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課題・解決手段

本開示は、HIVウイルスにより引き起こされる感染を含むRetroviridaeウイルス感染処置および予防に有用である、N−((S)−1−(3−(4−クロロ−3−(メチルスルホンアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニルエチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミドである化合物の、コリン塩および結晶形態に関する。

概要

背景

背景
Retroviridae科を含む陽性一本鎖RNAウイルスは、多くのヒトおよび動物の疾患を引き起こす、亜科OrthoretrovirinaeならびにAlpharetrovirus属、Betaretrovirus属、Gammaretrovirus属、Deltaretrovirus属、Epsilonretrovirus属、Lentivirus属、およびSpumavirus属のウイルスを含む。Lentivirusの中でも、ヒトにおけるHIV−1感染症は、Tヘルパー細胞枯渇および免疫機能障害をもたらし、免疫不全を生じ、日和見感染しやすくする。高活性抗レトロウイルス療法(HAART)でHIV−1感染症を処置することは、ウイルス量を減少させ、疾患進行を有意に遅延させることに有効であることが証明されている(Hammer, S.M.ら、JAMA、2008年、300巻:555〜570頁)。しかし、これらの処置は、現在の療法に耐性があるHIV株の出現につながる可能性がある(Taiwo, B.、International Journal of Infectious Diseases 2009年、13巻:552〜559頁;Smith, R. J.ら、Science 2010年、327巻:697〜701頁)。したがって、新規抗レトロウイルス剤発見し、これらの調製および精製のための方法を開発し、ならびにそれの改善された医薬製剤を調製する必要性が継続して存在する。本明細書で開示されるHIVカプシド阻害剤コリン塩形態は、これらおよび他の必要性を満たす助けとなる。

概要

本開示は、HIVウイルスにより引き起こされる感染を含むRetroviridaeウイルス感染の処置および予防に有用である、N−((S)−1−(3−(4−クロロ−3−(メチルスルホンアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニルエチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミドである化合物の、コリン塩および結晶形態に関する。

目的

Hammer, S.M.ら、JAMA、2008年、300巻:555〜570頁
Taiwo, B.、International Journal of Infectious Diseases 2009年、13巻:552〜559頁
Smith, R. J.ら、Science 2010年、327巻:697〜701頁






本出願は、化合物1のコリン塩:



を提供する

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請求項1

N−((S)−1−(3−(4−クロロ−3−(メチルスルホンアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニルエチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミドN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩である、薬学的に許容される塩。

請求項2

請求項1に記載の塩の結晶形態

請求項3

結晶形態I、結晶形態II、結晶形態III、結晶形態IV、結晶形態V、結晶形態VI、および結晶形態VIIから選択される、請求項2に記載の結晶形態。

請求項4

前記結晶形態Iが、2シータ±0.2°に関して、5.5°、7.5°、7.9°、14.9°、15.7°、16.8°、17.6°、19.3°、および22.4°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項5

前記結晶形態が、結晶形態Iであり、前記結晶形態Iが、2シータ±0.2°に関して、5.5°、7.5°、7.9°、14.9°、15.7°、16.8°、17.6°、19.3°、および22.4°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項6

前記結晶形態Iが、図4に実質的に示されているXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項3から5のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項7

前記結晶形態Iが、約157℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3から6のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項8

前記結晶形態Iが、図5に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3から7のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項9

前記結晶形態IIが、2シータ±0.2°に関して、7.5°、9.6°、14.0°、14.9°、16.1°、16.9°、20.8°、21.0°、および26.5°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項10

前記結晶形態が、結晶形態IIであり、前記結晶形態IIが、2シータ±0.2°に関して、7.5°、9.6°、14.0°、14.9°、16.1°、16.9°、20.8°、21.0°、および26.5°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項11

前記結晶形態IIが、図6に実質的に示されているXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項3、9、および10のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項12

前記結晶形態IIが、約147℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3および9から11のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項13

前記結晶形態IIが、図7に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3および9から12のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項14

前記結晶形態IIIが、2シータ±0.2°に関して、7.8°、8.1°、8.3°、15.0°、15.7°、16.7°、20.0°、21.1°、および21.7°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項15

前記結晶形態が、結晶形態IIIであり,前記結晶形態IIIが、2シータ±0.2°に関して、7.8°、8.1°、8.3°、15.0°、15.7°、16.7°、20.0°、21.1°、および21.7°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項16

前記結晶形態IIIが、図8に実質的に示されているXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項3、14および15のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項17

前記結晶形態IIIが、約144℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3および14から16のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項18

前記結晶形態IIIが、図9に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3および14から17のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項19

前記結晶形態IVが、2シータ±0.2°に関して、7.5°、8.0°、14.8°、16.1°、17.0°、20.3°、21.1°、24.6°、および26.7°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項20

前記結晶形態が、結晶形態IVであり、前記結晶形態IVが、2シータ±0.2°に関して、7.5°、8.0°、14.8°、16.1°、17.0°、20.3°、21.1°、24.6°、および26.7°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項21

前記結晶形態IVが、図10に実質的に示されているXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項3、19および20のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項22

前記結晶形態IVが、約136℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3および19から21のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項23

前記結晶形態IVが、図11に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3および19から22のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項24

前記結晶形態Vが、2シータ±0.2°に関して、6.9°、7.9°、10.7°、16.7°、17.6°、21.1°、21.8°、22.8°、および26.9°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項25

前記結晶形態が、結晶形態Vであり、前記結晶形態Vが、2シータ±0.2°に関して、6.9°、7.9°、10.7°、16.7°、17.6°、21.1°、21.8°、22.8°、および26.9°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項26

前記結晶形態Vが、図12に実質的に示されているXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項3、24および25のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項27

前記結晶形態Vが、約159℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3および24から26のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項28

前記結晶形態Vが、図13に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3および24から27のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項29

前記結晶形態VIが、2シータ±0.2°に関して、6.1°、8.6°、9.5°、15.4°、20.4°、21.9°、22.5°、24.2°、および25.2°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項30

前記結晶形態が、結晶形態VIであり、前記結晶形態VIが、2シータ±0.2°に関して、6.1°、8.6°、9.5°、15.4°、20.4°、21.9°、22.5°、24.2°、および25.2°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項31

前記結晶形態VIが、図14に実質的に示されているXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項3、29および30のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項32

前記結晶形態VIが、約121℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3および29から31のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項33

前記結晶形態VIが、図15に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3および29から32のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項34

前記結晶形態VIIが、2シータ±0.2°に関して、4.7°、7.3°、8.9°、9.5°、18.3°、20.5°、22.3°、24.9°、および28.4°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項35

前記結晶形態が、結晶形態VIIであり、前記結晶形態VIIが、2シータ±0.2°に関して、4.7°、7.3°、8.9°、9.5°、18.3°、20.5°、22.3°、24.9°、および28.4°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、請求項3に記載の結晶形態。

請求項36

前記結晶形態VIIが、図16に実質的に示されているXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項3、34および35のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項37

前記結晶形態VIIが、約144℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3および34から36のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項38

前記結晶形態VIIが、図17に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項3および34から37のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項39

異性体A:で富化されている、請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項2から38のいずれか一項に記載の結晶形態を含む調製物

請求項40

異性体B:で富化されている、請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項2から38のいずれか一項に記載の結晶形態を含む調製物。

請求項41

異性体A:の、異性体B:に対するモル比が約1:5〜約1:8である、請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項2から38のいずれか一項に記載の結晶形態を含む調製物。

請求項42

請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項2から38のいずれか一項に記載の結晶形態、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物

請求項43

ヒト免疫不全ウイルスHIV)感染を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項2から38のいずれか一項に記載の結晶形態を、それを必要とする被験体投与することを含む、方法。

請求項44

前記塩または結晶形態を、1、2、3、または4種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む、請求項43に記載の方法。

請求項45

前記追加の治療剤が、HIVに対する併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIVp17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニストペプチジルプロリルシス−トランスイソメラーゼモジュレータータンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニストDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIVvif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤TATタンパク質阻害剤、HIV−1Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIVGAGタンパク質阻害剤、HIVPOLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤デオキシシチジンキナーゼ阻害剤サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子療法、ならびにHIVワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項44に記載の方法。

請求項46

前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドのHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドのHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびHIVを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項44または45に記載の方法。

請求項47

前記追加の治療剤が、4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシンビクテグビルまたは薬学的に許容されるその塩、アバカビル硫酸塩、テノホビルテノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、請求項44から46のいずれか一項に記載の方法。

請求項48

前記追加の治療剤が、4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、請求項44から46のいずれか一項に記載の方法。

請求項49

療法に使用するための、請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項2から38のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項50

ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法であって、治療有効量の薬学的に許容される塩または結晶形態を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法に使用するための、請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項2から38のいずれか一項に記載の結晶形態。

請求項51

前記方法が、1、2、3または4種の追加の治療剤を投与することを含む、請求項50に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。

請求項52

前記追加の治療剤が前記塩または結晶形態と同時投与される、請求項51に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。

請求項53

前記塩または結晶形態が、同時投与のために、前記追加の治療剤と単位剤形内で組み合わされる、請求項52に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。

請求項54

前記塩または結晶形態が投与され、前記追加の治療剤が逐次的に投与される、請求項51に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。

請求項55

前記追加の治療剤が、HIVに対する併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIVp17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIVvif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIVGAGタンパク質阻害剤、HIVPOLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子療法、ならびにHIVワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項51に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。

請求項56

前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドのHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドのHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびHIVを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項51に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。

請求項57

4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる、請求項51に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。

請求項58

4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる、請求項51に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。

請求項59

4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と組み合わされる、請求項51に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。

請求項60

4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第2の追加治療剤と組み合わされる、請求項51に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。

請求項61

4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加治療剤と組み合わされる、請求項51に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。

請求項62

4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加治療剤と組み合わされる、請求項51に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。

請求項63

両方の異性体化合物を含む開始混合物中で、異性体A:の異性体化合物の量を、異性体B:の異性体化合物の量に比べて、または異性体Bの異性体化合物の量を、異性体Aの異性体化合物の量に比べて増加させる方法であって、前記開始混合物を、溶媒の存在下で、N,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム水酸化物と接触させて、両方の異性体化合物のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩混合物を形成することを含み、前記塩混合物が、前記開始混合物中の異性体Aおよび異性体Bの異性体化合物の相対量と比較した場合、異性体Bの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Aの異性体塩を有する、または異性体Aの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Bの異性体塩を有する、方法。

