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技術 脱炭酸化工程を含むフィトカンナビノイドの合成

出願人 ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー
発明者 リーキー,トリスタンスコット,マイケルカッシウ,マイケル
出願日 2018年8月16日 (2年6ヶ月経過) 出願番号 2020-509043
公開日 2020年10月29日 (3ヶ月経過) 公開番号 2020-530854
状態 未査定
技術分野 ピラン系化合物 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード ジアルケン 脱炭素 置換シクロヘキセン トリブロモ酢酸 ジブロモ酢酸 脱炭酸化 ブタンジエン カンナビゲロール
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

式Iのカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物脱炭素化して式IIのフィトカンナビノイド化合物を形成するための方法であって、カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物の少なくとも一部を脱炭素化し、フィトカンナビノイド化合物を形成するのに十分な時間、LiClの存在下でカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物および極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を加熱する工程を含む、方法。

化1

(式中、R1は、置換または非置換C1〜C5アルキルからなる群から選択され、R2は、OHまたはOからなる群から選択され、R3は、置換もしくは非置換シクロヘキセン、置換もしくは非置換C2〜C8アルケンまたは置換もしくは非置換C2〜C8ジアルケンからなる群から選択されるか、またはR2はOであり、R2およびR3は一緒になって、R2が内環原子である環構造を形成している)

概要

背景

カンナビスは、数千年にわたって伝統的な医薬に使用されており、1830年代に初めて西洋医学に導入された。初期の使用は、その鎮痛鎮静抗炎症鎮痙および抗痙攣効果のために注目された。100年あまり後には、その安全性への懸念により、カンナビスは医学的処置のために使用される薬物から麻薬としてのリストに移され、その後、1970年には米国において医薬的使用を許容されないことを意味するスケジュールI薬物として分類された。

指定薬物として分類されたにも関わらず、カンナビスは、なおその神経生物学について研究され、その結果、1988年にエンドカンナビノイドステム(ECS)が発見され、5年後、カンナビノイド受容体1(CB1)およびCB2が同定された。CB1は中枢神経系(CNS)に集中しており、一方、CB2は末梢において主に見出され、異なる機能をもたらす。CB1は、気分、食欲、記憶および苦痛を調整する一方、CB2は、免疫における役割と関連する。

フィトカンナビノイドには、6つの主な構造クラステトラヒドロカンナビノール(THC)、カンナビジオール(CBD)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビシクロール(CBL)およびカンナビノール(CBN)が存在する。カルボン酸芳香族化合物フェノール脂肪族鎖の間に組み込まれる場合、Aの接尾辞が含まれ、一方、プロピルペンチル鎖には接尾辞V、または両方の接尾辞の組合せが付与される。抽出物から利用可能な各クラスの量は、植物の種、成長条件および場所、抽出の方法、ならびにそれが、葉、または根であるかおよびそれらが成長のどの時点で抽出されたかに依存する。

フィトカンナビノイドは、有効成分としてTHCを含む経口摂取カプセルであるドロナビノール、ならびにTHCおよびCBDの1:1混合物を含む口腔内スプレーであるナビキシモルス(Sativex)の形態で、医薬業界に戻ってきた。これらの2種の薬物に関する研究は、単一の化合物または複数の天然産物配合物が用いられる場合に達成される転帰が大きく異なることを示している。これらの観察を考慮し、カンナビスの今後の方向性は、所望の効果が達成されるように組み合わされた有効成分の種々の配合物であるように思われる。個々の構成成分の完全な試験が必要である。植物抽出物は、一部の有効成分が少量しか利用できない、または単離の間に構造が変化して、製剤はもちろんのこと、試験のために十分な量が得られることはごくわずかである点で制限される。したがって、完全または半合成方法論は、個々の活性成分として試験のための量のこれらの化合物を提供する、または理想的な製剤のために抽出物由来の活性成分比を増加させることが必要である。しかしながら、合成プロトコルもまた、ほとんどの化合物についてごくわずかな報告に限定されており、方法が報告されている場合も、非常に少量の標的化合物が得られるのみである。さらに、現在、大部分のフィトカンナビノイドの合成のための方法は報告されていない。報告されている少数のものは、大規模適用には有用ではない。

