えられる。CINは従来から、血中尿素窒素および血清クレアチニンの急性(24〜48時間以内の発病)で可逆性の(3〜5日後にピークとなり1週間以内に解決)増加として現れる。

0007

AKIを定義および検出するための一般に報告された基準は、血清クレアチニンの急激な(典型的には約2〜7日以内、または入院期間内の)増加である。AKIを定義および検出するための血清クレアチニン増加の使用は、確立されているが、AKIを定義するために測定される血清クレアチニンの増加程度およびその期間は、発行物によって大きく異なる。伝統的には、比較的大きな血清クレアチニン増加、例えば100%、200%など、少なくとも100%から2mg/dLを超える値までの増加、および他の定義を用いて、AKIが定義された。しかし近年の傾向は、より小さな血清クレアチニン増加を利用してAKIを定義することに変わりつつある。活性クレアチニン増加と、AKIと、関連の健康リスクとの関係が、Praught and Shlipak, Curr Opin Nephrol Hypertens 14:265−270, 2005およびChertow et al, J Am Soc Nephrol 16: 3365−3370, 2005に論評されており、それらは、列挙された参考資料と共に、全体として参照により本明細書に組み入れられる。これらの発行物に記載された通り、急性増悪する腎機能(AKI)ならびに死亡および他の有害転帰のリスク上昇は、今日では血清クレアチニンの非常に小さな増加に関連することが知られている。これらの上昇は、相対的(パーセント)値または名目値として判定され得る。損傷前の値からの20%といった小さな血清クレアチニンの相対的増加は、急性増悪した腎機能(AKI)および健康リスク増大を示すことが報告されているが、より一般に報告されたAKIを定義する値、および健康リスクの増大は、少なくとも25%の相対的上昇である。0.3mg/dL、0.2mg/dLまたは0.1mg/dLという小さな名目増加が、腎機能増悪および死亡リスク増大を示すことが報告されている。例えば2日、3日、7日、または患者が入院もしくは集中治療室にいる時間と定義された可変的期間の範囲内である、血清クレアチニンがこれらの閾値まで増加する様々な期間を利用して、AKIが定義されてきた。これらの研究から、腎機能の増悪またはAKIのための特定の閾値血清クレアチニン増加(または増加の期間)は存在せず、むしろ血清クレアチニン増加の程度の増大によるリスクの連続的増加を示している。

0008

ある研究(全体として参照により本明細書に組み入れられるLassnigg et all, J Am Soc Nephrol 15:1597−1605, 2004)で、血清クレアチニン増加および低下の両方が検討された。心臓手術後に−0.1〜−0.3mg/dLの血清クレアチニンの軽度低下を有した患者が、最低の死亡率を有した。より大きな血清クレイアチニン低下(−0.4mg/dL以上)または任意の血清クレアチニン増加を有した患者は、より大きな死亡率を有した。これらの知見から、著者らは、腎機能の非常に微細な変化(手術の48時間以内の小さなクレアチニン変化によって検出される)でも患者の転帰に重大な影響を及ぼすと結論づけた。臨床試験および臨床現場においてAKIを定義するための血清クレアチニン利用のための統一された分類システムに関してして合意に至らせるために、全体として参照により本明細書に組み入れられるBellomo et al., Crit Care. 8(4):R204−12, 2004は、AKI患者を層別化するための以下の分類を提案している:
「リスク」:ベースラインから1.5倍の血清クレアチニン増加、または6時間の間、0.5ml/kg体重/時間未満の尿産生
「損傷」:ベースラインから2.0倍の血清クレアチニン増加、または12時間の間、0.5ml/kg体重/時間未満の尿産生;
不全」;ベースラインから3.0倍の血清クレアチニン増加、または355μmol/lを超えるクレアチニン(44よりも大きな増加)、または24時間の間、0.3ml/kg/時間未満の尿量、または少なくとも12時間の無尿
そして2つの臨床転帰が含まれる:
「損失」:4週間よりも長い腎置換療法持続的必要性;
ESRD」:末期腎疾患− 3ヶ月を超える透析の必要性。
これらの基準は、RIFLE基準と呼ばれ、腎臓の状態を分類するための有用な臨床ツールを提供する。それぞれが全体として参照により本明細書に組み入れられる、Kellum, Crit. Care Med. 36: S141−45, 2008およびRicci et al., Kidney Int. 73, 538−546, 2008に議論された通り、RIFLE基準は、数多くの試験で検証されたAKIの統一された定義を提供する。

0009

より近年になり、全体として参照により本明細書に組み入れられるMehta et al., Crit. Care 11:R31 (doi:10.1186.cc5713), 2007には、RIFLEから修正された、AKI患者を層別化するための以下の類似の分類が提案されている:
「I期」:0.3mg/dL以上(26.4μmol/L以上)もしくはベースラインから150%(1.5倍)以上の血清クレアチニン増加、または6時間よりも長い間、0.5mL/kg/時間未満の尿量;
「II期」:ベースラインからの200%(2倍)を超える血清クレアチニン増加、または12時間よりも長い間、0.5mL/kg/時間未満の尿量;
「III期」:ベースラインからの300%を超える(3倍を超える)血清クレアチニン増加、または少なくとも44μmol/Lの急性増加を伴う354μmol/L以上の血清クレアチニン、または24時間の間、0.3mL/kg/時間未満の尿量、または12時間の無尿。

0010

CIN Consensus Working Panel(全体として参照により本明細書に組み入れられるMcCollough et al, Rev Cardiovasc Med. 2006;7(4):177−197)では、25%のクレアチニン増加を利用して、造影剤腎症(AKIの1つの型)が定義されている。様々なグループが、血清クレアチニンを用いてAKIを検出するためのわずかに異なる基準を提案しているが、その合意点は、0.3mg/dLまたは25%などの血清クレアチニンの小さな変化がAKI(腎機能の増悪)を検出するのに十分であること、ならびに血清クレアチニンの変化の程度が、AKIの重症度および死亡リスクの指標になる、ということである。

0011

数日間にわたる血清クレアチニンの連続測定は、AKIを検出および診断するための許容された方法であり、AKI患者を評価するための最も重要なツールの1つと見なされているが、血清クレアチニンは一般に、AKI患者の診断、評定およびモニタリングに複数の制限を有すると考えられている。血清クレアチニンがAKIを診断すると見なされている値(例えば、0.3mg/dLまたは25%上昇)まで上昇する期間は、用いられた定義にもよるが48時間以上になり得る。AKIにおける細胞傷害は、数時間で起こり得るため、48時間以上で検出される血清クレアチニン増加は、後期損傷指標になり得、したがって血清クレアチニンへの依存は、AKIの診断を遅らせる可能性がある。さらに血清クレアチニンは、腎機機能が急速に変化している時のAKIの最急性期の厳密な腎臓状態および処置の必要性の良好な指標ではない。完全に回復するAKI患者も、透析が必要な患者も(短期または長期)、死亡、重要な心臓有害事象および慢性腎疾患をはじめとする他の有害転帰を有する患者もいる。血清クレアチニンは、濾過速度マーカーであるため、AKIの原因(腎前性、腎性、腎後性閉塞アテローム閉塞性など)または腎性腎疾患における損傷の分類もしくは位置(例えば、尿細管、糸球体、または臓器の間質)を識別しない。尿量が同様に限定されれば、これらの事柄を知ることが、AKI患者を管理および処置する上で極めて重要になり得る。

0012

これらに限定から、特に早期および無症候の段階だけでなく、腎臓の回復および修復が起こり得る後期段階においても、AKIを検出および評定するためのより良好な方法の必要性が強調される。さらに、AKIに罹患するリスクがある患者の特定を改善する必要がある。

0013

本発明の概要
本発明の目的は、対象における腎機能を評価するための方法および組成物を提供することである。本明細書に記載された通り、C−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14およびチロシンプロテインキナーゼ受容体UFO(総称としてに「腎障害マーカー」、そして個別に「腎障害マーカー」と称される)からなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定が、腎機能損傷、腎機能低下、および/または急性腎不全(急性腎障害とも呼ばれる)に罹患している対象、および/または罹患するリスクのある対象における診断、予後、リスク層別化ステージ決定、モニタリング、分類、ならびにさらなる診断および処置レジメンの決定に用いられ得る。

0014

これらの腎障害マーカーは、リスクの層別化のため(即ち、将来の腎機能損傷、将来の腎機能低下の予後、将来のARFへの進行、将来の腎機能改善などについて、リスクのある対象を同定するため);既存の疾患の診断のため(即ち、腎機能への損傷に罹患した対象、腎機能の低下に進行した対象、ARFに進行した対象などを同定するため);腎機能の増悪または改善をモニタリングするため;そして将来の医療転帰、例えば腎機能の改善または増悪、死亡リスクの低下または増大、対象が腎置換療法(即ち、血液透析腹膜透析血液濾過、および/または腎移植)を必要とするリスクの低下または増大、対象が腎機能の損傷から回復するリスクの低下または増大、対象がARFから回復するリスクの低下または増大、対象が末期腎疾患に進行するリスクの低下または増大、対象が慢性腎不全に進行するリスクの低下または増大、対象が移植された腎臓の拒絶を起こすリスクの低下または増大などを予測するために、個別に、または複数の腎障害マーカーを含むパネルで用いられ得る。

0015

第一の態様において、本発明は、対象において腎臓の状態を評価する方法に関する。これらの方法は、対象から得られた体液試料中の本発明の1種または複数の腎障害マーカーを検出するように構成されたアッセイ方法を実施することを含む。アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14、および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、その後、対照の腎臓状態に相関させる。この腎臓状態への相関は、アッセイの結果を、本明細書に記載された通り対象のリスク層別化、診断、予後、ステージ決定、分類およびモニタリングの1つまたは複数に相関させることを含み得る。したがって本発明は、腎障害の評価のために、本発明の1種または複数の腎障害マーカーを使用する。

0016

特定の実施形態において、本明細書に記載された腎臓状態を評価する方法は、対象のリスク層別化の方法、即ち腎臓状態における1つまたは複数の将来の変化の尤度を対象に割り付ける方法である。これらの実施形態において、該アッセイの結果を、1つまたは複数のそのような将来の変化に相関させる。以下は、好ましいリスク層別化の実施形態である。

0017

好ましいリスク層別化の実施形態において、これらの方法は、対象の将来の腎機能損傷のリスクを判定すること、を含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、そのような将来の腎機能損傷の尤度に相関させる。例えば測定濃度は、それぞれ閾値に比較され得る。「ポジティブゴーイング(positive going)」腎障害マーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて、測定濃度が閾値より高い場合に、将来の腎機能損傷を受ける尤度の上昇が、対象に割り付けられる。「ネガティブゴーイング(negative going)」腎障害マーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて、測定濃度が閾値より低い場合に、将来の腎機能損傷を受ける尤度の上昇が対象に割り付けられる。

0018

別の好ましいリスク層別化実施形態において、これらの方法は、対象の将来の腎機能低下リスクを判定することを含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、そのような腎機能低下の尤度に相関させる。例えば測定濃度は、それぞれ閾値と比較され得る。「ポジティブゴーイング」腎障害マーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて、測定濃度が閾値より高い場合に、将来の腎機能低下を受ける尤度の上昇が対象に割り付けられる。「ネガティブゴーイング」腎障害マーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて、測定濃度が閾値より低い場合に、将来の腎機能低下を受ける尤度の上昇が対象に割り付けられる。

