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課題

結核処置のための短期経口投与レジメンにおける、抗細菌剤であるリネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミドとの治療上の組み合わせを提供すること。

解決手段

結核の処置のための方法がまた提供され、この方法は、必要性のある患者に、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリア投与する工程を包含する。本発明の一実施形態において、リネゾリドは、1〜2ヶ月後に上記処置レジメンから除去される。別の実施形態において、リネゾリドは、1〜2週間の休薬日の後に再投与され得る。

概要

背景

発明の背景
Mycobacterium tuberculosisは、甚大な被害をもたらす感染性疾患である結核(「TB」)の原因因子である。全世界で、約200万人のTB患者が毎年死亡していると概算される。結核を適切に処置し損ねたことで、mycobacterium tuberculosisにおいて全世界的な薬物耐性が引き起こされたので、いくつかの薬物療法が無効になっている。

およそ500万人の多剤耐性(MDR)結核の新たな症例が毎年発生している(1)。現在の推奨は、耐容性に乏しく、毒性で、投与するのがより困難であり、6ヶ月間の、いわゆる、薬剤感受性TBのための短期レジメンより有効性が低い第2選択薬物で2年間までの処置を要する。高用量でのより新しいフルオロキノロン、注射可能な薬剤であるクロファジミン(CFZ)、ピラジナミド(PZA)および高用量イソニアジドINH)を含む、少なくとも6種の薬物を含むレジメンは、第2選択薬物への最小限の`桿菌耐性(bacillary resistance)を伴うMDR−TB症例において有効な9ヶ月間レジメンとしての可能性を示した(2〜4)。しかし、これらのレジメンは、未だに投与するのに極めて扱いにくく、フルオロキノロンおよび/または注射可能な薬剤に対する耐性の設定において有効であるとは予測されない(3)。

2つの新規クラスに由来する薬剤が、近年、MDR−TBにおける使用に条件付き規制当局承認を受けた:ジアリールキノリンであるベダキリン(BDQ)およびニトロイミダゾール誘導体であるデラマニド。BDQとCFZとの間の交差耐性を与えることが公知のいくつかの変異(5, 6)は別として、これらの薬剤は、他のTB薬物と交差耐性を示すことは知られていない。フェーズ臨床試験に入る第2のニトロイミダゾールであるプレトマニド(PMD;以前はPA−824として公知)およびオキサゾリジノンであるステゾリド(SZD;以前は、PNU−100480として公知)を加えたBDQの3薬物レジメンは、TBのマウスモデルにおいてリファンピンRIF)、INHおよびPZAの第1選択レジメンより大きな滅菌活性を有することが近年報告された(7〜10)。この3薬物組み合わせは、その2薬物構成要素のうちのいずれよりも活性であった。これは、SZDが重要な活性を与えることを示す。しかし、SZDは、その初期殺菌活性の1回のフェーズ2a治験を終えたに過ぎず(8)、そしてそのさらなる進展保証できない。

近年になるまで、リネゾリド(LZD)は、唯一市場に出ているオキサゾリジノン抗生物質であった。それは、
MDR−TB患者の不応性症例にとっての救済療法において効力が判明したが、その使用は、用量依存性および継続期間依存性の毒性によって縮小されてきた。3もしくはこれより多くの経口薬剤(そのうちの1つは、LZDであり、以前から存在する耐性がほとんどまたは全くない)に基づく新規なレジメンは、より単純で、より全般的に活性なレジメンを提供する。従って、薬剤感受性TBの現在の第1選択レジメンより有効であり、それによって、既存の薬物への耐性に関係なく、TBの処置を短期間にしかつ単純にする新規なレジメンが当該分野で必要である。

概要

結核の処置のための短期経口投与レジメンにおける、抗細菌剤であるリネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミドとの治療上の組み合わせを提供すること。結核の処置のための方法がまた提供され、この方法は、必要性のある患者に、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する。本発明の一実施形態において、リネゾリドは、1〜2ヶ月後に上記処置レジメンから除去される。別の実施形態において、リネゾリドは、1〜2週間の休薬日の後に再投与され得る。なし

目的

3もしくはこれより多くの経口薬剤(そのうちの1つは、LZDであり、以前から存在する耐性がほとんどまたは全くない)に基づく新規なレジメンは、より単純で、より全般的に活性なレジメンを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

本明細書に記載の発明。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は一般に、抗細菌活性を有する、より具体的には、抗結核特性を有する化合物の組み合わせに関する。特に、本発明は、結核処置のための短期経口投与レジメンにおける、抗細菌剤であるリネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミドとの化学的に安定な組み合わせに関する。

0002

以下に引用されるかまたは依拠される全ての文献は、明示的に本明細書に参考として援用される。

背景技術

0003

発明の背景
Mycobacterium tuberculosisは、甚大な被害をもたらす感染性疾患である結核(「TB」)の原因因子である。全世界で、約200万人のTB患者が毎年死亡していると概算される。結核を適切に処置し損ねたことで、mycobacterium tuberculosisにおいて全世界的な薬物耐性が引き起こされたので、いくつかの薬物療法が無効になっている。

0004

およそ500万人の多剤耐性(MDR)結核の新たな症例が毎年発生している(1)。現在の推奨は、耐容性に乏しく、毒性で、投与するのがより困難であり、6ヶ月間の、いわゆる、薬剤感受性TBのための短期レジメンより有効性が低い第2選択薬物で2年間までの処置を要する。高用量でのより新しいフルオロキノロン、注射可能な薬剤であるクロファジミン(CFZ)、ピラジナミド(PZA)および高用量イソニアジドINH)を含む、少なくとも6種の薬物を含むレジメンは、第2選択薬物への最小限の`桿菌耐性(bacillary resistance)を伴うMDR−TB症例において有効な9ヶ月間レジメンとしての可能性を示した(2〜4)。しかし、これらのレジメンは、未だに投与するのに極めて扱いにくく、フルオロキノロンおよび/または注射可能な薬剤に対する耐性の設定において有効であるとは予測されない(3)。

0005

2つの新規クラスに由来する薬剤が、近年、MDR−TBにおける使用に条件付き規制当局承認を受けた:ジアリールキノリンであるベダキリン(BDQ)およびニトロイミダゾール誘導体であるデラマニド。BDQとCFZとの間の交差耐性を与えることが公知のいくつかの変異(5, 6)は別として、これらの薬剤は、他のTB薬物と交差耐性を示すことは知られていない。フェーズ臨床試験に入る第2のニトロイミダゾールであるプレトマニド(PMD;以前はPA−824として公知)およびオキサゾリジノンであるステゾリド(SZD;以前は、PNU−100480として公知)を加えたBDQの3薬物レジメンは、TBのマウスモデルにおいてリファンピンRIF)、INHおよびPZAの第1選択レジメンより大きな滅菌活性を有することが近年報告された(7〜10)。この3薬物組み合わせは、その2薬物構成要素のうちのいずれよりも活性であった。これは、SZDが重要な活性を与えることを示す。しかし、SZDは、その初期殺菌活性の1回のフェーズ2a治験を終えたに過ぎず(8)、そしてそのさらなる進展保証できない。

