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技術 トリメチルアミン及び/又はトリメチルアミン−N−オキシドに関連する標的薬

出願人 プソマーゲン, インコーポレイテッド
発明者 アプテ、ザッカリーリッチマン、ジェシカアルモナシド、ダニエルマークイーズ、バレリアアラヤ、イングリッドアレグリア、メリッササーベドラ、マリオゴメス、ルイスエスピノーザ、ジャニラギムペル、ジャビヤーモラレス、エデュアードオルティズ、ロドリゴ
出願日 2018年8月14日 (2年6ヶ月経過) 出願番号 2020-508997
公開日 2020年10月29日 (3ヶ月経過) 公開番号 2020-530853
状態 未査定
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 対収縮 代表特性 多次元構造 ホップフィールドネットワーク 放射基底関数 携帯電話デバイス サモン システム処理能力
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2020年10月29日)のものです。
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図面 (4)

課題・解決手段

方法及び/又はシステムの実施形態には、微生物分類群の少なくとも一つの分類群からの微生物に関連する1又は複数のCutC酵素及び/又はCntA酵素に影響を及ぼす(阻害する)ための治療上有効な量の化合物をTMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する1又は複数の異常を有する患者投与することが含まれ得る。

概要

背景

微生物標的への施薬(例えば、マイクロバイオームへの施薬など)という概念は、ヒト細胞を直接標的にすることを回避し、及び/又は遺伝子治療由来する副作用を回避し、代わりにマイクロバイオームに属する受容体及び酵素を標的とする1又は複数の治療アプローチを含み得る。このようなアプローチは、遺伝子治療法によるヒト酵素の作用のノックダウンを回避することができ、このような遺伝子治療法においては、そのような酵素が、望ましくない代謝物の生成に関与する可能性があるだけではなく、生体に有益な効果を及ぼし得る。

概要

方法及び/又はシステムの実施形態には、微生物分類群の少なくとも一つの分類群からの微生物に関連する1又は複数のCutC酵素及び/又はCntA酵素に影響を及ぼす(阻害する)ための治療上有効な量の化合物をTMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する1又は複数の異常を有する患者投与することが含まれ得る。

目的

追加的に又は代替的に、本明細書に記載のデータ(たとえば、結合パラメータ相互作用パラメータ、同定された化合物、モデル及び/又は実験からの出力)は、1又は複数のデータがいつ収集、決定、送信、受信、及び/又はその他の方法で処理されたかを示す時間的指標;データによって記述されたコンテンツコンテキストを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

トリメチルアミン(TMA)、トリメチルアミンN−オキシド(TMAO)、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する異常を有する患者治療する方法であって、前記方法は、ファーキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一方由来微生物コリントリメチルアミン−リアーゼ(CutC)酵素阻害するための化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物は、2−エチル−1−ブタノール;(2R)−3,3−ジメチル−1,2−ブタンジオール;(2S)−3,3−ジメチル−1,2−ブタンジオール;(2S)−4−メチル2−ペンタノール;(2S)−3−メチル−2−ブタノール;(2R)−4−メチル−2−ペンタノール;(2R)−3−メチル−2−ブタノール;(2S)−2−ペンタノール;(2S)−2−メチル−1,4−ブタンジオール;2−メチル−2,4−ブタンジオール;トリメチロールプロパン;3−(4−メトキシフェニルプロパナール;1−(3−ピリジニル)−2−プロパンアミン;2−[(2R)−2−ブタニルフェノール;4−プロピル安息香酸;(2S)−1−(ベンジルオキシ)−2−プロパノール;3−(4−ヒドロキシフェニルプロパン酸メチル;α−メチルフェニルアラニン;2,2−ジメチル−1−フェニル−1−プロパノール;メチル(2R)−ヒドロキシフェニルアセテート;(2S)−2−フェニルピロリジニウム;4−メチル−3−フェニル−1,2−オキサゾール−5−アミン;4,4’−ビフェニルジアミン;4’−メチル−2−ビフェニルカルボニトリル;4−ビフェニロール;2−[3−(4−メチルフェニル)−1,2−オキサゾール−5−イルエタノール;4−ビフェニルカルボキサミド;4−エチニルビフェニル;5−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン;5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン;4−ヒドロキシカテコール;3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボヒドラジド;4−メチル−1,3−ベンゼンジオール;N−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−プロパンアミニウム;3−メトキシ−3−メチルブタノール;4−ピリジニルメタンアミニウム;N−メチル−3−ピリジンアミン;2−メトキシピリジン;5−メチル−3−ピリジンアミン;1−(4−メチル−3−ピリジニル)メタンアミンメシチレン;(E)−ベンズアルドキシム’(3R)−2,2,4−トリメチル−1,3−ペンタンジオール;(1R,4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル酢酸;3−アセチルフェノール;3−ヒドロキシ安息香酸;1H−インドール−7−イルメタノール;3−ビニルアニリン;(3s,5s,7s)−1−イソシアナトアダマンタン;(1R,2S,5R)−2−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オン;(−)−β−ピネン;2H−イソインドール−1,3−ジアミン;(3s,5s,7s)−1−アダマンタノール;(3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)メタノール;3−(ヒドラジノメチル)フェノール;(1S,2R)−2−カルバモイルシクロヘキサンアミニウム;(1S,4R)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン;(1R,4S)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン;4−メチル−4−ピペリジンカルボン酸メチル;ヘプタン酸メチル;3−メチルピリダジン;4,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−3−アミン;2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェノール;2−ヒドロキシ−N−(3−ピリジニルメチルエタンアミニウム;3−フェニル−1−プロパノール;(2R)−6−メチル−2−ヘプタノール;2−フェノキシアセトヒドラジド;N−ヒドロキシオクタナミド;シクロブタンカルボヒドラジド;フェニルヒドラジン;(1S,4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン;サリチルアミド;アダマンタン;3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン;N−ヒドロキシ−2−メチルベンゼンカルボキシミダミド;(−)−カンフェン;(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメタノール;ジシクロペンタジエン;(8−アンチ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−オール;(1R,2S,6R,7S)−トリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−3,8−ジエン;それらの薬剤的許容可能な形態;及びそれらの塩、の少なくとも一つを含む、方法。

請求項2

前記異常が前記TMA、TMAO、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する心血管の異常及び腎臓の異常の少なくとも一つを含み、ここで、前記異常の前記患者への投与は、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一方由来の微生物のCutC酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を前記心血管の異常及び腎臓の異常の少なくとも一つを有する前記患者に投与すること、を含む、請求項1に記載の方法。

請求項3

前記異常が前記TMA、TMAO、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連するアテローム性動脈硬化異常を含む前記心血管の異常を含み、ここで、前記異常の前記患者への投与は、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一方由来の微生物のCutC酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を前記アテローム性動脈硬化異常を有する前記患者に投与すること、を含む、請求項2に記載の方法。

請求項4

前記異常が前記TMA、TMAO、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する血小板凝集亢進異常及び血栓形成異常の少なくとも一つを含む前記心血管の異常を含み、ここで、前記異常の前記患者への投与は、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一方由来の微生物のCutC酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を前記血小板凝集亢進異常及び前記血栓形成異常の少なくとも一つを有する前記患者に投与すること、を含む、請求項2に記載の方法。

請求項5

前記異常を有する前記患者に投与することは、2−エチル−1−ブタノール;(2R)−3,3−ジメチル−1,2−ブタンジオール;(2S)−3,3−ジメチル−1,2−ブタンジオール;(2S)−4−メチル−2−ペンタノール;(2S)−3−メチル−2−ブタノール;(2R)−4−メチル−2−ペンタノール;(2R)−3−メチル−2−ブタノール;(2S)−2−ペンタノール;(2S)−2−メチル−1,4−ブタンジオール;2−メチル−2,4−ブタンジオール;トリメチロールプロパン;それらの薬剤的に許容可能な形態;及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む3,3−ジメチル−1−ブタノール(DMB)類似体を含む前記化合物の治療上有効な量を投与すること、を含む、請求項1に記載の方法。

請求項6

前記微生物はファーミキューテス(門)由来の微生物を含み、ここで、前記異常を有する前記患者への投与は、ファーミキューテス(門)由来の前記微生物のCutC酵素を阻害するための前記化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物には、3−(4−メトキシフェニル)プロパナール;1−(3−ピリジニル)−2−プロパンアミン;2−[(2R)−2−ブタニル]フェノール;4−プロピル安息香酸;(2S)−1−(ベンジルオキシ)−2−プロパノール;3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル;α−メチルフェニルアラニン;2,2−ジメチル−1−フェニル−1−プロパノール;メチル(2R)−ヒドロキシ(フェニル)アセテート;(2S)−2−フェニルピロリジニウム;4−メチル−3−フェニル−1,2−オキサゾール−5−アミン;4,4’−ビフェニルジアミン;4’−メチル−2−ビフェニルカルボニトリル;4−ビフェニロール;2−[3−(4−メチルフェニル)−1,2−オキサゾール−5−イル]エタノール;4−ビフェニルカルボキサミド;4−エチニルビフェニル;5−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン;5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン;4−ヒドロキシカテコール;3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボヒドラジド;4−メチル−1,3−ベンゼンジオール;それらの薬剤的に許容可能な形態;及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む、請求項1に記載の方法。

請求項7

前記微生物はプロテオバクテリア(門)由来の微生物を含み、ここで、前記異常を有する前記患者への投与は、プロテオバクテリア(門)由来の前記微生物のCutC酵素を阻害するための前記化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物には、N−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−プロパンジアミニウム;3−メトキシ−3−メチルブタノール;4−ピリジニルメタンアミニウム;N−メチル−3−ピリジナミン;2−メトキシピリジン;5−メチル−3−ピリジナミン;1−(4−メチル−3−ピリジニル)メタンアミン;メシチレン;(E)−ベンズアルドキシム’(3R)−2,2,4−トリメチル−1,3−ペンタンジオール;(1R,4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル酢酸;3−アセチルフェノール;3−ヒドロキシ安息香酸;1H−インドール−7−イルメタノール;3−ビニルアニリン;(3s,5s,7s)−1−イソシアナトアダマンタン;(1R,2S,5R)−2−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オン;(−)−β−ピネン;2H−イソインドール−1,3−ジアミン;(3s,5s,7s)−1−アダマンタノール;(3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)メタノール;3−(ヒドラジノメチル)フェノ−ル;(1S,2R)−2−カルバモイルシクロヘキサンアミニウム;(1S,4R)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン;(1R,4S)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン;それらの薬剤的に許容可能な形態;及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む、請求項1に記載の方法。

請求項8

前記微生物はファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)由来の微生物を含み、ここで、前記異常を有する前記患者への投与は、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)由来の前記微生物のCutC酵素を阻害するための前記化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物には、4−メチル−4−ピペリジンカルボン酸メチル;ヘプタン酸メチル;3−メチルピリダジン;4,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−3−アミン;2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェノ−ル;2−ヒドロキシ−N−(3−ピリジニルメチル)エタンアミニウム;3−フェニル−1−プロパノール;(2R)−6−メチル−2−ヘプタノール;2−フェノキシアセトヒドラジド;N−ヒドロキシオクタナミド;シクロブタンカルボヒドラジド;フェニルヒドラジン;(1S,4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン;サリチルアミド;アダマンタン;3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン;N−ヒドロキシ−2−メチルベンゼンカルボキシミドアミド;(−)−カンフェン;(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメタノール;ジシクロペンタジエン;(8−アンチ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−オール;(1R,2S,6R,7S)−トリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−3,8−ジエン;それらの薬剤的に許容可能な形態;及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む、請求項1に記載の方法。