0019

さらに別の好ましいリスク層別化実施形態において、これらの方法は、対象の将来の腎機能改善の尤度を判定することを含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、そのような将来の腎機能改善の尤度に相関させる。例えば、測定濃度を、それぞれ閾値と比較し得る。「ポジティブゴーイング」腎障害マーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて、測定濃度が閾値より低い場合に、将来の腎機能改善の尤度の上昇が対象に割り付けられる。「ネガティブゴーイング」腎障害マーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて、測定濃度が閾値より高い場合に、将来の腎機能改善の尤度の上昇が対象に割り付けられる。

0020

さらに別の好ましいリスク層別化実施形態において、これらの方法は、対象のARF進行リスクを判定することを含み、結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、そのようなARF進行の尤度に相関させる。例えば、測定濃度を、それぞれ閾値と比較し得る。「ポジティブゴーイング」腎障害マーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて、測定濃度が閾値より高い場合に、ARF進行の尤度の上昇が対象に割り付けられる。「ネガティブゴーイング」腎障害マーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて、測定濃度が閾値より低い場合に、ARF進行の尤度の上昇が対象に割り付けられる。

0021

同じく別の好ましいリスク層別化実施形態において、これらの方法は、対象の転帰リスクを判定することを含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、対象が受けた腎障害に関連する臨床転帰の発生尤度に相関させる。例えば、測定濃度を、それぞれ閾値と比較し得る。「ポジティブゴーイング」腎障害マーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて、測定濃度が閾値より高い場合に、急性腎障害、AKIの増悪ステージへの進行、死亡率、腎置換療法の要求、腎毒素の中止要求、末期腎疾患、心不全、卒中、心筋梗塞、慢性腎疾患への進行などの1つまたは複数の尤度の上昇が対象に割り付けられる。「ネガティブゴーイング」腎障害マーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて、測定濃度が閾値より低い場合に、急性腎障害、AKIの増悪ステージへの進行、死亡率、腎置換療法の要求、腎毒素の中止要求、末期腎疾患、心不全、卒中、心筋梗塞、慢性腎疾患への進行などの1つまたは複数の尤度の上昇が対象に割り付けられる。

0022

そのようなリスク層別化実施形態において、好ましくは割り付けられる尤度またはリスクは、該当する事象が、対象から体液試料が得られた後、おおよそ180日以内に発生する可能性がある。特に好ましい実施形態において、割り付けられる尤度またはリスクは、より短い期間、例えば18ヶ月、120日、90日、60日、45日、30日、21日、14日、7日、5日、96時間、72時間、48時間、36時間、24時間、12時間、またはそれ未満の期間内に発生する該当する事象に関する。対象から体液試料が得られた後0時間目のリスクは、現在の状態の診断と等しい。

0023

好ましいリスク層別化実施形態において、対象は、腎前性、腎性、または腎後性ARFに関する1つまたは複数の既知危険因子を有する対象の先在の因子(pre−existence)に基づいてリスク層別化のために選択される。例えば、大血管手術、冠動脈バイパス術、もしくは他の心臓手術を受けている、もしくは受けたことがある対象;既往うっ血性心不全子癇前症子癇糖尿病高血圧冠動脈疾患タンパク尿腎不全正常範囲未満の糸球体濾過値肝硬変、正常範囲を超える血清クレアチニンもしくは敗血症を有する対象;またはNSAID、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、ホスカルネットエチレングリコールヘモグロビンミオグロビンイホスファミド重金属メトトレキサート放射線不透過性造影剤もしくはストレプトゾトシン暴露された対象は全て、本明細書に記載された方法によりリスクをモニタリングするための好ましい対象である。このリストは、限定を意味するものではない。本明細書の文脈における「先在の因子」は、対象から体液試料が得られた時点で危険因子が存在することを意味する。特に好ましい実施形態において、対象は、腎機能損傷、腎機能低下、またはARFの既存の診断に基づくリスク層別化のために選択される。

0024

他の実施形態において、本明細書に記載された腎臓状態を評価する方法は、対象の腎障害を診断する方法;即ち、対象が腎機能損傷、腎機能低下、またはARFに罹患しているか否かを評定する方法である。これらの実施形態において、アッセイの結果を、腎臓状態の変化の発生または不発生に相関させる。以下は、好ましい診断の実施形態である。

0025

好ましい診断の実施形態において、これらの方法は、腎機能損傷の発生または不発生を診断することを含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、そのような損傷の発生または不発生に相関させる。例えば、それぞれの測定濃度を、閾値と比較し得る。ポジティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に、(測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎機能損傷の発生尤度の上昇が対象に割り付けられ;あるいは、測定濃度が閾値より低い場合に、(測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎機能損傷の不発生尤度の上昇が対象に割り付けられ得る。ネガティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に、(測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎機能損傷の発生尤度の上昇が対象に割り付けられ;あるいは、測定濃度が閾値より高い場合に、(測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎機能損傷の不発生尤度の上昇が対象に割り付けられ得る。

0026

他の好ましい診断の実施形態において、これらの方法は、腎機能低下の発生または不発生を診断することを含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、腎機能低下を起こす損傷の発生または不発生に相関させる。例えば、それぞれの測定濃度を、閾値と比較し得る。ポジティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に、(測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎機能低下を起こす損傷の発生尤度の上昇が対象に割り付けられ;あるいは、測定濃度が閾値より低い場合に、(測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎機能低下を起こす損傷の不発生尤度の上昇が対象に割り付けられ得る。ネガティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に、(測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎機能低下を起こす損傷の発生尤度の上昇が対象に割り付けられ;あるいは、測定濃度が閾値より高い場合に、(測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎機能低下を起こす損傷の不発生尤度の上昇が対象に割り付けられ得る。

0027

さらに別の好ましい診断の実施形態において、これらの方法は、ARFの発生または不発生を診断することを含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、ARFを起こす損傷の発生または不発生と相関させる。例えば、それぞれの測定濃度を、閾値と比較し得る。ポジティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に、(測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて)ARFの発生尤度の上昇が対象に割り付けられ;あるいは、測定濃度が閾値より低い場合に、(測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて)ARFの不発生尤度の上昇が対象に割り付けられ得る。ネガティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に、(測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて)ARFの発生尤度の上昇が対象に割り付けられ;あるいは、測定濃度が閾値より高い場合に、(測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて)ARFの不発生尤度の上昇が対象に割り付けられ得る。

0028

さらに別の好ましい診断の実施形態において、これらの方法は、腎置換療法を必要としているとして対象を診断することを含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、腎置換療法の必要性と相関させる。例えば、それぞれの測定濃度を、閾値と比較し得る。ポジティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に、(測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎置換療法の必要性を生じる損傷の発生尤度の上昇が対象に割り付けられ;あるいは、測定濃度が閾値より低い場合に、(測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎置換療法の必要性を生じる損傷の不発生尤度の上昇が対象に割り付けられ得る。ネガティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に、(測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎置換療法の必要性を生じる損傷の発生尤度の上昇が対象に割り付けられ;あるいは、測定濃度が閾値より高い場合に、(測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎置換療法の必要性を生じる損傷の不発生尤度の上昇が対象に割り付けられ得る。

0029

さらに別の好ましい診断の実施形態において、これらの方法は、腎移植を必要としているとして対象を診断することを含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、腎移植の必要性と相関させる。例えば、それぞれの測定濃度を、閾値と比較し得る。ポジティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に、(測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎移植の必要性を生じる損傷の発生尤度の上昇が対象に割り付けられ;あるいは、測定濃度が閾値より低い場合に、(測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎移植の必要性を生じる損傷の不発生尤度の上昇が対象に割り付けられ得る。ネガティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に、(測定濃度が閾値より高い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎移植の必要性を生じる損傷の発生尤度の上昇が対象に割り付けられ;あるいは、測定濃度が閾値より高い場合に、(測定濃度が閾値より低い場合に割り付けられる尤度に比べて)腎移植の必要性を生じる損傷の不発生尤度の上昇が対象に割り付けられ得る。

0030

さらなる他の実施形態において、本明細書に記載された腎臓状態を評価する方法は、対象の腎障害をモニタリングする方法;即ち、腎機能損傷、腎機能低下、またはARFに罹患している対象の腎機能が改善されているか否か、または増悪しているか否かを評価する方法である。これらの実施形態において、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、腎臓状態の変化の発生または不発生と相関させる。以下は、好ましいモニタリングの実施形態である。

0031

好ましいモニタリングの実施形態において、これらの方法は、腎機能損傷に罹患している対象の腎臓状態をモニタリングすることを含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、対象の腎臓状態の変化の発生または不発生と相関させる。例えば、測定濃度を、閾値と比較し得る。ポジティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に、腎機能の増悪が対象に割り付けられ得;あるいは、測定濃度が閾値より低い場合に、腎機能の改善が対象に割り付けられ得る。ネガティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に、腎機能の増悪が対象に割り付けられ得;あるいは、測定濃度が閾値より高い場合に、腎機能の改善が対象に割り付けられ得る。

0032

他の好ましいモニタリングの実施形態において、これらの方法は、腎機能低下に見舞われた対象の腎臓状態をモニタリングすることを含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、対象の腎臓状態の変化の発生または不発生と相関させる。例えば、測定濃度を、閾値と比較し得る。ポジティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に、腎機能の増悪が対象に割り付けられ得;あるいは、測定濃度が閾値より低い場合に、腎機能の改善が対象に割り付けられ得る。ネガティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に、腎機能の増悪が対象に割り付けられ得;あるいは、測定濃度が閾値より高い場合に、腎機能の改善が対象に割り付けられ得る。

0033

さらに別の好ましいモニタリングの実施形態において、これらの方法は、急性腎不全に罹患している対象の腎臓状態をモニタリングすることを含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、対象の腎臓状態の変化の発生または不発生と相関させる。例えば、測定濃度を、閾値と比較し得る。ポジティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に、腎機能の増悪が対象に割り付けられ得;あるいは、測定濃度が閾値より低い場合に、腎機能の改善が対象に割り付けられ得る。ネガティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に、腎機能の増悪が対象に割り付けられ得;あるいは、測定濃度が閾値より高い場合に、腎機能の改善が対象に割り付けられ得る。

0034

別のさらなる好ましいモニタリングの実施形態において、これらの方法は、腎前性、腎性、または腎後性ARFの1つまたは複数の先在の因子による腎機能損傷のリスクのある対象の腎臓状態をモニタリングすることを含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、対象の腎臓状態の変化の発生または不発生と相関させる。例えば、測定濃度を、閾値と比較し得る。ポジティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に、腎機能の増悪が対象に割り付けられ得;あるいは、測定濃度が閾値より低い場合に、腎機能の改善が対象に割り付けられ得る。ネガティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に、腎機能の増悪が対象に割り付けられ得;あるいは、測定濃度が閾値より高い場合に、腎機能の改善が対象に割り付けられ得る。

0035

さらに別の好ましいモニタリングの実施形態において、これらの方法は、急性腎障害の将来の持続について腎機能損傷を有する対象、またはそのリスクのある対象において、腎臓状態をモニタリングすることを含む。本明細書で用いられる「将来の持続」は、21日、14日、7日、5日、96時間、72時間、48時間、36時間、24時間および12時間からなる群から選択される期間、継続する既存の急性腎障害を指す。特定の実施形態において、対象は、試料が得られた時点で、急性腎障害を有する。これは、試料が得られた時点で対象が急性腎障害を有していなければならない、ということ含むという意味ではなく、むしろ対象が、急性腎障害の発病時に、持続することになる急性腎障害に罹患していることを意味する。様々な実施形態において、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、対象の急性腎障害の将来の持続と相関させる。例えば、測定濃度を、閾値と比較し得る。ポジティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より高い場合に、急性腎障害の将来の持続が対象に割り付けられ得;あるいは、測定濃度が閾値より低い場合に、腎機能の将来の改善が対象に割り付けられ得る。ネガティブゴーイングマーカーについては、測定濃度が閾値より低い場合に、急性腎障害の将来の持続が対象に割り付けられ得;あるいは、測定濃度が閾値より高い場合に、腎機能の将来の改善が対象に割り付けられ得る。