概要

式Iのカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物を脱炭素化して式IIのフィトカンナビノイド化合物を形成するための方法であって、カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物の少なくとも一部を脱炭素化し、フィトカンナビノイド化合物を形成するのに十分な時間、LiClの存在下でカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物および極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を加熱する工程を含む、方法。 (式中、R1は、置換または非置換C1〜C5アルキルからなる群から選択され、R2は、OHまたはOからなる群から選択され、R3は、置換もしくは非置換シクロヘキセン、置換もしくは非置換C2〜C8アルケンまたは置換もしくは非置換C2〜C8ジアルケンからなる群から選択されるか、またはR2はOであり、R2およびR3は一緒になって、R2が内環原子である環構造を形成している)

目的

したがって、完全または半合成方法論は、個々の活性成分として試験のための量のこれらの化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

式Iのカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物脱炭酸化して式IIのフィトカンナビノイド化合物を形成するための方法であって、(式中、R1は、置換または非置換C1〜C5アルキルからなる群から選択され、R2は、OHまたはOからなる群から選択され、R3は、置換もしくは非置換シクロヘキセン、置換もしくは非置換C2〜C8アルケンまたは置換もしくは非置換C2〜C8ジアルケンからなる群から選択されるか、またはR2はOであり、R2およびR3は一緒になって、R2が内環原子である環構造を形成している)カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物の少なくとも一部を脱炭酸化し、フィトカンナビノイド化合物を形成するのに十分な時間、LiClの存在下でカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物および極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を加熱する工程を含む、方法。

請求項2

式IIのフィトカンナビノイド化合物を調製するための方法であって、溶媒中、式Aの化合物および式Bの化合物を含む第1の反応混合物を、式Aおよび式Bの化合物が一緒に反応スキームIに従う縮合反応を受けるような反応条件にかけて、式Iのカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物を形成する工程(式中、R1は、非置換C1〜C5アルキルからなる群から選択され、R2’は、OHであり、R3’は、置換もしくは非置換シクロヘキセン、置換もしくは非置換C2〜C8アルケンまたは置換もしくは非置換C2〜C8ジアルケンからなる群から選択され、R2はR2’であり、R3はR3’であるか、またはR2はOであり、R2およびR3は一緒になって、R2が内環原子である環構造を形成している)を含み、反応スキームIIに従って、カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物の少なくとも一部を脱炭素化し、フィトカンナビノイド化合物を形成するのに十分な時間、LiClの存在下でカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物および極性非プロトン性溶媒を含む第2の反応混合物を加熱する工程をさらに含む、方法。

請求項3

カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物が、式IAの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物が、式IIAの化合物である、請求項1または2に記載の方法(式中、R2はOHであり、R5はC(CH3)=CH2であるか、またはR2はOであり、R5はC(CH2)2であり、R2およびR5は、共有結合によって連結されており、R4は、置換または非置換C1〜C4アルキル、COOH、COOC1〜C4アルキル、OC1〜C4アルキル、COC1〜C4アルキル、テトラヒドロピランベンジルパラ−メトキシベンジルおよびOHからなる群から選択される)。

請求項4

カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物が、式IBの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物が、式IIBの化合物である、請求項3に記載の方法。

請求項5

カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物が、式ICの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物が、式IICの化合物である、請求項1または2に記載の方法(式中、R6およびR7は一緒になって、縮合環構造を形成しているか、R7およびR8は一緒になって、縮合環構造を形成しているか、またはR6、R7およびR8は一緒になって、縮合環構造を形成している)。

請求項6

カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物が、式IDの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物が、式IIDの化合物である、請求項3または5に記載の方法。

請求項7

カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物が、式IEの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物が、式IIEの化合物である、請求項1または2に記載の方法(式中、R9は、置換もしくは非置換C2〜C8アルケンまたは置換もしくは非置換C2〜C8ジアルケンからなる群から選択される)。