0006

近年になるまで、リネゾリド(LZD)は、唯一市場に出ているオキサゾリジノン抗生物質であった。それは、
MDR−TB患者の不応性症例にとっての救済療法において効力が判明したが、その使用は、用量依存性および継続期間依存性の毒性によって縮小されてきた。3もしくはこれより多くの経口薬剤(そのうちの1つは、LZDであり、以前から存在する耐性がほとんどまたは全くない)に基づく新規なレジメンは、より単純で、より全般的に活性なレジメンを提供する。従って、薬剤感受性TBの現在の第1選択レジメンより有効であり、それによって、既存の薬物への耐性に関係なく、TBの処置を短期間にしかつ単純にする新規なレジメンが当該分野で必要である。

課題を解決するための手段

0007

発明の要旨
リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が提供される。

0008

結核の処置のための方法がまた提供され、この方法は、必要性のある患者に、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する。本発明の一実施形態において、リネゾリドは、1〜2ヶ月後に上記処置レジメンから除去される。別の実施形態において、リネゾリドは、1〜2週間の休薬日の後に再投与され得る。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目2)
リネゾリドは、100mg/kgの投与量である、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目3)
リネゾリドは、50mg/kgの投与量である、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目4)
結核の処置のための方法であって、該方法は、必要性のある患者に、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する方法。
(項目5)
リネゾリドは、3ヶ月間まで投与される、項目4に記載の方法。
(項目6)
リネゾリドは、2ヶ月間まで投与される、項目4に記載の方法。
(項目7)
リネゾリドは、1ヶ月間まで投与される、項目4に記載の方法。
(項目8)
リネゾリドは、100mg/kg/日で1〜2ヶ月間まで投与される、項目4に記載の方法。
(項目9)
リネゾリドは、50mg/kg/日で2ヶ月間まで投与される、項目4に記載の方法。
(項目10)
リネゾリドは、100mg/kg/日で1ヶ月間まで投与される、項目4に記載の方法。(項目11)
リネゾリドは、最初の1〜2ヶ月間にわたって1日に1回、600mgの投与量で投与される、項目4に記載の方法。
(項目12)
リネゾリドは、1〜2週間の休薬日後に再投与される、項目4に記載の方法。
(項目13)
ベダキリンは、200〜400mg qdの投与量である、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目14)
ベダキリンは、2週間にわたって400mg qd、続いて200mg tiwで投与される、項目4に記載の方法。
(項目15)
リネゾリドは、600mg bidまたは1200mg qdの投与量である、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目16)
プレトマニドは、100〜200mg qdの投与量にある、項目1に記載の薬学的組成物。

0009

発明の詳細な説明
本発明の説明は、明瞭さを目的として、代表的な薬学的組成物において見出される多くの他のエレメントを排除しながら、本発明の明瞭な理解のために直接関連のあるエレメントを例証するために単純化されていることが理解されるべきである。当業者は、他のエレメントおよび/または工程が、本発明を実施するにあたって望ましいおよび/または必要とされることを認識する。しかし、このようなエレメントおよび工程は、当該分野で周知であるので、そしてそれらは本発明のよりよい理解を促進しないので、このようなエレメントおよび工程の考察は、本明細書では提供されない。本明細書での開示は、当業者に公知のこのようなエレメントおよび方法に対する全てのそのようなバリエーションおよび改変に関連する。さらに、本明細書で同定され、例証される実施形態は、例示目的に過ぎず、それらの本発明の説明において排他的であることも限定されることも意味されない。

0010

所望の抗細菌効果を得るために何ヶ月もの期間にわたって抗細菌剤を連続して投与することが必要であるという従来の理解にも拘わらず、本発明者らは、多剤剤形(multi−agent dosage form)におけるLZDが、1〜2ヶ月間にわたって投与され得、滅菌活性をなお保持し得ることを驚くべきことに発見した。より具体的には、本発明者らは、LZDが、BDQおよびPMDを含む製剤において、殺菌活性および滅菌活性を付加することを発見した。その付加的な滅菌活性は、実施例1に示されるとおりのSZDのものとは区別不能であった。細菌負荷およびPMDの用量がより高かった実施例3では、LZDは、SZDほど有効ではないように思われたが、その差異は、統計的に有意ではなかった。従って、マウスを治癒するために必要とされる継続期間に関して、LZDをSZDの代わりに使用することの衝撃は小さい。この知見は、BDQ+PMD+LZDレジメンの評価を、近年開始されたNiX−TB治験における広範囲薬剤耐性TB(XDR−TB)または処置不耐性または非応答性MDR−TBを有する患者へと進めるための基礎を構成する。

0011

第1選択レジメンと比較して、BDQ+PMDとオキサゾリジノンの優れた滅菌活性を考慮すれば、この組み合わせに基づくレジメンがまた、薬剤感受性TBの処置を短期間にし得るか否かを考慮することはまた、妥当である。BDQ+PMD+SZD組み合わせにPZAを付加することは、さらにより大きな滅菌活性を生じ、ちょうど6週間の処置後にほぼ全てのマウスを治癒する(7)ことが以前に示された。しかし、4薬物組み合わせへのSZDの寄与は、確認されなかった。実施例2では、BDQ+PZA+PMDにLZDを付加することはまた、上記レジメンの殺菌活性および滅菌活性を有意に増大させ、6週間の処置後に全てのマウスを治癒する一方で、第1選択レジメンでの少なくとも5ヶ月の処置が、代表的には、同じ条件の下でこの結果を生じるために必要とされることを確認した。

0012

実施例の中で使用されるLZDの100mg/kg用量は、処置がNiX−TB治験において開始されるその同じ用量である、ヒトにおいて1日に2回の600mgの用量によって生じたものに匹敵する平均血漿AUC0−24hを生じた(19, 20)。この用量は、MDR−TBおよびXDR−TBを処置するための救済レジメンにおいて長い継続期間にわたって投与される場合、骨髄毒性およびニューロパチー受け入れられないほどに高い割合を生じた(26)。これらの毒性は、用量依存性および継続期間依存性であるので、本発明者らは、これらのレジメンの滅菌活性へのLZDの寄与が、LZDの用量および継続期間を低減することによって悪影響を及ぼされるか否かを決定した。実施例2でのPZAを含む4薬物レジメンの強力な滅菌活性は、全てのマウスが1.5ヶ月間の処置後に治癒するようにした。にもかかわらず、LZD 100mg/kgの継続期間を最初の1ヶ月に制限しても、LZDの滅菌活性への寄与に悪影響を及ぼさなかった。PZAの非存在下では、LZD用量を、ヒトにおいて600mgの日用量に匹敵する平均AUC0−24hを生じる50mg/kgへと低減すると、処置の最初の1ヶ月間にわたって殺菌活性を低減した。しかし、処置の2ヶ月後には、LZDが1ヶ月間もしくは2ヶ月間にわたって100mg/kgとして投与されたか、または2ヶ月間にわたって50mg/kgとして投与されたかには関係なく、ごく小数のCFUしか回復しなかった。さらに、LZD 100mg/kgを処置の最初の1ヶ月間に制限しても、2ヶ月間もしくは3ヶ月間の処置の後に再発割合を有意に増大させなかった。これらの結果は、処置の最初の1〜2ヶ月間にわたって1日に1回のLZD 600mgの使用、および/またはさらにより短期間にわたるより高用量での前倒し療法(front−loading therapy)が、潜在的に不可逆的なニューロパチーの開始を発生させる前に、LZDが重要な殺菌活性および滅菌活性を与えることを可能にし得ることを示唆する(27, 28)。