0036

さらに別の実施形態において、本明細書に記載された腎臓状態を評価する方法は、対象の腎障害を分類する方法;即ち、対象の腎障害が、腎前性、腎性、もしくは腎後性であるかを判定する方法;および/またはこれらのクラスをサブクラス、例えば、急性尿細管損傷急性糸球体腎炎急性尿細管間質性腎炎、急性血管腎症、もしくは浸潤性疾患にさらに細分割する方法;および/または対象が特定のRIFLEステージに進行する尤度を割り付ける方法である。これらの実施形態において、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、特定のクラスおよび/またはサブクラスに相関させる。以下は、好ましい分類の実施形態である。

0037

好ましい分類の実施形態において、これらの方法は、対象の腎障害が、腎前性、腎性、もしくは腎後性であるかを判定すること;および/またはこれらのクラスをサブクラス、例えば、急性尿細管損傷、急性糸球体腎炎、急性尿細管間質性腎炎、急性血管腎症、もしくは浸潤性疾患にさらに細分割すること;および/または対象が特定のRIFLEステージに進行する尤度を割り付けることを含み、アッセイの結果、例えばC−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14および/またはチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定濃度を、対象の損傷分類と相関させる。例えば、測定濃度を、閾値と比較し得、測定濃度が閾値より高い場合は、特定の分類が割り付けられ;あるいは、測定濃度が閾値より低い場合には、異なる分類を対象が割り付けられ得る。

0038

これらの方法で使用される所望の閾値に到達するために、種々の方法が、当業者により使用され得る。例えば、閾値は、正常な対象で測定された腎障害マーカーの75、85、90、95、または99パーセンタイル値を示す濃度を選択することにより、正常対象母集団から、決定することができる。あるいは閾値は、「疾患」対象母集団、例えば、損傷に見舞われている対象、または損傷の素因(例えば、ARFへの進行、または幾つかの他の臨床転帰、例えば、死亡、透析、腎移植など)を有する対象で測定された腎障害マーカーの75、85、90、95、または99パーセンタイル値を示す濃度を選択することにより、前記対象母集団から決定することができる。別の代替法では、閾値は、同じ対象の前回の腎障害マーカーの過去の測定から決定され得、即ち、対象の腎障害マーカーレベル時間的変化が、対象にリスクを割り付けるのに使用され得る。

0039

しかし、前述の議論は、本発明の腎障害マーカーが、対応する個々の閾値と比較されなければならないことを含むという意味ではない。アッセイ結果を組み合わせる方法は、多変量ロジスティック回帰分析対数線形モデルニューラルネットワーク解析、n−of−m解析決定木解析、マーカー比率の計算などの使用を含み得る。このリストは、限定を意味するものではない。これらの方法では、個々のマーカーを組み合わせることにより決定される複合的結果は、それ自体がマーカーであるように取り扱うことができ;即ち、閾値は、個々のマーカーの本明細書で記載された複合的結果について、そしてこの閾値と比較される個々の患者の複合的結果について決定され得る。

0040

特定の試験が2つの母集団を区別する能力は、ROC解析を使って確立され得る。例えば、1つまたは複数の腎臓状態が将来変化する素因がある「第一の」亜集団、およびその素因がない「第二の」亜集団から確立されたROC曲線は、ROC曲線を計算するのに使用され得、曲線下面積は、試験の品質尺度を提供する。好ましくは本明細書に記載された試験は、0.5を超える、好ましくは少なくとも0.6、より好ましくは0.7、より好ましくは少なくとも0.8、より好ましくは少なくとも0.9、最も好ましくは少なくとも0.95のROC曲線下面積が得られる。

0041

特定の態様において、1つまたは複数の腎障害マーカー、またはそのようなマーカーの組み合わせの測定濃度が、連続変数として処理され得る。例えば、任意の特定の濃度は、対象の将来の腎機能低下、損傷の発生、分類などの対応する確率に変換され得る。さらに別の代替態様において、閾値は、対象母集団を、「第一の」亜集団(例えば、1つまたは複数の将来の腎臓状態の変化、損傷の発生、分類などの素因を有する)およびそのような素因を有さない「第二の」亜集団などの「ビン」へ分別する上で、許容され得るレベル特異度および感度を提供し得る。閾値は、下記の試験正確度の測定の1つまたは複数により、この第一および第二の母集団を分別するように選択される:
1を超える、好ましくは少なくとも約2以上または約0.5以下、より好ましくは少なくとも約3以上または約0.33以下、より好ましくは少なくとも約4以上または約0.25以下、より好ましくは少なくとも約5以上または約0.2以下、最も好ましくは少なくとも約10以上または約0.1以下のオッズ比
0.5を超える、好ましくは少なくとも約0.6、より好ましくは少なくとも約0.7、より好ましくは少なくとも約0.8、より好ましくは少なくとも約0.9、最も好ましくは少なくとも約0.95の特異度と、0.2を超える、好ましくは約0.3を超える、より好ましくは約0.4を超える、より好ましくは少なくとも約0.5、よりより好ましくは約0.6、より好ましくは約0.7を超える、より好ましくは約0.8を超える、より好ましくは約0.9を超える、最も好ましくは約0.95を超える対応する感度;
0.5を超える、好ましくは少なくとも約0.6、より好ましくは少なくとも約0.7、より好ましくは少なくとも約0.8、より好ましくは少なくとも約0.9、最も好ましくは少なくとも約0.95の感度と、0.2を超える、好ましくは約0.3を超える、より好ましくは約0.4を超える、より好ましくは少なくとも約0.5、より好ましくは約0.6、より好ましくは約0.7を超える、より好ましくは約0.8を超える、より好ましくは約0.9を超える、最も好ましくは約0.95を超える対応する特異度;
少なくとも約75%の特異度と組み合わされた少なくとも約75%の感度;
1を超える、少なくとも約2、より好ましくは少なくとも約3、より好ましくは少なくとも約5、最も好ましくは少なくとも約10の陽性尤度比(感度/(1−特異度):で計算される);または
1未満、約0.5以下、より好ましくは約0.3以下、最も好ましくは約0.1以下の陰性尤度比((1−感度)/特異度:で計算される)。
上記測定値のすべての文脈における用語「約」は、所与の測定値の±5%を指す。

0042

多重閾値もまた、対象の腎臓状態を評定するのに用いられ得る。例えば、1つまたは複数の将来の腎臓状態の変化、損傷の発生、分類などの素因を有する「第一の」亜集団、およびその素因を有さない「第二の」亜集団を、単一の群に組み合わせることが可能である。この群は、その後、3つ以上の均等部分に細区画される(細区画の数に応じて、三分位、四分位、五分位などとして知られる)。オッズ比が、それらが分類される細区画に基づいて対象に割り付けられる。三分位数を検討する場合、最小または最大三分位数が、他の細区画の比較のための参照として用いられ得る。この参照細区画は、オッズ比1に割り付けられる。第二の三分位は、第一の三分位に相対的なオッズ比が割り付けられる。即ち、第二の三分位の人は、第一の三分位の人に比べて、1つまたは複数の将来の腎臓状態の変化が3倍多く起こる可能性がある。第三の三分位もまた、第一の三分位に相対的なオッズ比が割り付けられる。

0043

特定の実施形態において、アッセイ方法は、イムノアッセイである。そのようなアッセイに使用する抗体は、該当する完全長腎障害マーカーに特異的に結合し、それに「関連する」(この用語は後で定義する)1つまたは複数のポリペプチドにも結合し得る。数多くのイムノアッセイ形式が当業者に公知である。好ましい体液試料は、尿、血液、血清、唾液涙液、および血漿からなる群から選択される。

0044

本明細書に記載された方法において、腎障害マーカーアッセイの結果が単独で用いられることを意味するものとして、前述の方法のステップ解釈すべきではない。むしろ、追加の変数または他の臨床徴候が、本明細書に記載された方法に含まれ得る。例えば、リスク層別化、診断、分類、モニタリングなどの方法では、アッセイ結果を、人口統計情報(例えば、体重、性別年齢人種)、病歴(例えば、家族歴、手術のタイプ、先在の疾患、例えば動脈瘤、うっ血性心不全、子癇前症、子癇、糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、タンパク尿、腎不全、または敗血症、毒素暴露のタイプ、例えば、NSAID、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、ホスカルネット、エチレングリコール、ヘモグロビン、ミオグロビン、イホスファミド、重金属、メトトレキサート、放射線不透過性造影剤、またはストレプトゾトシン)、臨床変数(例えば、血圧、温度、呼吸数)、リスクスコアAPACHEスコア、PREDICTスコアUA/NSTEMI用のTIMIリスクスコア、フラミンガムリスクスコア)、糸球体濾過速度推定糸球体濾過速度、尿産生速度、血清または血漿クレアチニン濃度、尿クレアチニン濃度ナトリウム排泄率、尿ナトリウム濃度、尿クレアチニン対血清または血漿クレアチニン比率、尿比重、尿浸透圧尿中尿素窒素対血漿尿素窒素比率、血漿BUN対クレアチニン比率、尿ナトリウム/(尿クレアチニン/血漿クレアチニン)として計算される腎機能不全指数、血清または血漿好中球ゼラチナーゼ(NGAL)濃度、尿NGAL濃度、血清または血漿シスタチンC濃度、血清または血漿心筋トロポニン濃度、血清または血漿BNP濃度、血清または血漿NTproBNP濃度、および血清または血漿proBNP濃度、からなる群から選択される対象に関して測定される1つまたは複数の変数と組み合わせ得る。1つまたは複数の腎障害マーカーアッセイ結果と組み合わせられ得る他の腎機能の測定は、本明細書の以降に、そしてそれぞれが全体として参照により本明細書に組み入れられるHarrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, p1741−1830、およびCurrent Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed、McGraw Hill, New York, p785−815に記載されている。

0045

複数のマーカーが測定される場合は、個々のマーカーは、同時に得られた試料で測定され得、または異なる時点で(例えば、より早期または後期に)得た試料から判定され得る。個々のマーカーはまた、同一または異なる体液試料で測定され得る。例えば、1つの腎障害マーカーは、血清または血漿試料で測定され得、別の腎障害マーカーは、尿試料で測定され得る。さらに、尤度の割り付けでは、個々の腎障害マーカーアッセイ結果を、1つまたは複数の追加の変数における時間的変化と組み合わせ得る。

0046

様々な関連する態様において、本発明はまた、本明細書に記載された方法を実施するためのデバイスおよびキットに関する。適切なキットは、少なくとも1つの記載された腎障害マーカーに関するアッセイを実施するのに十分な試薬を、記載された閾値比較を実施するための使用説明書と共に含む。

0047

特定の実施形態において、そのようなアッセイを実施する試薬は、アッセイデバイスの中で提供され、そのようなアッセイデバイスは、そのようなキットの中に含むことができる。好ましい試薬は、1つまたは複数の固相抗体を含み、該固相抗体は、固体支持体に結合した意図するバイオマーカーターゲット複数可)を検出する抗体を含み得る。サンドイッチイムノアッセイの場合は、そのような試薬は、1つまたは複数の検出可能に標識された抗体を含み、該検出可能に標識された抗体は、検出可能標識に結合された意図するバイオマーカーターゲット(複数可)を検出する抗体を含み得る。アッセイデバイスの一部として提供され得る追加の任意選択の要素は、本明細書の以降に記載される。