請求項8

第1の反応混合物が、BF3・OEt2をさらに含む、請求項2に記載の方法。

請求項9

極性非プロトン性溶媒が、N−メチルピロリドンテトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)、アセトンジメチルホルムアミドDMF)、アセトニトリル(MeCN)、ジメチルスルホキシドDMSO)、炭酸プロピレン(PC)およびその組合せからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。

請求項10

フィトカンナビノイド化合物が、からなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。

請求項11

反応混合物を加熱する工程が、反応混合物を極性非プロトン性溶媒の沸点に加熱することを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。

請求項12

反応混合物を加熱する工程が、還流下で行われる、請求項11に記載の方法。

請求項13

LiClが、式Iの化合物に対して1〜3モル当量の量で存在する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。

請求項14

LiClが、約1.5〜約2.5モル当量の量で存在する、請求項13に記載の方法。

請求項15

LiClが、約2モル当量の量で存在する、請求項14に記載の方法。

請求項16

極性非プロトン性溶媒が、100℃を超える沸点を有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。

請求項17

極性非プロトン性溶媒が、130℃を超える沸点を有する、請求項16に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、フィトカンナビノイドの合成のための方法に関する。

背景技術

0002

カンナビスは、数千年にわたって伝統的な医薬に使用されており、1830年代に初めて西洋医学に導入された。初期の使用は、その鎮痛鎮静抗炎症鎮痙および抗痙攣効果のために注目された。100年あまり後には、その安全性への懸念により、カンナビスは医学的処置のために使用される薬物から麻薬としてのリストに移され、その後、1970年には米国において医薬的使用を許容されないことを意味するスケジュールI薬物として分類された。

0003

指定薬物として分類されたにも関わらず、カンナビスは、なおその神経生物学について研究され、その結果、1988年にエンドカンナビノイドステム(ECS)が発見され、5年後、カンナビノイド受容体1(CB1)およびCB2が同定された。CB1は中枢神経系(CNS)に集中しており、一方、CB2は末梢において主に見出され、異なる機能をもたらす。CB1は、気分、食欲、記憶および苦痛を調整する一方、CB2は、免疫における役割と関連する。

0004

フィトカンナビノイドには、6つの主な構造クラステトラヒドロカンナビノール(THC)、カンナビジオール(CBD)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビシクロール(CBL)およびカンナビノール(CBN)が存在する。カルボン酸芳香族化合物フェノール脂肪族鎖の間に組み込まれる場合、Aの接尾辞が含まれ、一方、プロピルペンチル鎖には接尾辞V、または両方の接尾辞の組合せが付与される。抽出物から利用可能な各クラスの量は、植物の種、成長条件および場所、抽出の方法、ならびにそれが、葉、または根であるかおよびそれらが成長のどの時点で抽出されたかに依存する。

0005

フィトカンナビノイドは、有効成分としてTHCを含む経口摂取カプセルであるドロナビノール、ならびにTHCおよびCBDの1:1混合物を含む口腔内スプレーであるナビキシモルス(Sativex)の形態で、医薬業界に戻ってきた。これらの2種の薬物に関する研究は、単一の化合物または複数の天然産物配合物が用いられる場合に達成される転帰が大きく異なることを示している。これらの観察を考慮し、カンナビスの今後の方向性は、所望の効果が達成されるように組み合わされた有効成分の種々の配合物であるように思われる。個々の構成成分の完全な試験が必要である。植物抽出物は、一部の有効成分が少量しか利用できない、または単離の間に構造が変化して、製剤はもちろんのこと、試験のために十分な量が得られることはごくわずかである点で制限される。したがって、完全または半合成方法論は、個々の活性成分として試験のための量のこれらの化合物を提供する、または理想的な製剤のために抽出物由来の活性成分比を増加させることが必要である。しかしながら、合成プロトコルもまた、ほとんどの化合物についてごくわずかな報告に限定されており、方法が報告されている場合も、非常に少量の標的化合物が得られるのみである。さらに、現在、大部分のフィトカンナビノイドの合成のための方法は報告されていない。報告されている少数のものは、大規模適用には有用ではない。