0013

本発明者らは、リネゾリドが、ニューロパチー所見およびその後の改善、または同様に血液所見に基づいて、1〜2週間の中断(例えば、休薬日または処置休暇日)後により低用量で再投与され得ることをさらに発見した。プレトマニドに関する臨床用量は、200mg qdまたは100mg qdであり得る。ベダキリンに関しては、臨床用量は、2週間にわたって400mg qd、続いて、200mg tiwまたは200mg qdであり得る。そしてリネゾリドに関する臨床用量は、開始するのは600mg bidまたは1200mg qdである。

0014

本発明のある特定の実施形態
本発明は一般に、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、必要に応じてピラジナミドとの経口投与量組み合わせに関する。

0015

リネゾリドは、オキサゾリジノンクラスの合成抗細菌剤である。リネゾリドの化学名は、(S)−N−[[3−[3−フルオロ−4−(4モルホリニルフェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニルメチル]−アセトアミドである。その実験式は、C16H20FN3O4である。その分子量は、337.35であり、その化学構造は、以下に示される:

0016

ベダキリンは、SIRTUROとしてフマル酸塩形態で市場に出ているジアリールキノリン抗マイコバクテリア薬物である。ベダキリンフマル酸塩の化学名は、フマル酸との(1R,2S)−1−(6−ブロモ−2メトキシ−3−キノリニル)−4−(ジメチルアミノ)−2−(1−ナフタレニル)−1−フェニル−2−ブタノール化合物(1:1)である。それは、分子式C32H31BrN2O2・C4H4O4および分子量671.58(555.50+116.07)を有する。ベダキリンフマル酸塩の分子構造は、以下である:

0017

プレトマニドは、Global TB Allianceが現在開発中の新規なニトロイミダゾール抗細菌剤である。潜在的なTB治療として、それは、多くの魅力的な特性−最も顕著なことには、その新規な作用機構、全ての試験した薬物耐性臨床単離株に対するインビトロでのその活性、および強力な殺菌剤および滅菌剤の両方としてのその活性を有する。さらに、こり化合物は、標準的な一連遺伝毒性研究では変異誘発性証拠がなく、顕著なシトクロムP450相互作用がなく、および広い範囲のグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して顕著な活性を全く示さない。プレトマニドのIUPAC名は、(6S)−2−ニトロ−6−{[4−(トリフルオロメトキシベンジルオキシ}−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジンである。プレトマニドは、以下の構造を有する:

0018

ピラジナミド(ピラジン−2−カルボキサミド):




は、ニコチンアミドのピラジンアナログであり、抗結核薬剤として使用される。ピラジナミドは、治療の初期相(一般には、処置の最初の2ヶ月間)の間に、他の薬剤と組み合わせて活動的な結核(TB)の処置のために最も一般的に使用される。ピラジナミドは、Mycobacterium tuberculosisおよびM.africanumに対して臨床上顕著な抗細菌活性を示す。

0019

したがって、本発明の一実施形態では、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物が提供される。

0020

本発明の別の実施形態では、リネゾリドが100mg/kgの投与量である薬学的組成物が提供される。

0021

本発明の別の実施形態では、リネゾリドが50mg/kgの投与量である薬学的組成物が提供される。

0022

本発明のさらなる実施形態では、結核の処置のための方法であって、該方法は、必要性のある患者に、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する方法が提供される。

0023

本発明の別の実施形態では、リネゾリドが3ヶ月間まで投与される結核の処置のための方法が提供される。

0024

本発明の別の実施形態では、リネゾリドが2ヶ月間まで投与される結核の処置のための方法が提供される。

0025

本発明の別の実施形態では、リネゾリドが1ヶ月間まで投与される結核の処置のための方法が提供される。

0026

本発明の別の実施形態では、リネゾリドが100mg/kg/日で1〜2ヶ月間まで投与される結核の処置のための方法が提供される。

0027

本発明の別の実施形態では、リネゾリドが50mg/kg/日で2ヶ月間まで投与される結核の処置のための方法が提供される。

0028

本発明の別の実施形態では、リネゾリドが100mg/kg/日で1ヶ月間まで投与される結核の処置のための方法が提供される。

0029

本発明の別の実施形態では、リネゾリドが最初の1〜2ヶ月間にわたって1日に1回、600mgの投与量で投与される結核の処置のための方法が提供される。

0030

別の実施形態では、リネゾリドが1〜2週間の休薬日後に再投与される結核の処置のための方法が提供される。

0031

さらなる実施形態では、ベダキリンは、200〜400mg qdの投与量である。

0032

代替的な実施形態では、ベダキリンは、2週間にわたって400mg qd、続いて200mg tiwで投与される。なおさらなる実施形態では、リネゾリドは、600mg
bidまたは1200mg qdの投与量である。

0033

別の実施形態では、プレトマニドは、100〜200mg qdの投与量にある。

0034

発明の定義およびある特定の構成要素
本明細書で商品名が使用される場合、出願人は、独立して、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性な薬学的成分単数または複数)を含むことを意図する。

0035

用語「化学的安定性(chemical stability)」とは、組み合わせにある3種の抗細菌剤が、化学的分解に対して実質的に安定であることを意味する。好ましくは、それらは、組み合わせ製品の商業的に有用な貯蔵寿命を可能にするために、物理的な組み合わせにおいて十分に安定である。代表的には、「化学的に安定(chemically stable)」は、その混合物のうちの第1の構成要素が、第2の構成要素を、その2つが物理的に組み合わされて薬学的剤形を形成する場合に、分解するように作用しないことを意味する。より代表的には、「化学的に安定」とは、第1の構成要素の酸度が、第2または第3の構成要素の酸分解反応触媒しないか、または別の方法で加速しないことを意味する。

0036

用語「相乗効果(synergy)」および「相乗的(synergistic)」とは、その化合物を一緒に使用することで達成される効果が、その化合物を別個に使用することから生じる効果の合計より大きい、すなわち、別個に投与されるその2つの活性成分に基づいて推測されるものより大きいことを意味する。相乗的効果とは、その化合物が:(1)共製剤化され、かつ組み合わせ製剤の中で同時に投与または送達される;(2)別個の製剤として交互にまたは並行して送達される;あるいは(3)いくつかの他のレジメンによる場合に、達成され得る。交互治療(alternation therapy)において送達される場合、相乗的効果は、その化合物が逐次的に、例えば、別個の錠剤丸剤もしくはカプセル剤において、または別個のシリンジでの異なる注射によって、投与または送達される場合に達成され得る。一般に、交互治療の間に、各活性成分の有効な投与量は、逐次的に、すなわち、一続きで投与されるのに対して、組み合わせ療法では、2もしくは3種の活性成分の有効な投与量は、一緒に投与される。相乗的抗細菌効果は、その組み合わせの中の個々の化合物の単純に推測される相加効果より大きい抗細菌効果を表す。