請求項9

トリメチルアミン(TMA)、トリメチルアミンN−オキシド(TMAO)、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する異常を有する患者を治療する方法であって、前記方法は、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一方由来の微生物のRieske型オキシゲナーゼ(CntA)酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物は、N−メチルグルタミン酸;4−(1−ピロリジニルブタン酸;4−メチル−4−ピペリジンカルボン酸;イソニペコチン酸;N−プロピルベンゼン;N−エチル−2−ピリジナミン;(4R)−4−アミノ−1−プロピル−2−ピロリジノン;2,5−ジアミノトルエンエチルフェニルエーテル;フェニルシアネート;1−(2−シクロペンテン−1−イル)アセトン;2−アミノ−3−メチルピリジニウム;E−ピリジン−3−アルドキシム;N−シクロヘキシルホルムアミド;2−メチル−2−ヘキセン酸;4−ヘプタミニウム;3,4−アンヒドロ−3−カルボキシ−2−デオキシ−L−トレオペンタン酸;2,2’−[(2−ヒドロキシエチル)イミノ二酢酸;1H−テトラゾール−5−イル酢酸;ジアセチルアセトン;(2S)−2−アセトキシプロパン酸;4,4’−ビフタル酸無水物;ビス(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)メタノン;2−アントラキノンスルホン酸;3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ベンゾニトリル.;2−フェニルキナゾリン−4−オール;4−アミノ−2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェノ−ル;4−フェニル−1(2H)−フタラジノン;5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチル−3−フロ酸;(5R)−5−(2−ナフチル)ジヒドロ−2(3H)−フラノン;3−[5−(3−メチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]プロパン酸;9−エチニルフェナントレンPHA−767491;3−アミノ−2−メチルフェノール;5−(4−メチルフェニル)−2−フロ酸;8−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボン酸レゾルシノールモノベンゾエート;3−メトキシ−4−ビフェニルカルボアルデヒド;(7−アミノ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)酢酸;2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル(オキソ)酢酸;3−(2−ピリジル)アニリン;4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾ−ル−5−イル)アニリン;ベンジジン;(DL)−3−O−メチルドーパ;(2E)−3−(2−アミノ−5−メチル−3−ピリジニル)アクリル酸メチル;(5−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノール;(2R)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメタンアミニウム;プロピオン酸R−フェニルエチル;安息香酸i−プロピル;4−アセトトルイド;(1S)−1−(2,5−ジメチルフェニル)エタンアミニウム;(1R)−2−メチル−2,5−シクロヘキサジエン−1−カルボン酸;(2,2−ジメトキシエチルベンゼン;それらの薬剤的に許容可能な形態;及びそれらの塩、の少なくとも一つを含む、方法。

請求項10

前記異常が前記TMA、TMAO、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する心血管の異常及び腎臓の異常の少なくとも一つを含み、前記異常の前記患者への投与は、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一方由来の微生物のCntA酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を前記心血管の異常及び腎臓の異常の少なくとも一つを有する前記患者に投与すること、を含む、請求項9に記載の方法。

請求項11

前記異常が前記TMA、TMAO、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連するアテローム性動脈硬化異常を含む前記心血管の異常を含み、前記異常の前記患者への投与は、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一方由来の微生物のCntA酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を前記アテローム性動脈硬化異常を有する前記患者に投与すること、を含む、請求項10に記載の方法。

請求項12

前記異常が前記TMA、TMAO、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する血小板凝集亢進異常及び血栓形成異常の少なくとも一つを含む前記心血管の異常を含み、前記異常の前記患者への投与は、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一方由来の微生物のCntA酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を前記血小板凝集亢進異常及び前記血栓形成異常の少なくとも一つを有する前記患者に投与すること、を含む、請求項10に記載の方法。

請求項13

前記異常が、TMA、TMAO、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する代謝関連の異常及び栄養関連の異常の少なくとも一つを含み、前記異常の前記患者への投与は、前記代謝関連の異常及び前記栄養関連の異常の少なくとも一つを有する前記患者に、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一つに由来する微生物のCntA酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与すること、を含む、請求項9に記載の方法。

請求項14

前記代謝関連の異常及び前記栄養関連の異常の少なくとも一つが、TMA、TMAO、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する体重関連異常及び高血糖関連異常の少なくとも一つを含み、前記異常の前記患者への投与は、前記体重関連異常及び前記高血糖関連異常の少なくとも一つを有する前記患者に、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一つに由来する微生物のCntA酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与すること、を含む、請求項13に記載の方法。

請求項15

前記異常が、TMA、TMAO、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連するトリメチルアミン尿症(TMAU)異常を含む前記代謝関連の異常を含み、前記異常の前記患者への投与は、前記TMAUを有する前記患者に、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一つに由来する微生物のCntA酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与すること、を含む、請求項13に記載の方法。

請求項16

前記異常を有する前記患者に投与することは、N‐メチルグルタミン酸; 4-(1‐ピロリジニル)ブタン酸; 4-メチル-4‐ピペリジンカルボン酸;イソニペコチン酸;それらの薬剤的に許容可能な形態;及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含むL−カルニチン類似体を含む前記化合物の治療上有効な量を投与すること、を含む、請求項9に記載の方法。

請求項17

前記微生物はファーミキューテス(門)由来の微生物を含み、ここで、前記異常を有する前記患者への投与は、ファーミキューテス(門)由来の前記微生物のCntA酵素を阻害するための前記化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、前記化合物には、N−プロピルベンゼン;N−エチル−2−ピリジナミン;(4R)−4−アミノ−1−プロピル−2−ピロリジノン;2,5−ジアミノトルエン;エチルフェニルエーテル;フェニルシアネート;1−(2−シクロペンテン−1−イル)アセトン;2−アミノ−3−メチルピリジニウム;E−ピリジン−3−アルドキシム;N−シクロヘキシルホルムアミド;2−メチル−2−ヘキセン酸;4−ヘプタナミニウム;それらの薬剤的に許容可能な形態;及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む、請求項9に記載の方法。

請求項18

前記微生物はプロテオバクテリア(門)由来の微生物を含み、ここで、前記異常を有する前記患者への投与は、プロテオバクテリア(門)由来の前記微生物のCntA酵素を阻害するための前記化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物には、3,4‐アンヒドロ‐3‐カルボキシ‐2‐デオキシ‐L‐トレオ‐ペンタン酸;2,2’−[(2‐ヒドロキシエチル)イミノ]二酢酸;1H‐テトラゾール‐5‐イル酢酸;ジアセチルアセトン;(2S)−2‐アセトキシプロパン酸;それらの薬剤的に許容可能な形態;及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む、請求項9に記載の方法。

請求項19

前記微生物は、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)由来の微生物を含み、ここで、前記異常を有する前記患者への投与は、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)由来の前記微生物のCntA酵素を阻害するための前記化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物には、4,4’−ビフタル酸無水物;ビス(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)メタノン;2−アントラキノンスルホン酸;3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ベンゾニトリル.;2−フェニルキナゾリン−4−オール;4−アミノ−2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェノ−ル;4−フェニル−1(2H)−フタラジノン;5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチル−3−フロ酸;(5R)−5−(2−ナフチル)ジヒドロ−2(3H)−フラノン;3−[5−(3−メチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]プロパン酸;9−エチニルフェナントレン;PHA−767491;3−アミノ−2−メチルフェノール;5−(4−メチルフェニル)−2−フロ酸;8−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボン酸;レゾルシノールモノベンゾエート;3−メトキシ−4−ビフェニルカルボアルデヒド;(7−アミノ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)酢酸;2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル(オキソ)酢酸;3−(2−ピリジル)アニリン;4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾ−ル−5−イル)アニリン;ベンジジン;(DL)−3−O−メチルドーパ;(2E)−3−(2−アミノ−5−メチル−3−ピリジニル)アクリル酸メチル;(5−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノール;(2R)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメタンアミニウム;プロピオン酸R−フェニルエチル;安息香酸i−プロピル;4−アセトトルイド;(1S)−1−(2,5−ジメチルフェニル)エタンアミニウム;(1R)−2−メチル−2,5−シクロヘキサジエン−1−カルボン酸;(2,2−ジメトキシエチル)ベンゼン;それらの薬剤的に許容可能な形態;及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む、請求項9に記載の方法。

請求項20

トリメチルアミン(TMA)、トリメチルアミンN−オキシド(TMAO)、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する異常を有する患者を治療するための少なくとも一つの化合物を同定する方法であって、前記方法は:TMA、TMAO、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する酵素の代表的な配列を決定すること、ここで前記代表的な配列は、微生物分類群のセットからの少なくとも一つの分類群の酵素の配列セットの代表を表し;前記酵素の前記代表的な配列に基づいて前記酵素のタンパク質構造モデルを生成すること;前記タンパク質構造モデルと対照分子を用いた対照ドッキングシミュレーションに基づいて、前記酵素への対照結合パラメータを決定すること;前記タンパク質構造モデル及び化合物のライブラリを使用した化合物ドッキングシミュレーションのセットに基づいて前記酵素への化合物結合パラメータのセットを決定すること;並びに、前記対照結合パラメータと前記化合物結合パラメータのセットとの比較に基づいて、前記TMA、TMAO、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する前記異常を有する前記患者を治療するための前記少なくとも1つの化合物を前記化合物のライブラリから同定すること、を含む方法。

請求項21

前記酵素は、コリントリメチルアミンリアーゼ(CutC)酵素及びRieske型オキシゲナーゼ(CntA)酵素の少なくとも一つを含み、前記少なくとも一つの分類群は、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一つを含む、請求項20に記載の方法。

請求項22

前記少なくとも一つの化合物は、2−エチル−1−ブタノール;(2R)−3,3−ジメチル−1,2−ブタンジオール;(2S)−3,3−ジメチル−1,2−ブタンジオール;(2S)−4−メチル−2−ペンタノール;(2S)−3−メチル−2−ブタノール;(2R)−4−メチル−2−ペンタノール;(2R)−3−メチル−2−ブタノール;(2S)−2−ペンタノール;(2S)−2−メチル−1,4−ブタンジオール;2−メチル−2,4−ブタンジオール;トリメチロールプロパン;3−(4−メトキシフェニル)プロパナール;1−(3−ピリジニル)−2−プロパンアミン;2−[(2R)−2−ブタニル]フェノール;4−プロピル安息香酸;(2S)−1−(ベンジルオキシ)−2−プロパノール;3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル;α−メチルフェニルアラニン;2,2−ジメチル−1−フェニル−1−プロパノール;メチル(2R)−ヒドロキシ(フェニル)アセテート;(2S)−2−フェニルピロリジニウム;4−メチル−3−フェニル−1,2−オキサゾール−5−アミン;4,4’−ビフェニルジアミン;4’−メチル−2−ビフェニルカルボニトリル;4−ビフェニロール;2−[3−(4−メチルフェニル)−1,2−オキサゾール−5−イル]エタノール;4−ビフェニルカルボキサミド;4−エチニルビフェニル;5−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン;5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン;4−ヒドロキシカテコール;3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボヒドラジド;4−メチル−1,3−ベンゼンジオール;N−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−プロパンジアミニウム;3−メトキシ−3−メチルブタノール;4−ピリジニルメタンアミニウム;N−メチル−3−ピリジンアミン;2−メトキシピリジン;5−メチル−3−ピリジンアミン;1−(4−メチル−3−ピリジニル)メタンアミン;メシチレン;(E)−ベンズアルドキシム’(3R)−2,2,4−トリメチル−1,3−ペンタンジオール;(1R,4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル酢酸;3−アセチルフェノール;3−ヒドロキシ安息香酸;1H−インドール−7−イルメタノール;3−ビニルアニリン;(3s,5s,7s)−1−イソシアナトアダマンタン;(1R,2S,5R)−2−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オン;(−)−β−ピネン;2H−イソインドール−1,3−ジアミン;(3s,5s,7s)−1−アダマンタノール;(3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)メタノール;3−(ヒドラジノメチル)フェノール;(1S,2R)−2−カルバモイルシクロヘキサンアミニウム;(1S,4R)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン;(1R,4S)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン;4−メチル−4−ピペリジンカルボン酸メチル;ヘプタン酸メチル;3−メチルピリダジン;4,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−3−アミン;2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェノール;2−ヒドロキシ−N−(3−ピリジニルメチル)エタンアミニウム;3−フェニル−1−プロパノール;(2R)−6−メチル−2−ヘプタノール;2−フェノキシアセトヒドラジド;N−ヒドロキシオクタナミド;シクロブタンカルボヒドラジド;フェニルヒドラジン;(1S,4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン;サリチルアミド;アダマンタン;3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン;N−ヒドロキシ−2−メチルベンゼンカルボキシミダミド;(−)−カンフェン;(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメタノール;ジシクロペンタジエン;(8−アンチ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−オール;(1R,2S,6R,7S)−トリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−3,8−ジエン;N−メチルグルタミン酸;4−(1−ピロリジニル)ブタン酸;4−メチル−4−ピペリジンカルボン酸;イソニペコチン酸;N−プロピルベンゼン;N−エチル−2−ピリジナミン;(4R)−4−アミノ−1−プロピル−2−ピロリジノン;2,5−ジアミノトルエン;エチルフェニルエーテル;フェニルシアネート;1−(2−シクロペンテン−1−イル)アセトン;2−アミノ−3−メチルピリジニウム;E−ピリジン−3−アルドキシム;N−シクロヘキシルホルムアミド;2−メチル−2−ヘキセン酸;4−ヘプタナミニウム;3,4−アンヒドロ−3−カルボキシ−2−デオキシ−L−トレオ−ペンタン酸;2,2’−[(2−ヒドロキシエチル)イミノ]二酢酸;1H−テトラゾール−5−イル酢酸;ジアセチルアセトン;(2S)−2−アセトキシプロパン酸;4,4’−ビフタル酸無水物;ビス(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)メタノン;2−アントラキノンスルホン酸;3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ベンゾニトリル.;2−フェニルキナゾリン−4−オール;4−アミノ−2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェノ−ル;4−フェニル−1(2H)−フタラジノン;5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチル−3−フロ酸;(5R)−5−(2−ナフチル)ジヒドロ−2(3H)−フラノン;3−[5−(3−メチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]プロパン酸;9−エチニルフェナントレン;PHA−767491;3−アミノ−2−メチルフェノール;5−(4−メチルフェニル)−2−フロ酸;8−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボン酸;レゾルシノールモノベンゾエート;3−メトキシ−4−ビフェニルカルボアルデヒド;(7−アミノ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)酢酸;2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル(オキソ)酢酸;3−(2−ピリジル)アニリン;4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾ−ル−5−イル)アニリン;ベンジジン;(DL)−3−O−メチルドーパ;(2E)−3−(2−アミノ−5−メチル−3−ピリジニル)アクリル酸メチル;(5−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノール;(2R)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメタンアミニウム;プロピオン酸R−フェニルエチル;安息香酸i−プロピル;4−アセトトルイド;(1S)−1−(2,5−ジメチルフェニル)エタンアミニウム;(1R)−2−メチル−2,5−シクロヘキサジエン−1−カルボン酸;(2,2−ジメトキシエチル)ベンゼン;それらの薬剤的に許容可能な形態;及びそれらの塩、の少なくとも一つを含む、請求項21に記載の方法。