請求項64

異性体Bの異性体化合物の量に比べて異性体Aの異性体化合物の量を増加させることを含む、請求項63に記載の方法。

請求項65

異性体Aの異性体化合物の量に比べて異性体Bの異性体化合物の量を増加させることを含む、請求項63に記載の方法。

技術分野

0001

本開示は、HIVウイルスにより引き起こされる感染を含むRetroviridaeウイルス感染処置または予防に使用するためのHIVカプシド阻害剤コリン塩形態、およびその医薬組成物に関する。

背景技術

0002

背景
Retroviridae科を含む陽性一本鎖RNAウイルスは、多くのヒトおよび動物の疾患を引き起こす、亜科OrthoretrovirinaeならびにAlpharetrovirus属、Betaretrovirus属、Gammaretrovirus属、Deltaretrovirus属、Epsilonretrovirus属、Lentivirus属、およびSpumavirus属のウイルスを含む。Lentivirusの中でも、ヒトにおけるHIV−1感染症は、Tヘルパー細胞枯渇および免疫機能障害をもたらし、免疫不全を生じ、日和見感染しやすくする。高活性抗レトロウイルス療法(HAART)でHIV−1感染症を処置することは、ウイルス量を減少させ、疾患進行を有意に遅延させることに有効であることが証明されている(Hammer, S.M.ら、JAMA、2008年、300巻:555〜570頁)。しかし、これらの処置は、現在の療法に耐性があるHIV株の出現につながる可能性がある(Taiwo, B.、International Journal of Infectious Diseases 2009年、13巻:552〜559頁;Smith, R. J.ら、Science 2010年、327巻:697〜701頁)。したがって、新規抗レトロウイルス剤発見し、これらの調製および精製のための方法を開発し、ならびにそれの改善された医薬製剤を調製する必要性が継続して存在する。本明細書で開示されるHIVカプシド阻害剤のコリン塩形態は、これらおよび他の必要性を満たす助けとなる。

先行技術

0003

Hammer, S.M.ら、JAMA、2008年、300巻:555〜570頁
Taiwo, B.、International Journal of Infectious Diseases 2009年、13巻:552〜559頁
Smith, R. J.ら、Science 2010年、327巻:697〜701頁

課題を解決するための手段

0004

本出願は、化合物1のコリン塩:



を提供する。
本出願は、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩、またはその結晶形態、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。

0005

本出願は、化合物1のコリン塩の結晶形態をさらに提供する。

0006

本出願は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法であって、治療有効量のコリン塩、またはその結晶形態を、それを必要とする被験体投与することを含む方法をさらに提供する。

0007

本出願は、療法に使用するための、化合物1のコリン塩、またはその結晶形態をさらに提供する。

0008

本出願は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法であって、治療有効量のコリン塩、または結晶形態を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法に使用するための化合物1のコリン塩、またはその結晶形態をさらに提供する。

0009

本出願は、両方の異性体化合物を含む開始混合物中で、異性体A:



の異性体化合物の量を、異性体B:



の異性体化合物の量に比べて、または異性体Bの異性体化合物の量を、異性体Aの異性体化合物の量に比べて増加させる方法であって、
開始混合物を、溶媒の存在下で、N,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム水酸化物と接触させて、両方の異性体化合物のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩合物を形成することを含み、塩混合物が、開始混合物中の異性体Aおよび異性体Bの異性体化合物の相対量と比較した場合、異性体Bの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Aの異性体塩を有する、または異性体Aの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Bの異性体塩を有する、方法をさらに提供する。

図面の簡単な説明

0010

図1は、異性体Bで富化された(上側トレース)および異性体Aで富化された(下側トレース)化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩の1H−NMRスペクトル特徴を示す。

0011

図2は、イソプロピルアルコールからの化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩のXRPDパターン特徴を示す(上側トレース:バルク結晶;下側トレース:針状)。

0012

図3は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、材料AのXRPDパターン特徴を示す。

0013

図4は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態IのXRPDパターン特徴を示す。

0014

図5は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態IのDSCサーモグラム特徴を示す。

0015

図6は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態IIのXRPDパターン特徴を示す。

0016

図7は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態IIのDSCサーモグラム特徴を示す。

0017

図8は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態IIIのXRPDパターン特徴を示す。

0018

図9は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態IIIのDSCサーモグラム特徴を示す。

0019

図10は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態IVのXRPDパターン特徴を示す。

0020

図11は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態IVのDSCサーモグラム特徴を示す。

0021

図12は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態VのXRPDパターン特徴を示す。

0022

図13は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態VのDSCサーモグラム特徴を示す。

0023

図14は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態VIのXRPDパターン特徴を示す。

0024

図15は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態VIのDSCサーモグラム特徴を示す。

0025

図16は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態VIIのXRPDパターン特徴を示す。

0026

図17は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩、結晶形態VIIのDSCサーモグラム特徴を示す。

0027

図18は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩のエタノール溶媒和物形態のXRPDパターン特徴を示す。

0028

図19は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩のテトラヒドロフラン溶媒和物形態のXRPDパターン特徴を示す。

0029

図20は、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩のメチルtert−ブチルエーテル溶媒和物形態のXRPDパターン特徴を示す。

0030

詳細な説明
本発明は、HIVカプシド阻害剤N−((S)−1−(3−(4−クロロ−3−(メチルスルホンアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニルエチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(すなわち、化合物1、以下を参照されたい)の、コリン塩である新規固体形態に関する。当業者であれば、化合物構造は、一般的に認識されている命名システムおよび記号を使用して命名または特定することができることを理解している。例として、化合物は、一般的名称系統的または非系統的名称を用いて命名または特定することができる。化学当技術分野で一般的に認識されている命名システムおよび記号は、これらに限定されないが、ケミカルアブストラクトサービス(Chemical Abstract Service(CAS))および国際純正応用化学連合(International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC))を含む。したがって、上記に提供された化合物1に対する化合物構造も、N−((S)−1−(3−(4−クロロ−3−(メチルスルホンアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミドと命名または特定することができる。

0031

化合物1は、弱酸スルホンアミドにおいてpKA6.7)または弱塩基(ピリジンにおいてpKa<1)であることができ、以下に示されている通り、C−C結合の1つに沿って回転し得る2つのアトロプ異性体、異性体Aおよび異性体Bからなる。溶液中では、2つのアトロプ異性体は、温度およびpHに応じて、約1:5〜1:8(異性体A:異性体B)の比率共存する。この2つのアトロプ異性体はクロマトグラフィーで分離することができるが、これらは溶液中で再平衡化することができる(t1/2は37℃で約1〜2時間、回転性エネルギーバリアは約24kcal/モルである)。

0032

本明細書に記載されているように、異性体Aまたは異性体Bは、結晶化により富化させることができる。本明細書に記載のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩に対して、アトロプ異性体のいずれかを、異なる結晶形態の形成を介して富化させることができる。

0033

本発明の固体形態は、化合物1の塩形態(非晶質と結晶の両方)を含む。本明細書で使用される場合、「固体形態」とは一般的に、非晶質または結晶であることができる固体化学物質を指す。一部の実施形態では、本発明の固体形態は、非晶質または結晶であることができる化合物1のコリン塩である。化合物1の結晶コリン塩は、異なる結晶形態(すなわち、異なる多形または擬似多形の形態を有する)で存在することができる。

0034

本明細書で使用される場合、「結晶形態」は、結晶性物質のある特定の格子配置(例えば、塩)を指すことが意図される。同じ物質の異なる結晶形態は通常、結晶形態のそれぞれの特徴である異なる物理的特性に起因する、異なる結晶格子(例えば、単位格子)を有する。ある場合には、異なる格子配置は、異なる水または溶媒の含有量を有する。

0035

本発明によると、化合物1のコリン塩の結晶形態は、化合物1の合成および/または精製に有用であることができる。例えば、化合物1のコリン塩の結晶形態は、化合物1の合成における中間体であることができる。加えて、化合物1のコリン塩の異なる結晶形態は、医学的または薬学的使用のためのバイオアベイラビリティー、安定性純度、および/または製造可能性に関して異なる特性を有し得る。医薬品原薬または活性成分結晶構造の変動は、医薬製品または活性成分における溶解速度(バイオアベイラビリティーなどに影響を与え得る)、製造可能性(例えば、取扱いの容易さ、公知の強度の用量を常に調製する能力)、および安定性(例えば、熱安定性貯蔵寿命など)に影響を与え得る。このような変動は、異なる投与量または送達形態、例えば、液剤、または錠剤およびカプセル剤を含む固形経口剤形などの医薬組成物の調製または製剤化に影響を与え得る。非結晶性または非晶質形態の他の形態と比較して、結晶形態は、所望のまたは適切な吸湿性粒径の制御、溶解速度、溶解度、純度、物理的および化学的安定性、製造可能性、収率、および/またはプロセス制御を提供することができる。よって、化合物1のコリン塩の結晶形態は、化合物の製造方法の改善、化合物の医薬品形態の安定性もしくは保存性、化合物の原薬の安定性もしくは保存性ならびに/または活性剤としての化合物のバイオアベイラビリティーおよび/もしくは安定性などの利点を提供することができる。

0036

ある特定の溶媒および/または方法の使用は、上記に記載されている好ましい特徴の1つまたは複数を示し得る化合物1のコリンの異なる結晶形態をもたらすことが判明した。本明細書に記載の結晶形態の調製のための方法およびこれら結晶形態の特徴付けが以下に詳細に記載されている。

0037

一部の実施形態では、本明細書に記載のコリン塩または結晶形態は、精製または実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、そのコリン塩または結晶形態が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明のコリン塩または結晶形態で富化された組成物を含むことができる。実質的な分離は、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、または少なくとも約99重量%の本発明のコリン塩または結晶形態を含有する組成物を含むことができる。一部の実施形態では、本発明のコリン塩または結晶形態は、約75%またはそれよりも高い、80%またはそれよりも高い、85%またはそれよりも高い、90%またはそれよりも高い、95%またはそれよりも高い、98%またはそれよりも高い、または99%またはそれよりも高い純度で調製することができる。

0038

異なる結晶形態は、粉末X線回折(XRPD)など固体状態特徴付け方法で同定することができる。示差走査熱量測定DSC)などの他の特徴付け方法は、形態を同定することをさらに助け、ならびに安定性および溶媒/水の含有量を決定するのを助ける。

0039

反射ピーク)のXRPDパターンは通常、特定の結晶形態のフィンガープリントと考えられる。XRPDピークの相対強度は、中でも、試料調製技術、結晶サイズ分布、使用される様々なフィルター試料マウント手順、および利用した特定の装置に応じて広く変動し得ることが周知である。ある場合には、装置の種類または設定に応じて、新規ピークが観察され得るし、または現存するピークが消滅し得る。本明細書で使用される場合、「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ/強度の少なくとも約5%の相対的な高さ/強度を有する反射を指す。さらに、装置による変動および他の要因が2シータ値に影響を与える可能性がある。よって、ピーク配置、例えば、本明細書で報告されたものなどは、プラスまたはマイナス約0.2°(2シータ)だけ変動する可能性があり、「実質的に」および「約」という用語は、本明細書のXRPDと関連して使用される場合、上述された変動を包含することを意図する。