発明が解決しようとする課題

0006

本発明の目的は、従来技術の問題のうちの少なくとも1つに対処するおよび/またはそれを改善することである。

0007

本明細書におけるいずれの従来技術への参照も、この従来技術が、任意の所管において一般技術常識の一部を形成すること、またはこの従来技術が、当業者によって他の従来技術とともに理解される、これと関連すると考えられる、および/もしくはこれと組み合わせられることが合理的に予想され得ることを認知または示唆しない。

課題を解決するための手段

0008

本発明の第1の態様において、式Iのカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物を脱炭酸化して式IIのフィトカンナビノイド化合物を形成するための方法であって、

0009

(式中、
R1は、置換または非置換C1〜C5アルキルからなる群から選択され、
R2は、OHまたはOからなる群から選択され、R3は、置換もしくは非置換シクロヘキセン、置換もしくは非置換C2〜C8アルケンまたは置換もしくは非置換C2〜C8ジアルケンからなる群から選択されるか、またはR2はOであり、R2およびR3は一緒になって、R2が内環原子である環構造を形成している)
カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物の少なくとも一部を脱炭酸化し、フィトカンナビノイド化合物を形成するのに十分な時間、LiClの存在下でカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物および極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を加熱する工程を含む、方法が提供される。

0010

本発明の第2の態様において、式IIのフィトカンナビノイド化合物を調製するための方法であって、
溶媒中、式Aの化合物および式Bの化合物を含む第1の反応混合物を、式Aおよび式Bの化合物が一緒に反応スキームIに従う縮合反応を受けるような反応条件にかけて、式Iのカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物を形成する工程

0011

(式中、
R1は、非置換C1〜C5アルキルからなる群から選択され、
R2’は、OHであり、
R3’は、置換もしくは非置換シクロヘキセン、置換もしくは非置換C2〜C8アルケンまたは置換もしくは非置換C2〜C8ジアルケンからなる群から選択され、
R2はR2’であり、R3はR3’であるか、またはR2はOであり、R2およびR3は一緒になって、R2が内環原子である環構造を形成している)
を含み、
反応スキームIIに従って、カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物の少なくとも一部を脱炭素化し、フィトカンナビノイド化合物を形成するのに十分な時間、LiClの存在下でカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物および極性非プロトン性溶媒を含む第2の反応混合物を加熱する工程

0012

をさらに含む、方法が提供される。

0013

第2の態様のある実施形態では、反応条件は、およそ−10℃以下の零度以下の(ただし、第1の反応混合物中の溶媒の氷点を超える)温度、例えば、−10℃〜−30℃を含む。好ましくは、温度は、−15℃以下である。より好ましくは、温度は、約−20℃である。

0014

第2の態様のある実施形態では、第1の反応混合物は、BF3・OEt2をさらに含む。好ましくは、BF3・OEt2は、約0.05〜約0.50モル当量の量(式Bの化合物に対して)で存在する。より好ましくは、BF3・OEt2は、約0.07〜約0.45モル当量の量で存在する。

0015

上記実施形態の一形態では、BF3・OEt2は、約0.05〜0.25モル当量の量で存在する。好ましくは、BF3・OEt2は、約0.07〜約0.20モル当量の量で存在する。最も好ましくは、BF3・OEt2は、約0.10モル当量の量で存在する。本発明者らは、この範囲内の量のBF3・OEt2を使用することが、R2およびR3がR2’およびR3’である化合物の形成の助けになることを見出した。本発明のこの形態では、方法は、式IIの化合物をさらなる量のBF3・OEt2で処理する工程、ならびに第1の反応混合物を零度以下の温度から加温して、R2がOであり、R2およびR3が一緒になって、R2が内環原子である環構造を形成している、式IIによる化合物を形成する工程をさらに含み得る。好ましくは、この工程の間、反応混合物は、零度以下の温度から約0℃に加温される。さらなる量のBF3・OEt2は、約0.10モル当量であることもまた好ましい。