0037

バイオアベイラビリティー(bioavailability)」とは、薬学的に活性な薬剤が、身体へのその薬剤の導入後に標的組織利用可能になる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティーの増強は、患者にとってより効率的かつ有効な処置を提供し得る。なぜなら与えられる用量に関して、その薬学的に活性な薬剤のうちのより多くが、その標的とされた組織部位において利用可能であるからである。

0038

本発明の組み合わせの中の化合物は、「活性成分(active ingredient)」または「薬学的に活性な薬剤(pharmaceutically active agent)」として言及され得る。

0039

用語「プロドラッグ(prodrug)」とは、本明細書で使用される場合、生物学的な系に投与された場合に、自然発生的な化学反応(単数または複数)、酵素が触媒する化学反応(単数または複数)、および/または代謝的化学反応(単数または複数)の結果として、薬物物質、すなわち、活性成分を生成する任意の化合物をいう。

0040

プロドラッグ部分(prodrug moiety)」とは、代謝の間に、全身的に、細胞の内部で、加水分解によって、酵素切断によって、またはいくつかの他のプロセスによって、活性な阻害性化合物から分離する不安定な官能基を意味する(Textbook of Drug Design and Development (1991),
P. Krogsgaard−Larsen and H. Bundgaard編,
Harwood Academic Publishersの第113〜191頁のBundgaard, Hans, 「Design and Application of Prodrugs」)。プロドラッグ部分は、溶解度、吸収および親油性を高めて、薬物送達、バイオアベイラビリティーおよび効力を最適化するように作用し得る。「プロドラッグ」は、従って、治療上活性な化合物の共有結合により改変されたアナログである。

0041

本明細書で使用される立体化学の定義および慣例は、一般に、S. P. Parker編, McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw−Hill Book Company, New York;およびEliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds(1994) John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する。すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載するにあたって、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心(単数または複数)の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。この接頭辞dおよびlまたは(+)および(−)は、化合物による平面偏光の回転の徴候を示すために使用され、(−)またはlは、その化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdの接頭辞が付く化合物は、右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの化合物は、立体異性体といわれ、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。具体的な立体異性体はまた、エナンチオマーとして言及され、このような異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物といわれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物といわれる。用語「ラセミ混合物(racemic mixture)」および「ラセミ化合物(racemate)」とは、光学活性のない、2つのエナンチオマー種の等モル混合物をいう。

0042

用語「キラル(chiral)」とは、鏡像パートナーの重ね合わせ不能の特性を有する分子に言及する一方で、用語「アキラル(achiral)」とは、それらの鏡像パートナー上で重ね合わせ可能である分子に言及する。

0043

本発明の組成物における化合物のうちのいずれかへの何らかの言及はまた、その任意の生理学的に受容可能な塩を含む。生理学的に受容可能な塩およびそれらの生理学的に機能的な誘導体の例としては、適切な塩基(例えば、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびNX4+(ここでXは、C1−C4アルキルである))、または有機酸(例えば、フマル酸、酢酸コハク酸)から得られる塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸(例えば、酢酸、安息香酸乳酸、フマル酸、酒石酸マレイン酸マロン酸リンゴ酸イセチオン酸ラクトビオン酸およびコハク酸);有機スルホン酸(例えば、メタンスルホン酸エタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸);および無機酸(例えば、塩酸硫酸リン酸およびスルファミン酸)の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に受容可能な塩としては、適切なカチオン(例えば、Na+およびNX4+(ここでXは、Hまたは1−C4アルキル基から独立して選択される))との組み合わせでの化合物のアニオンが挙げられる。

0044

治療上の使用に関しては、本発明の組み合わせの中の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から得られる塩である。しかし、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩はまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製において使用が見出され得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から得られようとそうでなかろうと、本発明の範囲内である。

0045

上記組み合わせは、活性成分の周期的な、例えば、1日1回の用量もしくは分割用量のために、各々の活性な薬学的成分の固定された量を含む単位投与量製剤において製剤化され得る。

0046

本発明に従う薬学的製剤は、1もしくはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に、本発明に従う組み合わせを含む。活性成分を含む薬学的製剤は、意図された投与法に適した任意の形態であり得る。経口用途に使用される場合、例えば、錠剤、トローチロゼンジ水性もしくは油性の懸濁物分散性散剤もしくは粒剤エマルジョン硬質もしくは軟質のカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る(Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)。経口用途が意図された組成物は、薬学的組成物の製造に関して当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口に合う調製物を提供するために、1もしくはこれより多くの薬剤(抗酸化剤甘味剤矯味矯臭剤着色剤および保存剤を含む)を含み得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤または補助剤と混合されている活性成分を含む錠剤は、受容可能である。適切な賦形剤または補助剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:例えば、不活性希釈剤可溶化剤懸濁剤アジュバント湿潤剤甘味料芳香物質または香料物質等張化物質(isotonic substance)、コロイド性分散剤および界面活性剤(荷電されたリン脂質(例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセリン)が挙げられるが、これらに限定されない)、アルギン酸アルギネートアカシア樹脂アラビアガム、1,3−ブチレングリコール塩化ベンザルコニウムコロイド性二酸化ケイ素、セトステリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックスカゼインステアリン酸カルシウム塩化セチルピリジンセチルアルコールコレステロール炭酸カルシウム、CRODESTAS F−110(これは、スクロースステアレートおよびスクロースステアレートの混合物である(Croda Inc.))、クレイカオリンおよびベントナイトセルロースおよびその塩の誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその塩、メチルセルロースヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート非結晶性セルロース)、リン酸二カルシウムドデシルトリメチルアンモニウムブロミドデキストランスルホコハク酸ナトリウムジアルキルエステル(例えば、AEROSEL OT, American
Cyanamid)、ゼラチングリセロールグリセロールモノステアレートグルコース、p−イソノニルフェノキシポリグリシドール)(Olin 10−Gもしくは10−GR界面活性剤(Olin Chemicals, Stamford, Conn.)としても公知);グルカミド(例えば、オクタノイル−N−メチルグルカミド、デカノイル−N−メチルグルカミドおよびヘプタノイル−N−メチルグルカミド)、ラクトースレシチンホスファチド)、マルトシド(例えば、n−ドデシル−β−D−マルトシド)、マンニトールステアリン酸マグネシウムケイ酸マグネシウムアルミニウムオイル(例えば、綿実油種子油オリブ油ヒマシ油およびゴマ油);パラフィンジャガイモデンプンポリエチレングリコール(例えば、CARBOWAX 3350、CARBOWAX 1450およびCARBOPOL 9340(Union Carbide))、ポリオキシエチレンアルキルエステル(例えば、CETOMACROGOL 1000のようなマクロゴールエーテル)、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル(例えば、TWEENS, ICISpecialty Chemicals)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体ポリオキシエチレンステアレート、ポリビニルアルコールPVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ホスフェートエチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4−(1,1,3,3−テトラメチルブチルフェノールポリマー(TYLOXAPOL、SUPERIONEおよびTRITONとしても公知)、ポロキサマーおよびポロキサミン(例えば、BASFCorporation(Mount Olive, N.J.)から市販されるPLURONICS F68LF、F87、F108およびTETRONIC 908)、ピラノシド(例えば、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシドn−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド)、4級アンモニウム化合物シリカクエン酸ナトリウムデンプンソルビトールエステル炭酸ナトリウム固体ポリエチレングリコールドデシル硫酸ナトリウムラウリル硫酸ナトリウム(例えば、DUPONAL P, DuPont)、ステアリン酸、スクロース、タピオカデンプン、タルクチオグルコシド(例えば、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド)、トラガカントトリエタノールアミン、TRITON X−200(Rohm and Haas)など。