0040

同じように、DSCに関連した温度読み取り値は、装置、特定の設定、試料の調製などに応じて約±3℃変動する可能性がある。したがって、図のいずれかに示されているように「実質的に」DSCサーモグラムを有する本明細書で報告された結晶形態、または「約」という用語は、このような変動を受け入れると理解されている。

0041

本発明は、ある特定の化合物またはその塩の結晶形態を提供する。一部の実施形態では、結晶形態は実質的に無水であってよい。一部の実施形態では、結晶形態は水和または溶媒和されていてもよい。

0042

化合物1 N,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩
一部の実施形態では、化合物1は、非晶質または結晶であることができるN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩として単離することができる。一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム(コリン)塩は結晶である。

0043

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態は、結晶性材料A、結晶形態I、結晶形態II、結晶形態III、結晶形態IV、結晶形態V、結晶形態VI、および結晶形態VIIから選択される。

0044

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶性材料Aは、図3に実質的に示されているXRPDプロファイルを有する。

0045

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Iは、図4に実質的に示されているXRPDプロファイルを有する。

0046

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Iは、2シータ±0.2°に関して、5.5°、7.5°、7.9°、14.9°、15.7°、16.8°、17.6°、19.3°、および22.4°から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、または少なくとも9つのXRPDピークを有する。

0047

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Iは、図5に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0048

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Iは、約157℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0049

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態IIは、図6に実質的に示されているXRPDプロファイルを有する。

0050

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態IIは、2シータ±0.2°に関して、7.5o、9.6°、14.0°、14.9°、16.1°、16.9°、20.8°、21.0°、および26.5°から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、または少なくとも9つのXRPDピークを有する。

0051

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態IIは、図7に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0052

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態IIは、約147℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0053

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態IIIは、図8に実質的に示されているXRPDプロファイルを有する。

0054

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態IIIは、2シータ±0.2°に関して、7.8°、8.1°、8.3°、15.0°、15.7°、16.7°、20.0°、21.1°、および21.7°から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、または少なくとも9つのXRPDピークを有する。

0055

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態IIIは、図9に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0056

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態IIIは、約144℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0057

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態IVは、図10に実質的に示されているXRPDプロファイルを有する。

0058

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態IVは、2シータ±0.2°に関して、7.5°、8.0°、14.8°、16.1°、17.0°、20.3°、21.1°、24.6°、および26.7°から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、または少なくとも9つのXRPDピークを有する。

0059

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態IVは、図11に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0060

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態IVは、約136℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0061

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Vは、図12に実質的に示されているXRPDプロファイルを有する。

0062

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Vは、2シータ±0.2°に関して、6.9°、7.9°、10.7°、16.7°、17.6°、21.1°、21.8°、22.8°、および26.9°から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、または少なくとも9つのXRPDピークを有する。

0063

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Vは、図13に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0064

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Vは、約159℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0065

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態VIは、図14に実質的に示されているXRPDプロファイルを有する。

0066

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態VIは、2シータ±0.2°に関して、6.1°、8.6°、9.5°、15.4°、20.4°、21.9°、22.5°、24.2°、および25.2°から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、または少なくとも9つのXRPDピークを有する。

0067

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態VIは、図15に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0068

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態VIは、約121℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0069

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態VIIは、図16に実質的に示されているXRPDプロファイルを有する。

0070

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態VIIは、2シータ±0.2°に関して、4.7°、7.3°、8.9°、9.5°、18.3°、20.5°、22.3°、24.9°、および28.4°から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、または少なくとも9つのXRPDピークを有する。

0071

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態VIIは、図17に実質的に示されているDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0072

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態VIIは、約144℃の溶融開始を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる。

0073

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態は溶媒和している。

0074

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態はエタノール溶媒和物である。

0075

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態、エタノール溶媒和物は、図18に実質的に示されているXRPDプロファイルを有する。

0076

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態はテトラヒドロフラン溶媒和物である。

0077

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態、テトラヒドロフラン溶媒和物は、図19に実質的に示されているXRPDプロファイルを有する。

0078

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態はメチルtert−ブチルエーテル溶媒和物である。

0079

一部の実施形態では、化合物1のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態、メチルtert−ブチルエーテル溶媒和物は、図20に実質的に示されているXRPDプロファイルを有する。

0080

本出願は、両方の異性体化合物を含む開始混合物中で、異性体A:



の異性体化合物の量を、異性体B:



の異性体化合物の量に比べて、または異性体Bの異性体化合物の量を、異性体Aの異性体化合物の量に比べて増加させる方法であって、

0081

開始混合物を、溶媒の存在下で、N,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム水酸化物と接触させて、両方の異性体化合物のN,N,N−トリメチルエタノールアンモニウム塩混合物を形成することを含み、塩混合物が、開始混合物中の異性体Aおよび異性体Bの異性体化合物の相対量と比較した場合、異性体Bの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Aの異性体塩を有する、または異性体Aの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Bの異性体塩を有する、方法をさらに提供する。

0082

一部の実施形態では、方法は、異性体Bの異性体化合物の量に比べて異性体Aの異性体化合物の量を増加させることを含む。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、2−メチルテトラヒドロフラン酢酸イソプロピル、エタノール、イソプロパノールテトラヒドロフラン、メチルtert−ブチルエーテル、およびイソプロピルエーテル、またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、異性体Bの異性体化合物の量に比べて異性体Aの異性体化合物の量を増加させる方法は、塩混合物を乾燥させて、異性体Bの異性体化合物の量に比べて増加した量の異性体Aの異性体化合物を含む第2の塩混合物を形成することをさらに含む。

0083

一部の実施形態では、方法は、異性体Aの異性体化合物の量に比べて異性体Bの異性体化合物の量を増加させることを含む。一部の実施形態では、溶媒は、メタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、イソプロピルエーテル、ヘプタン、およびトルエン、またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される。

0084

一部の実施形態では、本明細書で開示されているコリン塩、またはその結晶形態は異性体Aで富化されている。一部の実施形態では、本明細書で開示されているコリン塩または結晶形態は異性体Bで富化されている。本明細書で使用される場合、「富化される」という用語は、富化される前の混合物中の化合物、塩、または異性体化合物の量と比較した場合、混合物中の特定の化合物、塩、または異性体化合物の量の増加を指す。例えば、異性体Aの異性体化合物で富化された混合物は、開始混合物中の異性体Aおよび異性体Bの異性体化合物の相対量と比較した場合、異性体Bの異性体化合物に対して異性体Aの異性体化合物の量が増加している。

0085

以下の記載は、本開示が、特許請求された主題例証として考えられるものとされ、添付の特許請求の範囲を例示された特定の実施形態に限定することを意図しないと理解して作成されたものである。本開示全体にわたり使用されている表題は便宜上提供されるものであり、特許請求の範囲を限定するものと決して解釈されてはならない。任意の表題下で例示された実施形態は、任意の他の表題下で例示された実施形態と組み合わせることができる。

0086

他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。

0087

商標が本明細書で使用される場合、これは、商標の製品および商標の製品の活性医薬成分複数可)を独立して含むことを意図する。

0088

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」および「an」および「the」は、文脈が明確に他を指示していない限り、複数の指示対象を含む。よって、例えば、「その化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「そのアッセイ」への言及は、1種または複数種のアッセイへの言及を含む、などである。

0089

「薬学的に許容される」とは、獣医学的またはヒトの薬学的使用に対して適切な医薬組成物を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。

0090

「薬学的に許容される賦形剤」とは、限定なしで、ヒトまたは飼育動物における使用に許容されるとして米国食品医薬品局により認可された任意のアジュバント担体、賦形剤、流動促進剤甘味剤希釈剤保存剤色素着色剤香味向上剤界面活性剤湿潤剤分散剤懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含む。

0091

「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する(または保有する形態に変換され得る)化合物の塩を指す。

0092

「被験体(複数可)」とは、ヒト、飼育動物(例えば、イヌおよびネコ)、家畜(例えば、ウシウマヒツジヤギおよびブタ)、実験動物(例えば、マウスラットハムスターモルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、およびサル)などを指す。

0093

本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」とは、有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本開示の目的のため、有益なまたは所望の結果として、これらに限定されないが、症状の軽減および/または症状の範囲の減退および/または疾患もしくは状態に関連する症状の悪化の予防が挙げられる。一実施形態では、「処置」または「処置すること」は、以下のうちの1つまたは複数を含む:a)疾患もしくは状態を阻害する(例えば、疾患もしくは状態から生じる1つもしくは複数の症状を低減させる、および/または疾患もしくは状態の範囲を減退させる);b)疾患もしくは状態に関連する1つもしくは複数の症状の発症を遅らせるもしくは止める(例えば、疾患または状態を安定化させる、疾患または状態の悪化または進行を遅延させる)、および/またはc)疾患もしくは状態を緩和する、例えば、臨床症状の後退を引き起こす、病態回復させる、疾患の進行を遅延させる、生活の質を上げる、および/もしくは延命する。

0094

本明細書で使用される場合、疾患または状態の発症を「遅延させること」とは、疾患または状態の発症を引き延ばす、妨害する、遅らせる、遅滞させる、安定化させるおよび/または延期することを意味する。この遅延は、病歴および/または処置されている被験体に応じて、時間の長さが異なる可能性がある。当業者にとっては明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、被験体が疾患または状態を発症しないという点で、実際には、予防を包含することができる。例えば、AIDSの発症を「遅延させる」方法とは、この方法を使用しない場合と比較して、所与時間枠内で疾患の発症の確率を減少させる、および/または所与の時間枠内で疾患の範囲を減少させる方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を使用する臨床研究に基づくことができる。例えば、AIDSの発症は、被験体のHIV+状況を確認し、被験体のT細胞カウント数またはAIDS発症の他の徴候、例えば、極端な疲労、体重減少持続性下痢、高い発熱頸部腋窩もしくは鼠径部リンパ節膨張、またはAIDSに関連することが公知である日和見状態の存在(例えば、免疫系が機能している被験体においては一般的に現れず、AIDS患者において生じる状態)を評価することなど、公知の方法を使用して検出することができる。発症とは、最初に検出不能であり得る疾患進行を指すこともでき、出現、再発および発病を含む。