請求項23

前記異常が、心血管の異常、腎臓の異常、代謝関連の異常及び栄養関連の異常の少なくとも一つを含む、請求項22に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
本出願は、2017年8月14日に出願された米国仮出願第62/545,056号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本出願はさらに、2017年8月14日に出願された米国仮出願第62/545,065号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

0002

本開示は一般に微生物学に関する。

背景技術

0003

微生物標的への施薬(例えば、マイクロバイオームへの施薬など)という概念は、ヒト細胞を直接標的にすることを回避し、及び/又は遺伝子治療由来する副作用を回避し、代わりにマイクロバイオームに属する受容体及び酵素を標的とする1又は複数の治療アプローチを含み得る。このようなアプローチは、遺伝子治療法によるヒト酵素の作用のノックダウンを回避することができ、このような遺伝子治療法においては、そのような酵素が、望ましくない代謝物の生成に関与する可能性があるだけではなく、生体に有益な効果を及ぼし得る。

0004

コリンは、人間や他の生物にとって重要な栄養素であり、細胞膜機能、メチル転移イベント神経伝達などの生物学的経路における様々な役割に寄与している。コリンに加え、トリメチルアミン(TMA)代謝物は、重要な窒素源であり、海洋環境温室効果ガスメタンのTMAを変換する細菌の炭素源でもある。これらの小分子は、コリントリメチルアミンリアーゼ(CutC)酵素を介して結合され、この酵素は、コリンのC−N結合の切断を行い、トリメチルアミン(TMA)及びアセトアルデヒドを生成するグリシンラジカル酵素であり、以下のように示される:コリン=トリメチルアミン+アセトアルデヒド。

0005

腸内細菌及び/又は任意の適切な身体部位からの他の適切な微生物は、いくつかの疾患の誘発及び進行において重要な役割を果たし得る。人間の腸内マイクロバイオータは、コリンからTMAを生成すること、つまり、微生物にのみ見られるプロセス、として説明されている。コリン分解は、腸内でのTMA形成の主な原因である。具体的には、腸内細菌のは、TMA及びその由来物であるトリメチルアミン−N−オキシド(TMAO)の生成に影響を与える可能性がある。例えば、肉、卵黄など)、高脂肪食品、及び/又は乳製品からしばしば得られるTMA代謝物は、ヒトのフラビン含有モノオキシゲナーゼ3(FMO3)酵素の作用によって肝臓で吸収され、TMAOに変換される。

0006

TMAレベルの高い患者は、心臓発作を起こす可能性がより高い。これらの側面は、最近の研究により飽和脂肪コレステロール心臓病アテローム性動脈硬化リスク増加と相関していることが退けられたとき、特に重要となった。

0007

TMAOは、心血管疾患及び腎疾患リスクが高い代謝物であり、さらに、コリンから生成される高レベルのTMAOは、マウスのアテローム性動脈硬化を引き起こす可能性がある。バクテリアでは2つの主要なTMA合成経路報告されており、一つはコリンを基質として使用し(CutC/CutD複合体)、もう一つはL−カルニチン(2成分Rieske型オキシゲナーゼレダクターゼCntA/B)を使用する。CntA/Bをコードする遺伝子は、ベータプロテオバクテリアに属するいくつかの分類群及び少数ファーキューテスに記載されている。

0008

上記の主要なTMA合成経路の一つに関して、その経路にはコリンが基質(CutC/CutD複合体)として使用されている。TMAは吸収され、FMO3酵素の作用により肝臓でTMAOに変換される。FMO3は、宿主腸内マイクロバイオータの代謝相互作用に関与している。mRNA転写阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して、FMO3酵素の発現をノックダウンするためのいくつかの戦略が提案されている。コリン又はL−カルニチンの摂取を直接減らすと、望ましくない効果が生じる可能性がある一方、これらの分子はより少ない量で有益である可能性があるため、FMO3酵素を阻害してTMAOレベルを下げることは、TMAの蓄積により(例えば、FMO3酵素の抑制を介して)異常又は肝臓の炎症及び/又はトリメチルアミン尿症(例えば、魚臭症候群、魚臭障害など)などの副作用が生じるため、望ましくない場合もある。

図面の簡単な説明

0009

ある方法の実施形態のバリエーションフローチャートで示したものである。
ある方法の実施形態のバリエーションをフローチャートで示したものである。
ある方法の実施形態のバリエーションを図で示したものである。

実施例

0010

実施形態の以下の説明は、実施形態を限定することを意図するものではなく、むしろ、当業者が作成及び使用を可能とすることを意図している。

0011

1.概要
図1〜3に示すように、(たとえば、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する異常の患者を治療するためなどの)方法100の実施形態は、微生物分類群のセットからの少なくとも一つの分類群由来の微生物(例えば、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一つなど)に関連する1又は複数の標的(たとえば、CutC酵素、Rieske型オキシゲナーゼ(CntA)酵素、他の酵素、タンパク質、他の生物学的標的非生物学的標的、TMA、TMAO、及び/又はその誘導体の少なくとも一つに関連する酵素など)に影響を及ぼす(たとえば、阻害するなど)ための化合物(たとえば、薬物など)の治療上有効な量を1又は複数の異常(たとえば、TMA、TMAO、及び/又はその誘導体の少なくとも一つに関連する1又は複数の異常など)を有する患者に投与することS110、を含み得る。

0012

ある例において、(例えば、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する1又は複数の異常を有する患者を治療するためなどの)方法100としては、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一方由来の微生物のCutC酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を、1又は複数の異常を有する患者に投与すること、ここで、前記化合物(たとえば、構成要素の適切な組み合わせなど、1又は複数の構成要素を含む)は、2−エチル−1−ブタノール;(2R)−3,3−ジメチル−1,2−ブタンジオール;(2S)−3,3−ジメチル−1,2−ブタンジオール;(2S)−4−メチル−2−ペンタノール;(2S)−3−メチル−2−ブタノール;(2R)−4−メチル−2−ペンタノール;(2R)−3−メチル−2−ブタノール;(2S)−2−ペンタノール;(2S)−2−メチル−1,4−ブタンジオール;2−メチル−2,4−ブタンジオール;トリメチロールプロパン;3−(4−メトキシフェニルプロパナール;1−(3−ピリジニル)−2−プロパンアミン;2−[(2R)−2−ブタニルフェノール;4−プロピル安息香酸;(2S)−1−(ベンジルオキシ)−2−プロパノール;3−(4−ヒドロキシフェニルプロパン酸メチル;α−メチルフェニルアラニン;2,2−ジメチル−1−フェニル−1−プロパノール;メチル(2R)−ヒドロキシフェニルアセテート;(2S)−2−フェニルピロリジニウム;4−メチル−3−フェニル−1,2−オキサゾール−5−アミン;4,4’−ビフェニルジアミン;4’−メチル−2−ビフェニルカルボニトリル;4−ビフェニロール;2−[3−(4−メチルフェニル)−1,2−オキサゾール−5−イルエタノール;4−ビフェニルカルボキサミド;4−エチニルビフェニル;5−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン;5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン;4−ヒドロキシカテコール;3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボヒドラジド;4−メチル−1,3−ベンゼンジオール;N−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−プロパンアミニウム;3−メトキシ−3−メチルブタノール;4−ピリジニルメタンアミニウム;N−メチル−3−ピリジンアミン;2−メトキシピリジン;5−メチル−3−ピリジンアミン;1−(4−メチル−3−ピリジニル)メタンアミンメシチレン;(E)−ベンズアルドキシム’(3R)−2,2,4−トリメチル−1,3−ペンタンジオール;(1R,4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル酢酸;3−アセチルフェノール;3−ヒドロキシ安息香酸;1H−インドール−7−イルメタノール;3−ビニルアニリン;(3s,5s,7s)−1−イソシアナトアダマンタン;(1R,2S,5R)−2−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オン;(−)−β−ピネン;2H−イソインドール−1,3−ジアミン;(3s,5s,7s)−1−アダマンタノール;(3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)メタノール;3−(ヒドラジノメチル)フェノール;(1S,2R)−2−カルバモイルシクロヘキサンアミニウム;(1S,4R)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン;(1R,4S)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン;4−メチル−4−ピペリジンカルボン酸メチル;ヘプタン酸メチル;3−メチルピリダジン;4,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−3−アミン;2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェノール;2−ヒドロキシ−N−(3−ピリジニルメチルエタンアミニウム;3−フェニル−1−プロパノール;(2R)−6−メチル−2−ヘプタノール;2−フェノキシアセトヒドラジド;N−ヒドロキシオクタナミド;シクロブタンカルボヒドラジド;フェニルヒドラジン;(1S,4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン;サリチルアミド;アダマンタン;3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン;N−ヒドロキシ−2−メチルベンゼンカルボキシミダミド;(−)−カンフェン;(1S,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメタノール;ジシクロペンタジエン;(8−アンチ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−オール;(1R,2S,6R,7S)−トリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−3,8−ジエン;表1〜4に含まれる適切な化合物及び/又は構造(たとえば、1又は複数の構造など)の適切な組み合わせを含む適切な化合物;及び/又はそれらの薬剤的許容可能な形態;及び/又はそれらの塩の少なくとも一つを含む、を挙げることができる。

0013

ある例において、(例えば、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する1又は複数の異常を有する患者を治療するためなどの)方法100としては、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一方由来の微生物のCntA酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を、1又は複数の異常を有する患者に投与すること、ここで、前記化合物(たとえば、構成要素の適切な組み合わせなど、1又は複数の構成要素を含む)は、N−メチルグルタミン酸;4−(1−ピロリジニルブタン酸;4−メチル−4−ピペリジンカルボン酸;イソニペコチン酸;N−プロピルベンゼン;N−エチル−2−ピリジンアミン;(4R)−4−アミノ−1−プロピル−2−ピロリジノン;2,5−ジアミノトルエンエチルフェニルエーテル;フェニルシアネート;1−(2−シクロペンテン−1−イル)アセトン;2−アミノ−3−メチルピリジニウム;E−ピリジン−3−アルドキシム;N−シクロヘキシルホルムアミド;2−メチル−2−ヘキセン酸;4−ヘプタアミニウム;3,4−アンヒドロ−3−カルボキシ−2−デオキシ−L−トレオペンタン酸;2,2’−[(2−ヒドロキシエチル)イミノ二酢酸;1H−テトラゾール−5−イル酢酸;ジアセチルアセトン;(2S)−2−アセトキシプロパン酸;4,4’−ビフタル酸無水物;ビス(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)メタノン;2−アントラキノンスルホン酸;3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ベンゾニトリル;2−フェニルキナゾリン−4−オール;4−アミノ−2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェノール;4−フェニル−1(2H)−フタラジノン;5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチル−3−フロ酸;(5R)−5−(2−ナフチル)ジヒドロ−2(3H)−フラノン;3−[5−(3−メチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]プロパン酸;9−エチルフェニルエナンPHA−767491;3−アミノ−2−メチルフェノール;5−(4−メチルフェニル)−2−フロ酸;8−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボン酸レゾルシノールモノベンゾエート;3−メトキシ−4−ビフェニルカルボアルデヒド;(7−アミノ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)酢酸;2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル(オキソ)酢酸;3−(2−ピリジル)アニリン;4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アニリン;ベンジジン;(DL)−3−O−メチルドーパ;(2E)−3−(2−アミノ−5−メチル−3−ピリジニル)アクリル酸メチル;(5−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノール;(2R)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメタンアミニウム;R−フェニルエチルプロピオネート;安息香酸i−プロピル;4−アセトトルイド;(1S)−1−(2,5−ジメチルフェニル)エタンアミニウム;(1R)−2−メチル−2,5−シクロヘキサジエン−1−カルボン酸;(2,2−ジメトキシエチルベンゼン;表5〜8に含まれる適切な化合物及び/又は構造(たとえば、1又は複数の構造など)の適切な組み合わせを含む適切な化合物;及びそれらの薬剤的に許容可能な形態;及び/又はそれらの塩の少なくとも一つを含む、を挙げることができる。