0047

経口用途の製剤はまた、その活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、α化デンプン、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、またはその活性成分が水もしくはオイル媒体(例えば、ラッカセイ油流動パラフィンもしくはオリブ油)と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして示され得る。

0048

本発明の水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適した賦形剤と混合されている活性物質を含む。このような賦形剤としては、以下が挙げられる:懸濁剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム)、および分散剤もしくは湿潤剤(例えば、天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシド脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート))。水性懸濁物はまた、1もしくはこれより多くの保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピル)、1もしくはこれより多くの着色剤、1もしくはこれより多くの矯味矯臭剤および1もしくはこれより多くの甘味剤(例えば、スクロース、スクラロースまたはサッカリン)を含み得る。

0049

オイル懸濁物は、その活性成分を植物性オイル(例えば、ラッカセイ油、オリブ油、ゴマ油またはココナツ油)またはミネラルオイル(例えば、流動パラフィン)中で懸濁することによって製剤化され得る。経口懸濁物は、濃化剤(例えば、蜜蝋固形パラフィンまたはセチルアルコール)を含み得る。甘味剤(例えば、上記で示されるもの)および矯味矯臭剤は、口に合う経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸、BHTなどのような抗酸化剤の添加によって保存され得る。

0050

水を添加することによる水性懸濁物の調製に適した本発明の分散性の散剤および粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および1もしくはこれより多くの保存剤と混合されている活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、上記で開示されるものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤はまた、存在し得る。

0051

本発明の別の実施形態によれば、分散錠(dispersible tablet)の形態にある薬学的組成物が提供される。分散錠は、投与前に水に分散させて、均質分散物を提供することが意図される。分散錠は、15〜25℃の水を使用して例えば、3分間以内に崩壊する。

0052

本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンまたはリポソーム製剤の形態にあり得る。その油相は、植物性オイル(例えば、オリブ油もしくはラッカセイ油)、ミネラルオイル(例えば、流動パラフィン)、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム(例えば、アカシアガムおよびトラガカントガム)、天然に存在するホスファチド(例えば、大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。エマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤(例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース)とともに製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤または着色剤を含み得る。

0053

単一剤形を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図された時限放出製剤(time−release formulation)は、全組成物のうちの約5〜約95%(重量:重量)で変動し得るキャリア物質の適切かつ都合のよい量と調合されたおよそ1〜1000mgの活性物質を含み得る。薬学的組成物は、投与のための容易に測定可能な量を提供するために調製され得る。上記で注記されるように、経口投与に適した本発明の製剤は、不連続単位(例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤(各々、活性成分の所定量を含む))として;散剤もしくは粒剤として;水性もしくは非水性液体中の液剤もしくはは懸濁物として;または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、示され得る。

0054

本発明の組み合わせは、都合のよいことには、単位剤形にある薬学的製剤として示され得る。都合のよい単位投与量製剤は、各々1mg〜1gの任意の量(例えば、各活性成分につき10mg〜500mg、しかしこれに限定されない)にある活性成分を含む。ある特定の実施形態において、各活性成分の50mg〜300mgが、使用され得る。

0055

薬学的散剤および粒剤中の活性成分の分離は、最終剤形において活性成分の調和しない分散を生じ得る、広く認識された問題である。分離に寄与する主要な要因のうちのいくつかは、粒度、形状および密度である。分離は、異なる密度および異なる粒度を有する複数の活性成分を含む単一の均質な錠剤を製剤化しようと試みる場合に、特に厄介である。滑剤は、粒子間摩擦を低減することによって、粒剤および散剤の流動特徴を改善するために伝統的に使用されてきた物質である。Lieberman, Lachman, & Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, p.177−178(1989)(本明細書に参考として援用される)を参照のこと。滑剤は、代表的には、打錠のダイの空洞への粒状物質流動を容易にするために、打錠する直前に薬学的組成物に添加される。滑剤としては、以下が挙げられる:コロイド性二酸化ケイ素、アスベスト非含有タルク、アルミノケイ酸ナトリウムケイ酸カルシウム粉末化セルロース、微結晶性セルロースコーンスターチ安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムステアリン酸金属塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛ステアロウェットC(stearowet C)、デンプン、スターチ1500、ラウリル硫酸マグネシウム、および酸化マグネシウム。本発明の新規組成物は、打錠前の取り扱いの間に、活性成分の均質性をもたらしかつ維持するために、滑剤を含み得る。

0056

本発明の組成物は、本明細書で記載されるとおりの安全かつ治療上有効な量においてヒトまたは他の動物に投与される。これらの安全かつ治療上有効な量は、処置されている哺乳動物のタイプおよびサイズ、ならびに処置の所望の結果に従って変動する。「治療上有効な量」は、結核を処置するために有効な量である。用語「処置する(treating)」とは、被験体に関連して、被験体の障害の少なくとも1つの症状を改善することに言及する。処置することは、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に改善することであり得る。

0057

経口投与に適した、錠剤、カプレット、または本発明の構成要素を劣化させない他の固体剤形パッケージングするための当業者によって公知である種々の方法のうちのいずれかは、パッケージングにおける使用に適している。組み合わせは、ガラス製およびプラスチック製のボトルパッケージされ得る。錠剤、カプレット、または経口投与に適した他の固体剤形は、乾燥剤(例えば、シリカゲル)を必要に応じて含む種々のパッケージング材料の中にパッケージングされ得、その中に含まれ得る。パッケージングは、単位用量ブリスターパッケージングの形態にあり得る。例えば、パッケージは、テノフォビルDFの1つのブリスタートレイおよびエムトリシタビン丸剤、錠剤、カプレットまたはカプセル剤の別のブリスタートレイを含み得る。患者は、一方のトレイから1用量(例えば、丸剤)を、および他方のトレイから1用量をとる。あるいは、パッケージは、単一の丸剤、錠剤、カプレットまたはカプセル剤にあるテノフォビルDFおよびエムトリシタビンの共製剤化された組み合わせのブリスタートレイを含み得る。他の組み合わせおよびそのパッケージにあるように、本発明の組み合わせは、テノフォビルDFおよびFTCの生理学的な機能的誘導体を含む。