0095

本明細書で使用される場合、「予防」または「予防すること」とは、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患または障害の発病を防ぐレジメンを指す。よって、「予防」は、被験体において疾患の徴候が検出可能となる前の、被験体への療法の施行(例えば、治療物質の投与)に関する(例えば、被験体に検出可能な感染因子(例えば、ウイルス)が存在しない場合の被験体への治療物質の投与)。被験体は、疾患または障害を発症するリスクがある個体、例えば、疾患または障害の発症または発病に関連することが公知の1つまたは複数のリスクファクターを有する個体であってよい。よって、「HIV感染を予防すること」という用語は、検出可能なHIV感染を有さない被験体に抗HIV治療物質を投与することを指す。抗HIV予防療法の被験体は、HIVウイルスにかかるリスクがある個体であってよいことが理解されている。さらに、予防は、疾患または障害の発病に対して完全な保護をもたらし得ないことが理解されている。ある場合には、予防は、疾患または障害を発症するリスクを減少させることを含む。リスクの減少は、疾患または障害を発症するリスクの完全な排除をもたらし得ない。

0096

本明細書で使用される場合、「リスクがある」個体は、処置される状態を発症するリスクがある個体である。「リスクがある」個体は、検出可能な疾患または状態を有していてもいなくてもよく、本明細書に記載の方法の処置前に検出可能な疾患を示していてもいなくてもよい。「リスクがある」とは、個体が、疾患または状態の発症と相関し、当技術分野で公知の測定可能パラメーターである1つまたは複数のいわゆるリスクファクターを有することを意味する。これらのリスクファクターのうちの1つまたは複数を有する個体は、これらのリスクファクター(複数可)を持たない個体よりも、疾患または状態を発症する確率が高い。例えば、AIDSのリスクがある個体はHIVを有する個体である。

0097

本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という用語は、疾患を処置するために被験体に投与された場合、疾患に対するこのような処置を実行するのに十分な化合物の量を含めた、所望の生物学的もしくは医学的応答を引き出すのに有効な量、または疾患の罹患もしくは発病を防ぐのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患、およびその重症度ならびに処置されるべき被験体の年齢、体重などに応じて変動する。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当技術分野で理解されているように、有効量は、1回または複数回の用量であってよく、すなわち、所望の処置結果を達成するために単回用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は1種または複数種の治療剤の投与との関連で考えることができ、単剤は、1種または複数種の他の薬剤と併せて、望ましいまたは有益な結果が達成され得る、または達成される場合、有効量で与えられたと考えることができる。任意の共投与される化合物の適切な用量は、化合物の組み合わせた作用(例えば、相加または相乗効果)により必要に応じて低下させることができる。

0098

エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像の一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの1:1混合物は「ラセミ」混合物である。1:1以外の比率のエナンチオマーの混合物は「スケールミック」混合物である。

0099

ジアステレオ異性体」とは、少なくとも2つの非対称原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。

0100

対立体化学はCahn−Ingold−PrelogR−Sシステムに従い特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学はRまたはSのいずれかにより特定することができる。その絶対配置未知の分割化合物は、ナトリウムD線の波長においてこれらが平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に応じて(+)または(−)と指定することができる。本明細書に記載の化合物および塩のいくつかは、結合軸の周囲に1つまたは複数の不斉中心および/または束縛回転を含有し、よって、絶対立体化学の点から、(R)−または(S)−と定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じることができる。本開示は、ラセミ混合物、スケールミック混合物、ジアステレオマー混合物光学的に純粋な形態および中間体混合物を含むすべてのこのような可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分割することができる。

0101

他に明示的に定義されている場合を除いて、本開示は、1つの互変異性体のみが明示的に表されていたとしても、本明細書で詳述された化合物のすべての互変異性体を含む(例えば、2つの互変異性体の一対が存在し得る1つの互変異性形態提示により、両方の互変異性形態が意図され、記載される)。例えば、アミドを含有する化合物について言及されている(例えば、構造または化学名により)場合、このアミドがまるで単独でまたはイミド酸一緒に明示的に列挙されているかのように、対応するイミド酸互変異性体が本開示に含まれ、記載されていることが理解されている。2つよりも多くの互変異性体が存在し得る場合、本開示は、たとえ単一の互変異性形態のみが化学名および/または構造により示されているとしても、すべてのこのような互変異性体を含む。

0102

本開示はまた、ありとあらゆる原子において、天然に存在する同位体の比率よりも高い比率で、これに限定されないが、重水素(2HまたはD)などの1つまたは複数の同位体で富化されてよい本明細書で開示されている任意の塩を含むことが当業者により理解されている。

0103

炭素原子に結合している1〜n個の水素原子が、重水素原子またはDに置き換えられていてもよい(ここで、nは分子中の水素原子の個数である)化合物1のコリン塩もまた開示されている。当技術分野で公知のように、重水素原子は水素原子の非放射性同位体である。このような塩は、代謝に対する耐性を増加させることができ、よって、哺乳動物に投与された場合、化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、TrendsPharmacol. Sci.、5巻(12号):524〜527頁(1984年)を参照されたい。このような塩は、当技術分野で周知の手段により、例えば、1つまたは複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発材料を利用することにより合成される。

0104

開示された塩に組み込むことができる同位体の例はまた、水素炭素窒素酸素リンフッ素塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iを含む。陽電子放出同位体、例えば、11C、18F、15Oおよび13Nによる置換は、基質受容体占有率試験するための陽電子放射断層撮影法(Positron Emission Topography)(PET)実験において有用であり得る。同位体標識された塩は一般的に、当業者に公知の従来の技術により、または以前に利用されていた非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識した試薬を使用して、以下に提示された実施例に記載されているものと類似の方法により調製することができる。

0105

本明細書に記載の化合物は、キラル中心および/または幾何異性体中心(EおよびZ異性体)を有することができ、すべてのこのような光学異性体エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体が包含されることを理解されたい。化合物がこれらのキラル形態で表わされる場合、実施形態は、これらに限定されないが、特定のジアステレオマーまたはエナンチオマー富化形態を包含することが理解されている。キラリティーが特定されていないが、存在する場合、この実施形態は特定のジアステレオマーもしくはエナンチオマー富化形態、またはこのような化合物(複数可)のラセミ混合物もしくはスケールミック混合物のいずれかを対象とすることが理解されている。

0106

好ましい実施形態では、本開示は、治療有効量のコリン塩または結晶形態を、それを必要とする被験体に投与することを含む、HIVウイルスにより引き起こされる感染を含むRetroviridaeウイルス感染の処置における、本発明のコリン塩および結晶形態の使用に関する。

0107

好ましい実施形態では、本開示は、治療有効量のコリン塩または結晶形態を、それを必要とする被験体に投与することを含む、HIVウイルスにより引き起こされる感染を含むRetroviridaeウイルス感染の処置における、本発明のコリン塩および結晶形態の使用に関する。

0108

低いEC50を有する化合物、そのコリン塩、または結晶形態を発見することが望ましい目標である。EC50値とは、最大効力の50%を達成する、アッセイでの化合物の濃度を指す。より低いEC50を有する化合物、塩、または結晶形態は、より高いEC50を有する化合物、塩、または結晶形態に対して、より低い化合物、塩、または結晶形態の濃度で同様の効力を達成する。よって、より低いEC50が創薬のために一般的に好ましい。

0109

良好な物理的および/または化学的安定性を有する化合物、その薬学的に許容される塩、または結晶形態を発見することが望ましい目標である。化合物、塩、または結晶形態の全体的な安定性の増加は、体内での循環時間の増加をもたらすことができる。分解が少ないと、安定した化合物、塩、または結晶形態は、より低い用量で投与し、依然として効力を維持することができる。また、分解が少ないと、化合物または塩の分解による副産物についての懸念が少なくなる。

0110

改善された薬物動態学的および/または薬力学的プロファイル、ならびに長い半減期を有する化合物、薬学的に許容されるその塩または結晶形態を発見することが望ましいゴールである。薬物が中程度または低いクリアランスおよび長い半減期を有することが有利である。これは、良好なバイオアベイラビリティーおよび全身曝露における高い曝露をもたらすことができるからである。化合物、塩または結晶形態のクリアランスの減少および半減期時間の増加は、効力に対して必要とされる1日用量を減少させ、したがってより良い効力および安全性プロファイルをもたらすことができる。よって、改善された薬物動態学的および/または薬力学的プロファイルならびに長い半減期は、より良い患者コンプライアンスを提供することができる。

0111

徐放性注射用製剤からの良好な薬物動態学的プロファイルを有する化合物、薬学的に許容されるその塩または結晶形態を発見することが望ましいゴールである。薬物が低いEC50および長く作用する薬物動態を有することは有利である。これは、低い投与頻度をもたらすことができるからである。投与頻度の減少はより良い患者コンプライアンスを提供することができる。投与頻度の減少は、ヘルスケアへのアクセスが困難であるか、または限定されている患者に対して望ましいことであり得る。

0112

使用の方法
一部の実施形態では、本明細書で開示されているコリン塩または結晶形態は、被験体においてHIV感染を予防するために使用される。一部の実施形態では、本明細書で開示されているコリン塩または結晶形態は、感染に対するリスクがある被験体において、HIV感染を予防するために使用される。一部の実施形態では、本明細書で開示されているコリン塩または結晶形態は、性行為感染(sexually acquired)HIV−1のリスクを減少させるための曝露前予防(PrEP)のために使用される。本明細書で開示されている薬学的に許容される塩または結晶形態は、臨床的プロテアーゼ阻害剤(PI)、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤NNRTI)、およびインテグラーゼ阻害剤(INSTI)により選択される主要なHIV−1変異体に対して活性があると考えられている。

0113

ある特定の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)においてHIV感染を処置または予防するための方法であって、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。

0114

一部の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)において、HIV感染を処置または予防するための方法であって、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。

0115

ある特定の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)において、HIVウイルスの複製を阻害する、AIDSを処置するまたはAIDSの発病を遅延させるための方法であって、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。

0116

一部の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)において、HIVウイルスの複製を阻害する、AIDSを処置するまたはAIDSの発病を遅延させるための方法であって、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。

0117

ある特定の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)において、HIV感染を予防するための方法であって、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体は、HIVウイルスにかかるリスクがある、例えば、HIVウイルスにかかることと関連することが公知の1つまたは複数のリスクファクターを有する被験体である。

0118

一部の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)において、HIV感染を予防するための方法であって、治療有効量の化合物1のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体は、HIVウイルスにかかるリスクがある、例えば、HIVウイルスにかかることと関連することが公知の1つまたは複数のリスクファクターを有する被験体である。

0119

ある特定の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)において、HIV感染を処置するための方法であって、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。

0120

一部の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)において、HIV感染を処置するための方法であって、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。