0014

追加的に又は代替的に、図2〜3に示すように、(たとえば、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体のうちの少なくとも一つに関連する異常を有する患者を治療するための少なくとも一つの化合物を同定するためなどの)方法100の実施形態は、1又は複数の標的(たとえば、CutC酵素、CntA酵素、他の酵素、タンパク質、他の生物学的標的、非生物学的標的、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する酵素など)の1又は複数の代表的な配列(例えば、核酸配列アミノ酸配列など)を決定することであり、前記1又は複数の代表的な配列は、微生物分類群(たとえば、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)からなどの複数の異なる分類群からの標的の複数の配列を表す代表的な配列など)のセットの少なくとも一つの分類群の1又は複数の標的の1又は複数の配列セットの代表でありS120;前記1又は複数の標的の前記1又は複数の代表的な配列に基づいて、前記1又は複数の標的の1又は複数のモデル(たとえば、タンパク質構造モデルなど)を生成することS130;1又は複数のモデル及び1又は複数の対照分子(3,3−ジメチル−1−ブタノール、L−カルニチンなど)を使用した1又は複数の実験(たとえば、対照ドッキングシミュレーション、その他の計算シミュレーション、その他の実験など)に基づいて、1又は複数の対照結合パラメータ(及び/又は他の適切な相互作用パラメータなど)を1又は複数の標的に決定することS140;前記1又は複数のモデルと化合物(たとえば、CutC酵素及び/又はCntA酵素を阻害する可能性など、1又は複数の標的に影響を及ぼす可能性があるものなど)のライブラリを有する実験(たとえば、対照ドッキングシミュレーション、その他の計算シミュレーション、その他の実験など)のセットに基づいて、1又は複数の標的に対する化合物結合パラメータ(及び/又は他の適切な相互作用パラメータなど)のセットを決定することS150;1又は複数の対照結合パラメータ(及び/又は1又は複数の対照分子に関連する他の適切な相互作用パラメータなど)と化合物結合パラメータ(及び/又は化合物に関連する他の適切な相互作用パラメータなど)のセットとの比較に基づいて、TMA、TMAO、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する異常の患者を治療するための少なくとも一つの化合物(たとえば、化合物のライブラリからなど)を同定することS160;及び/又は1又は複数の化合物を検証することS170、を含み得る。

0015

方法100及び/又はシステム200の実施形態は、1又は複数の分類群(たとえば、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一つなど)のセットからの少なくとも一つの分類群からの1又は複数の条件(たとえば、相関、原因など)及び/又は微生物に関連する1又は複数の標的(たとえば、CutC酵素の阻害、CntA酵素の阻害など)に影響を与える化合物の使用及び/又は管理(及び/又は他の適切な提供及び/又は促進)によるなど、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する1又は複数の異常を有する1人又は複数の患者を診断及び/又は治療するように機能することができる。追加的に又は代替的に、方法100及び/又はシステム200の実施形態は、1又は複数の異常(たとえば、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連するなど)を有する1人又は複数の患者を治療するために投与できる1又は複数の化合物を同定する機能を果たし得る。

0016

ある例において、方法100は、分子ドッキングシミュレーションに基づき、化合物(たとえば、適切な数の化合物を含む)のライブラリをスクリーニングし、TMA、TMAO、及び/又はその誘導体に関連する異常に治療効果(たとえば、TMA、TMAO、それらの誘導体の生成を阻害することによる)を有する化合物を同定するなど、(たとえば、ファーミキューテス(門)及び/又はプロテオバクテリア(門)由来の)微生物から1又は複数の標的(たとえば、CutC酵素、CntA酵素など)の活性部位に結合し、TMA、TMAO、及び/又はその誘導体に関連する化合物(たとえば、薬物など)を同定できる。ある例において、方法100は、CutC/CutD及び/又はCntA/CntBなどのTMAを産生する経路を選択的に阻害することなどにより、FMO3酵素の阻害に伴う副作用及び/又は合併症を克服し得る。

0017

(たとえば、1又は複数の化合物で治療可能な)異常は、TMA、TMAO、及び/又はその誘導体(たとえば、多量のTMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体など、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の1又は複数に起因する、相関する、及び/又はそうでなければ関連する誘発可能な異常)の少なくとも一つに関連する1又は複数の微生物関連の異常の特徴付け及び/又は療法に関連する異常を含むことが好ましい。TMA、TMAO、及び/又はその誘導体の少なくとも一つに関連する異常には、心血管の異常(たとえば、アテローム性動脈硬化症重度心不全冠状動脈性心疾患炎症性心疾患心臓弁膜症肥満、脳卒中、血栓症血小板反応症)、腎臓の異常(たとえば、腎不全慢性腎疾患多発性嚢胞腎疾患糸球体腎炎IgA腎症腎炎ネフローゼ症候群ループス腎がん、まれな腎疾患)、代謝関連の異常(たとえば、トリメチルアミン尿症(TMAU))、栄養関連の異常(たとえば、減量異常などの体重関連異常;高血糖関連異常などの血糖関連異常;小麦グルテン、乳製品、大豆落花生貝類、木の実、卵に関連するアレルギー及び/又は不耐性などのアレルギー関連異常)の1又は複数のいずれかを含めることができる。

0018

追加的に又は代替的に、異常は、胃腸関連の異常(たとえば、過敏性腸症候群炎症性腸疾患潰瘍性大腸炎セリアック病クローン病腹部膨満痔疾患便秘、逆流、血便下痢);皮膚関連の異常(たとえば、にきび皮膚筋炎湿疹酒さ乾燥肌乾癬ふけ光線過敏症肌荒れかゆみフレーキング鱗屑剥離小じわ又はひび暗い肌の人の灰色の肌、発赤出血して感染症を引き起こす可能性のあるひびなどの深いひび、頭皮の皮膚のかゆみや鱗屑、炎症を起こした脂性肌などの脂性肌、ヘアケア製品などの製品に対する肌の敏感さ、頭皮マイクロバイオームの不均衡);運動関連の異常(たとえば、痛風関節リウマチ変形性関節症反応性関節炎多発性硬化症パーキンソン病);がん関連異常(たとえば、リンパ腫白血病芽細胞腫胚細胞腫瘍、がん、肉腫乳がん前立腺がん基底細胞がん、皮膚がん結腸がん、肺がん、適切な生理学的領域に関連するがんの異常 );貧血異常;神経学的異常(たとえば、ADHD、ADD、不安、アスペルガー症候群、自閉症慢性疲労症候群うつ病);自己免疫関連の異常(たとえば、スプルーエイズ、シェーグレン、ループス);内分泌関連の異常(たとえば、肥満、グレーブス病橋本甲状腺炎代謝性疾患I型糖尿病II型糖尿病);ライム病異常;コミュニケーションに関連した異常;睡眠に関連した異常;痛みに関連した異常;遺伝関連の異常;慢性疾患;及び/又は他の適切な種類の異常の1又は複数のいずれかを含み得る。追加的に又は代替的に、異常は、1又は複数のカフェイン消費アルコールの消費、他の食品の消費、栄養補助食品の消費、プロバイオティクス関連の行動(たとえば、消費、回避)、その他の食事行動習慣的行動(たとえば、喫煙、低、中、及び/又は極端運動異常などの運動異常)、更年期障害、他の生物学的プロセス社会的行動、他の行動、及び/又は他の適切なヒトの行動異常を含む1又は複数のヒトの行動異常を含み得る。

0019

異常には、疾患、症状、原因(たとえば、トリガー)、障害、関連するリスク(たとえば、傾向スコア)、関連する重症度、行動(たとえば、カフェイン消費、習慣食事)、及び/又は異常に関連する他の適切な側面の1又は複数が含まれ得る。異常は、任意の適切な表現型(たとえば、人間、動物、植物、菌体などで測定可能な表現型)に関連付けることができる。

0020

例において、異常(たとえば、1又は複数の異常)には、心血管の異常(たとえば、アテローム性動脈硬化症)、腎臓の異常(たとえば、腎不全)、代謝関連の異常(たとえば、トリメチルアミン尿症)、及び/又は栄養関連の異常(たとえば、体重関連異常、高血糖関連異常)の少なくとも一つが含まれ得、ここで、前記異常は、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連付けることができ;そしてここで、1人又は複数の患者への投与には、治療有効量のファーミキューテス(門)及び/又はプロテオバクテリア(門)の少なくとも一つに由来する微生物の1又は複数の酵素(たとえば、CutC酵素、CntA酵素、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する酵素)を抑制するための1又は複数の化合物(たとえば、表1〜8の適切な任意の化合物及び/又は表1〜8の化合物の適切な組み合わせを含む適切な任意の化合物)の治療上有効な量を1又は複数の異常(たとえば、)を有する1人又は複数の患者への投与が含まれ得る。

0021

追加的に又は代替的に、本明細書に記載のデータ(たとえば、結合パラメータ、相互作用パラメータ、同定された化合物、モデル及び/又は実験からの出力)は、1又は複数のデータがいつ収集、決定、送信、受信、及び/又はその他の方法で処理されたかを示す時間的指標;データによって記述されたコンテンツコンテキストを提供する時間的指標;時間的指標の変化(たとえば、経時的なデータ、データの変化、データパターン、データの傾向、データの外挿及び/又はその他の予測);及び/又は時間に関連する他の適切な指標を含む適切な時間的指標(たとえば、秒、分、時間、日、週、期間、時点、タイムスタンプ)に関連付けることができる。

0022

追加的に又は代替的に、パラメータメトリック、入力、出力、及び/又はその他の適切なデータは、スコア(たとえば、結合パラメータ、相互作用パラメータ)、バイナリ値(たとえば、微生物分類群内の標的の存在)、分類(たとえば、分類群の分類)、信頼レベル識別子(たとえば、複合識別子)、スペクトルに沿った値、及び/又はその他の適切なタイプの値の1又は複数のいずれかを含む値タイプに関連付けることができる。本明細書で説明される任意の適切なタイプのデータは、(たとえば、本明細書で説明する異なるモデルについての、方法100の実施形態の一部についての)入力として使用され、(たとえば、モデルの)出力として生成され、及び/又は方法100及び/又はシステム200の実施形態に関連する任意の適切な要素に対して任意の適切な方法で操作され得る。

0023

本明細書に記載の方法100及び/又はプロセスの実施形態の1又は複数の場合及び/又は部分は、本明細書に記載のシステム200、要素、及び/又は主体の実施形態の1又は複数のインスタンス、により、及び/又は、を使用して、非同期的に(たとえば、順次)、同時に(たとえば、並行して、又は、化合物のスクリーニング及び/若しくはその他の決定のためのシステム処理能力を向上させるため並行コンピューティングの異なるスレッドで同時に)、トリガーイベント(たとえば、メソッド100の一部のパフォーマンス)との時間的な関係で、及び/又は適切な時間と頻度で他の任意の適切な順序で、実行される。

0024

システム200の実施形態は、化合物及び/又はそれらの薬剤的に許容可能な形態、及び/又はそれらの塩(たとえば、薬剤的に許容可能な塩);コンピューティングシステム(たとえば、1又は複数の化合物を同定するため);サンプル処理ネットワーク配列決定システム;及び/又はその他の適切な要素の1又は複数のいずれかを含み得る。前記システム200及び/又は前記システム200の一部は、全体的に又は部分的に、以下により実行され、以下によりホストされ、以下と通信し、そうでない場合は以下を含めることができる:リモートコンピューティングシステム(たとえば、サーバー、少なくとも一つのネットワークコンピューティングシステムステートレスステートフル);ローカルコンピューティングシステム;ユーザーデバイス(たとえば、携帯電話デバイス、その他のモバイルデバイスパーソナルコンピュティングデバイスタブレットウェアラブルヘッドマウントウェアラブルコンピューティングデバイスリストマウントウェアラブルコンピューティングデバイス)ケア提供者のデバイス;データベース;(たとえば、本明細書に記載のデータにアクセスするための)アプリケーションプログラミングインターフェイスAPI);及び/又は適切な要素。システム200の任意のコンポーネントによる及び/又はその間の通信は、無線通信(たとえば、WiFi、ブルートゥース無線周波数、Zigbee、Z波)、有線通信、及び/又は他の適切なタイプの通信を含み得る。システム200の要素は、任意の方法で(たとえば、方法100の実施形態の一部に関してなど、コンポーネント全体にわたる機能の任意の適切な分散とともに)物理的及び/又は論理的に統合することができる。

0025

方法100及び/又はシステム200の実施形態の一部は、第1者、第3者、ケア提供者(たとえば、医師看護師)、ラボ技術者ユーザー、化合物提供者、及び/又は任意の適切な主体の1又は複数のいずれかによって実行され得る。