0048

検出可能な標識は、それ自体検出可能な分子(例えば、蛍光部分電気化学標識、ecl(電気化学発光)標識、金属キレートコロイド状金属粒子など)、ならびに検出可能反応産物(例えば、西ワサビペルオキシダーゼアルカリフォスファターゼなどの酵素)の生成により、またはそれ自体検出可能であり得る特異的結合分子(例えば、第二の抗体、ビオチンジゴキシゲニンマルトースオリゴヒスチジン、2,4−ジニトロベンゼン(2,4−dintrobenzene)、フェニルアルセナート、ssDNA、dsDNAなどに結合する標識抗体)の使用により、間接的に検出され得る分子を含み得る。

0049

シグナル発生要素からのシグナルの生成は、当該技術分野で周知の様々な光学的、音響的、および電気化学的方法を使って実施することができる。検出方式の例としては、蛍光放射化学検出、反射率吸光度電流滴定コンダクタンスインピーダンス干渉法偏光解析法などが挙げられる。これらの方法の特定のものでは、シグナルの生成のために、固相抗体がトランスデューサー(例えば、回折格子電気化学センサーなど)に連結され、別の方法では、固相抗体から空間的に分離されたトランスデューサー(例えば、励起光源光学的検出器を用いた蛍光光度計)によってシグナルが生成される。このリストは、限定を意味するものではない。抗体に基づくバイオセンサーもまた、標識分子の必要性を場合により排除する被分析物の存在または量を判定するのに用いることができる。

実施例

0050

発明の詳細な記載
本発明は、1つまたは複数の腎障害マーカーの測定を通して腎機能損傷、腎機能低下および/または急性腎不全に罹患した対象または罹患するリスクのある対象における診断、識別的診断、リスク層別化、モニタリング、分類および処置レジメン決定のための方法および組成物に関する。様々な実施形態において、C−Cモチーフケモカイン16、C−Cモチーフケモカイン14およびチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種もしくは複数のマーカー、またはそれに関連する1種もしくは複数のマーカー、そして場合により1種もしくは複数のさらなる腎障害マーカーの測定濃度を、対象の腎臓状態に相関させる。

0051

文書の目的のために、以下の定義が適用される:
本明細書で用いられる「腎機能損傷」は、腎機能の測定値の急速な(14日以内、好ましくは7日以内、より好ましくは72時間以内、より好ましくは48時間以内の)計測可能な減少である。そのような損傷は、例えば糸球体濾過速度または推定GFRの低下、尿量の減少、血清クレアチニンの増加、血清シスタチンCの増加、腎置換療法の要求などにより同定可能である。「腎機能の改善」は、腎機能の測定値の急速な(14日以内、好ましくは7日以内、より好ましくは72時間以内、より好ましくは48時間以内の)計測可能な増加である。GFR測定および/または推定の好ましい方法が、以降に記載される。

0052

本明細書で用いられる「腎機能低下」は、0.1mg/dL以上(≧8.8μmol/L)の血清クレアチニンの絶対増加、血清クレアチニンの20%(ベースラインから1.2倍)以上の割合%増加、または尿量の減少(1時間あたり0.5ml/kg未満の実証された乏尿)によって同定される腎臓機能の急速な(14日以内、好ましくは7日以内、より好ましくは72時間以内、より好ましくは48時間以内の)低下である。

0053

本明細書で用いられる「急性腎不全」または「ARF」は、0.3mg/dl以上(≧26.4μmol/l)の血清クレアチニンの絶対増加、血清クレアチニンの50%(ベースラインから1.5倍)以上の割合%増加、または尿量の減少(少なくとも6時間の間、1時間あたり0.5ml/kg未満の実証された乏尿)によって同定される腎臓機能の急速な(14日以内、好ましくは7日以内、より好ましくは72時間以内、より好ましくは48時間以内の)低下である。この用語は、「急性腎障害」または「AKI」と同義である。

0054

これに関しては、当業者は、イムノアッセイから得られるシグナルが、1つまたは複数の抗体と、抗体が結合するのに必要なエピトープ(複数可)を含む標的生体分子(すなわち被分析物)およびポリペプチドと、の間に形成された複合体の直接の結果であることを理解するであろう。そのようなアッセイは、完全長バイオマーカーを検出可能で、アッセイ結果を該当するバイオマーカーの濃度として表わすことができるが、アッセイからのシグナルは、事実上、試料中に存在する全てのそのような「免疫反応性」ポリペプチドの結果である。バイオマーカーの発現はまた、タンパク質測定(例えば、ドットブロットウェスタンブロットクロマトグラフ法質量分析法など)および核酸測定(mRNA定量)をはじめとするイムノアッセイ以外の手段でも判定可能である。このリストは、限定を意味するものではない。

0055

本明細書で用いられる用語「C−Cモチーフケモカイン16」は、C−Cモチーフケモカイン16前駆体に由来する生体試料中に存在する1つまたは複数のポリペプチドを指す(ヒト配列:Swiss−Prot O15467(SEQID NO:1)):

0056

以下のドメインは、C−Cモチーフケモカイン16内で同定された:
残基 長さ ドメインID
1−23 23シグナルペプチド
24−120 97 C−Cモチーフケモカイン16

0057

本明細書で用いられる用語「C−Cモチーフケモカイン14」は、C−Cモチーフケモカイン14前駆体に由来する生体試料中に存在する1つまたは複数のポリペプチドを指す(ヒト配列:Swiss−Prot Q16627(SEQID NO:1)):

0058

以下のドメインは、C−Cモチーフケモカイン14内で同定された:
残基 長さ ドメインID
1−19 19シグナルペプチド
20−93 74 C−Cモチーフケモカイン14
22−93 72 HCC−1(3−74)
23−93 71 HCC−1(4−74)
28−93 66 HCC−1(9−74)
27アイソフォーム2内でR→QTGGKPKVVKIQLKLVG
(SEQID NO:2)

0059

本明細書で用いられる用語「チロシンキナーゼ受容体UFO」は、チロシンプロテインキナーゼ受容体UFO前駆体に由来する生体試料中に存在する1つまたは複数のポリペプチドを指す(ヒト配列:Swiss−Prot P30530(SEQID NO:1)):

0060

特定の実施形態において、チロシンプロテインキナーゼ受容体UFOアッセイは、チロシンプロテインキナーゼ受容体UFOの1つまたは複数の可溶性形態を検出する。チロシンプロテインキナーゼ受容体UFOは、膜結合形態のタンパク質分解によって、または選択的スプライシングによって生成されたチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOのチロシンプロテインキナーゼ受容体UFO形態内で見出され得る細胞外ドメインを有する一回膜貫通タンパク質である。免疫アッセイの場合、細胞外ドメイン内のエピトープに結合する1つまたは複数の抗体を用いて、これらのチロシンプロテインキナーゼ受容体UFO形態(複数可)を検出することができる。以下のドメインは、チロシンプロテインキナーゼ受容体UFO内で同定された:
残基 長さ ドメインID
1−25 25シグナルペプチド
26−894 869 チロシンプロテインキナーゼ受容体UFO
473−894 422細胞質ドメイン
452−472 21膜貫通ドメイン
26−451 426 細胞外ドメイン
429−437アイソフォーム2の中では欠失

0061

本明細書で用いられる用語:被分析物の「存在または量にシグナルを関連づけること」は、この理解を反映するものである。アッセイシグナルは、典型的には該当する被分析物の既知濃度を用いて計算された標準曲線の使用により、被分析物の存在または量に関連づけられる。この用語が本明細書で使用される場合、アッセイで生理学的関連濃度の被分析物の存在または量を示す検出可能なシグナルを生成し得るならば、アッセイは、被分析物を「検出するように構成されている」。抗体エピトープは、およそ8アミノ酸であるから、該当するマーカーを検出するように構成されたイムノアッセイもまた、それらのポリペプチドが、アッセイで用いられる抗体または複数の抗体に結合するのに必要なエピトープ(複数可)を含む限り、マーカー配列に関連するポリペプチドを検出することになる。

0062

本明細書に記載された1つの腎障害マーカーなどのバイオマーカーに関連して本明細書で用いられる用語「関連のマーカー」は、マーカー自体の代用として、または独立したバイオマーカーとして、検出され得る特定のマーカーまたはその生合成ペアレントの1つまたは複数の断片、変異体などを指す。この用語はまた、追加の種と複合体化されたバイオマーカー前駆体、例えば結合タンパク質、受容体、ヘパリン、脂質、糖などに由来する生物学的試料中に存在する1つまたは複数のポリペプチドを指す。

0063

本明細書で用いられる用語「ポジティブゴーイング」マーカーは、疾患または状態に罹患していない対象に比較して、疾患または状態に罹患している対象において増加していると判定されるマーカーを指す。本明細書で用いられる用語「ネガティブゴーイング」マーカーは、疾患または状態に罹患していない対象に比較して、疾患または状態に罹患している対象において減少していると判定されるマーカーを指す。

0064

本明細書で用いられる用語「対象」は、ヒトまたは非ヒト生物体を指す。したがって、本明細書に記載された方法および組成物は、ヒトおよび獣医学疾患の両方に適用可能である。さらに、対象は、好ましくは生存する生物体であるが、本明細書に記載された発明は、死後分析にも同様に用いられ得る。好ましい対象は、ヒト、最も好ましくは「患者」であり、患者は、本明細書では、疾患または状態に対し医療的ケアを受けている生存するヒトを指す。これには、病態徴候に対して調査中未確定疾病を有する人が含まれる。

0065

好ましくは被分析物は、試料中で測定される。そのような試料は、対象から得ることができ、または対象に提供される予定生物学的材料から得ることができる。例えば試料は、腎臓から得られ、対象への可能な移植のため、そして腎臓を既存の損傷について評価するために用いられる被分析物測定のために評価され得る。好ましい試料は、体液試料である。

0066

本明細書で用いられる用語「体液試料」は、該当する対象、例えば患者または移植ドナーの診断、予後、分類または評価を目的として得られた体液の試料を指す。特定の実施形態において、そのような試料は、進行中の状態の転帰または状態に及ぼす処置レジメンの影響を決定する目的で得ることができる。好ましい体液試料としては、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、、および胸水が挙げられる。追加として、当業者は、特定の体液試料が、分画または精製手順、例えば血清または血漿成分への全血の分離、の後に、より即座に分析されることを理解するであろう。

0067

本明細書で用いられる用語「診断」は、患者が所与の疾患または状態に罹患するか否かの確率(「尤度」)を当業者が推定および/または決定し得る方法を指す。本発明の場合、「診断」は、場合により他の臨床的特性と併せて、本発明の腎障害マーカーに関するアッセイ、最も好ましくはイムノアッセイの結果を利用して、試料を採取およびアッセイした対象について急性腎障害またはARFの診断(即ち、発生または不発生)に至らせることを含む。そのような診断が「決定される」ことは、診断が100%正確であることを含むという意味ではない。多くのバイオマーカーは、複数の状態を示す。熟練臨床医は、情報が欠如している状態でバイオマーカーの結果を用いるのではなく、むしろ試験結果を他の臨床徴候と併せて用いて診断に至らせる。したがって、所定の診断閾値の一方の側にある測定バイオマーカーレベルは、所定の診断閾値のもう一方の側にある測定レベルに比較して、対象における疾患の発生のより大きな尤度を示す。

0068

同様に、予後リスクは、所与の経過または転帰が発生する確率(「尤度」)を示唆する。予後指標のレベルまたはレベル変化は、同じく罹患確率の上昇(例えば、腎機能の増悪、将来のARF、または死亡)に関連し、患者の有害転帰の「尤度の上昇を示す」と表現される。