0016

上記の実施形態の別の形態では、BF3・OEt2は、0.25超〜0.50モル当量の量で存在する。好ましくは、BF3・OEt2は、約0.35〜約0.45モル当量の量で存在する。最も好ましくは、BF3・OEt2は、約0.40モル当量の量で存在する。本発明者らは、この範囲内の量のBF3・OEt2を使用することが、R2がOであり、R2およびR3が一緒になって、R2が内環原子である環構造を形成している化合物の形成の助けになることを見出した。

0017

第1または第2の態様のある実施形態では、カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物は、式IAの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物は、式IIAの化合物である。

0018

式中、
R2はOHであり、R5はC(CH3)=CH2であるか、またはR2はOであり、R5はC(CH2)2であり、R2およびR5は、共有結合によって連結されており、
R4は、置換または非置換C1〜C4アルキル、COOH、COOC1〜C4アルキル、OC1〜C4アルキル、COC1〜C4アルキル、テトラヒドロピランベンジルパラ−メトキシベンジルおよびOHからなる群から選択される。

0019

第1または第2の態様のある実施形態では、カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物は、式IBの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物は、式IIBの化合物である。

0020

0021

第1または第2の態様のある実施形態では、カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物は、式ICの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物は、式IICの化合物である。

0022

式中、R6およびR7は一緒になって、縮合環構造を形成しているか、R7およびR8は一緒になって、縮合環構造を形成しているか、またはR6、R7およびR8は一緒になって、縮合環構造を形成している。

0023

第1または第2の態様のある実施形態では、カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物は、式IDの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物は、式IIDの化合物である。

0024

0025

第1または第2の態様のある実施形態では、カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物は、式IEの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物は、式IIEの化合物である。

0026

式中、R9は、置換もしくは非置換C2〜C8アルケンまたは置換もしくは非置換C2〜C8ジアルケンからなる群から選択される。

0027

ある実施形態では、方法は、式IFの化合物を、形態R9’=Oの化合物と反応させて、式Iの化合物を形成する工程を含み、式中、R9’は、置換または非置換C5〜C11ジアルケンからなる群から選択され、

0028

反応は、水酸化物、例えば、Ca(OH)2の存在下で実施される。

0029

この実施形態の好ましい形態では、式IFの化合物は、ハロカルボン酸で処理されて、式ICの化合物(式中、R6、R7およびR8は一緒になって、縮合環構造を形成している)が形成される。好ましくは、ハロカルボン酸は、モノクロロ酢酸ジクロロ酢酸トリクロロ酢酸モノブロモ酢酸ジブロモ酢酸トリブロモ酢酸モノフルオロ酢酸ジフルオロ酢酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される。より好ましくは、ハロカルボン酸は、トリフルオロ酢酸である。

0030

1つまたは複数の実施形態では、R1は、置換または非置換C3〜C5アルキルからなる群から選択される。好ましくは、R1は、プロピルまたはペンチルからなる群から選択される。

0031

1つまたは複数の実施形態では、R2はOであり、R2およびR3は一緒になって、環構造を形成しており、環構造は、置換または非置換6員ヘテロシクリルである。好ましくは、6員ヘテロシクリルは、置換もしくは非置換テトラヒドロピランまたは置換もしくは非置換ピラニルである。

0032

1つまたは複数の実施形態では、R4は、置換または非置換C1〜C2アルキル、COOHまたはOHから選択される。

0033

1つまたは複数の実施形態では、R6およびR7は一緒になって、置換または非置換シクロペンチルを形成している。

0034

1つまたは複数の実施形態では、R7およびR8は一緒になって、置換または非置換シクロブチルを形成している。

0035

1つまたは複数の実施形態では、R9は、置換もしくは非置換C4〜C8アルケンまたは置換もしくは非置換C4〜C8ジアルケンからなる群から選択される。

0036

好ましい実施形態では、置換部分置換基は、−CH3、−C2H5または−OHから選択される群から選択される。

0037

ある実施形態では、反応混合物を加熱する工程は、反応混合物を極性非プロトン性溶媒の沸点に加熱することを含む。好ましくは、反応混合物を加熱する工程は、還流下で行われる。