0121

ある特定の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)においてHIV感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、HIVプロテアーゼ阻害化合物逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびHIVを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、治療有効量の1種または複数種の(例えば、1、2、3、もしくは4種、または1もしくは2種、または1〜3種、または1〜4種の)追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)においてHIV感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベース治療法ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニストペプチジルプロリルシス−トランスイソメラーゼモジュレータータンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニストDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤デオキシシチジンキナーゼ阻害剤サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子療法、およびHIVワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、治療有効量の1種または複数種の(例えば、1、2、3、もしくは4種、または1もしくは2種、または1〜3種、または1〜4種の)追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。

0122

ある特定の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)においてHIV感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤(HIV non−nucleotide inhibitors of reverse transcriptase)、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤(HIV nucleoside inhibitors of reverse transcriptase)、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤(HIV nucleotide inhibitors of reverse transcriptase)、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびHIVを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、治療有効量の1種または複数種の(例えば、1、2、3、もしくは4種、または1もしくは2種、または1〜3種、または1〜4種の)追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)においてHIV感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤(HIV non-nucleoside or non-nucleotide inhibitors of reverse transcriptase)、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤(HIV nucleoside or nucleotide inhibitors of reverse transcriptase)、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤(dendritic ICAM-3 grabbing nonintegrin 1 inhibitor)、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子療法、およびHIVワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、治療有効量の1種または複数種の(例えば、1、2、3、もしくは4種、または1もしくは2種、または1〜3種、または1〜4種の)追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。

0123

ある特定の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)において、HIV感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の化合物1の薬学的に許容される塩、またはその共結晶もしくは結晶形態を、HIVに対する併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、およびヌクレオシドのHIV逆転写酵素転座阻害剤(HIV nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor)からなる群から選択される治療有効量の1種または複数種の(例えば、1、2、3、もしくは4種、または1もしくは2種、または1〜3種、または1〜4種の)追加治療剤と組み合わせて投与することを含む。

0124

ある特定の実施形態では、HIV感染の薬物療法における使用(例えば、被験体(例えば、ヒト)における、HIV−1またはHIVウイルス(例えばHIV−1)の複製またはAIDSまたはAIDSの発病を遅延させること)のための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態が開示される。

0125

一部の実施形態では、HIV感染の薬物療法における使用(例えば、被験体(例えば、ヒト)における、HIV−1またはHIVウイルス(例えば、HIV−1)の複製またはAIDSまたはAIDSの発病を遅延させること)のための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態が開示される。

0126

ある特定の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)において、HIV感染またはHIVウイルスの複製またはAIDSを処置する、またはAIDSの発病を遅延させるための医薬の製造における使用のための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態が開示される。一実施形態は、HIV感染もしくはAIDSの予防的もしくは治療的処置に使用するための、またはAIDSの治療的処置または発病を遅延させることに使用するための化合物1のコリン塩またはその結晶形態に関する。

0127

一部の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)において、HIV感染またはHIVウイルスの複製またはAIDSを処置する、またはAIDSの発病を遅延させるための医薬の製造に使用するための化合物1のコリン塩またはその結晶形態が開示される。一実施形態は、HIV感染またはAIDSの予防的もしくは治療的処置に使用するための、またはAIDSの治療的処置もしくは発病を遅延させることに使用するための化合物1のコリン塩またはその結晶形態に関する。

0128

ある特定の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)におけるHIV感染に対する医薬の製造のための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態の使用が開示される。ある特定の実施形態では、HIV感染の予防的または治療的処置に使用するための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態が開示される。

0129

一部の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)におけるHIV感染に対する医薬の製造のための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態の使用が開示される。ある特定の実施形態では、HIV感染の予防的または治療的処置に使用するための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態が開示される。

0130

ある特定の実施形態では、使用の方法において、投与は、処置を必要とする被験体(例えば、ヒト)に対するものである。ある特定の実施形態では、使用の方法において、投与は、AIDSを発症するリスクがある被験体(例えば、ヒト)に対するものである。

0131

療法における使用のための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態が本明細書で開示される。一実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、被験体(例えば、ヒト)において、HIV感染もしくはHIVウイルスの複製もしくはAIDSを処置する、またはAIDSの発病を遅延させる方法に使用するためのものである。

0132

一部の実施形態では、療法に使用するための化合物1のコリン塩またはその結晶形態が本明細書で開示される。一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、被験体(例えば、ヒト)において、HIV感染もしくはHIVウイルスの複製もしくはAIDSを処置する、またはAIDSの発病を遅延させる方法に使用するためのものである。

0133

HIV感染を処置または予防することを必要とする被験体においてHIV感染を処置または予防する方法に使用するための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態もまた本明細書で開示されている。ある特定の実施形態では、HIV感染を処置することを必要とする被験体において、HIV感染を処置する方法に使用するための化合物1のコリン塩またはその結晶形態が提供される。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、HIVに感染しているヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、HIVに感染しているが、AIDSを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、AIDSを発症するリスクがある被験体である。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、HIVに感染し、AIDSを発症したヒトである。

0134

一部の実施形態では、HIV感染を処置または予防することを必要とする被験体においてHIV感染を処置または予防する方法に使用するための化合物1のコリン塩またはその結晶形態が本明細書で開示される。ある特定の実施形態では、HIV感染を処置することを必要とする被験体においてHIV感染を処置する方法に使用するための化合物1のコリン塩またはその結晶形態が提供される。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、HIVに感染しているヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、HIVに感染しているが、AIDSを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、AIDSを発症するリスクがある被験体である。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、HIVに感染し、AIDSを発症したヒトである。

0135

一実施形態では、それを必要とする被験体においてHIV感染を処置または予防する方法に使用するための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態が、1種または複数種の(例えば、1、2、3、もしくは4種、または1もしくは2種、または1〜3種、または1〜4種の)本明細書に記載の追加の治療剤と組み合わせて提供される。一実施形態では、前記追加の治療剤は、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子療法、およびHIVワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一実施形態では、前記追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびHIVを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。

0136

一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてHIV感染を処置または予防する方法に使用するための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態が、1種または複数種の(例えば、1、2、3、もしくは4種、または1もしくは2種、または1〜3種、または1〜4種の)本明細書に記載の追加の治療剤と組み合わせて提供される。一実施形態では、前記追加の治療剤は、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子療法、およびHIVワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一実施形態では、前記追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびHIVを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。

0137

一実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする被験体においてHIV感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。特定の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加治療剤と組み合わせて、HIV感染を処置または予防することを必要とする被験体においてHIV感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。

0138

一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加治療剤と組み合わせて、HIV感染を処置または予防することを必要とする被験体においてHIV感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。特定の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加治療剤と組み合わせて、HIV感染を処置または予防することを必要とする被験体においてHIV感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。

0139

一部の実施形態では、化合物1の薬学的に許容される塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、以下からなる群から選択される少なくとも1種の追加治療剤と組み合わせて提供される:
(1)ヌクレオシドの逆転写酵素転座阻害剤(「NRTTI」)、例えば、4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン三リン酸塩(MK−8591およびEFdAとしても公知);
(2)ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(「NRTI」)、例えば、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、GS−9131、およびGS−9148;
(3)非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(「NNRTI」)、例えば、エファビレンツエトラビリンリルピビリンネビラピン、およびデラビルジン
(4)プロテアーゼ阻害剤(「PI」)、例えば、アンプレナビルアタザナビルブレカナビルダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウムインジナビル硫酸インジナビル、ロピナビルネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩リトナビルサキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、DG−17、TMB−657(PPL−100)、T−169、BL−008、およびTMC−31091;ならびに
(5)インテグラーゼストランド移動阻害剤(「INSTI」)、例えば、ビクテグビル、カボテグラビル、ラルテグラビル、およびドルテグラビル。

0140

特定の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、個体がウイルスに曝露された場合、HIV感染が定着するのを防ぐための、および/またはウイルスが永続する感染を確立しないようにするための、および/または疾患の症状が出現するのを阻止するための、および/またはウイルスが血液中で検出可能なレベルに到達するのを阻止するための、例えば、曝露前予防法(PrEP)または曝露後予防法(PEP)のための使用のために提供される。したがって、ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV−1および/またはHIV−2)に感染するリスクを減少させるための方法が提供される。例えば、HIV(例えば、HIV−1および/またはHIV−2)に感染する(acquiring)リスクを減少させるための方法は、化合物1のコリン塩またはその結晶形態の投与を含む。ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV−1および/またはHIV−2)に感染するリスクを減少させるための方法は、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、1種または複数種の追加治療剤と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV−1および/またはHIV−2)に感染するリスクを減少させるための方法は、治療有効量の化合物1のコリン塩またはその結晶形態、およびコリン賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。

0141

一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、個体がウイルスに曝露された場合、HIV感染が定着するのを防ぐための、および/またはウイルスが永続する感染を確立しないようにするための、および/または疾患の症状が出現するのを阻止するための、および/またはウイルスが血液中で検出可能なレベルに到達するのを阻止するための、例えば、曝露前予防法(PrEP)または曝露後予防法(PEP)のための使用のために提供される。したがって、ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV−1および/またはHIV−2)に感染するリスクを減少させるための方法が提供される。例えば、HIV(例えば、HIV−1および/またはHIV−2)に感染するリスクを減少させるための方法は、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を投与することを含む。ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV−1および/またはHIV−2)に感染するリスクを減少させるための方法は、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、1種または複数種の追加治療剤と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV−1および/またはHIV−2)に感染するリスクを減少させるための方法は、治療有効量の化合物1のコリン塩またはその結晶形態、およびコリン賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。

0142

ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV−1および/またはHIV−2)に感染するリスクを減少させるための方法は、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、より安全な性行為と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV−1および/またはHIV−2)に感染するリスクを減少させるための方法は、HIVに感染するリスクがある個体への投与を含む。HIVに感染するリスクの高い個体の例として、限定なしで、HIVの性的伝播のリスクがある個体が挙げられる。

0143

一部の実施形態では、HIV(例えば、HIV−1および/またはHIV−2)に感染するリスクを減少させるための方法は、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、より安全な性行為と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、HIV(例えば、HIV−1および/またはHIV−2)に感染するリスクを減少させるための方法は、HIVに感染するリスクがある個体への投与を含む。HIVに感染するリスクの高い個体の例として、限定なしで、HIVの性的伝播のリスクがある個体が挙げられる。

0144

ある特定の実施形態では、HIVに感染するリスクの減少は少なくとも約40%、50%、60%、70%、80%、90%、または95%である。ある特定の実施形態では、HIVに感染するリスクの減少は少なくとも約75%である。ある特定の実施形態では、HIVに感染するリスクの減少は約80%、85%、または90%である。