0069

マーカーアッセイ
一般にイムノアッセイは、該当するバイオマーカーを含む試料、または含むと疑われる試料を、バイオマーカーに特異的に結合する少なくとも1種の抗体と接触させることを含む。その後、試料中のポリペプチドを抗体に結合させることにより形成された複合体の存在または量を示すシグナルが発生する。シグナルはその後、試料中のバイオマーカーの存在または量に関係づけられる。数多くの方法およびデバイスが、バイオマーカーの検出および分析用として当業者に周知である。例えば、それぞれが全ての表、図および特許請求の範囲を含む全体として参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,143,576号;同6,113,855号;同6,019,944号;5,985,579号;同5,947,124号;同5,939,272号;同5,922,615号;同5,885,527号;同5,851,776号;同5,824,799号;同5,679,526号;同5,525,524号;および同5,480,792号、ならびにThe Immunoassay Handbook,David Wild,ed.Stockton Press,New York,1994を参照されたい。

0070

当該技術分野で公知のアッセイデバイスおよび方法は、様々なサンドイッチ競合または非競合アッセイ形式で標識分子を利用し、該当するバイオマーカーの存在または量に関連するシグナルを発生することができる。同じく適切なアッセイ形式には、クロマトグラフ質量分析、およびタンパク質「ブロッティング」法がある。加えて、特定の方法およびデバイス、例えばバイオセンサーおよび光学的イムノアッセイを利用して、標識分子を必要とせずに被分析物の存在または量を測定することができる。例えば、それぞれが全ての表、図および特許請求の範囲を含む全体として参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,631,171号;および同5,955,377号を参照されたい。同じく当業者は、非限定的にBeckmanACCESS(登録商標)、Abbott AXSYM(登録商標)、Roche ELECSYS(登録商標)、Dade Behring STRATUS(登録商標)システムをはじめとするロボット計測装置が、イムノアッセイを実行し得るイムノアッセイ分析機器の1つであることを認識している。しかし、任意の適切なイムノアッセイ、例えば酵素免疫測定法ELISA)、放射線免疫測定法RIA)、競合結合アッセイなどを、利用することができる。

0071

抗体または他のポリペプチドは、アッセイで使用するために種々の固体支持体上に固定され得る。特異的結合メンバーを固定するのに使用され得る固相に、固相結合アッセイの固相として開発および/または使用されたものがある。適切な固相の例としては、メンブランフィルターセルロースベースの紙、ビーズポリマーラテックスおよび常磁性粒子など)、ガラスシリコンウエハ微粒子ナノ粒子、TentaGel、AgroGel、PEGAゲル、SPOCCゲル、およびマルチウェルプレートが挙げられる。試験片は、固体支持体上のアレイに1つまたは複数の抗体をコーティングすることによって調製され得る。この試験片をその後、試験試料中に浸漬し、その後、洗浄および検出ステップで迅速に処理して、測定可能シグナル、例えば色付きのスポットを生成し得る。抗体または他のポリペプチドは、アッセイデバイス表面に直接コンジュゲートさせるか、または間接的に結合させることによって、アッセイデバイスの特異的ゾーン結合され得る。後者の一例では、抗体または他のポリペプチドが、粒子または他の固体支持体上に固定され、その固体支持体が、デバイス表面に固定され得る。

0072

生物学的アッセイには、検出方法が必要であり、結果の定量化のための最も一般的な方法の1つが、試験される生物学的システム中の成分の1つに対して親和性を有するタンパク質または核酸に検出可能な標識をコンジュゲートさせることである。検出可能な標識には、それ自体が検出可能な分子(例えば、蛍光部分、電気化学的標識、金属キレートなど)、ならびに検出可能な反応生成物(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼなどの酵素)の産生により間接的に検出され得る分子、またはそれ自体が検出可能な特異的結合分子(例えば、ビオチン、ジゴキシゲニン、マルトース、オリゴヒスチジン、2、4−ジニトロベンゼン、フェニルアルセナート、ssDNA、dsDNAなど)を含み得る。

0073

固相および検出可能な標識コンジュゲートの調製は多くの場合、化学架橋剤の使用を含む。架橋試薬は、少なくとも2つの反応性基を含み、一般にホモ官能性架橋剤(同じ反応性基を含む)およびヘテロ官能性架橋剤(非同一反応性基を含む)に分別される。アミンスルフヒドリルを介してカップリングする、または非特異的に反応するホモ二官能性架橋剤は、多くの商業的供給元から入手可能である。マレイミドハロゲン化アルキルおよびアリールアルファハロアシル、ならびにピリジルジスルフィドは、チオール反応性基である。マレイミド、ハロゲン化アルキルおよびアリール、ならびにアルファ−ハロアシルは、スルフヒドリルと反応して、チオールエーテル結合を形成するが、ピリジルジスルフィドは、スルフヒドリルと反応してジスルフィド混合物を生成する。ピリジルジスルフィド生成物は、切断可能である。イミドエステルはまた、タンパク質−タンパク質架橋に非常に有用である。コンジュゲーション成功させるために、それぞれが異なる属性を組み合わせた種々のヘテロ二官能性架橋剤が、市販されている。

0074

特定の態様において、本発明は、記載された腎障害マーカーの分析のためのキットを提供する。キットは、腎障害マーカーへの少なくとも1つの抗体(at least one antibody that a kidney injury marker)を含む少なくとも1つの試験試料の分析用試薬を含む。キットにはまた、1つまたは複数の本明細書に記載された診断および/または予後への相関を実施するためのデバイスおよび使用説明書が含まれ得る。好ましいキットは、被分析物について、サンドイッチ法を実施するための抗体ペア、または競合アッセイを実施するための標識種を含むことになる。好ましくは抗体ペアは、固相にコンジュゲートされた第一の抗体および検出可能な標識にコンジュゲートされた第二の抗体を含み、第一および第二の抗体のそれぞれが腎障害マーカーに結合する。最も好ましくは、それぞれの抗体が、モノクローナル抗体である。キットの使用および相関を実施するための使用説明書は、製造、輸送販売もしくは使用の任意の時点でキットに貼付、または他の方法で付随される任意の文書もしくは記録物を指すラベル表示の形態であり得る。例えば、ラベル表示という用語は、宣伝パンフレットおよび冊子包装材料、使用説明書、オーディオまたはビデオカセットコンピュータディスク、ならびにキットに直接刷り込まれた記述包含する。

0075

抗体
本明細書で用いられる用語「抗体」は、抗原またはエピトープに特異的に結合し得る1つまたは複数の免疫グロブリン遺伝子またはその断片に由来する、またはそれらをモデルにした、またはそれらにより実質的にコードされたペプチドまたはポリペプチドを指す。例えば、Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993); Wilson (1994; J. Immunol. Methods175:267−273; Yarmush (1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25:85−97を参照されたい。抗体という用語は、抗原結合部分、即ち、抗原に結合する能力を保持する「抗原結合部位」(例えば、断片、部分配列相補性決定領域(CDR))を包含し、これには、(i)VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる一価断片であるFab断片;(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された2つのFab断片を含む二価断片であるF(ab’)2断片;(iii)VHおよびCH1ドメインからなるFd断片;(iv)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFv断片、(v)VHドメインからなるdAb断片(Ward et al., (1989) Nature 341:544−546);ならびに(vi)単離された相補性決定領域(CDR)を包含する。同じく、用語「抗体」の参照によって、一本鎖抗体が含まれる。

0076

本明細書に記載されたイムノアッセイで用いられる抗体は、好ましくは本発明の腎障害マーカーに特異的に結合する。上述の通り、抗体は結合するエピトープ(複数可)を提示している任意のポリペプチドに結合するため、用語「特異的に結合する」は、抗体が予定の標的に専ら結合することを示す意図はない。むしろ、適切なエピトープ(複数可)を提示していない非標的分子への親和性に比べて、予定の標的への親和性が約5倍大きい場合に、抗体は、「特異的に結合する」。好ましくは抗体の親和性は、非標的分子への親和性よりも標的分子に対して少なくとも約5倍、好ましくは10倍、より好ましくは25倍、より好ましくは50倍、最も好ましくは100倍以上大きい。好ましい実施形態において、好ましい抗体は、少なくとも約107M−1、好ましくは約108M−1〜約109M−1、約109M−1〜約1010M−1、または約1010M−1〜約1012M−1の親和性で結合する。

0077

親和性は、Kd=koff/konとして計算される(koffは解離速度定数、Konは会合速度定数、Kdは平衡定数)。親和性は、平衡の際に様々な濃度(c)で標識リガンドの結合分率(r)を測定することにより決定され得る。データは、スキャッチャード式:r/c=K(n−r)(式中、r=平衡時の結合リガンドモル数/受容体のモル数;c=平衡時の遊離リガンド濃度;K=平衡会合定数;n=受容体分子あたりのリガンド結合部位の数)を使ってグラフ化される。グラフ解析によって、r/cをY軸上に、それに対してrをX軸上にプロットして、スキャッチャードプロットを作成する。スキャッチャード解析による抗体親和性測定は、当該技術分野で周知である。例えば、van Erp et al., J. Immunoassay 12: 425−43, 1991; Nelson and Griswold, Comput. MethodsPrograms Biomed. 27: 65−8, 1988を参照されたい。

0078

用語「エピトープ」は、抗体に特異的に結合し得る抗原決定基を指す。エピトープは通常、化学的に活性の表面分子群、例えばアミノ酸または糖側鎖からなり、通常、特異的な三次元構造特性、および特異的電荷特性を有する。立体構造および非立体構造エピトープは、前者に対する結合が変性溶媒の存在下で損なわれ、後者では損なわれないという点で識別される。

0079

多くの発行物で、選択された被分析物への結合のためのポリペプチドのライブラリーを作製およびスクリーニングするためのファージディスプレイ技術の使用が議論されている。例えば、Cwirla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 6378−82, 1990; Devlin et al., Science 249, 404−6, 1990, Scott and Smith, Science 249, 386−88, 1990;およびLadnerらの米国特許第5,571,698号を参照されたい。ファージディスプレイ法基本概念は、スクリーニングされるポリペプチドをコードするDNAと、該ポリペプチドとの物理会合の確立である。この物理的会合は、ポリペプチドをコードするファージゲノムを内包するカプシドの一部としてポリペプチドを提示するファージ粒子によってもたらされる。ポリペプチドとそれらの遺伝子材料との物理的会合の確立は、異なるポリペプチドを担う非常に多数のファージの同時の大規模スクリーニングを可能にする。標的への親和性を有するポリペプチドを提示するファージは、標的に結合し、これらのファージは、標的への親和性スクリーニングによって濃縮される。これらのファージから提示されたポリペプチドの同一性は、それぞれのゲノムから決定され得る。これらの方法を用いて、その後、所望の標的への結合親和性を有すると同定されたポリペプチドを、従来の手法によって大量に合成することが可能である。例えば、全ての表、図および特許請求の範囲を含む全体として本明細書に組み入れられる米国特許第6,057,098号を参照されたい。

0080

その後、これらの方法により生成される抗体を、最初、該当する精製ポリペプチドとの親和性および特異性に関してスクリーニングし、そして必要ならば、該抗体の親和性および特異性の結果を、結合から除外されることが望ましいポリペプチドと比較することによって、選択され得る。スクリーニング手順には、マイクロタイタープレートの別々のウェルに精製ポリペプチドを固定することが含まれ得る。その後、潜在的抗体または抗体群を含む溶液を、それぞれのマイクロタイターウェル入れ、約30分〜2時間インキュベートする。その後、マイクロタイターウェルを洗浄し、標識された二次抗体(例えば、抗体がマウス抗体の場合は、アルカリフォスファターゼにコンジュゲートされた抗マウス抗体)をウェルに添加して、約30分間インキュベートし、その後、洗浄する。基質をウェルに添加すると、固定化ポリペプチドに対する抗体が存在する場合は、呈色反応が現れる。