0058

パッケージング材料はまた、ラベルおよびそこに印刷される薬学的組成物に関する情報を有し得る。さらに、製造物品は、製品情報を含む小冊子レポート通知パンフレット、またはリーフレットを含み得る。医薬情報のこの形態は、「パッケージ挿入物」として製薬産業で言及されている。パッケージ挿入物は、薬学的製造物品に貼付され得るかまたは薬学的製造物品とともに含まれ得る。このパッケージ挿入物および任意の製造物品ラベルは、薬学的組成物に関する情報を提供する。この情報およびラベルは、組成物、その投与量および規制当局(例えば、米国食品医薬品局)によって要求される種々の他のパラメーターを記載して、ヘルスケア専門家および患者によって利用される情報の種々の形態を提供する。

0059

以下の実施例は、本発明の範囲内の特定の実施形態をさらに記載しかつ示す。技術および製剤化は、一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, Pa.)に見出される。本開示は、以下の実施例によってさらに例証される。これは、本開示を、範囲または趣旨において本明細書で記載される特定の手順に限定すると解釈されるべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を例証するために提供されること、およびそれによって本開示の範囲に対する限定が意図されないことは、理解されるべきである。種々の他の実施形態、改変、およびその均等物自体を、本開示の趣旨および/または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆し得る手段があり得ることは、さらに理解されるべきである。

0060

材料および方法
マイコバクテリア株. M.tuberculosis H37Rvをマウスで継代し、アリコートに分けて凍結し、感染させる前に、10%オレイン酸アルブミンデキストロースカタラーゼOADC)(Fisher, Pittsburgh, PA)および0.05% Tween 80を含むMiddlebrook 7H9ブロス中で継代した。

0061

抗細菌剤.INH、RIF、PZA、BDQ、PMDおよびLZDを得、以前に記載されるように(9, 10, 12, 13)、経口投与のために製剤化した。SZD(PEG−200/0.5%メチルセルロース懸濁物において調製)およびTZD(水に溶解してホスフェートプロドラッグとして調製)は、WuXi(Hubei, China)が合成した。AZD(0.3%デキストロースおよび0.9%塩類溶液中に溶解したリン酸二ナトリウムプロドラッグとして調製)は、AstraZenecaによって提供された。RWJ(0.5% メチルセルロース中に調製)は、Johnson and Johnsonによって提供された。

0062

オキサゾリジノンの薬物動態. 非感染雌性BALB/cマウス(体重はおよそ20g)に、SZD(50mg/kg)、LZD(100mg/kg)、TZD(10または20mg/kg)またはAZD(50または200mg/kg)の単一用量を与えた。1時点につき1用量あたり3匹のマウスを、投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間および24時間(加えて、AZDに関してはさらに16時間の時点)で、心臓穿刺によってサンプリングした。血漿薬物濃度を、AstraZeneca(AZDのみに関して)(14)またはRutgers New Jersey Medical School(他のオキサゾリジノンに関して)で行われた検証済みLC/MS法によって定量した。その種々のオキサゾリジノンに関する標準物質は、後援者によって提供された。Rutgersでは、目的の分析物は、20μlのマウス血漿と、20μlのアセトニトリル:水(1:1)、および内部標準物質としての10ng/mlのベラパミル(Sigma−Aldrich)を含む180μlのメタノール:アセトニトリル(1:1)とを合わせることによって抽出した。その混合物をボルテックスし、遠心分離にかけ、100μLの上清回収し、分析のために100μLの水と合わせた。LC/MS−MS分析を、AB Sciex 4000 Qトラップ質量分析計ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化)、およびAgilentカラムSB−C8、2.1×30mm、3.5μm(カラム温度は24℃で固定)に連結したAgilent 1260 LCシステムで行った。移動相Aは、100% H2O中の0.1%ギ酸であり、移動相Bは、100% アセトニトリル中の0.1% ギ酸であった。注入容積は、慣用的には、2μlであった。Mass Selective Detectorを、ポジティブ極性イオン化を使用してMRM(多重反応モニタリング)モードに設定し、目的のイオン、SZD(m/z 354.12/312.04)、SZD−M1(370.13/238.12)、LZD(338.00/235.00)、およびTZD(371.12/343.00)ならびに内部標準物質(m/z 455.4/165.2)に関してモニタリングした。全てのオキサゾリジノンの定量下限は、5ng/mlであった。PKパラメーターを、WinNonlin 6.4(Certara, Princeton, NJ)を使用して、ノンコンパートメント分析によって決定した。

0063

M.tuberculosisのエアロゾル感染. 全ての動物の手順は、Johns
Hopkins University動物実験委員会によって承認された。高用量エアロゾル感染を、以前に記載されたとおり(15)に行った。簡潔には、5〜6週齢の雌性BALB/cマウス(Charles River, Wilmington, MA)に、吸入曝露システム(Glas−Col, Terre Haute, IN)および新鮮対数増殖期のブロス培養物(600nmの光学密度は、0.8〜1.0)を使用して、各マウスの肺において3.5〜4.0 log10 CFUを移植することを目的としてMycobacterium tuberculosis H37Rvを感染させた。各エアロゾル感染の実行から2〜3匹のマウス(実施例1、2、4)または唯一の実行から5匹のマウス(実施例3aおよび3b)を、感染の1日後および処置開始日D0)に人力死滅させて、それぞれ、肺に移植した細菌数および処置開始時の細菌数を決定した。

0064

化学療法.マウスを、処置前に実験アームへとエアロゾル実行によってブロック無作為化した。処置を、注射の14〜17日後に開始した。処置を、1日に1回、1週間あたり5日間、強制給餌によって投与した。用量範囲設定単剤療法(dose−ranging monotherapy)の例を除いて、薬物用量(mg/kg単位)は以下であった:INH(10)、RIF(10)、PZA(150)、BDQ(25)、PMD(50または100)、SZD(50)、LZD(50または100)、TZD(10)、AZD(125)およびRWJ(100)(12, 14, 16〜18)。各薬物を、1週間あたり5日間、強制給餌によって1日に1回投与した。全ての組み合わせに関して、PMDを、一緒に製剤化した(9, 12)BDQ±PZAの用量の直後に投与した。オキサゾリジノンを、少なくとも4時間後に投与した。

0065

実施例1では、コントロールマウスは、RIF+INH+PZAを2ヶ月間受け、続いて、RIF+INHのみを合計4ヶ月間まで受けた。SZDおよびLZDの寄与を比較するために、試験マウスは、BDQおよびPMD(50mg/kg)+SZD(50mg/kg)またはLZD(100mg/kg)のいずれかの3薬物組み合わせ、あるいはこれら3薬物レジメンを構成する各1薬物または2薬物成分を受けた。1薬物および2薬物レジメンを、BDQ+PMD組み合わせを3薬物組み合わせとともに4ヶ月間までにわたって与えたことを除いて、それぞれ、1ヶ月間および2ヶ月間の処置に制限した。実施例2では、BDQ+PMDとPZAを含むレジメンへのLZDの寄与を、評価した。コントロールマウスは、50または100mg/kgのいずれかで、BDQ+PZAとPMDとを受けた。試験マウスは、BDQ+PZA+PMD(100mg/kg)とLZD(100mg/kg)とを2ヶ月間までにわたって受けた。1つのコホートは、2ヶ月間全部にわたってLZDを受けた。別のコホートは、最初の1ヶ月間にわたってのみLZDを受けた。