0026

しかし、方法100及び/又はシステム200の実施形態は、任意の適切な方法で構成することができる。

0027

2.1化合物の投与
方法100の実施形態は、1又は複数の異常(たとえば、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する1又は複数の異常)を有する1人又は複数の患者に1又は複数の化合物(たとえば、治療上有効な量の1又は複数の化合物)を投与(及び/又は他の適切な提供、促進など)することS110を含むことができ、これは、1人又は複数の患者の治療を促進するように機能することができる。

0028

治療上有効な量の1又は複数の化合物が投与されることが好ましいが、任意の適切な量の1又は複数の化合物を投与することができる。

0029

化合物(たとえば、薬物、分子)は、好ましくは、TMA、TMAO、及び/又はその誘導体の産生を阻害する(たとえば、TMA、TMAO、及び/又はその誘導体に関連する異常の影響を予防、治療、及び/又は低減する)など、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する1又は複数の異常に関連する1又は複数の標的(たとえば、CutC酵素、CntA酵素)に影響を及ぼす(たとえば、阻害する)。追加的に又は代替的に、そうでない場合、化合物は1又は複数の標的に影響を与える(たとえば、活性化、上方制御下方制御、結合する)ことができ、及び/又は前記標的は任意の適切な条件に関連付けることができる。化合物は、表1〜8に含まれる化合物の任意の適切な組み合わせ(たとえば、1又は複数、組み合わせ、個々の分子及び/又は化合物)、誘導体、薬剤的に許容可能な形態、及び/又は化合物の任意の適切な形態を含むことができる。

0030

化合物は、化合物の任意の適切な薬剤的に許容可能な形態を含むことができ、誘導体;薬剤的に送達可能な形態;キャリア薬剤、追加の成分を含む形態;塩;及び/又は任意の適切な許容可能な形態の任意の1又は複数を含むことができる。化合物は、その任意の適切な塩(たとえば、薬剤的に許容可能な塩)、及び/又は化合物の任意の適切な形態を含むことができる。

0031

標的(たとえば、1又は複数の化合物が標的とする標的、1又は複数の異常に関連する、相関する、及び/又はそうでない場合関連する治療効果を引き起こす、貢献する、標的)は、CutC酵素、CntA酵素、CutD酵素、CntB酵素、(たとえば、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する)他の酵素、タンパク質、標的マーカー(たとえば、バイオマーカー)、関心のある標的、既知又は同定された標的、未知又は未確認の標的、遺伝的標的、配列(たとえば、アミノ酸配列、核酸配列)、化合物、ペプチド炭水化物、脂質、核酸細胞(たとえば、細胞全体)、代謝物、天然物診断バイオマーカー予後バイオマーカー、予測バイオマーカー、他の分子バイオマーカー、生物学的標的、非生物学的標的、(たとえば、TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連付けられている)他の分子、及び/又は他の適切な標的の1又は複数のいずれかを含むことができる。

0032

標的は、好ましくは、微生物分類群のセットからの少なくとも一つの分類群(たとえば、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一方)由来の(たとえば、微生物に由来する;微生物により生産される;微生物に関連して見出される;微生物に存在する;微生物の遺伝子配列、アミノ酸配列、及び/又は他の適切な配列によりコードされる)微生物に関連している。追加的に又は代替的に、標的は、任意の適切な微生物分類群(たとえば、ドメイン、界、門、網、目、科、属、種)由来の微生物及び/又は任意の1又は複数の腸、皮膚、、口、性器、及び/又は任意の適切な身体部位を含む任意の適切な身体部位に関連する微生物に関連し得る。化合物の投与は、化合物の提供、促進、及び/又はそうでない場合投与の1又は複数のいずれかを含み得る。

0033

1又は複数の化合物を投与することは、CutC酵素、たとえば、ファーミキューテス(門)、プロテオバクテリア(門)、及び/又は他の適切な分類群の少なくとも一つ由来の微生物のCutC酵素を阻害する(及び/又はそうでない場合影響を与える)ために1又は複数の化合物を(たとえば、治療上有効な量)投与することを含み得る。

0034

CutC酵素を阻害する(及び/又はその他の影響を与える)化合物(たとえば、プロテオバクテリア及びファーミキューテスの少なくとも一つ由来の微生物に関連する)は、1又は複数の3,3−ジメチル−1−ブタノール(DMB)類似体(たとえば、プロテオバクテリア及び/又はファーミキューテスに属するCutC酵素のように、DMBよりもCutC酵素と同等以上の親和性で結合する)を含み得る。例において、DMBは(たとえば、抗生物質ではない、非致死的な方法で培養微生物に由来する)CutC酵素によるTMA形成を阻害し、(たとえば、コリン又はカルニチンの多い食事をしている動物における)TMAOレベルを減少させ、及び/又は(たとえば、コリンよりも親和性が高く、それにより競合的阻害を発揮する)CutC酵素の活性部位に結合できる。例において、DMB類似体(及び/又は一般に化合物)は、表1に含まれる1又は複数の化合物を含み得る。

0035

例において、前記1又は複数の異常を有する前記患者への投与は、前記1又は複数の異常を有する前記患者に、少なくとも一つ(例えば、任意の1又は複数など)の2−エチル−1−ブタノール;(2R)−3,3−ジメチル−1,2−ブタンジオール;(2S)−3,3−ジメチル−1,2−ブタンジオール;(2S)−4−メチル−2−ペンタノール;(2S)−3−メチル−2−ブタノール;(2R)−4−メチル−2−ペンタノール;(2R)−3−メチル−2−ブタノール;(2S)−2−ペンタノール;(2S)−2−メチル−1,4−ブタンジオール;2−メチル−2,4−ブタンジオール;トリメチロールプロパン;及びそれらの薬剤的に許容可能な形態(たとえば、それらの誘導体、それらの薬剤的に送達可能な形態)、及び/又はそれらの塩(たとえば、薬剤的に許容可能な塩)を含む、3,3−ジメチル−1−ブタノール(DMB)類似体を含む化合物の治療上有効な量を投与することを含み得る。しかし、3,3−ジメチル−1−ブタノール(DMB)類似体を含む化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は、任意の適切な方法で実行できる(たとえば、適切な標的に影響を与えるため)。

0036

CutC酵素を阻害する(及び/又はその他の影響を与える)化合物には、ファーミキューテス(門)由来の微生物のCutC酵素を阻害するための1又は複数の化合物を含めることができ、たとえば、前記1又は複数の化合物(及び/又は一般的に化合物)は、表2に含まれる任意の1又は複数の化合物を含みうる場合(たとえば、前記化合物がファーミキューテス由来の微生物由来のCutC酵素に対する特異性を含むことができる場合;前記化合物がプロテオバクテリアの微生物由来のCutC酵素に結合しない、又はより低い親和性で結合する場合;各化合物が、同様の結合エネルギーを及ぼす、たとえば化合物と類似の構造を有する、分子のサブセットを表す場合;前記化合物が、前記CutC酵素に対して、コリン又はDMBよりも結合エネルギー値で示されるように、より高い親和性を含み得る場合)である。

0037

ある例においては、1又は複数の異常を有する患者に投与することは、1又は複数の異常を有する患者に、ファーミキューテス(門)由来の微生物のCutC酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与することを含むことができ、ここで、前記化合物には、3−(4−メトキシフェニル)プロパナール;1−(3−ピリジニル)−2−プロパンアミン;2−[(2R)−2−ブタニル]フェノール;4−プロピル安息香酸;(2S)−1−(ベンジルオキシ)−2−プロパノール;3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル;α−メチルフェニルアラニン;2,2−ジメチル−1−フェニル−1−プロパノール;メチル(2R)−ヒドロキシ(フェニル)アセテート;(2S)−2−フェニルピロリジニウム;4−メチル−3−フェニル−1,2−オキサゾール−5−アミン;4,4’−ビフェニルジアミン;4’−メチル−2−ビフェニルカルボニトリル;4−ビフェニロール;2−[3−(4−メチルフェニル)−1,2−オキサゾール−5−イル]エタノール;4−ビフェニルカルボキサミド;4−エチニルビフェニル;5−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン;5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン;4−ヒドロキシカテコール;3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボヒドラジド;4−メチル−1,3−ベンゼンジオール;及びそれらの薬剤的に許容可能な形態(たとえば、それらの誘導体;それらの薬剤的に送達可能な形態);及び/又はそれらの塩(たとえば、薬剤的に許容可能な塩)の少なくとも一つ(たとえば、任意の1又は複数)を含む。しかし、ファーミキューテス(門)由来の微生物のCutC酵素を阻害する化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は、任意の適切な方法で実行できる(たとえば、適切な標的に影響を与えるため)。

0038

CutC酵素を阻害する(及び/又はその他の影響を与える)化合物には、プロテオバクテリア(門)由来の微生物のCutC酵素を阻害するための1又は複数の化合物を含めることができ、たとえば、前記1又は複数の化合物(及び/又は一般的に化合物)は、表3に含まれる任意の1又は複数の化合物を含みうる場合(たとえば、前記化合物がプロテオバクテリア由来の微生物由来のCutC酵素に対する特異性を含むことができる場合;前記化合物がファーミキューテスの微生物由来のCutC酵素に結合しない、又はより低い親和性で結合する場合;各化合物が、同様の結合エネルギーを及ぼす、たとえば化合物と類似の構造を有する、分子のサブセットを表す場合;前記化合物が、前記CutC酵素に対して、コリン又はDMBよりも結合エネルギー値で示されるように、より高い親和性を含み得る場合)である。

0039

ある例においては、1又は複数の異常を有する患者に投与することは、1又は複数の異常を有する患者に、プロテオバクテリア(門)由来の微生物のCutC酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与することを含むことができ、ここで、前記化合物には、N−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−プロパンジアミニウム;3−メトキシ−3−メチルブタノール;4−ピリジニルメタンアミニウム;N−メチル−3−ピリジンアミン;2−メトキシピリジン;5−メチル−3−ピリジンアミン;1−(4−メチル−3−ピリジニル)メタンアミン;メシチレン;(E)−ベンズアルドキシム’(3R)−2,2,4−トリメチル−1,3−ペンタンジオール;(1R,4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル酢酸;3−アセチルフェノール;3−ヒドロキシ安息香酸;1H−インドール−7−イルメタノール;3−ビニルアニリン;(3s,5s,7s)−1−イソシアナトアダマンタン;(1R,2S,5R)−2−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オン;(−)−β−ピネン;2H−イソインドール−1,3−ジアミン;(3s,5s,7s)−1−アダマンタノール;(3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)メタノール;3−(ヒドラジノメチル)フェノール;(1S,2R)−2−カルバモイルシクロヘキサンアミニウム;(1S,4R)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン;(1R,4S)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン;及びそれらの薬剤的に許容可能な形態(たとえば、それらの誘導体;それらの薬剤的に送達可能な形態);及び/又はそれらの塩(たとえば、薬剤的に許容可能な塩)の少なくとも一つ(たとえば、任意の1又は複数)を含む。しかし、プロテオバクテリア(門)由来の微生物のCutC酵素を阻害する化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は、任意の適切な方法で行うことができる(たとえば、適切な標的に影響を与えるため)。

0040

CutC酵素を阻害する(及び/又はその他の影響を与える)化合物には、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)(例えば、ファーミキューテス由来の最初の微生物のCutC酵素、及びプロテオバクテリア由来の2番目の微生物のCutC酵素を阻害する)由来の微生物のCutC酵素を阻害するための1又は複数の化合物を含めることができ、たとえば、前記1又は複数の化合物(及び/又は一般的に化合物)は、表4に含まれる任意の1又は複数の化合物を含みうる場合(たとえば、ファーミキューテスに関連するCutC酵素に結合する化合物、及びプロテオバクテリアに関連するCutC酵素に結合する化合物;たとえば、ファーミキューテス及びプロテオバクテリアなどの異なる分類群の微生物のセットで、化合物がCutCによるTMAの生成物を阻害できる場合;各化合物が、同様の結合エネルギーを及ぼす、たとえば化合物と類似の構造を有する、分子のサブセットを表す場合;前記化合物が、前記CutC酵素に対して、コリン又はDMBよりも結合エネルギー値で示されるように、より高い親和性を含み得る場合)である。