0081

このようにして同定された抗体はその後、選択されたアッセイデザインでの親和性および特異性をさらに分析され得る。標的タンパク質のためのイムノアッセイの開発では、精製標的タンパク質が、選択された抗体を使ってイムノアッセイの感度および特異度を判別する標準として作用する。様々な抗体の結合親和性は、異なり得、特定の抗体対(例えば、サンドイッチ法)が、互いに立体障害などで干渉し得るため、抗体のアッセイ性能は、抗体の絶対的親和性および特異性よりもより重要性の高い尺度であり得る。

0082

アッセイの相関
バイオマーカーの使用に関連して本明細書で用いられる用語「相関する」は、患者におけるバイオマーカーの存在または量を、所与の状態に罹患していることが分かっている人、またはそのリスクがあることが分かっている人、または所与の状態がないと分かっている人におけるその存在または量に比較することを指す。これは多くの場合、バイオマーカー濃度としてアッセイ結果を、疾患の発生もしくは不発生、または幾つかの将来の転帰の尤度を示すように選択された所定の閾値と比較する形をとる。

0083

診断閾値の選択は、とりわけ、疾患の確率、異なる試験閾値での陽性診断および陰性診断分布、ならびに診断に基づいた処置の結果(または処置の失敗)の推定の考慮を伴う。例えば、非常に有効でリスクのレベルが低い特異的治療を実施することを考慮する場合、臨床医は、実質的な診断不確実性受け入れることができるため、テストがほとんど必要とならない。その一方で、処置選択があまり効果的でなく、よりリスクのある状況では、臨床医は多くの場合、より高度の診断確実性を必要とする。したがって、コスト/利益分析は、診断閾値の選択に関与する。

0084

適切な閾値は、種々の方法で決定され得る。例えば、心筋トロポニンを用いた急性心筋梗塞診断用の1つの推奨される診断閾値は、正常母集団で認められる濃度の97.5パーセンタイル値である。別の方法は、同じ患者由来の連続した試料に着目することであり得、この場合、過去の「ベースライン」結果が、バイオマーカーレベルの時間的変化をモニタリングするために用いられる。

0085

集団調査を利用して、判定閾値を選択することもできる。受信者動作特性(「ROC」)は、第二次大戦中にレーダー画像解析用に開発されたシグナル検出理論の分野から起こり、ROC解析は多くの場合、「疾患」亜集団を「非疾患」亜集団から最良に識別することが可能な閾値を選択するために使用される。この例では、人が陽性と検査されたが、実際には疾患を有さない場合に、偽陽性が発生する。その一方で、人が陰性と検査されて、健康であることが示唆されるが、実際には疾患を有する場合に、偽陰性が発生する。判定閾値は連続的に変化するため、ROC曲線を描くために、真陽性率(TPR)および偽陽性率FPR)が決定される。TPRは、感度と等しく、FPRは、1−特異度と等しいため、ROCグラフは、感度対(1−特異度)プロットと呼ばれることもある。完璧な試験は、ROC曲線下面積が1.0となり;ランダム試験は、面積が0.5となることになる。閾値は、許容し得るレベルの特異度および感度を提供するように選択される。

0086

本明細書の文脈において、「疾患」は、1つの特徴を有する母集団(疾患もしくは状態の存在、または幾つかの転帰の発生)を指すことを意味し、「非疾患」は、その特徴を欠く母集団を指すことを意味する。単一の判定閾値は、そのような方法の最も単純な適用であるが、複数の判定閾値も使用され得る。例えば、第一の閾値未満で、疾患の非存在を比較的高い信頼度で割り付けることができ、第二の閾値を超えると、同じく疾患の存在を比較的高い信頼度で割り付けることができる。2つの閾値の間は、不確定と見なされ得る。これは、本質的に例示を意味するに過ぎない。

0087

閾値の比較に加えて、アッセイ結果を患者分類(疾患の発生または非発生、転帰の尤度など)に相関させる他の方法としては、決定木ルールセットベイジアン法、およびニューラルネットワーク法が挙げられる。これらの方法は、対象が複数の分類のうちの1つの分類に属する度合いを表す確率値を生成することができる。

0088

試験の正確度の尺度は、Fischer et al., Intensive Care Med. 29: 1043−51, 2003に記載された通り得ることができ、所与のバイオマーカーの有効性を決定するために使用することができる。これらの尺度としては、感度および特異度、予測値、尤度比、診断オッズ比、ならびにROC曲線下面積が挙げられる。ROCプロットの曲線下面積(「AUC」)は、分類器無作為に選択された陽性例を、無作為に選択された陰性例より高くランク付けする確率に等しい。ROC曲線下面積は、2群が連続データのものであれば検討される、その2群で得られたスコア間の中央値の差について検定するマンホイットニーU検定、またはウイルコクソンの順位検定に等しいと考えることができる。

0089

先に議論された通り、適切な検定では、これらの様々な尺度に対して以下の結果の1つまたは複数を示すことができる:0.5を超える、好ましくは少なくとも0.6、より好ましくは少なくとも0.7、さらに好ましくは少なくとも0.8、より好ましくは少なくとも0.9、最も好ましくは少なくとも0.95の特異度と、0.2を超える、好ましくは0.3を超える、より好ましくは0.4を超える、さらに好ましくは少なくとも0.5、より好ましくは0.6、より好ましくは0.7を超える、より好ましくは0.8を超える、より好ましくは0.9を超える、最も好ましくは0.95を超える対応する感度;0.5を超える、好ましくは少なくとも0.6、より好ましくは少なくとも0.7、さらに好ましくは少なくとも0.8、より好ましくは少なくとも0.9、最も好ましくは少なくとも0.95の感度と、0.2を超える、好ましくは0.3を超える、より好ましくは0.4を超える、より好ましくは少なくとも0.5、より好ましくは0.6、より好ましくは0.7を超える、より好ましくは0.8を超える、より好ましくは0.9を超える、最も好ましくは0.95を超える対応する特異度;少なくとも75%の特異性と組み合わされた少なくとも75%の感度;0.5を超える、好ましくは少なくとも0.6、より好ましくは0.7、より好ましくは少なくとも0.8、より好ましくは少なくとも0.9、最も好ましくは少なくとも0.95のROC曲線下面積;1とは異なる、好ましくは少なくとも約2以上または約0.5以下、より好ましくは少なくとも約3以上または約0.33以下、より好ましくは少なくとも約4以上または約0.25以下、より好ましくは少なくとも約5以上または約0.2以下、最も好ましくは少なくとも約10以上または約0.1以下のオッズ比;1を超える、少なくとも2、より好ましくは少なくとも3、より好ましくは少なくとも5、最も好ましくは少なくとも10の陽性尤度比(感度/(1−特異度)として計算);および/または1未満、0.5以下、より好ましくは0.3以下、最も好ましくは0.1以下の陰性尤度比((1−感度)/特異度として計算)。

0090

追加の臨床徴候を本発明の腎障害マーカーアッセイの結果と組み合わせることができる。これらは、腎臓状態に関連する他のバイオマーカーを包含する。例として、以下のものが挙げられる(一般的バイオマーカー名、続いてそのバイオマーカーまたはそのペアレントのSwiss−Protエントリー番号を列挙する):アクチン(P68133);アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(DPP4、P27487);アルファ−1−酸糖タンパク質1(P02763);アルファ−1−ミクログロブリン(P02760);アルブミン(P02768);アンギオテンシノーゲナーゼ(Angiotensinogenase)(レニン、P00797);アネキシンA2(P07355);ベータグルクロニダーゼ(P08236);B−2−ミクログロブリン(P61679);ベータ−ガラクトシダーゼ(P16278);BMP−7(P18075);脳ナトリウム利尿ペプチド(proBNP、BNP−32、NTproBNP;P16860);カルシウム−結合タンパク質ベータ(S100−ベータ、P04271);炭酸脱水酵素9(Q16790);カゼインキナーゼ2(P68400);クラスタリン(P10909);補体C3(P01024);システインリッチタンパク質(CYR61、O00622);チトクロムC(P99999);上皮増殖因子(EGF、P01133);エンドセリン−1(P05305);エキソソームフェチュイン−A(P02765);脂肪酸結合タンパク質、心臓(FABP3、P05413);脂肪酸結合タンパク質、肝臓(P07148);フェリチン軽鎖、P02793;重鎖P02794);フルクトース−1、6−ビホスファターゼ(P09467);GROアルファ(CXCL1、(P09341);成長ホルモン(P01241);肝細胞増殖因子(P14210);インスリン様増殖因子I(P05019);免疫グロブリンG免疫グロブリン軽鎖カッパおよびラムダ);インターフェロンガンマ(P01308);リゾチーム(P61626);インターロイキン−1アルファ(P01583);インターロイキン−2(P60568);インターロイキン−4(P05112);インターロイキン−9(P15248);インターロイキン−12p40(P29460);インターロイキン−13(P35225);インターロイキン−16(Q14005);L1細胞接着分子(P32004);乳酸脱水素酵素(P00338);ロイシンアミノペプチダーゼ(P28838);メプリンA−アルファサブユニット(Q16819);メプリンA−ベータサブユニット(Q16820);ミッドカイン(P21741);MIP2−アルファ(CXCL2、P19875);MMP−2(P08253);MMP−9(P14780);ネトリン−1(O95631);中性エンドペプチダーゼ(P08473);オステオポンチン(O14788);腎乳頭抗原1(RPA1);腎乳頭抗原2(RPA2);レチノール結合タンパク質(P09455);リボヌクレアーゼ;S100カルシウム結合タンパク質A6(P06703);血清アミロイドP成分(P02743);ナトリウム/水素交換輸送体アイソフォーム(NHE3、P48764);スペルミジンスペルミンN1−アセチルトランスフェラーゼ(P21673);TGFベータ1(P01137);トランスフェリン(P02787);トレフォイルファクター3(TFF3、Q07654);Toll様タンパク質4(O00206);総タンパク質尿細管間質性腎炎抗原(Q9UJW2);ウロモジュリン(タム・ホースフォールタンパク質、P07911)。

0091

リスク層別化の目的で、アディポネクチン(Q15848);アルカリフォスファターゼ(P05186);アミノペプチダーゼN(P15144);カルビンジンD28k(P05937);シスタチンC(P01034);F1FOATPアーゼの8サブユニット(P03928);ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ(P19440);GSTa(アルファ−グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、P08263);GSTpi(グルタチオン−S−トランスフェラーゼP;GSTクラス−pi;P09211);IGFBP−1(P08833);IGFBP−2(P18065);IGFBP−6(P24592);内在性膜タンパク質1(Itm1、P46977);インターロイキン−6(P05231);インターロイキン−8(P10145);インターロイキン−18(Q14116);IP−10(10kDaインターフェロンガンマ誘導タンパク質、P02778);IRPR(IFRD1、O00458);イソバレリルCoA脱水素酵素(IVD、P26440);I−TAC/CXCL11(O14625);ケラチン19(P08727);Kim−1(A型肝炎ウイルス細胞受容体1、O43656);L−アルギニングリシンアミジノトランスフェラーゼ(P50440);レプチン(P41159);リポカリン2(NGAL、P80188);MCP−1(P13500);MIG(ガンマインターフェロン誘導モノカインQ07325);MIP−1a(P10147);MIP−3a(P78556);MIP−1ベータ(P13236);MIP−1d(Q16663);NAG(N−アセチル−ベータD−グルコサミニダーゼ、P54802);有機イオン輸送体OCT2、O15244);オステオプロテゲリン(O14788);P8タンパク質(O60356);プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1(PAI−1、P05121);ProANP(1−98)(P01160);タンパク質ホスファターゼ1ベータ(PPI−ベータ、P62140);RabGDIベータ(P50395);腎カリクレイン(P06870);内在性膜タンパク質のRT1.B−1(アルファ)鎖(Q5Y7A8);可溶性腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1A(sTNFR−I、P19438);可溶性腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1B(sTNFR−II、P20333);メタロプロテアーゼ3の組織阻害剤(TIMP−3、P35625);uPAR(Q03405)を、本発明の腎障害マーカーアッセイの結果と組み合わせることができる。