0066

処置効力の評価. 効力を、処置の間の選択された時点での肺CFU数(殺菌活性の尺度)および処置完了後の培養陽性再発を有するマウスの割合(滅菌活性の尺度)に基づいて評価した。肺ホモジネートの定量的培養を、OADCを富化した7H11アガー(基礎アガー)上で、および薬物持ち越し効果(drug carryover effectを低減するために0.4%活性炭を補充した基礎アガー上で(12)並行して行った。プレートを、最終CFU数が決定される前に、42日間まで37℃でインキュベートした。実施例1および実施例2それぞれにおいて各時点で処置群あたりの4〜5匹のマウスで、肺CFU数を評価した。培養陽性再発を有するマウスの割合を、処置の完了後さらに3ヶ月間にわたって15〜20匹のマウスのコホートを保持し、次いで、彼らを屠殺して、肺全体のホモジネートを5枚の0.4% 活性炭ありまたはなしの7H11プレート上にプレートした後に検出される≧1 CFUのM.tuberculosisによって定義されるように、陽性肺培養物を伴う割合を決定することによって決定した。

0067

統計分析. CFU数(x)を、分析前に(x+1)として対数変換し、群平均を、一元配置分散分析ダネットの事後検定(Dunnett’s post−test)とによって比較して、多重比較を制御した。群再発割合を、多重比較のために調節して、フィッシャー正確度検定を使用して比較した。GraphPad Prismバージョン5(GraphPad, San Diego, CA)を、全ての分析に使用した。再発評価のための15匹のマウス/群の使用は、αを0.01に設定して5つまでの同時両側比較のために調節した後に、再発割合における40パーセントポイント差を検出するために80%より高い検定力を提供する。より小さな差異は、処置の継続期間の短縮化に関してあまり意味がない可能性がある。

0068

実施例1
BDQ+PMDとの新規組み合わせへのLZDおよびSZDの寄与
実施例1を、市場に出ているオキサゾリジノンLZDが、効力を失うことなくこの組み合わせにおいてSZDに置き換わり得るか否かを評価するために、およびこの組み合わせの活性への各薬物成分の寄与を明らかにするために行った。
処置の間の肺CFU数。処置の開始時の平均CFU数(±S.D.)は、6.17±0.27であった。処置の1ヶ月、2ヶ月、および3ヶ月後の肺CFU数を表1に示す:

0069

予測されるように、RIF+INH+PZAは、平均肺CFU数を1ヶ月間および2ヶ月間の処置後に、それぞれ2.70 log10程度および4.58 log10程度低減し、3ヶ月間の処置後には10未満のCFU/マウスを残した。BDQ活性に対する以前記載されたPMDの拮抗作用(7, 12)に起因して、BDQ+PMDは、最初の1ヶ月にわたるBDQのみより低い活性を有した。しかし、その活性は、2〜3ヶ月間にわたる第1選択レジメンのものと事実上は同一であった。SZDの添加は、BDQ+PMDの初期殺菌活性を有意に増大させた(p<0.001)。これは、1ヶ月〜2ヶ月間の処置の間に、全てのマウスを培養陰性にした。BDQ+PMD+SZDの活性は、1ヶ月間および2ヶ月間の処置後のRIF+INH+PZAのものより有意に大きかった(p<0.001)。LZDの添加はまた、BDQ+PMDの活性を有意に増大させ(p<0.01)、2ヶ月間および3ヶ月間の処置後のRIF+INH+PZAのものより優れた活性を生じた(p<0.001)。全ての2薬物組み合わせは、2ヶ月でのBDQ+PMDとSZDまたはLZDとの3薬物組み合わせと比較して劣った活性を有した(p<0.01)。これは、各成分の薬物が、3薬物組み合わせの効力に寄与することを確認する。しかし、この3薬物LZD含有レジメンは、2ヶ月間の処置後にBDQ+LZDより優れていたに過ぎない。LZD含有レジメンは、それらのSZD含有比較レジメンと比較して、より高いCFU数を生じた。

0070

処置完了後の再発. 再発結果を表1に示す。第1選択レジメンで3ヶ月間および4ヶ月間処置すると、それぞれ、15匹のマウスうちの13匹(87%)および20匹のマウスのうちの1匹(5%)の再発を生じた。先の実施例と比較してより高い治癒率は、処置の開始時の通常の細菌負荷より低いことに起因する。CFU数の結果と一致して、BDQ+PMDでの処置は、3ヶ月および4ヶ月後の第1選択レジメンに類似の再発結果を生じたが、ちょうど2ヶ月間の処置後の再発を防止しなかった。しかし、LZDと比較すると、SZDを含む3薬物レジメンでのCFU数のより急激な低下とは異なり、その2つのBDQ+PMD+オキサゾリジノンレジメンは、類似の滅菌活性を有した。SZD含有レジメンとBDQ+PMDのみとの間の差異が、2ヶ月間の処置後に統計的に有意であったに過ぎない一方で、両方のオキサゾリジノン含有レジメンは、BDQ+PMDおよび第1選択レジメンの両方と比較して、3ヶ月間の処置後に有意により少ない再発を生じた。

0071

実施例2
BDQ+PZA+PMDへのLZDの寄与
マウスにおけるBDQ+PZA+SZDの強力な滅菌活性およびPMDの相加的滅菌活性が以前に報告された(7, 9, 10, 12)。LZDが、実施例1においてBDQ+PMDとの組み合わせにおいてSZDに匹敵する滅菌活性を有したという観察の後に、LZDはまた、BDQ+PZA+PMD+SZD組み合わせにおいてSZDに置き換わることができた。処置開始時の平均CFU数は、7.92±0.26であった。肺CFU数および再発結果を、表2に示す:

0072

先に観察されたように、BDQ+PZA+PMDは、RIF+INH+PZAと比較して、有意により大きな殺菌活性を有した(p<0.001)。より大きな活性は、PMDが50mg/kgではなく100mg/kgで投与されたときに観察されたが、その差異は、2ヶ月間の処置後に注記されたのみである(p<0.01)。この時点で1匹が培養物陰性であったことを除いて、より高いPMD用量は、全てのマウスに奉仕するのに役立った。LZDの添加は、効力に対して劇的な効果を有し、1ヶ月でCFU数を有意に低減し(p<0.001)、1ヶ月早い1匹の培養物陰性を除いて、全てのマウスに奉仕した。LZDをBDQ+PZA+PMDに添加しても、LZDが処置の最初の1ヶ月後に中止されたか否かに関係なく、1.5ヶ月間の処置後に60%から0%まで再発するマウスの割合を有意に低減した(p<0.001)。