0041

ある例においては、1又は複数の異常を有する患者に投与することは、1又は複数の異常を有する患者に、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)由来の微生物のCutC酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与することを含むことができ、ここで、前記化合物には、メチル4−メチル−4−ピペリジンカルボキシレートの少なくとも一つ(たとえば、任意の1又は複数);ヘプタン酸メチル;3−メチルピリダジン;4,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−3−アミン;2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェノール;2−ヒドロキシ−N−(3−ピリジニルメチル)エタンアミニウム;3−フェニル−1−プロパノール;(2R)−6−メチル−2−ヘプタノール;2−フェノキシアセトヒドラジド;N−ヒドロキシオクタナミド;シクロブタンカルボヒドラジド;フェニルヒドラジン;(1S、4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン;サリチルアミド;アダマンタン;3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン;N−ヒドロキシ−2−メチルベンゼンカルボキシミダミド;(−)−カンフェン;(1S、2S、4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメタノール;ジシクロペンタジエン;(8−アンチ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−オール;(1R、2S、6R、7S)−トリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−3,8−ジエン;及びそれらの薬剤的に許容可能な形態(たとえば、それらの誘導体;それらの薬剤的に送達可能な形態);及び/又はそれらの塩(たとえば、薬剤的に許容可能な塩)の少なくとも一つ(たとえば、任意の1又は複数)を含む。ある例においては、特定の分類群に対する前記CutC酵素(たとえば、プロテオバクテリアの微生物のCutC酵素、ファーミキューテスの微生物のCutC酵素)の結合に応じてCutC酵素に対する異なる結合親和性(及び/又は他の適切な相互作用パラメータ)を含む化合物、及び/又は異なる親和性を有する化合物は一般に、高親和性の化合物がCutC酵素に不可逆的阻害を及ぼすことが可能な場合など、さまざまな用途を可能にする。しかし、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)由来の微生物のCutC酵素を阻害する化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は任意の適切な方法で行うことができる(たとえば、適切な標的に影響を与えるため)。

0042

1又は複数の化合物を投与することは、ファーミキューテス(門)、プロテオバクテリア(門)、及び/又は他の適切な分類群の少なくとも一つに由来する微生物のCntA酵素などの1又は複数の、CntA酵素を阻害する(及び/又はその他の影響を与える)化合物を投与すること(たとえば、治療上有効な量)を含むことができる。例においては、L−カルニチン(たとえば、CntA酵素の基質)は、CntA酵素上であって、L−カルニチンが、CntA酵素を阻害する(及び/又はその他の影響を与える)化合物が1又は複数の異常に関連してL−カルニチン及び/又はCntA酵素の効果を低下させることができる場合など、代謝関連の異常、栄養関連の異常(たとえば、体重関連異常、高血糖関連異常)、及び/又はその他の適切な異常に関連付ける(たとえば、引き起こす、相関させる、影響させる)ことができる、活性部位への結合を通じてTMA、TMAO、及び/又はその誘導体の産生を容易にすることができる。

0043

CntA酵素(たとえば、プロテオバクテリア及びファーミキューテスの少なくとも一つに由来する微生物)を阻害する(及び/又はその他の影響を与える)化合物は、1又は複数のL−カルニチン類似体(たとえば、プロテオバクテリア及び/又はファーミキューテスに属するCntA酵素のように、L−カルニチンと同等以上の親和性でCntA酵素に結合する)を含むことができる。例においては、L−カルニチン類似体及び/又は他の適切な化合物はCntA酵素に結合して、L−カルニチンのCntA酵素への結合を競合的に阻害することができる(たとえば、前記基質及び前記阻害剤が前記活性部位に同時に結合できない場合、前記競合的阻害がTMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の産生の減少を促進できる場合)。例においては、L−カルニチン類似体(及び/又は一般に化合物)は、表5に含まれる任意の1又は複数の化合物を含み得る。

0044

例において、前記1又は複数の異常を有する前記患者への投与は、前記1又は複数の異常を有する前記患者に、少なくとも一つ(例えば、任意の1又は複数など)のN−メチルグルタミン酸;4−(1−ピロリジニル)ブタン酸;4−メチル−4−ピペリジンカルボン酸;イソニペコチン酸;及びそれらの薬剤的に許容可能な形態(たとえば、それらの誘導体、それらの薬剤的に送達可能な形態)、及び/又はそれらの塩(たとえば、薬剤的に許容可能な塩)を含む、L−カルニチン類似体を含む化合物の治療上有効な量を投与することを含み得る。しかし、L−カルニチン類似体を含む化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は、任意の適切な方法で実行できる(たとえば、適切な標的に影響を与えるため)。

0045

CntA酵素を阻害する(及び/又はその他の影響を与える)化合物には、ファーミキューテス(門)由来の微生物のCntA酵素を阻害するための1又は複数の化合物を含めることができ、たとえば、前記1又は複数の化合物(及び/又は一般的に化合物)は、表6に含まれる任意の1又は複数の化合物を含みうる場合(たとえば、前記化合物がファーミキューテス由来の微生物由来のCntA酵素に対する特異性を含むことができる場合;前記化合物がプロテオバクテリアの微生物由来のCntA酵素に結合しない、又はより低い親和性で結合する場合;各化合物が、同様の結合エネルギーを及ぼす、たとえば化合物と類似の構造を有する、分子のサブセットを表す場合;前記化合物が、前記CntA酵素に対して、L−カルニチンよりも結合エネルギー値で示されるように、より高い親和性を含み得る場合)である。

0046

ある例においては、1又は複数の異常を有する患者に投与することは、1又は複数の異常を有する患者に、ファーミキューテス(門)由来の微生物のCntA酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与することを含むことができ、ここで、前記化合物には、N−プロピルベンゼン;N−エチル−2−ピリジナミン;(4R)−4−アミノ−1−プロピル−2−ピロリジノン;2,5−ジアミノトルエン;エチルフェニルエーテル;フェニルシアネート;1−(2−シクロペンテン−1−イル)アセトン;2−アミノ−3−メチルピリジニウム;E−ピリジン−3−アルドキシム;N−シクロヘキシルホルムアミド;2−メチル−2−ヘキセン酸;4−ヘプタナミニウム;及びそれらの薬剤的に許容可能な形態(たとえば、それらの誘導体;それらの薬剤的に送達可能な形態);及び/又はそれらの塩(たとえば、薬剤的に許容可能な塩)の少なくとも一つ(たとえば、任意の1又は複数)を含む。しかし、ファーミキューテス(門)由来の微生物のCntA酵素を阻害する化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は、任意の適切な方法で実行できる(たとえば、適切な標的に影響を与えるため)。

0047

CntA酵素を阻害する(及び/又はその他の影響を与える)化合物には、プロテオバクテリア(門)由来の微生物のCntA酵素を阻害するための1又は複数の化合物を含めることができ、たとえば、前記1又は複数の化合物(及び/又は一般的に化合物)は、表7に含まれる任意の1又は複数の化合物を含みうる場合(たとえば、前記化合物がプロテオバクテリア由来の微生物由来のCntA酵素に対する特異性を含むことができる場合;前記化合物がファーミキューテスの微生物由来のCntA酵素に結合しない、又はより低い親和性で結合する場合;各化合物が、同様の結合エネルギーを及ぼす、たとえば化合物と類似の構造を有する、分子のサブセットを表す場合;前記化合物が、前記CntA酵素に対して、L−カルニチンよりも結合エネルギー値で示されるように、より高い親和性を含み得る場合)である。

0048

ある例においては、1又は複数の異常を有する患者に投与することは、1又は複数の異常を有する患者に、プロテオバクテリア(門)由来の微生物のCntA酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与することを含むことができ、ここで、前記化合物には、3,4−アンヒドロ−3−カルボキシ−2−デオキシ−L−トレオ−ペンタン酸;2,2’−[(2−ヒドロキシエチル)イミノ]二酢酸;1H−テトラゾール−5−イル酢酸;ジアセチルアセトン;(2S)−2−アセトキシプロパン酸;及びそれらの薬剤的に許容可能な形態(たとえば、それらの誘導体;それらの薬剤的に送達可能な形態);及び/又はそれらの塩(たとえば、薬剤的に許容可能な塩)の少なくとも一つ(たとえば、任意の1又は複数)を含む。しかし、プロテオバクテリア(門)由来の微生物のCntA酵素を阻害する化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は、任意の適切な方法で実行できる(たとえば、適切な標的に影響を与えるため)。

0049

CntA酵素を阻害する(及び/又はその他の影響を与える)化合物には、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)由来の微生物のCntA酵素を阻害する(たとえば、ファーミキューテス由来の第1の微生物のCntA酵素、及びプロテオバクテリア由来の第2の微生物のCntA酵素を阻害する)ための1又は複数の化合物を含めることができ、たとえば、1又は複数の化合物(及び/又は一般的に化合物)に表8に含まれる任意の1又は複数の化合物を含めることができる場合(たとえば、ファーミキューテスに関連するCntA酵素に結合する化合物、及びプロテオバクテリアに関連するCntA酵素に結合する化合物で;たとえば、ファーミキューテスとプロテオバクテリアなどの異なる分類群にわたる微生物のセットで、前記化合物がCntAによるTMAの生成物を阻害できる場合;各化合物が、同様の結合エネルギーを及ぼす、たとえば化合物と類似の構造を有する、分子のサブセットを表す場合;前記化合物が、前記CntA酵素に対して、L−カルニチンよりも結合エネルギー値で示されるように、より高い親和性を含み得る場合)である。

0050

ある例においては、1又は複数の異常を有する患者に投与することは、1又は複数の異常を有する患者に、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)由来の微生物のCntA酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与することを含むことができ、ここで、前記化合物には、4,4'−ビフタル酸無水物;ビス(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)メタノン;2−アントラキノンスルホン酸;3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ベンゾニトリル.;2−フェニルキナゾリン−4−オール;4−アミノ−2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェノ−ル;4−フェニル−1(2H)−フタラジノン;5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチル−3−フロ酸;(5R)−5−(2−ナフチル)ジヒドロ−2(3H)−フラノン;3−[5−(3−メチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]プロパン酸;9−エチニルフェナントレン;PHA−767491;3−アミノ−2−メチルフェノール;5−(4−メチルフェニル)−2−フロ酸;8−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボン酸;レゾルシノールモノベンゾエート;3−メトキシ−4−ビフェニルカルボアルデヒド;(7−アミノ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)酢酸;2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル(オキソ)酢酸;3−(2−ピリジル)アニリン;4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾ−ル−5−イル)アニリン;ベンジジン;(DL)−3−O−メチルドーパ;(2E)−3−(2−アミノ−5−メチル−3−ピリジニル)アクリル酸メチル;(5−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノール;(2R)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメタンアミニウム;プロピオン酸R−フェニルエチル;安息香酸i−プロピル;4−アセトトルイド;(1S)−1−(2,5−ジメチルフェニル)エタンアミニウム;(1R)−2−メチル−2,5−シクロヘキサジエン−1−カルボン酸;(2,2−ジメトキシエチル)ベンゼン;及びそれらの薬剤的に許容可能な形態(たとえば、それらの誘導体;それらの薬剤的に送達可能な形態);及び/又はそれらの塩(たとえば、薬剤的に許容可能な塩)の少なくとも一つ(たとえば、任意の1又は複数)を含む。ある例においては、特定の分類群に対する前記CntA酵素(たとえば、プロテオバクテリアの微生物のCntA酵素、ファーミキューテスの微生物のCntA酵素)の結合に応じてCntA酵素に対する異なる結合親和性(及び/又は他の適切な相互作用パラメータ)を含む化合物、及び/又は異なる親和性を有する化合物は一般に、高親和性の化合物がCntA酵素に不可逆的阻害を及ぼすことが可能な場合など、さまざまな用途を可能にする。しかし、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)由来の微生物のCntA酵素を阻害する化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は任意の適切な方法で行うことができる(たとえば、適切な標的に影響を与えるため)。

0051

しかし、化合物は任意の適切な方法で構成でき、1又は複数の化合物を投与することS110は任意の適切な方法で行うことができる。

0052

2.2 代表的な配列の決定
追加的に又は代替的に、方法100の実施形態は、化合物決定を容易にするためのモデリング及び/又は実験で使用するための標的の代表特性を決定するように機能し得る1又は複数の標的(たとえば、CutC酵素;CntA酵素;他の酵素;タンパク質;他の生物学的標的;非生物学的標的;TMA、TMAO、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する酵素)の1又は複数の代表的な配列を決定することS120を含み得る。

0053

代表的な配列及び/又は特性は、核酸配列及び/若しくは組成核酸配列及び/若しくは組成;アミノ酸配列及び/若しくは組成;機能的特性構造的特性(たとえば、多次元構造);進化的特性;並びに/又は他の適切な特性の1又は複数のいずれかを含み得る。

0054

代表的な配列及び/又は特性は、好ましくは1又は複数の標的について決定されるが、追加的に又は代替的に、1又は複数の対照分子、化合物、及び/又は他の適切な分子について決定することができる。ある例においては、代表的な配列及び/又は特性は、1又は複数の酵素について決定することができ、たとえば、前記酵素に、少なくとも一つのCutC酵素とCntA酵素を含めることができる場合及び前記代表的な配列が、ファーミキューテス(門)及びプロテオバクテリア(門)の少なくとも一つを含む少なくとも一つの分類群の酵素の配列のセットを表すことができる場合である。