0092

本発明の腎障害マーカーアッセイの結果と組み合わせることができる他の臨床徴候としては、人口統計情報(例えば、体重、性別、年齢、人種)、病歴(例えば、家族歴、手術のタイプ、先在の疾患、例えば、動脈瘤、うっ血性心不全、子癇前症、子癇、糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、タンパク尿、腎不全、または敗血症、毒素暴露のタイプ、例えば、NSAID、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、ホスカルネット、エチレングリコール、ヘモグロビン、ミオグロビン、イホスファミド、重金属、メトトレキサート、放射線不透過性造影剤、またはストレプトゾトシン)、臨床的変数(例えば、血圧、温度、呼吸数)、リスクスコア(APACHEスコア、PREDICTスコア、UA/NSTEMI用TIMIリスクスコア、フラミンガムリスクスコア)、尿総タンパク質量測定値、糸球体濾過速度、推定糸球体濾過速度、尿産生速度、血清または血漿クレアチニン濃度、腎乳頭抗原1(RPA1)測定値;腎乳頭抗原2(RPA2)測定値;尿クレアチニン濃度、ナトリウム排泄率、尿ナトリウム濃度、尿クレアチニン対血清または血漿クレアチニン比率、尿比重、尿浸透圧、尿中尿素窒素対血漿尿素窒素の比率、血漿BUN対クレアチニン比率、および/または尿ナトリウム/(尿クレアチニン/血漿クレアチニンとして計算された腎機能不全指数)が挙げられる。腎障害マーカーアッセイの結果と組み合わせられ得る他の腎機能測定値は、本明細書の以降に、そしてHarrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, p1741−1830、およびCurrent Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York,p785−815に記載されており、これらの参考資料のそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み入れられる。

0093

この手法でのアッセイ結果/臨床徴候の組み合わせアッセイには、多変量ロジスティック回帰分析、対数線形モデル、ニューラルネットワーク解析、n−of−m分析、決定木解析などの使用が含まれ得る。このリストは、限定を意味するものではない。

0094

急性腎不全の診断
上述の通り、本明細書で用いられる用語「急性腎(renal)(または腎臓(kidney))障害」および「急性の腎(または腎臓)不全」は、血清クレアチニンのベースライン値からの変化によってある程度、定義される。ARFのほとんどの定義は、血清クレアチニン、そして多くの場合、尿量などの一般的要素を有する。この比較に用いられる入手可能な腎機能のベースライン測定値を含まずに、腎機能障害を呈する患者が存在する場合がある。そのような事象では、患者が最初、正常なGFRを有したと仮定することで、ベースライン血清クレアチニン値を推定することができる。糸球体濾過速度(GFR)は、単位時間あたりの腎(腎臓)糸球体毛細管からボーマン嚢へ濾過される体液の容量である。糸球体濾過速度(GFR)は、血中レベルが一定であり、自由に濾過されるが、腎臓により再吸収分泌もされない任意の化学物質の測定により計算され得る。GFRは典型的には、ml/分の単位で表される:

0095

GFRを体表面積正規化することによって、1.73m2あたりおよそ75〜100ml/分のGFRが想定され得る。それゆえ測定された割合は、計算可能な血液容量に基づく尿中物質の量である。

0096

糸球体濾過速度(GFRまたはeGFR)を計算または推定するのに使用される、幾つかの異なる技術が存在する。しかし、臨床現場では、クレアチニンクリアランスが、GFRを測定するのに用いられる。クレアチニンは、身体で自然に産生される(クレアチニンは、筋肉中に見出されるクレアチン代謝産物である)。それは糸球体によって自由に濾過されるが、腎尿細管によっても極少量、能動的に分泌されるため、クレアチニンクリアランスは、実際のGFRより10〜20%過大評価している。この誤差範囲は、クレアチニンクリアランスの測定の容易さを考慮すれば、許容され得る。

0097

クレアチニンの尿中濃度(UCr)、尿流速(V)、およびクレアチニンの血漿中濃度(PCr)の値が既知であれば、クレアチニンクリアランス(CCr)は計算され得る。尿中濃度と尿流速の積は、クレアチニンの排出速度になるため、クレアチニンクリアランスは、排出速度(UCr×V)を血漿中濃度で除算されたものとも言える。これは一般的には、数学的に



として表される。

0098

一般に、あるの空の膀胱から翌朝の膀胱の内容物まで24時間尿採取が行われ、その後、比較血液試験が行われる:

0099

体格の異なる人の間で結果の比較を可能にするために、CCrは多くの場合、体表面積(BSA)で補正して、平均サイズの人に比較してml/分/1.73m2として表される。ほとんどの成人は、1.7(1.6〜1.9)に近似するBSAを有するが、極端肥満または痩身の患者は、CCrを実際のBSAで補正しなければならない:

0100

糸球体濾過速度(GFR)が低下するにつれてクレアチニン分泌が増加し、つまり血清クレアチニンの上昇が小さくなるため、クレアチニンクリアランス測定の正確さは、(採取が完璧であっても)、限定される。したがってクレアチニン排出は、濾過量よりもかなり多く、潜在的に大きなGFR過大評価を生ずる(2倍もの差)。しかし、臨床目的では、腎機能が安定しているか、または増悪もしくは改善しているかを判定することが重要である。これは多くの場合、血清クレアチニンのみのモニタリングによって決定される。クレアチニンクリアランスと同様に、血清クレアチニンは、ARFの非定常状態の条件下では、GFRの正確な反映ではなかろう。それにもかかわらず、血清クレアチニンがベースラインから変化する度合いは、GFRの変化を反映することになる。血清クレアチニンは、即座に、かつ容易に測定され、腎機能に特異的である。

0101

mL/kg/時の基準で尿量を測定する目的では、1時間あたりの尿採取および測定が適切である。例えば、累積24時間生成量のみが入手可能で、患者の体重が提供されない場合、RIFLE尿量基準をわずかに修正することが記載されている。例えば、Bagshaw et al., Nephrol. Dial. Transplant. 23: 1203−1210, 2008では、平均患者体重70kgが仮定され、下記に基づいて患者がRIFLE分類に割り付けられている:<35mL/時(リスク)、<21mL/時(障害)または<4mL/時(不全)。

0102

処置レジメンの選択
診断が得られれば、臨床医は、診断との適合性がある処置レジメン、例えば腎置換療法の開始、腎臓を損傷することが知られている化合物送達中止、腎移植、腎臓を損傷することが知られている処置の延期または回避、利尿薬投与の修正、目標指向型治療の開始などを即座に選択することができる。当業者は、本明細書に記載された診断方法に関連して議論された数多くの疾患の適切な処置を認知している。例えば、Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Ed. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1999を参照されたい。加えて、本明細書に記載された方法および組成物は、予後情報を提供するため、本発明のマーカーは、処置の過程モニターするのに用いることができる。例えば、改善または増悪された予後状態は、特定の処置が有効である、または有効でないことを示し得る。

0103

本発明が目的を実行し、言及された目的および利点、ならびにその中の固有のものを得るために良好に適応されていることを、当業者は即座に理解する。本明細書で提供された例は、好ましい実施形態の代表であり、例示であって、本発明の範囲の限定を意図するものではない。

0104

実施例1:造影剤腎症の試料採取
この試料採取試験の目的は、血管内造影媒体を投与される前および後の患者から血漿および尿試料ならびに臨床データ回収することである。ヨウ素を標識された造影媒体の血管内投与を伴う放射線検査血管造影術を受けている成人およそ250名が、登録される。この試験に登録するためには、各患者は、以下の組み入れ基準の全てに適合しなければならず、そして以下の除外基準のいずれにも適合してはならない:
組み入れ基準
18以上の
造影媒体の血管内投与を伴う放射線検査/血管造影術(例えば、CTスキャンまたは冠動脈インターベンション)を受けている;
造影剤投与後少なくとも48時間は入院していると予期される;
試験参加に関するインフォームドコンセントに記載し、全ての試験手順に従うことができ、その意思がある。
除外基準
腎性移植レシピエント
造影剤処置の前に腎機能が急性増悪した;
登録時点で既に透析を受けている(急性または慢性)または透析の必要性が差し迫っている;
造影剤投与後48時間以内に、大手術(例えば、心肺バイパスを伴う)またはさらなる腎臓損傷の大きなリスクを伴う造影剤を用いた追加の造影処置を受けると予測される;
過去30日以内に実験的治療を伴った介入性臨床試験に参加した;
ヒト免疫不全ウイルスHIV)または肝炎ウイルスへの感染が分かっている。

0105

最初の造影剤投与直前(および任意の処理前水補給後)に、EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(10mL)を、各患者から採取する。その後、血液および尿試料を、インデックスコントラスト(index contrast)手順の際の造影媒体の最終投与後4(±0.5)、8(±1)、24(±2)、48(±2)、および72(±2)時間目に採取する。直接静脈穿刺または他の利用可能な静脈へのアクセス手段、例えば、既存の大腿鞘中心静脈ライン末梢静脈ラインまたはヘパロックを通して血液を採取する。これらの試験血液試料は、臨床現場で血漿に処理され、凍結されて、カリフォルニアサンディエゴ所在のAstute Medical,Inc.に運搬される。試験尿試料は、凍結され、Astute Medical,Inc.に運搬される。

0106

最初の造影剤投与直前(および任意の処理前水分補給後)ならびに造影剤の最終投与後4(±0.5)、8(±1)、24(±2)、48(±2))、および72(±2)時間目に(理想的には、試験試料が得られると同時に)、血清クレアチニンをその現場で評定する。加えて、さらなる血清および尿クレアチニン測定値、透析の必要性、入院状態、ならびに有害臨床転帰(死亡を含む)に関して、各患者の状態を30日目まで評価する。

0107

造影剤投与の前に、各患者は、下記の評定に基づいてリスクを割り付けられる:収縮期血圧<80mmHg=5ポイント動脈内バルーンポンプ=5ポイント;うっ血性心不全(クラスIII〜IVまたは肺水腫の病歴)=5ポイント;年齢>75才=4ポイント;ヘマトクリット値<39%(男性)、<35%(女性)=3ポイント;糖尿病=3ポイント;造影媒体容量=100mL毎に1ポイント;血清クレアチニンレベル>1.5g/dL=4ポイントまたは推定GFR40〜60mL/分/1.73m2=2ポイント、20〜40mL/分/1.73m2=4ポイント、<20mL/分/1.73m2=6ポイント。割り付けられたリスクは、以下の通りである:CINおよび透析に関するリスク:5以下の合計ポイント=CINリスク−7.5%、透析リスク−0.04%;6〜10合計ポイント=CINリスク−14%、透析リスク−0.12%;11〜16合計ポイント=CINリスク−26.1%、透析リスク−1.09%;>16合計ポイント=CINリスク−57.3%、透析リスク−12.8%。