0145

別の実施形態では、HIV感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるHIV感染の処置のための医薬の製造のための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態の使用が開示される。

0146

一部の実施形態では、HIV感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるHIV感染の処置のための医薬の製造のための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態の使用が開示される。

0147

AIDSの治療的処置またはAIDS発病の遅延に使用するための、化合物1のコリン塩またはその結晶形態もまた本明細書で開示される。

0148

一部の実施形態では、AIDSの治療的処置またはAIDS発病の遅延に使用するための化合物1のコリン塩、またはその結晶形態が本明細書で開示されている。

0149

HIV感染の予防的または治療的処置に使用するための化合物1のコリン塩、またはその結晶形態もまた本明細書で開示されている。

0150

一部の実施形態では、HIV感染の予防的または治療的処置に使用するための化合物1のコリン塩、またはその結晶形態が本明細書で開示されている。

0151

ある特定の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、研究ツールとして使用することができる。

0152

投与経路
化合物1のコリン塩またはその結晶形態(本明細書では活性成分とも呼ばれる)は、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸経鼻局所的(口腔内頬側および下を含む)、経皮経膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により変動し得ることを認識されたい。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物、塩および結晶形態は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。

0153

一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、化合物の投与に適したシリンジを用いて投与してもよい。一部の実施形態では、シリンジは使い捨てである。一部の実施形態では、シリンジは再利用可能である。一部の実施形態では、シリンジは化合物1のコリン塩またはその結晶形態を予備充填している。

0154

一部の実施形態では、化合物1の薬学的に許容される塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、注射デバイスを使用して、注射を介して投与することができる。一部の実施形態では、注射デバイスはシリンジであるか、またはシリンジを含み、このシリンジは手動で、またはシリンジを含有する注射デバイスの一部として、例えば、これらに限定されないが、ニードル安全シールドを有するものを利用することができる。例えば、およびこれらに限定されないが、携帯式または着用式オートインジェクター、携帯式または着用式マニュアルインジェクターオンボディインジェクター、シレットジェット式インジェクター、またはペンインジェクターなどの多種多様な注射デバイスを使用することができ、そのそれぞれが再利用可能、または使い捨てであってよい。

0155

一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、シリンジを含むオートインジェクターを用いて投与することができる。一部の実施形態では、シリンジは使い捨てである。一部の実施形態では、シリンジは再利用可能である。一部の実施形態では、シリンジは化合物1のコリン塩またはその結晶形態を予備充填している。

0156

投与レジメン
化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、有効な投与レジメンに従い、所望の期間または継続期間の間、例えば、少なくとも約1日、少なくとも約1週間、少なくとも約1カ月間、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約6カ月、または少なくとも約12カ月もしくはそれよりも長い間、被験体に投与することができる。1つの変形形態では、塩または結晶形態は毎日または断続スケジュールで投与される。1つの変形形態では、塩または結晶形態は毎月のスケジュールで投与される。1つの変形形態では、塩または結晶形態は2カ月ごとに投与される。1つの変形形態では、塩または結晶形態は3カ月ごとに投与される。1つの変形形態では、塩または結晶形態は4カ月ごとに投与される。1つの変形形態では、塩または結晶形態は5カ月ごとに投与される。1つの変形形態では、塩または結晶形態は6カ月ごとに投与される。

0157

一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、少なくとも約1カ月、少なくとも約4カ月、または少なくとも約6カ月被験体に投与することができる。一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、少なくとも約1カ月被験体に皮下投与することができる。一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、少なくとも約4カ月、または少なくとも約6カ月被験体に皮下または筋肉内投与することができる。

0158

化合物1のコリン塩またはその結晶形態の投与量または投薬頻度は、投与する医師の判断に基づき、処置の間に調整することができる。

0159

一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態の投与量または投薬頻度は、投与する医師の判断に基づき、処置の間に調整することができる。

0160

化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、有効量で被験体(例えば、ヒト)に投与することができる。ある特定の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は毎日1回投与される。

0161

一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、治療有効量で被験体(例えば、ヒト)に投与することができる。一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、毎日1回投与される。一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、毎月投与される。一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、3カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、4カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、6カ月ごとに投与される。

0162

本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、有効な投薬量で投与することができる。例えば、投薬量は、1mg〜1000mgの化合物であることができる。ある特定の実施形態では、投薬量は約1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、100、105、110、120、130、140、または150mgの化合物である。ある特定の実施形態では、投薬量は約100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、または1000mgである。

0163

一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、1回の日用量(a once daily dose)で投与される。一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、約1mgの1回の日用量で投与される。

0164

一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は毎月投与される。一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、約100mgの用量で毎月投与される。

0165

一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、6カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、約600mgの用量で6カ月ごとに投与される。

0166

併用療法
ある特定の実施形態では、HIV感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染を処置または予防するための方法であって、ヒトに治療有効量の本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、治療有効量の1種または複数種の(例えば、1、2、3、もしくは4種、または1もしくは2種、または1〜3種、または1〜4種の)追加治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、HIV感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染を処置するための方法であって、ヒトに治療有効量の本明細書で開示される化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、治療有効量の1種または複数種の(例えば、1、2、3、もしくは4種、または1もしくは2種、または1〜3種、または1〜4種の)追加治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

0167

一部の実施形態では、HIV感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染を処置または予防する方法であって、ヒトに治療有効量の化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、治療有効量の1種または複数種の(例えば、1、2、3、もしくは4種、または1もしくは2種、または1〜3種、または1〜4種の)追加治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、HIV感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染を処置するための方法であって、ヒトに治療有効量の化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、治療有効量の1種または複数種の(例えば、1、2、3、もしくは4種、または1もしくは2種、または1〜3種、または1〜4種の)追加治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

0168

一実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、1種または複数種の(例えば、1、2、3、もしくは4種、または1もしくは2種、または1〜3種、または1〜4種の)追加治療剤、およびコリン賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。

0169

一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、1種または複数種の(例えば、1、2、3、もしくは4種、または1もしくは2種、または1〜3種、または1〜4種の)追加治療剤、およびコリン賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。

0170

ある特定の実施形態では、本開示は、HIV感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の化合物1のコリン塩、またはその結晶形態を、HIV感染を処置するのに適切な、治療有効量の1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

0171

ある特定の実施形態では、本開示は、HIV感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、HIV感染を処置するのに適切な、治療有効量の1種または複数種の追加治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

0172

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、1、2、3、4種またはそれよりも多くの追加治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、1種の追加治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、2種の追加治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、3種の追加治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、4種の追加治療剤と組み合わされる。1、2、3、4種またはそれよりも多くの追加治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される、異なる治療剤であってよく、および/またはこれらは異なるクラスの治療剤から選択することもできる。

0173

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、1、2、3、4種またはそれよりも多くの追加治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、1種の追加治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、2種の追加治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、3種の追加治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、4種の追加治療剤と組み合わされる。1、2、3、4種またはそれよりも多くの追加治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される、異なる治療剤であってもよく、および/またはこれらは異なるクラスの治療剤から選択することもできる。

0174

HIV併用療法の施行
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、1種または複数種の追加治療剤と共に投与される。本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、1種または複数種の追加の治療剤と共投与するとは一般的に、治療有効量の化合物1のコリン塩またはその結晶形態、および1種または複数種の追加治療剤が両方とも被験体の体内に存在するように、化合物1のコリン塩またはその結晶形態、および1種または複数種の追加治療剤を同時または逐次投与することを指す。逐次的に投与される場合、組合せは2回またはそれよりも多くの投与で投与することができる。

0175

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、1種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、1種または複数種の追加の治療剤と共投与するとは一般的に、治療有効量の化合物1のコリン塩またはその結晶形態、および1種または複数種の追加の治療剤が両方とも被験体の体内に存在するように、化合物1のコリン塩またはその結晶形態、および1種または複数種の追加の治療剤を同時または逐次投与することを指す。逐次的に投与される場合、組合せは、2回またはそれよりも多くの投与で投与することができる。

0176

共投与は、1種または複数種の追加の治療剤の単位投与量投与前または投与後の、化合物1のコリン塩またはその結晶形態の単位投与量の投与を含む。例えば、化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、1種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内に投与することができる。一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態の単位用量が最初に投与され、数秒または数分以内に、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が続く。代わりに、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、数秒または数分以内に、化合物1のコリン塩またはその結晶形態の単位用量の投与が続く。他の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態の単位用量が最初に投与され、数時間の期間(例えば、1〜12時間)後に、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が続く。さらに他の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、数時間の期間(例えば、1〜12時間)後に、化合物1のコリン塩またはその結晶形態の単位用量の投与が続く。

0177

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、被験体への同時投与のために、1種または複数種の追加の治療剤と単位剤形内で組み合わされる。ある特定の実施形態では、このような単一剤形は、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的(口腔内頬側(buccal)および舌下を含む)、経皮、経膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)などが挙げられる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は経口投与のための固体剤形であってよい。

0178

本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、処置を予定している状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、、局所的(頬側および舌下を含む)、経皮、および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)などが挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。

0179

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、HIVを処置するのに有用な1種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、HIVを処置するのに有用な1種または複数種の他の化合物、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤(HIV non−nucleoside or non−nucleotide inhibitors of reverse transcriptase)、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤(HIV nucleoside or nucleotide inhibitors of reverse transcriptase)、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびこれらの組合せを含有してもよい。

0180

ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている化合物1の薬学的に許容される塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、HIVを処置するのに有用な1種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、HIVを処置するのに有用な1種または複数種の他の化合物、例えば、ヌクレオシドのHIV逆転写酵素転座阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびこれらの組合せを含有してもよい。

0181

ある特定の実施形態では、このような錠剤は毎日1回の投薬に適している。

0182

HIV併用療法
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1の薬学的に許容される塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、少なくとも1種の追加治療剤と共に投与される。

0183

上記実施形態では、追加の治療剤は、HIVを処置するための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤(latency reversing agent)、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1(dendritic ICAM−3 grabbing nonintegrin 1)阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子療法、HIVワクチン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される抗HIV薬剤であってよい。

0184

一部の実施形態では、追加の治療剤は、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入(融合)阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤、カプシド阻害剤、免疫ベースの療法、PI3K阻害剤、HIV抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。

0185

一部の実施形態では、追加の治療剤は、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、ヌクレオシドのHIV逆転写酵素転座阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入(融合)阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤、カプシド阻害剤、免疫ベースの療法、PI3K阻害剤、HIV抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、追加治療剤は、免疫調節物質免疫療法剤抗体薬物コンジュゲート遺伝子修飾因子、遺伝子エディタ(例えば、CRISPR/Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、TALEN)、および細胞治療法、例えば、キメラ抗原受容体T−細胞、CAR−T(例えば、YESCARTA(登録商標)(アキシカブタゲンシロロセル))、および操作したT細胞受容体、TCR−Tから選択される。