0055

代表的な配列及び/又は特性は、微生物分類群のセットからの1又は複数の分類群の代表であることが好ましい。たとえば、代表的な配列は、1又は複数の微生物分類群(たとえば、ファーミキューテス及び/又はプロテオバクテリア及び/又はその他の適切な分類群)の1又は複数の標的(たとえば、CutC酵素、CntA酵素)の配列のセットを代表することができる。ある例においては、1又は複数の代表的なシーケンスを決定することには、各分類群の代表的な標的配列(たとえば、ファーミキューテスの最初の代表的なCutC酵素配列とプロテオバクテリアの2番目の代表的なCutC酵素配列;ファーミキューテスの最初の代表的なCntA酵素配列とプロテオバクテリアの2番目の代表的なCntA酵素配列)を同定するためなどに、分類群(たとえば、ファーミキューテスとプロテオバクテリアの両方に関連する)のセットの各分類群に関連する(たとえば、属する;属する微生物の)標的配列(たとえば、CutC酵素配列、CntA酵素配列)との配列類似性ネットワークを生成することを含み得る。

0056

しかし、1又は複数の代表的な配列を決定することS120は、任意の適切な方法で行うことができる。

0057

2.3モデルの生成 追加的に又は代替的に、方法100の実施形態は、1又は複数の標的の1又は複数の代表的な配列に基づいて1又は複数の標的の1又は複数のモデル(たとえば、タンパク質構造モデル)を生成することS130を含むことができ、化合物決定に有用な実験を促進する1又は複数の標的をモデル化するように機能することができる。

0058

モデルには、タンパク質構造モデル(たとえば、CntA酵素及び/又はCutC酵素などの酵素標的のモデリング)が含まれることが好ましいが、追加的に又は代替的に、任意の適切なモデル(たとえば、適切なタイプの標的のモデリング)を含めることができる。モデルには、1又は複数の計算モデル、任意の適切な次元数のモデル、非計算モデル、物理モデル仮想現実モデル拡張現実モデル、及び/又は任意の適切なタイプのモデルを含めることができる。本明細書に記載の任意の適切な処理操作及び/又は人工知能アプローチを使用して、モデルを生成できる。

0059

モデルの生成は、代表的な配列の特性をモデル生成の入力及び/又はパラメータとして使用できる場合など、代表的な配列に基づいていることが好ましい。たとえば、モデルの生成には、ホモロジーモデリングアプローチ(及び/又は任意の適切なモデリングアプローチ)を用いて(たとえば、ファーミキューテスの微生物由来のCutC酵素の代表的な配列に基づく)ファーミキューテス由来のCutC酵素(たとえば、Uniprot ID:C0D5P1)と(たとえば、プロテオバクテリア由来の微生物由来のCutC酵素の代表的な配列に基づく)プロテオバクテリア由来のCutC酵素(たとえば、Uniprot ID:B4EYG1)の両方のタンパク質構造モデルを生成することが含まれ、これにより、(たとえば、結晶構造データ欠くタンパク質の)3Dモデルの決定を容易にすることができる。たとえば、モデルの生成には、ホモロジーモデリングアプローチ(及び/又は任意の適切なモデリングアプローチ)を用いて(たとえば、ファーミキューテスの微生物由来のCntA酵素の代表的な配列に基づく)ファーミキューテス由来のCntA酵素(たとえば、Uniprot ID:J3B3E2)と(たとえば、プロテオバクテリア由来の微生物由来のCntA酵素の代表的な配列に基づく)プロテオバクテリア由来のCntA酵素(たとえば、Uniprot ID:L1LUC3)の両方のタンパク質構造モデルを生成することが含まれ、これにより、(たとえば、結晶構造データを欠くタンパク質の)3Dモデルの決定を容易にすることができる。

0060

しかし、1又は複数のモデルを生成することS130は、任意の適切な方法で行うことができる。

0061

2.4対照と関連付けられた相互作用パラメータの決定
追加的に又は代替的に、方法100の実施形態は、1又は複数のモデル及び1又は複数の対照分子を用いた1又は複数の実験に基づいて前記1又は複数の標的に対する1又は複数の対照結合パラメータ(及び/又は他の適切な相互作用パラメータなど)を決定することS140を含むことができ、これは1又は複数の対照と1又は複数の標的との間の相互作用を記述する特性を決定するように機能することができる。

0062

結合パラメータの種類(たとえば、対照結合パラメータ、複合結合パラメータ)は表1〜8に含まれる結合パラメータの種類(たとえば、結合エネルギー値、親和性エネルギー値)を含むことが好ましいが、追加的に又は代替的に結合速度解離速度、相互作用の半減期(たとえば、受容体とペプチドの間)、結合定数、結合特異性、熱力学関連パラメータ(たとえば、エンタルピーエントロピーギブス自由エネルギー)、結合部位の数と種類に関連するパラメータ(たとえば、化学量論)、望ましくない結合に関連するパラメータ(たとえば、自己組織化、他のタンパク質との干渉)、及び/又はその他の適切な結合パラメータを含むことができる。任意の適切な結合親和性パラメータを含む。相互作用パラメータは、好ましくは結合親和性を含むが、追加的に又は代替的に、対照分子、化合物、標的、及び/若しくは他の適切な分子に関連し、並びに/又はそのような分子の任意の組み合わせ間の相互作用に関連する適切なパラメータを含むことができる。

0063

実験はドッキングシミュレーション(たとえば、1又は複数のモデルを使用し、CutC酵素及び/又はCntA酵素の1又は複数のタンパク質構造モデルの活性部位など、1又は複数のモデルへの1又は複数の対照分子の結合をシミュレートするドッキングシミュレーション)を含むことが好ましいが、追加的に又は代替的に、1又は複数の他の計算機シミュレーション(たとえば、インシリコ)、インビトロ実験、インビボ実験、ベンチトップ実験、計算モデルの使用、及び/又は他の適切な実験を含むことができる。

0064

ある例においては、ドッキングシミュレーションを行い、前記異なる分類群(たとえば、ファーミキューテスのCutC酵素の1番目のモデル、プロテオバクテリアのCutC酵素の2番目のモデル)のCutC酵素の生成されたモデルでドッキングシミュレーションを行うことと、生成されたモデルに結合する対照分子(たとえば、コリン及び/又はDMB)をシミュレートすることに基づくなど、異なる分類群の微生物(たとえば、ファーミキューテス及び/又はプロテオバクテリア)のCutC酵素の結合に関連してコリンとDMBの対照結合パラメータ(たとえば、前記対照分子の結合エネルギー値)を決定することができる。具体例では、ドッキングシミュレーションの結果、結合エネルギー値が、ファーミキューテス由来のCutC酵素に関連するコリンでは−3.7kcal/mol、ファーミキューテス由来のCutC酵素に関連するDMBでは−4.8kcal/mol、プロテオバクテリア由来のCutC酵素に関連するコリンでは−4.1kcal/mol、及びプロテオバクテリア由来のCutC酵素に関連するDMBでは−5.2kcal/molという結果が生じる場合があり、たとえば、そのような結合エネルギー値は、コリンよりもDMBの結合親和性が高いことを示す場合がある(たとえば、拮抗的阻害文脈において)。

0065

ある例においては、ドッキングシミュレーションを行い、前記異なる分類群(たとえば、ファーミキューテスのCntA酵素の1番目のモデル、プロテオバクテリアのCntA酵素の2番目のモデル)のCntA酵素の生成されたモデルでドッキングシミュレーションを行うことと、生成されたモデルに結合する対照分子(たとえば、L−カルニチン、DMB)をシミュレートすることに基づくなど、異なる分類群の微生物(たとえば、ファーミキューテス及び/又はプロテオバクテリア)のCntA酵素の結合に関連してL−カルニチンの対照結合パラメータ(たとえば、前記対照分子の結合エネルギー値)を決定することができる。具体例では、ドッキングシミュレーションの結果、結合エネルギー値が、ファーミキューテス由来のCntA酵素に関連するL−カルニチンでは−4.5kcal/mol、ファーミキューテス由来のCntA酵素に関連するDMBでは−4.8kcal/mol、プロテオバクテリア由来のCntA酵素に関連するL−カルニチンでは−4.3kcal/mol、及びプロテオバクテリア由来のCntA酵素に関連するDMBでは−5.2kcal/molという結果が生じる場合がある。

0066

追加的に又は代替的に、ドッキングシミュレーションは、適切な対照分子及び/又は適切な分子に関連する適切なモデルで行うことができる。

0067

例では、対照に関連付けられた及び/又は化合物に関連付けられた相互作用パラメータを決定すること(たとえば、S150に関連して)、及び/又は方法100の実施形態の任意の適切な部分(たとえば、代表的な配列を決定することS110、モデルを生成することS120)は1又は複数の特徴の抽出、データのパターン認識の実行、複数のソースからのデータの融合、値の組み合わせ(たとえば、値の平均化)、圧縮、変換(たとえば、デジタルからアナログへの変換、アナログからデジタルへの変換)、データの統計的推定の実行(たとえば、通常の最小二乗回帰、非負の最小二乗回帰、主成分分析リッジ回帰)、波の変調正規化更新ランキング重み付け、検証、フィルタリング(たとえば、ベースライン補正、データクロッピング)、ノイズ低減平滑化充填(たとえば、ギャップ充填)、位置合わせ、モデルフィッティングビニングウィンドウイングクリッピング、変換、数学演算(たとえば、微分、移動平均加算、減算、乗算除算)、データの関連付け、多重化逆多重化、補間、外挿、クラスタリング画像処理信号処理視覚化、及び/又は他の適切な処理操作を適用できる。

0068

例においては、対照に関連付けられた、及び/若しくは(たとえばS150に関連した)化合物、並びに/又は任意の適切な方法100の実施形態の一部(たとえば、代表的な配列の決定することS110、モデルの生成することS120)に関連付けられた相互作用パラメータを決定することは、教師あり学習(たとえば、ロジスティック回帰を使用、逆伝播ニューラルネットワークを使用、ランダムフォレスト決定木を使用)、教師なし学習(たとえば、アプリオリアルゴリズムを使用、K平均クラスタリングを使用)、半教師付き学習深層学習アルゴリズム(たとえば、ニューラルネットワーク、制限付きボルツマンマシン、深層信念ネットワーク法、畳み込みニューラルネットワーク法リカレントニューラルネットワーク法、スタックオートエンコーダー法)、強化学習(たとえば、Q学習アルゴリズムを使用、時間差学習を使用)、回帰アルゴリズム(たとえば、通常の最小二乗、ロジスティック回帰、段階的回帰、多変量適応回帰スプライン局所推定散布図平滑化)、事例に基づく方法(たとえば、k最近傍、学習ベクトル量子化自己組織化マップ)、正則化方法(たとえば、リッジ回帰、最小絶対収縮及び選択演算子、エラスティックネット)、決定木学習法(たとえば、分類及び回帰木、反復二分法3、C4.5、カイ2乗自動相互作用検出、決定株、ランダムフォレスト、多変量適応回帰スプライン、勾配ブースティングマシン)、ベイジアン法(たとえば、単純ベイズ、平均化単一依存推定子、ベイジアン信念ネットワーク)、カーネル法(たとえば、サポートベクターマシン放射基底関数線形判別分析)、クラスタリング手法(k平均法、期待値最大化)、関連ルール学習アルゴリズム(たとえば、アプリオリアルゴリズム、Eclatアルゴリズム)、人工ニューラルネットワークモデル(パーセプトロン法、逆伝播法、ホップフィールドネットワーク法、自己組織化マップ法、学習ベクトル量子化法)、次元削減方法(たとえば、主成分分析、部分最小二乗回帰、サモンマッピング多次元スケーリング射影追跡など)、アンサンブル法(たとえば、ブースティング、ブートストラップされた集約、AdaBoost、スタック一般化、勾配ブースティングマシン法、ランダムフォレスト法)及び/又は任意の適切な人工知能アプローチの1又は複数のいずれかを含む人工知能アプローチ(たとえば、機械学習アプローチ)を適用できる。

0069

対照分子は、好ましくはコリン、DMB、及び/又はL−カルニチンの1又は複数を含むが、任意の適切な標的(たとえば、CutC酵素及び/又はCntA酵素に結合する基質)に結合する任意の適切な基質、任意の適切な標的及び/若しくは条件に関連する任意の適切な分子、並びに/又は任意の適切な分子を追加的に又は代替的に含むことができる。

0070

しかし、1又は複数の対照に関連する相互作用パラメータを決定することS140は、任意の適切な方法で行うことができる。

0071

2.5化合物に関連付けられた相互作用パラメータの決定
追加的に又は代替的に、前記方法100の実施形態は、1又は複数のモデルと化合物(たとえば、CutC酵素及び/又はCntA酵素を阻害する可能性など、1又は複数の標的に影響を与える可能性があるもの)のライブラリを使用した一連の実験に基づいて、1又は複数の標的に対する化合物結合パラメータ(及び/又は他の適切な相互作用パラメータ)のセットを決定することS150を含むことができ、これは、1又は複数の化合物(たとえば、可能な化合物)と1又は複数の標的との間の相互作用を記述する特性を決定するように機能し得る。