0108

実施例2:心臓手術の試料採取
この試料採取試験の目的は、潜在的に腎臓機能を損傷することが知られている処置である心臓血管の手術を受ける前および後の患者から血漿および尿の試料ならびに臨床データを採取することである。そのような手術を受けている成人およそ900名が、登録される。この試験に登録されるためには、各患者は、以下の組み入れ基準の全てに適合しなければならず、そして以下の除外基準のいずれにも適合してはならない:
選択基準
18才以上の男女;
心臓血管手術を受けている;
少なくとも2の腎性置換リスクスコアに関するToronto/Ottawa Predictive Risk Index(Wijeysundera et al., JAMA 297: 1801−9, 2007);および
試験参加に関するインフォームドコンセントに記載し、全ての試験手順に従うことができ、その意思がある。
除外基準
妊娠が分かっている;
過去の腎性移植;
登録前に腎機能が急性増悪した(例えば、RIFLE基準の任意のカテゴリー);
登録時点で既に透析を受けている(急性または慢性)または透析の必要性が差し迫っている;
別の臨床試験に現在登録している、またはAKIのための薬物輸液もしくは治療的介入を含む心臓手術の7日以内に別の臨床試験に登録すると予測される;
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または肝炎ウイルスへの感染が分かっている。

0109

最初の切開前の3時間以内(および任意の処理前水分補給後)に、EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)、全血(3mL)、および尿試料(35mL)を各患者から採取する。その後、処置後3(±0.5)、6(±0.5)、12(±1)、24(±2)および48(±2)時間目に、そして対象が依然として入院している場合にはその後、3〜7日目に毎日、血液および尿試料を採取する。直接静脈穿刺または他の利用可能な静脈へのアクセス手段、例えば、既存の大腿鞘、中心静脈ライン、末梢静脈ラインまたはヘパロックを通して血液を採取する。これらの試験血液試料は、凍結され、カリフォルニア州サンディエゴ所在のAstute Medical,Inc.に運搬される。試験尿試料は、凍結され、Astute Medical,Inc.に運搬される。

0110

実施例3:急性疾病対象の試料採取
この試験の目的は、急性疾病患者から試料を採取することである。少なくとも48時間の間ICUにいることが予測される成人およそ900名が、登録されることになる。この試験に登録するためには、各患者は、以下の組み入れ基準の全てに適合しなければならず、そして以下の除外基準のいずれにも適合してはならない:
組み入れ基準
18才以上の男女;
試験母集団1:ショック(SBP<90mmHgおよび/またはMAP>60mmHgを維持するために昇圧剤の支援が必要および/または少なくとも40mmHgのSBP低下が実証されていること)および敗血症のうちの少なくとも1つを有する患者およそ300名;
試験母集団2:登録の24時間以内に医師向けのコンピューターによるオーダーエントリー(CPOE)で指示された抗生物質の静脈内投与;登録の24時間以内の造影媒体暴露;急性非代償性心不全に伴う腹圧上昇;および重篤外傷を主な理由とし、登録後48時間の間、ICU(集中治療室)入院の可能性がある、のうちの少なくとも1つを有する患者およそ300名;
試験母集団3:急性腎障害の既知の危険因子(例えば、敗血症、低血圧/ショック(ショック=収縮期BP<90mmHgおよび/またはMAP>60mmHgを維持するために昇圧剤の支援が必要および/または40mmHgを超えるSBP低下が実証されている)、重度外傷、出血、または大手術)を伴う急性医療環境(ICUまたはED)経由での入院が予測される;および/または登録後少なくとも24時間の間ICUに入院すると予測される、患者およそ300名。
除外基準
妊娠が分かっている;
施設に収容された人;
過去の腎移植;
登録の前に腎機能が急性増悪したことが分かっている(例えば、RIFLE基準の任意のカテゴリー);
登録前5日以内に透析を受けた(急性または慢性)または登録時に透析の必要性が差し迫っている;
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または肝炎ウイルスへの感染が分かっている;
上記のSBP<90mmHg組み入れ基準のみを満たし、主治医または試験責任医師見解ではショックを有さない。

0111

インフォームドコンセントを提出した後、EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25〜30mL)を各患者から採取する。その後、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7〜14日目まで対象が入院している間、血液と尿試料を採取する。直接静脈穿刺または他の利用可能な静脈へのアクセス手段、例えば、既存の大腿鞘、中心静脈ライン、末梢静脈ラインまたはヘパロックを通して血液を採取する。これらの試験血液試料は、臨床現場で血漿に処理され、凍結されて、カリフォルニア州サンディエゴ所在のAstute Medical,Inc.に運搬される。試験尿試料は、凍結され、Astute Medical,Inc.に運搬される。

0112

実施例4.イムノアッセイ形式
被分析物は、標準的サンドイッチ酵素免疫測定技術を利用して測定される。被分析物に結合する第一の抗体は、96ウェルポリスチレンマイクロプレートのウェルに固定される。被分析物標準および試験試料を、適切なウェルにピペット注入し、存在するいずれの被分析物も固定された抗体と結合させる。あらゆる非結合物質を洗い流した後、被分析物に結合した、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートされた第二の抗体をウェルに添加し、それにより被分析物(存在するなら)と第一の抗体と共にサンドイッチ複合体を形成させる。洗浄していずれの非結合抗体−酵素試薬も除去した後、テトラメチルベンジジンおよび過酸化水素を含む基質溶液をウェルに添加する。試料中に存在する被分析物の量に比例して、発色が起こる。発色を停止させ、色の強度を540nmまたは570nmで測定する。被分析物標準から決定された検量線との比較により、被分析物濃度を試験試料に割り付ける。本明細書で報告されたC−Cモチーフケモカイン16の単位は、ng/mLである。本明細書で報告されたC−Cモチーフケモカイン14の単位は、ng/mLである。本明細書で報告されたチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOの単位は、ng/mLである。

0113

実施例5.見かけ上健常なドナーおよび慢性疾患患者の試料
既知の慢性または急性疾患を有さないドナー(「見かけ上健常なドナー」)由来のヒト尿試料を、2つのベンダー(Golden West Biologicals, Inc., 27625 Commerce Center Dr., Temecula, CA 92590、およびVirginia Medical Research, Inc., 915 First Colonial Rd., Virginia Beach, VA 23454)から購入した。尿試料を運搬し、−20℃未満で凍結貯蔵した。ベンダーから、性別、人種(黒人白人)、喫煙状態および年齢などの個々のドナーの人口統計情報が提供された。

0114

うっ血性心不全、冠動脈疾患、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病および高血圧をはじめとする様々な慢性疾患を有するドナー(「慢性疾患患者」)由来のヒト尿試料を、Virginia Medical Research, Inc., 915 First Colonial Rd., Virginia Beach, VA 23454から購入した。尿試料を運搬し、−20℃未満で凍結貯蔵した。ベンダーから、年齢、性別、人種(黒人/白人)、喫煙状況およびアルコール使用、身長、体重、慢性疾患(複数可)診断、現在の使用薬剤、および過去の手術などを含む個々のドナーについて症例報告の形態で提供された。

0115

実施例6.ICUに入院した患者における腎臓状態を評価するためのC−Cモチーフケモカイン14の使用:RIFLE IおよびFからのRIFLE 0までの回復
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25〜30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7〜14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。C−Cモチーフケモカイン14を、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。

0116

腎臓状態を、試料採取後12、24、48もしくは72時間目に始まる一定期間に、または試料採取後7日以内の任意の時点で、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方に基づきRIFLE基準により評定する。2つのコホートを、「回復」および「非回復」母集団を表すと定義する。「回復」は、24、48または72時間の期間に最大RIFLEステージが非損傷(RIFLE 0)である患者を示す。「非回復」は、24、48または72時間の期間に最大RIFLEステージが損傷のリスク(R)、損傷(I)または不全(F)である患者を示す。患者が、登録9日以内に死亡しているか、または腎置換療法(RRT)を受けている場合、患者は「非回復」と見なされる。

0117

「回復」コホートと「非回復」コホートを区別する能力は、受信者動作特性(ROC)解析を利用して決定される。

0118

表6.1:回復が試料採取後12時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0119

表6.2:回復が試料採取後24時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0120

表6.3:回復が試料採取後48時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0121

表6.4:回復が試料採取後72時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0122

表6.5:回復が試料採取後7日以内に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0123

表6.6:回復が試料採取後12時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0124

表6.7:回復が試料採取後24時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0125

表6.8:回復が試料採取後48時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0126

表6.9:回復が試料採取後72時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0127

表6.10:回復が試料採取後7日以内に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0128

実施例7.ICUに入院した患者における腎臓状態を評価するためのC−Cモチーフケモカイン14の使用:RIFLE IおよびFからのRIFLE 0およびRまでの回復
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25〜30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7〜14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。C−Cモチーフケモカイン14を、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。

0129

腎臓状態を、試料採取後12、24、48もしくは72時間目に始まる一定期間に、または試料採取後7日以内の任意の時点で、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方に基づきRIFLE基準により評定する。2つのコホートを、「回復」および「非回復」母集団を表すと定義する。「回復」は、24、48または72時間の期間に最大RIFLEステージが非損傷(RIFLE 0)または損傷のリスク(R)である患者を示す。「非回復」は、24、48または72時間の期間に最大RIFLEステージが損傷(I)または不全(F)である患者を示す。患者が、登録9日以内に死亡しているか、または腎置換療法(RRT)を受けている場合、患者は「非回復」と見なされる。

0130

「回復」コホートと「非回復」コホートを区別する能力は、受信者動作特性(ROC)解析を利用して決定される。

0131

表7.1:回復が試料採取後12時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0132

表7.2:回復が試料採取後24時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0133

表7.3:回復が試料採取後48時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0134

表7.4:回復が試料採取後72時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0135

表7.5:回復が試料採取後7日以内に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0136

表7.6:回復が試料採取後12時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0137

表7.7:回復が試料採取後24時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0138

表7.8:回復が試料採取後48時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0139

表7.9:回復が試料採取後72時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0140

表7.10:回復が試料採取後7日以内に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0141

実施例8.ICUに入院した患者における腎臓状態を評価するためのC−Cモチーフケモカイン16の使用:RIFLE IおよびFからのRIFLE 0までの回復
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25〜30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7〜14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。C−Cモチーフケモカイン16を、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。

0142

腎臓状態を、試料採取後12、24、48もしくは72時間目に始まる一定期間に、または試料採取後7日以内の任意の時点で、血清クレアチニン、尿量、または血清クレアチニンと尿量の両方に基づきRIFLE基準により評定する。2つのコホートを、「回復」および「非回復」母集団を表すと定義する。「回復」は、24、48または72時間の期間に最大RIFLEステージが非損傷(RIFLE 0)である患者を示す。「非回復」は、24、48または72時間の期間に最大RIFLEステージが損傷のリスク(R)、損傷(I)または不全(F)である患者を示す。患者が、登録9日以内に死亡しているか、または腎置換療法(RRT)を受けている場合、患者は「非回復」と見なされる。

0143

「回復」コホートと「非回復」コホートを区別する能力は、受信者動作特性(ROC)解析を利用して決定される。

0144

表8.1:回復が試料採取後12時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0145

表8.2:回復が試料採取後24時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0146

表8.3:回復が試料採取後48時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0147

表8.4:回復が試料採取後72時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0148

表8.5:回復が試料採取後7日以内に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートの尿試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0149

表8.6:回復が試料採取後12時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0150

表8.7:回復が試料採取後24時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0151

表8.8:回復が試料採取後48時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

0152

表8.9:回復が試料採取後72時間目に開始し、腎臓状態が血清クレアチニン(sCr)のみ、尿量(UO)のみ、または血清クレアチニンもしくは尿量のRIFLE基準によって評定される、「回復」および「非回復」コホートのEDTA試料中のマーカーレベルおよびROC曲線下面積(AUC)の比較

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