0186

HIV併用薬物
併用薬物の例として、ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン);COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標);リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン);STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン);TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン;TDFFTC);DESCOVY(登録商標)(テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン);ODFSEY(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン);GENVOYA(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル);ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびコビシスタット;エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;テノホビルおよびラミブジン;テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびリルピビリン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル;COMBIVIR(登録商標)(ジドブジンおよびラミブジン;AZT+3TC);EPZICOM(登録商標)(LIVEXA(登録商標);アバカビル硫酸塩およびラミブジン;ABC+3TC);KALETRA(登録商標)(ALUVIA(登録商標);ロピナビルおよびリトナビル);TRIUMEQ(登録商標)(ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン);TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン;ABC+AZT+3TC);アタザナビルおよびコビシスタット;アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット;アタザナビル硫酸塩およびリトナビル;ダルナビルおよびコビシスタット;ドルテグラビルおよびリルピビリン;ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩;カボテグラビルおよびリルピビリン;カボテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩;ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン;ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン;ラルテグラビルおよびラミブジン;ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシル;ドルテグラビル+ラミブジン;ラミブジン+アバカビル+ジドブジン;ラミブジン+アバカビル;ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩;ラミブジン+ジドブジン+ネビラピン;ロピナビル+リトナビル;ロピナビル+リトナビル+アバカビル+ラミブジン;ロピナビル+リトナビル+ジドブジン+ラミブジン;テノホビル+ラミブジン;およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン+リルピビリン塩酸塩;ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン;Vacc−4xおよびロミデプシン;ならびにAPH−0812が挙げられる。

0187

他のHIV薬
HIVを処置するための他の薬物の例として、アセマンナンアリスポリビル、BanLec、デフェリプロン、Gamimune、メテンケファリンナルトレキソン、Prolastin、REP 9、RPI−MN、VSSP、H1viral、SB−728−T、1,5−ジカフェオイルキナ酸、rHIV7−shl−TAR−CCR5RZ、AAV−eCD4−Ig遺伝子療法、MazF遺伝子療法、BlockAide、ABX−464、AG−1105、APH−0812、BIT−225、CYT−107、HGTV−43、HPH−116、HS−10234、IMO−3100、IND−02、MK−1376、MK−8507、MK−8591、NOV−205、PA−1050040(PA−040)、PGN−007、SCY−635、SB−9200、SCB−719、TR−452、TEV−90110、TEV−90112、TEV−90111、TEV−90113、RN−18、Immuglo、およびVIR−576が挙げられる。

0188

ヌクレオシドのHIV逆転写酵素転座阻害剤
ヌクレオシドのHIV逆転写酵素転座阻害剤(「NRTTI」)の例として、4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン三リン酸塩(MK−8591およびEFdAとしても公知)が挙げられる。

0189

HIVプロテアーゼ阻害剤
HIVプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、DG−17、TMB−657(PPL−100)、T−169、BL−008、およびTMC−310911が挙げられる。

0190

HIV逆転写酵素阻害剤
非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤の例として、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、AIC−292、KM−023、およびVM−1500が挙げられる。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤のさらなる例は、米国特許公開第US2016/0250215号に開示されている。

0191

ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤の例として、アデホビルアデホビルジピボキシル、azvudine、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、VIDEX(登録商標)およびVIDEX EC(登録商標)(ジダノシン、ddl)、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジンアプリタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスティナビル、フォサルブジンチドキシル、CMX−157、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、OCR−5753、テノホビルジソプロキシルオロテート、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジンザルシタビン、ジドブジン、GS−9131、GS−9148、およびKP−1461が挙げられる。

0192

一部の実施形態では、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤の例として、アデホビル、アデホビルジピボキシル、azvudine、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、VIDEX(登録商標)およびVIDEX EC(登録商標)(ジダノシン、ddl)、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスティナビル、フォサルブジンチドキシル、CMX−157、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、OCR−5753、テノホビルジソプロキシルオロテート、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、GS−9131、GS−9148、KP−1461、および4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン(EFdA)が挙げられる。

0193

HIVインテグラーゼ阻害剤
HIVインテグラーゼ阻害剤の例として、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、JTK−351、ビクテグラビル、AVX−15567、ジケトキノリン−4−1誘導体、インテグラーゼ−LEDGF阻害剤、ledgins、M−522、M−532、NSC−310217、NSC−371056、NSC−48240、NSC−642710、NSC−699171、NSC−699172、NSC−699173、NSC−699174、スチルベン二スルホン酸、T−169およびカボテグラビルが挙げられる。

0194

HIV非触媒部位、またはアロステリックな、インテグラーゼ阻害剤(NCINI)の例として、CX−05045、CX−05168、およびCX−14442が挙げられる。

0195

HIV侵入阻害剤
HIV侵入(融合)阻害剤の例として、セニクリロック、CCR5阻害剤、gp41阻害剤、CD4結合阻害剤、gp120阻害剤、およびCXCR4阻害剤が挙げられる。

0196

CCR5阻害剤の例として、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、PRO−140、アダプタビル(RAP−101)、ニフェビロック(TD−0232)、抗GP120/CD4またはCCR5二重特異性抗体、B−07、MB−66、ポリペプチドC25P、TD−0680、およびvMIP(Haimipu)が挙げられる。

0197

gp41阻害剤の例として、アルブビルチド、エンフビルチド、BMS−986197、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、HIV−1融合阻害剤(P26−Bapc)、ITV−1、ITV−2、ITV−3、ITV−4、PIE−12トリマーおよびシフュービルタイドが挙げられる。

0198

CD4結合阻害剤の例として、イバリズマブおよびCAD類似体が挙げられる。

0199

gp120阻害剤の例として、Radha−108(receptol)3B3−PE38、BanLec、ベントナイトベースのナノディシン、ホステムサビトロメタミンIQP−0831、およびBMS−663068が挙げられる。

0200

CXCR4阻害剤の例として、プレリキサフォル、ALT−1188、N15ペプチド、およびvMIP(Haimipu)が挙げられる。

0201

HIV成熟化阻害剤
HIV成熟化阻害剤の例として、BMS−955176およびGSK−2838232が挙げられる。

0202

潜伏反転剤
潜伏反転剤の例として、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えば、ベルケイド、プロテインキナーゼCPKC)活性化因子、BET−ブロモドメイン4(BRD4)阻害剤、イオノマイシン、PMA、SAHA(スベラニロヒドロキサム酸(suberanilohydroxamic acid)、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸(suberoyl, anilide, and hydroxamic acid))、IL−15、JQ1、ジスルフラム(disulfram)、アムホテリシンB、およびユビキチン阻害剤、例えば、ラルガゾール類似体、およびGSK−343が挙げられる。

0203

HDAC阻害剤の例として、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットが挙げられる。

0204

PKC活性化因子の例として、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールB、およびDAG−ラクトンが挙げられる。

0205

カプシド阻害剤
カプシド阻害剤の例として、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、HIVヌクレオカプシドp7(NCp7)阻害剤、例えば、アゾジカーボンアミド、HIVp24カプシドタンパク質阻害剤、AVI−621、AVI−101、AVI−201、AVI−301、およびAVI−CAN1−15シリーズが挙げられる。

0206

免疫ベースの療法
免疫ベースの療法の例として、toll様受容体モジュレーター、例えば、tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12、およびtlr13;プログラム細胞死タンパク質1(Pd−1)モジュレーター;プログラム死リガンド1(Pd−L1)モジュレーター;IL−15アゴニスト;DermaVir;インターロイキン−7;プラケニル(ヒドロキシクロロキン);プロロイキンアルデスロイキン、IL−2);インターフェロンアルファ;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−n3;ペグ化インターフェロンアルファインターフェロンガンマヒドロキシウレアミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF);リバビリンリンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン(PEI);ゲポン;リンタトリモド;IL−12;WF−10;VGV−1;MOR−22;BMS−936559;CYT−107、インターロイキン−15/Fc融合タンパク質ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ−2a、ペグインターフェロンアルファ−2b、組換え型インターロイキン−15、RPI−MN、GS−9620、およびIR−103が挙げられる。

0207

ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤
PI3K阻害剤の例として、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、CAIオロテート、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリホシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、AMG−319、AZD−8186、BAY−1082439、CLR−1401、CLR−457、CUDC−907、DS−7423、EN−3342、GSK−2126458、GSK−2269577、GSK−2636771、INCB−040093、LY−3023414、MLN−1117、PQR−309、RG−7666、RP−6530、RV−1729、SAR−245409、SAR−260301、SF−1126、TGR−1202、UCB−5857、VS−5584、XL−765、およびZSTK−474が挙げられる。

0208

HIV抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質
HIV抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質の例として、DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAb(登録商標)、TandAb(登録商標)、Fab誘導体、bnAB(幅広中和するHIV−1抗体)、BMS−936559、TMB−360、およびHIV gp120またはgp41を標的とするもの、HIVを標的とする抗体リクルート分子、抗CD63モノクローナル抗体、抗GBウイルスC抗体、抗GP120/CD4、CCR5二重特異性抗体、抗nef単一ドメイン抗体、抗Rev抗体、ラクダ由来の抗CD18抗体、ラクダ類由来の抗ICAM−1抗体、DCVax−001、gp140標的抗体、gp41ベースのHIV治療用抗体、ヒト組換え型mAb(PGT−121)、イバリズマブ、Immuglo、MB−66が挙げられる。

0209

このような方式でHIVを標的とするものの例として、バビツキシマブ、UB−421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3−BNC−117、PGT145、PGT121、MDX010(イピリムマブ)、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC−07−523、VRC−HIVMAB080−00−AB、MGD−014およびVRC07が挙げられる。

0210

薬物動態学的賦活薬
薬物動態学的賦活薬の例として、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。

0211

追加の治療剤
追加の治療剤の例として、WO2004/096286(Gilead Sciences)、WO2006/015261(Gilead Sciences)、WO2006/110157(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2012/003498(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、US2013/0165489(University of Pennsylvania)、US2014/0221378(Japan Tobacco)、US2014/0221380(Japan Tobacco)、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/006792(Pharma Resources)、US20140221356(Gilead Sciences)、US20100143301(Gilead Sciences)およびWO2013/091096(Boehringer Ingelheim)に開示された化合物が挙げられる。