0038

第1または第2の態様のある実施形態では、反応混合物を加熱する工程は、反応混合物を、反応が還流条件下で進行するような温度に加熱することを含む。

0039

ある実施形態では、LiClは、1〜3モル当量の量(式Iの化合物に対して)で存在する。好ましくは、LiClは、約1.5〜約2.5モル当量の量で存在する。最も好ましくは、LiClは、約2モル当量の量で存在する。

0040

第1または第2の態様のある実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、最大10wt%の水と混合される。好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、最大5wt%の水と混合される。

0041

第1または第2の態様のある実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、N−メチルピロリドンテトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)、アセトンジメチルホルムアミドDMF)、アセトニトリル(MeCN)、ジメチルスルホキシドDMSO)、炭酸プロピレン(PC)およびその組合せからなる群から選択される。好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、DMSO、DMFまたはPCからなる群から選択される。より好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、DMSOである。

0042

ある実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、100℃を超える沸点を有する。好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、110℃を超える沸点を有する。より好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、120℃を超える沸点を有する。さらにより好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、130℃を超える沸点を有する。最も好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、140℃を超える沸点を有する。一般に、本発明者らは、より沸点の高い極性非プロトン性溶媒は脱炭酸化反応を促進するのを助けるため、有用であることを見出した。

0043

第1または第2の態様のある実施形態では、フィトカンナビノイド化合物の収率は、カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物の重量に対して少なくとも70%である。好ましくは、収率は、少なくとも75%である。より好ましくは、収率は、少なくとも80%である。

0044

第1または第2の態様のある実施形態では、方法は、極性非プロトン性溶媒からフィトカンナビノイド化合物を分離する工程をさらに含む。

0045

第1または第2の態様のある実施形態では、フィトカンナビノイド化合物は、表1に列挙されるものからなる群から選択される。

0046

本明細書で使用される場合、文脈がそうでないことを必要とする場合を除き、「含む(comprise)」という用語ならびにこの用語の変化形、例えば「含む(comprising)」、「含む(comprises)」および「含む(comprised)」は、さらなる添加剤、構成成分、整数または工程を除外することを意図しない。

0047

本発明のさらなる態様および先行する段落に記載されている態様のさらなる実施形態は、例として、添付の図面を参照して提供される以下の説明から明らかになる。

0048

本発明は、式Iの化合物を脱炭素化して式IIの化合物を形成する方法に関する。本発明はまた、前駆体化合物から式Iの化合物を合成し、次いで、式Iの化合物を脱炭素化して式IIの化合物を形成する方法により広く関する。

0049

上記を考慮して、本発明は、式IIのフィトカンナビノイド化合物を調製するための方法であって、
溶媒中、式Aの化合物および式Bの化合物を含む第1の反応混合物を、式Aおよび式Bの化合物が一緒に反応スキームIに従う縮合反応を受けるような反応条件にかけて、式Iのカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物を形成する工程を含み、

0050

反応スキームIIに従って、カルボキシル化フィトカンナビノイド化合物の少なくとも一部を脱炭素化し、フィトカンナビノイド化合物を形成するのに十分な時間、LiClの存在下でカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物および極性非プロトン性溶媒を含む第2の反応混合物を加熱する工程をさらに含む、

0051

方法が提供される。

0052

本明細書で使用される場合、単独でまたは複合語中のいずれかで使用される「C1〜C5アルキル」という用語は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基を指す。好適なアルキル基には、メチルエチル、プロピル、イソプロピルn−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。「C1〜C5アルキル」は、1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい。置換基は、「C1〜C5アルキル」炭素原子鎖中の任意の1個または複数の炭素原子上の1個または複数の水素原子を置き換えることができる。好ましい置換基には、メチルまたはエチル基、より好ましくはメチル基が含まれる。