0073

実施例3
BDQ+PMDとの新規組み合わせへのオキサゾリジノンの寄与
実施例3は、実施例1におけるBDQ+PMDに加えた場合に、SZDおよびLZDの相加的滅菌活性を確認するために、およびLZD用量を50%程度低減するかまたはLZDの継続期間を最初の1〜2ヶ月に制限することが、その寄与に有意に影響を及ぼすか否かを評価するために行った。

0074

処置の間の肺CFU数. 処置開始時の平均CFU数は、7.74±0.20であった。1ヶ月間、2ヶ月間、および3ヶ月間の処置後に観察された肺CFU数を、表3に示す。RIF+INH+PZAは、2ヶ月間の処置にわたって、ほぼ6 log10程度平均肺CFU数を低下させた。BDQ+PMDのみは、この期間にわたって僅かに低い活性を有した。以前に観察されたように、SZD50mg/kgの添加は、LZD 100mg/kgと比較して優れた活性を与えたが、両方のオキサゾリジノンが、BDQ+PMDの初期殺菌活性を有意に増大させた。しかし、BDQ+PMD+LZD 100mg/kgでの結果は、LZDが1ヶ月後に中止されたか、または2ヶ月間継続されたかに関わらず類似であった。同様に、LZD 50mg/kgを100mg/kgの代わりに使用すると、1ヶ月間ではより高いCFU数が生じたが、2ヶ月間では生じなかった。これは、全LZD用量が1ヶ月間の100mg/kgで達成されたか、または2ヶ月間の50mg/kgがそのレジメンへのLZDの寄与を十分に最大にしたことを示唆する。100mg/kgのRWJは、50mg/kgのLZDに非常に類似して奏したのに対して、AZDおよびTZDは、いくらか有効ではなかった。BDQ+PMDのみと比較すると、全てのオキサゾリジノンは、1ヶ月の時点でのTZDを除いて、1ヶ月間および2ヶ月間での殺菌活性を有意に増大させた(M2でのAZDおよびTZDに関してはp<0.05;他のオキサゾリジノンに関してはp<0.001)。
処置完了後の再発。再発結果を、表3に示す:

0075

第1選択レジメンでの3ヶ月間にわたる処置は、14匹のマウスのうちの8匹(57%)の再発を生じた。BDQ+PMDでの処置は、数的に優れた結果を生じ、14匹のマウスのうちの3匹のみ(21%)が3ヶ月で再発したが、この差異は、統計的に有意ではなかった。BDQ+PMDへのSZDの添加は、ちょうど2ヶ月間の処置後に1匹のみの再発(3ヶ月間のBDQ+PMDと少なくとも同程度有効であり、3ヶ月間の第1選択レジメンより有効である結果)を生じた。50mg/kgでのSZDの添加はまた、2ヶ月間にわたるLZD 100mg/kgの添加で生じたより少ない再発が生じたが、その差異は、統計的有意に達しなかった。最初の1ヶ月間のみ100mg/kgのLZDを使用したところ、2ヶ月間のSZDより有効性が低かったが、2ヶ月間のLZD 100mg/kgとは有意に異ならなかった。同様に、3ヶ月間投与したレジメンの中では、LZD 100mg/kgがずっと継続されたかまたは1ヶ月もしくは2ヶ月後に中止されたか、あるいは2ヶ月後にLZD 50mg/kgで置換されたか否かに関係なく、再発は観察されなかった。BDQ+PMDと全てのBDQ+PMD+LZDレジメンとを比較する事後分析において、LZD 100mg/kgを少なくとも1ヶ月間添加すると、3ヶ月間の処置後により少ない再発が生じた。

0076

実施例1〜3のまとめ
BALB/cマウスにおけるオキサゾリジノン薬物動態を、表4に示す:

0077

以前に記載されたように(18)、50mg/kgでのSZDの経口投与は、活性なスルホキシドM1代謝産物(PNU−101603としても公知)への迅速かつ広範な代謝を生じた。この代謝産物に関して平均AUC0−24hおよびCmaxは、SZD親のものよりおよそ10倍高かった。全体的に、SZDおよびSZD M1 AUC0−24h値は、1日あたり1,200mgを受けるTB患者において観察される幾何平均に類似であったか、またはSZDの場合には、その幾何平均より僅かに低かった(8)。LZDは、1日1回1,200mgを受けたTB患者の中での平均に匹敵する244時間*μg/mLのAUC0−24h(19, 20)を伴って、試験された化合物の中で最高曝露を示した。TZD曝露は、10mg/kgから20mg/kgまで用量比例であった。効力研究において評価された10mg/kg用量に関しては、40時間*μg/mLの全薬物TZD AUC0−24hは、他の感染モデルにおいて決定されたものに類似であった(21〜23)。50および200mg/kg用量によって生じた平均AZD AUC0−24h値の間で内挿すると、組み合わせ効力研究(実施例3以下)において使用される125mg/kg用量によって生じた160〜190時間*μg/mLの推定AUC0−24hは、800mgを1日に2回(先の殺菌活性の近年の用量範囲決定治験において投与された最高用量)受けた健康なヒト志願者における定常状態AUC0−24hに類似である(24)。オキサゾリジノンは、比較的迅速にクリアされ、t1/2値は、2.8〜3.9時間の間であった。全ての化合物からのAUC0−24h値は、AUCinf値におよそ等しかった(≧98%)。これは、BALB/cマウスでの複数用量後に、蓄積は予測されないことを示唆する。

0078

本発明は、以下の番号を付けた項にさらに記載される:
1.リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。[臨床投与量を追加]
2. リネゾリドは、100mg/kgの投与量である、項1に記載の薬学的組成物。
3. リネゾリドは、50mg/kgの投与量である、項1に記載の薬学的組成物。
4.結核の処置のための方法であって、該方法は、必要性のある患者に、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する方法。
5. リネゾリドは、3ヶ月間まで投与される、項4に記載の方法。
6. リネゾリドは、2ヶ月間まで投与される、項4に記載の方法。
7. リネゾリドは、1ヶ月間まで投与される、項4に記載の方法。
8. リネゾリドは、100mg/kg/日で1〜2ヶ月間まで投与される、項4に記載の方法。
9. リネゾリドは、50mg/kg/日で2ヶ月間まで投与される、項4に記載の方法。
10. リネゾリドは、100mg/kg/日で1ヶ月間まで投与される、項4に記載の方法。
11. リネゾリドは、最初の1〜2ヶ月間にわたって1日に1回、600mgの投与量で投与される、項4に記載の方法。
12. リネゾリドは、1〜2週間の休薬日後に再投与される、項4に記載の方法。
13. ベダキリンは、200〜400mg qdの投与量である、項1に記載の薬学的組成物。
14. ベダキリンは、2週間にわたって400mg qd、続いて200mg tiwで投与される、項4に記載の方法。
15. リネゾリドは、600mg bidまたは1200mg qdの投与量である、項1に記載の薬学的組成物。
16. プレトマニドは、100〜200mg qdの投与量にある、項1に記載の薬学的組成物。

0079

参考文献

実施例

0080

本発明は、上記の発明の特定の実施形態に限定されないことは、理解されるべきである。なぜならその特定の実施形態のバリエーションがなされ得、そしてなお添付の特許請求の範囲の範囲内に入り得るからである。

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