0212

HIVワクチン
HIVワクチンの例として、ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチンDNAワクチン、CD4由来のペプチドワクチン、ワクチン併用、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、モノマー性gp120 HIV−1サブタイプCワクチン、Remune、ITV−1、Contre Vir、Ad5−ENVA−48、DCVax−001(CDX−2401)、Vacc−4x、Vacc−C5、VAC−3S、マルチクレードDNA組換え型アデノウイルス−5(rAd5)、Pennvax−G、Pennvax−GP、HIV−TriMix−mRNAワクチン、HIV−LAMP−vax、Ad35、Ad35−GRIN、NAcGM3/VSSPISA−51、ポリ−ICLCアジュバントワクチン、TatImmune、GTU−multiHIV(FIT−06)、gp140[デルタ]V2.TV1+MF−59、rVSVIN HIV−1 gagワクチン、SeV−Gagワクチン、AT−20、DNK−4、ad35−Grin/ENV、TBC−M4、HIVAX、HIVAX−2、NYVAC−HIV−PT1、NYVAC−HIV−PT4、DNA−HIV−PT123、rAAV1−PG9DP、GOVX−B11、GOVX−B21、TVI−HIV−1、Ad−4(Ad4−env Clade C+Ad4−mGag)、EN41−UGR7C、EN41−FPA2、PreVaxTat、AE−H、MYM−V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM−V201、MVA−CMDR、DNA−Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG−17401、ETV−01、CDX−1401、rcAD26.MOS1.HIV−Env、Ad26.Mod.HIVワクチン、AGS−004、AVX−101、AVX−201、PEP−6409、SAV−001、ThV−01、TL−01、TUTI−16、VGX−3300、IHV−001、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば、偽ビリオンワクチン、CombiVICHvac、LFn−p24B/C融合ワクチン、GTUベースのDNAワクチン、HIVgag/pol/nef/env DNAワクチン、抗TATHIVワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、gagベースのDNAワクチン、GI−2010、gp41 HIV−1ワクチン、HIVワクチン(PIKAアジュバント)、Ii−key/MHCクラスIIエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ITV−2、ITV−3、ITV−4、LIPO−5、マルチクレードEnvワクチン、MVAワクチン、Pennvax−GP、pp71欠損HCMベクターHIV gagワクチン、組換え型ペプチドワクチン(HIV感染)、NCI、rgp160 HIVワクチン、RNActive HIVワクチン、SCB−703、Tat Oyiワクチン、TBC−M4、治療用HIVワクチン、UBI HIV gp120、Vacc−4x+ロミデプシン、変異型gp120ポリペプチドワクチン、rAd5 gag−pol env A/B/Cワクチンが挙げられる。

0213

HIV併用療法
特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン);COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標);リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン);STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン);TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン;TDF+FTC);DESCOVY(登録商標)(テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン);ODEFSEY(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン);GENVOYA(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル);アデホビル;アデホビルジピボキシル;コビシスタット;エムトリシタビン;テノホビル;テノホビルジソプロキシル;テノホビルジソプロキシルフマル酸塩;テノホビルアラフェナミド;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩;TRIUMEQ(登録商標)(ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン);ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン;ラルテグラビル;ラルテグラビルおよびラミブジン;マラビロク;エンフビルチド;ALUVIA(登録商標)(KALETRA(登録商標);ロピナビルおよびリトナビル);COMBIVIR(登録商標)(ジドブジンおよびラミブジン;AZT+3TC);EPZICOM(登録商標)(LIVEXA(登録商標);アバカビル硫酸塩およびラミブジン;ABC+3TC);TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン;ABC+AZT+3TC);リルピビリン;リルピビリン塩酸塩;アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット;アタザナビルおよびコビシスタット;ダルナビルおよびコビシスタット;アタザナビル;アタザナビル硫酸塩;ドルテグラビル;エルビテグラビル;リトナビル;アタザナビル硫酸塩およびリトナビル;ダルナビル;ラミブジン;プロラスチン;ホスアンプレナビル;ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ;エトラビリン;ネルフィナビル;ネルフィナビルメシル酸塩;インターフェロン;ジダノシン;スタブジン;インジナビル;インジナビル硫酸塩;テノホビルおよびラミブジン;ジドブジン;ネビラピン;サキナビル;サキナビルメシル酸塩;アルデスロイキン;ザルシタビン;チプラナビル;アンプレナビル;デラビルジン;デラビルジンメシル酸塩;Radha−108(receptol);ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;ホスファジド;ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン;アバカビル;ならびにアバカビル硫酸塩から選択される1、2、3、4種またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わされる。

0214

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン);COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標);リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン);STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン);TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン;TDF+FTC);DESCOVY(登録商標)(テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン);ODEFSEY(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン);GENVOYA(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル);アデホビル;アデホビルジピボキシル;コビシスタット;エムトリシタビン;テノホビル;テノホビルジソプロキシル;テノホビルジソプロキシルフマル酸塩;テノホビルアラフェナミド;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩;TRIUMEQ(登録商標)(ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン);ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン;ラルテグラビル;ラルテグラビルおよびラミブジン;マラビロク;エンフビルチド;ALUVIA(登録商標)(KALETRA(登録商標);ロピナビルおよびリトナビル);COMBIVIR(登録商標)(ジドブジンおよびラミブジン;AZT+3TC);EPZICOM(登録商標)(LIVEXA(登録商標);アバカビル硫酸塩およびラミブジン;ABC+3TC);TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン;ABC+AZT+3TC);リルピビリン;リルピビリン塩酸塩;アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット;アタザナビルおよびコビシスタット;ダルナビルおよびコビシスタット;アタザナビル;アタザナビル硫酸塩;ドルテグラビル;エルビテグラビル;リトナビル;アタザナビル硫酸塩およびリトナビル;ダルナビル;ラミブジン;プロラスチン;ホスアンプレナビル;ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ;エトラビリン;ネルフィナビル;ネルフィナビルメシル酸塩;インターフェロン;ジダノシン;スタブジン;インジナビル;インジナビル硫酸塩;テノホビルおよびラミブジン;ジドブジン;ネビラピン;サキナビル;サキナビルメシル酸塩;アルデスロイキン;ザルシタビン;チプラナビル;アンプレナビル;デラビルジン;デラビルジンメシル酸塩;Radha−108(receptol);ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;ホスファジド;ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン;アバカビル;アバカビル硫酸塩;4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン(EFdA);ならびにビクテグラビル、または薬学的に許容されるその塩から選択される1、2、3、4種またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わされる。

0215

上記に列挙された追加の治療剤は、上記に列挙された1つより多くのクラスに含まれていてもよいことは当業者により認識される。特定のクラスは、それらのクラスに列挙された化合物の機能性を限定することを意図していない。

0216

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩、またはその結晶形態は、1または2種のヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩、またはその結晶形態は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤および非ヌクレオシドのHIV逆転写酵素阻害剤と組み合わせる。別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩、またはその結晶形態は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、およびHIVプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩、またはその結晶形態は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドのHIV逆転写酵素阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩、またはその結晶形態は、少なくとも1種のヌクレオシドのHIV逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わせる。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩、またはその結晶形態は、2種のヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤と組み合わせる。

0217

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、1または2種のヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤および非ヌクレオシドのHIV逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、およびHIVプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドのHIV逆転写酵素阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、少なくとも1種のヌクレオシドのHIV逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、2種のヌクレオシドまたはヌクレオチドのHIV逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。

0218

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。

0219

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ビクテグラビル(またはそのコリン塩)、または4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン(EFdA)と組み合わされる。

0220

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。

0221

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ビクテグラビル(または薬学的に許容されるその塩)、または4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン(EFdA)と組み合わされる。

0222

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第2の追加治療剤と組み合わされる。

0223

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加治療剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加治療剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加治療剤と組み合わされる。一部の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態、ならびに上記に開示された第1および第2の追加治療剤は同時に投与される。必要に応じて、化合物1のコリン塩またはその結晶形態、ならびに上記に開示された第1および第2の追加治療剤は、被験体への同時投与のために、単位剤形内で組み合わされる。他の実施形態では、化合物1のコリン塩またはその結晶形態、ならびに上記に開示された第1および第2の追加治療剤は逐次的に投与される。

0224

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わされる。

0225

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1の薬学的に許容される塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン(EFdA)と組み合わされる。

0226

本明細書で開示されている化合物1のコリン塩、またはその結晶形態は、化合物1のコリン塩、またはその結晶形態の任意の投薬量で(例えば、1mg〜1000mgの塩または結晶形態)、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。

0227

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩、またはその結晶形態は、化合物1のコリン塩、またはその結晶形態の任意の投薬量で(例えば、1mg〜1000mgの塩または結晶形態)、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。

0228

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、5〜30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、25〜30、20〜30、15〜30、または10〜30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、10mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、25mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、投与量の各組合せが具体的および個々に列挙されているのと同じように、塩または結晶形態の任意の投薬量(例えば、1mg〜1000mgの塩または結晶形態)で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わされることができる。

0229

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、200〜400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、200〜250、200〜300、200〜350、250〜350、250〜400、350〜400、300〜400、または250〜400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、投与量の各組合せが具体的および個々に列挙されているのと同じように、塩または結晶形態の任意の投薬量(例えば、1mg〜1000mgの塩または結晶形態)で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わされることができる。

0230

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、20〜80mgのビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わされる。本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態は、投与量の各組合せが具体的および個々に列挙されているのと同じように、塩または結晶形態の任意の投薬量(例えば、1mg〜1000mgの塩または結晶形態)で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わされることができる。

0231

一実施形態では、1種または複数種の(例えば、1、2、3種、1もしくは2種、または1〜3種の)追加の治療剤と組み合わせて、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態を含む、キットが提供される。

0232

一部の実施形態では、1種または複数種の(例えば、1、2、3種、1もしくは2種、または1〜3種の)追加の治療剤と組み合わせて、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態を含む、キットが提供される。

0233

医薬組成物
本明細書で開示されている医薬組成物は、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適した任意の形態であってよい。

0234

一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態を、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適した任意の形態であってよい。

0235

本明細書で開示されている化合物1のコリン塩またはその結晶形態を含む医薬組成物は、通常の慣習に従い選択することができる従来の担体(例えば、不活性成分または賦形剤材料)を用いて調製することができる。錠剤は、流動促進剤、充填剤結合剤などを含めた賦形剤を含有することができる。水性組成物滅菌形態で調製することができ、経口投与以外による送達を意図する場合、一般的に等張性であってよい。すべての組成物は、賦形剤、例えば、Roweら、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第5版、American Pharmacists Association、1986年に示されたものを必要に応じて含有してもよい。賦形剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤キレート剤、例えば、EDTA炭水化物、例えば、デキストリンヒドロキシアルキルセルロースヒドロキシアルキルメチルセルロースステアリン酸などを挙げることができる。

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