0072

化合物結合パラメータは、任意の適切な数の化合物を含む化合物ライブラリについて決定されることが好ましい。化合物ライブラリの決定は、任意の適切なパラメータ(たとえば、構造、原子の数、及び/若しくは対照分子、1又は複数の標的に自然に関連する分子、並びに/又は他の適切な分子の他の適切な特性との類似性;分子のデータベース;化合物の数;標的の種類;異常の種類;施薬可能性に関するリピンスキー法則侵害しない分子)に基づいて行うことができる。ある例においては、化合物ライブラリの決定は、コリン、DMB、及び/又はL−カルニチンの原子の数(たとえば、28原子の制限内)に類似した(たとえば、ある閾値内の)原子数を有する化合物のみを選択することを含むことができる。ある具体例においては、前記化合物ライブラリには約24,000の分子を含めることができるが、任意の適切な数の分子を含めることができる。

0073

化合物結合パラメータ及び/又は他の相互作用パラメータの決定は、生成された1又は複数のモデル(たとえば、ファーミキューテス及びプロテオバクテリアのCutC及びCntA酵素のモデル)を使用したドッキングシミュレーションや前記モデルに関連した前記化合物による結合のシミュレーションなど、一連の実験(たとえば、S140に関連して記載された種類の実験)に基づくことが好ましい。

0074

化合物の結合パラメータの決定を使用して、表1〜8に含まれる結合パラメータを決定することができる。

0075

化合物の結合パラメータの決定は、対照の結合パラメータの決定と同じ、同様の、類似の、又は異なる方法で行うことができる。

0076

しかし、1又は複数の化合物に関連する相互作用パラメータを決定することS150は、任意の適切な方法で行うことができる。

0077

2.6化合物の同定
追加的に又は代替的に、前記方法100の実施形態は、前記1又は複数の対照結合パラメータと前記化合物結合パラメータのセットに基づいて少なくとも一つの(たとえば、化合物のライブラリからの)化合物を同定することS160を含むことができ、これは、トリメチルアミン(TMA)、トリメチルアミンN−オキシド(TMAO)、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する異常を有する患者の治療及び/又は任意の適切な異常を有する患者の治療をするための少なくとも一つの化合物を同定するように機能することができる。

0078

化合物の同定は、前記1又は複数の対照結合パラメータと前記化合物結合パラメータのセットとの比較(たとえば、1又は複数の対照結合パラメータよりも大きい対応する化合物結合パラメータを有する化合物の化合物ライブラリをフィルタリングすること)に基づくことが好ましい)。追加的に又は代替的に、化合物の同定は、適切な方法での対照結合パラメータ及び化合物結合パラメータに基づくことができ、及び/又は1又は複数の対照分子に関連付けられた適切な相互作用パラメータ及び/又は化合物に関連付けられた任意の適切な相互作用パラメータに基づくことができる。

0079

ある例においては、化合物の同定には、(たとえば、コリン及び/又はDMBとの原子数の類似性に基づいて選択され、28原子の制限内の)化合物のライブラリからコリンよりもCutC酵素の(たとえば、結合エネルギー値で示される)結合親和性が等しいか大きい化合物を選択することが含まれる。ある例においては、(たとえば、CutC酵素に対してコリンと同等以上の結合親和性を有する)化合物は、分子量<500ダルトンH結合ドナーの数<5、H結合アクセプターの数<10、N及びO原子の数<15、分配係数logPの範囲が−2と5の間、回転可能な結合の数<10、環の数<10を含めるなど、施薬可能性に関するリピンスキーの法則非侵害(たとえば、違反しないこと)に基づいてフィルタリング(たとえば、さらにフィルタリング)できる。ある例においては、分子にC−H−O−N原子とは異なる任意の原子が含まれている場合、(たとえば、CutC酵素に対するコリンと同等以上の結合親和性を有し、及び/又は施薬可能性に関するリピンスキーの法則に違反していない)化合物をフィルターで除去(たとえば、さらにフィルタリング)することができる。

0080

ある例においては、化合物の同定には、(たとえば、コリン、DMB、及び/又はL−カルニチンとの原子数の類似性に基づいて選択され、28原子の制限内の)化合物のライブラリからL−カルニチンよりもCntA酵素の(たとえば、結合エネルギー値で示される)結合親和性が等しいか大きい化合物を選択することが含まれる。ある例においては、(たとえば、CntA酵素に対してL−カルニチンと同等以上の結合親和性を有する)化合物は、分子量<500ダルトン、H結合ドナーの数<5、H結合アクセプターの数<10、N及びO原子の数<15、分配係数logPの範囲が−2と5の間、回転可能な結合の数<10、環の数<10を含めるなど、施薬可能性に関するリピンスキーの法則非侵害(たとえば、違反しないこと)に基づいてフィルタリング(たとえば、さらにフィルタリング)できる。ある例においては、分子にC−H−O−N原子とは異なる任意の原子が含まれている場合、(たとえば、CntA酵素に対するL−カルニチンと同等以上の結合親和性を有し、及び/又は施薬可能性に関するリピンスキーの法則に違反していない)化合物をフィルターで除去(たとえば、さらにフィルタリング)することができる。

0081

例においては、化合物を決定する際にこのような基準(及び/又は任意の適切な基準)を適用すると、(たとえば、タニモ係数>=0.8であり、ファーミキューテス及びプロテオバクテリア由来のCutC酵素に対するDMBと同等以上の結合親和性であって、表1に示すような)DMB類似体、(たとえば、タニモト係数>=0.7であり、ファーミキューテス及びプロテオバクテリア由来のCntA酵素に対するL−カルニチンと同等以上の結合親和性であって、表5に示すような)L−カルニチン類似体など、表1〜8に含まれる任意の適切な化合物を得ることができる。

0082

同定された化合物は、好ましくは、TMA、TMAO、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する1又は複数の異常を有する患者の治療、及び/又は任意の適切な異常を有する患者の治療に使用可能である。例えば、同定された化合物は、治療上有効な量の1又は複数の化合物を投与する際に使用され得る(たとえば、S110に関して)。追加的に又は代替的に、同定された化合物は、任意の適切な目的に使用することができる。

0083

しかし、化合物を同定することS160は、任意の適切な方法で行うことができる。

0084

2.7化合物の検証
追加的に又は代替的に、方法100の実施形態は、1又は複数の化合物を実験的に検証及び/又はそうでない場合試験するように機能することができる、1又は複数の化合物を検証することS170を含み得る。

0085

本明細書に記載されている任意の適切な化合物を検証することができる(たとえば、実験的に試験される)。化合物は、1又は複数の標的(たとえば、CutC酵素、CntA酵素)への影響に関連して検証することが好ましい。たとえば、化合物は、腸内マイクロバイオータによるコリン(たとえば、CutC酵素の文脈において)又はL−カルニチン(たとえば、CntA酵素の文脈において)のトリメチルアミン(TMA)への変換を阻害する前記化合物の能力に関連して検証することができる。したがって、化合物は、トリメチルアミン(TMA)、トリメチルアミンN−オキシド(TMAO)、及び/又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する1又は複数の異常を治療する能力に関連して検証することができる。しかし、本明細書に記載の任意の適切な分子は、本明細書に記載の任意の1又は複数の技術を適用するなど、任意の適切な目的のために検証することができる。

0086

例においては、CutC/CutD又はCntA/CntB酵素のいずれかを産生する細菌株培養物を使用して実験が行われる。例として、アシネトバクターバウマニ(Acinetobacter baumanii)(プロテオバクテリア、好気性、CntA/CntB産生株)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)(プロテオバクテリア、嫌気性、CutC/CutD産生株)、スポロサルチーナ・ニューヨーケンシス(Sporosarcina newyorkensis)DSM23540(ファーミキューテス、CntA/CntB産生株、好気性)及び/又はストレプトコッカスディガラクティエ(Streptococcus dysgalactiae)DSM23147(ファーミキューテス、CutC/CutD産生株、嫌気性)の培養を使用することができる。

0087

ある例においては、実験設定には、コリン及び/若しくはL−カルニチンの漸進的消費、並びに/又はTMAの漸進的生産の評価が含まれる。ある具体例において、(TMA)の産生を定量化するために、カルニチン又はコリンを(場合によって)補充した培地唯一の炭素源として使用して、細胞培養フラスコで培養を3回行い;異なる時点(たとえば、t=0、4、8、12、24、48時間、任意の適切な時点)で各フラスコからサンプルを採取し;各サンプルについて600nmでの光学密度が得られ;そして、TMA、カルニチン、及び/又はコリンは、各サンプルについて(たとえば、異なる時点に対応して)定量化される。L−カルニチンとコリンは、標準定量キット(たとえば、MAK056及びMAK063、Sigma−Aldrich)を使用して各サンプルで定量できる。TMA定量は、分離カラム導電率検出器を備えた陽イオン交換イオンクロマトグラフィーを使用して行うことができる。

0088

追加的に又は代替的に、CutC又はCntA TMAリアーゼ活性は、例えば、細胞溶解物(通常〜3mgのタンパク質)、分離された酵素(通常〜30μgのタンパク質)、培養生微生物(OD600nm〜1.0)、及び/又は盲腸溶解物をd9標識合成基質(100μM、コリン又はL−カルニチン、10〜16時間)とともにインキュベートすることにより、インビトロで定量化することができる。このような場合、LC/MS/MS分析によりd9−TMAの生成を定量化することにより、TMAリアーゼ活性をモニタリングすることができる。追加的に又は代替的に、TMA産生は、陽イオン交換イオンクロマトグラフィーを使用して、培養細胞上清から検出できる。しかし、1又は複数の化合物の検証など、任意の適切な定量化手法を適用できる。

0089

ある具体例において、L−カルニチン及び/若しくはコリンの消費量並びに/又はTMAの産生の、取得したベースラインにより、各培養で対照化合物DMBの用量反応曲線(たとえば、10〜16時間インキュベーション後)を取得してTMA産生の減少を確認でき;そして、化合物(たとえば、10〜16時間)を対応する無傷細胞培養(たとえば、追加的に又は代替的に、細胞溶解物及び/又は単離された酵素を使用できる場合)にインキュベートし、基質としてL−カルニチン及び/又はコリンを異なる濃度(たとえば、例として、20、40、60、80、100μM)で使用し、各点においてTMA産生を測定するなどして、各化合物(たとえば、表1〜8に記載、本明細書に記載)について1又は複数の用量反応曲線を取得することができる。具体例において、無傷の細胞培養におけるTMAの産生を阻害する化合物に使用される通常の濃度は、〜1mM程度である。具体例において、化合物は各試験された点においてTMAの産生を〜50%以上減少させた。

0090

具体例において、上記の技術を適用する実験は、上記のプロテオバクテリア及び/又はファーミキューテス菌種由来のCutC/CutD又はCntA/CntB酵素のいずれかを発現する大腸菌溶解物で行うことができる。

0091

具体例においては、クレームされた化合物の存在下でのTMAリアーゼ(CutC/CntA)阻害能力、又はIC50は、単離された(たとえば、〜30ug程度の)酵素溶解物で評価でき、ここで、酵素はモデル生物(たとえば、大腸菌Top10)で発現が可能であり、後に精製される。ある具体例において、1〜1000μMの範囲で濃度を増加させて、単離された酵素溶解物に対して化合物を試験することにより、1又は複数の用量反応曲線を作成することができる。具体例においては、化合物のIC50値は〜10μMの範囲にある。

0092

3 その他
本明細書に記載されている変形のいずれか(たとえば、実施形態、変形、実施例、具体例、図)及び/又は本明細書に記載されている変形の任意の部分は、追加的に又は代替的に、組み合わされ、集約され、除外され、使用され、連続的に実行され、並行して実行され、及び/又は別の方法で適用され得る。

0093

方法100及び/又はシステム200の実施形態の一部は、コンピュータ可読命令を格納するコンピュータ可読メディアを受け取るように構成された機械として少なくとも部分的に実施及び/又は実装することができる。前記命令は、システム200と統合できるコンピュータ実行可能要素によって実行することができる。前記コンピュータ可読媒体は、RAM、ROM、フラッシュメモリ、EEPROM光学デバイス(CD又はDVD)、ハードドライブフロッピードライブ、又は任意の適切なデバイスなど、任意の適切なコンピュータ可読メディアに保存できる。前記コンピュータ実行可能要素は、汎用又は特定用途向けプロセッサであり得るが、任意の適切な専用ハードウェア又はハードウェアファームウェアの組み合わせデバイスは、代替的に又は追加的に前記命令を実行することができる。

0094

当業者が前述の詳細な説明から並びに図面及び特許請求の範囲から認識するように、特許請求の範囲で定義される範囲から逸脱することなく、方法100、システム200、及び/又は変形の実施形態に修正及び変更を加えることができる。

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