0053

本明細書で使用される場合、単独でまたは複合語中のいずれかで使用される「C2〜C8アルケニル」という用語は、2〜4個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素間二重結合を含む直鎖または分枝状不飽和炭化水素基を指し、例えば、アルケニル基は、モノアルケニル基、ジエン基またはトリエン基であり得る。好適なアルケニル基には、エテニルプロペニルプロパジエンブテニルブタンジエンペンテニルペンタジエンヘキセニルヘキサジエン、ヘプテニルヘプタジエンオクテニルまたはオクタジエン基が含まれるが、これらに限定されない。炭素間二重結合は、任意の2個の隣接する炭素原子間であってよい。「C2〜C8アルケニル」は、1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい。置換基は、「C2〜C8アルケニル」炭素原子鎖中の任意の1個または複数の炭素原子上の1個または複数の水素原子を置き換えることができる。好ましい置換基には、メチルまたはエチル基、より好ましくはメチル基が含まれる。

0054

したがって、本方法は、広範囲の前駆体化合物から広範囲の様々なカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物を調製するためのメカニズムを提供し、次いで、このカルボキシル化フィトカンナビノイド化合物を容易に脱炭素化して活性フィトカンナビノイド化合物をもたらすことができる。例として、本発明の方法を適用して、以下の表1に概説されるフィトカンナビノイドを形成することができる。

0055

0056

0057

0058

例示的な反応スキームを以下に提示する。

0059

0060

0061

実施例1 − 式Bの前駆体化合物の形成
実施例1A:

0062

0℃のメタノール(250mL)の溶液を、少量ずつナトリウム(12.0g、0.52mol)で処理し、溶解するまで撹拌した。次いで、マロン酸ジメチル(67.7mL、0.59mol)、続いて(E)−ノナ−3−エン−2−オン(59g、0.42mol)を加え、溶液を8時間加熱還流した。メタノールを除去し、次いで、水(400mL)で希釈し、CHCl3(300mL)で洗浄した。水性層酸性化し、CHCl3(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、白色固体を得た。

0063

白色固体(8.17g、34.0mmol)をDMF(20ml)中に溶解し、0℃に冷却した。DMF(6.6mL)中、Br2(1.75mL、34.0mmol)の溶液をゆっくり加え、溶液を20℃で1時間撹拌した。次いで、溶液を16時間、80℃に加熱した後、冷却し、5% Na2S2O3水溶液(200mL)で処理し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。粗製物質を、DCM/ヘキサンから再結晶化して、白色固体を得た。

0064

実施例1B:

0065

0℃のメタノール(450mL)の溶液を、少量ずつナトリウム(25.5g、1.11mol)で処理し、溶解するまで撹拌した。次いで、マロン酸ジメチル(143mL、1.25mol)、続いて(E)−ヘプタ−3−エン−2−オン(100g、0.89mol)を加え、溶液を8時間加熱還流した。メタノールを除去し、次いで、水(600mL)で希釈し、CHCl3(500mL)で洗浄した。水性層を酸性化し、CHCl3(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、白色固体を得た。

0066

白色固体(5.37g、25.3mmol)をDMF(12ml)中に溶解し、0℃に冷却した。DMF(6.6mL)中、Br2(1.30mL、25.4mmol)の溶液をゆっくり加え、溶液を20℃で1時間撹拌した。次いで、溶液を16時間、80℃に加熱した後、冷却し、5% Na2S2O3水溶液(200mL)で処理し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。粗製物質を、DCM/ヘキサンから再結晶化して、白色固体を得た。

0067

実施例2 − 式Iの化合物の形成
実施例2A:

0068

0069

R1は、プロピルまたはペンチルである。

0070

−20℃のDCM(0.1M)中、(4R)−1−メチル−4−(プロパ−1−エン−2−イルシクロヘキサ−2−エン−1−オール(1.1当量)およびメチル2,4−ジヒドロキシ−6−ペンチルベンゾエート(1当量)またはメチル2,4−ジヒドロキシ−6−プロピルベンゾエート(1当量)およびMgSO4(3当量)の溶液を、DCM(0.1M)中、BF3・OEt2(0.1当量)で処理し、0.25時間撹拌した。水を加え、続いてDCMで抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、0〜5%EtOAc/ヘキサン勾配溶離)にかけて、無色油状物を得た。収率30〜40%。

0071

実施例2B:

0072

0073

R1は、プロピルまたはペンチルである。

0074

室温のクロロベンゼン(0.1M)中、(4R)−1−メチル−4−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エン−1−オール(1当量)およびメチル2,4−ジヒドロキシ−6−ペンチルベンゾエート(1当量)またはメチル2,4−ジヒドロキシ−6−プロピルベンゾエート(1当量)の溶液を、クロロベンゼン(0.05M)中、BF3・OEt2(0.15当量)で処理した。溶液を1時間撹拌し、次いで、NaHCO3水溶液で処理し、DCMで抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%EtOAc/ヘキサン勾配溶離)にかけて、無色油状物を得た。収率60〜70%。

0075

実施例2C:

0076

0077

R1は、プロピルまたはペンチルである。

0078

−20℃のDCM(0.1M)中、メチル(1’R,2’R)−2,6−ジヒドロキシ−5’−メチル−4−ペンチル−2’−(プロパ−1−エン−2−イル)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(1当量)またはメチル(1’R,2’R)−2,6−ジヒドロキシ−5’−メチル−4−ペンチル−2’−(プロパ−1−エン−2−イル)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(1当量)の溶液を、DCM(0.05M)中、BF3・OEt2(0.1当量)で処理し、これを0℃にゆっくり加温しながら1時間撹拌した。水中、NaHCO3を加え、水性相をDCMで抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%EtOAc/ヘキサン勾配溶離)にかけて、無色油状物を得た。収率50〜55%。

0079

実施例2D:

0080

0081

R1は、プロピルまたはペンチルである。

0082

−20℃のCHCl3(0.1M)中、ゲラニオール(1当量)およびメチル2,4−ジヒドロキシ−6−ペンチルベンゾエート(3当量)またはメチル2,4−ジヒドロキシ−6−プロピルベンゾエート(3当量)の溶液を、CHCl3(0.1M)中、BF3・OEt2(0.1当量)で処理し、0.25時間撹拌した。水を加え、続いてDCMで抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%EtOAc/ヘキサン勾配溶離)にかけて、無色油状物を得た。収率30〜40%。

0083

実施例2E:

0084

0085

R1は、プロピルまたはペンチルである。

0086

封管中のメタノール(0.5M)中、シトラル(3当量)、2,4−ジヒドロキシ−6−ペンチルベンゾエート(1当量)またはメチル2,4−ジヒドロキシ−6−プロピルベンゾエート(1当量)およびCa(OH)2(1当量)の溶液を、140℃で1.5時間加熱した。冷却溶液を、EtOAcおよび1M HClで希釈した。分離した水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、30%DCM/ヘキサン溶離)にかけて、無色油状物を得た。収率75〜85%。

0087

実施例2F:

0088

0089

R1は、プロピルまたはペンチルである。

0090

実施例3 −反応スキームIIに従う、式IIの化合物を形成するための式Iの化合物の脱炭素化

0091

0092

DMSO/水(19:1)(0.2M)中、メチルエステル(1当量)の溶液をLiCl(2当量)で処理し、4時間還流で撹拌した。冷却溶液を水で希釈し、Et2Oで抽出(3回)した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%EtOAc/ヘキサン勾配溶離)にかけて、所望の脱炭酸化生成物を得た。収率80〜90%。

0093

実施例

0094

本明細書で開示および定義される発明は、本文または図面で述べられるまたはそれらから明らかである個々の特徴の2つ以上のすべての代替的な組合せに拡張されることが理解される。これらの様々な組合せのすべては、本発明の種々の代替的な態様を構成する。

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